NL1026076C2

NL1026076C2 - Vormdeel vervaardigd door middel van elektro-spinnen en een werkwijze voor de vervaardiging daarvan evenals de toepassing van een dergelijk vormdeel.

Info

Publication number: NL1026076C2
Application number: NL1026076A
Authority: NL
Inventors: Franciscus Petrus Tho Baaijens
Original assignee: Univ Eindhoven Tech
Priority date: 2004-04-29
Filing date: 2004-04-29
Publication date: 2005-11-01
Also published as: WO2005106090A3; US20170202689A1; ES2389558T3; US10123890B2; US9566176B2; WO2005106090A2; US20080131965A1; US20160220398A1; US9272076B2; US8551778B2; EP1740747B1; EP1740747A2; US20140025156A1

Description

Korte aanduiding: vormdeel vervaardigd door middel van elektro-spinnen en een werkwijze voor de vervaardiging daarvan evenals de toepassing van een dergelijk vormdeel.

5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van een vormdeel door middel van elektro-spinnen.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van een vormdeel verkregen volgens de onderhavige werkwijze alsmede op een 10 werkwijze voor het groeien van menselijk of dierlijk weefsel op een substraat.

In Amerikaanse octrooiaanvrage 2002/0173213 is een biologisch afbreekbaar of biologische absorbeerbaar vezelachtig voorwerp geopenbaarde vervaardigd door middel van elektro-spinnen. Een dergelijke 13 methode kan enkel worden toegepast ter vervaardiging van nagenoeg vlakke voorwerpen zoals bijvoorbeeld membranen» terwijl er juist vraag is naar drledimensionele vormdelen, vervaardigd door elektro-spinnen.

Het is daarom een doelstelling van de onderhavige uitvinding een werkwijze te verschaffen voor het vervaardigen van een 20 vormdeel door middel van elektro-spinnen» waarmee driedimensionale voorwerpen kunnen worden vervaardigd.

Het is tevens een doelstelling van de onderhavige uitvinding een vormdeel te verschaffen dat kan worden toegepast als substraat voor het groeien van menselijk of dierlijk weefsel.

23 Het is eveneens een doelstelling van de onderhavige uitvinding een substraat te verschaffen voor een kunstmatig implantaat» met name voor een hartklep of een T-aanslu1ting voor bloedvaten. !

Een of meer van de bovenstaande doelstellingen worden bereikt door de werkwijze volgens de aanhef» gekenmerkt doordat de 30 werkwijze de volgende de stappen omvat: 102807® 2 • « a) het verschaffen van een mal, samengesteld uit ten minste twee deelmallen, welke deelmallen nagenoeg alleen bolle oppervlakken bezitten5 b) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een 5 vezellaag op ten minste éên van de deelmallen van stap a)s c) het combineren van ten minste éên deelmal van stap a) en ten minste éën deelmal van stap b); d) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een vezel laag op het samenstel van stap c) ter verkrijging van het vormdeel <, 10 Het voordeel van de onderhavige werkwijze is dat een vormdeel van elke gewenste driedimensionale vorm kan worden verkregen door middel van elektro-spinnen door de beoogde driedimensionale vorm om te zetten in een mal, die wordt onderverdeeld in een aantal deelmallen, welke deelmallen een zodanige ruimtelijke configuratie hebben, dat zij, 15 naast de gebruikelijke platte of vlakke delen, nagenoeg alleen bolle oppervlakken bezitten.

De onderhavige uitvinders hebben geconstateerd dat het bij het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een vezellaag op een target, die een complexe driedimensionale vorm bezit, te weten, bolle, 20 holle en vlakke delen, problemen optreden bij het vormen van de vezel laag, aangezien geen uniforme vezel laag kan worden gevormd omdat zich extra vezels vormen tussen de concave randen van de mal. Dergelijke holle oppervlakken zijn aldus moeilijk te voorzien van een gelijkmatige vezel laag, welke uniforme vezellaag in de praktijk zeer gewenst is.

25 Het hiervoor genoemde probleem is derhalve opgelost door de stappen a)-d) van de onderhavige werkwijze, waarbij juist de aanwezigheid van holle oppervlakken wordt vermeden door de mal onder te verdelen in een aantal deelmallen, waarbij de deelmallen zodanig worden geconstrueerd, dat de deelmallen geen holle vormen meer bezitten maar 30 nagenoeg bestaan uit bolle oppervlakken, naast de gebruikelijke platte of vlakke delen.

102607S " 1 r 3

Aangezien de in de praktijk toegepaste vormdelen vaak zowel holle als bolle oppervlakken bezitten, was het tot nu toe niet mogelijk om dergelijke complexe driedimensionale vormdelen te vervaardigden met een uniforme vezel laag door het met elektro-spinnen bekleden van de mal.

5 De onderhavige uitvinders hebben nu echter gevonden dat het mogelijk 1s om de gewenste vormdelen te verkrijgen door de mal op een zodanige wijze onder te verdelen in verschillende deelmallen, welke deelmallen ieder voornamelijk bolle oppervlakken bezitten, naast de reeds aanwezige, gebruikelijke platte of vlakke delen. Vervolgens kunnen deze deelmallen 10 in één of meer stappen afzonderlijk worden voorzien van vezellagen, waarna de van vezel lagen voorziene deelmallen kunnen worden samengevoegd en 1n totaliteit worden voorzien van een extra vezellaag ter versteviging hiervan.

In een bepaalde uitvoeringsvorm van de onderhavige IS uitvinding worden in stap b) twee vezellagen aangebracht, te weten eerst een vezel laag V en vervolgens een vezel laag W, waarbij de vezellaag V en de vezellaag W een andere afbreeksnelheid hebben. Bij voorkeur wordt vezel laag V sneller biologisch afgebroken dan de vezel laag W. Op deze wijze zorgt de buitenste laag W van de gezamenlijke vezel laag voor de 20 benodigde stevigheid, terwijl de binnenste vezel!aag V kan worden vervangen door natuurlijk weefsel.

Volgens een andere voorkeur verdienende uitvoeringsvorm wordt in stap b) een vezellaag N toegepast en in stap d) een vezellaag N, waarbij vezellaag M sneller biologisch wordt afgebroken dan vezellaag N. 25 Wederom dient vezellaag N voor de stabiliteit, terwijl de vezellaag H, die wordt aangebracht als buitenste laag om de afzonderlijke vezellagen van de deelmallen bijeen te houden, eerder zal worden afgebroken.

Een andere met name de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm heeft betrekking op de toepassing van een vezellaag, omvattende vezels, 30 samengesteld uit ten minste twee componenten, waarbij de verschillende componenten elk een verschillende biologische afbreeksnelheid hebben. De 1026078 4 vezel bestaat bijvoorbeeld sequentieel uit component a en component b» zodat een vezel met een herhalende samenstelling -a-b=a-b-a-b~ ontstaat. Wanneer een dergelijke vezel laag wordt toegepast zal na verloop van tijd een van de twee componenten afbreken„ waardoor een verzameling korte 5 vezels overblijft,, te weten de vezels van de langzaam afbrekende component. De korte vezels» die nog steeds aanwezig zijn„ dragen bij aan de mechanische sterkte van het nieuw gevormd natuurlijk weefsel» terwijl het weefsel kan groeien, hetgeen niet mogelijk is wanneer een vezellaag uit enkel een langzaam afbrekende component wordt vervaardigd.

10 Een voordeel van de toepassing van een vezel laag uit vezels, samengesteld uit twee: componenten» is dat wanneer een uit dergelijke vezels vervaardigd vormdeel wordt toegepast voor implantatie bij jonge patiënten» er later geen nieuwe operaties nodig zijn om het implantaat te vervangen door een groter implantaat. Het implantaat» 15 vervaardigd volgens de onderhavige uitvinding, kan immers met de patiënt meegroeien.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van een vormdeel» verkregen volgens de onderhavige werkwijze» als substraat voor het groeien van mensel ijk of dierlijk weefsel. De door 20 middel van elektro-spinnen aangebrachte vezellaag 1s een poreus netwerk waarop cellen kunnen groeien. Vervolgens kan het substraat met de daarop gegroeide cellen worden geïmplanteerd op de beoogde positie in het lichaam. Een aantal de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen zijn in de onderconclusies beschreven en zullen hierna meer uitvoerig worden 25 toegelicht.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het groeien van menselijk of dierlijk weefsel op een substraat» waarbij het onderhavige vormdeel wordt toegepast als substraat. Op deze wijze kan het door middel van elektro-spinnen 30 verkregen vormdeel worden voorzien van een laag menselijk of dierlijk weefsel. Aldus wordt door middel van incubatie met dierlijke of 1026076 ' 5 menselijke cellen een implantaat verkregen dat bijvoorbeeld kan worden toegepast voor implantatie in een menselijk of dierlijk lichaam. Bovenstaande zal hierna meer uitvoerig worden toegelicht.

De onderhavige uitvinding zal hierna nader worden 5 toegeiicht aan de hand van een aantal de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen onder verwijzing naar de bijbehorende tekeningen De onderhavige uitvinding is echter niet beperkt tot dergelijke specifieke ui tvoeri ngsvormen.

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

10 Figuur la illustreert drie deelmallen van een mal voor een kunstmatige drievllezige hartklep. Figuur lb toont een doorsnede van een samenstel van de deelmallen van Fig. la, voorzien van een vezellaag door middel van elektro-spinnen.

Figuur 2a toont een samenstel van de drie deelmallen van 15 figuur la en een complementaire deelmal ter verkrijging van een mal voor een totale hartklep, waarbij Figuur 2b een doorsnede van in elkaar geschoven deelmallen van Fig. 2a weergeeft. Figuur 2c toont een doorsnede van de totale mal voor de hartklep met vezel lagen, verkregen na elektro-spinnen.

20 Figuren 3a en 3b tonen een boven- resp. zijaanzicht van een vormdeel volgens de onderhavige uitvinding, verkregen volgens de mal van Figs. 2a=c.

Figuur 4a toont een mal van een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding, een T-stuk voor aansluiting van twee 25 of meer bloedvaten. Figuren 4b en c tonen twee mogelijke uitvoeringsvormen van een deelmal.

De onderhavige uitvinding zal nu nader worden uitgelegd aan de hand van de tekeningen, waarin met name de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding worden weergegeven.

30 Hierbij wordt onder andere een vormdeel vervaardigd, dat als een mal voor een hartklep (Figuren 1-3) functioneert. In de tekeningen Is een mal 102607® 6 toegepast voor een hartklep met drie vliezen, echter ook andere typen kleppen met meer of minder vliezen kunnen worden vervaardigd volgens de onderhavige uitvinding.

Figuur la toont drie deelmallen (1), met elk êën 5 bovenvlak (2) en twee contactvlakken (3)0 welke deelmallen elk afzonderlijk door middel van elektro-spinnen worden voorzien van een vezellaag. Deze drie deelmallen (1) zijn op zodanige wijze geconstrueerd dat zij nagenoeg volledig bestaan uit bolle oppervlakken„ naast de gebruikelijke platte of vlakke oppervlakken. Het moet duidelijk zijn dat 10 deelmal (1) geen holle oppervlakken bezit, zodat het elektro-spinnen zal leiden tot een uniforme vezellaag.

Figuur 1b toont een doorsnede van de drie deelmallen (1) van Fig. la» nadat een vezellaag (4) is aangebracht op elk van de afzonderlijke deelmallen (1). De deelmallen (1) zijn vervolgens 15 samengevoegd tot een samenstel (5) door de gezamenlijke contactvlakken (3) tegen elkaar aan te leggen. Het gedeelte (6) wordt het zogenaamde co-optatievlak genoemd» dat van groot belang is bij het verkrijgen van een goed functionerende kunstmatige hartklep. Een dergelijk co-optatievlak zorgt er namelijk voor dat na de incubatie van 20 het vormdeel met menselijke of dierlijke cellen ter verkrijging van de uiteindelijke biologische hartklep de vliezen goed op elkaar zullen aansluiten. Aangezien enige mate van krimp van het vormdeel kan optreden tijdens incubatie» is het van belang dat er een extra rand (het co-optatievlak) op de vliezen aanwezig is» zodat deze co-optatievlakken (6) 25 bij krimp ervoor kunnen zorgen dat geen openingen tussen de vliezen ontstaan» die zouden kunnen leiden tot een lekkende hartklep. Een dergelijke co-optatievlak wordt niet verkregen indlen één enkele mal voor een hartklep zou worden toegepast» in plaats van de drie deelmallen (1) volgens de onderhavige uitvinding.

30 Figuur 2a toont het samenstel (5) van de deelmallen (1), voorzien van een vezellaag (niet weergegeven). Het samenstel (5) wordt 1026076

' P

7 door middel van een ringconstructie (7) bij elkaar gehouden, waarbij natuurlijk ook andere, gebruikelijke methoden kunnen worden gebruikt. Tevens 1s een complementaire deelmal (8) weergegeven, die nauwsluitend en precies op het kopse uiteinde van het samenstel (5) plaatsbaar is.

5 De totale mal van de hartklep, weergegeven in Figuur 2b, bestaat uit het samenstel (5) van drie, van een vezellaag (4) voorziene, deelmallen (1), een ringconstructie (7) en de deelmal (8). In een aansluitende werkwijzestap d) zal de totale mal door middel van elektro-splnnen worden voorzien van een vezellaag (9).

10 Figuur 2c is een doorsnede na deze werkwijzestap d) waarin zijn weergegeven deelmallen (1,8) met bovenvlakken (2) en vezel lagen (4,9). Tevens zijn weergegeven co-optat1evlak (6), dat onderdeel uitmaakt van de vezellaag (4), vliezen (10), die ook onderdeel uitmaken van vezellaag (4), welke vliezen (10) zijn gevormd op de 15 bovenvlakken (2) van deelmallen (1).

Figuren 3a en 3b zijn aanzichten van het aldus verkregen vormdeel nadat de deelmallen (1,8) zijn verwijderd. Tevens wordt een gedeelte van de vezellagen (4) op de Inwendige contactvlakken (3) op een gebruikelijke manier weggenomen, met uitzondering van het co-optatlevlak 20 (6) dat 1n stand wordt gehouden. Fig. 3a is een bovenaanzicht en F1g. 3b 1s een zijaanzicht van het vormdeel nadat de deelmallen (1,8) zijn verwijderd met vliezen (10), vezellaag (4)(ononderbroken Hjn) en vezellaag (9)(gestippelde Hjn) en 1n Fig. 3b tevens eo=optatievlak (6).

Hoewel de vervaardiging van kunstmatige hartkleppen reeds 25 uitgebreid in de literatuur beschreven, waarbij de Amerikaanse octrooiaanvrage 2003/0023300 de toepassing van kunstmatige hartkleppen van metaal legeringen openbaart, is een nadeel van dergelijke hartkleppen dat er een niet-llchaamseigen materiaal (metaal legering) wordt geïmplanteerd dat altijd 1n het lichaam aanwezig zal blijven.

30 Derhalve biedt de onderhavige uitvinding het voordeel dat een vezel achtig vormdeel kan worden verkregen 1n de vorm van een hartklep, welk vormdeel biologisch afbreekbare bestanddelen omvat.

1026076 8

Het verkregen vezel achtige vormdeel volgens de onderhavige uitvinding kan worden geïncubeerd met menselijke of dierlijke eellen» die kunnen groeien in de open vezel achtige structuur» Hiervoor wordt het onderhavige vezel achtige vormdeel overgebracht in een houder„ voorzien 5 van een gebruikelijk cel kweekmediurn waaraan vervolgens menselijke of dierlijke cellen worden toegevoegd. Vervolgens wordt het geheel gedurende een bepaalde tijd gekweekt onder standaard kweekomstandigheden. Op deze wijze wordt een kunstmatig implantaat verkregen9 op basis van het onderhavige vezelachtig vormdeel voorzien van mensel ijk of dierlijk 20 weefsel.

Het aldus verkregen implantaat kan worden geïmplanteerd in een menselijk of dierlijk lichaam. Het is mogelijk dat gedurende het kweken van mensel ijk of dierlijk weefsel gedeeltelijke of gehele afbraak van het vormdeel plaatsvindt echter ook na implantatie kan afbraak van 15 het vormdeel voortzetten of aanvangen. Aldus verdient het volgens de onderhavige uitvinding de voorkeur om een biologisch afbreekbaar of absorbeerbaar materiaal toe te passen voor het vormdeel» zodat na een bepaalde tijd het vormdeel nagenoeg volledig zal zijn afgebroken en zijn vervangen door natuurlijk weefsel» waardoor een volledig natuurlijk 20 implantaat in het lichaam aanwezig zal zijn, in tegenstelling tot de metalen hartkleppen volgens de stand der techniek.

Een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van het onderhavige vormdeel als substraat voor de aansluiting van een of meer bloedvaten» zoals weergeven 25 1n Figuur 4. B1j de chirurgische aanhechting van een of meer bloedvaten treden vaak lekkages op omdat een dergelijke handeling een Ingewikkelde procedure is en de bloedvaten zodanig klein en rond van vorm zijn dat hechten problematisch is. Derhalve is er behoefte aan de toepassing van een T-stuk dat kan worden toegepast voor de aanhechting van twee of meer 30 bloedvaten.

1026076 e 9

Figuur 4a toont een mal van een T-stuk (11), voorzien van twee vertakkingen (12,13) voor het op elkaar aansluiten van twee bloedvaten.

Figuur 4b toont een deel mal (14), die gezamenlijk met het 5 spiegelbeeld (niet weergegeven) hiervan de totale mal voor het T-stuk (11) vormt. Het moet duidelijk zijn dat deelmal (14) geen holle oppervlakken bezit, zodat het elektro-spinnen zal leiden tot een uniforme vezellaag. De twee deelmallen (14) worden afzonderlijk door middel van elektro-spinnen voorzien van een vezellaag en vervolgens worden de twee 10 van de vezellaag voorziene deelmallen onderling verbonden waarna de aldus verbonden deelmallen aan elkaar worden gehecht, bijvoorbeeld door middel van vooraf met elektro-spinnen vervaardigde buisjes of door middel van het door elektro-spinnen aanbrengen van een extra vezellaag.

Een alternatief voor bovenstaande geometrie van 15 deelmal (14) wordt weergegeven in Figuur 4c0 waarbij deelmal (17) bestaat uit een vlakke plaat (15) met daarop dezelfde geometrische figuur (16) als weergegeven in Figuur 4b (14). Met deze mal zal een goede verdeling van de vezels worden bereikt. Wanneer de vezellaag door middel van elektro-spinnen is aangebracht op deelmal (17) volgens Fig. 4c, kan langs 20 de lijnen van het geometrische figuur (16) de vezellaag van plaat (15) worden verwijderd en vervolgens kan op dezelfde wijze als hiervoor beschreven de uiteindelijke mal volgens figuur 4a worden gevormd door het aan elkaar hechten van de vezellagen van de twee deelmallen.

Een aldus verkregen vormdeel voor een T=aansluiting (11) 25 volgens de onderhavige uitvinding kan op vergelijkbare wijze met hetgeen hiervoor beschreven met betrekking tot hartkleppen, worden toegepast voor hef hierop groeien van mensel ijk of dierlijk weefsel en worden toegepast voor Implantatie.

Alhoewel de onderhavige uitvinding is toegelicht aan de 30 hand van twee de voorkeur verdienende uitvoeringsvormen, is het mogelijk dat de onderhavige uitvinding wordt toegepast ter vervaardiging van 1026076 " o 10 andere vormde!en» toe te passen in de vervaardiging van implantaten voor andere lichaamsdelen^ zoals bijvoorbeeld andere kleppen in het hart of bloedvaten0 of onderdelen van gewrichtenD zoals bijvoorbeeld een knieschijf^ en dergelijke» 5 Λ 1026076

Claims

1. Werkwijze voor het vervaardigen van een vormdeel door 5 middel van elektro-spinnen, met het kenmerk, dat de werkwijze de stappen omvat van: a) het verschaffen van een mal, samengesteld uit ten minste twee deelmail en, welke deelmail en nagenoeg alleen bolle oppervlakken bezitten; 10 b) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een vezel laag op ten minste één van de deelmallen van stap a); c) het combineren van ten minste één deelmal van stap a) en ten minste één deelmal van stap b); d) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een 15 vezel laag op het samenstel van stap c) ter verkrijging van het vormdeel»

2„ Werkwijze volgens conclusies 1, met het kenmerk, dat stap b) twee deelstappen omvat: bl) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een vezellaag V op ten minste één van de deelmallen van stap a); 20 b2) het door middel van elektro-spinnen aanbrengen van een vezellaag W op een deelmal van stap bl), voorzien van vezel laag V»

3» Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de vezellaag V sneller biologisch wordt afgebroken dat de vezellaag W.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in 25 stap b) een vezel laag N en in stap d) een vezellaag N wordt toegepast.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de vezel!aag N sneller biologisch wordt afgebroken dan de vezellaag N»

6„ Werkwijze volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat een vezel laag vezels omvat, samengesteld 30 uit ten minste twee componenten met elk een verschillende biologische afbreeksnelheld. J026Ö7Ö o,

7. Toepassing van een vormdeel verkregen volgens een of meer van de voorafgaande werkwijzen als substraat voor het hierop groeien van menselijk of dierlijk weefsel.

8. Toepassing volgens conclusie 70 met hef kenmerk,, dat hef 5 vormdeel een substraat voor een hartklep is.

9. Toepassing volgens conclusie 7„ met hef kenmerk0 dat hef vormdeel een substraat voor een aansluiting van een of meer bloedvaten is.

10. Werkwijze voor het groeien van menselijk of dierlijk 10 weefsel op een substraat „ met hef kenmerk „ dat een vormdeel verkregen volgens een of meer van de werkwijzen volgens conclusies 1-7 wordt foegepasf als substraat. 1026076 '