NL1023720C2 - Werkwijze voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal, werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat, evenals implantaat met werkstof. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Werkwijze voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal, werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat, evenals implantaat met werkstof.

5

Beschrijving.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het wijzigen van de transportei genschappen van een materiaal zoals een natuurlijk of kunstmatig polymeer, dat een barrièrewerking voor 10 diffusie van chemische stoffen of voor elektronentransport heeft.

Dat materialen zoals natuurlijke of kunstmatige polymeren een barrièrewerking voor diffusie van chemische stoffen of voor elektronentransport kunnen hebben is algemeen bekend. Eveneens algemeen bekend is dat deze transporteigenschappen kunnen worden gewijzigd.

15 Een probleem in verband met bekende werkwijzen voor het wijzigen van de voornoemde transporteigenschappen is dat deze doorgaans in een of ander opzicht onomkeerbaar zijn. Een verandering van de fysische toestand, met inbegrip van de graad van oplossing van een vast materiaal, kan tot gevolg hebben dat de transporteigenschappen van een 20 materiaal worden gewijzigd. Voor zover het materiaal opnieuw in de oorspronkelijke fysische toestand kan worden gebracht, 1s de chemische ! stof weggediffundeerd. In de stand van de techniek bestaat derhalve behoefte aan een werkwijze onder toepassing waarvan de voornoemde transporteigenschappen op een omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd, 25 zodat de diffusie van een chemische stof, of het elektronentransport niet alleen op een geregelde wijze kunnen worden stopgezet, maar ook, wanneer gewenst, reproduceerbaar kunnen worden herhaald.

Deze voordelen worden verkregen onder toepassing van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, die is gekenmerkt doordat de 30 transporteigenschappen op omkeerbare wijze worden gewijzigd door op een in functie van de tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

λ η o τ 7 o λ 2 ƒ

In het kader van de onderhavige uitvinding wordt onder de uitdrukking "energiebron" verstaan een bron van energie via (1) lichtgolven, geluidsgolven of microgolven, (2) elektrische stroom, (3) elektrische, magnetische of radioactieve straling, of (4) een combinatie 5 daarvan.

Een voordeel van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is dat de transporteigenschappen op zodanige wijze omkeerbaar kunnen worden gewijzigd dat de diffusie van de chemische stoffen of het elektronentransport herhaalbaar en reproduceerbaar plaatsvindt. Op deze 10 wijze kan het vrijkomen' van een chemische stof in functie van de tijd worden geregeld. Bij voorkeur wordt de energie pulsgewijs toegevoerd, zodat de transporteigenschappen ook pulsgewijs worden gewijzigd, en een chemische stof derhalve niet continu maar, door het tussentijds opnieuw optreden van de barrièrewerking, ook pulsgewijs door diffusie wordt 15 vrijgemaakt.

Volgens een bijzondere toepassing van de uitvinding wordt de energie uit een ten opzichte van het materiaal uitwendige energiebron toegevoerd. Volgens deze toepassing kunnen de transporteigenschappen van op een afstand worden gewijzigd.

20 Uit onderzoek is gebleken dat de voorkeur verdient dat de uitwendige energiebron op zodanige wijze wordt toegepast dat het materiaal een of meer omkeerbare glasovergangen tussen een glasachtige toestand en een rubberachtige toestand ondergaat. Gebleken is dat dergelijke overgangen, die als zodanig betrekkelijk weinig energie 25 vergen, kunnen leiden tot zeer aanzienlijke wijzigingen van de transporteigenschappen, die op hun beurt kunnen leiden tot een zeer aanzienlijke toename van de diffusie van een in het materiaal voorkomende chemische stof. Volgens een in het bijzonder de voorkeur verdienende toepassing vinden de glasovergangen plaats bij een temperatuur van 40-30 65 *C. Uit proefnemingen blijkt dat een dergelijke temperatuur voldoende is om de bijzondere voordelen volgens de onderhavige uitvinding te verkrijgen.

f 3

Volgens een bijzondere toepassingsvorm van de werkwijze wordt de uitwendige energiebron toegepast op een object (in de betekenis van een fysisch lichaam) bestaande uit ten minste twee verschillende materialen, waarvan de transporteigenschappen op verschillende wijze 5 worden gewijzigd. Een dergelijke selectiviteit van de wijziging van de transporteigenschappen is voordelig wanneer het bijvoorbeeld gewenst is om twee chemische stoffen op een verschillende manier door diffusie te toen vrijkomen. Een voordeel van een dergelijke toepassing is ook dat een object bijvoorbeeld kan zijn voorzien van een omhullend materiaal dat 10 vrijwel geen barriêrewerking heeft voor diffusie van een chemische stof of voor elektronentransport, maar wel een beschermende en/of isolerende werking kan hebben voor het milieu waarin het object zich bevindt. Deze bescherming kan bijvoorbeeld betrekking hebben op het verhinderen van temperatuurstijgingen in het omringende milieu.

15 Volgens een bijzondere toepassingsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt als energiebron een bron van ultrasoon geluid toegepast. Deze bijzondere werkwijze is zeer geschikt om op een afstand te worden toegepast, waarbij contact met een object (en de omgeving daarvan) wordt vermeden. Volgens bijzonder voordelige 20 toepassingsvarianten heeft het ultrasone geluid een frequentie van 2x10* Hz tot lxlO7 Hz. Om het omringende milieu tegen de toevoer van energie door ultrasone geluidsgolven te beschermen, verdient het de voorkeur dat de geluidsgolven in een bundel gefocusseerd zijn.

In beginsel kan de onderhavige uitvinding worden toegepast 25 voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal dat een barriêrewerking voor diffusie van om het even welke chemische stof heeft. Bijzonder voordelige toepassingen van de onderhavige werkwijze liggen op het gebied van het vrijmaken van werkstoffen. Bij voorkeur zijn in het materiaal of in êén van de materialen werkstoffen zoals geneesmiddelen of 30 diagnostische middelen verwerkt. Volgens een andere de voorkeur verdienende toepassing zijn in het materiaal of in één van de materialen smaakstoffen, geurstoffen of kleurstoffen verwerkt.

Η I De onderhavige werkwijze heeft eveneens betrekking op een I werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat in een I dierlijk of menselijk lichaam.

I Dergelijke werkwijzen zijn algemeen bekend op het gebied 5 van de geneeskunde. Implantaten met werkstoffen die op een in functie van de tijd geregelde wijze moeten worden vrijgemaakt berusten dikwijls op I het feit dat werkstoffen zijn opgenomen in materialen die de werkstoffen I traag vrijmaken door diffusie. Hierbij kan het patroon van vrijmaking in I functie van de tijd nog worden geregeld door, rekening houdend met de I 10 manier van toediening en de plaats waar het vrijmaken van de werkstof I wordt beoogd, de samenstelling van de materialen te wijzigen of de I materialen met daarin verwerkte werkstof nog te omgeven met een omhullend I materiaal dat in beginsel ondoorlaatbaar is voor de werkstof, maar zelf I uiteenvalt in een bepaald milieu, bijvoorbeeld in een milieu met een 15 bepaalde zuurtegraad. Gemeenschappelijk aan al deze bekende werkwijzen is I echter dat, onafhankelijk van de mechanismen waarop het vrijkomen van de I werkstof berusten, het vrijkomen na het begin daarvan niet meer kan I worden stopgezet. Derhalve zijn de bekende werkwijzen onomkeerbaar.

De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is nu 20 gekenmerkt doordat de werkstof uit het implantaat wordt vrijgemaakt door I de transporteigenschappen van ten minste één van de materialen van het implantaat op omkeerbare wijze te wijzigen, door op een in functie van de I tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

Een voordeel van deze werkwijze is dat, in functie van de 25 therapeutische of diagnostische behoeften, op een in functie van de tijd I geregelde wijze bij herhaling werkstoffen uit het implantaat kunnen worden vrijgemaakt. Het verdient de voorkeur dat als werkstof een geneesmiddel gekozen uit de groep van chemotherapeutische middelen, pijnstillers en hormonale stoffen wordt toegepast. Het verdient eveneens 30 de voorkeur dat als werkstof een diagnostisch middel of een contrastmiddel voor beeldvorming wordt toegepast.

I Uit onderzoek is gebleken dat bijzonder goede resultaten 9 4 5 worden verkregen wanneer als materiaal een poly(meikzuur-co-glycolzuur), polymethylmethacrylaat, poly(ethyleen-co-vinylacetaat) of een nylon wordt toegepast.

Om de werkstof op selectieve wijze te kunnen doen 5 vrijmaken, verdient het de voorkeur dat het implantaat uit ten minste twee materialen bestaat, waarbij de transporteigenschappen van ten minste één materiaal op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd, en ten minste één materiaal warmte-isolerend en doorlaatbaar is. Het voordeel van deze toepassing is dat het milieu waarin het implantaat voorkomt en waarin de 10 werkwijze dus wordt toegepast, met name de fysiologische omgeving van het dierlijke of menselijke lichaam, kan worden beschermd tegen veranderingen van het implantaat die een gevolg zijn van het toevoeren van energie. Een voorbeeld hiervan is het beschermen tegen een verhoging van de temperatuur van het implantaat. Naargelang de therapeutische of 15 diagnostische behoeften, kunnen verschillende voordelige varianten van de werkwijze volgens de uitvinding worden toegepast. Volgens een eerste variant komt de werkstof in een centraal deel van het implantaat voor en wordt dit omgeven door een laag van een eerste materiaal, welke laag zelf wordt omhuld door een laag van het tweede, warmte-isol erende en 20 doorlaatbare materiaal. Volgens een andere toepassing is de werkstof verwerkt in het eerste materiaal, waarbij het geheel wordt omhuld door een laag van het warmte-1sol erende en doorlaatbare materiaal.

Volgens de voorkeur verdienende toepassingen van de werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat in een 25 dierlijk of menselijk lichaam volgens de uitvinding, wordt de energie pulsgewljs toegevoegd en/of wordt de energie uit een ten opzichte van het materiaal uitwendige energiebron toegevoegd. De voordelen van deze toepassingen zijn dat de vrijmaking van de werkstoffen pulsgewijs kan worden geregeld, respectievelijk dat de energie van op een afstand van de 30 patiënt door een ingreep van de arts kan worden toegevoerd. Naargelang de aard van de te behandelen aandoening en de eigenschappen van het toegepaste implantaat en de daarin voorkomende werkstof kan de arts de I tijdsduur, de frequentie en de intensiteit van de vrijmakingen van de I werkstof regelen. Bij voorkeur wordt de energiebron op zodanige wijze toegepast dat het materiaal één of meer omkeerbare glasovergangen tussen een glasachtige toestand en een rubberachtige toestand ondergaat. Hierbij 5 vinden de glasovergangen bij voorkeur plaats bij een temperatuur van 45- I 60 'C.

I Volgens een in het bijzonder de voorkeur verdienende I werkwijze wordt als energiebron een bron van ultrasoon geluid toegepast.

I In het bijzonder heeft het ultrasone geluid een frequentie van 2xl04 Hz 10 tot lxlO7 Hz. Om bij het toepassen van de energiebron de omringende weefsels en organen te beschermen, verdient het de voorkeur dat de I geluidsgolven in een bundel gefocusseerd zijn.

I Tenslotte heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een implantaat voor implantatie in een dierlijk of menselijk lichaam dat één I 15 of meer materialen als drager, ten minste één vrij te maken werkstof zoals een geneesmiddel of een diagnostisch middel, en eventueel één of meer hulpstoffen omvat. Op het gebied van de geneeskunde zijn dergelijke implantaten algemeen bekend.

Volgens de onderhavige uitvinding is ten minste één 20 dragermateriaal een materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of transport van de werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd door op een functie van de tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

H Het implantaat volgens de onderhavige uitvinding kan, 25 naargelang de therapeutische of diagnostische toepassingen en de betrokken werkstof, op verschillende wijzen worden uitgevoerd. Volgens een eerste de voorkeur verdienende uitvoering is de werkstof gemengd met H het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of transport kunnen worden gewijzigd. Volgens een tweede de voorkeur verdienende uitvoering H 30 komt de werkstof voor in het centrum van het implantaat, en is dit H centrum omgeven door het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie H of transport van de werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd.

7

Om de weefsels en/of de organen waarin het implantaat voorkomt tegen de toegevoerde energie te beschermen verdient het de voorkeur dat het implantaat is omhuld door een omhullingsmateriaal dat warmte-isolerend is en doorlaatbaar is voor de werkstof.

5 Volgens een in het bijzonder de voorkeur verdienende uitvoering van het implantaat, is het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of transport van de werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd gevoelig voor ultrasoon geluid.

Tenslotte blijkt uit onderzoek dat bijzonder goede 10 resultaten worden verkregen wanneer het materiaal bestaat uit een poly(meikzuur-co-glycolzuur), polymethylmethacrylaat, poly(ethyleen-co-vinylacetaat) of nylon.

De onderhavige uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van het hiernavolgende voorbeeld.

15 Voorbeeld.

Een object, bestaande uit een geperst cirkel vorming plaatje met een diameter van 2 cm en een dikte van 2 mm, werd in het midden voorzien van een thermokoppel en werd vervolgens in een houder in een vat met 0,5 liter fysiologische buffer geplaatst. Het plaatje bestond uit 20 poly(meikzuur-co-glycolzuur), of PLAGA, met een verhouding van melkzuur ten opzichte van glycol zuur van 50/50, in welk copolymeer de farmaceutische werkstof ibuprofen in een gewichtsverhouding van 10 gew.% was verwerkt.

Het plaatje werd loodrecht op het oppervlak bestraald met 25 een bundel van ultrasoon geluid met een vermogen van 4 W en een frequentie van 106 Hz (1 MHz), waarbij de probe voor het genereren van het ultrageluid zich op een afstand van 28 mm van het plaatje bevond. De snelheid van het vrijmaken van ibuprofen in de fysiologische buffer werd gemeten in functie van de tijd. Zowel de temperatuur van de buffer als de 30 temperatuur in het plaatje werd voortdurend gemeten. De bestraling met ultrasoon geluid werd afwisselend toegepast, waarbij perioden van bestraling gedurende 120 minuten werden afgewisseld met perioden van 60 Η I minuten zonder bestraling.

I Tengevolge van de bestraling steeg de temperatuur van de I buffer telkens van 8 *C tot 11 'C; de temperatuur van het plaatje steeg I telkens tot 18 *C. Na de bestraling daalde temperatuur van de buffer en I 5 van het plaatje weer tot 8 *C. De glastransitietemperatuur van gebruikte I matrix van poly(meikzuur-co-glycolzuur) bedroeg 12,7 *C.

I Tengevolge van de bestraling steeg de snelheid van vrijmaking van ibuprofen uit het plaatje telkens van minder dan lxlO'7 I gram/minuut tot waarden schommelend tussen 1,1x10'® gram/minuut tot I 10 1,7x10'® gram/minuut. Na het stopzetten van de bestraling daalde de I vrijmaking van ibuprofen telkens vrijwel onmiddellijk tot het I basisniveau.

I Soortgelijke resultaten werden verkregen onder gebruikmaking van een matrix van polymethylmethacrylaat in plaats van I 15 poly(melkzuur-co-glycolzuur).

Claims (31)

1. Werkwijze voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal zoals een natuurlijk of kunstmatig polymeer, dat een 5 barrièrewerking voor diffusie van chemische stoffen of voor elektronentransport heeft, met het kenmerk, dat de transporteigenschappen op omkeerbare wijze worden gewijzigd door op een in functie van de tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 10 energie pulsgewijs wordt toegevoerd.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of conclusie 2, met het kenmerk, dat de energie uit een ten opzichte van het materiaal uitwendige energiebron wordt toegevoerd.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 3, met het 15 kenmerk, dat de uitwendige energiebron op zodanige wijze wordt toegepast dat het materiaal één of meer omkeerbare glasovergangen tussen een glasachtige toestand en een rubberachtige toestand ondergaat.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de glasovergangen plaatsvinden bij een temperatuur van 40-65 *C.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de uitwendige energiebron wordt toegepast op een object bestaande uit ten minste twee verschillende materialen, waarvan de transporteigenschappen op verschillende wijze worden gewijzigd.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 6, met het 25 kenmerk, dat als energiebron een bron van ultrasoon geluid wordt toegepast.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het ultrasone geluid een frequentie van 2xl04 Hz tot lxlO7 Hz heeft.

9. Werkwijze volgens conclusie 7 of conclusie 8, met het 30 kenmerk, dat de geluidsgolven in een bundel gefocusseerd zijn.

10. Werkwijze volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, I dat in het materiaal of in één van de materialen werkstoffen zoals I geneesmiddelen of diagnostische middelen zijn verwerkt.

11. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 9, met het I kenmerk, dat in het materiaal of in ëén van de materialen smaakstoffen, I 5 geurstoffen of kleurstoffen zijn verwerkt.

12. Werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een I implantaat in een dierlijk of menselijk lichaam, met het kenmerk, dat de I werkstof uit het implantaat wordt vrijgemaakt door de I transporteigenschappen van ten minste ëén van de materialen van het I 10 implantaat op omkeerbare wijze te wijzigen, door op een in functie van de I tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat als I werkstof een geneesmiddel gekozen uit de groep van chemotherapeutische I middelen, pijnstillers en hormonale stoffen wordt toegepast. I 15

14. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat als I werkstof een diagnostisch middel of een contrastmiddel voor beeldvorming wordt toegepast.

15. Werkwijze volgens een der conclusies 12-14, met het I kenmerk, dat als materiaal een poly(melkzuur-co-glycolzuur), I 20 polymethylmethacrylaat, poly(ethyleen-co-vinylacetaat) of nylon wordt I toegepast.

16. Werkwijze volgens een der conclusies 12-15, met het I kenmerk, dat het implantaat uit ten minste twee materialen bestaat, I waarbij de transporteigenschappen van ten minste één materiaal op I 25 omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd, en ten minste êën materiaal warmte-isolerend en doorlaatbaar is.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de werkstof in een centraal deel van het implantaat voorkomt en wordt I omgeven door een laag van het eerste materiaal, welke laag zelf wordt 30 omhuld door een laag van het tweede, warmte-isol erende en doorlaatbare I materiaal.

18. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de werkstof is verwerkt in het eerste materiaal, waarbij het geheel wordt omhuld door een laag van het warmte-isol erende en doorlaatbare materiaal.

19. Werkwijze volgens een der conclusies 12-18, met het kenmerk, dat de energie pulsgewijs wordt toegevoerd.

20. Werkwijze volgens een der conclusies 12-19, met het kenmerk, dat de energie uit een ten opzichte van het materiaal uitwendige energiebron wordt toegevoerd.

21. Werkwijze volgens een der conclusies 12-20, met het kenmerk, dat de energiebron op zodanige wijze wordt toegepast dat het 10 materiaal één of meer omkeerbare glasovergangen tussen een glasachtige toestand en een rubberachtige toestand ondergaat.

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de glasovergangen plaatsvinden bij een temperatuur van 45-60 *C.

23. Werkwijze volgens een der conclusies 12-23, met het 15 kenmerk, dat als energiebron een bron van ultrasoon geluid wordt toegepast.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het ultrasone geluid een frequentie van 2xl04 Hz tot lxlO7 Hz heeft.

25. Werkwijze volgens een der conclusies 12-24, met het 20 kenmerk, dat de geluidsgolven in een bundel gefocusseerd zijn. j

26. Implantaat voor implantatie in een dierlijk of menselijk lichaam dat één of meer materialen als drager, ten minste één vrij te maken werkstof zoals een geneesmiddel of een diagnostisch middel, en eventueel één of meer hulpstoffen omvat, met het kenmerk, dat ten minste 25 één dragermateriaal een materiaal is waarvan de eigenschappen van diffusie of transport van de werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd door op een in functie van de tijd verschillende manier energie uit een energiebron toe te voeren.

27. Implantaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de 30 werkstof is gemengd met het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of transport kunnen worden gewijzigd. 1023720

28. Implantaat volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de I werkstof in het centrum van het implantaat voorkomt, en is omgeven door I het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of transport van de I werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd. I 5

29. Implantaat volgens een der conclusies 26-28, met het I kenmerk, dat het is omhuld door een omhullingsmateriaal dat warmte- I isolerend is en doorlaatbaar is voor de werkstof.

30. Implantaat volgens een der conclusies 26-29, met het kenmerk, dat het materiaal waarvan de eigenschappen van diffusie of I 10 transport van de werkstof op omkeerbare wijze kunnen worden gewijzigd I gevoelig is voor ultrasoon geluid.

31. Implantaat volgens een der conclusies 26-30, met het kenmerk, dat het materiaal een poly(meikzuur-co-glycolzuur), polymethylmethacrylaat, poly(ethyleen-co-vinylacetaat) of nylon is.