NL1018754C1 - Werkwijze voor het maken van amlodipinemaleaat. - Google Patents

Description

WERKWIJZE VOOR HET MAKEN VAN AMLODIPINEMALEAAT

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van amlodipinemaleaat met goede zuiverheid.

Calciumkanaalblokkerende middelen 5 (calciumantagonisten) zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, waaronder angina en/of hypertensie. Van dicarboxylaat-dihydropyridinederivaten is algemeen bekend, dat ze calciumkanaalblokkerende activiteit bezitten. EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 10 beschrijven bijvoorbeeld een klasse van 2-aminogroep-3,5-dicarboxylaat-dihydropyridinederivaten als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften identificeren dat één van de verbindingen met de meeste voorkeur 2-[(2-15 aminoethoxy) methyl ] - 4 - (2 - chloor f enyl) - 3 - e t hoxycarbonyl - 5 -methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridine is. Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule: 20 ch3YV°^2 H3COtVïï °^CH3 o o

U

Amlodipine vertoont een goede biologische beschikbaarheid en heeft een lange half-waardetijd in het 30 lichaam. Hoewel er in deze octrooischriften wordt geleerd, dat er een verscheidenheid aan zuuradditiezouten geschikt is, wordt het maleaatzout geïdentificeerd als het zuuradditiezout met de meeste voorkeur. De voorbeelden 9, 11, 12 en 22 van EP 89167 alsook J. Med.

35 Chem. 29, 1698 (1986) beschrijven de bereiding van 10T8754* 2 amlodipinemaleaat (met een molaire verhouding van 1:1 van beide componenten) door het reactiemengsel, dat een in situ bereide ruwe amlodipinebase bevat, op te lossen in ethylacetaat of in ethanol en daaraan vast maleinezuur 5 toe te voegen, waardoor het maleaatzout van amlodipine neerslaat. Het zout wordt daarna geïsoleerd door filtratie en herkristallisatie vanuit ethylacetaat of vanuit een 1:1 mengsel van aceton/ethylacetaat.

In het commerciële product van amlodipine 10 (NORVASC van Pfizer) wordt echter amlodipinebesylaat (benzeensulfonaat) gebruikt en niet amlodipinemaleaat. Inderdaad duiden de daaropvolgende octrooischriften EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.303 erop, dat het besylaatzout bepaalde voordelen verschaft boven de 15 bekende zouten, waaronder goede formule- ringseigenschappen. Blijkbaar leed het amlodipinemaleaat aan problemen met de tablettering en de stabiliteit, zodat dit de oorzaak was dat er tijdens de ontwikkeling werd overgeschakeld op het besylaatzout. (Zie "Review of 20 Original NDA" voor NDA# 19-787 van 10.10.1990, dat verkrijgbaar is van de FDA onder de Freedom of Information Act). De items/oorzaken van de problemen met de stabiliteit en het tabletteren worden echter niet voor het publiek beschreven in de van de FDA verkrijgbare 25 informatie.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de ontdekking van een tot nu toe onbeschreven onzuiverheid, die geassocieerd is met amlodipinemaleaat, en op een werkwijze voor het voorkomen van de vorming 30 daarvan tijdens productie. Specifiek heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze, die omvat het laten reageren van amlodipine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan met maleinezuur in een zuur milieu onder de vorming van een amlodipinemaleaatproduct. 35 In het algemeen heeft de werkwijze betrekking op de productie van een amlodipinemaleaatzout dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, en hij omvat de stappen van (a) ofwel (1) het continu of portiegewijs toevoegen 1018754· 3 van een bron van amlodipine aan een oplossing of suspensie van malenezuur om een oplossing te vormen, waarbij de relatieve molaire hoeveelheid van het toegevoegde maleïnezuur tot amlodipine tenminste 1,01 : 1 5 is, of (2) het continu of portiegewijs in contact brengen van een bron van amlodipine met een oplossing of suspensie van maleïnezuur onder beheersing van de pH om een oplossing te vormen, waarbij de pH van de oplossing niet boven de 6,5 komt; en (b) het afscheiden van 10 amlodipinemaleaat in vaste vorm uit de oplossing. Verder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor de zuivering van amlodipinemaleaat, die omvat het kristalliseren of neerslaan van amlodipinemaleaat uit een oplossing daarvan, waarbij deze 15 oplossing een overmaat aan malenezuur bevat.

Fig. 1 toont de IR-grafiek van het materiaal van Voorbeeld 1.

Figuur 2 toont de DSC-curve voor het materiaal van Voorbeeld 1.

20 Fig. 3 toont het röntgendif fractogram voor het materiaal van Voorbeeld 1.

Hoewel de werkwijze om de vrije base van amlodipine of zijn zout om te zetten in het amlodipinemaleaat zout in wezen eenvoudig is, is nu 25 ontdekt dat de bekende werkwijzen voor de productie van amlodipinemaleaat kunnen leiden tot aanzienlijke hoeveelheden van een bijproduct, dat wordt voorgesteld door de formule (1):

H

3 0 ch3 ^^nh^cooh ^vU/vCna l

T T T XOOH

o o

Jv^Cl 1 (1) 1018754« 4

De verbinding met formule (1), die hierna "amlodipineaspartaat' wordt genoemd, is een bijproduct dat alleen geassocieerd is met maleaatzouten van amlodipine, omdat het wordt gevormd door een Michael-5 additiereactie van de aminogroep van amlodipine met de dubbele binding van het maleïnezuur.

Nu is ontdekt, dat de in de bovengenoemde octrooischriften en de literatuur beschreven productiewerkwijze verwaarloosbare hoeveelheden 10 amlodipineaspartaat als bijproduct kan produceren op laboratoriumschaal, maar dat aanzienlijke toenames in amlodipineaspartaat als bijproduct waarschijnlijk zijn op productieschaal, namelijk bij de verhoogde temperaturen die nodig zijn voor een volledige omzetting en voor het 15 verkrijgen van amlodipinemaleaat in een goede kris-tallijne vorm.

De aanwezigheid van een bijprocuct in elke stof die bedoeld is om toegediend te worden aan een menselijke patint, is in het algemeen ongewenst. Het verwijderen van 20 bijproducten en onzuiverheden kan resulteren in hogere productiekosten en lagere opbrengsten als gevolg van het verlies van materiaal in de zuiveringsstap. Het is dus voordelig om het gewenst product in eerste instantie te maken met zo min mogelijk bijproducten en onzuiverheden. 25 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de bevinding, dat amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat kan worden bereid door een zorgvuldige keuze van de reactieomstandigheden. Dat wil zeggen, er werd gevonden dat de pH van het reactiemengsel 30 tijdens de vorming van amlodipinemaleaat in wezen zuur moet zijn. Een werkwijze voor de productie van een amlodipinemaleaatzout dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, die een reactie van amlodipine met maleïnezuur omvat en waarbij het reactiemilieu in wezen 35 zuur is, vormt dus een basisaspect van de uitvinding.

Derhalve omvat een eerste uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding het toevoegen van het uitgangsmateriaal, dat amlodipine omvat (hierin: "bron 1018754* 5 van amlodipine")., aan een oplossing van maleïnezuur op zodanige wijze dat het maleïnezuur in grote overmaat ten opzichte van amlodipine in het reactiemengsel kan zitten; d.w.z. door het toevoegen van de amlodipinebase aan een 5 molaire equivalent of een overmatige hoeveelheid maleïnezuur en bij voorkeur een overmaat daarvan. Het ongereageerde maleïnezuur dat aanwezig is tijdens de toevoeging van de amlodipinebron, verschaft een zure pH voor het reactiemengsel tijdens de zoutvorming. Bij voor-10 keur wordt een vrije base van amlodipine of een ander zuuradditiezout van amlodipine toegevoegd aan een oplossing of suspensie van maleïnezuur in een geschikt oplosmiddel om een oplossing te vormen, waarin de hoeveelheid maleïnezuur tenminste 1,01 keer de molaire 15 hoeveelheid amlodipine is, bij voorkeur tenminste 1,05 keer de molaire hoeveelheid amlodipine. Na de toevoeging scheidt amlodipinemaleaat zich af in een vaste toestand. In deze werkwijze wordt het amlodipinereagens gebruikt in een v,aste toestand of in een oplossing of in een 20 suspensie en het kan continu of portiegewijs worden geladen. Een geschikte minimale overmaat van maleïnezuur is ongeveer 1 molprocent of meer, d.w.z. ongeveer 1,01 molaire equivalenten, en een voordelige hoeveelheid is ongeveer 5 molprocent en kan zelfs aanzienlijk hoger 25 zijn, bijv. tot 50 of 100 molprocent, d.w.z. 2 molaire equivalenten. Het gebruik van een overmatige hoeveelheid maleïnezuur is voordelig voor productie op industriële schaal, waarin de werkelijke hoeveelheden geladen amlodipine in sommige gevallen moeilijk te bepalen kan 30 zijn.

De amlodipinebron kan in contact worden gebracht met maleïnezuur in een oplosmiddel onder beheersing van de pH, waarbij de pH-waarde beneden een waarde van 7 wordt gehouden, bij voorkeur beneden de 6,5, 35 en in het algemeen in het bereik van 4,5 - 6,5, eventueel door portiegewijze of continue toevoeging van maleïnezuur. Bij een pH lager dan 4,5 wordt de vorming van amlodipineaspartaat eveneens voldoende onderdrukt, 1018754· 6 maar er kunnen soms andere bijproducten gevormd worden.

In het algemeen is het zeer geschikt, zelfs onder pH-controle, om de amlodipinebron aan het maleïnezuur toe te voegen zoals in de eerste uitvoeringsvorm, maar dit is 5 strikt gesproken niet vereist. Na de toevoeging scheidt amlodipinemaleaat zich af in vaste toestand.

Deze werkwijze van het controleren van de pH is ook bruikbaar in het geval dat de bron van amlodipine ongezuiverd materiaal is, omdat het werkelijke gehalte 10 aan amlodipine daarin normaal slechts geschat is en/of de amlodipinebron kan ook onzuiverheden of bijproducten van basale aard bevatten, die ook kunnen reageren met het maleïnezuur. Een ruw amlodipine, dat verkregen wordt door verwijdering van de beschermende groep van 15 ftaalimidoamlodipine met een overmaat methylamine, kan bijvoorbeeld spoortjes methylamine bevatten, waarvan de hoeveelheid slechts met moeite bepaald kan worden. De pH van het reactiemengsel wordt dus gevolgd tijdens de toevoeging aan of de behandeling van de 20 maleïnezuuroplossing of suspensie met de bron van amlodipine en hij wordt gesteld door bijvoorbeeld de toevoeging van zuur, bij voorkeur malenezuur, voor zover nodig om de pH-waarde op een waarde lager dan 7 te houden, zoals hierboven beschreven.

25 Als alternatief kan de pH in het zure gebied gehouden worden door gebruik te maken van een zuuradditiezout van amlodipine anders dan het maleaat. De noodzakelijke zure pH wordt gesteld door het vrijkomen van het overeenkomstige zuur uit een dergelijk zout 30 tijdens de vorming van het maleaat, zoals wordt geïllustreerd door de vergelijking:

Amlodipine-HX + maleïnezuur----> amlodipinemaleaat + HX, 35 waarin X een anion van het overeenkomstige zuur is.

Omdat de reactie in wezen verloopt in een evenwichtstoestand, moeten amlodipinezouten gebruikt worden die oplosbaarder zijn in het reactiemedium dan 1018754« 7 aralodipinemaleaat. Omdat het amlodipinemaleaat zich afscheidt uit de oplossing, wordt het evenwicht continu verschoven naar de vorming van het volgende amlodipinemaleaat. Geschikte zouten zijn bijv. amlodipinehydro-5 chloride, -methaansulfonaat of -benzeensulfonaat. In het algemeen kan elk geschikt zout dat oplosbaarder is in het reactieoplosmiddel dan amlodipinemaleaat, worden gebruikt.

In de werkwijzen van de uitvinding kunnen 10 diverse bronnen van amlodipine worden gebruikt voor de reactie met maleïnezuur. Er kan bijvoorbeeld gebruik worden gemaakt van een reactiemengsel, dat verkregen wordt na de laatste stap van de amlodipinesynthese. Dergelijke werkwijzen zijn bekend uit de stand der 15 techniek en de laatste stappen daarvan omvatten gewoonlijk het verwijderen van de beschermende groep van een beschermde aminogroep in een amlodipinevoorloper, zoals weergegeven in het volgende schema: 20 ______ 25 QJjj

In dit schema staat N-Prot voor een substituent of groep die de aminogroep beschermt of maskeert; deze 30 kan een benzylaminogroep of ftaalimidogroep omvatten (EP 89 167), een azidogroep (EP 89 167), een tritylaminogroep (EP 599220) , een hexamethyleentetraminogroep (EP 902016) enz. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en 35 zuiverheid via een ftaalimidoamlodipine als tussenverbinding wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige octrooiaanvrage 60/258.613, die werd ingediend op 29 december 2000 en waarvan de 1018754« 8 gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is 5 getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.

Na de reactie voor het verwijderen van de beschermende groep kan het reactiemengsel worden 10 behandeld met bekende werkwijzen om op voordelige manier een oplossing van ruw amlodipine in een geschikt oplosmiddel te verschaffen. Een dergelijke oplossing kan worden gebruikt als de amlodipinebron voor de vorming van het amlodipinemaleaat, in wezen vrij van 15 amlodipineaspartaat, met de werkwijze van de uitvinding. Als een alternatief kan de vrije base van amlodipine die verkregen wordt met de amlodipinesynthese, worden geïsoleerd in een vaste toestand, bijv. met een werkwijze zoals uiteengezet in Int. J. Pharm. 133, 72 (1996), en de 20 vrije base kan in een ruwe of gezuiverde toestand worden geladen. In een ander alternatief kan de vrije base van amlodipine (met of zonder isolatie daarvan) ook worden omgezet in een zout anders dan het maleaat, voordat het in contact wordt gebracht met maleïnezuur. De 25 amlodipinebron kan in opgeloste vorm in een oplosmiddel zitten, het kan materiaal in vaste toestand of een suspensie zijn.

Zoals hierboven opgemerkt, is een gemeenschappelijk sleutelaspect van elk van de werkwijzen 30 van onze uitvinding, dat de bron van amlodipine in contact wordt gebracht met maleïnezuur in een zuur milieu. In het algemeen mag de pH van het reactiemengsel niet boven een waarde van ongeveer 6,5 uitkomen tijdens de zoutvormingsreactie.

35 Diverse oplosmiddelen of oplosmiddelsystemen kunnen toepasbaar zijn in de werkwijze van onze uitvinding. De voorkeursoplosmiddelen zijn die, waarin de uitgangsmaterialen voldoende oplosbaar zijn en waarin het *01875,.

9 geproduceerde amlodipinemaleaat nauwelijks oplosbaar is. Dergelijke oplosmiddelen omvatten water, een alcohol zoals methanol, ethanol of iso-propanol, een ester zoals ethylacetaat, een keton zoals aceton, een nitril zoals 5 acetonitril, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran, een koolwaterstof zoals tolueen, of mengsels daarvan. Het is een voordeel van de onderhavige uitvinding dat bepaalde oplosmiddelen, die niet geschikt zijn voor gebruik in de werkwijzen uit de stand der techniek, zoals 10 water, wel zonder problemen gebruikt kunnen worden in de onderhavige werkwijze.

De temperatuur tijdens het in contact staan van de amlodipinebron met maleïnezuur kan variëren van omgevingstemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel 15 of oplosmiddel systeem en kan ook variëren in de loop van de reactie. De voorkeur hebben temperaturen hoger dan 40°C, omdat amlodipinemaleaat uit een hete oplossing kristalliseert als goede en/of grote kristallen. Wanneer gewerkt wordt bij omgevingstemperatuur, slaat 20 amlodipinemaleaat neer in kleine kristallen, die vaak moeilijk te filtreren en te drogen zijn. De vorming van amlodipineaspartaat is echter temperatuurafhankelijk. Er is waargenomen dat, wanneer maleïnezuur wordt toegevoegd aan amlodipinebase zoals in de werkwijze uit de stand der 25 techniek, er ongewenste hoeveelheden van het amlodipineaspartaat worden gevormd bij temperaturen hoger dan ongeveer 40°C. De toevoeging van maleïnezuur aan amlodipinebase in isopropanol van 80°C kan bijvoorbeeld amlodipinemaleaat produceren dat verontreinigd is met 30 ongeveer 0,7 % van het aspartaat. Zoals in overeenstemming met de voorkeursaspecten van de uitvinding, waarbij het amlodipine aan het maleïnezuur wordt toegevoegd, kunnen echter hogere temperatuur zonder probleem worden gebruikt. Dit is vooral voordelig, 35 wanneer de reactietemperatuur hoger is dan 40°C, bijv. als een oplosmiddel wordt gebruikt dat hogere temperaturen vereist om amlodipine of maleïnezuur om te. zetten in een oplossing of als het reactiemengsel 1018754· 10 geconcentreerd moet worden door verdamping. De toevoeging van amlidipinebase aan een 5 %-ige molaire overmaat aan maleïnezuur in hete isopropanol leverde bijvoorbeeld amlodipinemaleaat met slechts 0,03 % asparaat op.

5 Het belang van het in wezen zure milièu, vooral de aanwezigheid van een overmaat aan maleïnezuur, in verband met de minimalisatie van de snelheid van de vorming van amlodipineaspartaat kan ook tot uiting komen in werkwijzen voor de zuivering van amlodipinemaleaat uit 10 andere onzuiverheden door kristallisatie of neerslaan. Verhoogde temperaturen, die nodig zijn voor het oplossen van amlodipinemaleaat in een kristallisatie- of neerslagoplosmiddel kunnen eveneens bijdragen aan de vorming van amlodipineaspartaat. Omdat de oplosbaarheid 15 van amlodipineaspartaat in de meeste kristalli- satieoplosmiddelen vergelijkbaar is, maken gebruikelijke kristallisatietechnieken het niet mogelijk om amlodipinemaleaat daarvan te scheiden en ironisch genoeg "verontreinigt" de kristallisatie eerder het product.

20 Indien echter een overmaat aan maleïnezuur aanwezig is in het kristallisatiesysteem, wordt de vorming van amlodipineaspartaat geminimaliseerd. Een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft dus betrekking op een werkwijze voor de afscheiding van amlodipinemaleaat in 25 vaste toestand uit een oplossing door neerslaan of kristallisatie, gekenmerkt doordat vrij maleïnezuur in een hoeveelheid van 1 % - 100 % molaire overmaat, bij voorkeur in ene hoeveelheid van ongeveer 5 % molaire overmaat aanwezig is tijdens de afscheiding.

30 Het neerslaan of de kristallisatie van amlodipinemaleaat uit een oplossing met een overmaat aan maleïnezuur kan dus worden gebruikt als een zuiveringsstap. Een ander aspect van de onderhavige uitvinding omvat het vormen van de gezuiverde vrije base 35 van amlodipine of zouten daarvan door omzetting van het neergeslagen of gekristalliseerde amlodipinemaleaat. Specifiek gezegd, wanneer het amlodipinemaleaat eenmaal is neergeslagen of gekristalliseerd uit een oplossing die 10187544 11 een overmaat maleïnezuur bevat, kan het worden omgezet in een ander zout van amlodipine met goede zuiverheid. De omzetting kan direct worden uitgevoerd door het amlodipinemaleaat in oplossing te behandelen met een 5 geschikt zuur. Als alternatief kan de omzetting ook het behandelen van het amlodipinemaleaat met een base, ofwel een organische of een anorganische base, inhouden om de vrije base van amlodipine te vormen, gevolgd door behandeling van de vrije base, met of zonder isolatie 10 daarvan, met het gewenste zuur om het beoogde amlodipinezout te vormen. Het nieuwe zout kan worden neergeslagen of anderszins uit het oplosmiddel worden verwijderd. Vanwege de zuiverheid van het neergeslagen of gekristalliseerde amlodipinemaleaat kan het samen met de 15 omgezette zoutvormen en eventueel de vrije base worden geproduceerd in farmaceutisch aanvaardbare kwaliteit, in wezen zonder enige daaropvolgende zuivering. Voorbeelden van zouten die met deze werkwijze bereid kunen worden, omvatten amlodipinebenzeensulfonaat (besylaat) en 20 amlodipinehydrochloride.

In gebruikelijke oplosmiddelen die geschikt zijn voor de kristallisatie van amlodipinemaleaat, zoals water, methanol, ethanol, isopropanol, aceton, acetonitril, ethylacetaat, tolueen en mengsels daarvan, 25 moet de noodzakelijke overmaat aan maleïnezuur tenminste 1 molprocent en maximaal 100 molprocent zijn, ten voordele tussen 5 en 25 molprocent. De juiste hoeveelheid maleïnezuur die bruikbaar is in een industriële werkwijze, kan in elk apart geval worden bepaald met een 30 gewone reeks van experimenten, waarbij rekening gehouden wordt met het oplosmiddel, de concentratie en het temperatuurgebied en waarbij de opbrengst en zuiverheid als criteria voor de beoordeling worden genomen.

Het amlodipinemaleaat dat "in grote mate vrij" 35 is van amlodipineaspartaat, betekent dat het amlodipinemaleaat minder dan 1 gew.%, bij voorkeur minder dan 0,5 gew.%, met meer voorkeur minder dan 0,2 gew.% en met de meeste voorkeur minder dan 0,1 gew.% 1018754· 12 amlodipineaspartaat bevat. Het amlodipinemaleaat dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, kan in therapie worden gebruikt als een farmaceutisch aanvaardbaar zout van amlodipine. Derhalve vormt 5 amlodipinemaleaat dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, een ander aspect van de onderhavige uitvinding.

Het molecule amlodipine heeft een chiraal centrum op de 1,4-dihydropyridinering en komt voor in 10 twee optisch actieve vormen. Deze vormen kunnen worden gescheiden door middel van kristallisatie of chromatografie, eventueel in de vorm van een zout, bijvoorbeeld een zout met een optisch actieve base of zuur, en ze kunnen derhalve worden omgezet in individuele 15 isomeren van het amlodipinemaleaat van onze uitvinding met de hierboven beschreven werkwijzen. De individuele isomeren van amlodipine of mengsels daarvan kunnen in de onderhavige uitvinding worden gebruikt.

Dienovereenkomstig vallen de individuele of gemengde 20 isomeren van amlodipinemaleaat, die in grote mate vrij zijn van amlodipineaspartaat, ook binnen het kader van deze uitvinding.

Amlodipinemaleaat dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, kan worden gebruikt als een 25 calciumkanaalblokkerend middel en kan dus worden gebruikt om elke hartziekte te behandelen die baat zou hebben bij toediening van een calciumkanaalblokkerend middel. In het bijzonder kan het amlodipine dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, worden gebruikt om hypertensie 30 of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet in het bijzonder beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastische angina (angina 35 van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De "patiënten" die men beoogt te behandelen, omvatten mensen f018754· 13 en niet-menselijke dieren, vooral mensen en niet-menselijke zoogdieren.

De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat. Derhalve is 5 een verder aspect van de uitvinding een farmaceutisch preparaat voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid van amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat en een farmaceutisch aanvaardbare 10 hulpstof omvat. Hulpstoffen omvatten elk inert of niet-actief materiaal dat gebruikt wordt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor tabletten omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose. Capsules 15 zoals die gemaakt van gelatine, kunnen amlodipinemaleaat alleen of gemengd met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische 20 preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel één of meer van de volgende hulpstoffen bevatten: dragers, verdunningsmiddelen, smaakstoffen, smeermiddelen, 25 oplossende middelen, desintegrerende middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.

Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, 3 0 meer in het algemeen eenmaal per dag. In het geval van een transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (één pleister) in het algemeen tenminste eenmaal per maand, meer gebruikelijk tenminste eenmaal per twee weken en in het algemeen eenmaal per week opgebracht. Een effectieve 35 hoeveelheid amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat in een eenheidsdosis voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van 1 - 100 mg, gewoonlijk 'f018754* 14 1 - 50 rag, meer in het algemeen 1-20 mg. In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het algemeen ongeveer 1, 2,5, 5,0 of 10 mg amlodipinemaleaat. Voor de eenvoud verwijzen 5 alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid van de vrije base van amlodipine die aan het preparaat verschaft is. De gebruikelijke eerste orale dosis amlodipine voor mensen voor zowel hypertensie als angina is 5 mg eenmaal per dag, met een maximale dosis van 10 mg 10 eenmaal per dag. Kleine, broze of oudere individuen, of patiënten met leverinsufficiëntie kunnen beginnen met 2,5 mg eenmaal per dag en deze dosis kan ook worden gebruikt, wanneer amlodipine wordt toegevoegd aan een andere antihypertensieve therapie. Specifieke voorbeelden van 15 farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in EP 244944, waarin amlodipinemaleaat volgens de onderhavige uitvinding wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.

Farmaceutische preparaten met voorkeur zullen 2 0 een pH hebben binnen het bereik van ongeveer 5,5 tot 7,0, wanneer ze gemeten worden als een 20 gew.%-ige waterige slurrie, zoals in meer detail beschreven is in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaanse octrooiaanvrage 25 09/809.346, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Farmaceutische preparaten die amlodipinemaleaat bevatten", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Deze preparaten verschaffen in het algemeen goede of verbeterde stabiliteit.

30 Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld worden gemaakt door droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke natte verkorrelwerkwijze. In het 35 algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, afvullen en samenpersen tot tabletten. De mengstap kan een natte verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op 1018754É 15 vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen te mengen en de capsule te vullen.

De bovenstaande preparaten zijn ook bruikbaar bij het verminderen van de symptomen van hartfalen, het 5 verbeteren van de systolische linker ventrikelfunctie en het verhogen van de trainingscapaciteit in patiënten met ischemische LVD en hartfalen zonder gelijktijdige angina.

Amlodipinemaleaatpreparaten van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in medische toepassingen in 10 combinatie met andere antihypertensieve en/of anti-angina middelen, bijvoorbeeld met ACE-remmers zoals benazepril. De combinatie kan worden gerealiseerd in de vorm van een enkel combinatiepreparaat, bijv. een capsule die aralodipinemaleaat en benazeprilhydrochloride bevat, of 15 door middel van afzonderlijke toediening van geneesmiddelen die de bovengenoemde middelen bevatten. Op vergelijkbare wijze kan amlodipine ook worden gecombineerd met HMG-CoA reductasenremmers, in het bijzonder statines zoals lovastine, simvastine, atorvastine, enz.

20 Derhalve verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meer van de ziekten angina, hypertensie en hartfalen door het toedienen van een farmaceutisch preparaat van de uitvinding, dat een effectieve en/of 25 profylactische hoeveelheid amlodipinemaleaat bevat, aan iemend die daaraan lijdt en dit behoeft.

Bij het bereiden van amlodipinemaleaat als een actief bestanddeel in een farmaceutisch preparaat kan het nuttig zijn om te analyseren op de aanwezigheid en/of 30 hoeveelheid amlodipineaspartaat om er zeker van te zijn dat de actieve of preparaatvormen voldoende vrij zijn van de aspartaatonzuiverheid. Dit is nuttig voor het controleren van bijvoorbeeld de effectiviteit van de kristallisatieomstandigheden die gekozen worden voor het 35 maken van amlopidine dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat volgens de onderhavige uitvinding.

Het analyseren op amlodipineaspartaat alsook hoe amlodipineaspartaat te maken als een referentiestandaard 1018754· 16 of referentiemarker is in meer detail beschreven in de tegelijkertijd in behandeling zijnde, gemeenschappelijk in eigendom zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage 09/809.347, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is 5 getiteld "Referentiestandaarden voor het bepalen van de zuiverheid of stabiliteit van amlodipinemaleaat en werkwijzen daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.

10 Voorbeelden

Voorbeeld 1 Amlodipinemaleaat uit ruw amlodipine 15 Stap 1 Ontleding van ftaalimidoamlodipine

De reactor Al wordt geladen met 64 liter 40 %-ige waterige methylamine en 8,0 kg ftaalimidoamlodipine onder roeren. De suspensie wordt 8 uur geroerd bij 40 -45°C. Daarna wordt er 120 liter tolueen aan toegevoegd en 20 het mengsel wordt 30 minuten geroerd. Daarna laat men het mengsel staan voor een scheiding van de lagen, de waterige laag wordt afgescheiden en weggegooid. De tolueen-laag wordt gewassen met 40 liter water. De tolueenoplos-sing wordt geconcentreerd in een filmverdamper bij 60°C, 25 totdat het eerste neerslag verschijnt (het volume is dan ongeveer 12 liter). Het residu wordt in een vat gegoten en de verdamper wordt gewassen met 4 liter ethanol, die wordt gecombineerd met de tolueenoplossing. Het gehalte aan amlodipine in de oplossing wordt bepaald door 30 titratie. Resultaat: 6,13 kg.

Stap 2 Vorming van amlodipinemaleaat 1,83 kg maleïnezuur wordt opgelost in 70 liter ethanol van 50 - 55°C in reactor A2. De oplossing wordt 35 gefiltreerd door een drukfilter in de schone reactor Al. De reactor A2 en het filter worden gewassen met 7 liter ethanol. De temperatuur van de gecombineerde oplossing wordt gesteld op 50 - '55 °C.

1018754« 17

De oplossing van 6,13 kg vrije base van amlodipine uit de vorige stap wordt in de reactor A2 geplaatst en er wordt 66 liter ethanol aan toegevoegd. De oplossing wordt vanuit de reactor A2 door het drukfilter 5 (geperst met stikstof) geladen in de geroerde oplossing van de reactor Al. De reactor en het filter worden gewassen met 7 liter ethanol. De temperatuur in Al stijgt spontaan tot 65°C (afkoelen is niet nodig). Het mengsel wordt daarna geroerd en langzaam afgekoeld tot 15 - 20°C. 10 Het neergeslagen vaste product wordt afgefiltreerd op een "nutche" filter, gewassen op het filter met 2x4 liter ethanol en gedroogd bij een temperatuur van maximaal 40°C.

Opbrengst: 5,85 kg Amlodipinemaleaat 15 Zuiverheid (HPLC): < 0,05 % aspartaat

Deeltjesgrootte: 80 - 100 ïm gemiddeld.

Vergelijkende werkwijze 5 kg natte vrije base van amlodipine wordt 20 gesuspendeerd in 17,5 liter isopropanol. De suspensie wordt verwarmd tot 65°C en er wordt een heldere oplossing verkregen. 1,17 kg maleinezuur wordt portiegewijs toegevoegd. De temperatuur stijgt tot 70°C en er wordt opnieuw een heldere oplossing verkregen. Zaaikristallen 25 worden toegevoegd en de kristallisatie wordt gestart, waardoor de temperatuur stijgt tot 72,5°C. Het mengsel wordt afgekoeld tot 30°C in 1,5 uur en verder afgekoeld tot 2°C in 1 uur. De kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met 3 x 5,8 liter isopropanol en 2 dagen 30 gedroogd in een vacuümoven bij 40°C.

Opbrengst: 4960 g

Zuiverheid: 0,63 % Amlodipineaspartaat.

Voorbeeld 2 35 0,58 g maleinezuur wordt opgelost in 25 ml water en verwarmd tot ongeveer 60°C. Aan deze oplossing wordt portiegewijs 2,0 g amlodipine toegevoegd. De oplossing wordt licht geel tijdens de toevoeging en, 1018754· 18 wanneer de toevoeging compleet is, begint een vaste stof neer te slaan uit het mengsel. Het mengsel wordt langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur en de vaste stof wordt afgefiltreerd. Nadat de vaste stof gewassen is met 5 ml 5 water, wordt de vaste stof gedroogd in een vacumoven bij 50°C gedurende 24 uur, waardoor 2,4 g (93 %) van een witte vaste stof overblijft.

HPLC: aspartaatgehalte 0,01 % NMR: komt overeen met amlodipinemaleaat, 10

Vergelijkende werkwijze: 2 g amlodipine wordt gesuspendeerd in 25 ml water en opgewarmd tot ongeveer 60°C. Aan deze suspensie wordt 0,58 g maleïnezuur portiegewijs toegevoegd. De 15 suspensie werd helder (licht geel) en er begon een vaste stof neer te slaan. Het mengsel werd langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur en de vaste stof wordt afgefil-treerd. De vaste stof wordt gewassen met 5 ml water en 24 uur gedroogd in een vacuümoven bij 50°C, waardoor 2,4 g 20 (93 %) van een witte vaste stof achterbleef.

HPLC: aspartaatgehalte 0,2 % NMR: amlodipinemaleaat + ongeveer 10 % vrije base van amlodipine. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1018754«

Voorbeeld 3 2

Amlodipinemaleaat uit amlodipinehydrochloride 3 1 g amlodipinehydrochloride wordt opgelost in 4 20 ml water. Aan deze oplossing wordt 0,26 g maleïnezuur 5 toegevoegd en het mengsel wordt geroerd totdat alles 6 opgelost is. Na een paar minuten slaat een vaste stof 7 neer en het mengsel wordt een uur geroerd bij kamer 8 temperatuur. De vaste stof wordt afgefiltreerd over een 9 papierfilter en gewassen met 2 x 5 ml water. Na drogen in 10 een vacuümoven wordt 0,72 g (61 %) van het product 11 verkregen als een vaste stof.

Aspartaatgehalte (HPLC): 0,01 %.

19

Voorbeeld 4

Amlodipinemaleaat uit amlodipinemesylaat 1 g amlodipinemesylaat wordt opgelost in 42 ml water. Er wordt 0,23 g maleïnezuur aan deze oplossing 5 toegevoegd en het mengsel wordt geroerd, totdat een heldere oplossing wordt verkregen. Na een paar minuten verschijnt een vaste stof en het mengsel wordt een uur geroerd bij kamertemperatuur. De vaste stof wordt afgefiltreerd over een papierfilter en gewassen met 2x5 10 ml water. Na drogen in een vacuümoven wordt 0,73 g (70 %) van het product verkregen als een vaalwitte vaste stof.

Aspartaatgehalte (HPLC): 0,01 %.

Voorbeeld 5 15 Kristallisatie van amlopidinemaleaat 5 g amlodipinemaleaat wordt opgelost in een mengsel van 60 ml EtOH en 0,055 g maleïnezuur onder refluxen. De oplossing wordt afgekoeld in een koelkast tot 5 - 10°C en het neerslag wordt gefiltreerd en 20 gedroogd.

Opbrengst: 4,5 g HPLC (IN): 0,046 % aspartaat.

Vergelijkende werkwijze 25 20 g amlodipinemaleaat wordt opgelost in 240 ml

EtOH onder refluxen. De oplossing wordt afgekoeld tot 20°C en het gevormde neerslag wordt gefiltreerd en gedroogd.

Opbrengst: 16,3 g 30 HPLC (IN): 0,67 % aspartaat.

Referentievoorbeeld

Bereiding van het amlodipineaspartaat als een referentiestandaard 35 16 g amlodipine en 12 g amlodipinemaleaat worden gesmolten in een fles van 300 ml. De gesmolten stof wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en opgelost in 300 ml dichloormethaan. Het mengsel wordt geëxtraheerd 10t8754· 20 met 300 ml van een 1 M NaOH-oplossing. De organische laag wordt weggegooid en de waterlaag wordt aangezuurd met 55 ml van een 6 M HC1-oplossing. Het mengsel wordt geëxtraheerd met 300 ml dichloormethaan. De lagen worden ge-5 scheiden en de organische laag wordt gedroogd over Na2S04. Het mengsel wordt drooggedampt en de resulterende wasachtige vaste stof wordt herkristalliseerd vanuit ethanol. De verkregen plakkerige vaste stof wordt gedroogd in een vacuümoven bij 40°C, waarbij 4,7 g van 10 een vaalwit product overbleef.

Opbrengst: 4,7 g (39 %)

Smeltpunt: 178°C - 183°C (ontleed).

Nu de uitvinding beschreven is, zal het voor 15 deskundigen in het vak gemakkelijk te begrijpen zijn, dat verdere veranderingen en modificaties in de werkelijke implementatie van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen gemakkelijk kunnen worden aangebracht of kunnen worden geleerd bij het in praktijk brengen van de 20 uitvinding, zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd door de volgende conclusies.

1018754·

Claims (26)

1. Werkwijze, die omvat het laten reageren van amlodipine of een zuuradditiezout daarvan met maleïnezuur in een zuur milieu om een amlodipinemaleaatproduct te vormen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij dit amlodipine of het zout ervan wordt toegevoegd aan een equivalente of molair overmatige hoeveelheid maleïnezuur.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, waarbij het amlodipinemaleaatproduct minder dan 1 gew.% 10 amlodipineaspartaat bevat, gebaseerd op de hoeveelheid amlodipinemaleaat.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarbij het amlodipinemaleaatproduct minder dan 0,2 gew.% amlodipineaspartaat bevat, gebaseerd op de hoeveelheid 15 amlodipinemaleaat.

5. Werkwijze voor de productie van een amlodipinemaleaatzout dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, waarbij het amlodipine continu of portiegewijs wordt toegevoegd aan een oplossing of 20 suspensie van maleïnezuur om een oplossing te vormen, waarbij de relatieve molaire hoeveelheid maleïnezuur tot het toegevoegde amlodipine tenminste 1,01:1 is en amlodipinemaleaat in een vaste vorm uit de oplossing wordt afgescheiden.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij de relatieve molaire hoeveelheid maleïnezuur tot het toegevoegde amlodipine tenminste ongeveer 1,05:1 is.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 en 6, waarbij de bron van amlodipine wordt geselecteerd uit de groep 30 die bestaat uit ruw amlodipine dat wordt verkregen na de synthese van amlodipine, gezuiverde vrije base van amlodipine en een zuuradditiezout van amlodipine anders dan het maleaat.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de 35 bron van amlodipine in een vaste vorm of opgelost in een oplosmiddel is. 1018754·

9. Werkwijze voor de productie van een amlodipinemaleaatzout dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, waarbij het amlodipine continu of portiegewijs in contact wordt gebracht met een oplossing 5 of suspensie van het malenezuur onder pH-beheersing om een oplossing te vormen, waarbij de pH van de oplossing niet boven de 6,5 uitkomt; en het amlodipinemaleaat uit de oplossing wordt afgescheiden in een vaste vorm.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de 10 bron van amlodipine wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit ruw amlodipine dat wordt verkregen na de synthese van amlodipine, gezuiverde vrije base van amlodipine en een zuuradditiezout van amlodipine anders dan het maleaat.

11. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de bron van amlodipine een zuuradditiezout van amlodipine anders dan het maleaatzout is, in de vorm van een vaste toestand of opgelost in een geschikt oplosmiddel.

12. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de bron van amlodipine een zuuradditiezout van amlodipine anders dan het maleaatzout is, in een vaste toestand of opgelost of gesuspendeerd in een geschikt oplosmiddel.

13. Werkwijze volgens één van de voorgaande conclusies, waarbij de amlodipinebron wordt toegevoegd aan de maleïnezuuroplossing of -suspensie.

14. Zuiveringswerkwijze, die omvat het kristalliseren of neerslaan van amlodipinemaleaat uit een 30 oplossing daarvan, waarbij deze oplossing een overmaat maleïnezuur bevat.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, die verder omvat het omzetten van het amlodipinemaleaat in een ander zuuradditiezout.

16. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij het amlodipinemaleaat wordt omgezet in amlodipinebenzeensulfonaat, amlodipinehydrochloride of amlodipinemethaansulfonaat. 10187 5 4·

17. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij deze omzetting omvat het behandelen van het amlodipinemaleaat met een base om de vrije base van amlodipine te vormen en het behandelen van deze vrije 5 base van amlodipine met benzeensulfonzuur, methaansul-fonzuur of zoutzuur.

18. Amlodipinemaleaat, dat verkregen kan worden volgens de werkwijze van één van de voorgaande conclusies 1 - 14.

19. Amlodipinemaleaat, dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat.

20. Amlodipinemaleaat volgens conclusie 19, waarbij de hoeveelheid amlodipineaspartaat minder dan 0,2 gew.% is.

21. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinemaleaat in grote mate vrij van amlodipineaspartaat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.

22. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 21, waarbij dit preparaat in een eenheidsdosisvorm is die 1 - 20 mg van het amlodipinemaleaat bevat en waarin de hoeveelheid amlodipineaspartaat minder dan 0,2 gew.% is.

23. Werkwijze voor het behandelen vein 25 hypertensie, angina of hartfalen, die omvat het toedienen van een effectieve hoeveelheid amlodipinemaleaat dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat.

24. Amlodipinebenzeensulfonaat, verkrijgbaar is volgens de werkwijze van conclusie 15 of 16.

25. Amlodipinehydrochloride, dat verkrijgbaar is volgens de werkwijze van conclusie 15 of 16.

• 26. Gebruik van amlodipinemaleaat dat in grote mate vrij is van amlodipineaspartaat, voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van hypertensie, 35 angina of hartfalen. 1018754·