NL1015714C2 - Werkwijze voor het kristalliseren van enantiomeer verrijkt 2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur. - Google Patents

Description

WERKWIJZE VOOR HET KRISTALLISEREN VAN ENANTIOMEER VERRIJKT 2-ACETYLTHIO-3-FENYLPROPAANZUUR

5 De uitvinding betreft een werkwijze voor het kristalliseren van acetylthiofenylpropaanzuur.

Acetylthiofenylpropaanzuur, in het bijzonder S-acetylthiofenylpropaanzuur, is een bekend tussenproduct in de bereiding van farmaceutica, 10 bijvoorbeeld omapatrilat.

In EP-A-0747392 wordt in een voorbeeld beschreven dat een acetylthiofenylpropaanzuur als krystallijne vaste stof wordt verkregen. In deze werkwijze wordt eerst uit het verkregen reactiemengel 15 het acetylthiofenylpropaanzuur als dicyclohexylamine zout gewonnen, vervolgens het zout weer gehydrolyseerd en vervolgens wordt het acetylthiofenylpropaanzuur in vaste vorm verkregen.

Een dergelijke werkwijze is gecompliceerd 20 en duur. Bovendien is gebleken dat op de beschreven wijze acetylthiofenylpropaanzuur wordt verkregen als een klomp aan elkaar gekoekte, gestolde olie welke niet gemakkelijk uit de reactor verwijderd kan worden. De vaste stof moet voor verwijdering weer opgelost en/of 25 gesmolten worden, bijvoorbeeld in ethylacetaat, of via speciale technieken, bijvoorbeeld flaken, worden gewonnen.

De uitvinding voorziet nu in een werkwijze waarin free flowing deeltjes van 30 acetylthiofenylpropaanzuur worden verkregen.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt wanneer men acetylthiofenylpropaanzuur laat * ' £ *-/ . ί 'ï - 2 - kristalliseren uit een oplossing van acetylthiofenylpropaanzuur bij een temperatuur lager dan 50°C, waarbij men een antisolvent toevoegt zodat een mengsel van antisolvent en de oplossing van 5 acetylthiofenylpropaanzuur wordt verkregen en waarbij men entkristallen toevoegt aan het mengsel voordat spontane kristallisatie optreedt. Bij voorkeur wordt bij deze werkwijze het antisolvent gedoseerd in de tijd toegevoegd gedurende de kristallisatie.

10 Bij voorkeur wordt het reactiemengsel gedurende de kristallisatie en het doseren van de entkristallen geroerd. De optimale roersnelheid hangt af van het reactiemengsel en kan door de deskundige eenvoudig experimenteel bepaald worden. De snelheid 15 waarbij de kristallisatie plaatsvindt is afhankelijk van de doseertijd. De doseersnelheid van het antisolvent gedurende de kristallisatie wordt bij voorkeur zodanig gekozen dat de doseertijd tijdens kristallisatie ligt tussen 2 en 20 uur, in het 20 bijzonder tussen 4 en 8 uur.

Gebleken is dat met de werkwijze volgens de uitvinding bij winning free flowing, in het bijzonder goed filtreerbare, acetylthiofenylpropaanzuur deeltjes worden verkregen zelfs wanneer de oplossing van 25 acetylthiofenylpropaanzuur het ruwe reactiemengsel is dat verkregen wordt bij de bereiding van het acetylthiofenylpropaanzuur. Het ruwe reactiemengsel wordt hierbij bij voorkeur, op bekende wijze, eerst onderworpen aan een of meerdere extracties, 30 bijvoorbeeld met water bij een geschikte pH. Het thiofenylpropaanzuur kan bijvoorbeeld worden bereid door reactie van 2-broom-3-fenylpropaanzuur met thioazijnzuur in aanwezigheid van een (organische of anorganische) base of met een zout, bijvoorbeeld 35 kalium- of natriumzout van thioazijnzuur in (bijvoorbeeld) een organisch oplosmiddel. Bij voorkeur - 3 - wordt daarbij in het kader van deze uitvinding een oplosmiddel toegepast met een zo laag mogelijke polariteit waarbij het acetylthiofenylpropaanzuur nog goed oplost, bijvoorbeeld een aromatische 5 koolwaterstof, in het bijzonder tolueen of xyleen, een ester, bijvoorbeeld een alkylester van azijnzuur, in het bijzonder isopropylacetaat of ethylacetaat, of een ether, bijvoorbeeld t-butyl-methylether. Dit leidt namelijk tot een zo laag mogelijke behoefte aan 10 antisolvent.

Bij voorkeur worden de entkristallen toegevoegd aan een homogeen mengsel van antisolvent en oplossing, dat wil zeggen vóórdat zich een oliefase afscheidt in het mengsel. Gebleken is dat dan 15 kristallen van acetylthiofenylpropaanzuur kunnen worden verkregen die zuiver zijn terwijl de bijproducten in oplossing blijven. Bovendien bleek dat eventueel aanwezige verontreinigingen eenvoudig en snel kunnen worden verwijderd bijvoorbeeld door wassen met 20 bijvoorbeeld oplosmiddel of antisolvent, bij voorkeur een mengsel van oplosmiddel en antisolvent.

De temperatuur waarbij de kristallisatie wordt uitgevoerd ligt meestal tussen 0 en 50°C, bij voorkeur 10 en 40°C. De optimale temperatuur voor de 25 kristallisatie volgens de uitvinding is mede afhankelijk van de verhouding van de hoeveelheid oplosmiddel ten opzichte van antisolvent. Wanneer bij het begin van de kristallisatie de verhouding oplosmiddel in het medium tot antisolvent hoger is 30 wordt bij voorkeur een lagere temperatuur gekozen, terwijl bij lagere verhoudingen oplosmiddel in het medium tot antisolvent bij voorkeur een hogere temperatuur wordt gekozen.

De concentratie van 35 acetylthiofenylpropaanzuur in het medium wordt bij voorkeur zo hoog mogelijk gekozen, waarbij er voor 015714 - 4 - gezorgd wordt dat er geen vroegtijdige kristallisatie of olievorming optreedt. Bij overigens gelijkblijvende condities bijvoorbeeld temperatuur, wordt bij een hogere concentratie bij voorkeur een hogere verhouding 5 oplosmiddel tot antisolvent gekozen.

Onder het metastabiele gebied in het fasediagram wordt in het kader van deze uitvinding verstaan het gebied waarin wel overzadiging optreedt maar, zonder toevoegen van entkristallen, nog geen 10 kristallisatie of olievorming optreedt.

Als entkristallen kunnen worden toegepast kristallen van acetylthiofenylpropaanzuur in welke vorm dan ook. Bij voorkeur worden zo zuiver mogelijke entkristallen toegevoegd bijvoorbeeld met een chemische 15 zuiverheid > 98%, bij voorkeur > 99%. Wanneer kristallen van een van de enantiomeren worden beoogd, worden bij voorkeur entkristallen van het gewenste enantiomer (S of R) van acytylthiofenylpropaanzuur toegepast met een enantiomere overmaat (ee) > 99%, in 20 het bijzonder > 99,5%.

De hoeveelheid toe te passen entkristallen ligt in de praktijk bijvoorbeeld tussen 0,01 en 10 gew.%, bij voorkeur tussen 0,1 en 10 ten opzichte van de hoeveelheid acetylthiofenylpropaanzuur.

25 Als antisolvent kunnen in de kristallisatie bijvoorbeeld worden toegepast oplosmiddelen met een lage polariteit bij voorkeur met een polariteit, uitgedrukt als de dielectrische constante, kleiner dan 2,2 in het bijzonder kleiner dan 2,0. Bij voorkeur 30 wordt als antisolvent een zo apolair mogelijk oplosmiddel bijvoorbeeld een alkaan, in het bijzonder heptaan of mengsels van alkanen, toegepast.

Met de werkwijze volgens de uitvinding worden free flowing acetylthiofenylpropaanzuur deeltjes 35 in de vorm van naaldjes verkregen, welke eenvoudig, bijvoorbeeld via centrifugeren, uit het mengsel kunnen V v - 5 - worden verkregen. Verrassenderwijze bleken de verontreinigingen eenvoudig te kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld via wassen met bijvoorbeeld oplosmiddel en/of antisolvent, bij voorkeur een mengsel 5 van oplosmiddel en antisolvent. Met de bekende werkwijze worden geen free flowing deeltjes verkregen.

Met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen acetylthiofenylpropaanzuurdeeltjes worden verkregen met een gemiddelde lengte/diameterverhouding 10 tussen 3 en 5 in het bijzonder tussen 4 en 10. De lengte van de deeltjes wordt gekarakteriseerd doordat 90 gew.% van de deeltjes een lengte heeft die ligt tussen 0,05 en 2 mm, in het bijzonder tussen 0,2 en 1 mm.

15 De uitvinding wordt nu verder toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld, zonder evenwel daardoor te worden beperkt.

Voorbeeld: 20 Aan het reactiemengsel verkregen uit de bereiding van S-acetylthiophenylpropaanzuur uitgaande van 45,0 gram D-Phenylalanine werd 95 ml water toegevoegd en werd tot 20 °C verwarmd.

M.b.v. HCl 32 % werd het reactiemengsel op 25 pH = 3,4 gebracht. De roering werd stil gezet en de waterfase werd afgescheiden.

De organische fase werd hierna gewassen met 95 ml natriumthiosulfaat oplossing (5%) in water.

M.b.v. HCl 32 % werd het reactiemengsel op 30 pH = 0,75 gebracht. Vervolgens werd de waterfase afgescheiden en de tolueen fase nogmaals geëxtraheerd met 95 ml water.

Opbrengst S-acetylthiophenylpropaanzuur in 1015714 4 - 6 - de tolueenoplossing ten opzichte van D-Phenylalanine: 82,5 % via HPIiC analyse.

M.b.v. een Dean Stark opstelling werd het water azeotropisch afgedestilleerd bij 60 °C 100 mbar 5 druk totdat de tolueenfase watervrij was.

De tolueenfase werd vervolgens ingedampt tot 135 ml restvolume en werd gefiltreerd over een papierfilter bij een temperatuur van ca 40 °C. Het filter werd met 10 ml tolueen nagespoeld. De gefiltreerde 10 tolueenoplossing werd teruggebracht naar de reactor waarna de roering werd gestart.

Aan de gefiltreerde tolueenoplossing werd in totaal 360 ml kookpuntsbenzine (KPB; bO-110 gedoseerd. Eerst werd 108 ml gedoseerd in een half uur 15 waarbij de temperatuur boven 33 °C werd gehouden. Hierna werd de oplossing voorzichtig gekoeld tot 32,0 °C. De resterende hoeveelheid KPB 80-110 (252 ml) werd gedoseerd in 6 uur waarbij de temperatuur constant tussen 31,0 en 33,0 °C werd gehouden. Na toevoegen van 20 144 ml van de totale hoeveelheid KPB 80-110 werd geënt met 0,20 gram S-acetylthiophenylpropaanzuur. Na toevoegen van 180 ml KPB 80-110 werd nogmaals geënt met 0,20 gram S-acetylthiophenylpropaanzuur. Na 216 ml KPB 80-110 werd voor de derde maal geënt met 0,20 gram S-2 5 acetylthiophenylpropaanzuur.

Tijdens de dosering vanaf 144 ml KPB trad langzame kristallisatie op.

Het reactiemengsel werd in 11 uur gekoeld tot 0 °C: Van 32 tot 25 °C in 5 uur gevolgd door 30 afkoelen tot 15 °C in 3 uur gevolgd door koeling tot 0 °C in 3 uur. Bij 0 °C werd 2 uur nageroerd.

1 P * ï.‘ ‘i ·:>' ' SU < . . ' « - 7 - M.b.v. een Buchner trechter werd het product gefiltreerd en gewassen met 2 porties van een 40 ml tolueen KPB 80-110 mengsel (20-80 V/V) van 0 °C. De S-acetylthiophenylpropaanzuur kristallen werden 4 h 5 bij 40 °C en een druk < 20 mbar gedroogd.

Opbrengst 41,5 gram S-acetylthiophenylpropaanzuur. Dit is t.o.v. D-Phenylalanine: 68 %.

Uit microscoop-opname bleek dat de 10 deeltjesgrootte ruwweg lag tussen 0,2 en 1 mm. De gemiddelde lengte/diameterverhouding was ongeveer 7.

·.* V ‘

Claims (9)

1. Werkwijze voor het kristalliseren van 2-5 acetylthio-3-fenylpropaanzuur uit een oplossing van acetylthiofenylpropaanzuur, waarbij bij een temperatuur lager dan 50°C een antisolvent wordt toegevoegd waarbij een mengsel van antisolvent en acetylthiofenylpropaanzuur-oplossing wordt 10 gevormd, waarbij entkristallen worden toegevoegd aan het mengsel voordat spontane kristallisatie optreedt, en waarbij althans tijdens het optreden van kristallisatie het antisolvent in de tijd gedoseerd wordt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij als acetylthiofenylpropaanzuur bevattend medium, het ruwe reactiemengsel verkregen bij bereiding van het acetylthiofenylpropaanzuur wordt toegepast.

3. Werkwijze volgens conclusie 2 waarbij het 20 acetylthiofenylpropaanzuur is verkregen door reactie van 2-broom-3-fenylpropaanzuur met thioazijnzuur of een zout daarvan in een polair organisch oplosmiddel.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarin 25 de entkristallen worden toegevoegd terwijl het mengsel in het metastabiele fasegebied ligt.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, waarin de doseertijd van het antisolvent tijdens kristallisatie wordt tussen 2 en 20 uur.

6. Werkwijze volgens conclusie 5 waarbij de doseertijd ligt tussen 4 en 8 uur.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, waarin een antisolvent met een diëlectrische constante kleiner dan 2,2 wordt toegepast.

8. Werkwijze volgens conclusie 7 waarbij een antisolvent met een diëlectrische constante 1015714 - 9 - kleiner dan 2,O wordt toegepast.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, waarbij het verkregen acetylthiofenylpropaanzuur vervolgens wordt omgezet in omapatrilat. Ü S Ί ; (; SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE 4277NL Nederlands aanvraag nr. Incfianingsdatum 1015714 14 juli 2000 Ingeroepen voonangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 35456 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassificatiesyntooten opgaven) Volgens de internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: C07C329/06 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Ctassfficatiesymbolen lnt.CI.7: C07C Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie, voor zover dergetyke documenten in de onderzochte gebieden zgn opgenomen ^ III. □ GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) }/j IV. □GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Form PCT/ISA 201 a (11/2000)