NL1014353C2 - Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1014353C2 NL1014353C2 NL1014353A NL1014353A NL1014353C2 NL 1014353 C2 NL1014353 C2 NL 1014353C2 NL 1014353 A NL1014353 A NL 1014353A NL 1014353 A NL1014353 A NL 1014353A NL 1014353 C2 NL1014353 C2 NL 1014353C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenylalanine
- amount
- base
- phenylpropanoic acid
- bromo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 17
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims description 17
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- UOVSNFYJYANSNI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)S[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UOVSNFYJYANSNI-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 2
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPBDWDNHMDLSFG-UHFFFAOYSA-N CC(C([O-])=O)C1=CC=C[S+]1C(C)=O Chemical compound CC(C([O-])=O)C1=CC=C[S+]1C(C)=O FPBDWDNHMDLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910001622 calcium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L calcium dibromide Chemical compound [Ca+2].[Br-].[Br-] WGEFECGEFUFIQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN (R) -2-BROOM-3 -5 FENYLPRQPAANZUUR
De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur uitgaande 10 van D-fenylalanine, natriumnitriet en een Br-verbinding in een waterige oplossing.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit WO-A-99/42431.
Een nadeel van de bekende werkwijze is dat 15 de reactie bij een lage temperatuur moet worden uitgevoerd.
De uitvinding beoogt bovengenoemde nadeel op te heffen.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt 20 door de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een bromide-zout.
(R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur is een geschikt tussenproduct in de bereiding van farmaceutica bijvoorbeeld in de bereiding van ACE-inhibitors, 25 bijvoorbeeld Omapatrilat (bekend onder de commerciële naam Vanlev), Timapatrilat, of soortgelijke farmaceutica.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd in aanwezigheid van HBr en van een bromide-30 zout. Geschikte bromide - zouten zijn bijvoorbeeld alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten van HBr, bijvoorbeeld NaBr, KBr of CaBr2. In de regel wordt een meer dan equivalente hoeveelheid Br' (HBr en bromide-zout) toegepast, bij voorkeur 3-10 equivalent, 1014353 - 2 - meer in het bijzonder 4-8 equivalent Br' berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine. Toepassen van grotere hoeveelheden Br' is in principe wel mogelijk, maar levert geen significant voordeel op.
5 De hoeveelheid bromide-zout is afhankelijk van de gewenste overmaat Br" en ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 7 equivalent in het bijzonder tussen 1,5 en 3 equivalent, berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine.
10 In een bijzonder geschikte uitvoeringsvorm wordt tenminste een deel van het bromide-zout in situ gevormd uit HBr en een base. Geschikte basen die daartoe kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxiden, -carbonaten of -bicarbonaten.
15 Bij voorkeur wordt als base KOH of NaOH toegepast.
De hoeveelheid toe te passen base is afhankelijk van de gewenste overmaat Br’ en de gewenste hoeveelheid bromide-zout, en ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 7, in het bijzonder tussen 1,5 en 3 equivalent 20 berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine.
De temparatuur waarbij de omzetting van D-fenylalanine in (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur wordt uitgevoerd ligt tussen -10 en 20°C, bij voorkeur tussen 25 -5 en 10°C.
De hoeveelheid toe te passen natriumnitriet ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2 equivalent, in het bijzonder tussen 1 en 1,6 equivalent natriumnitriet berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-30 fenylalanine.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een koolwaterstof, 1014353 - 3 - bij voorkeur een (gehalogeneerde) aromatische koolwaterstof. Bij voorkeur wordt als organisch oplosmiddel xyleen of tolueen toegepast.
Het verkregen (R)-2-broom-3-5 fenylpropaanzuur kan, eventueel zonder tussentijdse isolatie, vervolgens op bekende wijze worden omgezet in (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur met behulp van thioazijnzuur in aanwezigheid van een alkalimetaal-carbonaat of -bicarbonaat, bijvoorbeeld natrium-10 carbonaat, natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat of kaliumbicarbonaat, of met een alkalimetaalzout van thiozaijnzuur. Bij voorkeur wordt deze reactie echter uitgevoerd met een organische base in plaats van een alkalimetaal(bi)carbonaat. Geschikte voorbeelden van 15 een dergelijke base zijn alkylamines, in het bijzonder trialkylamines, pyridines en (alkyl) anilines. Bij voorkeur wordt triethylamine toegepast. Verrassender-wijze is namelijk gebleken dat op deze wijze significant minder bijproduct wordt verkregen en 20 daardoor een hoger rendement.
Bij voorkeur wordt bij de bereiding van (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur uit (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur de organische base gedoseerd aan een mengsel van (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur en 25 thioazijnzuur. Een andere doseervolgorde is in principe ook mogelijk.
De temperatuur waarbij deze reactie plaatsvindt ligt bij voorkeur tussen -10 en +30°C, in het bijzonder tussen -5 en +10°C.
30 De hoeveelheid toe te voegen thioazijnzuur ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2, in het bijzonder tussen 0,9 en 1,6 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine; of tussen 1 en 2, 1014353 - 4 - in het bijzonder tussen 1,1 en 1,7 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur.
De hoeveelheid toe te voegen organische 5 base ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2, in het bijzonder tussen 1 en 1,8 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine; of tussen 1 en 2, in het bijzonder tussen 1,2 en 1,8 equivalent berekend ten opzichte van de totale 10 hoeveelheid (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur.
Na de reactie kan de organische base en de overmaat thioazijnzuur worden verwijderd, bijvoorbeeld door extractie bij een pH tussen 0 en 4.
De uitvinding zal nu verder worden 15 toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
Voorbeeld 20
Bereiding van R-2-Broom-3-fenylpropaanzuur
In een 1 Itr dubbelwandige glasreactor aangesloten aan een koelmedium werd 46,0 ml water voorgelegd.
25 Hieraan werd 275,5 gr HBr 48 % toegevoegd.
De koeling op de mantel en de roering werden gestart. Vervolgens werd 67,7 gram KOH 45 %. langzaam toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gekoeld tot 30- 30 40°C .
Aan het reactiemengsel werd 45,0 gram D-Phenylalanine toegevoegd. Vervolgens werd 213 ml Tolueen aan het reactiemengsel toegevoegd. Het i 0 ί 4 3 o 3 - 5 - reactiemengsel werd gekoeld tot 3°C.
Aan het reactiemengsel werd in 6 uur gedoseerd: 95,9 gram NaN02 30 % oplossing in water. De temperatuur werd op 5°C gehouden. Na reactie werd 3 uur 5 nageroerd bij 3°C.
Het reactiemengsel werd verwarmd tot 20°C. De roering werd gestopt en de waterfase werd afgescheiden.
Daarna werd de tolueen fase nog twee maal 10 met 95 ml water geëxtraheerd.
Het reactiemengsel werd tot 70°C verwarmd en met behulp van een vacuümpomp onder 100 mbar vacuüm gebracht. M.b.v. een Dean Stark opstelling werd het water afgedestilleerd totdat de tolueenfase watervrij 15 was. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C.
Opbrengst 84,0 % R-2-Broom-3-fenylpropaanzuur in de tolueenoplossing ten opzichte van D-Phenylalanine.
Bereiding S-acetylthiophenylpropaanzuur 20 De tolueenoplossing van R-2-Broom-3- fenylpropaanzuur bereid uit 45,0 gram D-Phenylalanine werd gekoeld tot 0°C. Vervolgens werd 27,0 gram Thioazijnzuur toegevoegd.
In 6 uur werd 38,5 gram Triethylamine bij 25 een temperatuur van 0°C gedoseerd aan het reactiemengsel.
Hierna werd het reactiemengsel verwarmd tot 10°C. Er werd nog 4 uur nageroerd totdat de omzetting via HPLC volledig was.
30 Aan het reactiemengsel werd 95 ml water toegevoegd en het reactiemengsel werd tot 20°C verwarmd.
M.b.v. HCl 32 % werd het reactiemengsel op i 0 i 4 3 h 3 - 6 - pH = 3,4 gebracht. De roering werd stil gezet en het water werd afgescheiden.
Het reactiemengsel werd hierna gewassen met 95 ml Natriumthiosulfaat oplossing (5 %).
5 M.b.v. HC1 32 % werd het reactiemengsel op pH = 0,75 gebracht. Vervolgens werd de waterfase afgescheiden en de tolueen fase nogmaals geëxtraheerd met 95 ml water.
M.b.v. een Dean Stark opstelling werd het 10 water azeotropisch afgedestilleerd bij 60°C 100 mbar druk totdat de tolueenfase watervrij was.
De tolueenfase werd tot 150 ml ingedampt en gefiltreerd bij een temperatuur van ca 40°C.
Bij 40°C werd 360 ml Kookpuntsbenzine 80-110 toegevoegd 15 en vervolgens werd gekoeld tot 0°C.
Opbrengst 410 gram = 67,1 % t.o.v. D-Phenylalanine.
1014353
Claims (17)
1. Werkwijze voor de bereiding van (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur uitgaande van D-fenylalanine, 5 natriumnitriet en HBr in een waterige oplossing met het kenmerk dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een bromide-zout, bij een temperatuur tussen -10 en 20°C.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin de totale 10 hoeveelheid HBr plus bromide-zout ligt tussen 3 en 10 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid D-fenylalanine.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin de hoeveelheid HBr plus bromide-zout ligt tussen 4 en 15. equivalent berekend ten opzichte van D- fenylalanine.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarin de hoeveelheid bromide-zout ligt tussen 0,5 en 7 equivalent berekend ten opzichte van de 20 hoeveelheid D-fenylalanine.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4 waarin tenminste een deel van het bromide-zout in situ wordt gevormd uit HBr en een base.
6. Werkwijze volgens conclusie 5 waarin als base een 25 alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of bicarbonaat wordt toegepast.
7. Werkwijze volgens conclusie 6 waarin als base KOH of NaOH wordt toegepast.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 5-7, waarin 30 de totale hoeveelheid toegepaste base ligt tussen 0,5 en 7 equivalent ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine. 1014353 t - 8 -
9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, waarbij de temperatuur ligt tussen -5°C en +10°C.
10. Werkwijze volgens een der conclusies 1-9 waarin de hoeveelheid natriumnitriet ligt tussen 1 en 1,4 5 equivalent natriumnitriet berekend ten opzichte van de hoeveelheid D-fenylalanine.
11. Werkwijze volgens een der conclusies 1-10, waarin de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarin als organisch oplosmiddel tolueen of xyleen wordt toegepast.
13. Werkwijze volgens een der conclusies 1-12 waarbij vervolgens het verkregen (R)-2-broom-3- 15 fenylpropaanzuur wordt omgezet in (S)-2- acetylthio-3-fenylpropaanzuur met behulp van thioazijnzuur en een organische base.
14. Werkwijze volgens conclusie 10 waarin als organische base een alkylamine, pyridine of 20 (alkyl)aniline wordt toegepast.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarin als organische base triethylamine wordt toegepast.
16. Werkwijze volgens een der conclusies 13-15, waarin de base wordt gedoseerd aan een mengsel van (R)-2- 2. broom-3 -fenylpropaanzuur en thioazijnzuur bij een temperatuur tussen -10°C en +30°C.
17. Werkwijze volgens een der conclusies 13-16 waarin het verkregen (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur wordt omgezet in een farmaceuticum, in het 30 bijzonder een ACE-inhibitor, bijvoorbeeld Omapatrilat of Timapatrilat. 1014353 SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE lOENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager of van de gemachtigde _____________4149 NL_. Nederlandse aanvrage nr. Indieningsdatum 1014353 11 februari 2000 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan het ver zoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 34568 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle ciassificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie II PC) lnt.CI.7: C07C51/363 C07C327/22 C07D513/04 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK __Onderzochte minimum documentatie_ Classificatiesysteem Classificatiesymboien — - - “ " — — ~T - ; lnt.CI.7: C07C C07D Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgtnomen » HI. I | ΟΈΕΝ ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) /'//j IV- I I GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Form PCT/ISA/20tla) 07.1979
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014353A NL1014353C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. |
| PCT/NL2001/000079 WO2001058837A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Process for the preparation of (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
| HU0204450A HUP0204450A2 (hu) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Eljárás (R)-2-bróm-3-fenil-propionsav előállítására |
| AU2001237791A AU2001237791A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Process for the preparation of (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
| JP2001558390A JP2003522746A (ja) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | （ｒ）−２−ブロモ−３−フェニル−プロピオン酸の製造法 |
| CZ20022709A CZ20022709A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Způsob přípravy (R)-2-brom-3-fenylpropionové kyseliny |
| CN01804766A CN1416414A (zh) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | 制备(r)－2－溴－3－苯基丙酸的方法 |
| US10/203,694 US20030125575A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Process for the preparation of(R)-2-bromo-3-phenyl -propionic acid |
| CA002399515A CA2399515A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Process for the preparation of (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
| EP01910211A EP1272452A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Process for the preparation of (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014353A NL1014353C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. |
| NL1014353 | 2000-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1014353C2 true NL1014353C2 (nl) | 2001-08-15 |
Family
ID=19770797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1014353A NL1014353C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030125575A1 (nl) |
| EP (1) | EP1272452A2 (nl) |
| JP (1) | JP2003522746A (nl) |
| CN (1) | CN1416414A (nl) |
| AU (1) | AU2001237791A1 (nl) |
| CA (1) | CA2399515A1 (nl) |
| CZ (1) | CZ20022709A3 (nl) |
| HU (1) | HUP0204450A2 (nl) |
| NL (1) | NL1014353C2 (nl) |
| WO (1) | WO2001058837A2 (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| WO1999042431A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
| WO1999055723A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-04 | Novartis Ag | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014353A patent/NL1014353C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 JP JP2001558390A patent/JP2003522746A/ja active Pending
- 2001-02-02 HU HU0204450A patent/HUP0204450A2/hu unknown
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000079 patent/WO2001058837A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 US US10/203,694 patent/US20030125575A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 EP EP01910211A patent/EP1272452A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 CA CA002399515A patent/CA2399515A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 AU AU2001237791A patent/AU2001237791A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CZ CZ20022709A patent/CZ20022709A3/cs unknown
- 2001-02-02 CN CN01804766A patent/CN1416414A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| WO1999042431A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing (r)-2-bromo-3-phenyl-propionic acid |
| WO1999055723A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-04 | Novartis Ag | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M-C FOURNIE-ZALUSKI: "Design of orally active dual inhibitors of neutral endopeptidase angiotensin-converting enzyme with long duration action", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39, 1996, WASHINGTON US, pages 2594 - 2608, XP002150403 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030125575A1 (en) | 2003-07-03 |
| AU2001237791A1 (en) | 2001-08-20 |
| WO2001058837A3 (en) | 2002-02-28 |
| CN1416414A (zh) | 2003-05-07 |
| EP1272452A2 (en) | 2003-01-08 |
| CZ20022709A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CA2399515A1 (en) | 2001-08-16 |
| JP2003522746A (ja) | 2003-07-29 |
| WO2001058837A2 (en) | 2001-08-16 |
| HUP0204450A2 (hu) | 2003-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007071404A1 (en) | Process for making desvenlafaxine | |
| EP2276547A2 (en) | A process for the recovery of hcl from a dilute solution thereof and extractant composition for use therein | |
| US7122694B2 (en) | Hydroboronation process | |
| US6384266B1 (en) | Method of synthesis of betaine esters | |
| KR20100075535A (ko) | Ｒ-(+)-2-(4-(4-시아노-2-플루오로페녹시)페녹시)프로피온산 에스테르의 개선된 제조 방법 | |
| JP6092250B2 (ja) | メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを生成する方法 | |
| NL1014353C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. | |
| CN105154070B (zh) | 基于光点击反应且具有荧光响应的dna标记物及制备方法与应用 | |
| NL1014354C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. | |
| JP3932755B2 (ja) | ２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸の製造方法 | |
| JPWO2004078693A1 (ja) | ヒドロキシ安息香酸類の製造方法 | |
| US20090082597A1 (en) | Process for preparing a compound | |
| JPH05271154A (ja) | ジアルキルスクシニルコハク酸エステルの合成方法とそのエステルをジアルキル−２，５−ジアリールアミノ−３，６−ジヒドロテレフタル酸エステルへ変換する方法 | |
| GB2025970A (en) | Process for preparation of glycidyl ester of acrylic acid | |
| US7250529B2 (en) | Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid | |
| JP3735914B2 (ja) | アミノエステル化合物の製造方法 | |
| JPS6161844B2 (nl) | ||
| JP2722570B2 (ja) | ショ糖の回収方法 | |
| EP0379423B1 (fr) | Nouveau procédé d'obtention d'un acide phénylpropionique | |
| JPS60166653A (ja) | ジシクロヘキシルカルボジイミドの製造法 | |
| JP2928612B2 (ja) | 光学活性アミン類の製造方法 | |
| JPH1087559A (ja) | ｐ−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
| JP2002241315A (ja) | 光学活性ｎ−アルキル−アミノ酸アミドのラセミ化法 | |
| JP2002293828A (ja) | ポリマー担持型ハロゲン化剤 | |
| KR20030036768A (ko) | 할로-4-페녹시퀴놀린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040901 |