NL1013402C2 - Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1013402C2 NL1013402C2 NL1013402A NL1013402A NL1013402C2 NL 1013402 C2 NL1013402 C2 NL 1013402C2 NL 1013402 A NL1013402 A NL 1013402A NL 1013402 A NL1013402 A NL 1013402A NL 1013402 C2 NL1013402 C2 NL 1013402C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- aldehyde
- process according
- added
- lactam
- acylating agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 13
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims description 12
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 claims description 5
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 claims description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 claims 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KIYRSYYOVDHSPG-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTOXGKVJPN-SVGQVSJJSA-N (6r,7r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-SVGQVSJJSA-N 0.000 description 1
- MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QNXHTHMVKRGOSJ-BRJRFNKRSA-N (7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N)C21 QNXHTHMVKRGOSJ-BRJRFNKRSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical group C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1,5-disulfonic acid Chemical compound O=C1C=2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC=2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(O)(=O)=O OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Chemical group 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N L-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035823 Non-specific autoimmune cerebellar ataxia without characteristic antibodies Diseases 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M loracarbef anion Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)N)=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M 0.000 description 1
- MNZMMCVIXORAQL-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-diol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 MNZMMCVIXORAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- 1 -
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN EEN IS-LACTAM 5 ANTIBIOTICUM
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een β-lactam 10 antibioticum door acylering van een β-lactam kern met behulp van een acyleringsmiddel en waarbij een complexeermiddel wordt toegepast.
In het kader van de uitvinding wordt een acyleringsmiddel gedefinieerd als een α-aminozuur of 15 een derivaat daarvan. Onder derivaten worden ook verstaan geactiveerde aminozuren.
Bekende β-lactam antibiotica zijn cefalosporines en penicillines. De β-lactam antibiotica volgens de uitvinding bevatten tenminste drie chirale 20 centra.
Zowel cefalosporines als penicillines hebben in de regel minimaal drie chirale centra in hun structuur. De β-lactam kern bevat ten minste twee chirale centra, die in de regel elk de L-configuratie 25 hebben. Het aan de kern gekoppelde acyleringsmiddel bevat ten minste 1 chiraal centrum. Een van de substituenten aan het chirale centrum in het acyleringsmiddel is een α-aminogroep. De a-aminogroep moet dusdanig met het chirale centrum verbonden zijn, 30 dat het residu van het acyleringsmiddel in het β-lactam antibioticum de D-configuratie bezit.
Het is gebruikelijk om bij de acylering van 1013402 - 2 - een β-lactam kern met behulp van een acyleringsmiddel, het acyleringsmiddel in de vorm van het D-isomeer, of nagenoeg zuiver D-isomeer, te gebruiken, zodat na de acylering meteen het gewenste β-lactam antibioticum 5 wordt verkregen.
In de regel is de enantiomere overmaat (e.e.) van het acyleringsmiddel groter dan 95%, meestal groter dan 99%. Het gebruik van een optisch zuiver of nagenoeg zuiver D-isomeer van het acyleringsmiddel is 10 een nadeel, omdat het verkrijgen van het D-isomeer uit een (racemisch) mengsel van D- en L-isomeren een extra stap in de bereiding is. Bovendien gaat hierbij doorgaans een deel van het acyleringsmiddel verloren.
De uitvinding heeft als doel om een 15 werkwijze te verschaffen die genoemd nadeel niet bezit.
De uitvinding heeft daartoe het kenmerk dat het acyleringsmiddel L-isomeer bevat en dat er tijdens de bereiding een aldehyde wordt toegevoegd.
Een verder voordeel van de werkwij ze 20 volgens de uitvinding is dat het L-isomeer van acyleringsmiddelen als zodanig kan worden ingezet. Het is denkbaar dat L-isomeer beschikbaar is als afval- of bijproduct. Met behulp van de werkwijze volgens de uitvinding kan het L-isomeer nu direct worden ingezet. 25 Met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen β-lactam antibiotica worden verkregen door een (racemisch) mengsel van D- en L-isomeren of zuivere L-isomeren van het acyleringsmiddel te koppelen aan β-lactam kernen. Door toevoeging van een aldehyde en een 30 complexeermiddel tijdens de bereiding kunnen β-lactam 101 3402 - 3 - antibiotica worden verkregen met een hoge opbrengst.
Nadat het β-lactam antibioticum-complex selectief is neergeslagen door het complexeermiddel kan het afgescheiden worden van het reactiemengsel, en kan 5 het vrije β-lactam antibioticum met hoge opbrengst worden gewonnen uit het antibioticum-complex, bijvoorbeeld door hydrolyse.
Acylering van een β-lactam kern met behulp van een acyleringsmiddel kan chemisch of enzymatisch 10 worden uitgevoerd. De enzymatische werkwijze staat bijvoorbeeld beschreven in de Internationale octrooiaanvrage WO 9201061.
De chemische werkwijze staat bijvoorbeeld beschreven in US-A-4,358,588 en EP-A-0 439 096 15 (bereidingen via Dane-zout).
Geschikte β-lactam kernen zijn bijvoorbeeld die kernen weergegeven door de algemene formule R ,NHR1 V_L^\ OH (I) 20 waarbij R0 is -H of -0CH3; R3 is -H; Y is CH2, CHCH3, 0, S 25 \ en Z is / 101 34 02 - 4 - XCH3 . . or CH’ ^r2 ^^r2 /^ch2 waarbij R2 is -H, -Cl, -OH, -CH3, -CH2OH, -CHaCl, -5 CH2OC (0) CH3, CH2OC (0) NH2 ;
Geschikte β-lactam kernen zijn bijvoorbeeld 7-Aminocefalosporinezuur (7-ACA), 7-Amino-3'-desacetoxycefalosporinezuur (7-ADCA), 7-Amino-3'~ desacetylcefalosporinezuur (7-ADAC), 7-Amino-3-chloro-10 3-(desacetoxymethyl)cefalosporinezuur (7-ACCA), 7-
Amino-3-raethoxy-3-(desacetoxymethyl)cefalosporinezuur, 7-Amino-3-[(Z)-1-propenyl]-3- (desacetoxymethyl)cefalosporinezuur (7-PACA), 7-Amino-3-vinyl-3-(desacetoxymethyl)cefalosporinezuur (7-AVCA), 15 7-Amino-3'-(l,2,3-trizol-4-ylthio)-3'- desacetoxycefalosporinezuur (7-TACA), 7-Amino-3'-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-3' - desacetoxycefalosporinezuur (7-TMCA), 7-Amino-3'-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-3'-20 desacetoxycefalosporinezuur (7-TDA) en 7-Amino-3'-(1-methylpyrrolidin-l-yl)-3- (desacetoxymethyl)cefalosporinezuur, 7-Amino-3'-[(1- (2-dimethylamino)ethyl)-lff-tetrazol-5-ylthio]-3'-desacetoxycefalosporinezuur, 7-Amino-3'-methoxy-3-25 desacetoxycefalosporinezuur, 7-Amino-3-methoxy-3-(desacetoxymethyl)cefalosporinezuur, 7-Amino-3'-(pyridin-l-yl) -.3' -desacetoxycefalosporinezuur, 7-Amino-3' -(2-furanylcarbonylthio)-3'- 101 3402 -5- desacetoxycefalosporinezuur, 7-Amino-3'- ((1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-ylthio)-3'-desacetoxycefalosporinezuur (7-ACT), 7-Amino-3'-(aminocarbonyloxy)-3'-desacetoxycefalosporinezuur, 6-5 Aminopenicillinezuur (6-APA) en (SR,7R)-3-Chloro-7-amino-8-oxo-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylzuur.
De β-lactam kernen worden veelal verkregen door fermentatieproducten van hun natuurlijke zijketen 10 te ontdoen.
Als acyleringsmiddel kunnen alle bekende acyleringsmiddelen worden gebruikt, bijvoorbeeld dihydrofenylglycine, p-hydroxyfenylglycine (HPG), fenylglycine (PG) en derivaten daarvan.
15 In een uitvoeringsvorm wordt de werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt doordat een mengsel van D en L-isomeer dat meer dan 1% L-isomeer bevat als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de 20 werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt doordat een racemisch mengsel als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
Door verschillende acyleringsmiddelen met verschillende β-lactam kernen te laten reageren kan een veelheid aan β-lactam antibiotica worden verkregen. β-25 lactam antibiotica die met de werkwijze volgens de uitvinding bereid kunnen worden zijn bijvoorbeeld Cefroxadine, Cefradine, Amoxicilline, Cefadroxil, Cefatrizine, Cefoperazon, Cefprozil, Ampicilline, Cefaclor, Cefalexine en Loracarbef.
30 De reactiecondities waarbij de 1013402 - 6 - acyleringsreactie wordt uitgevoerd, bijvoorbeeld pH en temperatuur, zijn verschillend voor chemische en enzymatische reacties, en zijn aan de vakman bekend.
In een uitvoeringsvorm wordt eerst de 5 acyleringsreactie uitgevoerd, en vervolgens het D,L-antibioticum geïsoleerd uit het reactiemengsel, waarna aan een suspensie of oplossing van het geïsoleerde D,L-antibioticum het aldehyde en complexeermiddel worden toegevoegd.
10 In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding, wordt de werkwijze in één vat uitgevoerd. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt doordat eerst de acyleringsreactie wordt uitgevoerd, 15 waarna het aldehyde en het complexeermiddel aan het reactiemengsel worden toegevoegd. Het maakt niet uit in welke volgorde het aldehyde en het complexeermiddel worden toegevoegd.
De pH waarbij het aldehyde kan worden 20 toegevoegd kan tussen ruime grenzen variëren, en ligt bijvoorbeeld tussen de 2 en 10. Bij voorkeur ligt de pH tussen de 4 en 9, in het bijzonder tussen de 5 en 8.
De temperatuur van het reactiemengsel waarbij het aldehyde met het reactiemengsel in contact 25 is of wordt gebracht ligt bijvoorbeeld tussen de -40 en 800C, bij voorkeur tussen -20 en 50°C, en in het bijzonder tussen 0 en 40°C.
Bij voorkeur worden aromatische aldehydes gebruikt, bijvoorbeeld benzaldehyde, salicylaldehyde of 30 pyridoxal.
101 3402 - 7 -
De hoeveelheid aldehyde die tijdens de bereiding gebruikt kan worden, kan tussen ruime grenzen variëren, en ligt bijvoorbeeld tussen de 0,01 en 1000 mol% ten opzichte van de toegepaste hoeveelheid β-5 lactam kern. Bij voorkeur ligt de hoeveelheid aldehyde tussen de 1 en 10 mol% ten opzichte van de toegepaste hoeveelheid β-lactam kern.
Als complexeermiddel kan elk bekend complexeermiddel worden gebruikt. De hoeveelheid 10 complexeermiddel die in de werkwijze volgens de uitvinding kan worden toegepast, kan tussen ruime grenzen variëren, en is bij voorkeur wordt ten minste 1 equivalent complexeermiddel ten opzichte van de toegepaste hoeveelheid β-lactam kern.
15 Geschikte complexeermiddelen zijn bijvoorbeeld naftalenen, chinolines, antrachinonsulfonzuren en parabenen. Voorbeelden van complexeermiddelen zijn 1-naftol, 2-naftol, 2,6-dihydroxynaftaleen, anthrachinon-1,5-disulfonzuur.
20 In het kader van de uitvinding wordt opbrengst gedefinieerd als de hoeveelheid β-lactam antibioticumcomplex dat na isolatie wordt verkregen in mol% ten opzichte van de hoeveelheid β-lactam kern die is toegepast.
25 De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van enkele voorbeelden, zonder daartoe te zijn beperkt.
101 3402 - 8 -
VOORBEELDEN
Verklaring van de gebruikte afkortingen: 6-APA: 6-Aminopenicillinezuur 5 7-ADCA: 7-Amino-3'-desacetoxycefalosporinezuur D, L -PGA: D- en L-fenylglycineamide TMG: tetramethylguanidine DMF: dimethylformamide 10 Assemblase® is een geïmmobiliseerde
Escherichia coli penicilline acylase uit E. coli ATCC 1105, zolas beschreven in WO-A-97/04086. De immobilisatie is uitgevoerd als beschreven in EP-A-222462, waarbij gelatine en chitosan als gelerend agens 15 en glutaaraldehyde als crosslinker zijn gebruikt.
De uiteindelijke activiteit van de Escherichia coli penicilline acylase wordt bepaald door de hoeveelheid enzym die aan de geactiveerde bolletjes is toegevoegd en bedroeg 3 ASU/g drooggewicht waarbij 1 20 ASU (Amoxicilline Synthese Unit) is gedefinieerd als de hoeveelheid enzym die per uur 1 g Amoxicilline.3H20 genereert uit 6-APA en D-p-hydroxyfenylglycine methylester (bij 20°C; 6,5% 6-APA en 6,5% D-p-hydroxyfenylglycine methylester).
25
Voorbeeld I. Synthese van Cefalexine
Een oplossing A werd bereid uit 3,01 g (10 mmol) D,L-fenylglycine Dane-zout en 15 ml dichloormethaan, 150 mg n-methylaceetamide en 30 mg γ-30 picoline. De temperatuur van de oplossing werd verlaagd 101 3402 - 9 - tot ca. -40°C. Daarna werd snel 1,27 g (10,5 mmol) pivaloylchloride toegevoegd. Er werd 30 minuten geroerd bij een temperatuur tussen de -20 en -30°C. Daarna werd de temperatuur verlaagd tot -50°C.
5 Een oplossing B werd bereid uit 10 ml dichloormethaan en 1,71 g (8 mmol) 7-ADCA waaraan bij -5°C 920 mg (8 mmol) TMG werd toegevoegd.
Bij een temperatuur onder -50°C werd vervolgens oplossing B in 30 minuten druppelsgewijs 10 toegevoegd aan oplossing A. HPLC werd gebruikt om de reactie te volgen. Gedurende 1 uur werd geroerd bij een temperatuur tussen de -50 en -30°C, waarna nog 5 uur werd geroerd bij een temperatuur tussen de -30 en -20°C. Er werd een conversie van 81% bereikt.
15 Vervolgens werd 10 ml H20 toegevoegd, en werd het mengsel bij -5°C aangezuurd met 37%-ige waterige HCl tot pH 0,5. Daarna werd 30 min. geroerd. Vervolgens werden de water- en dichloormethaan-laag gescheiden en werd de dichloormethaan-laag gewassen met 20 10 ml water. De beide lagen water werden samengevoegd en geneutraliseerd tot pH 7,0.
Vervolgens werd 850 mg 1-naftol toegevoegd en vervolgens 160 mg pyridoxal. Het zo ontstane mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd.
25 Met behulp van filtratie werd het D-cefalexine-complex gewonnen. De opbrengst bedroeg 2,3 g (59%).
Voorbeeld II. Synthese van Cefadroxil
Een oplossing A werd bereid van 3,17 g (10 30 mmol) L-p-hydroxyfenylglycine Dane-zout en 15 ml 1013402 - 10 - dichloormethaan, 2 ml DMF en 30 mg γ-picoline. De temperatuur van de oplossing werd verlaagd tot ca. -40°C. Daarna werd snel 1,27 g (10,5 mmol) pivaloylchloride toegevoegd. Er werd 30 minuten geroerd 5 bij een temperatuur tussen de -20 en -30°C. Daarna werd 15 ml dichloormethaan toegevoegd, en werd de temperatuur verlaagd tot -50°C.
Een oplossing B werd bereid uit 15 ml dichloormethaan en 1,71 g (8 mmol) 7-ADCA waaraan bij 10 -5°C 920 mg (8 mmol) TMG werd toegevoegd.
Bij een temperatuur onder -50°C werd vervolgens oplossing B in 30 minuten druppelsgewijs toegevoegd aan oplossing A. HPLC werd gebruikt om de reactie te volgen. Gedurende 1 uur werd geroerd bij een 15 temperatuur tussen de -50 en -30°C, waarna nog 5 uur werd geroerd bij een temperatuur tussen de -30 en -20°C.
Vervolgens werd 10 ml H20 toegevoegd, en werd het mengsel bij -5°C aangezuurd met een Hcl-20 oplossing (37% in water) tot pH 1. Daarna werd 30 min. geroerd. Vervolgens werden de water- en dichloormethaan-laag gescheiden en werd de dichloormethaan-laag gewassen met 10 ml water. De beide lagen water werden samengevoegd en geneutraliseerd tot 25 een pH van 7,0.
Vervolgens werd 640 mg 2,7-naftol toegevoegd en vervolgens 160 mg pyridoxal. Het zo ontstane mengsel werd gedurende 24 uur geroerd. Met behulp van filtratie werd het D-cefadroxilcomplex 30 gewonnen. De opbrengst bedroeg 2,41 g (58%).
101 34 02 - 11 -
Voorbeeld III. Synthese van Cefalexine.
430 mg (2 mmol) 7-ADCA werd opgelost in 10 ml water bij een pH tussen de 7,5 en 8,0. 600 mg D,ΗΡΘΑ (4 mmol, in 10 ml water, pH 6) werd toegevoegd, 5 terwijl de pH boven de 7 werd gehouden. 80 mg pyridoxal werd toegevoegd. Aan het ontstane reactiemengsel werd 1,6 g Assemblase® (netto natgewicht) toegevoegd.
160 mg 1-naftol werd opgelost in 0,25 ml methanol en in gedeeltes toegevoegd over een periode 10 van 2,5 uur. Het mengsel werd vervolgens gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het enzym afgefiltreerd. Het cefalexine-complex werd verkregen door filtratie. De opbrengst was 780 mg (82%), met een zuiverheid van 82%.
15 1013402
Claims (12)
1. Werkwijze voor de bereiding van een β-lactam antibioticum door acylering van een β-lactam kern 5 met behulp van een acyleringsmiddel en waarbij een complexeermiddel wordt toegepast, met het kenmerk dat het acyleringsmiddel L-isomeer bevat en dat er tijdens de bereiding een aldehyde wordt toegevoegd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat een mengsel van D en L-isomeer dat meer dan 1% L-isomeer bevat als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
3. Werkwijze volgens een der conclusies 1 of 2, met het kenmerk dat een racemisch mengsel als 15 acyleringsmiddel wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk dat eerst de acyleringsreactie wordt uitgevoerd, waarna het aldehyde en het complexeermiddel aan het reactiemengsel worden 20 toegevoegd.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk dat de pH (van het mengsel?) waarbij de het aldehyde wordt toegevoegd ligt tussen de 4 en 9.
6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk dat de pH waarbij de het aldehyde wordt toegevoegd ligt tussen de 5 en 8.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk dat de temperatuur waarbij het aldehyde in 30 contact is of wordt gebracht met het 101 34 0 2 - 13 - reactiemengsel ligt tussen de -20 en 50°C
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk dat de temperatuur waarbij het aldehyde wordt toegevoegd ligt tussen de 0 en 40°C.
9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, met het kenmerk dat een aromatische aldehyde wordt toegepast.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk dat als aldehyde benzaldehyde, salicylaldehyde of 10 pyridoxal wordt toegepast.
11. Werkwijze volgens een der conclusies 1-10, met het kenmerk dat de hoeveelheid aldehyde die tijdens de bereiding wordt gebruikt ligt tussen de 1 en 10 mol% ten opzichte van de toegepaste hoeveelheid β- 15 lactam kern.
12. Werkwijze volgens een der conclusies 1-11, met het kenmerk dat ten minste 1 equivalent complexeermiddel ten opzichte van de toegepaste hoeveelheid β-lactam kern toegepast. 20 1013402 RAPPORT BETREFFENDE N1EUWHE1DSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IOENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van ee aanvrager of van de gemachtigde 9850 NL Nederlandse aanvrage nr. tndieningsdatum 1013402 27 oktober 1999 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSMN.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van intemationaaitype Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan net ver· zoak voor een onderzoek van internationaal type toegekend'nr. SN 33871 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, aüe cfassificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: C07D501 /06, C07D499/12 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK _Onderzochte minimum documentatie__ Classificatiesysteem _Classificatiesymoolen ____ lnt.CI.7: C07D C12P * Ondcaocfttt andere documentatie oen de minimum documentatie voor zover derge*i$ke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen !H. GEEN ONDERZOEK MOGELUK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen oo aanvullingsblad' ir'-"' IV. GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) “ ACT/ISA/ZOf Ut 07. t970
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013402A NL1013402C2 (nl) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
| PCT/NL2000/000636 WO2001030783A1 (en) | 1999-10-27 | 2000-09-08 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A β-LACTAM ANTIBIOTIC |
| AU74594/00A AU7459400A (en) | 1999-10-27 | 2000-09-08 | Process for the preparation of a beta-lactam antibiotic |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013402A NL1013402C2 (nl) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
| NL1013402 | 1999-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1013402C2 true NL1013402C2 (nl) | 2001-05-01 |
Family
ID=19770137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1013402A NL1013402C2 (nl) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7459400A (nl) |
| NL (1) | NL1013402C2 (nl) |
| WO (1) | WO2001030783A1 (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0118764D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2120150A1 (en) * | 1970-12-31 | 1972-08-11 | Istituto Biochimico Italiano | Anhydrous ampicillin prepn - without isolation of hydrated ampicillin |
| US3904606A (en) * | 1973-01-12 | 1975-09-09 | Upjohn Co | Process for preparing optically active 6-(' -amino-acetamido)penicillanic acids and 7-(' -aminoacetamido) cephalosporanic acids |
| NL1007827C2 (nl) * | 1997-12-18 | 1999-06-21 | Dsm Nv | Complexen van beta-lactam antibiotica. |
| WO1999031109A1 (nl) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Dsm N.V. | COMPLEXES OF β-LACTAM ANTIBIOTICS AND 1-NAPHTHOL |
-
1999
- 1999-10-27 NL NL1013402A patent/NL1013402C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 AU AU74594/00A patent/AU7459400A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 WO PCT/NL2000/000636 patent/WO2001030783A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2120150A1 (en) * | 1970-12-31 | 1972-08-11 | Istituto Biochimico Italiano | Anhydrous ampicillin prepn - without isolation of hydrated ampicillin |
| US3904606A (en) * | 1973-01-12 | 1975-09-09 | Upjohn Co | Process for preparing optically active 6-(' -amino-acetamido)penicillanic acids and 7-(' -aminoacetamido) cephalosporanic acids |
| NL1007827C2 (nl) * | 1997-12-18 | 1999-06-21 | Dsm Nv | Complexen van beta-lactam antibiotica. |
| WO1999031109A1 (nl) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Dsm N.V. | COMPLEXES OF β-LACTAM ANTIBIOTICS AND 1-NAPHTHOL |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7459400A (en) | 2001-05-08 |
| WO2001030783A1 (en) | 2001-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2086250C (en) | Process for preparation of beta-lactams | |
| US5470717A (en) | Method for the preparation of certain β-lactam antibiotics | |
| EP0839192B1 (en) | An improved immobilized penicillin g acylase | |
| US6503727B1 (en) | Process for the preparation of an antibiotic | |
| EP1023454B1 (en) | Process for the preparation of a (beta)-lactam antibiotic | |
| JP5022913B2 (ja) | セファクロルの合成方法 | |
| NL1013402C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactam antibioticum. | |
| HUT64962A (en) | Method fo acylating 7-amino group of cephalosporane cycle | |
| US6060268A (en) | Penicillin G acylase immobilized with a crosslinked mixture of gelled gelatin and amino polymer | |
| CA2168923C (en) | Process for the enzymatic synthesis of .beta.-lactam antibiotics in the presence of an enzyme inhibitor | |
| EP1017698A1 (en) | PROCESS FOR RECOVERY OF A (beta)-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| JPH08242884A (ja) | ペニシリン及びセファロスポリンの酵素製造法 | |
| NL1007828C2 (nl) | Complexen van beta-lactam antibiotica en 1-naftol. | |
| EP1017699A1 (en) | PROCESS FOR RECOVERY OF A $g(b)-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| EP0638649A2 (en) | New use of alcaligenes faecalis penicillin G acylase | |
| WO1993023164A1 (en) | Separation method | |
| EP0815256A1 (en) | Process for the preparation of a beta-lactam antibiotic | |
| EP0734452A1 (en) | Improved acylation method for penicillins and cephalosporins | |
| KR930007419B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0953569A1 (en) | Preparation of beta-lactam antibiotics in the presence of urea or amide | |
| MXPA00003769A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| ITMI960033A1 (it) | Procedimento per la sintesi enzimatica di antibiotici b-lattamici in presenza di un inibitore dell'enzima |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040501 |