MXPA06014206A - Derivados de metastina y uso de los mismos. - Google Patents
Derivados de metastina y uso de los mismos.Info
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Abstract
La invencion proporciona derivados de metastina estables que tienen actividades biologicas excelentes (una actividad supresora de metastasis del cancer, una actividad supresora del crecimiento del cancer, etc.). Por la modificacion de los aminoacidos constitutivos de metastina con grupos modificadores especificos, se ha encontrado que los derivados de metastina han mejorado mas la estabilidad en sangre, etc. con respecto a la metastina natural y demuestran una excelente actividad de supresion de metastasis de cancer o crecimiento de cancer. Ademas, se ha encontrado que estos derivados de metastina exhiben efectos de supresion de la secrecion de hormona gonadotropica, suprimiendo a la vez la secrecion de hormona sexual, etc., lo cual es totalmente diferente de los efectos conocidos hasta ahora.
Description
DERIVADOS DE METASTINA Y USO DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los derivados de metastina y el uso de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es conocida la metastina derivada del ser humano (también denominado péptido KiSS-1) (WO 00/24890) y la metastina derivada de rata o ratón (WO 01/75104) . También, son conocidas las preparaciones de liberación prolongada que contienen metastina (WO 02/85399) . Según informes, la metastina tiene el efecto de suprimir la metástasis del cáncer y por consiguiente es eficaz para prevenir o tratar cánceres (por ejemplo, cáncer pulmonar, cáncer gástrico, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer rectal, cáncer colónico, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de vejiga, tumor cerebral, etc.); la metastina también tiene el efecto de controlar la función pancreática y es eficaz para prevenir o tratar las enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica, cáncer pancreático, etc.); y la metastina además tiene el efecto de controlar el funcionamiento de placenta y es eficaz para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola REF.: 176692 hidatidica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lipido anormal o parto anormal (WO 00/24890; WO 01/75104; WO 02/85399).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención plantea proveer derivados de metastina estables que poseen excelentes actividades biológicas (actividad que suprime la metástasis de cáncer, actividad que suprime el crecimiento del cáncer, etc.). Los presentes inventores han realizado extensos estudios para resolver los problemas anteriores y como resultado, han encontrado que modificando los aminoácidos que constituyen la metastina con un grupo modificador específico, inesperadamente el derivado de metastina demuestra una estabilidad en sangre mejorada, etc., en comparación a la metastina natural y además exhibe una excelente actividad supresora de metástasis de cáncer o actividad supresora de crecimiento de cáncer. Los presentes inventores han encontrado inesperadamente además que estos derivados de metastina tienen el efecto de suprimir la secreción de hormona gonadotrópica, el efecto de suprimir la secreción de hormona sexual, etc., lo cual es totalmente diferente de los efectos conocidos hasta ahora. Basados en estos hallazgos, los presentes inventores han continuado investigaciones adicionales y han realizado la presente invención.
Es decir, la presente invención provee las siguientes características y actividades. (1) Un derivado de metastina (II) representado por la fórmula :
[en donde; V representa un grupo representado por la fórmula:
o un grupo representado por la fórmula:
n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH ó O (con la condición que cuando W1 es N ó CH, n representa 1 y cuando W1 es O, n representa 0) ; W2 representa N ó CH;
Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; Z4, Z6 y Z8 cada uno representa átomo de hidrógeno, 0 ó S; R2 representa (1) átomo de hidrógeno ó (2) un grupo alquilo C?-?o cíclico o lineal, (3) un grupo alquilo C?-?o que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo de alquilo lineal, o (4) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo C?_8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo C?_ que tiene un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o (4) un grupo alquilo C?_ que tiene un grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional; R4 representa un grupo alquilo C?_ , el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático Cß-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q1 representa un grupo alquilo C?_ que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático Cß-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q2 representa (1) CH2 que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2-, ó -CH=CH-, que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, O ó S; y, P y P' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo combinando P y P' ó P y Q1 juntos representan: (1) átomo de hidrógeno;
(2) un residuo de aminoácido opcional unido de manera continua o discontinua a la terminal C de la secuencia de aminoácido 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: J^-J^-C 3) (Q3)Y1C(J4) (Q )Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo C?-5, (ii) un grupo alquilo C?_?5, (iii) un grupo arilo Cd- , (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, cuyos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene de un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6, (3) O ó (4) S; J3 a J6 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C?-3; Q3 a Q6 representa un grupo alquilo C?_4 el cual puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_? opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituidos, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno.; Pueden combinarse entre sí J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 ó J6 y Q6 juntos, o, pueden combinarse J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, ó Y3 y Q6, para formar un anillo;
Y1 a Y3 representa un grupo representado por la fórmula:
-CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- ó -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, 0 ó S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: J^-J^-CtJ7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)-(en donde: J1 y J2, cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; J7 a J9 poseen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 poseen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente ; Pueden combinarse entre sí J7 y Q7, J8 y Q8 ó J9 y Q9, ó, pueden combinarse entre sí J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J^-J^-CCT10) (Q10) Y3C(JX1) (Q11)C(=Z10) - (en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente representa; J10 y J11 poseen el mismo significado que para J3;
Q10 y Q11 poseen el mismo significado que para Q3; Y3 posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y Pueden combinarse entre sí J10 y Q10 ó J11 y Q11, o pueden combinarse entre sí J2 y Q10 ó Y3 y Q11, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: Ü^-J^-CÍJ12) (Q12)C(=Z10)-(en donde; J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente ; J12 posee el mismo significado de J3; Q12 posee el mismo significado de Q3; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y, Pueden combinarse entre sí J12 y Q12, o pueden combinarse entre sí J2 y Q12, para formar un anillo) ; ó, (7) un grupo representado por la fórmula: J1- (en donde: J1 posee el mismo significado según se describió anteriormente) ] (con la condición que un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido de 1-54, 2-54, 3-54, 4-54, 5-54, 6-54, 7-54, 8-54, 9-54, 10-54, 11-54, 12-54, 13-54, 14- 54, 15-54, 16-54, 17-54, 18-54, 19-54, 20-54, 21-54, 22-54,
23-54, 24-54, 25-54, 26-54, 27-54, 28-54, 29-54, 30-54, 31- 54, 32-54, 33-54, 34-54, 35-54, 36-54, 37-54, 38-54, 39-54,
40-54, 41-54, 42-54, 43-54, 44-54, 45-54, 46-54, 47-54, 48-54 ó 49-54 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID
NO.: 1 sea excluida), o una sal del mismo. (2) Un derivado de metastina (II) de acuerdo con (1), en donde V es un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en (1)), o una sal del mismo. (3) Un derivado de metastina (II) de acuerdo con (1), en donde V es un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en (1)), o una sal del mismo. La presente invención además provee las siguientes características, y asi sucesivamente. (4) Un profármaco del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo. (5) Un compuesto farmacéutico que comprende el derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (6) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para suprimir la metástasis del cáncer o un agente para suprimir el crecimiento del cáncer. (7) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para prevenir o tratar cáncer. (8) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente por controlar la función pancreática. (9) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para prevenir o tratar pancreatitis aguda o crónica o cáncer pancreático. (10) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para controlar la función de placenta. (11) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatídica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lípido anormal o inducción a parto. (12) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente por mejorar la función gonadal.
(13) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma de útero. (14) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para inducir o estimular la ovulación. (15) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es agente secretagogo de hormona gonadotrópica o un agente secretagogo de hormona sexual. (16) Un compuesto farmacéutico de acuerdo con (5) el cual es un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognoscitivo moderado. (17) Un método para suprimir metástasis de cáncer o crecimiento de cáncer que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (18) Un método para prevenir o tratar cáncer que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (19) Un método por controlar la función pancreática que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (20) Un método para prevenir o tratar pancreatitis aguda o crónica o cáncer pancreático que comprenden administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo . (21) Un método por controlar la función placentaria que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (22) Un método para prevenir o tratar el coriocarcinoma, mola hidatídica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lípido anormal o inducción de parto que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (23) Un método para mejorar la función gonadal que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (24) Un método para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma del útero que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (25) Un método por inducir o estimular ovulación que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (26) Un método para promover la secreción de hormona gonadotrópica o promover la secreción de hormona sexual que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (27) Un método para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognoscitivo moderado que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (28) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para suprimir la metástasis de cáncer o un agente para suprimir el crecimiento del cáncer. (29) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer. (30) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para controlar la función pancreática. (31) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar pancreatitis aguda o crónica o cáncer pancreático. (32) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para controlar la función placentaria. (33) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con
(1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el coriocarcinoma, mola hidatidica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lipido anormal o inducción al parto. (34) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para mejorar la función gonadal. (35) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma de útero. (36) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para inducir o estimular la ovulación. (37) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente secretagogo de hormona gonadotrópica o un agente secretagogo de hormona sexual. (38) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognoscitivo moderado. (39) Un agente secretagogo de glucagón pancreático que comprende el derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (40) Un agente para promover la formación de orina que comprende el derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (41) Un agente para prevenir o tratar la obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, el retinopatia diabética, edema, perturbaciones urinarias, resistencia a insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, la alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad, que comprende el derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (42) Un método para promover la secreción del glucagón pancreático que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (43) Un método para promover formación de orina que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (44) Un método para prevenir o tratar la obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema, perturbaciones urinarias, resistencia a insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (45) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente secretagogo de glucagón pancreático. (46) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para promover la formación de orina. (47) Uso del derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema, perturbaciones urinarias, resistencia a insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad. (48) Un agente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o un agente para suprimir secreción de hormona sexual que comprende el derivado de metastina (III) representado por la fórmula:
[en donde: V representa un grupo representado por la fórmula
un grupo representado por la fórmula:
o un grupo representado por la fórmula:
n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH ó O (con la condición que W1 es N ó CH, n representa 1, y cuando W1 es O, n representa 0); W2 representa N ó CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; Z2, Z4, Z6 y Z8 cada uno representa átomo de hidrógeno, O ó S; . R1 representa (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo C?_?0 lineal o cíclico o (4) un grupo alquilo C?.?o que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, o (5) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C?-10 lineal o cíclico, (3) un grupo alquilo C?-10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal; o (4) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo C?_8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y posee opcionalmente un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y posee opcionalmente un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo C?- que no tiene un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o (4) un grupo alquilo C?_ que tiene un grupo heterocíclico no aromático de una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional; R4 representa un grupo alquilo C?_4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-x2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7;. Q1 representa un grupo alquilo C?_ que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-? opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q2 representa (1) CH2 que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2-, ó -CH=CH- que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, O ó S; y, P y P', los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo por combinación entre sí de P y P' ó P y Q1 y representa: (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional continua o discontinuamente unido al C terminal de la secuencia de aminoácidos 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: ?^-?^-CÍJ3) (Q3)YXC(J4) (Q )Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C( =Z10)- (en donde:
J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo C?- 5, (ii) un grupo alquilo C?-?s, (iii) un grupo arilo C6_?4, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo ó (ix) grupo amino, tales grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6, (3) O ó (4) S; J3 a J6 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; Q3 a Q6 cada uno representa un grupo alquilo C?_4 que puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno; Pueden combinarse entre sí J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 ó J6 y Q6, o, pueden combinarse entre sí Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, o Y3 y Q6, para formar un anillo; Y1 a Y3 cada uno representa un grupo representado por la fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- ó -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, O ó S) ; (4) un grupo representado por la fórmula:
J^-J^-CCT7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)-(en donde: J1 y J2, cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; J7 a J9 poseen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 poseen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; Pueden combinarse entre sí J7 y Q7, J8 y Q8 ó J9 y Q9, o, pueden combinarse entre sí J2 y Q7, Y2 y Q8 ó Y3 y Q9, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: Jx-J2-C ( J10) (Q10) Y3C ( J11) (Q11) C (=Z10) -(en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente representa; J10 y J11 poseen el mismo significado que para J3; Q10 y Q11 poseen el mismo significado que para Q3; Y3 posee el mismo significado según se describió anteriormente ; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y, Pueden combinarse entre sí J10 y Q10 ó J11 y Q11, o pueden combinarse entre sí J2 y Q10 ó Y3 y Q11, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: JX-J2-C(J12) (Q12)C(=Z10)-(en donde; J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente ; J12 posee el mismo significado de J3; Q12 posee el mismo significado de Q3; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y Pueden combinarse entre sí J12 y Q12, o pueden combinarse entre sí J2 y Q12, para formar un anillo) ; o, (7) un grupo representado por la fórmula: J1- (en donde J1 posee el significado según se describió anteriormente) ] o una sal del mismo, o un profármaco del mismo . (49) Un agente de acuerdo con (48), en donde el derivado de metastina (III) es el derivado de metastina (II) de acuerdo con (1) . (50) Un agente de acuerdo con (48), en donde V es un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió en (48)). (51) Un agente de acuerdo con (48), en donde V es un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió en (48)). (52) Un agente de acuerdo con (48), en donde V es un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió en el punto 48 anteriormente) . (53) Un agente de acuerdo con (48), en donde el derivado de metastina (III) es: (1) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 141), (2) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 174), (3) 3- (3-Indolil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Compuesto No. 260), (4) 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 269), (5) 2- (indol-3-il) etilcarbamoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 279), (6) D-Tyr-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 286), (7) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe?(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Compuesto No. 296), (8)Tyr?(CH2NH)Asn-d-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Compuesto No. 300), (9) D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 303), (10) D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 305), (11) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe(4F)-NH2 (Compuesto No. 318), (12) D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe?(NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 319), (13) 3- (3-Piridil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Compuesto No. 322), (14) 4-Imidazolacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 323), (15) GuA b-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 332), (16) GuAmb-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 333), (17) GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 334), (18) 3- (3-Indolil) propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 339), (19) Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 341), (20) Indol-3-acetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 345), (21) Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 346), (22) Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 353), (23) 3- (3-Indolil)propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Compuesto No. 354), (24) Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No.
358) , (25) 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 364), (26) 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 369), (27) (2S) -2-acetoxi-3-fenilpropionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 373), (28) (2S) -2- (3-Indolilpropioniloxi) -3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 379), (29) (2S) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Compuesto No. 380), (30) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 385), (31) 3- (3-Piridil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Compuesto No. 386), (32) Dibencilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 393), (33) Bencilfenetilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 417), (34) Benzoil-Phe?(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 423) , (35) Benzoil-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 431), (36) 3-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 432), (37) 2-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 435), (38) 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 436), (39) Propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto o. 437), (40) Isobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 438), (41) Ciclohexancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 439), (42) Fenilacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 440) , (43) Benzoil-Pya (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 441) , (44) 6-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 445), (45) Pirazincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 446), (46) Ciclopropancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 447), (47) Trifluoroacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 448), (48) Benzoil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto o. 449), (49) Ciclopropancarbonil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 451), (50) (R) -3-hidroxi-2-metilpropionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 452), (51) 2-Hidroxiisobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 453) , (52) 3-Furancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 454), (53) Pirrol-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 455), (54) 4-Imidazolcarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 459) , (55) 6-Hidroxinicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 462), (56) 6-Cloronicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 463), (57) 6- (Trifluorometil) nicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 464), (58) Dimetilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 467), (59) l-Azetidincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 468), (60) 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 471), (61) 4-Aminobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 472), (62) 4-Aminometilbenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 473) , (63) Pirrol-3-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 474) , (64) Pirimidin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 475), (65) Pirimidin-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 479), (66) Piridazin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 480), (67) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 (Compuesto No. 481) , (68) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 (Compuesto No. 487) , (69) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 (Compuesto No. 488) , (70) D-Tyr-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 490), (71) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 491), (72) D-Tyr-D-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 492), (73) D-Tyr-D-Pya (4) -Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 493), (74) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 496), (75) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 497), (76) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 498), (77) 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 499), (78) 3-Fenilpropionil-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 500), (79) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 501), (80) D-Tyr-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 502), (81) D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 503), (82) 6-Aminocaproil-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 504), (83) 3-Fenilpropionil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 505), (84) 3-Fenilpropionil-Asn-Ile-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 506), (85) 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 507), (86) 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Compuesto No. 508), ( 87 ) Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 509), (88) Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 510), (89) D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 511), (90) D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 512) , (91) D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 513) , (92) D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 514), (93) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 515), (94) des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 (Compuesto No. 516), (95) des (1-3) -3-Fenilpropionil-[Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 517), (96) des (l-3)-3-Fenilpropionil-[Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 518), (97) des (1-3) -Fenilacetil- [AzaGly7, Arg (Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 519) , (98) des(l)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7]MS10 (Compuesto No. 521), (99) des (1-3) -Benzoil- [Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 522) , (100) des(l-3) -Benzoil-[Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 523), (101) des (l-3)-3-Fenilpropionil- [Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 524), (102) des (l)-[D-Tyr2,D- Pya(4) 3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 527),
(103) des(l)-[D-Tyr2,D-Pya (4) 3, Pro5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 528),
(104) des(l)-[D-Tyr2,D- Pya(4) 3,Tle5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 529),
(105) des(l)-[D-Tyr2,D- Pya(4) 3,Phg5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 530), (106) des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Pic(2) 5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 531), (107) des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Aze(2) 5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 532), (108) des (1-3) -3-Fenilpropionil- [D-Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 533), (109) des (1-3) -Ciclopropancarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 534), (110) des(l-3)-2-Naftoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 535), (111) [Argl,D-Tyr2,D-Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 536), (112) Arg-[Argl,D-Tyr2,D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 537), (113) Arg- [Acpl, D-Tyr2,D-Pya(4) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 538), (114) des(l)-[D-Tyr2,D-Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 539),
(115) des (1) -[D-Tyr2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 540) (116) D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 541),
(117) D-Arg-D-Arg- [Acpl , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 542),
(118) des (1-3) -Benzoil-[Phe(4F) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 545),
(119) des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Ser (Ac) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 546),
(120) des (l)-[D-Tyr2,D-Pya(4) 3, Ser (Ac) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 547), (121) des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, 10?, CSNH] MS10 (Compuesto No. 548),
(122) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 550),
(123) Ac-D-Arg-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 551), (124) D-Dap-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 552), (125) D-Nle-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 553), (126) D-Arg- [ ß-Alal, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 554), (127) D-Arg- [?-Abul,D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 555), ( 128 ) D-Arg-d-Arg- [?-Abul , D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 556), (129) D-Arg-D-Arg-D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 557), (130) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 558), (131) des (l-2)-3- (4-Hidroxifenil) propionil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 559), (132) D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 561), (133) des(l)-[D-Tyr2,D-Pya(4) 3, Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 562),
(134) des (l)-[D-Tyr2,D- Trp3,Aze(2) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 563),
(135) des(l)-[D-Tyr2,D- Trp3, Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 564), (136) des (1) -Benzoil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 565), (137) des (1) -Ciclopropancarbonil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 566), (138) des (l)-Butiril-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 567), (139) Ac-[D-Argl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 568),
(140) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5, 6?7 , CH2NH, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 569), (141) des ( 1) -Me- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 570), (142) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 571), (143) des (l)-[D-Trp2,D-Pya(4) 3, AzaGly7, rg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 572), (144) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 573),
(145) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Gln4,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 576), (146) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Ser4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 577),
(147) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 578),
(148) Ac-des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Alb4,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 579), (149) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Ser (Me) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 580) , (150) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dap(Ac) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 584), (151) des(l) -Ac-[D-Tyr2,D- Trp3, Dap (For) 4 , AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 585) , (152) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, Thr5, D- Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 586), (153) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, Nal (2) 10]MS10 (Compuesto No. 589),
(154) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,ThilO]MS10 (Compuesto No. 590), (155) des (1)-Ac-[D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TyrlO]MS10 (Compuesto No. 591), (156) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe(4F) 10]MS10 (Compuesto No. 592), (157) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,HphlO]MS10 (Compuesto No. 594), (158) des (1)-Ac-[D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,ChalO]MS10 (Compuesto No. 595), (159) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,LeulO]MS10 (Compuesto No. 596), (160) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 597), (161) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 598), (162) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Orn9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 599), (163) des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,TrplO]MS10 (Compuesto No. 600), (164) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3, Thr5, D- Phe6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 601), (165) des (l)-Ac-[D-NMeTyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Compuesto No. 602), (166) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Pya(4) 3, Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 603), (167) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Tos) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 604), (168) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(N02) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 605), (169) des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me2)asym9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 607), (170) des (1) -Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me2) sym9, TrplO] MS10 (Compuesto No. 608), (171) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Et) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 609), (172) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys (Me2) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 610), (173) des (1) -Ac- [Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 611), (174) des (1) -For- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 612), (175) des (1) -Propionil- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 613), (176) des (1) -Amidino- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 614), (177) des(l) -Ac-[Tyr2,D-Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 615), (178) des(l)-Ac-[D-Ala2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 616), (179) des (l)-Ac-[D-Leu2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 617), (180) des (1) -Ac-[D-Phe2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 618), (181) des(l)-Ac-[D-Nal(l)2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 619), (182) des (1) -Ac-[D-Nal (2)2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 620), (183) des ( 1) -Ac- [D-Lys2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 621) (184) des (1) -Ac-[D-Glu2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 622), (185) des(l)-Ac-[D-Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 623) , (186) des(l)-Ac-[D-Tyr2,Pya(4) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 624), (187) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 625), (188) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D-Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 626), (189) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Phe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No . 627), (190) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 628), (191) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 629), (192) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 630), (193) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Ala6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 631), (194) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Leu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
632), (195) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,Lys6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
633) , (196) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,Glu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
634) , (197) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Pya(4) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 635), (198) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,NMePhe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 636) , (199) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
637), (200) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Pya (4) 3, Thr5, Phe ( F) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 638), (201) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 639), (202) des(l) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Ala8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 641), (203) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Val8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 642), (204) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Phe8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 643), (205) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ser8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 644), (206) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 645), (207) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 646), (208) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Asp4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 647), (209) [Glyl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 648), (210) Ac-[Glyl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 649), (211) [D-Tyrl,D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 650), (212) Ac-[D-Tyrl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 651), (213) pGlu-des(l) -[D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 652), (214) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 653), (215) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 654), (216) des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,NMeAsn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 655) , (217) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,NMeSer5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 656), (218) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 657), (219) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D- Pya(2)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 658), (220) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, allo- Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 659), (221) des (1)-Ac-[D-Tyr2, D-Pya(3) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 660),
(222) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 661), (223) des (1)-Ac-[D-Tyr2,Tic3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 662) , (224) des (1) -Ac- [D-Trp2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 663), (225) des (1) -Ac- [Tyr2, Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 664), (226) des (1-2) - [D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 665), (227) des(l-2)-Ac-[D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 666), (228) des (1-2) -Hexanoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 667), (229) des (1-2) -Ciclohexancarbonil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 668), (230) des (l-2)-Benzoil-[D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 669), (231) des (1-2) -3-Piridinpropionil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 670), (232) des(l-2)-Adipoil-[D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 671), (233) des(l)-Ac-[D- Tyr2,NMeTrp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
672), (234) des (1-2) -6-Aminocaproil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 674), (235) [D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 675), (236) Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 676), (237) Ac-des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Nva8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 677), (238) Ac-des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ile8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
678), (239) des (1-2) -Amidino- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 679), (240) des(l-2)-Glicoloil-[D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 680), (241) des (1) -Glicoloil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 681), (242) des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Gln8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 682), (243) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 685), (244) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Gly4,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 (Compuesto No. 686), (245) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Pya(4) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 688), (246) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, D-Trpl0]MS10 (CompuestoNo. 689), (247) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Tyr6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
691), (248) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 692), (249) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,Tyr (Me) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 693), (250) des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Nal (2) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 694), (251) des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,Thi6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 695), (252) des (1) -Ac-[D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No.
696), (253) des(l) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Abu8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 698), (254) des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,?MeLeu8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 699), (255) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,Aib8, ,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 700), (256) des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Dap4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 701), (257) des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3, Asp (NHMe) 4 , Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 702), (258) des(l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Asp(NMe2) 4 , Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 703) . (54) Un agente de acuerdo con (48) a (53) el cual es un agente para regular en disminución la hormona gonadotrópica u hormona sexual. (55) Un agente de acuerdo con (48) a (53) el cual es un agente para regular en disminución la proteína OT7T175 humana
(receptor de metastina) que consiste de la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9. (56) Un agente de acuerdo con (48) a (55) el cual es un agente para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona.
(57) Un método para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o suprimir la secreción de hormona sexual que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (III) de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (58) Un método para regular en disminución la hormona gonadotrópica u hormona sexual que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (59) Un método para regular en disminución la proteina OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste de la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (60) Un método para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona que comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. (61) Uso del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o un agente para suprimir la secreción de hormona sexual. (62) Uso del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para regular en disminución la hormona gonadotrópica u hormona sexual. (63) Uso del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para regular en disminución la proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9. (64) Uso del derivado de metastina de acuerdo con (48) o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona . (65) Un derivado del metastina representado por la fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2. (en donde: XXO representa formilo, alcanoilo C-6, ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6-( (R) -2, 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6-(D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-Hidroxifenil) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, adipoilo o aminocaproilo; XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp o brazo de enlace; XX3 representa Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina ó D-4-piridilalanina; XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido Nß-formildiaminopropiónico o ácido Nß-acetildiaminopropiónico; XX5 representa Ser, Thr o Val; XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr (Me), Thi, Nal (2), Cha, 4-piridilalanina o 4-fluorofenilalanina;
AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva ó Val; XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me), ó Arg(symMe2); XX10 representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina o 4-fluorofenilalanina) , o una sal del mismo. (66) D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 305), D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 385), D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 501), Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 509), D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 512), Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 516), D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 540), D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 541), Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 545), D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe?(CSNH)NH2 (Compuesto No. 548), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 551), D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 552), D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 553), D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 555), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 558), 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 559), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 562), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 564), Ciclopropancarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 566), Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 567), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 571), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 579), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 580), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 584), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 585), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (Compuesto No. 589), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Thi-NH2 (Compuesto No. 590), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr-NH2 (Compuesto No. 591), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (Compuesto No. 592), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 (Compuesto No. 599), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Compuesto No. 600), Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 602), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg ( symMe2 ) -Trp-NH2 (Compuesto No. 608), For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 612), Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 613), Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 615), Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 616), Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 617), Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 618), Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 621), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 623), Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 625), Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 626), Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 627), Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 629) , Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 630), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 635), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 637), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 638), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 642), Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 648), Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 649), D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 650), Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 651), pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 652), Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 657), Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 658), Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 660), Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 662), Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 663), Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 666), Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 667), 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 670), Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 671), Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 672), 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 674), o sales del mismo. (67) Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 551), D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 552), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 558), 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 559), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 562) , Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 571), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 579), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 585), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (Compuesto No. 589), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (Compuesto No. 592), For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 612), Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 613), Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 618), Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 627), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 637), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 638), Ac-D-Tyr-D-Pya (2 ) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 658), Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 660), Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 663), o sales del mismo. (68) Un agente de acuerdo con (48) anterior, el cual es un agente para la potenciación de la inmunidad (agente profiláctico para la infección después del trasplante de médula ósea, un agente para potenciación de la inmunidad indicada para cáncer) . (69) Un agente de acuerdo con (48) anterior, que es un agente profiláctico/terapéutico para la atrofia muscular bulboespinal . (70) Un agente de acuerdo con (48) anterior, que es un agente profiláctico/terapéutico para proteger el ovario. (71) Un agente de acuerdo con (48) anterior, que es un agente profiláctico/terapéutico para la hipertrofia benigna de la próstata (BPH, por sus siglas en inglés) . (72) Un agente de acuerdo con (48) anterior, que es un agente profiláctico/terapéutico para el trastorno de identidad de género. (73) Un agente de acuerdo con (48) anterior, que es un agente profiláctico/terapéutico para la fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La fig. 1 muestra la evaluación de la actividad de inhibición de quimiotaxis de los compuestos Nos. 322, 305, 303, 286, 232 y 141 usando células CHO expresando hOT7T175. En la abscisa, FBS- designa la ausencia de FBS, FBS+ designa la presencia de FBS, 322 designa el agregado de Compuesto No. 322, 305 designa el agregado de Compuesto No. 305, 303 designa el agregado de Compuesto No. 303, 286 designa el agregado de Compuesto No. 286, 232 designa el agregado de Compuesto No. 232, 141 designa el agregado de Compuesto No. 141, (1-54) designa el agregado de metastina (1-54), y (45-54) designa el agregado de metastina 45-54. La ordenada denota una actividad relativa cuando la actividad quimiotáctica en presencia de FBS pasa a ser de 100%. La fig. 2 ilustra una evaluación de la actividad de inhibición de crecimiento de tumor del Compuesto No. 322 y metastina (1-54) usando los ratones con tumor con la linea celular SW620 derivada de carcinoma humano colónico, en donde el valor indica (valor medio) ± (error estándar) . Los símbolos de rombo abierto, circulo abierto, círculo cerrado y cuadrado cerrado indican los resultados obtenidos cuando se agregan el vehículo (agua destilada), compuesto No. 322 (0.1 mM) , compuesto No. 322 (1 mM) , y Metastina (Metastina 1-54), respectivamente. La abscisa denota el número de dias después de la inyección. La barra en la abscisa designa un periodo de dosificación. La ordenada denota el tamaño de tumor (mm3) . La fig. 3 ilustra una evaluación de la actividad de inhibición de crecimiento de tumor con compuesto No. 305 y Metastina (1-54) usando los ratones con tumor con la línea celular SW620 derivada de carcinoma colónico humano, en donde el valor indica (valor medio) + (error estándar) . Los símbolos rombo abierto, círculo abierto, círculo cerrado y cuadrado cerrado designan los resultados obtenidos cuando se adicionaron el vehículo (agua destilada), compuesto No. 305 (0.1 mM) , compuesto No. 305 (1 mM) , y Metastina (Metastina 1-54), respectivamente. La abscisa denota el número de días después de la inyección. La barra en la abscisa designa un periodo de la dosificación. La ordenada denota un tamaño de tumor (mm3) . La fig. 4 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de glucosa en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos del círculo abierto, triángulo cerrado, círculo cerrado y rombo cerrado designan el nivel de glucosa en sangre en el grupo salino, el grupo 17 nmol/kg de metastina, el grupo 80 nmol/kg de metastina y el grupo 170 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 5) . El símbolo * que designa el valor P es de 0.05 o menor, en comparación al grupo salino y el símbolo ** designa que el valor P es de 0.01 o menor, en comparación al grupo salino. La fig. 5 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de glucagón en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos del círculo abierto y el círculo cerrado designan los niveles de glucagón en sangre en el grupo salino y el grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 6-9). El símbolo * designa que el valor P es de 0.05 o menor, en comparación al grupo salino y el símbolo ** designa que el valor P es de 0.01 o menor, cuando se compara con el grupo salino. La fig. 6 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de insulina en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos del círculo abierto y el círculo cerrado designan el nivel de insulina en sangre en el grupo salino y grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 6-9) . La fig. 7 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en los niveles de corticosterona en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos circulo abierto y el círculo cerrado designan los niveles de corticosterona en sangre en el grupo salino y grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 4-5) . La fig. 8 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de la hormona tiroidea (T3) en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos circulo abierto y el círculo cerrado designan el nivel de la hormona tiroidea (T3) en sangre en el grupo salino y grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 4-5) . La fig. 9 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de glucosa de sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos circulo abierto y círculo cerrado designan el nivel de glucosa en sangre en el grupo salino y grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (promedio + SE) (n = 6-9) . El símbolo * designa que el valor P es de 0.05 o menor, cuando se compara con el grupo salino. La fig. 10 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en el nivel de glucosa en sangre cuando un derivado de metastina se inyectó intravenosamente en las ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos círculo abierto, círculo cerrado y triángulo cerrado designan el nivel de glucosa en sangre en el grupo salino, el grupo 80 nmol/kg KiSSl-305 y grupo 80 nmol/kg de metastina, respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 5). El símbolo * designa que el valor P es 0.05 o menor, cuando se compara con el grupo salino y el símbolo ** designa que el Valor P es 0.01 o menor, cuando se compara con el grupo salino . La fig. 11 ilustra los resultados obtenidos monitoreando los cambios en los niveles de glucagón en sangre cuando la metastina se inyectó intravenosamente en ratas sin ninguna anestesia. En la figura, los símbolos circulo abierto, círculo cerrado y triángulo cerrado designan los niveles de glucagón ' en sangre en el grupo salino y grupo 80 nmol/kg KiSSl-305 (Compuesto No. 305), grupo 80 nmol/kg KiSSl-322 (Compuesto No. 322), respectivamente. El valor indica (media + SE) (n = 5) . El símbolo * designa que el valor P es 0.05 o menor, cuando se compara con el grupo salino. La fig. 12 ilustra el nivel de estradiol contenido en el plasma de la rata. En la figura, la ordenada y la abscisa denotan el nivel de estradiol y los grupos que reciben el fármaco, respectivamente. La fig. 13 ilustra el nivel de progesterona contenido en el plasma de la rata. En la figura, la ordenada y la abscisa denotan el nivel de progesterona y los grupos que reciben el fármaco, respectivamente. La fig. 14 ilustra los cambios en el nivel de FSH en la sangre en la rata inmadura por la inyección de metastina. La fig. 15 ilustra los cambios en el nivel de LH en la sangre en la rata inmadura por la inyección de metastina. La fig. 16 ilustra los cambios en el nivel de la progesterona en la sangre en la rata inmadura por la inyección de metastina. La fig. 17 ilustra los cambios en el nivel de FSH en la sangre en la rata por la inyección de metastina. La fig. 18 ilustra los cambios en el nivel de LH en la sangre de la rata por la inyección de metastina. La fig. 19 ilustra los cambios en el nivel de testosterona de la sangre en la rata por la inyección de metastina. La fig. 20 ilustra el número de ovocitos por rata individual en cada grupo medido en el EJEMPLO DE PRUEBA 13.
En la figura, el símbolo de rombo cerrado designa los datos para la rata individual y el símbolo cuadrado cerrado designa un valor medio en cada grupo. La fig. 21 ilustra el nivel de estradiol en la sangre en cada grupo con la dosificación medida en el EJEMPLO DE PRUEBA
13. En la figura, el símbolo del triángulo cerrado designa los datos para la rata individual y el símbolo del cuadrado cerrado designa un valor medio en cada grupo. La fig. 22 ilustra el nivel de la progesterona en la sangre en cada grupo medido en el EJEMPLO DE PRUEBA 13. En la figura, el símbolo del triángulo cerrado designa los datos para la rata individual y el símbolo del cuadrado cerrado designa un valor promedio en cada grupo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En las fórmulas descritas anteriormente, n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH u 0 (con la condición de que W1 es N ó CH, n representa 1, y cuando W1 es 0, n representa 0); W2 representa N ó CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; y Z2, Z4, Z6 y Z8 cada uno representa un átomo de hidrógeno, O ó S; en donde, cuando Z2, Z4, Z6 o Z8 representan el átomo de hidrógeno, una estructura del radical representado por >C=Z2, >C=Z4, >C=Z6 ó >C=Z8 cada uno indica una estructura de >CH2. El grupo alquilo C?-3 usado incluye un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo. W1 es de preferencia N y W2 es de preferencia CH. Las combinaciones preferidas de Z1 a Z8 además incluyen los casos en donde Z1 y Z3 representan un átomo de hidrógeno, cada uno de Z5 y Z7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3 y cada uno de Z2, Z4, Z6 y Z8 representa O ó
S. Más preferentemente, las combinaciones de Z1 a Z8 incluyen: (a) el caso dónde Z1 es átomo de hidrógeno, Z3 es un átomo de hidrógeno, Z5 es un átomo de hidrógeno y Z7 es un átomo de hidrógeno, y Z2 es 0, Z4 es 0, Z6 es 0 y Z8 es 0; (b) el caso dónde Z1 es un átomo de hidrógeno, Z3 es un átomo de hidrógeno, Z5 es átomo de hidrógeno y Z7 es un átomo de hidrógeno, y Z2 es 0, Z4 es 0, Z6 es 0 y Z8 es S; (c) el caso dónde Z1 y Z3 son átomos de hidrógeno y Z5 es un átomo de hidrógeno, Z7 es grupo metilo y Z2 es 0, y Z4 es 0, Z6 es 0 y Z8 es 0; etc. Entre estos casos, se prefieren (a) y (b) . R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C?-ß opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo C?_?o lineal o cíclico ó (4) un grupo alquilo C?_?o que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, ó (5) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido. Entre otros, el R1 preferido incluye (1) un átomo de hidrógeno ó (2) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, más preferentemente incluye (1) un átomo de hidrógeno ó (2) un grupo alquilo C?_8 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido. El "grupo alquilo C?-g" usado incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C?_8 lineal tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc., y un grupo alquilo C3_8 cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. se prefiere particularmente el grupo alquilo C?_3 tal como metilo, etilo, etc. El "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, carbamoilo, grupo mono-alquilcarbamoilo C?-6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo di-alquilcarbamoilo C?-6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), un grupo mono- o di-arilcarbamoilo C6-4 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), un grupo mono- o dicarbamoilo heterocíclico de 5 ó 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.) y similares. El "grupo hidroxilo opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C-6 opcionalmente sustituido, un grupo ariloxilo Cd-? opcionalmente sustituido, un grupo aralquiloxilo C.?6 opcionalmente sustituido, etc. El "grupo alcoxilo C?-6 opcionalmente sustituido", "grupo ariloxilo C6-? opcionalmente sustituido" y "grupo aralquiloxilo C_?6 opcionalmente sustituido" usados son los del "grupo alcoxi C?_ 6 opcionalmente sustituido", "grupo ariloxi Ce-?4 opcionalmente sustituido" y "grupo aralquiloxilo C.6 opcionalmente sustituido" en el grupo A sustituyente que se describirá más adelante. El "grupo cíclico aromático" en el "grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo de hidrocarburo aromático, un grupo heterocíclico aromático, un grupo cíclico aromático fusionado, un grupo heterocíclico aromático fusionado, etc. Por ejemplo, el "grupo de hidrocarburo aromático" usado incluye que un grupo arilo Ce-? tal como fenilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, ciclooctatetraenilo, etc. El "grupo heterocíclico aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, de preferencia de 5 a 10 miembros, más preferentemente de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplos específicos son tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isooxazolilo (por ejemplo, 3-isooxazolilo) , etc. El "grupo cíclico fusionado aromático" usado incluye un grupo cíclico fusionado aromático C8_14 tal como naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo) , antrilo (por ejemplo, 2-antrilo, 9-antrilo) y similares. El "grupo heterocíclico fusionado aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo bicíclico o tricíclico heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (de preferencia de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono, o un grupo monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo aromático de 7 a 10 miembros hetero conectado a un anillo de 5 a 14 miembros (de preferencia 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplos específicos de estos grupos usados son quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo, (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) y similares. El "sustituyente" usado para el "grupo cíclico aromático" incluye un sustituyente seleccionado del grupo A sustituyente que se describirá más adelante. Para R1, se usa un átomo de hidrógeno, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, hidroximetilo, 1-hidroxiletilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclohexilmetilo, fenilo, acetoximetilo, metoximetilo, etc., de preferencia, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 3-indolmetilo, metilo, isobutilo, etc., y más preferentemente, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, etc. R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C?_?o lineal o cíclico, (3) un grupo alquilo C-?0 que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, ó (4) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido. Entre los mismos, se prefieren (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C?-?o lineal o cíclico, ó (3) un grupo alquilo C?_?o que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal. En particular, se prefiere (3) un grupo alquilo C?_?o que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal. El grupo alquilo C?_?o cíclico usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3_8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. Los ejemplos del grupo alquilo C?_?0 lineal incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo, etc. El grupo alquilo C?_?o usado que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-7-alquilo C?_3 tal como ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc., Los ejemplos de R2 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclohexilmetilo, bencilo, hidroximetilo, 2-carbamoiletilo, ter-pentilo, etc.; entre los mismos, se prefieren metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, etc., más preferentemente, propilo, isopropilo, isobutilo, etc. R3 representa: (1) un grupo alquilo C?-8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo C?_ que posee un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o, (4) un grupo alquilo C?_4 que tiene un grupo heterociclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y posee opcionalmente un sustituyente adicional.
El "grupo básico opcionalmente sustituido" usado incluye, por ejemplo, (1) un grupo guanidino que posee opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes de un alquilo C?-6, un acilo C-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., (2) un grupo amino que posee opcionalmente 1 a 3 sustituyentes de un alquilo C-6, un acilo C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., (3) un grupo alquilcarbonilamino C?_6 (por ejemplo, acetamido) opcionalmente sustituido con un grupo guanidino que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes de un alquilo C?_6, un acilo C_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc., (4) un grupo alquilcarbonilamino C?-6 (por ejemplo, acetamido) opcionalmente sustituido con un grupo amino que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes de un alquilo C?_6, un acilo C_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, acetilo, propionilo, etc.), etc. Entre los mismos, se prefieren guanidino, N-metilguanidino, N, N-dimetilguanidino, N, N' -dimetilguanidino, N-etilguanidino, N-acetilguanidino, amino, N-metilamino, N, N-dimetilamino, aminoacetamido, guanidinoacetamido, amidino, etc. El "sustituyente adicional" distinto del "grupo básico opcionalmente sustituido" usado incluye un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyente A que será descrito a continuación. Los ejemplos del "grupo alquilo C?_8" usado son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Por ejemplo, el "grupo aralquilo" usado incluye un grupo aralquilo C7_?6 tal como bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2 , 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo, etc. El "grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3_7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El "grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono mayor que 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 1 a 7 átomos de carbono, etc. Los ejemplos usados específicamente son pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , 71
piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc.
Los ejemplos del "grupo alquilo C?_ " usado incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Para R3, se usa, por ejemplo, (1) 3-guanidinopropilo, 3- (N-metilguanidino) propilo, 3- (N, N-dimetilguanidino) propilo, 3- (N, N' -dimetilguanidino) propilo, 3- (N-etilguanidino) propilo, 3- (N-propilguanidino) propilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4- (N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 2- (N-metilguanidino) etilo, 4-aminobutilo, 4- (N-metilamino) butilo, 4- (N, N-dimetilamino) butilo, 3-aminopropilo, 2-aminoetilo, aminometilo, aminoacetamidometilo, guanidinoacetamidometilo, 2- (guanidinocarbonil) etilo, (2) 4-guanidinobencilo, 4-aminobencilo, (3) 4-guanidinociclohexilmetilo, 4-aminociclohexilmetilo, (4) l-amidinopiperidin-4-ilmetilo, 4-piridilmetilo, etc., preferentemente, 3-guanidinopropilo, 3- (N-metilguanidino) propilo, 3- (N, N-dimetilguanidino) propilo, 3- (N, N' -dimetilguanidino) propilo, 3- (N-etilguanidino) propilo, 3- (N-propilguanidino) propilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4- (N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 2- (N-metilguanidino) etilo, 4-aminobutilo, 4- (N-metilamino) butilo, 4- (N, N-dimetilamino) butilo, 3-aminopropilo, 2-aminoetilo, 4-aminobencilo, aminoacetamidometilo, guanidinoacetamidometilo, etc., y más preferentemente, 3-guanidinopropilo, 3- (N-metilguanidino) propilo, 3- (N, N-dimetilguanidino) propilo, 3-(N, N' -dimetilguanidino) propilo, 3- (N-etilguanidino) propilo, 3- (N-acetilguanidino) propilo, 4-guanidinobutilo, 4- (N-metilguanidino) butilo, 2-guanidinoetilo, 4-aminobutilo, etc.
R4 representa un grupo alquilo C?-4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático Ce-?2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-?4 opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; y de preferencia, un grupo alquilo C?-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; y, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7. Los ejemplos del "grupo alquilo C?_4" usados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. El "grupo hidrocarburo aromático C6-12" usado incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 monocíclico tal como fenilo, ciclooctatetraenilo, etc. El "grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 14 miembros, de preferencia 5 a 10 miembros, más preferentemente 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos específicos usados son tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), etc. El "grupo cíclico fusionado aromático C8-?4" usado incluye, por ejemplo, naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo) , antrilo (por ejemplo, 2-antrilo, 9-antrilo) , etc. El "grupo heterocíclico fusionado aromático 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" incluye, por ejemplo, un grupo bicíclico o tricíclico heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (de preferencia de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono, o un grupo monovalente formado eliminando un átomo de hidrógeno opcional de un anillo aromático de 7 a 10 miembros hetero que forma un puente con un anillo de 5 a 14 miembros (de preferencia 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplos específicos usados son quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo, (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3- benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2- benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) , etc. El "grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" usado incluye, por 5 ejemplo, un grupo cicloalquilo C3_7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterociclico no aromático de 5 ó 10 miembros que
1.0 contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, además de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrolidinilo (por ejemplo, 1- pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo
(por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4- imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2- piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc., 20 Los sustituyentes usados para estos "grupo hidrocarburo aromático Cß-12" r "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo cíclico fusionado
aromático C8_14", "grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" y "grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" incluyen, por ejemplo, los sustituyentes seleccionados de oxo, un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilendioxi C?_3 (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, etc.), nitro, ciano, un alquilo C?_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un arilo Cd-4 opcionalmente sustituido, un aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido, un alcoxi C_6 opcionalmente sustituido, hidroxi, un ariloxi C6-? opcionalmente sustituido, un aralquiloxi C7_?6 opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio C?_6 opcionalmente sustituido, un ariltio C6-?4 opcionalmente sustituido, un aralquiltio C7_16 opcionalmente sustituido, un amino [amino opcionalmente sustituido, un mono- o dialquil C?-6-amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino, etc.), un mono- o dialquenil C2_6-amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, vinilamino, propenilamino, isopropenilamino) , un alquinilamino C2_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-butin-1-il-amino, 4-pentin-l-il-amino, 5-hexin-l-il-amino) , un mono- o di-cicloalquil C3-8-amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino) , un arilamino Cd-?4 opcionalmente sustituidos (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino) , un alcoxiamino C-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxiamino, etoxiamino, propoxiamino, isopropoxiamino) , formilamino, un alquilcarbonilamino C?_g opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, etc.), un cicloalquilcarbonilamino C3_8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.), un aril-carbonilamino Cd-opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), un alcoxi-carbonilamino C-6 opcionalmente sustituidos (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), un alquilsulfonilamino C?-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), un arilsulfonilamino Cß-opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.)], formilo, carboxi, un alquilcarbonilo C?-6 opcionalmente sustituidos (por ejemplo, acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.), un cicloalquilcarbonilo C3-8 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metil-ciclohexil-carbonilo, etc.), un aril-carbonilo C6-? opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), un aralquilcarbonilo C7-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, etc.), un carbonilo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, etc.), un carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), un alquilsulfinilo C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), un arilsulfonilo Ce-? opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.), un arilsulfinilo C6-? opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), un alquilcarboniloxilo C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetoxilo, propioniloxilo, etc.), un aril-carboniloxilo C6-? opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo, etc.), un alcoxi-carboniloxilo C?-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, etc.), un mono-alquilcarbamoiloxilo C?_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.), un dialquilcarbamoiloxi C?-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, etc.), un mono- o di-arilcarbamoiloxi C6_?4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, etc.), un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, sulfo, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfenamoilo o un grupo de 2 o más (por ejemplo, 2 ó 3) de estos sustituyentes combinados, y similares (grupo A sustituyente) . El número de sustituyentes no está limitado particularmente, pero estos anillos pueden tener 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes en posiciones sustituibles, y cuando hay dos o más sustituyentes, cada sustituyente pueden ser igual o diferente. El "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, un alcoxi C?-6-carbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), un ariloxi C6-? -carbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc.), un aralquiloxi C-?6-carbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), y similares.
El "alquilo C?-6" en el "alquilo C?_6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. El "alquenilo C2_6" en el "alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-l-ilo, 4-penten-1-ilo, 5-hexen-l-ilo, etc. El "alquinilo C2-6" en el "alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, 2-butin-l-ilo, 4-pentin-l-ilo, 5-hexin-l-ilo, etc. El "cicloalquilo C3_8" en el "cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El arilo C6- en el arilo ß-n opcionalmente sustituido usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo, etc. El "aralquilo C-16" en el "aralquilo C7-6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2, 2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenililmetilo, 3-bifenililmetilo, 4-bifenililmetilo) , etc. El "alcoxilo Cx- ' en el "alcoxilo C?-6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc. El "ariloxi C6-? " en el "ariloxi Cß-? opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc. El "aralquiloxi C7-16" en el "aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, etc. El "alquiltio C?-61' en el "alquiltio C?-6 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, etc. El "ariltio C6-? " en el "ariltio Ce- opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc. El "aralquiltio C7-6" en el "aralquiltio C7_16 opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, benciltio, fenetiltio, etc. Los sustituyentes usados en el grupo A sustituyente para estos "alcoxi-carbonilo C?-6", "grupo alquilo C?-6", "alquenilo
C2.6", "alquinilo C2-6", "alcoxilo C?_6", "alquiltio C?-6", "alquil C?-6-amino, "alquenil C2_6-amino, "alquinilamino C2-6", "alcoxiamino C?-6, "alquilcarbonilo C?-6", "alquilsulfonilo C?-6M, "alquilsulfinilo Cx-e", "alquilcarbonilamino C?_6", "alcoxi C?-6-carbonilamino", alquilsulfonilamino C?-6", "alquilcarboniloxi C?_6", "alcoxi C?-6-carboniloxi" , "mono-alquilcarbamoiloxi C?-61' y "dialquilcarbamoiloxi C?-6" incluyen 1 a 5 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un átomo halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), carboxi, hidroxi, amino, un mono- o dialquilamino C?-6, un mono- o di-arilamino C6-?4, un cicloalquilo C3-8, un alcoxi C-6, un alcoxi-carbonilo C?_6, un alquiltio C?-6, un alquilsulfinilo C?_6, un alquilsulfonilo C?_ 6, carboxilo opcionalmente esterificado descrito anteriormente, carbamoilo, tiocarbamoilo, un raono-alquilcarbamoilo C?-6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un di-alquilcarbamoilo C?_6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), un mono- o diarilcarbamoilo Ce-? (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), un mono- o dicarbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.) y similares.
Los sustituyentes usados en el grupo A sustituyente para el "ariloxi C6-?4-carbonilo", "aralquiloxi C7-16-carbonilo", "cicloalquilo C3-8", "arilo C6-? ", "aralquilo C7.16", "ariloxi C6_14", "aralquiloxi C7_16", "ariltio C6-?4", "aralquiltio C7_?6", cicloalquil C3-8-amino , arilamino C6-? , "cicloalquilcarbonilo C3-8", "aril C6-?-carbonilo" , "aralquilcarbonilo C7-6", "carbonilo heterociclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono", "arilsulfonilo C6- ", "arilsulfinilo C6-?4", "cicloalquilcarbonilamino C3-8", "aril C6-?-carbonilamino", "arilsulfonilamino C6- ", "aril Ce-?4-carboniloxilo" y "mono- o diarilcarbamoiloxilo C6-? " incluyen 1 a 5 sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, un átomo halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquenilo C2_ 6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, el alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alcoxilo C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquiltio C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquilsulfinilo C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquilsulfonilo C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, carboxilo opcionalmente esterificado descrito anteriormente, carbamoilo, tiocarbamoilo, un mono-alquilcarbamoilo C?_6, un di- alquilcarbamoilo C?-6, un mono- o diarilcarbamoilo C6-?4, un mono- o dicarbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de los átomos de carbono, y similares. El "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye, por ejemplo, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros (monocíclico, bicíclico o tricíclico) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de átomos de carbono que pueden ser opcionalmente sustituidos con un átomo halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, ciano, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, arilo C6-14 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquiltio C?_ 6 opcionalmente sustituidos descrito anteriormente, ariltio Ce-14 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, aralquiltio C7_e opcionalmente sustituidos descrito anteriormente, alquilsulfinilo C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, arilsulfinilo Ce-4 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, arilsulfonilo Cd-4 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, carboxilo opcionalmente esterificado descrito anteriormente, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono-alquilcarbamoilo C?_6, di- alquilcarbamoilo inferior, un mono-o di-arilcarbamoilo Cg-4, un mono- o di-carbamoilo heterociclico de 5 ó 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono, o similares; de preferencia (i) un grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros (de preferencia, de 5 a 10 miembros), (ii) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros o (iii) un grupo monovalente formado por un átomo de hidrógeno opcional de anillo hetero que forma puente de 7 a 10 miembros, y más preferentemente, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros. Se usan específicamente un grupo heterocíclico aromático tal como tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo) , quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo) , pirazinilo, pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo) , 2-benzotiazolilo, benzo [b] tienilo, (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo) , benzo [b] furanilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo) , etc., un grupo heterociclico no aromático tal como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo
(por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo
(por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc. El "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye un grupo carbamoilo que puede ser opcionalmente sustituido con alquilo C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un arilo Ce-?4 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituidos, etc., y los ejemplos específicos son carbamoilo, tiocarbamoilo, un mono- alquilcarbamoilo C?.6 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), di-alquilcarbamoilo C-6 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), alquil C?_6 (alcoxi C-e) carbamoilo (por ejemplo, metil (metoxi) carbamoilo, etil (metoxi) carbamoilo) , un mono- o diarilcarbamoilo Cß-?4 (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, etc.), un mono- o di- carbamoilo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2-tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo, etc.), un carbamoilo cíclico de 5 a 7 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo) , y similares. El "amino opcionalmente sustituido" usado en el grupo A sustituyente incluye un amino que puede ser opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionado del alquilo C?-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, arilo Cß-x opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alcoxi C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, formilo, alquilcarbonilo C?_6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, cicloalquilcarbonilo C3-8 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, aril C6-?4-carbonilo opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alcoxi C?-6-carbonilo opcionalmente sustituido descrito anteriormente, alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente sustituido descrito anteriormente, un arilsulfonilo Ce-?4 opcionalmente sustituido) y similares. Más preferentemente, los sustituyentes para el "grupo hidrocarburo aromático C6-?2", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre", "grupo cíclico fusionado aromático C8-?4", "grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" y "grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" son un átomo halógeno, hidroxi, un alcoxi C?-6, un alquilo C?_6 opcionalmente halogenado, un alcoxi C-6 opcionalmente halogenado, amino, nitro, ciano, etc. Los ejemplos de R usados incluyen: (1) "un grupo alquilo C?_ que posee un grupo hidrocarburo aromático Cß-?2 opcionalmente sustituido" como bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 3, 4-difluorobencilo, 3, 4-diclorobencilico, pentafluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo, fenetilo, etc.; (2) "un grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, etc.; (3) "un grupo alquilo C?_ que posee un grupo cíclico fusionado aromático C8_14 opcionalmente sustituido" como 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, inden-2-ilmetilo, etc.; (4) "un grupo alquilo C?-4 que posee un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" como 3-indolmetilo, l-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 2-quinolilmetilo, etc.; (5) "un grupo alquilo C?-4 que posee un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, indan-2-ilmetilo, etc. ; (6) "un grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" como 4-piperidinilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, indolin-3-ilo, etc., de preferencia, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-cianobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3, 4-diclorobencílico, 3, 4-difluorobencilo, pentafluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-pirídilmetilo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 2-quinolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, etc., y más preferentemente, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-cianobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3, 4-diclorobencílico, 3, 4-difluorobencilo, pentafluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 3-indolmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, etc. Q1 representa un grupo alquilo C?_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: ( 1 ) un grupo hidrocarburo aromático Cd-2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_?4 opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; y usa los mismos sustituyentes como R4. Los ejemplos Q1 incluyen: (1) "un grupo alquilo C?_4 que posee un grupo hidrocarburo aromático Ce-?2 opcionalmente sustituido" tal como bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencilo, 3, 4-difluorobencilo, 3,4-diclorobencilico, pentafluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-aminobencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo, fenetilo, etc.; (2) "un grupo alquilo C?-4 que tiene un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" tal como 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, etc.; (3) "un grupo alquilo C?-4 que posee un grupo cíclico fusionado aromático C8_14 opcionalmente sustituido, " tal como 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, inden-2-ilmetilo; (4) "un grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre" tal como 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 3-benzo [b] tienilmetilo, 2-quinolilmetilo, etc.; (5) "un grupo alquilo C?_4 que posee un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" como ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, indan-2-ilmetilo, etc. ; (6) "un grupo alquilo C?_ que posee un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" como 4-piperidinilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, indolin-3-ilo, etc.; de preferencia, ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, pentafluorobencilo, 2-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, 2-tienilmetilo, etc. y más preferentemente, bencilo, 4-fluorobencilo, ciclohexilmetilo, etc . Q2 representa (1) CH2 que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o (3) O. Los ejemplos del "grupo alquilo C?_ " usados son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. De preferencia, Q2 es CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), NH, o similares . Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2-, ó -CH=CH-, que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6- Los ejemplos del "grupo alquilo C?_6" usados son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. De preferencia, Y es un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH20-, -COO- ó -CSO- (más preferentemente, grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -NHCO- o -CH2NH-) . Z9 representa átomo de hidrógeno, O ó S, de preferencia O ó S; en donde, cuando Z9 representa átomo de hidrógeno, una estructura del radical representada por >C=Z9 indica una estructura de >CH2. P y P' los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo combinando entre sí P y P' ó P y Q1 y representa: (1) un átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional limitado continua o discontinuamente del C terminal de la secuencia de aminoácido 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1;
(3) un grupo representado por la fórmula: JX-J2-C(J3) (Q3)Y1C(J4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió anteriormente) ; (4) un grupo representado por la fórmula: -J1-J-C(J7) (Q7)Y C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió anteriormente) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J10) (Q10)Y3C(J ) (Qn)C(=Z10)- (en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió anteriormente) ;
(6) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J12) (Q12) C (=Z10) - (en donde cada símbolo posee el mismo significado según se describió anteriormente) ; o, (7) un grupo representado por el formula: J1- (en donde
J1 posee el mismo significado según se describió anteriormente) . Los ejemplos específicos del "residuo de aminoácido opcional limitado continua o discontinuamente del C terminal de la secuencia de aminoácido 1-48 representado por SEC ID
NO: 1" usado incluyen: (1) Asn- (2) Trp Asn-, (3) Asn Trp Asn-, (4) Tyr Asn Trp Asn-, (5) Asn Tyr Asn Trp Asn-, (6) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (7) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (8) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (9) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (10) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (11) Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (12) Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (13) Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (14) Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (15) Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (16) Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (17) Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (18) Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (19) Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (20) Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (21) Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (22) lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (23) Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (24) Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (25) Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (26) His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (27) Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (28) Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (29) Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (30) Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (31) Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (32) Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (33) Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (34) Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro
Asn Tyr Asn Trp Asn-, (35) Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (36) Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (37) Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (38) Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (39) Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg
Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (40) Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (41) Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (42) Prol Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (43) Prol Pro del Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala
Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (47) Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln
Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro
Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr
Asn Trp Asn-, (48) Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, etc. J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo C?-?5, (ii) un grupo alquilo C?-?s, (iii) un grupo arilo C6-?4, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, tales grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el "grupo cíclico" usado incluye "un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido", "un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido", "un grupo cíclico fusionado aromático opcionalmente sustituido", "un grupo heterocíclico fusionado aromático opcionalmente sustituido", "un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido", "un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido", etc., y como el "grupo hidrocarburo aromático", "grupo heterocíclico aromático", "grupo cíclico fusionado aromático" y "grupo heterocíclico fusionado aromático", se usan los mismos grupos indicados anteriormente . El "grupo hidrocarburo cíclico no aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. El "grupo heterociclico no aromático" usado incluye, por ejemplo, un grupo heterociclico no aromático de 5 ó 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 1 a 7 átomos de carbono tal como pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo) , oxazolidinilo (por ejemplo, 2-oxazolidinilo) , imidazolinilo (por ejemplo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo) , piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo) , morfolino, tiomorfolino, etc., El sustituyente opcionalmente presente en el "grupo cíclico" incluye los mismos sustituyentes indicados para el grupo A sustituyente descrito anteriormente. El "grupo acilo C?-15" usado incluye, por ejemplo, formilo, un alquilcarbonilo C?-14 (por ejemplo, un alquilcarbonilo C?-6 tal como acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.) y similares. Los ejemplos del "grupo alquilo C?-?5" usados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo, etc. Los ejemplos del "grupo arilo C6-?4" usados incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, etc., (1) El grupo acilo C?-?5 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye (i) formilo, (ii) un alquilcarbonilo C?_14 (por ejemplo, un alquilcarbonilo C?_6 tal como acetilo, propionilo, pivaloilo, etc.), (iii) un cicloalquilcarbonilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1-metilciclohexilcarbonilo, etc.), (iv) un cicloalquil C3-8-alquilcarbonilo C?-6 (por ejemplo, ciclopropilacetilo, ciclopentilacetilo, ciclohexilacetilo, etc.), (v) un aril C6-?4-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), un aralquilcarbonilo Cß-?4 (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, etc.)., (vi) un carbonilo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo, furoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, etc.),
(vii) un alquilcarbonilo C?_6-heterocíclico monocíclico de 5 a
7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilacetilo, 4-piridilacetilo¿ 2-tienilacetilo, 2-furilacetilo, morfolinoacetilo, tiomorfolinoacetilo, piperidin-2-acetilo, pirrolidin-2-ilacetilo, etc.), (viii) un carbonilo heterocíclico aromático bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (de preferencia, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolcarbonilo, 3-indolcarbonilo, 2-quinolilcarbonilo, 1-isoquinolilcarbonilo, 2-benzo [b] tienilcarbonilo, 2-benzo [b] furanilcarbonilo, etc.), (ix) un alquilcarbonilo C?_6 heterocíclico aromático bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolacetilo, 3-indolacetilo, 2-quinolilacetilo, 1-isoquinolilacetilo, 2-benzo [b] tienilacetilo, 2-benzo [b] furanilacetilo, etc.), etc., preferentemente, acetilo, 2-indolcarbonilo, 3-indolcarbonilo, 3-indolacetilo, 3-indolpropionilo, 2-indolincarbonilo, 3-fenilpropionilo, difenilacetilo, 2-piridincarbonilo, 3-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, 1-piridinacetilo, 2-piridinacetilo, 3-piridinacetilo, 4-piridinacetilo, 3- ( 1-piridinio) propionilo, 3- (piridin-2-il) propionilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, 3- (piridin-4-il) propionilo, 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, 1-piperidinacetilo, 1-metil-l-piperidinioacetilo, 4-piperidincarbonilo, 2-pirimidincarbonilo, 4-pirimidincarbonilo, 5-pirimidincarbonilo, 2-pirimidinacetilo, 4-pirimidinacetilo, 5-pirimidinacetilo, 3- (pirimidin-2-il) propionilo, 3-(pirimidin-4-il) propionilo, 3- (pirimidin-5-il) propionilo, butanoilo, hexanoilo, octanoilo, D-glucuronilo, amino- (4-hidroxifenil) acetilo) , etc. (2) Un grupo alquilo C?-?5 usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) un mono- o dialquilo C?-?5 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonanilo, decanilo) , (ii) un mono- o dicicloalquilo C3_8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, etc.), (iii) un mono- o di- cicloalquil C3_8-alquilo C?-7 (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo, etc.), (iv) un mono- o diaralquilo C7-15 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), (v) un grupo mono- o dialquilo C?_6 heterociclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, furfurilo, etc.), (vi) un grupo mono- o dialquilo C-6 heterociclico aromático biciclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (preferentemente, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionado de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, 2-indolmetilo, 3-indolmetilo, 3- (indol-3-il) propilo, 2-quinolilmetilo, 1-isoquinolilmetilo, 2-benzo [b] tienilmetilo, 2-benzo [b] furanilmetilo, etc.), etc., de preferencia, metilo, etilo, bencilo, 3-(indol-3-il)propilo, etc. (3) El grupo arilo Ce- usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, un grupo arilo Cß- 4 (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) el cual puede ser opcionalmente sustituido con (i) un grupo carbocíclico C?- (por ejemplo, cicloalquilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), (ii) un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilo, 2-tienilo, etc.), (iii) un grupo heterociclico aromáticos bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de 3 a 11 átomos de carbono (de preferencia, de 5 a 10 miembros) (por ejemplo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-quinolilo, 1-isoquinolilo, 2-benzo [b] tienilo, 2-benzo [b] furanilo, etc.), etc. (4) El grupo carbamoilo opcionalmente sustituido usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) carbamoilo, (ii) un grupo mono- o di-alquilcarbamoilo C?-?s (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, (iii) un mono- o di-cicloalquil C3-8-carbamoilo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo, etc.), (iv) un mono- o di-cicloalquil C3_8-alquil C?_6-carbamoilo (por ejemplo, ciclopropilmetilcarbamoilo, ciclopentilmetilcarbamoilo, 2-ciclohexiletilcarbamoilo, etc.) (v) un mono- o di-aril C6-? -carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, etc.), un mono- o di-aralquil C6-?-carbamoilo (por ejemplo, bencilcarbamoilo, fenetilcarbamoilo, etc.), (vi) un mono- o di-carbamoilo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridincarbamoilo, 2-tiofencarbamoilo, piperidin-3-ilcarbamoilo, etc.), (vii) un mono- o di-alquilcarbamoilo C-6 heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, 3-piridilmetilcarbamoilo, 2- (piridin-2-il) etilcarbamoilo, 2- (piperidin-1-il) etilcarbamoilo, etc.), (viii) un mono- o di-carbamoilo heterocíclico aromático bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno además de 3 a 11 átomos de carbono (de preferencia, de 5 a 10 miembros) (por ejemplo, 4-indolcarbamoilo, 5-indolcarbamoilo, 3-quinolilcarbamoilo, 5-quinolilcarbamoilo, etc.), (ix) un mono- o di-alquilcarbonilo C_6 heterocíclico aromáticos bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros (preferentemente, de 5 a 10 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos de 1 ó 2 especies seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno además de 3 a 11 átomos de carbono (por ejemplo, bencimidazol-2-ilmetilcarbamoilo, 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, etc.), (x) un carbamoilo cíclico de 5 a 7 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, hexametileniminocarbonilo, etc.), (xi) un acilcarbamoilo C?_?5 (el acilo C-?s tiene el mismo significado en la presente en cuanto al "grupo acilo C?_?5" en el "grupo acilo C_s usado que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico"), (xii) un alquilaminocarbamoilo C?-?5 (el alquilo C-?5 tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo C?-?5" en el "grupo alquilo C-5 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico"), (xiii) un arilaminocarbamoilo C6-14 (el grupo arilo C6-?4 en la presente posee el mismo significado que el del "grupo arilo Cg-?4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico"), etc., de preferencia, 2-(indol-3-il) etilcarbamoilo, etc. (5) Un grupo carboxilo usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) un alquiloxicarbonilo C?-?5 (el alquilo C?-?s tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo Cx-xs" en el "grupo alquilo C?-?5 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo) , (ii) un ariloxicarbonilo C6-?4 (el arilo C6-14 tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo arilo C6- 4" en el "grupo arilo C6-? que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, fenoxicarbonilo) , etc. (6) Un grupo sulfino usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) un alquilsulfonilo C?-?5 (el alquilo C - s tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo C?_?s" en el "grupo alquilo C?-?s que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, bencilsulfonilo) , (ii) un arilsulfonilo C6-? (el arilo Cß-? tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo arilo C6- 4" en el "grupo arilo C6-?4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, tosilo) , etc. (7) Un grupo amidino usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) amidino, (ii) un alquilamidino C?_?5 (el alquilo C_?5 tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo Cx-s" en el "grupo alquilo C_?s que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, N-metilamidino) , (iii) un acilamidino C?-?5 (el acilo Cx-xs tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo acilo Cl-15" en el "grupo acilo C-s que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, N-acetilamidino) , etc. (8) Un grupo glioxiloilo usado, que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) un alquiloxalilo C?-?5 (el alquilo C?-?5 tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo Cx-xs" en el "grupo alquilo C_s que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, etiloxalilo) , (ii) un ariloxalilo C6-?4 (el arilo Ce- tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo arilo C6-? " en el "grupo arilo Ce-?4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico" por ejemplo, feniloxalilo) , etc. (9) Un grupo amino usado, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico incluye, por ejemplo, (i) un alquilamino C?-?s (el alquilo C?_?5 tiene el mismo significado en la presente con respecto al "grupo alquilo C?-?5" en el "grupo alquilo C?-15 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico". Entre los descritos anteriormente, J1 es de preferencia un átomo de hidrógeno, formilo, acetilo, 3-indolcarbonilo, 3-(indol-3-il) propionilo, 3-fenilpropionilo, difenilacetilo, 3-(piridin-3-il) propionilo, 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, 1-piperidinacetilo, 1-metil-l-piperidinioacetilo, 4-piperidincarbonilo, hexanoilo, amino- (4-hidroxifenil) acetilo, D-glucuronilo, 2-(indol-3-il) etilcarbamoilo, ter-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, amidino, 4-guanidometilbenzoilo, benzoilo, 3-indolacetilo, benciloxicarbonilo, tosilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 3-piridincarbonilo, 2-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, propionilo, isobutirilo, fenilacetilo, 2-metilnicotinoilo, 5-metilnicotinoilo, 6-metilnicotinoilo, pirazincarbonilo, ciclopropancarbonilo, trifluoroacetilo,
(R) -3-hidroxi-2-metilpropionilo, 2-hidroxiisobutirilo, 3-furancarbonilo, pirrol-2-carbonilo, 4-imidazolcarbonilo, 6-hidroxinicotinoilo, 6-cloronicotinoilo, 6- (trifluorometil) nicotinoilo, dimetilcarbamoilo, 1-azetidincarbonilo, 2-azetidincarbonilo, 4-aminobenzoilo, 4-aminometilbenzoilo, pirrol-3-carbonilo, pirimidin-4-carbonilo, pirimidin-2-carbonilo, piridazin-4-carbonilo, 6-aminocaproilo, glicilo, glicilglicilo, glicilglicilglicilo, alanilalanilalanilo, alanilalanilalanilalanilo, acetilglicilo, acetilglicilglicilo, acetilglicilglicilglicilo, acetilalanilalanilalañilo, acetilalanilalanilalanilalanilo, D-arginilglicilo, D-arginilglicilglicilo, D-arginilglicilglicilglicilo, D-arginilalanilalanilalanilo, D-arginilalanilalanilalanilalanilo, acetil-D-arginilglicilo, acetil-D-arginilglicilglicilo, acetil-D-arginilglicilglicilglicilo, acetil-D-arginilalanilalanilalanilo, acetil-D-arginilalanilalanilalanilalanilo, ciclopropancarbonilo, ciclopentancarbonilo, ciclobutancarbonilo, ciclohexancarbonilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, arginilo, arginilarginilo, 6- (arginilamino) caproilo, 6-(D-arginilamino) caproilo, 6- (D-arginil-D-arginilamino) caproilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2, 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 3- (D-arginilamino) propionilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil) propionilo, butirilo, metilo, adipoilo, piroglutamilo, glicolilo, etc., y los usados más preferentemente son átomo de hidrógeno, formilo acetilo, propionilo, 3-indolcarbonilo, 3-(indol-3-il) propionilo, 3-fenilpropionilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, 4-imidazolacetilo, ciclohexancarbonilo, hexanoilo, amino- (4-hidroxifenil) acetilo, 2- (indol-3-il) etilcarbamoilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, amidino, 4-guanidometilbenzoilo, benzoilo, 3-indolacetilo, bencilo, fenetilo, 3-piridincarbonilo, 2-piridincarbonilo, 4-piridincarbonilo, isobutirilo, fenilacetilo, 6-metilnicotinoilo, pirazincarbonilo, ciclopropancarbonilo, trifluoroacetilo, (R) -3-hidroxi-2-metilpropionilo, 2-hidroxiisobutirilo, 3-furancarbonilo, pirrol-2-carbonilo, 4-imidazolcarbonilo, 6-hidroxinicotinoilo, 6-cloronicotinoilo, 6- (trifluorometil) nicotinoilo, dimetilcarbamoilo, 1-azetidincarbonilo, 4-aminobenzoilo, 4-aminometilbenzoilo, pirrol-3-carbonilo, pirimidin-4-carbonilo, pirimidin-2-carbonilo, piridazin-4-carbonilo, 6-aminocaproilo, ciclopropancarbonilo, 2-naftoilo, arginilo, 6- (arginilamino) caproilo, 6- (D-arginilamino) caproilo, 6-(D-arginil-D-arginilamino) caproilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6- ( (R) -2, 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 3- (D-arginilamino) propionilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 4- (D-arginil-D-arginil-D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil) propionilo, butirilo, adipoilo, piroglutamilo, etc. J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6, (3) 0 ó (4) S. El "grupo alquilo C_6" usado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. De preferencia, J2 es NH . J3 a J12 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3. El "grupo alquilo C?_3" usado incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc. De preferencia, J3 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J4 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J5 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J6 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J7 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J8 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J9 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J10 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J11 es átomo de hidrógeno. De preferencia, J12 es átomo de hidrógeno. Q3 a Q12 cada uno representa un grupo alquilo C?_4 que puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_? opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; (7) un grupo amino opcionalmente sustituido; (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido; (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido; (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y, (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido;
o un átomo de hidrógeno. De preferencia, Q3 a Q9 incluyen un grupo alquilo C?_4 que posee un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de:
(1) un grupo hidrocarburo aromático Ce-?2 opcionalmente sustituido; (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_14 opcionalmente sustituido; (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre; (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; (7) un grupo amino opcionalmente sustituido; (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido; (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido;
(11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y, (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido; o un átomo de hidrógeno. El "grupo hidrocarburo aromático Cd-?2 opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre", "grupo cíclico fusionado aromático C8_?4 opcionalmente sustituido", "grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre", "grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 1 " y "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7" usado es igual que los indicados anteriormente. (1) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo hidrocarburo aromático Cd-?2 opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, etc. (2) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, se usa, por ejemplo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-imidazolmetilo, etc. (3) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, etc. (4) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, se usa, por ejemplo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 2-quinolilmetilo, etc. (5) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, se usa, por ejemplo, ciclohexilmetilo, etc. (6) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituidos que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, se usa, por ejemplo, piperidin-1-ilmetilo, etc. (7) Como el grupo alquilo C?-4 que posee un grupo amino opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 4-acetamidobutilo, etc.
(8) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un guanidino opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, 3-guanidinopropilo, 3- (N-tosil) guanidinopropilo, etc. (9) Como el grupo alquilo C?_ que posee un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, benciloximetilo, etc. (10) Como el grupo alquilo C?-4 que posee un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, se usa, por ejemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, benciloxicarbonilmetilo, etc. (H) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo carbamoilo opcionalmente sustituidos, se usa, por ejemplo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, xantilcarbamoilo, etc. (12) Como el grupo alquilo C?_4 que posee un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituidos, se usa, por ejemplo, sulfhidrilmetilo, 2- (metilsulfhidril) etilo, etc. (13) Como el grupo alquilo C?-4 insustituido, se usa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. De preferencia, Q3 es un átomo de hidrógeno, 4-hidroxibencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, metilo, isobutilo, hidroximetilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., y más preferentemente, 4-hidroxibencilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, etc. De preferencia, Q4 incluye carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-hidroxibencilo, 4-imidazolmetilo, isobutilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., y más preferentemente, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 4-hidroxibencilo, etc., De preferencia, Q5 incluye bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, 1-formilindol-3-ilmetilo, 2-quinolilmetilo, ciclohexilmetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, carboximetilo, 4-aminobutilo, etc., más preferentemente, bencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-aminobencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, 2-quinolilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-hidroxietilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, etc. De preferencia, Q6 es metilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, etc., más preferentemente, carbamoilmetilo, etc. De preferencia, Q7 es 4-hidroxibencilo, carbamoilmetilo, 3-piridilmetilo, metilo, isobutilo, bencilo, 4-aminobutilo, 3-indolmetilo, etc., más preferentemente, 4-hidroxibencilo, etc. De preferencia, Q8 es bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-naftilmetilo, 3-indolmetilo, hidroximetilo, ciclohexilmetilo, sec-butilo, 1-hidroxietilo, metilo, isobutilo, 4-aminobutilo, 3-carboxipropilo, etc., más preferentemente, 4-piridilmetilo, 3-indolmetilo, sec-butilo, etc. De preferencia, Q9 es un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, ureidometilo, acetamidometilo, formamidometilo, metilcarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, etc., más preferentemente, carbamoilmetilo, ureidometilo, etc. De preferencia, Q10 es 4-hidroxibencilo, 3-indolmetilo, metilo, 1-hidroxietilo, 3-guanidinopropilo, etc., más preferentemente, 3-indolmetilo, etc. De preferencia, Q11 es carbamoilmetilo, etc. De preferencia, Q12 es metilo, carbamoilmetilo, etc., más preferentemente, carbamoilmetilo, etc. Y1 a Y3 cada uno representa un grupo representado por la fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C ( J14) N ( J13) - ó -N(J13)CO- (J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3) . Como el grupo alquilo C?_3 representado por J13 y J14, allí es usado metilo, etilo, propilo o isopropilo. J13 es átomo de hidrógeno. J14 es átomo de hidrógeno. Y1 es preferentemente un grupo representado por la fórmula: -CONH- ó -CH2NH-, etc.
Y2 es preferentemente un grupo representado por la fórmula: -CONH- ó -CH2NH-, etc. Y3 es preferentemente un grupo representado por la fórmula: -CONH-, etc. Pueden combinarse entre sí J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5, J6 y
Q6, J7 y Q7, J8 y Q8, J9 y Q9, J10 y Q10, J11 y Q11, y J12 y Q12 para formar un anillo. En este caso, por ejemplo, se forma ciclopentano, hexametileno, piperidina, etc. por C(J3) (Q3), C(J4) (Q4), C(J5) (Q5), C(J6) (Q6), C(J7) (Q7), C(J8) (Q8), C(J9) (Q9), C(J10) (Q10), C(J11) (Q11) o C(J12) (Q12) . Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, Y3 y Q6, J2 y Q7, Y2 y Q8, Y3 y Q9, J2 y Q10, Y3 y Qu, y J2 y Q12 (de preferencia, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, Y3 y Q6, J2 y Q7, Y2 y Q8, Y3 y Q9, J2 y Q10, Y3 y Q11, y J2 y Q12) pueden combinarse entre sí para formar un anillo. Alternativamente, el anillo formado puede ser opcionalmente sustituido, o recristalizado. En el caso en donde pueden combinarse entre sí Z1 y R1, J2 y Q3, J2 y ? J2 y Q10, ó J2 y Q12 para formar un anillo, por ejemplo, se forma azetidina, pirrolidina, piperidina o tiazolidina por Z^N-CH-R1, J2-C ( J3) (Q3) , J2-C ( J7) (Q7) , J2-C(J10) (Q10) o J2-C(J12) (Q12) . De manera alternativa, el anillo formado puede ser opcionalmente sustituido, o recristalizado. De preferencia Z^N-CH-R1 es azetidina, pirrolidina, 4-hidroxipirrolidina, piperidina, etc. En el caso en donde pueden combinarse entre sí Y1 y Q4, Y2 y Q5, Y3 y Q6, Y2 y Q8, Y3 y Q9, o Y3 y Q11 para formar un anillo, por ejemplo, se forma pirrolidin-2-carbonilo, piperidin-2-carbonilo o tiazolidin-4-carbonilo por
Y'C^MQ4), Y2C(J5) (Q5), Y3C(J6) (Q6), Y2C(J8) (Q8), Y3C(J9) (Q9), ó Y3C(Jn) (Q11) . De manera alternativa, el anillo formado puede ser opcionalmente sustituido, o recristalizado. Los ejemplos preferidos del grupo representados por la fórmula : J1-J2-C(J3) (Q3)Y1C(J4) (Q )Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- incluyen: Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Asn Trp D-Asn-, Tyr Asn D-Trp Asn-, Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Lys Trp Asn-, Tyr Asp Trp Asn-, Tyr Tyr Trp Asn- Tyr Leu Trp Asn- Tyr Asn Ala Asn-Tyr Asn Leu Asn- Tyr Asn Ser Asn- Tyr Asn Asp Asn- Tyr Asn Lys Asn- Ala Asn Trp Asn-Leu Asn Trp Asn-Ser Asn Trp Asn-, Asp Asn Trp Asn-, Lys Asn Trp Asn-, Tyr Asn Trp (For) Asn-, D-Tyr Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Ala Asn-, D-Tyr Asn Ser Asn-, D-Tyr Asn Cha Asn-, D-Tyr Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn He Asn-, D-Tyr Gln Trp Asn-, D-Tyr Thr Trp Asn-, D-Tyr Asn Val Asn-, D-Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Phe Asn-, D-Tyr Asn Nal(l) Asn-, D-Tyr Asn Nal (2) Asn-, D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn-, D-Tyr Asn Pya (3) Asn-, D-Tyr D-Asn Phe Asn-, D-Tyr D-Asn Cha Asn-, D-Tyr D-Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn Pya (2) Asn-, D-Tyr Asn Pya (4) Asn-, D-Tyr D-Ser Trp Asn-, D-Tyr D-His Trp Asn-, D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-, D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-, Tyr?(CH2NH)Asn Trp Asn-, D-Tyr Asn?(CH2NH)Trp Asn-, Tyr?(CH2NH)Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-, D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-, D-Tyr D-Asn Pya (4) Asn-, Tyr D-Asn Cha Asn-, Dap D-Tyr Asn Trp Asn-Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-D-Arg ß-Ala D-Tyr D-Trp Asn-D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn-D-Arg D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn- D-Arg D-Arg D-Arg ?-Abu D-Tyr D-Trp Asn- Gly D-Tyr D-Trp Asn- Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn- Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-pGlu D-Tyr D-Trp Asn- Tyr D-Tyr D-Trp Asn- Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-, y similares. Los ejemplos preferidos del grupo representados por la fórmula : J1-J2-C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- incluyen: Fmoc Asn Trp Asn-, D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Trp Asn-, D-Tyr D-Trp Asn-, D-Tyr Ser Asn-, D-Tyr Thr Asn-, D-Tyr He Asn-, D-Tyr Phe Asn-, D-Tyr Nal (2) Asn-, D-Pya(3) Phe Asn-, D-Pya (3) Trp Asn-, D-Tyr D-Pya(4) Asn-, D-Asn Cha Asn-D-Tyr D-Pya(4) Ala- D-Tyr D-Pya(4) Thr- D-Tyr Pya (4) Ala- D-Tyr D-Trp Ala-D-Tyr D-Trp Abu- D-Tyr D-Phe Ala-6-Aminocaproilo- D-Tyr D-Pya(4) Asn- Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn- Benzoilo D-Tyr D-Trp Asn-Ciclopropancarbonilo D-Tyr D-Trp Asn- Butirilo D-Tyr D-Trp Asn- Me D-Tyr D-Trp Asn- Ac D-Tyr D-Trp Gln- Ac D-Tyr D-Trp Ser-Ac D-Tyr D-Trp Thr- Ac D-Tyr D-Trp Alb- Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)- Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)- Ac D-Tyr Trp Asn-Ac D-NMeTyr D-Trp Asn- For D-Tyr D-Trp Asn- Propionilo D-Tyr D-Trp Asn- Amidino D-Tyr D-Trp Asn- Ac D-Ala D-Trp Asn-Ac D-Leu D-Trp Asn-Ac D-Phe D-Trp Asn- Ac D-Nal(l) D-Trp Asn- Ac D-Nal(2) D-Trp Asn- Ac D-Lys D-Trp Asn-Ac D-Glu D-Trp Asn- Ac D-Tyr D-Ala Asn- Ac D-Tyr D-Leu Asn- Ac D-Tyr D-Phe Asn- Ac D-Tyr D-Thr Asn-Ac D-Tyr D-Lys Asn- Ac D-Tyr D-Glu Asn- Ac D-Tyr D-Trp Asp- Ac D-Tyr D-Trp D-Asn- Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-Ac D-Tyr Pro Asn- Ac D-Tyr D-Pya(2) Asn- Ac D-Tyr D-Pya(3) Asn- Ac D-Tyr D-Pro Asn- Ac D-Tyr Tic Asn-Ac Tyr Trp Asn- Ac D-Tyr NMeTrp Asn- Glicoloilo D-Tyr D-Trp Asn- Ac D-Tyr D-Trp Gly- Ac D-Tyr D-Trp Dap-Ac D-Tyr D-Trp Asp (NHMe)-Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe2)-, y similares. Los ejemplos preferidos del grupo representados por la fórmula : J1-J2-C(J10) (Q10)Y3C(Jn) (Qn)C(=Z10)- incluyen: Fmoc Trp Asn-, Boc Tyr Asn-, Tyr Asn-, D-Trp Asn-, Ac Trp Asn-, Amidino Trp Asn-, Ac Ala Asn-, Ac Arg Asn-, Ac Thr Asn- D-Tyr D-Pya(4)-3- (4-Hidroxifenil) propionilo D-Trp Asn-, D-Trp Asn- Ac D-Trp Asn- Hexanoilo D-Trp Asn- Ciclohexancarbonilo D-Trp Asn-Benzoilo D-Trp Asn- 3-Piridinpropionilo D-Trp Asn- Adipoilo D-Trp Asn- 6-Aminocaproilo D-Trp Asn- Amidino D-Trp Asn-Glicoloilo D-Trp Asn-, y similares.
Los ejemplos preferidos del grupo representados por la fórmula : JX-J2-C(J12) (Q12)C(=Z10)- incluyen: Fmoc Asn-, 3- (Indol-3-il) propionilo Asn-, 3-Indolcarbonilo Asn-, 3-Indolacetilo Asn-, 4- (Indol-3-il)butirilo Asn-, Difenilacetilo Asn-, Hexanoilo Asn-, Ciclohexancabonilo Asn-, 2- (Indol-3-il) etilcabamoilo Asn-, 3- (3-Piridil) propionilo Asn-, 4-Imidzolacetilo Asn-, Piperidincarbonilo Asn-, 1-Piperidinacetilo Asn-, 1-metil-l-piperidinioacetilo Asn-, 1-Piridinioacetilo Asn-, D-Glucuronilo Asn-, 3-Fenilpropionilo Asn-, 3-Fenilpropionilo Ala -, Benzoilo Asn-, Ac Asn-, Ciclopropanecarbonilo Asn-, 2-Naftoilo Asn-, y similares.
Los ejemplos preferidos del grupo representados por la fórmula: J1_ incluyen: un átomo de hidrógeno, GuAmb-, 3- (3-Indolil) propionilo-, 3- (3-Piridil) propionilo-, Benzoilo-, Indol-3-carbonilo-, Indol-3-acetilo-, Ac-, Hexanoilo-, z-, Tos-, 3-Fenilpropionilo-, 2- (Indol-3-il) etilcarbamoilo-, bencilo-, Fenetilo-, 2-Piridincarbonilo-, 4-Piridincarbonilo-, Propionilo-, Isobutirilo-, Ciclohexancarbonilo-, Fenilacetilo-, 2-Metilnicotinoilo-, 5-Metilnicotinoilo-, 6-Metilnicotinoilo-, Pirazincarbonilo-, Ciclopropancarbonilo-, Trifluoroacetilo-, (R) -3-hidroxi-2-metilpropionilo-, 2-Hidroxiisobutirilo-, 3-Furancarbonilo-, Pirrol-2-carbonilo-, 4-Imidazolcarbonilo-, 6-Hidroxinicotinoilo-, 6-Cloronicotinoilo-, 6- (Trifluorometil) nicotinoilo-, Dimetilcarbamoilo-, 1-Azetidincarbonilo-, 2-Azetidincarbonilo-, 4-Aminobenzoilo-, 4-Aminometilbenzoilo-, Pirrol-3-carbonilo-, Pirimidin-4-carbonilo-, Pirimidin-2-carbonilo-, Piridazin-4-carbonil-, y similares. Los derivados de metastina (I) en los derivados de metastina (III) de la presente invención, en donde V representa un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente) es una clase de compuesto descrita en la descripción presentada como PCT/JP03/16978 , mientras que los derivados de metastina (II), en donde la V representa un grupo representado por la fórmula:
(en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente) , o el grupo representado por la fórmula:
n (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente) son los compuestos novedosos. En los derivados de metastina (III), se usan de preferencia todos los compuestos cuyos grupos se ilustran por los símbolos respectivos se combinan opcionalmente. Entre los mismos, se prefieren los compuestos que más adelante son ilustrados por los números de compuesto (Tablas 1 a 11) . MS10 : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Compuesto No. 17: [Pya (4 ) 10] MS10. Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya (4 ) -NH2 Compuesto No. 18: [Tyr (Me) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr (Me) -NH2 Compuesto No. 19: [Phe (2F) 10] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (2F) -NH2 Compuesto No. 23: [Tyr5]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 24: [Leu5]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 30: Acetil-MSIO Acetil-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 31: Fmoc-MSIO Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 38: [D-Ser5]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 39: [D-Asn4]MS10 Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 40: [D-Trp3]MS10 Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 41: [D-Asn2]MS10 Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 42: [D-Tyrl]MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 44: [Lys9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2
Compuesto No. 45: [Ala8]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 50: [Ala7]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 51: [NMePhelO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2
Compuesto No. 53: des ( 1-3) -Fmoc-MSIO Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 54: des ( 1-2) -Fmoc-MSIO Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 55: des ( 1) -Fmoc-MSIO Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 56: [Lys2]MS10 Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 57: [Asp2]MS10 Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 58: [Tyr2]MS10 Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 59: [Leu2]MS10 Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 60: [Pya (3) 10] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya (3) -NH2
Compuesto No. 61: [Phe (4F) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 67: [Ala3]MS10 Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 68: [Leu3]MS10 Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 69: [Ser3]MS10 Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 70: [Asp3]MS10 Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 71: [Lys3]MS10 Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 72: [Alal]MS10 Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 73: [Leul]MS10 Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Compuesto No. 74: [Serl]MS10 Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 75: [Aspl]MS10 Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 76: [Lysl]MS10 Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 77: [Phe (4CN) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4CN) -NH2
Compuesto No. 78: [Trp(For)3, Phe (4CN) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp (For) -Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4CN) -NH2
Compuesto No. 79: [Hphl0]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2 Compuesto No. 81: [NMeArg9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2 Compuesto No. 82: [Arg (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 83: [Arg(asy Me2)9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (asyMe2) -Phe-NH2
Compuesto No. 87: des (4-5) -Boc-MSIO Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No . 88 : des ( 4-5 ) -MS10 Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No . 90 : [ Lys 9 , 9?10 , CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys? ( CH2NH) Phe-NH2
Compuesto No . 91 : [ 8?9 , CH2NH] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu? (CH2NH ) Arg-Phe-NH2 Compuesto No . 97 : [Har9 ] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 98: [Lys (Me2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys (Me2) -Phe-NH2 Compuesto No. 101: [Ser7]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 105: [Nle8]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 107: [Val8]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 109: [Tyrl0]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2 Compuesto No. 110: [Nal (2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal (2) -NH2 Compuesto No. 111: [Phe (F5) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (F5) -NH2 Compuesto No. 112: [Chal0]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2 Compuesto No. 114: des ( 1-3) -3- (3-Indolil) propionil-MSIO 3- (3-Indolil) propionil-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 121: des (1-4 ) - [Trp5] S10 Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 123: [NMeLeud ] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 126: [NMeSer5] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 127: [D-Asn4 , NMePhed] MS10 Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 128: [ 10?, CSNH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe? (CSNH) NH2 Compuesto No. 129: [Arg (symMe2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (symMe2) -Phe-NH2 Compuesto No. 130: [Phe (4C1) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4C1) -NH2 Compuesto No. 131: [Phe (4NH2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4NH2) -NH2 Compuesto No. 132: [Phe (4N02) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (4N02) -NH2 Compuesto No. 133: [Nal ( 1) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal (1) -NH2 Compuesto No. 134: [Trpl0]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 137: [Nle9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2 Compuesto No. 138: [Cit9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2 Compuesto No. 140: [Arg (Me) 9, NMePhelO] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -NMePhe-NH2 Compuesto No. 141: [D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 142: [D-Tyrl, D-Trp3, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 143: [D-Trp3, Arg (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 144: des ( 1-3) -Fmoc- [Arg (Me) 9] MS10 Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 145: des (1-2 ) -Fmoc- [Arg (Me) 9] MS10 Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 146: [10?, CSNH, D-Tyrl] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe? (CSNH) NH2 Compuesto No. 150: [Tyr6]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 151: [Nal ( 1) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal (1) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 152: [Nal (2) 6] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal (2) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 153: [Phe (F5) 6] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (F5) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 154: [Phe (4F) 6] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe (4F) -Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 156: [Cha6]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 163: [ 6?7, CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe? (CH2NH) Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 165: [Dap (Gly) 9] -MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap (Gly) -Phe-NH2 Compuesto No. 166: [ 6?7, CSNH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe? (CSNH) Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 169: [D-Tyrl, Ala3, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 170: [D-Tyrl, Ser3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 171: [D-Tyrl, Cha3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 172: [D-Tyrl, Cha6, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 173: [D-Tyrl, Ala7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 174: [D-Tyrl, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 176: [AzaGly7] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 181: [D-Tyrl, Cha3, 6, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 182: [D-Tyrl, Cha3, 6, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 183: [Phe (4NH2) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4NH2) -Phe-NH2 Compuesto No. 184: [Phe (4-Guanidino) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe (4-Guanidino) -Phe-NH2 Compuesto No. 185: [Dap (GnGly) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap (GnGly) -Phe-NH2 Compuesto No. 186: [Trp (For) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp (For) -NH2 Compuesto No. 187: [Abu8]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 189: [Ala (3-Bzt ) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala (3-Bzt) -NH2 Compuesto No. 190: [D-Tyrl, Cha3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 191: [D-Tyrl, Ser3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 192: [D-Tyrl, Arg (Et) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Et) -Phe-NH2 Compuesto No. 193: [D-Tyrl, Arg (n-Pr) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (n-Pr) -Phe-NH2 Compuesto No. 194: [D-Tyrl, Arg (Ac) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Ac) -Phe-NH2 Compuesto No. 197: [Phe (3F) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3F) -NH2 Compuesto No. 198: [Phe (3, 4F2) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3, 4F2) -NH2 Compuesto No. 199: [Phe (3, 4C12) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3, 4C12) -NH2 Compuesto No. 200: [Phe (3CF3) 10] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe (3CF3) -NH2 Compuesto No. 201: [Ala (2-Qui) 10] S10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala (2-Qui) -NH2
Compuesto No. 203: [D-Tyrl, Cha6, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 204: [D-Tyrl, Ala7 , Arg (Me) 9] MS10,
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 205: [D-Tyrl, Thr3, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 206: [D-Tyrl, He3, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-He-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 207: [D-Tyrl, Ser4, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 208: [D-Tyrl, Thr4 , Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 209: [D-Tyrl, Gln4 , Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 210: [D-Tyrl, Ala4 , Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 211: [D-Tyrl, Thr5, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 212: [D-Tyrl, Ala5, Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 213: [D-Tyrl, Val8 , Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg (Me -Phe-NH2 Compuesto No. 214: [D-Tyrl, Gln2 , Arg (Me) 9 MS10 D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 215: [D-Tyrl, Thr2 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 216: des ( 1) - [D-Asn2, Arg (Me) 9] MS10 D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 217: des (1) - [D-Tyr2, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 218: [N ( (CH2) 3Gn) ] Gly9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N ( (CH2) 3Gn) Gly-Phe-NH2 Compuesto No. 220: [Arg (Et ) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Et) -Phe-NH2 Compuesto No. 221: [D-Tyrl, Thr3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 222: des ( 1) - [D-Tyr2, zaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 223: des ( 1-2) - [D-Trp3, Arg (Me) 9] MS10 D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 224: des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 225: des ( 1) - [D-Asn2, D-Trp3, Arg (Me) 9] MS10 D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 226: des ( 1 ) - [D-Tyr2, Ser3, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 227: des (1) - [D-Tyr2, Thr3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 228: des ( 1) - [D-Tyr2, He3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-He-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 229: [D-Tyrl, Val3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 230: [D-Tyrl, D-Asn2, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 231: [D-Tyrl, D-Asn2, D-Trp3, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 232: [D-Tyrl, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 233: [D-Tyrl, He3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-He-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 234: [D-Tyrl, Val3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 235: [D-Tyrl, Ala3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 236: [D-Tyrl, D-Trp3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 237: [D-Tyrl, D-Asn2, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 238: [D-Tyrl, D-Asn2, D- Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 239: des (1) - [D-Tyr2, Ser3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 240: des ( 1) - [D-Tyr2, He3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-He-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 241: des (1) - [D-Tyr2, Thr3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 242 : des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 244: [D-Tyrl, Phe3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 245: [D-Tyrl, Nal (1) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Nal (1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 246: [D-Tyrl, Nal (2) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Nal (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 247: [D-Tyrl, Phe (2C1) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Phe (2C1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 248: [D-Tyrl, Phe (3C1) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Phe (3C1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 249: [D-Tyrl, Phe (4C1) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Phe (4C1) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 250: [D-Tyrl, Phe (4NH2 ) 3, AzaGly7 , rg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Phe (4NH2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 251: [D-Tyrl, Pya (3) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Pya (3) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 252: [D-Tyrl, D-Ala3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 253: [D-Tyrl, Pro3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 254: des (1) - [D-Tyr2, Phe3, AzaGly7, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No.255 : des ( 1) - [D-Tyr2, Nal (2 ) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Nal (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No.256: des (1) - [D-Pya (3)2, Phe3, AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Pya (3) -Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 257: [D-Tyrl, D-Asn2, Phe3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 258: [D-Pya (3) 1, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Pya (3) -Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 259: [D-Alal, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 260: des ( 1-3) -3- (3-Indolil) propionil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3- (3-Indolil)propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 261: [7?8, CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly? (CH2NH) Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 265: des (1-3) -Indol-3-carbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-carbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 266: des ( 1-3) -Indol-3-acetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 267: des (1-3) -4- (3-Indolil) butiril- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4- (3-Indolil)butiril-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 268: des (1-3) -Difenilacetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Difenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 269: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 270: [D-Tyrl, Phe3, SerPhe5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 271: des ( 1-2) - [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 272: des (1-2 ) -acetil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Acetil-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 273: des ( 1-2) -Amidino- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Amidino-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 274: des (1-2 ) -acetil- [Ala3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 275: des ( 1-2 ) -acetil- [Arg3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 276: des (1-2) -acetil- [Thr3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acetil-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 277: des ( 1-3) -n-Hexanoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 n-Hexanoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 278: des ( 1-3) -Ciclohexancarbonil- [AzaGly7 , Arg(Me) 9]MS10 Ciclohexancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 279: des (1-3) -2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 2- (indol-3-il) etilcarbamoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 281: [D-Tyrl, Pya (2 ) 6, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya (2) -Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 282: [D-Tyrl, Pya (4 ) 6, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya (4) -Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 283: [D-Tyrl, D-Asn2 , Cha3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 284: [D-Tyrl, D-Asn2, Thr3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 285: [D-Tyrl, Pya (2 ) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Pya (2) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 286: [D-Tyrl, Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 287: [D-Tyrl, D-Ser2, AzaGly7 , Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 288: [D-Tyrl, D-His2, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-D-su-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 289: des (1) - [D-Pya (3) 2, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Pya (3) -Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No.290: [D-Pya (3) 1, D-Asn2, Cha3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Pya (3) -D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2
Compuesto No.291: [D-Pya (3) 1, D-Tyr2, Cha3, AzaGly7 , Arg (Me) 9]MS10 D-Pya (3) -D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 293: [4?5, CH2NH] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn? (CH2NH) Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 294: [1?2, CH2NH] MS10 Tyr? (CH2NH) Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 295: [2?3, CH2NH] MS10 Tyr-Asn? (CH2NH) Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 296: [6?7, CSNH, D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe? (CSNH) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 297: [D-Tyrl, Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 298: [D-Tyrl, D-Asn2, Thr5, AzaGly7, rg (Me) 9] S10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 299: [1?2, CH2NH, AzaGly7 , Arg (Me) 9] -MS10 Tyr?(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 Compuesto No. 300: [1?2, CH2NH, D-Trp3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] -MS10 Tyr? (CH2NH) Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 301: [D-Tyrl, Ala (2-Qui) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Ala (2-Qui) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 302: [D-Tyrl, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 303 : [D-Tyrl, D- Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 304: [D-Asn2, Pya (4 ) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 Tyr-D-Asn-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 305: des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 306: [D-Pya (4 ) 1, D- Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Pya (4) -D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 307: [7?8, CH2NH, D-Tyrl, Arg (Me) 9] S10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly? (CH2NH) Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 308: [ 6?7 , CH2NH, D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe?(CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 310: [Nar9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2 Compuesto No. 311: [Nar (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 312: [Har (Me) 9] MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 313: [Dab9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2 Compuesto No. 314: [Orn9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 315: des ( 1) - [D-Asn2, Cha3, AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 316: [D-Tyrl, D- Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe(4F) 10] MSI0 D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 317: [D-Tyrl, D- Asn2,Pya(4) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9,Phe( F) 10]MS10 D-Tyr-D-Asn-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 318: [D-Tyrl, AzaGly7 , Arg (Me) 9, Phe (4F) 10] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 319: [ 6?7 , NHCO, D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe?(NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 322: des ( 1-3) -3- (3-Piridil) propionil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3- (3-Piridil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 323: des (1-3) -4-Imidazolacetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4-Imidazolacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 324: des ( 1-3) -4-Piperidincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Piperidincarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH Compuesto No. 325: des (1-3) -1-Piperidinacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Piperidinacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 326: des (1-3) -1-Metilpiperidinio-l-acetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Metilpiperidin-l-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 327: des (1-3) -1-Piridinioacetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 1-Piridinoacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 328: des ( 1-3) -D-Glucuronil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 D-Glucuronil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 375 : 2-Aminoetil-Gly- [D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 2-Aminoetil-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 385: des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 386: des ( 1-3) -3- (3-Piridil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3- (3-Piridil) propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 387 : Dap- [D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 397 :Metiltiocarbamoil-Sar- [D-Tyrl, Arg (Me) 9] MS10 Metiltiocarbamoil-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 400: (S) -1- (Quinolin-8-il-carbamoil) -4-tiapentilcarbamoil- [D-Tyrl, Arg (Me) 9]MS10 (S) -1- (Quinolin-8-il-carbamoil) -4-tiapentilcarbamoil-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 481: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har9,Trpl0]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 486: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya ( ) 3, AzaGly7 , Orn9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 487: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Lys9] S10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 Compuesto No. 488: des (1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Har9] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 489: des (1) - [D-Tyr2, D-Pya(4)3,AzaGly7,Har(Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 490: des(l)-[D- Tyr2,Pya(4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 491: des (1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Trp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 492: des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 493: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 494: des ( 1, ) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 495: des (1-3)- [D- Tyr4, Pya (4) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 496: des (1 ) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 497: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Cha6,Ala7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 498: des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3, He5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-He-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 499: des (1-3) -3-Fenilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 500: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 501: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 502: des(l)-[D- Tyr2,Pya(4) 3, Ala4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 503: des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 504: [Acpl, D-Tyr2, D-Pya(4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 Acp-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 505: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 506: des (1-3) -3-Fenilpropionil-[He5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-He-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 507: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 508: des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Phe(4F) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 509: des (1-3) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 510: des (1-3) -Ac- [AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 511: des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Ala4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 512: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] SI0 D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 513: des (1) - [D-Tyr2 , D- Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 514: des (1 ) - [D-Tyr2, D- Phe3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 515: des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 516: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Pya(4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 517: des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 518: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 519: des (1-3) -Fenilacetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 521: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 ] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 522: des ( 1-3) -Benzoil- [Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 523: des ( 1-3) -Benzoil- [Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 524: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 527: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 528: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya (4)3, Pro5, AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 529: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Tle5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Tle-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 530: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Phg5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Phg-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 531: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Pie (2) 5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pic (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 532: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Aze(2) 5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 533: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [D- Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 534: des ( 1-3) -Ciclopropancarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 535: des (1-3) -2-Naftoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Naftoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 536: [Argl, D-Tyr2 , D-Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 537: Arg- [Argl, D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 538: Arg- [Acpl, D-Tyr2, D-Pya (4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 539: des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 540: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Trp3,AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 541: D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 542: D-Arg-D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 D-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 545: des ( 1-3) -Benzoil- [Phe(4F) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 546: des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Ser (Ac) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 547: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3, Ser (Ac) 5, zaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 548: des ( 1 ) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, 10?, CSNH] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe? (CSNH) NH2
Compuesto No. 550: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 551: Ac-D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No . 552 : D-Dap- [Acpl , D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , TrplO ] MS10 D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me ) -Trp-NH2
Compuesto No. 553: D-Nle- [Acpl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 554: D-Arg- [ (-Alai, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg- (-Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 555: D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 556: D-Arg-D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 557: D-Arg-D-Arg-D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-D-Arg-D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 558: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 559: des ( 1-2) -3- (4-Hidroxifenil) propionil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 561: D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 562: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 563: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Aze(2) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 564: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 565: des ( 1) -Benzoil- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Benzoil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 566: des ( 1) -Ciclopropancarbonil- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ciclopropancarboni1-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 567: des ( 1) -Butiril- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 568: Ac- [D-Argl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 569: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5, 6?7 , CH2NH, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe? (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 570: des ( 1 ) -Me- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Me-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 571: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 572: des ( 1) - [D-Trp2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Trp-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 573: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 576: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Gln4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 577: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Ser4,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 578: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 579: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Alb4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 580: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Ser (Me) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 584: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Dap(Ac) 4 , AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 585: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Dap(For) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 586: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 589: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, Nal (2) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2
Compuesto No. 590: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,ThilO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Thi-NH2 Compuesto No. 591: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TyrlO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr-NH2 Compuesto No. 592: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, Phe(4F) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 594: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,HphlO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Hph-NH2 Compuesto No. 595: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,ChalO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Cha-NH2 Compuesto No. 596: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,LeulO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Leu-NH2 Compuesto No. 597: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 598: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 599: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Orn9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 600: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 601: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, D-Phe6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 602: des ( 1) -Ac- [D-NMeTyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 603: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 604: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Tos) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Tos) -Trp-NH2 Compuesto No. 605: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(N02) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (N02 ) -Trp-NH2 Compuesto No. 607: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me2)asym9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2 ) asym-Trp-NH2 Compuesto No. 608: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me2) sym9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2) sym-Trp-NH2 Compuesto No. 609: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Et) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Et) -Trp-NH2 Compuesto No. 610: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys (Me2) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys (Me2) -Trp-NH2 Compuesto No. 611: des (1 ) -Ac- [Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 612: For-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Para-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 613: Propionil-des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 614: des (1) -Amidino- [D-Tyr2,D-rp3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Amidino-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 615: des ( 1 ) -Ac- [Tyr2, D-Pya (4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 616: des ( 1) -Ac- [D-Ala2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 617: des (1) -Ac- [D-Leu2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 618: des ( 1) -Ac- [D-Phe2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 619: des (1) -Ac- [D-Nal ( 1) 2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Nal (1) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 620: des (1) -Ac- [D-Nal (2) 2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Nal (2) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 621: des (1) -Ac- [D-Lys2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 622: des (1) -Ac- [D-Glu2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 623: des (1) -Ac- [D-Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 624: des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pya(4) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 625: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 626: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 627: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Phe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 628: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 629: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 630: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 631: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Ala6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 632: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Leu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 633: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Lys6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 634: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Glu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 635: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Pya(4) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 636: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,MePhe6,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-MePhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 637: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5, Phe (4F) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 638: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr5, Phe (4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 639: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2 Compuesto No. 641: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ala8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 642: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Val8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 643: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7, Phe8,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 644: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ser8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 645: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 646: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 647: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Asp4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 648: [Glyl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 649: Ac- [Glyl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 650: [D-Tyrl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 651: Ac- [D-Tyrl, D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 652: el pGlu-des (-1 ) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 653: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3, D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 654: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 655: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,MeAsn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-MeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 656: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,MeSer5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-MeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 657: des ( 1 ) -Ac- [D- Tyr2,Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 658: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(2) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 659: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3, allo-Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-allo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 660: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(3) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 661: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 662: des (1) -Ac- [D- Tyr2,Tic3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 663: des ( 1) -Ac- [D-Trp2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 664: des(l)-Ac- [Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 665: des (1-2)- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 666: des (1-2 ) -Ac- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSIO Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 667: des (1-2) -Hexanoil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 668: des ( 1-2 ) -Ciclohexancarbonil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] SI0 Ciclohexancarbonil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 669: des (1-2) -Benzoil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Benzoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 670: des (1-2 ) -3-Piridinpropionil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 671: des ( 1-2) -Adipoil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Adipionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 672: des (1) -Ac- [D- Tyr2,NMeTrp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] SI0 Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 674: des ( 1-2) -6-Aminocaproil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 675: [D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 676: Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 677: Ac-des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Nva8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 678: Ac-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,He8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-He-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 679: des (1-2 ) -Amidino- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Amidino-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 680: des (1-2 ) -Glicoloil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Glicoloil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 681: des ( 1) -Glicoloil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Glicoloil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 682: des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Gln8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 685: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(4)3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9] MSIO Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 686: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Gly4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 688: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7, Pya (4) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya (4) -Trp-NH2 Compuesto No. 689: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, D-TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -D-Trp-NH2 Compuesto No. 691: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Tyr6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 692: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 693: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Tyr (Me) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr (Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 694: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Nal(2) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 695: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Thi6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Thi-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 696: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 698: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Abu8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 699: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,?MeLeu8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-?MeLeu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 700: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Aib8, ,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 701: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Dap4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 702: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Asp (NHMe) 4 , Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHMe) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 703: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Asp(NMe2) 4 , Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NMe2) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2.
Sin embargo, los derivados de metastina (III) de la presente invención no incluyen un péptido (metastina humana nativa o sus péptidos parciales) que consiste de la secuencia de aminoácido siguiente en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1, es decir, la secuencia de aminoácido de 1-54 (Compuesto No. 1), 2-54, 3-54, 4-54, 5-54, 6-54, 7-54, 8-54, 9-54, 10-54, 11-54, 12-54, 13-54, 14-54, 15-54, 16-54, 17-54, 18-54, 19-54, 20-54, 21-54, 22-54, 23-54, 24-54, 25-54, 26-54, 27-54, 28-54, 29-54, 30-54, 31-54, 32-54, 33-54, 34-54, 35-54, 36-54, 37-54, 38-54, 39-54, 40-54 (Compuesto No. 2), 41-54, 42-54 (Compuesto No. 32), 43-54, 44-54, 45-54 (Compuesto No. 3), 46-54 (Compuesto No. 4), 47-54, 48-54 ó 49-54. En los derivados de metastina (II), se usan de preferencia todos los compuestos cuyos grupos ilustrados por los símbolos respectivos se combinan opcionalmente. Entre los mismos, se prefieren los compuestos ilustrados por los números de compuestos siguientes. Compuesto No. 332: des ( 1-5) -GuAmb- [AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 333: des (1-5) -GuAmb- [Arg (Me) 9] MS10 GuAmb-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 334: des ( 1-5) -GuAmb- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 GuAmb-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 339: des ( 1-5) -3- (3-Indolil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3-(3-Indolil)propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 Compuesto No. 340: des ( 1-5) -3- (3-Piridil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3- (3-Piridil) propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 341: des ( 1-5) -Benzoil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 344: des ( 1-5) -Indol-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 345: des ( 1-5) -Indol-3-acetil-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Indol-3-acetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 346: des (1-5) -Ac- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 347: des (1-5) -n-Hexanoil- [AzaGly7, Arg (Me) 9] MS10 n-Hexanoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 348: des (1-5) -z- [AzaGly7, Arg (Me) 9] S10 Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 349: des (1-5) -Tos- [AzaGly7 , Arg (Me) 9] MS10 Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 351: des (1-5) -Benzoil-MSIO Benzoil-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 352: des (1-5) -3- (3-Indolil) propionil-MSIO 3- (3-Indolil) propionil-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 353: des (1-5) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 354: des ( 1-5) -3- (3-Indolil) propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 3- (3-Indolil) propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 358: des (1-5) -Ac- [AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10
Ac-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 362: des (1-6) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 3-Fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 364: des (1-5) -2- ( Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2
Compuesto No. 366: des ( 1-5) -n-Hexanoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 n-Hexanoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 367: des ( 1-5) -Z- [AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10
Z-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 368: des ( 1-5) -Tos- [AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10
Tos-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 369: des (1-5) -2- ( Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2- (Indol-3-il) etilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 373: des ( 1-6) - (2S) -2-acetoxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (2S) -2-acetoxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 374: des ( 1-6) -Z- [AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MS10
Z-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 378: des ( 1-6) -Difenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Difenilacetil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 379: des (1-6) - (2S) -2- (3-Indolilpropioniloxi) -3-fenilpropionil- [AzaGly7, rg (Me) 9, TrplO] MS10 (2S) -2- (3-Indolilpropioniloxi) -3-fenilpropionil-AzaGly-Leu- Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 380: des ( 1-6) - (2S) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (2S) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 392: des ( 1-5) -Benzoil- [Ala6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 393: des ( 1-6) -Dibencilcarbamoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Dibencilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 408: des ( 1-6) -l-Oxo-isocroman-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 l-Oxo-isocroman-3-carbonil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 412: des ( 1-6) - (2R) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil- [AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (2R) -2-Benzoiloxi-3-fenilpropionil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 417: des ( 1-6) -Bencilfenetilcarbamoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Bencilfenetilcarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 421: des (1-5) -Benzoil- [6?7,CH20,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe? (CH20) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 423: des (1-5) -Benzoil- [6?7, NHCO, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Phe? (NHCO) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 428: des ( 1-6) -Dibencilaminocarbamoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Dibencilaminocarbamoil-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 431: des ( 1-5) -Benzoil- [AzaPhe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 432: des ( 1-5) -3-Piridincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 434: des ( 1-7 ) -Dibencilaminocarbamoilacetil- [Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Dibencilaminocarbamoilacetil-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 435: des (1-5) -2-Piridincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 436: des (1-5) -4-Piridincarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 437: des ( 1-5) -Propionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Propionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 438: des ( 1-5) -Isobutiril- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Isobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 439: des ( 1-5) -Ciclohexancarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclohexancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 440: des ( 1-5) -Fenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 441: des ( 1-5) -Benzoil-[Pya (2) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Pya (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 442: des (1-5) -Benzoil- [Pya(4) 6,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Benzoil-Pya (4 ) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 443: des (1-5) -2-Metilnicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 444: des ( 1-5) -5-Metilnicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 5-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 445: des (1-5) -6-Metilnicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 6-Metilnicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 446: des ( 1-5) -Pirazincarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirazincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 447: des ( 1-5) -Ciclopropancarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 448: des ( 1-5) -Trifluoroacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Trifluoroacetil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 449: des (1-5) -Benzoil- [Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 450: des ( 1-5) -bencilo- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Bencilo-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 451: des (1-5) -Ciclopropancarbonil-[Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ciclopropancarbonil-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 452: des (1-5) - (R) -3-hidroxi-2-metilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (R) -3-hidroxi-2-metilpropionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 453: des ( 1-5) -2-Hidroxiisobutiril-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Hidroxiisobutiril-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 454: des (1-5) -3-Furancarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Furancarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 455: des (1-5) -pirrol-2-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 Pirrol-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 459: des ( 1-5) -4-Imidazolcarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Imidazolcarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 460: des (1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGly7,Val8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 461: des (1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9, Nal (2) 10]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 Compuesto No. 462: des ( 1-5) -6-Hidroxinicotinoil- [AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 6-Hidroxinicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 463: des (1-5) -6-Cloronicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6-Cloronicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 464: des (1-5) -6- (Trifluorometil) nicotinoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 6- (Trifluorometil) nicotinoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 466: des ( 1-5) -2-Azetidinecarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Azetidinecarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 467: des (1-5) -Dimetilcarbamoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Dimetilcarbamoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 468: des ( 1-5) -1-Azetidincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 1-Azetidincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 471: des ( 1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 472: des (1-5) -4-Aminobenzoil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Aminobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 473: des (1-5) -4-Aminometilbenzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 4-Aminometilbenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 474: des ( 1-5) -pirrol-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirrol-3-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 475: des (1-5) -Pirimidin-4-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirimidin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 477: des ( 1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGly7,Orn9, TrplO] MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 478: des ( 1-5) -4-Piridincarbonil-[AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 479: des ( 1-5) -Pirimidin-2-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Pirimidin-2-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 480: des (1-5) -Piridazin-4-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Piridazin-4-carbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 481: des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 486: des (1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Orn9] MS10
D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Phe-NH2 Compuesto No. 487: des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 , Lys9] MS10
D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Phe-NH2 Compuesto No. 488: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7, Har9] MS10
D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har-Phe-NH2 Compuesto No. 489: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4)3,AzaGly7,Har (Me) 9]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 490: des(l)-[D-Tyr2, Pya (4) 3, AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 491: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Trp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Trp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 492: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya (4) 3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 493: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Thr4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 494: des ( 1, ) - [D-Tyr2 , D- Pya (4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS 10 D-Tyr-D-Pya (4) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 495: des (1-3)- [D- Tyr4,Pya(4) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 496: des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 497: des ( 1 ) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Cha6,Ala7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Cha-Ala-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 498: des (1) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3, He5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-He-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 499: des (1-3) -3-Fenilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 500: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 501: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 502: des(l)-[D- Tyr2,Pya(4) 3, Ala4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-Pya (4) -Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 503: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 504: [Acpl, D-Tyr2 , D- Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Acp-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 505: des (1-3) -3-Fenilpropionil-[Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 506: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-He-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 507: des (1-3) -3-Fenilpropionil-[Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH Compuesto No. 508: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 509: des (1-3) -Benzoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 510: des ( 1-3) -Ac- [AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MS10 Ac-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 511: des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Ala4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Ala-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 512: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 513: des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 514: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Phe3,Ala4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Phe-Ala-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 515: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Val5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 516: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 517: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Hy?5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 518: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Cha6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 519: des (1-3) -Fenilacetil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Fenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 521: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, AzaGly7 ] MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2 Compuesto No. 522: des (1-3) -Benzoil- [Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Benzoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 523: des (1-3) -Benzoil- [Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Benzoil-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 524: des (1-3) -3-Fenilpropionil- [Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 527: des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Pya (4) 3,Hyp5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 528: des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 529: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Pya (4) 3,Tle5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Tle-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 530: des (1) - [D-Tyr2, D-Pya (4) 3, Phg5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Phg-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 531: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Pic(2)5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Pic (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 532: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil-[Aze (2) 5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 533: des (1-3) -3-Fenilpropionil- [D-Pro5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 534: des ( 1-3) -Ciclopropancarbonil-[AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 Ciclopropancarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 535: des ( 1-3) -2-Naftoil- [AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 2-Naftoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 536: [Argl, D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 537: Arg- [Argl, D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Arg-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 538: Arg- [Acpl, D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Arg-Acp-D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 539: des ( 1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 540: des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 541: D-Arg- [Acpl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 542: D-Arg-D-Arg- [Acpl, D-Tyr2 , D- Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , Trpl0 ] MS10 D-Arg-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 545: des ( 1-3) -Benzoil- [Phe( F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 546: des ( 1-3) -3-Fenilpropionil- [Ser (Ac) 5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 3-Fenilpropionil-Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 547: des ( 1) - [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3, Ser (Ac) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser (Ac) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 548: des (1) - [D-Tyr2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9, 10?, CSNH] MS10 D-Tyr-D-Pya (4 ) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe? (CSNH) NH2
Compuesto No. 550: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 551: Ac-D-Arg-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 552: D-Dap-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 553: D-Nle-[Acpl,D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10
D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 554: D-Arg- [ ß-Alal, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-ß-Ala-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 555: D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 Compuesto No. 556: D-Arg-D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Trp-NH2 Compuesto No. 557: D-Arg-D-Arg-D-Arg- [?-Abul, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 D-Arg-D-Arg-D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 558: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 559: des (1-2) -3- (4-Hidroxifenil) propionil- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 561: D-Arg- [Acpl, D-Tyr2 , D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 562: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 563: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Aze(2) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Aze (2) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 564: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Val5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 565: Benzoil-des ( 1) - [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 566: des (1) -Ciclopropancarbonil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ciclopropancarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 567: des ( 1) -Butiril- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 568: Ac- [D-Argl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Arg-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 569: des ( l ) -Ac- [ D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , 6?7 , CH2NH, Arg (Me ) 9 , Trpl O ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe? (CH2NH) Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 570: Me-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Me-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 571: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 Compuesto No. 572: des (1) - [D-Trp2, D- Pya(4) 3,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Trp-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 573: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Abu4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Abu-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 576: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Gln4,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gln-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 577: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Ser4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Ser-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 578: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr ,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Thr-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 579: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Alb4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 580: des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Ser (Me) 5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 584: des (l)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Dap(Ac) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 585: des (l)-Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Dap(For) 4 , AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap ( For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 586: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, Thr5, D- Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 589: des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, Nal (2) 10]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2
Compuesto No. 590: des(l) -Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Thil0]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Ar (Me) -Thi-NH2 Compuesto No. 591: des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TyrlO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr-NH2 Compuesto No. 592: des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Phe(4F) 10]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 Compuesto No. 594: des ( 1 ) -Ac- [ D-Tyr2 , D-Trp3 , Thr5 , AzaGly7 , Arg (Me ) 9 , HphlO ] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Hph-NH2 Compuesto No. 595: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,ChalO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Cha-NH2 Compuesto No. 596: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,LeulO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Leu-NH2 Compuesto No. 597: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, D-Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 598: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 599: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Orn9, TrplO ]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 Compuesto No. 600: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 Compuesto No. 601: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Thr5, D-Phe6,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 602: des (1 ) -Ac- [D-MeTyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-MeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 603: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (4 ) 3, Thr5, D- Phe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 604: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Tos) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Tos) -Trp-NH2 Compuesto No. 605: des(l) -Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(N02) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (N02) -Trp-NH2 Compuesto No. 607: des (1) -Ac-[D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7, Arg (Me2)asym9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2 ) asym-Trp-NH2
Compuesto No. 608: des (1) -Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me2) sym9, TrplO] MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me2) sym-Trp-NH2
Compuesto No. 609: des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Et) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Et) -Trp-NH2 Compuesto No. 610: des (D-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys (Me2) 9,TrplO]MS10
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys (Me2) -Trp-NH2 Compuesto No. 611: des (1) -Ac- [Tyr2, D-Pya (4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 612: For-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Para-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 613: Propionil-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 614: Amidino-des (1 ) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Amidino-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 615: des ( 1) -Ac- [Tyr2, D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 616: des ( 1) -Ac- [D-Ala2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 617: des ( 1) -Ac- [D-Leu2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 618: des (1 ) -Ac- [D-Phe2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 619: des (1) -Ac- [D-Nal (1) 2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Nal (1) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 620: des ( 1) -Ac- [D-Nal (2) 2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Nal (2) -D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 621: des ( 1 ) -Ac- [D-Lys2 , D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 622: des ( 1) -Ac- [D-Glu2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Glu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 623: des (1) -Ac- [D- Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 624: des (1) -Ac- [D-Tyr2, Pya (4) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 625: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Ala3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 626: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Leu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 627: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Phe3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 628: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Thr3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 629: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Lys3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 630: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Glu3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 631: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Ala6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Ala-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 632: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Leu6,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Leu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 633: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,Lys6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Lys-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 634: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Glu6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Glu-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 635: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Pya(4) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 636: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,MePhe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-MePhe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 637: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 638: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(4) 3,Thr5,Phe(4F) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 639: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Lys9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Lys-Trp-NH2 Compuesto No. 641: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ala8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 642: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Val8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 643: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Phe8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Phe-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 644: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Ser8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ser-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 645: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har-Trp-NH2 Compuesto No. 646: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Har (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Har (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 647: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Asp4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 648: [Glyl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 649: Ac- [Glyl, D-Tyr2 , D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 650: [D-Tyrl, D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 651: Ac- [D-Tyrl, D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 652: el pGlu-des ( 1 ) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 653: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, D-Asn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 654: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, D-Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 655: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,MeAsn4,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-MeAsn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 656: des ( 1 ) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,MeSer5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-MeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 657: des (1) -Ac- [D- Tyr2,Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 658: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Pya(2) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
Compuesto No. 659: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, allo-Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-allo-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 660: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya (3) 3, Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 661: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Pro3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 662: des (1) -Ac- [D-Tyr2,Tic3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] SIO Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 663: des (1 ) -Ac- [D-Trp2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 664: des(l)-Ac- [Tyr2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 665: des (1-2)- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 666: des ( 1-2) -Ac- [D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 667: des (1-2 ) -Hexanoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 668: des (1-2) -Ciclohexancarbonil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,Trpl0]MS10 Ciclohexancarbonil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 669: des ( 1-2 ) -Benzoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Benzoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 670: des ( 1-2) -3-Piridinpropionil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 671: des (1-2 ) -Adipoil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No.: des (1) -Ac- [D- Tyr2,NMeTrp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 674 : des (1-2) -6-Aminocaproil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 675: [D-Tyr2,D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 676: Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 677: Ac-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Nva8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Nva-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 678: Ac-des ( 1) - [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,He8,Arg(Me) 9, TrplO] MSI0 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-He-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 679: des (1-2) -Amidino- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Amidino-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 680: des (1-2) -Glicoloil- [D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Glicoloil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 681: des (1) -Glicoloil- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Glicoloil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 682: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Gln8,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Gln-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 685: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2
Compuesto No. 686: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Gly4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Gly-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 688: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Pya(4) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Pya (4) -Trp-NH2 Compuesto No. 689: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9, D-TrplO]MSlO Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -D-Trp-NH2 Compuesto No. 691: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Tyr6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 692: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2 , D-Trp3,Thr5,Trp6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Trp-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 693: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Tyr (Me) 6, AzaGly7 , Arg (Me) 9, TrplO] S10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Tyr (Me) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 694: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Nal (2) 6, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Nal (2) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 695: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Thi6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Thi-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 696: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,Cha6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Cha-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 698: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Abu8,Arg(Me) 9, TrplO] MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Abu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 699: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,AzaGly7, ?MeLeu8 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-?MeLeu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 700: des (1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Thr5,Aib8, ,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 701: des ( 1) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Dap4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 702: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3, Asp (NHMe) 4 , Thr5, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NHMe) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 Compuesto No. 703: des (1 ) -Ac- [D-Tyr2, D-Trp3,Asp(NMe2) 4 , Thr5, AzaGly7, Arg (Me) 9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp (NMe2) -Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2. Para los derivados de metastina (II), se usan de preferencia los derivados de metastina representados por la fórmula: XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 (en donde: XXO representa formilo, alcanoilo C?-6 (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, y similares; de preferencia acetilo, propionilo, butirilo; más preferentemente acetilo), ciclopropancarbonilo, 6-(acetil-D-arginilamino) caproilo, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo ó 3- (4-Hidroxifenil) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) propionilo, adipoilo o 6-aminocaproilo (preferentemente acetilo y similares) ; XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ó brazo de enlace (preferentemente D-Tyr o brazo de enlace; más preferiblemente D-Tyr) ; XX3 representa Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina o D-4-piridilalanina (preferentemente D-Trp o D-4-piridilalanina) ; XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido Nß-formildiaminopropiónico o ácido Nß-acetildiaminopropiónico (preferentemente Asn) ; XX5 representa Ser, Thr o Val (preferentemente Ser o Thr) ; XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr (Me), Thi, Nal (2), Cha, 4-piridilalanina o 4-fluorofenilalanina (preferentemente Phe o 4-fluorofenilalanina) ; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva ó Val (preferentemente Leu) ; XX9 representa Arg, OrnArg(Me), o Arg(symMe2) (preferiblemente Arg(Me)); XX10 representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina o 4-fluorofenilalanina (de preferencia Phe ó Trp)), o una sal del mismo. Además, se prefieren los compuestos representados por el número de compuesto siguiente:
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 551), D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 552), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 558), 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 559), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 562), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 571), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 579), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 585), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (Compuesto No. 589), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2
(Compuesto No. 592) , For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 612), Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 613), Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 618), Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 627), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 637), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 638), Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 658), Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2
(Compuesto No. 660), Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 663), o sales de los mismos. Los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos tienen una excelente estabilidad en sangre, además de efectos excelentes para suprimir metástasis de cáncer y crecimiento de cáncer, y son útiles como agentes para prevenir o tratar cánceres (por ejemplo, cáncer pulmonar, cáncer gástrico, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer rectal, cáncer colónico, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de mama, etc.). Los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos tienen el efecto de controlar la función pancreática y son útiles como agentes para prevenir o tratar enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica, cáncer pancreático, etc.). Los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos tienen el efecto de controlar la función de placenta y son útiles como agentes para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatídica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lípido anormal o inducción del parto. Además, los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos tienen el efecto de incrementar el nivel del azúcar, promover secreción de glucagón pancreático y promover la formación de orina, y son útiles como agentes para prevenir o tratar obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema, perturbaciones urinarias, resistencia a insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad. Además, los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos poseen excelentes actividades de promover la secreción de hormona gonadotrópica, promover la secreción de hormona sexual, inducir ovulación o estimular ovulación, y son útiles por ser agentes estables y de baja toxicidad, por ejemplo, agentes para mejorar la función gonadal, agentes para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, etc.), infertilidad, endometriosis, pubertad precoz, mioma uterino, etc., agentes para inducir o estimular la ovulación, agente secretagogo de hormonas gonadotrópicas, anticonceptivos, agente secretagogo de hormona sexual, o similares. Además, los derivados de metastina (II) de la presente invención o sus sales o profármacos son útiles como agentes para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado, etc. Los derivados de metastina (III) [incluso los derivados de metastina (II) y los derivados de metastina (I)] de la presente invención o sus sales o profármacos son útiles como agentes para suprimir secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual; agentes para regular en decremento hormona gonadotrópica u hormona de sexo; agentes para regular en decremento la proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9; agentes para prevenir o tratar cánceres dependiente de hormonas (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, etc.; particularmente, cáncer de próstata sensible a hormona, cáncer de mama sensible a hormono etc.); agentes para prevenir o tratar endometriosis; agentes para inhibir la maduración folicular ovárica; agentes de suspensión de ciclo menstrual; agentes para tratar mioma uterino; agentes para tratar pubertad precoz; anticonceptivos, etc. Además, los derivados de metastina (III) [inclusive los derivados de metastina (II) y los derivados de metastina (I)] de la presente invención o sus sales o profármacos son útiles como agentes para potenciación de la inmunidad (agente profiláctico para infección después del trasplante de médula ósea, agente para potenciación de la inmunidad considerada para cáncer) ; agente de profilaxis/terapéutica para la atrofia muscular bulboespinal; agente para proteger el ovario; agente de profilaxis/terapéutica para la hipertrofia benigna de próstata (BPH) ; agente de profilaxis/terapéutica para el trastorno de identidad de género; o agente para la fertilización "in vitro" (IVF). Además, es útil como un agente de profilaxis/terapéutica para infertilidad, hipogonadismo, oligospermia, azoospermia, aspermia, astenospermia, o necrospermia. Además, es útil para las enfermedades dependiente de hormonas tales como cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer dependiente de hormona sexual similar al tumor hipohisial, agrandamiento de la glándula prostética, endometriosis, fibroide uterino, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome menstrual, síndrome de ovario multilocular, recaída post-operatoria de los cánceres mencionados anteriormente, metástasis de los cánceres mencionados anteriormente, hipopituitarismo, enanismo (caso en donde la secreción de hormona somatotrópica fue comprometido asociando con la hiposecreción de hormona pituitaria) , trastorno menopáusico, síntoma indefinido, trastornos dependientes de hormona sexual tal como los trastornos metabólicos óseos de calcio fosforado. Son aplicables para anticoncepción (o infertilidad cuando se usa el efecto de rebote después de la cesación de los fármacos) .
Además, de la metastina por sí misma, el ADN que codifica la metastina, etc., también es útil como agente para suprimir la secreción de la hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual; como agente para regular en disminución la hormona gonadotrópica u hormona sexual; como agente para regular en disminución la proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) el cual consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9; como agente para prevenir o tratar cánceres dependiente de hormonas (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, etc.; particularmente, cáncer de próstata sensible a hormona, cáncer de mama sensible hormona, etc.); como agente para prevenir o tratar endometriosis; como agente para inhibir la maduración folicular ovárica; como agente para suspensión de ciclo menstrual; como agente para tratar mioma de útero; o como agente para tratar la pubertad precoz; como anticonceptivo, etc.
MEJOR MODALIDAD PARA LA REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN Los derivados de metastina (I) y (II) de la presente invención pueden prepararse por los métodos públicamente conocidos para la síntesis de péptidos. Como los métodos para la síntesis de péptidos, por ejemplo, puede usarse tanto la síntesis de fase sólida o la síntesis de fase líquida. Es decir, los péptidos parciales o aminoácidos que pueden constituir los péptidos de la presente invención se condensan en forma repetida con la parte restante para realizar un producto que posee la secuencia deseada. Cuando el producto tiene grupos protectores, estos grupos protectores se eliminan para producir el péptido deseado. Los métodos conocidos públicamente para la condensación y eliminación de los grupos protectores se describen en (i) a (v) a continuación. (1) M. Bodanszky & M.A. Ondetti: "Peptide Synthesis", Interscience Publishers, New York (1966). (2) Schroeder & Luebke: The Peptide, Academic Press, New York (1965) . (3) Nobuo Izumiya, y col.: " Peptide Gosei -no-Kiso to Jikken" (Basics and experiments of peptide synthesis) , publicado por Maruzen Co. (1975). (4) Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushi tsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977) . (5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku Iyakuhin no Kaiha tsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Synthesis, publicada por Hirokawa Shoten. Después de completar la reacción, el producto puede ser purificado y puede ser aislado por una combinación de métodos de purificación convencionales tal como la extracción por solvente, destilación, cromatografía de columna, cromatografía líquida y recristalización para producir el péptido parcial de la presente invención. Cuando los péptidos obtenidos por los métodos anteriores están en una forma libre, los péptidos pueden convertirse en una sal apropiada por un método conocido públicamente; cuando la proteína se obtiene en una forma de sal, puede ser convertida en su forma libre por los métodos conocidos públicamente. Para la condensación de los aminoácidos o péptidos protegidos, puede usarse una variedad de reactivos de activación para síntesis de proteína, pero se prefieren particularmente las sales de trisfosfonio, sales de tetrametiluronio, carbodiimidas, etc. Los ejemplos de sales trisfosfonio incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (PyBOP), bromotris (pirrolidino) hexafluorofosfato de fosfonio (PyBroP) y hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (PyAOP), ejemplos de sales de tetrametiluronio incluyen 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-hexafluorofosfato (HBTU), 2- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-hexafluorofosfato (HATU), 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio tetraflluoroborato (TBTU) , tetrafluoroborato de 2- (5-norbornen-2, 3-dicarboxiimido) -1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU) y tetrafluoroborato de 0- (N-succimidil) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TSTU) ; los ejemplos de carbodiimidas incluyen DCC, N, N' -diisopropilcarbodiimida (DIPCDI) y clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI.HC1); etc. Para la condensación usando estos reactivos, se prefiere adicionar inhibidores de racemización (por ejemplo, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt, etc.). Pueden escogerse apropiadamente los solventes usados en condensación de solventes que son conocidos por ser útiles en la condensación. Por ejemplo, pueden ser usadas amidas acidas tales como N,N-dimetilformamida anhidra o hidratada, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, etc., hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, etc., alcoholes tales como trifluoroetanol, fenol, etc., sulfóxidos tales como dimetiisulfóxido, etc., amina tal como piridina, etc., éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, etc., nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, etc., esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, etc., o mezclas convenientes de los mismos, etc. La temperatura de reacción se elige apropiadamente del intervalo conocido para ser aplicable a las reacciones de enlaces peptídicos y se escoge normalmente en forma adecuada del intervalo de aproximadamente -20°C a 50°C. En general, los derivados de aminoácidos activados se usan en exceso de 1.5 a 6 veces. En el caso de síntesis de fase sólida, la condensación se examina con la reacción de ninhidrina; cuando la condensación es insuficiente, la condensación puede ser completada repitiendo la reacción de condensación sin eliminación de los grupos protectores. Cuando la condensación es aún insuficiente incluso después de repetir la reacción, los aminoácidos sin reaccionar se acilan con anhídrido acético o acetilimidazol para cancelar cualquier efecto adverso en la reacción subsiguiente. Los ejemplos de los grupos protectores usados para proteger los grupos amino en los aminoácidos de comienzo incluyen Z, Boc, terc-pentiloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, Cl-Z, Br-Z, adamantiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, ftaloilo, formilo, 2-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinotioilo, Fmoc, trifilo, etc. los Ejemplos de los grupos protectores para un grupo carboxilo incluyen, además del grupo alquilo C?-6, grupo cicloalquilo C3-8 y grupo aralquilo C7_14 para R descrito anteriormente son alilo, 2-adamantilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 4-clorobencilo, grupo fenacilo, benciloxicarbonilhidrazida, terc-butoxicarbonilhidrazida, tritilhidrazida, etc. El grupo hidroxilo de la serina y treonina puede protegerse, por ejemplo, por esterificación o eterificación. Los ejemplos de grupos convenientes para esta esterificación incluyen un grupo alcanoilo inferior (C2_4) tal como el grupo acetilo, un grupo aroilo tal como grupo benzoilo, etc. y un grupo derivado del ácido orgánico. Los ejemplos de un grupo conveniente para eterificación incluyen el grupo bencilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo ter-butilo, grupo trifilo (Trt), etc. Los ejemplos de grupos para proteger el grupo hidroxilo fenólico de tirosina incluyen Bzl, Cl2-Bzl, 2-nitrobencilo, Br-Z, ter-butilo, etc. Los ejemplos de grupos para proteger la fracción imidazol de histidina incluyen Tos, 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilo (Mtr) , DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc, etc. Los ejemplos de los grupos para proteger un grupo guanidino de arginina incluyen Tos, Z, 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencensulfonilo (Mtr) , p-metoxibencensulfonilo (MBS) , 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc), mesitilen-2-sulfonilo (Mts) , 2, 2, 4 , 6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf), Boc, Z, N02, etc. Los ejemplos de los grupos protectores para el grupo amino de cadena lateral de lisina incluyen Z, CI-Z, trifluoroacetilo, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4 , 4-dimetil-2, 6-dioxociclohexilidenilo (Dde), etc. Los ejemplos de los grupos protectores para el indolilo de triptofano incluyen formilo (For), Z, Boc, Mts, Mtr, etc.
Un grupo protector para asparagina y glutamina incluye Trt, xantilo (Xan) , 4 , 4 ' -dimetoxibenzhidrilo (Mbh) , 2,4,6-trimetoxibencilo (Tmob) , etc. Los ejemplos de los grupos carboxilo activados en el material de comienzo incluyen los anhídridos ácidos correspondientes, azida, esteres activados [esteres con alcoholes (por ejemplo, pentaclorofenol, 2, 4, 5-triclorofenol, 2, 4-dinitrofenol, alcohol cianometílico, p-nitrofenol, HONB, N-hidroxisuccimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ó 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt)], etc. Como los aminoácidos en los cuales se activan los grupos amino en el material iniciador, se usan las amidas fosfóricas correspondientes. Para eliminar (separar) los grupos protectores, se usa la reducción catalítica bajo flujo de gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd-negro de humo o Pd-carbono; un tratamiento con ácido con ácido clorhídrico anhidro, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluoroacético, bromuro de trimetilsilano (TMSBr) , trifluorometansulfonato de trimetilsililo, ácido tetrafluorobórico, tris (trifluoro) boro, tribromuro de boro o una solución mezcla de los mismos, un tratamiento a base de diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, etc., y reducción con sodio en amoníaco líquido. La eliminación de los grupos protectores por tratamiento con ácido descrita anteriormente, en general, se realiza a una temperatura de aproximadamente -20°C a 40°C. En el tratamiento con ácido, es eficaz agregar un secuestrador catiónico tal como anisol, fenol, tioanisol, m-cresol, p-cresol, etc., dimetilsulfuro, 1, -butanditiol, 1,2-etanditiol, etc. Además, el grupo 2, 4-dinitrofenilo conocido como el grupo protector para el imidazol de histidina se elimina por un tratamiento con tiofenol. El grupo formilo usado como grupo protector de indol de triptofano se elimina por tratamiento con el ácido mencionado anteriormente en presencia de 1, 2-etanditiol, 1, 4-butanditiol, etc. así como por un tratamiento con un álcali tal como una solución diluida de hidróxido de sodio, amoníaco diluido, etc. La protección de grupos funcionales que no deben ser involucrados en la reacción de los materiales iniciadores, grupos protectores, eliminación de los grupos protectores y activación de grupos funcionales involucrados en la reacción puede ser elegida apropiadamente de los grupos públicamente conocidos y los medios públicamente conocidos.
En otro método para obtener las amidas del péptido, por ejemplo, el grupo a-carboxilo del aminoácido terminal carboxi se protege primero por amidación; entonces la cadena de péptido se extiende del lado de grupo amino a una longitud deseada. Después de esto, se prepara un péptido en el cual sólo el grupo protector de grupo a-amino N terminal en la cadena peptídica ha sido eliminado del péptido y un péptido (o un aminoácido) en el cual sólo el grupo protector del grupo carboxilo terminal C se ha eliminado. Los dos péptidos se condensan en una mezcla de solventes descrita anteriormente. Los detalles de la reacción de condensación son iguales a los descritos anteriormente. Después, los péptidos protegidos obtenidos por condensación se purifican, todos los grupos protectores se separan por el método descrito anteriormente para dar el péptido en bruto deseado. Este péptido en bruto se purifica por los diversos medios de purificación conocidos. La liofilización de la fracción principal produce la amida del péptido deseado. Cuando los derivados de metastina (I) y (II) de la presente invención están presentes como un isómero de configuración, un diastereómero, un confórmero o similares, cada uno puede ser aislado, si se desea, por los medios de separación y purificación descritos anteriormente. Además, cuando el compuesto de la presente invención es racémico, puede ser separado en un isómero S y un isómero R por los medios de resolución ópticos convencionales. Cuando los derivados de metastina (I) y (II) de la presente invención tienen isómero esférico, la presente invención incluye ambos isómeros solos y los isómeros presentes como una mezcla. Además, los derivados de metastina (I) y (II) de la presente invención pueden ser hidratados o no hidratados. Los derivados de metastina (I) y (II) de la presente invención pueden ser etiquetados con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S), etc. A través de la presente descripción, los péptidos se representan de acuerdo con la manera convencional para describir los péptidos, es decir, término N (terminal amino) en el lado izquierdo y el terminal C (terminal carboxilo) en el lado derecho. En los péptidos, terminal C está normalmente en la forma de una amida (-C0NH2) , un grupo carboxilo (-COOH), un carboxilato (-C00") , un alquilamida (-CONHR) o un éster (-COOR) y se prefiere particularmente la amida (-CONH2) . Los ejemplos del éster o alquilamida como R incluyen un grupo alquilo C-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, etc.; un grupo cicloalquilo C3-8 tal como ciclopentilo, ciciohexilo, etc.; un grupo arilo C6-?2 tal como fenilo, a-naftilo, etc.; un grupo aralquilo C7-?4 tal como un grupo fenil-C?_2-alquilo, por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc., o un grupo a-naftil-C?-2-alquilo tal como a-naftilmetilo, etc.; grupo pivaloiloximetilo que es usado ampliamente como un éster para uso oral y similares. Los ejemplos de una sal de derivado de metastina (I) de la presente invención incluyen una sal de metal, una sal con amonio, una sal con una base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con un elemento esencial o aminoácido ácido, y similares. Los ejemplos preferidos de la sal de metal incluyen las sales de metal alcalino tal como la sal de sodio, sal de potasio, etc.; sales de metal alcalino terreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.; las sales de aluminio; y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen las sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2, 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciciohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos incluyen las sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido itálico, ácido trifluoracético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen las sales con arginina, lisina, ornitina, etc., y los ejemplos preferidos de sales con aminoácidos ácidos incluyen las sales con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Entre los mismos, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo funcional ácido, se prefieren las sales inorgánicas tales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.), las sales de amonio, etc. Cuando el compuesto tiene un grupo funcional básico, se prefieren las sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Un profármaco del derivado de metastina (III) o una sal del mismo (más adelante a veces denominado simplemente derivado de metastina (III) de la presente invención) significa un derivado de metastina que es reconstruido en el derivado de metastina (III) de la presente invención bajo condiciones fisiológicas o con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc., en el cuerpo viviente. Es decir, el profármaco de la presente invención es un derivado de metastina que sufre una oxidación, reducción, hidrólisis, enzimática etc. para ser convertido en el derivado de metastina (III) de la presente invención, o un derivado de metastina que sufre una hidrólisis, etc. por medio del ácido gástrico, etc. para ser convertido en el derivado de metastina (III) de la presente invención. Los profármacos del derivado de metastina (I) de la presente invención o sales de los mismos (más adelante a veces denominado simplemente el derivado de metastina (I) de la presente invención) y los profármacos del derivado de metastina (II) de la presente invención o sales de los mismos
(más adelante a veces denominado simplemente el derivado de metastina (II) de la presente invención) que pueden ser usados son iguales a los descritos para los profármacos del derivado de metastina (III) de la presente invención. Los ejemplos de profármacos de los derivados de metastina (III) de la presente invención incluyen los derivados de metastina en donde un grupo amino del derivado de metastina (III) de la presente invención se sustituye con un acilo, un alquilo, ácido fosfórico, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde un grupo amino del derivado de metastina (III) de la presente invención es sustituido con eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonil (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilo, tetrahidrofuranoilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo, ter-butilo, etc) ; los derivados de metastina en donde un grupo hidroxilo del derivado de metastina (I) de la presente invención se sustituye con un acilo, alquilo, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde un grupo hidroxi del derivado de metastina (III) de la presente invención se sustituye con acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminometilcarbonilo, etc.); y derivados de metastina en donde un grupo carboxilo del derivado de metastina (III) de la presente invención se sustituye con éster, amida, etc. (por ejemplo, derivados de metastina en donde un grupo carboxilo del derivado de metastina (III) de la presente invención se sustituye con éster de etilo, éster de fenilo, éster de carboximetilo, éster de dimetilaminometilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarboniloxietilo, éster de ftalidilo, éster de (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo, éster de ciclohexiloxicarboniletilo, metilamida, etc) ; y similares. Estos derivados de metastina pueden producirse del derivado de metastina (I) de la presente invención mediante los métodos conocidos por sí mismos. Los profármacos del derivado de metastina (III) de la presente invención pueden ser los que se convierten en el derivado de metastina (III) de la presente invención bajo condiciones fisiológicas tales como las descritas en "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), páginas 163-198, publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co. Los derivados de metastina (I), (II) ó (III) de la presente invención o sus sales o profármacos (más adelante a menudo denominado simplemente el compuesto de la presente invención) poseen una actividad que suprime la metástasis de cáncer o una actividad que suprime el crecimiento de cáncer. Así, los derivados de metastina son útiles para los compuestos farmacéuticos tales como agentes para prevenir o tratar todos los cánceres (por ejemplo, cáncer pulmonar, cáncer gástrico, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer rectal, cáncer colónico, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de mama, etc. ) . Los compuestos de la presente invención también poseen el efecto de controlar la función pancreática y son útiles como agentes para prevenir o tratar las diversas enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica, cáncer pancreático, etc.) como agentes para controlar la función pancreática. Los compuestos de la presente invención también poseen el efecto de controlar la función de la placenta y así son útiles como compuestos farmacéuticos para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatídica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lípido anormal o inducción al parto, como agentes para controlar la función de placenta. Además, los compuestos de la presente invención poseen efecto decreciente de nivel de azúcar, promueven la secreción del glucagón pancreático y promueven la formación de orina y así son útiles en compuestos farmacéuticos como agentes hiperglucémicos, agentes secretagogos de glucagón pancreático o agentes para promover la formación de orina los cuales son útiles para prevenir o tratar obesidad, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema, perturbaciones urinarias, resistencia a insulina, diabetes inestable, atrofia grasa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad. Además, los compuestos de la presente invención también poseen efectos de promoción de la secreción de la hormona gonadotrópica (por ejemplo, FSH, LH, etc.), promover la secreción de la hormona sexual [por ejemplo, andrógenos (por ejemplo, testosterona, androestenodiona, etc.), estrógenos
(por ejemplo, estradiol, telina, etc.), progesteronas, etc.], mejorar la función gonadal e inducir o estimular la ovulación, así como un efecto de maduración sexual, etc., y por lo tanto, pueden ser usados como agentes para mejorar la función gonadal, agentes para inducir o estimular la ovulación, agente secretagogo de hormona gonadotrópica o agente secretagogo de hormona sexual, o agentes para prevenir o tratar cánceres dependientes de hormonas [por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, etc.], infertilidad [por ejemplo, menstruación irregular, dismenorrea, amenorrea, pérdida de peso inducido por amenorrea, amenorrea secundaria, anovulación, hipoovarismo, hipogonadismo, falla espermatogenética, hipogonadismo (por ejemplo, impotencia, etc.), atrofia genital, atrofia testicular, trastorno de función testicular, azoospermia, hipoandrogenemia, etc.], endometriosis, pubertad precoz, mioma de útero, etc. Además, los profármacos del derivado de metastina (I) ó (II) de la presente invención o sales de los mismos son útiles como agentes para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo moderado, etc. Además, los compuestos de la presente invención tienen una excelente estabilidad en sangre, en comparación con la metastina natural tal como la metastina 54 (1-54) o metastina 10 (45-54). Los derivados de metastina (III) [incluyendo los derivados de metastina (II) y los derivados de metastina (I)] de la presente invención o sus sales o profármacos son útiles como agentes para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual; agentes para regular en disminución la hormona gonadotrópica (por ejemplo, FSH, LH) u hormona sexual [por ejemplo, andrógeno (por ejemplo, testosterona, androstenodiona) , estrógeno (por ejemplo, estradiol, estorona) , progesterona] ; en particular, son útiles para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona de sexo mediante la regulación por disminución de hormona gonadotrópica u hormona sexual (en donde, la regulación de hormona por disminución de hormona gonadotrópica o de sexo puede ser pérdida del pulso LHRH o vaciamiento de LHRH) o regulación por disminución de proteína OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9; como agentes para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona (por ejemplo, cáncer de la próstata, cáncer de mama, etc.; particularmente, cáncer de próstata sensible a hormona, cáncer de próstata sensible a hormona, etc.); agentes para prevenir o tratar endometriosis; agentes para inhibir la maduración folicular ovárica; agentes para suspensión de ciclo menstrual; agentes para tratar mioma de útero; agentes para tratar pubertad precoz; o como anticonceptivos, etc. Cuando el derivado de metastina (III) de la presente invención [incluyendo el derivado de metastina (II) y el derivado de metastina (I)] o su sal o profármaco, metastina por sí misma, o ADN que codifica metastina, etc. tiene actividad agonista normal, se administra una dosis eficaz del derivado de metastina suficiente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica u hormona de sexo al sitio o tejido en donde serán ejercidos los efectos terapéuticos, para que el derivado de metastina esté presente en una dosis más de la requerida (es decir, el derivado del metastina se administra en un exceso por sobre la dosis eficaz normal para que el derivado de metastina despliegue el efecto de suprimir la metástasis de cáncer, suprimir el crecimiento de cáncer, etc.; o el agente secretagogo de hormona gonadotrópica, el efecto de promover la secreción de hormona sexual, etc.) para exhibir el efecto de suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual. Los ejemplos específicos incluyen la administración sostenida o continua de una dosis eficaz normal (incluyendo una técnica de administración para liberar los ingredientes farmacéuticos gradualmente por administración de bolo); y similares. Además cuando el derivado de metastina (III) de la presente invención [incluyendo el derivado de metastina (II) y el derivado de metastina (I)] o su sal o profármaco del mismo, etc. tiene una actividad más agonista de la suficientemente requerida
(una actividad agonista excelente) , hace posible sostener más actividades de las exhibidas por una dosis necesaria en el sitio o tejido en donde el efecto terapéutico será exhibido. Por consiguiente es suficiente incluso por la administración de una dosis eficaz normal suprimir la secreción de hormona gonadotrópica u hormona sexual, con lo cual se exhibe el efecto de suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual. Es decir, el derivado de metastina (III) [incluso el derivado de metastina (II) y el derivado de metastina (I)] o su sal o profármaco, o metastina por sí misma, ADN que codifica metastina, etc., se administra en una dosis eficaz suficiente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica u hormona sexual. Por consiguiente, se hace posible mantener el derivado de metastina, etc. presente una dosis mayor de la dosis necesaria o sostener la actividad más de lo exhibido por la dosis necesaria, en el sitio o tejido en donde los efectos farmacéuticos serán exhibidos, resultando en el despliegue del efecto de suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o secreción de hormona sexual . Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención son de baja toxicidad y así pueden administrarse de manera segura oral o parenteralmente (por ejemplo, tópicamente, rectalmente, intravascularmente, etc.) directamente tal como están o en forma de preparaciones farmacéuticas como tabletas (incluso grageas y tabletas recubiertas con película) , formas de dosis en polvo, granulos, cápsulas (incluyendo las cápsulas suaves) , formas de dosis líquidas, inyecciones, supositorios, formas de dosis de liberación prolongada, etc. El compuesto de la presente invención está contenido en una preparación farmacéutica de la presente invención desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100% en peso, basado en el peso total de la preparación. Una dosis del compuesto de la presente invención puede variar, dependiendo del paciente a ser administrado, órgano objetivo, condiciones, vía de administración, etc., y en la administración oral, el compuesto se administra al paciente en general con cáncer (como 60 kg de peso corporal) en una dosis diaria desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia aproximadamente desde 1.0 hasta aproximadamente 50 mg y más preferentemente desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 20 mg. En la administración parenteral, una única dosis del compuesto puede variar, dependiendo del paciente a ser administrado, órgano objetivo, condiciones, vía de administración, etc., y la forma de dosis inyectable, es ventajoso administrar el compuesto al paciente con cáncer (como 60 kg peso corporal) en general en una dosis diaria desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg, y más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg. Para otras especies animales, puede ser administrada la dosis correspondiente convertida a 60 kg peso. Los vehículos farmacológicamente aceptables que pueden usarse para fabricar la preparación farmacéutica de la presente invención incluyen varias sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales para las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, estas sustancias incluyen un vehículo, un lubricante, un aglomerante y un agente de desintegración en una forma de dosis sólida, y un solvente, una auxiliar de disolución, agente de suspensión, un agente de isotonización, un agente amortiguador, un agente anestésico, etc. en una forma de dosis líquida. Además, pueden ser usados apropiadamente aditivos convencionales tales como un conservador, un antioxidante, un colorante, un edulcorante, un adsorbente, un agente humectante, etc., en cantidades convenientes, si es necesario. Por ejemplo, los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, etc. Ejemplos de lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc. Ejemplos de aglomerantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc. Por ejemplo, los ejemplos de agentes de desintegración incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetil almidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa, etc. Ejemplos de solventes incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, etc. Ejemplos de auxiliares de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, lauril aminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc. Por ejemplo, los ejemplos de agentes de isotonización incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc.
Ejemplos de los agentes amortiguadores incluyen las soluciones amortiguadoras de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. Ejemplos de agentes de anestesiado incluyen alcohol bencílico, etc. Ejemplos de conservadores incluyen p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, fenetil alcohol, ácido sórbico, ácido deshidroacético, etc. Ejemplos de antioxidantes incluyen sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol, etc. Además, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con distintos fármacos del compuesto de la presente invención. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser usados en combinación con el compuesto de la presente invención (más adelante denominado un fármaco de combinación) , incluyen los agentes quimioterapéuticos para tratar cáncer, agentes terapéuticos hormonales, agentes inmunoterapéuticos, etc. Ejemplos de "agentes quimioterapéuticos" incluyen los agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos anticáncer, y agentes anticáncer derivados de plantas. Ejemplos de "agentes de alquilación" incluyen mostaza de nitrógeno, clorhidrato de mostaza-N-óxido de nitrógeno, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquone, tosilato de improsulfan, busulfan, clorhidrato de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, estramustina fosfato de sodio, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobroman, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustin, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, stimalamer zinostatin, carboquone, adozelesin, cistemustina, bizelesin, etc. Ejemplos de "antimetabolitos" incluyen mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, fármacos 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, gallocitabina, emmitefur, etc.), aminopterina, leucovorin de calcio, tabloid, butocina, folinato de calcio, levofolinato de calcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatin, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina, etc. Ejemplos de "antibiótico anticáncer" incluyen D-actinomicina, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de aclarubicina, clorhidrato de pirarubicina, clorhidrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorubicina, clorhidrato del mitoxantrona, clorhidrato de idarubicina, etc. Los ejemplos de "agentes anticáncer derivados de plantas" incluyen, por ejemplo, etoposida, fosfato de etoposida, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposida, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, etc. Los ejemplos de "agentes terapéuticos hormonales" incluyen, por ejemplo, fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricin, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrógenos (por ejemplo, citrato de tamoxifen, citrato de toremifeno, etc.), formas de dosis de pildora, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina, etc.), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inhibidores de aromatasa (por ejemplo, clorhidrato de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano, etc.), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida, etc.), inhibidores de 5a-reductasa (por ejemplo, finasteride, epristeride, etc.), fármacos de hormonas adrenocorticodes (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona, etc.), inhibidores de síntesis de andrógeno (por ejemplo, abiraterona, etc.), retinoide y fármacos que retardan el metabolismo del retinoide (por ejemplo, liarozol, etc.), y entre los mismos, se prefieren los agonistas del LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina, etc.). Los ejemplos de "agentes inmunoterapéuticos" (BRM) " incluyen, por ejemplo, picibanil, crestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferón, interleucinas, factor estimulante de colonia de macrófago, factor estimulante de colonia de granulocito, eritropoyetina, linfotoxina, vacuna BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, procodazol, etc. El uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación resulta, por ejemplo, en los siguientes efectos excelentes. (1) La dosis del compuesto de la presente invención puede ser reducida en comparación con la dosis cuando se administra de manera exclusiva. (2) La combinación de un fármaco con el compuesto de la presente invención puede ser elegida dependiendo de la condición (moderada, grave, etc.) de un paciente. (3) La combinación de un fármaco cuyo mecanismo funcional es diferente del compuesto de la presente invención, puede ser elegida para que un periodo de tratamiento se pueda hacer en mucho más tiempo. (4) La combinación de un fármaco cuyo mecanismo funcional es diferente al compuesto de la presente invención, puede ser elegida para que puedan lograrse efectos terapéuticos prolongados. (5) Un efecto sinérgico puede ser obtenido por el uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación. Además, el compuesto de la presente invención puede reducir los valores de testosterona para medicación inmediatamente debajo del nivel de castración. Así, cuando la combinación de fármacos tal como agonista LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina, etc., de preferencia Leuprorelina) se usa en combinación con el compuesto de la presente invención, los valores de testosterona pueden ser reducidos para medicación inmediatamente debajo del nivel de castración del compuesto de la presente invención. Además, debido a que el uso combinado del fármaco de combinación tal como agonista LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, Leuprorelina, etc., de preferencia Leuprorelina) y el compuesto de la presente invención resulta en una conservación prolongada del periodo dependiente de hormona, lo cual puede usarse ventajosamente. Más adelante en la presente, el uso combinado del compuesto (I) de la presente invención y un fármaco de combinación es denominado "preparación combinada de la presente invención". Cuando la preparación combinada de la presente invención se usa, el periodo de dosificación del compuesto de la presente invención y la combinación no están restringidos; el compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica y un fármaco de combinación o su composición farmacéutica pueden administrarse al paciente a ser administrado tanto simultáneamente como a ciertos intervalos. La dosis de un fármaco de combinación puede ser modificada según la dosis usada clínicamente y puede ser elegida dependiendo apropiadamente del paciente a ser administrado, la vía de administración, enfermedad, combinación, etc. Una modalidad para administración de la preparación combinada de la presente invención no está limitada en particular, pero es suficiente que el compuesto de la presente invención sea usado en combinación con un fármaco de combinación en el momento de administración. Para tal modalidad de administración, se presenta, por ejemplo, (1) la administración de una forma de dosis de bolo obtenida mezclando el compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación juntos al mismo tiempo, (2) la administración simultánea de dos formas de dosificación preparadas separadamente del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación a través de la misma vía de administración, (3) la administración de dos formas de dosis preparadas separadamente del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación a ciertos intervalos a través de la misma vía de administración, (4) la administración simultánea de dos formas de dosis preparadas separadamente del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación a través de diferentes vías de administración, (5) la administración de dos formas de dosis preparadas separadamente del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación a ciertos intervalos (por ejemplo, administración del compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación en este orden, o administración en un orden inverso) a través de vías de administración diferentes, etc. La preparación combinada de la presente invención es de baja toxicidad y así puede ser administrada de manera segura oral o parenteralmente (por ejemplo, tópicamente, rectalmente, intravascularmente, etc.) tanto directamente como están o en forma de preparaciones farmacéuticas como tabletas (incluso grageas y tabletas recubiertas de película) , formas de dosificación pulverizadas, granulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves), las formas de dosis líquidas, inyecciones, supositorios, las formas de dosis de liberación prolongada, etc., la cual se obtiene mezclando el compuesto de la presente invención o (y) un fármaco de combinación descrito anteriormente con vehículos farmacológicamente aceptables. Pueden ser administradas las formas de dosis inyectables intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, en el órgano, o directamente en el foco. Los vehículos farmacológicamente aceptables que pueden ser usados para fabricar la preparación combinada de la presente invención incluyen diversas sustancias de vehículos orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales para preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, estas sustancias incluyen un vehículo, un lubricante, un aglomerante y un agente de desintegración en una forma de dosis sólida, y un solvente, un auxiliar de disolución, agente de suspensión, un agente de isotonización, un amortiguador, un agente de anestesiado, etc. en una forma de dosis líquida. Además, pueden usarse apropiadamente aditivos convencionales tales como un conservador, un antioxidante, un colorante, un edulcorante, un adsorbente, un agente humectante, etc. en cantidades convenientes, si es necesario. Por ejemplo, los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, etc. Por ejemplo, los ejemplos de lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc. Ejemplos de aglomerantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc. Ejemplos de agentes de desintegración incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetil almidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa, etc. Ejemplos de solventes incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva, etc. Ejemplos de auxiliares de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. Por ejemplo, los ejemplos de agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, lauril aminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.
Ejemplos de agentes de isotonización incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc. Ejemplos de amortiguadores incluyen las soluciones amortiguadoras de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. Ejemplos de agentes de anestesiado incluyen alcohol bencílico, etc. Ejemplos de conservadores incluyen p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico, ácido deshidroacético, etc. Ejemplos de antioxidantes incluyen un sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol, etc. En la preparación combinada de la presente invención, una proporción del compuesto de la presente invención con respecto a un fármaco de combinación puede elegirse dependiendo apropiadamente del paciente a ser administrado, vía de administración, enfermedad, combinación, etc. Por ejemplo, la cantidad del compuesto de la presente invención contenida en la preparación combinada de la presente invención varía, dependiendo de la forma de dosis de preparación, pero normalmente es desde aproximadamente 0.01 hasta 100% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta 50% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta 20% en peso, basado en el peso total de la preparación. La cantidad del fármaco de combinación contenida en la preparación combinada de la presente invención varía, dependiendo de la forma de dosis de preparación, pero normalmente es desde aproximadamente 0.01 hasta 100% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta 50% en peso, y más preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta 20% en peso, basado en el peso total de la preparación. La cantidad de aditivos tales como un vehículo, etc. contenidos en la preparación combinada de la presente invención varían, dependiendo de la forma de dosis de preparación, y normalmente es desde aproximadamente 1 hasta 99.99% en peso, de preferencia desde aproximadamente 10 hasta 90% en peso, basado en el peso total de la preparación. Estas cantidades pueden ser las mismas, aún cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación, respectivamente sean preparadas separadamente. En general, estas preparaciones pueden ser fabricadas mediante los métodos conocidos públicamente por sí mismos usados convencionalmente. Por ejemplo, una forma de dosis inyectable puede ser preparada disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación en un agente de dispersión (por ejemplo, "Tween 80" (fabricado por "Atlas Powder Company", USA), HCO 60 (fabricado por la "Nikko Chemicals Co . , Ltd."), polietilenglicol, carboximetil celulosa, alginato de sodio, etc.), un estabilizador (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio), un agente tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80, macrogol, etc.), un agente de solubilización (por ejemplo, glicerina, etanol, etc.), agente amortiguador (por ejemplo, ácido fosfórico o su sal de metal alcalino, ácido cítrico o su sal de metal alcalino, etc.), agente de isotonización (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un agente para ajustar el pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un conservador (por ejemplo, p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, etc.), un solubilizador (por ejemplo, glicerina concentrada, metilglucamina, etc.), un auxiliar de disolución (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa, etc.), un agente de anestesiado (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico, etc.), un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, etc., un auxiliar de disolución tal como propilenglicol o similares para preparar en una inyección aceitosa. Una forma de dosificación oral puede ser producida de una manera convencional agregando al compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación, por ejemplo, un vehículo (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, etc.), un agente de desintegración (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, etc.), un aglomerante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, etc.), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.) y otros aditivos, comprimiendo la mezcla resultante y, si es necesario, recubrir el producto comprimido con el propósito del enmascaramiento del sabor, degradación entérica o liberación prolongada por las técnicas públicamente conocidas. Los agentes de recubrimiento para este propósito incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Prulonic F68, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato de hidroximetil celulosa, Eudragit
(copolímero de ácido metacrílico/acrílico fabricado por "Rohm Company", Alemania) y tintes (por ejemplo, óxido de hierro, dióxido de titanio) . La forma de dosis oral puede ser una forma de dosis de liberación rápida o una forma de dosis de la liberación prolongada. Por ejemplo, en un supositorio, el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación se preparan en un sólido aceitoso o acuoso, composición semisólida o líquida por las técnicas públicamente conocidas. Las bases aceitosas usadas para la composición descrita anteriormente incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, "uitepsols" (fabricado por "Dynamite Nobel Company", Alemania), etc.], ácidos grasos moderados [por ejemplo, miglioles (fabricados por "Dynamite Nobel Company", Alemania), etc.], aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ajonjolí, aceite de soja, aceite de semilla de algodón, etc.), y similares. Por ejemplo, las bases acuosas incluyen polietilenglicol y propilenglicol. Por ejemplo, las bases para geles acuosos incluyen gomas naturales, derivados celulosos, polímeros de vinilo, polímeros acrílicos, etc. Los ejemplos de la forma de dosis de liberación prolongada precedente incluyen microcápsulas de liberación prolongada, y similares. Las microcápsulas de la liberación prolongada pueden ser obtenidas por métodos públicamente conocidos por sí mismos, y se preparan y administran de preferencia en forma de, por ejemplo, una forma de dosis de liberación prolongada por el método [2] ilustrado más adelante. De preferencia, el compuesto de la presente invención se prepara en una forma de dosis para administración oral como una forma de dosis sólida (por ejemplo, forma de dosis en polvo, granulos, tabletas, cápsulas) o en una forma de dosis para la administración rectal como un supositorio, etc. Una forma de dosis para administración oral es particularmente preferida . Un fármaco de combinación puede ser preparado en forma de dosis descrita anteriormente, dependiendo del tipo de fármaco. Más adelante en la presente, se describirán específicamente [1] una preparación inyectable del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y su producción, [2] una liberación prolongada o la preparación de liberación inmediata del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y su producción y [3] una preparación sublingual, bucal o de desintegración oral rápida del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y su producción.
[1] Preparación inyectable y su producción Una preparación inyectable obtenida disolviendo el compuesto de la presente invención o se prefiere un fármaco de combinación en agua. La preparación inyectable puede contener un benzoato y/o un salicilato. La preparación inyectable se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y opcionalmente un benzoato y/o un salicilato en agua. Los ejemplos del benzoato y/o salicilato descritos anteriormente incluyen una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y potasio, etc., una sal del metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y magnesio, etc., una sal de amonio, una sal de metilglucamina, una sal de un ácido orgánico tal como trometamol, y similares. La concentración del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación en la preparación inyectable es desde aproximadamente 0.5 hasta 50% p/v, de preferencia aproximadamente 3 a 20 % p/v. La concentración del benzoato y/o salicilato es 0.5 a 50% p/v, de preferencia 3 a 20% p/v.
Además, los aditivos usados en general en una preparación inyectable tal como un estabilizador (ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, etc.), un agente tensioactivo (polisorbato 80, macrogol, etc.), agente de solubilización (glicerina, etanol, etc.), agente amortiguador (ácido fosfórico y su sal de metal alcalino, ácido cítrico y su sal de metal alcalino, etc.), agente de isotonización (cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.), un agente de dispersión (hidroxipropilmetil celulosa, dextrina) , un agente para ajustar el pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un conservador (p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico, etc.), un solubilizador (glicerina concentrada, metilglucamina, etc.), un auxiliar de disolución (propilenglicol, sacarosa, etc.), agente de anestesiado (glucosa, alcohol bencílico, etc.) se agrega apropiadamente a la preparación. Cualquiera de estos aditivos en general se agrega en una cantidad usada en una preparación inyectable. La preparación inyectable se ajusta al pH 2 a 12, de preferencia 2.5 a 8.0 agregando un agente para ajustar el pH.
La preparación inyectable se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y opcionalmente un benzoato y/o salicilato, y, si es necesario, los aditivos anteriores en agua. Estos componentes pueden ser disueltos en cualquier orden según la misma modalidad de una preparación inyectable convencional. Una solución acuosa para inyección de preferencia se calienta, y se usa como una preparación inyectable después de esterilización por filtración mediante filtración o autoclave como en una preparación inyectable convencional para proveer una preparación inyectable. Una preparación inyectable acuosa se esteriliza de preferencia, por ejemplo, desde 100 a 121°C durante 5 a 30 minutos. Además, la preparación puede estar en una forma de solución a cual la actividad antibacteriana es impartida para ser usada como una forma de dosis múltiple en una dosificación dividida.
[2] Preparación de liberación prolongada o liberación inmediata y su producción Una preparación de liberación prolongada preferida comprende un centro que contiene el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación que son opcionalmente recubiertos con un material insoluble en agua o un polímero de hinchazón. Por ejemplo, se prefiere una preparación de liberación prolongada para administración oral de una forma de dosis una vez al día. Los ejemplos del material insoluble en agua usados para el agente de recubrimiento incluyen los éteres de celulosa tal como etil celulosa, butil celulosa, etc., los esteres de celulosa tales como acetato de celulosa, propionato de celulosa, etc., esteres de polivinilo, tales como el acetato de polivinilo, butirato de polivinilo, etc., los polímeros de ácido acrílico tales como un copolímero de ácido acrílico/ácido metacrílico, un copolímero de metacrilato de metilo, un copolímero de metacrilato etoxietilo/metacrilato de cinnamoetilo/metacrilato de aminoalquilo, un ácido poliacrílico, un ácido polimetacrílico, un copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, un poli (metil metacrilato), un polimetacrilato, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un poli (anhídrido metacrílico), un copolímero de metacrilato de glicidilo, en particular, una serie de Eudragit ("Rohm & Pharma") tal como Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo/ metacrilato de clorotrimetilo/etil amonio) y Eudragit NE-30D (copolímero metacrilato de metilo/acrilato de etilo), etc., aceites hidrogenados tales como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, LUBRI WAX ("Freund Industrial Co . , Ltd."), etc.), ceras tales como cera de Carnauba, un éster de glicerina de ácido graso, parafina, etc., esteres de poliglicerin ácido graso, etc. El polímero de hinchazón es de preferencia un polímero que tiene un grupo ácido que se puede eliminar y exhibe un pH dependiente del hinchamiento, y se prefiere un polímero que tiene un grupo ácido que se puede eliminar, el cual sufre un agrandamiento menor a un pH ácido tal como en el estómago, pero es hinchado extensivamente a un pH neutro tal como en el intestino delgado y grueso. Los ejemplos de tal polímero que poseen un grupo ácido que se puede eliminar y exhiben el pH dependiente del hinchazón incluyen un polímero reticulado de ácido poliacrílico tal como Carbomers 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, etc., policarbofil y policarbofil calcico (todos fabricados por "BF Goodrich Chemicals"), Hivis Wakos 103, 104, 105 y 304 (todos fabricados por "Wako Puré Chemical Industries, Ltd."), etc. El agente de recubrimiento usado en la preparación de la liberación prolongada puede contener además un material hidrófilo . Los ejemplos del material hidrófilo incluyen un polisacárido que puede tener un grupo sulfato, tal como pululano, dextrina, alginatos de metal alcalino, etc., un polisacárido que tiene un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo como hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc., metilo celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol, etc. La cantidad del material insoluble en agua contenido en el agente de recubrimiento de la preparación de liberación prolongada es desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90% (p/p) , de preferencia desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 80% (p/p) t más preferentemente aproximadamente 40 hasta aproximadamente 75% (p/p) , y el volumen de polímero de hinchazón es de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 30% (p/p) , de preferencia desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 15% (p/p) . El agente de recubrimiento además puede contener un material hidrófilo, y la cantidad del material hidrófilo contenido en el agente de recubrimiento es de aproximadamente 50% (p/p) o inferior, de preferencia de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40% (p/p) , más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 35% (p/p) . De la manera usada en la presente, el % (p/p) anterior se usa para representar un % en peso basado en la composición de agente de recubrimiento, el cual es el resto de la solución de agente de recubrimiento después de eliminar cualquier solvente (por ejemplo, agua, un alcohol inferior tal como metanol, etanol, etc.). La preparación de la liberación prolongada se realiza preparando un centro que contiene un fármaco tal como el ilustrado anteriormente, seguido por el recubrimiento del centro resultante con una solución de agente de recubrimiento obtenido fundiendo con calor un material insoluble en agua o un polímero de hinchazón o disolviendo o dispersando tal material en un solvente.
I. Preparación de centro que contiene un fármaco. La forma de un centro que contiene un fármaco a ser recubierto con un agente de recubrimiento (más adelante a menudo denominado simplemente un centro) no está limitada específicamente pero se prepara de preferencia en una forma de partícula tal como granulos, granulos finos, o similares.
Cuando el centro es de granulos o granulos finos, los mismos tienen de preferencia una dimensión de partícula media de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 2.000 µm, más preferentemente desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1.400 µm. El centro puede ser preparado de una manera convencional. Por ejemplo, un fármaco se mezcla con un vehículo conveniente, aglomerante, agente de desintegración, lubricante, estabilizador, etc., y entonces se somete a humectación de la granulación de extrusión, granulación en lecho fluidizado, o similar. El contenido de fármaco en el centro es desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 95% (p/p), de preferencia de aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 80% (p/p) , más preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 70% (p/p) . Los ejemplos del vehículo contenido en el centro incluyen un sacárido tal como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa, etc., almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maíz, etc. Entre los mismos, se prefieren celulosa cristalina y almidón de maíz. Los ejemplos del aglomerante usado incluyen alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón, etc. Los ejemplos del agente de desintegración incluyen carboximetil celulosa de calcio (ECG505), croscarmelosa de sodio (Ac-Di-sol), polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) , hidroxipropil celulosa sustituida inferior (L-HPC) , etc. Entre los mismos, se prefieren hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona y una hidroxipropil celulosa sustituida inferior. Los ejemplos del lubricante y el anticoagulante incluyen talco, estearato de magnesio y sus sales inorgánicas, y los ejemplos del lubricante incluyen polietilenglicol, etc. Los ejemplos del estabilizador incluyen un ácido tal como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.
Además de la técnica descrita anteriormente, el centro puede prepararse usando otras técnicas tales como una técnica de granulación con movimiento de rotación, una técnica de recubrimiento con bandeja, una técnica de revestimiento en lecho fluidizado y una técnica de granulación de fusión, en donde un fármaco o una mezcla del fármaco con un vehículo, un lubricante, etc. se adiciona por partes a las partículas del vehículo inerte como semillas para el centro con el rociado de un aglomerante disuelto en un solvente conveniente tal como agua, un alcohol inferior (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) o similares. Los ejemplos de las partículas de vehículo inertes incluyen las preparadas de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina y ceras, y, de preferencia, estos vehículos tienen una dimensión de partícula media desde aproximadamente 100 µm hasta aproximadamente 1,500 µm. Para separar el fármaco contenido en el centro de un agente de recubrimiento, la superficie del centro puede ser recubierta con un material protector. Los ejemplos del material protector incluyen el material hidrófilo descrito anteriormente y el material insoluble en agua. El material protector preferido es polietilenglicol o un polisacárido que tenga un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo, más preferentemente, hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa. El material protector puede contener, como estabilizador, un ácido tal como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc., y un lubricante tal como talco. Cuando se usa el material protector, la cantidad del mismo a ser recubierto es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15% (p/p) , de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% (p/p) , más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8% (p/p) basado en el centro. El material protector puede ser recubierto por un método de recubrimiento convencional y específicamente, el centro se recubre por rociado con material protector por una técnica de revestimiento en lecho fluidizado, una técnica de recubrimiento de bandeja, etc.
II. Recubrimiento de centro con agente de recubrimiento. El centro obtenido en el punto I anteriormente se recubre con una solución de agente de recubrimiento preparada calentando hasta la fusión del material insoluble en agua y el polímero de hinchazón dependiente del pH descrito anteriormente y un material hidrofílico o disolviendo o dispersándolo en un solvente para obtener una preparación de liberación prolongada. Como un método de recubrimiento del centro con la solución de agente recubrimiento, se ejemplifica, por ejemplo, recubrimiento por rociado, etc. La proporción de la composición del material insoluble en agua, polímero de hinchazón y material hidrófilo en la solución de agente de recubrimiento puede ser elegida apropiadamente para estar dentro de las cantidades de los componentes respectivos contenidos en el recubrimiento. La cantidad del agente de recubrimiento es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 90% (p/p) , de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50% (p/p) , más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 35% (p/p) basado en el centro (excluyendo la capa de material protector) . Como el solvente para la solución de agente de recubrimiento, pueden usarse exclusivamente o como una mezcla de los mismos agua y un solvente orgánico. Cuando se usa una mezcla, la proporción de agua y solvente orgánico (solvente de agua/orgánico: una proporción en peso) puede variar dentro del intervalo de 1 a 100%, y es de preferencia de 1 hasta aproximadamente 30%. El solvente orgánico no se limita particularmente mientras que pueda disolver el material insoluble en agua, y los ejemplos del solvente incluyen un alcohol inferior tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, etc., una alcanona inferior tal como acetona, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, etc. Entre los mismos, se prefiere un alcohol inferior, siendo más preferible alcohol etílico y alcohol isopropílico. Se usan de preferencia agua y una mezcla de agua y un solvente orgánico como solventes para la solución de agente de recubrimiento. En este caso, un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc. puede ser agregado a la solución de agente de recubrimiento, si es necesario, con el propósito de estabilizar la solución de agente de recubrimiento . Para realizar el recubrimiento por capa de rocío, la capa puede realizarse usando un método de recubrimiento convencional. Específicamente, el centro se rocía con una solución de agente de recubrimiento por medio de una técnica de recubrimiento en lecho fluidizado, una técnica de recubrimiento en bandeja, o similares. En la actualidad, también puede agregarse un lubricante tal como talco, óxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, anhídrido silícico ligero, etc., y un plastificante tal como éster graso de glicerina, aceite de ricino endurecido, citrato de trietilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, etc. Después de recubrir con un agente de recubrimiento, también puede ser mezclado un antiestático tal como talco, si es necesario. La preparación de liberación inmediata puede ser un líquido (solución, suspensión, emulsión, etc.) o un sólido (partículas, pildoras, tabletas, etc.). Puede usarse una preparación oral y una preparación parenteral como preparación inyectable, y se prefiere una preparación oral. La preparación de liberación inmediata normalmente puede contener un vehículo, aditivos y un excipiente (más adelante a menudo denominado como excipientes) los cuales se usan convencionalmente en el campo farmacéutico, además de un fármaco el cual es un ingrediente activo. Los excipientes farmacéuticos no están limitados específicamente con tal de que sean excipientes usados convencionalmente en el campo farmacéutico. Ejemplos del vehículo para una preparación sólida oral incluyen lactosa, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina (Avicel PH101, fabricado por la "Asahi Kasei Corporation", etc.), azúcar pulverizada, azúcar granulada, manitol, anhídrido silícico ligero, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cisteína, etc., siendo preferibles almidón de maíz y manitol. Cualquiera de estos excipientes puede ser usado exclusivamente o en combinación entre sí. Las cantidades del excipientes son, por ejemplo, desde aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 99.4% p/p, de preferencia desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 98.5% p/p, más preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 97% p/p, basado en el peso total de la preparación de liberación inmediata. El contenido del fármaco en la preparación de liberación inmediata puede seleccionarse desde apropiadamente 0.5% hasta aproximadamente 95%, de preferencia desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 60% con respecto a la cantidad total de la preparación de liberación inmediata. Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral, la preparación contiene un agente de desintegración además de los componentes descritos anteriormente. Los ejemplos del agente de desintegración incluyen carboximetilcelulosa de calcio (ECG505 fabricado por "GOTOKU CHEMICAL Co . , Ltd."), croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-sol fabricado por "Asahi Kasei Corporation"), crospovidona (por ejemplo, COLIDON CL fabricado por BASF), hidroxipropil celulosa sustituida inferior ("Shin-Etsu chemical Co., Ltd."), carboximetil almidón ("MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co . , Ltd.")., carboximetil almidón sódico (EXORITAB fabricado por "KIMURA SANGYO"), almidón a parcial (PCS fabricado por "Asahi Kasei Corporation"), etc. Por ejemplo, puede usarse un agente de desintegración que desintegra los granulos por absorción de agua o hinchazón en contacto con agua, o formando un canal entre el componente activo que comprende el centro y un vehículo. Cualquiera de estos agentes de desintegración puede ser usado de manera exclusiva o en combinación entre sí. La cantidad del agente de desintegración usado puede ser elegida apropiadamente dependiendo del tipo y cantidad de fármaco usado o diseño de preparación particular para la actuación de la liberación buscada. Por ejemplo, la cantidad es de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 30% p/p, de preferencia desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15% p/p basado en el peso total de la preparación de liberación inmediata. Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral, la preparación puede contener opcionalmente aditivos usados convencionalmente en una preparación sólida, además de los componentes descritos anteriormente. Los ejemplos de los aditivos incluyen los aglomerantes (por ejemplo, sacarosa, gelatina, polvo de goma arábiga, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirolidona, pulirán, dextrina, etc.), lubricantes
(polietilenglicol, estearato de magnesio, talco, anhídrido silícico ligero (por ejemplo, aerosil (NIPPON AEROSIL)), agentes tensioactivos (por ejemplo, agentes tensioactivos aniónicos tal como alquilsulfato de sodio, agentes tensioactivos no iónicos tal como éster graso de polioxietileno, éster graso de polioxietilen sorbitan, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, etc.), colorantes (por ejemplo, colorantes de alquitrán, caramelo, colcothar, óxido de titanio, riboflavinas) , si es necesario, correctores de sabor (por ejemplo, edulcorantes, saborizantes, etc.), adsorbentes, conservadores, agentes humectantes, agentes antiestáticos, etc. Además, también puede agregarse un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico o similares como un estabilizador. Como el aglomerante anterior, se usa de preferencia hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirolidona, etc. La preparación de liberación inmediata puede ser preparada mezclando los componentes descritos anteriormente y amasando la mezcla, si es necesario, y amoldando entonces de acuerdo con una técnica convencional para hacer las preparaciones farmacéuticas. La mezcla precedente puede ser realizada de una manera convencional, por ejemplo, mezclando, amasando, etc. Específicamente, cuando la preparación de liberación inmediata está en forma de partículas, la preparación puede ser preparada mezclando los componentes con un granulador vertical, un amasador para uso múltiple ("HATA IRON WORKS CO., LTD."), un granulador de lecho fluidizado FD-5S (POWREX CORPORATION) o similares, y granulando el resultado por granulación de extrusión húmeda o granulación de lecho fluidizado por una técnica similar a ésta para preparar el centro de preparación de liberación prolongada descrito anteriormente. La preparación de liberación inmediata y la preparación de liberación prolongada así obtenidas se pueden componer, tal como están, o, junto con excipientes farmacéuticos apropiado, se pueden componer separadamente en preparaciones farmacéuticas de una manera convencional para preparar las preparaciones respectivas para administrar entre sí en combinación o simultáneamente, o en ciertos intervalos. De manera alternativa, se pueden componer ambas preparaciones en una sola forma de dosis para administración oral (por ejemplo, granulos, granulos finos, tabletas, cápsulas) tal como están, o, junto con excipientes farmacéuticos apropiados. También pueden llenarse ambas preparaciones en forma de granulos o granulos finos en una sola cápsula para administración oral.
[3] Preparación sublingual, bucal o de desintegración oral rápida y su producción, Una preparación sublingual, oral o de desintegración bucal rápida puede estar en forma de una preparación sólida tal como una tableta, o puede estar en forma de un parche de mucosa oral (película) . La preparación sublingual, bucal o de desintegración oral rápida es de preferencia una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y un vehículo. La preparación también puede contener agentes auxiliares tales como un lubricante, agente de isotonización, un vehículo hidrófilo, un polímero dispersable en agua, un estabilizador, etc. Además con el propósito de promover la absorción y aumentar la biodisponibilidad, la preparación también puede contener ß-ciclodextrina o derivados de ß-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, etc.) . Los ejemplos del vehículo anterior incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, etc. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc., siendo preferidos el estearato de magnesio y sílice coloidal. Los ejemplos del agente de isotonización incluyen cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina y urea, siendo preferido particularmente el manitol. Como el vehículo hidrófilo, hay, por ejemplo, un vehículo hidrófilo de hinchazón tal como celulosa cristalina, etil celulosa, polivinilpirolidona reticulada, anhídrido silícico ligero, ácido silícico, fosfato de dicalcio, carbonato de calcio, etc., prefiriéndose celulosa cristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina, etc.). Como el polímero dispersable en agua, hay, por ejemplo, una goma (por ejemplo, goma tragacanto, goma arábiga, goma guar), alginato (por ejemplo, alginato de sodio), derivados de celulosa (por ejemplo, metil celulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa) , gelatina, almidón soluble en agua, ácido poliacrílico (por ejemplo, carbomer) , ácido polimetacrílico, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polivinilpirolidona, policarbofilo, sal palmitato de ascorbato, etc., siendo preferidos hidroxipropilmetil celulosa, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpirolidona y polietilenglicol. Se prefiere particularmente hidroxipropilmetil celulosa. Como el estabilizador, hay, por ejemplo, cisteína, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio, etc., siendo preferidos particularmente el ácido cítrico y ácido ascórbico. La preparación sublingual, bucal o de desintegración oral rápida puede ser preparada mezclando el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y un vehículo por un método conocido por sí mismo. Además, si se desea, los agentes auxiliares descritos anteriormente, tales como el lubricante, agente de isotonización, vehículo hidrófilo, polímero dispersable en agua, estabilizador, colorante, edulcorante, conservador, etc. también pueden mezclarse. Después de mezclar los componentes descritos anteriormente simultáneamente o a ciertos intervalos, la mezcla se comprime en tabletas para obtener una tableta sublingual, bucal, o de desintegración rápida oral. Con la finalidad de obtener una dureza conveniente, puede usarse un solvente tal como agua, un alcohol, etc. para hidratar o humectar los componentes antes o después de la formación de tableta, seguido por secado . Para preparar el compuesto para parche de mucosa oral (película) , de la presente invención o un fármaco de combinación y el polímero dispersable en agua (de preferencia, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), excipiente, etc. descrito anteriormente se disuelve en un solvente tal como agua, etc. y entonces la solución resultante se moldea en una película. Adicionalmente, pueden ser agregados a la preparación aditivos tales como un plastificante, un estabilizador, un antioxidante, un conservador, un colorante, agente de amortiguamiento, un edulcorante, etc. Un glicol tal como polietilenglicol, propilenglicol, etc. pueden agregarse para impartir una elasticidad apropiada a una película, y un polímero bioadhesivo (por ejemplo, policarbófilo, carbopol) también puede ser agregado para mejorar la adherencia de la película al recubrimiento de mucosa oral. El moldeo puede ser realizado vertiendo una solución sobre una superficie no adhesiva, extendiendo la solución usando una recubridor como una bisturí de doctor en un espesor uniforme (de preferencia, aproximadamente 10 a 1000 micrómetros), y luego secando la solución para formar una película. La película así formada se seca a la temperatura ambiente o mientras se calienta, y entonces se corta en piezas teniendo cada pieza un área de superficie deseada. Una preparación de desintegración oral rápida preferida es, por ejemplo, una preparación de difusión rápida en una forma de red sólida que comprende el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación y un vehículo inerte soluble en agua o que se difunde en agua junto al compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación. La red se forma sublimando un solvente desde una composición sólida que comprende una solución del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación en un solvente conveniente . Además del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación, la composición de la preparación de desintegración rápida oral puede contener de preferencia un agente de formación de matriz y un componente secundario. Los ejemplos del agente de formación de matriz incluyen gelatinas, dextrinas y proteínas animal o vegetales de la soja, trigo, semilla de llantén, etc.; los materiales gomosos tales como goma arábiga, goma guar, agar, goma xantana, etc.; los polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosa; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidonas; materiales derivados de los complejos gelatina-goma arábiga, etc. El agente de formación de matriz incluye además sacáridos tales como manitol, glucosa, lactosa, galactosa, trehalosa, etc.; sacáridos cíclicos tal como ciclodextrinas, etc.; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio, silicato de aluminio, etc.; aminoácidos que tienen 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, etc. Uno o más agentes de formación de matriz pueden ser incorporados en una solución o suspensión antes de la solidificación. Los agentes de formación de matriz pueden estar presentes además de un agente tensioactivo, o pueden estar presentes en ausencia de un agente tensioactivo. Los agentes de formación de matriz no sólo sirven para formar una matriz, sino también ayudan a mantener la difusión del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación en una solución o suspensión. La composición puede contener un componente secundario tal como un conservador, un antioxidante, un agente tensioactivo, agente de espesamiento, un colorante, agente para ajustar el pH, un sabor, un edulcorante, un agente de para enmascarar el sabor, etc. Como el colorante conveniente, se indica, por ejemplo, rojo óxido de hierro, negro y amarillo, tintes FD & C disponible de ERIS & EVERALD tal como el FD & C Azul No. 2 y FD & C Rojo No. 40, etc. los ejemplos de saborizante conveniente incluyen menta, frambuesa, menta, naranja, limón, pasa de uva, caramelo, vainilla, cereza, saborizante de uva y una combinación de los mismos. Los ejemplos del agente conveniente para ajustar el pH incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico. Los ejemplos del edulcorante conveniente incluyen aspartame, acesulfame K y taumatina. Los ejemplos del agente de enmascaramiento del sabor conveniente incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbentes y apomorfina microencapsulada . En general, la preparación contiene el compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50% en peso, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30% en peso y, de preferencia, la preparación (tableta sublingual, bucal, etc. descrita anteriormente) permite que 90% o más del compuesto de la presente invención o un fármaco de combinación sea disuelto (en agua) dentro de un periodo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60 minutos, de preferencia desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 15 minutos, más preferentemente desde aproximadamente 2 minutos hasta aproximadamente 5 minutos, o es una preparación de desintegración rápida oral que se desintegra dentro desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 60 segundos, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 segundos, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 segundos, después se coloca en la cavidad oral. La cantidad del vehículo anterior es de aproximadamente 10 a aproximadamente 99% en peso, de preferencia desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 90% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de ß-ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina es desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 30% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad del lubricante es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10% en peso, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad del agente de isotonización es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 90% en peso, de preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad del vehículo hidrófilo es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50% en peso, de preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad del polímero dispersable en agua es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30% en peso, de preferencia desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25% en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad del estabilizador es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% en peso, de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso basado en el peso total de la preparación. Si es necesario, la preparación descrita anteriormente puede contener además aditivos tales como un colorante, un edulcorante, un conservador, etc. Una dosis de preparaciones combinadas de la presente invención varía, dependiendo del tipo de compuesto de la presente invención, edad, peso corporal, condiciones, forma de dosis, vía de administración, periodo de dosificación, etc. Una dosis del compuesto de la presente invención puede variar, dependiendo del paciente a ser administrado, órgano objetivo, condiciones, vía de administración, etc., y en administración oral, el compuesto se administra generalmente al paciente con cáncer (como 60 kg de peso corporal) en una dosis diaria desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg y más preferentemente desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 20 mg . En administración parenteral, una sola dosis del compuesto puede variar, dependiendo del paciente a ser administrado, órgano objetivo, condiciones, vía de administración, etc., y en la forma de dosis inyectable, es ventajoso administrar el compuesto al paciente con cáncer (como 60 kg peso corporal) en general en una dosis diaria desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg, y más preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg. Para otras especies animales, la dosis correspondiente convertida para 60 kg de peso puede ser administrada. Por supuesto, la dosis puede variar, dependiendo de las condiciones individuales según se describió anteriormente; en tal caso, una dosis inferior de la dosis indicada anteriormente puede ser suficiente, o puede ser superior que el intervalo anterior. Es posible determinar cualquier intervalo de una dosis para el fármaco de combinación, en tanto que el mismo no cause ningún efecto colateral adverso. La dosis diaria del fármaco de combinación puede variar, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, sexo, peso corporal y susceptibilidad, periodo de dosificación e intervalos, características, formulación, tipo y componentes activos de la preparación farmacéutica, etc. y no está particularmente limitada. Por ejemplo, en la administración oral, la dosis es desde aproximadamente 0.001 a 2000 mg, de preferencia desde aproximadamente 0.01 a 500 mg, y más preferentemente desde aproximadamente 0.1 a 100 mg en lo que se refiere a un fármaco; normalmente, esta dosis se administra dividiéndola en 1 a 4 veces por día.
Cuando se administran las preparaciones farmacéuticas de la presente invención, el compuesto de la presente invención y un fármaco de combinación pueden administrarse al mismo tiempo. De manera alternativa, un fármaco de combinación se administra primero y entonces el compuesto de la presente invención se administra, o el compuesto de la presente invención se administra primero y entonces se administra un fármaco de combinación. Cuando los mismos se administran a ciertos intervalos, los intervalos varían, dependiendo del componente activo a ser administrado, la forma de dosis y vía de administración; cuando un fármaco de combinación se administra primero, el compuesto de la presente invención puede ser administrado dentro de 1 minuto a 3 días, de preferencia de 10 minutos a 1 día, más preferentemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración de el fármaco de combinación. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, un fármaco de combinación puede ser administrado dentro de 1 minuto a 1 día, de preferencia de 10 minutos a 6 horas, más preferentemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención. Como un método de administración preferido, por ejemplo, aproximadamente 0.001 a 200 mg/kg de un fármaco de combinación en forma de una preparación de dosificación oral se administra oralmente y, después de aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 0.005 a 0.5 mg/kg del compuesto de la presente invención en forma de una preparación parenteral se administra parenteralmente como una dosis diaria. Como la metastina, se usan, por ejemplo, las metastinas humanas descritas en WO 00/24890, metastinas de ratón o rata descritas en WO 01/75104, etc. Los ejemplos específicos de metastina humana incluyen un péptido que contiene secuencia de aminoácido 47-54 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1 y que consiste de 8 a 54 residuos de aminoácido, y similares. El "péptido que contiene la secuencia de aminoácido 47-54 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1 y que consiste de 8 a 54 residuos de aminoácido" puede ser cualquier péptido, en tanto sea un péptido que contenga la secuencia de aminoácido 47-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 y que consiste de 8 a 54 residuos de aminoácido, pero significa que estos péptidos tienen sustancialmente la misma actividad fisiológica (por ejemplo, un receptor de actividad de enlace, una acción de señal de transducción, una acción de incremento de nivel de azúcar, una acción que promueve secreción de glucagón pancreático, una acción que promueve la formación de orina, etc.). Específicamente, se usa (i) un péptido que tiene la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1, (ii) un péptido que tiene la secuencia de aminoácido 47-54 término N en el C terminal en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 y que consiste de 8 a 54 residuos de aminoácido, etc. Más específicamente, metastina humano usada incluye (i) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1 (metastina 54 humana (1-54)), (ii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 40-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 (metastina 15 humano (40-54); SEC ID NO: 15), (iii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 45-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 (metastina 10 humana (45-54); SEC ID NO: 16), (iv) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 46-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 (metastina 9 humana (46-54); SEC ID NO: 17), (v) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 47-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por (metastina 8 humana (47-54); SEC ID NO: 18), etc. SEQ. ID. NO. 1 Cuando la metastina de ratón (A) , se usa, por ejemplo, (i) un péptido que contiene la secuencia de aminoácido 134-141 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 3 y que consiste de 8 a 52 residuos de aminoácido. Los ejemplos específicos de metastina de ratón (A) usada incluye (i) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 90-141 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 3, (ii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 132-141 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 3, (iii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 127-141 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 3, y similares. Como la metastina de ratón (B) , se usa, por ejemplo, (i) un péptido que contiene la secuencia de aminoácido 138-145 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 5 y que consiste de 8 a 52 residuos de aminoácido. Los ejemplos específicos de metastina de ratón (B) usada incluye (i) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 94-145 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 5, y similares. Como la metastina de rata, se usa, por ejemplo, (i) un péptido que contiene la secuencia de aminoácido 112-119 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 7 y que consiste de 8 a 52 residuos de aminoácido. Los ejemplos específicos de metastina de rata usada incluyen (i) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 68-119 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 7, (ii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 110-119 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 7, (iii) un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 105-119 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 7, y similares . A través de la descripción, las metastinas se representan de acuerdo con una manera convencional para describir péptidos, es decir, término N (término amino) en la mano izquierda y C terminal (término carboxilo) en el lado derecho. En el péptido representado por SEC ID NO: 1, el C terminal puede estar en cualquier forma de un grupo carboxilo (-COOH), un carboxilato (-COO-) , una amida (-CONH2) y un éster (-COOR) . En la presente, los ejemplos del grupo éster ilustrado por R incluyen un grupo alquilo C?_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, etc.; un grupo cicloalquilo C3_8 tal como ciclopentilo, ciciohexilo, etc.; un grupo arilo C6-?2 tal como fenilo, a-naftilo, etc.; un aralquilo C7-14 tal como grupo fenilalquilo C?_2, por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.; un grupo a-naftil-alquilo C?_2 como a-naftilmetilo, etc.; grupo pivaloiloximetilo que es usado ampliamente como un éster para uso oral y similares. Además, las metastinas incluyen péptidos, en donde el grupo amino en el residuo metionina de término N se protege con un grupo protector (por ejemplo, un grupo acilo C_6 tal como un grupo alcanoilo C2_6, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, etc.); aquellos en donde la región del término N se dividen in vivo y el grupo glutamilo formado así es piroglutaminado; aquéllos en donde un sustituyente (por ejemplo, -OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) en la cadena lateral de un aminoácido en la molécula se protege con un grupo protector conveniente (por ejemplo, un grupo acilo C?-6 tal como un alcanoilo C2-6, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, etc.), o péptidos conjugados tal como glicopéptidos unidos a cadenas de azúcar. Para las sales de metastina de la presente invención, las preferidas son las sales con ácidos fisiológicamente aceptables (por ejemplo, ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos) o bases (por ejemplo, sal de metal alcalino) , etc., especialmente sales de adición acidas fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico); las sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico) y similares. Como los ADNs que codifican la metastina, por ejemplo, se usa ADN que codifica la metastina humana descrita en WO 00/24890, ADN que codifica la metastina de ratón o rata descrito en WO 01/75104, etc. Los ADNs que codifican la metastina pueden ser cualesquiera ADN genómicos, ADN de biblioteca genómica, ADNc derivado de células y tejidos descritos anteriormente, ADNc de biblioteca derivada de células y tejidos descritos anteriormente y ADN sintético. El vector a ser usado para la biblioteca puede ser cualquiera de bacteriófago, plásmido, cósmido y fagémido. El ADN también puede ser amplificado directamente por reacción en cadena de transcriptasa polimerasa inversa (mas adelante abreviada como RT-PCR) usando ARN total o fragmento ARNm preparado de las células y tejidos descritos anteriormente. El ADN que codifica la metastina humana, precursor de metastina de ratón (A) , precursor de metastina de ratón (B) o precursor de metastina de rata puede ser cualquier ADN, en tanto que cada uno sea un ADN que contenga una secuencia de base representada por SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6 ó SEC ID NO: 8, o un ADN que tenga una secuencia base que se pueda hibridar a la secuencia de base representada por cualquier secuencia de base representada por SEC ID NO: 2, SEC ID NO,: 4, SEC ID NO,: 6 o SEC ID NO: 8 bajo condiciones altamente estringentes y codificando la metastina humana, metastina de ratón (A) , metastina de ratón (B) o metastina de rata descrita anteriormente. Los ejemplos específicos del ADN que se puede hibridar a la secuencia de base representada por cualquiera de SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6 ó SEC ID NO: 8 bajo condiciones altamente estringentes incluyen ADNs que contienen una secuencia de base que tiene por lo menos aproximadamente 70% de homología, de preferencia por lo menos aproximadamente 80% de homología, más preferentemente por lo menos aproximadamente 90% de homología y más preferentemente por lo menos aproximadamente 95% de homología, a una secuencia de base representada por cualquiera de SEC ID NO: 2, SEC ID NO: 4, SEC ID NO: 6 ó SEC ID NO: 8. La homología en la secuencia de base puede ser medida bajo las condiciones siguientes (un valor esperado = 10; se permiten huecos; filtrando = "ON"; calificación de coincidencia = 1; calificación de desigualdad = -3) usando la el algoritmo de calificado de homología NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) . La hibridación puede llevarse a cabo por los métodos públicamente conocidos por sí mismos o por las modificaciones de estos métodos, por ejemplo, según el método descrito en Molecular Clonning, 2nd (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989) . Una biblioteca disponible comercialmente también puede ser usada según las instrucciones adjuntas del protocolo del fabricante. De preferencia, la hibridación puede ser llevada a cabo bajo condiciones altamente estringentes. Las condiciones altamente estringentes usadas en la presente son, por ejemplo, las de una concentración de sodio hasta aproximadamente 19 a 40 mM, de preferencia aproximadamente de 19 a 20 mM a una temperatura de aproximadamente 50 a 70°C, de preferencia aproximadamente 60 a 65°C. En particular, se prefiere más la condición de hibridación en una concentración de sodio de aproximadamente 19 mM a una temperatura de aproximadamente 65 °C. Específicamente, como el ADN que codifica la metastina humana consiste de la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1, se usa el ADN que consiste en la secuencia de base representada por SEC ID NO: 2. Por lo tanto, para la secuencia de base que codifica la metastina humana que consiste en las diversas secuencias de aminoácido descritas anteriormente, una secuencia de base que corresponde a cada una de las secuencias de aminoácido parciales en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO.: 1 puede ser elegida de la secuencia de base representada por SEC ID NO: 2. Como el ADN que codifica el precursor de metastina de ratón (A) que comprende la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 3, se usa un ADN que consiste en la secuencia de base representada por SEC ID NO: 4, y similares. Por lo tanto, para la secuencia de base que codifica el precursor de metastina de ratón (A) que consiste de diversas secuencias de aminoácido descritas anteriormente, puede ser elegida una secuencia de base que corresponde a cada una de las secuencias del aminoácido parcial en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO. : 3 de la secuencia de base representada por SEC ID NO: 4. Como el ADN codificando al precursor de metastina de ratón (B) que comprende la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 5, se usa un ADN que consiste de la secuencia de base representada por SEC ID NO: 6, y similares. Por lo tanto, para la secuencia de base que codifica al precursor de metastina de ratón (B) que consiste de las diversas secuencias de aminoácido descritas anteriormente, se puede elegir una secuencia de base que corresponda a cada una de las secuencias de aminoácido parciales en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO. : 5 de la secuencia de base representada por SEC ID NO: 6. Como el ADN que codifica la metastina de la rata que comprende la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 7, se usa un ADN que consiste en la secuencia de base representada por SEC ID NO: 8, y similares. Por lo tanto, para la secuencia de base que codifica la metastina de la rata que consiste en las diversas secuencias de aminoácido descritas anteriormente, una secuencia de base que corresponde a cada una de las secuencias de aminoácido parciales en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 7 puede ser elegida de la secuencia de base representada por SEC ID NO: 8. Más específicamente, para el péptido que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO. : 1 (metastina humana 54 (1-54)), se usa un ADN que contiene la secuencia de base representada por SEC ID NO: 2, etc. Para el péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 40-54 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1 (metastina humana 15 (40-54); SEC ID NO: 15) , se usa un ADN que contiene la secuencia de base representada por SEC ID NO: 19, etc. Para el péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 45-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 (metastina humana 10 (45-54); representada por SEC ID NO: 16), se usa un ADN que contiene la secuencia de base representada por SEC ID NO: 20, etc. Para el péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 46-54 término N en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 1 (metastina humana 9 (46-54); representada por SEC ID NO: 17), se usa un ADN que contiene la secuencia de base representado por SEC ID NO: 21, etc. Para el péptido que consiste en la secuencia de aminoácido 47-54 término N en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1 (metastina humana 8 (47-54); representada por SEC ID NO: 18), se usa un ADN que contiene la secuencia de base representada por SEC ID NO: 22, etc. Como el receptor de la metastina, se usan sus péptidos parciales o sales de los mismos, por ejemplo, un receptor de metastina humana, sus péptidos parciales o sales de los mismos descritas en WO 00/24890, un receptor de metastina humano de ratón o rata, sus péptidos parciales o sales descritas en WO 01/75104, etc. Específicamente, el receptor de metastina incluye una proteína que contiene la misma o sustancialmente la misma secuencia de aminoácido como la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO.: 11 o SEC ID NO.:
13, etc. La secuencia de aminoácido que tiene sustancialmente la misma secuencia de aminoácido como la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO.: 11 ó SEC ID NO: 13 incluye, por ejemplo, una secuencia de aminoácido que tiene por lo menos aproximadamente 70% de homología, de preferencia por lo menos aproximadamente 80% de homología, más preferentemente por lo menos aproximadamente 90% de homología, y más preferentemente por lo menos aproximadamente
95% de homología, respecto a la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13. La homología de las secuencias de aminoácido puede ser determinada bajo las condiciones siguientes (valor de expectativa = 10; se permiten huecos; matriz = BLOSUM62;
filtrado = "OFF") usando un algoritmo de calificación de homología NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool). Como la proteína que tiene sustancialmente la misma secuencia de aminoácido como la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13, las que se prefieren son una proteína que tiene sustancialmente la misma secuencia de aminoácido como la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13 y posee la actividad de la misma naturaleza como la de una proteína que consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 9, SEC ID NO.: 11 ó SEC ID NO: 13, etc. Como la actividad de sustancialmente la misma naturaleza, por ejemplo, se indica una actividad de enlace a ligando, una actividad de señal de transducción, y similares. Por "sustancialmente la misma naturaleza" se aplica para significar que la naturaleza de estas actividades es equivalente en lo que se refiere a la calidad. Así, actividades tales como una actividad de enlace a ligando, una actividad de señal de transducción, etc. son de preferencia equivalentes (por ejemplo, aproximadamente de 0.01 a 100 veces, de preferencia aproximadamente de 0.1 a 10 veces, más preferentemente de 0.5 a 2 veces), pero pueden estar presentes y ser aceptables diferencias en grado tal como el nivel de estas actividades, y factores cuantitativos tales como un peso molecular de proteína. Las actividades tales como una actividad de enlace a ligando, una actividad de señal de transducción, etc. se puede probar por métodos públicamente conocidos por sí mismos con modificaciones y pueden ser determinadas según los métodos de determinación de un ligando o métodos de filtrado descritos, por ejemplo, en WO 00/24890 ó WO 01/75104. Los ejemplos del receptor de metastina usado incluyen proteínas que comprenden (1) (i) la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13, de las cuales por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos son anulados; (ii) la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13, en las cuales por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos se adicionan; (iii) la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13, en donde por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos se insertan; (iv) la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13 en donde por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30, más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos se sustituyen por otros aminoácidos; o (v) una combinación de estas secuencias de aminoácido; y similares. A través de la especificación, los receptores de metastina se representan de acuerdo con la modalidad convencional de descripción de péptidos, es decir, el terminal N (término amino) en el lado izquierdo y terminal C
(término carboxilo) en el lado derecho. En los receptores de metastina que incluyen el receptor de metastina representado por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 ó SEC ID NO: 13, el terminal C puede estar en cualquier forma del grupo carboxilo (-COOH) , un carboxilato (-COO-) , una amida (-CONH2) y un éster (-COOR) . En la presente, los ejemplos del grupo éster ilustrados por R incluyen un grupo alquilo C-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, etc.; un grupo cicloalquilo C3_8 tal como ciclopentilo, ciciohexilo, etc.; un grupo arilo Ce-?2 tal como fenilo, a-naftilo, etc.; un aralquilo C7-14 tal como un grupo fenilalquilo C?-2, por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.; un grupo a-naftil-alquilo C?_2 tal como a-naftilmetilo, etc.; y grupo pivaloiloximetilo que se usa ampliamente como un éster para uso oral y similares . Cuando los receptores de metastina contienen un grupo carboxilo (o un carboxilato) en una posición distinta del terminal C, el grupo carboxilo puede estar amidado o esterificado y tales amidas o esteres también están incluidos dentro de la proteína de receptor de la presente invención. En este caso, el grupo éster usado puede ser el mismo grupo que el de los esteres de terminal C descritos anteriormente.
Además, los receptores de metastina incluyen aquellos en donde el grupo amino en el residuo de metionina terminal N se protege con un grupo protector (por ejemplo, un grupo acilo C-6 tal como un grupo alcanoilo C2-6, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, etc.); aquellos en donde la región del terminal N se dividen in vivo y el grupo glutamilo así formado es piroglutaminado; aquellos en donde un sustituyente (por ejemplo, -OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) en la cadena lateral de un aminoácido en la molécula se protege con un grupo protector conveniente (por ejemplo, un grupo acilo C?_6 tal como un grupo alcanoilo C2_6, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, etc.), o las proteínas conjugadas tales como glucoproteínas unidas a las cadenas de azúcar. Los ejemplos específicos de los receptores de metastina incluyen receptor de metastina humana que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, receptor de metastina de rata que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 11, receptor de metastina de ratón que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 13, etc. Los péptidos parciales del receptor de metastina (más adelante a menudo denominado simplemente péptido parcial) puede ser cualquier péptido, en tanto sean los péptidos parciales del receptor de metastina descritos anteriormente; se usan aquellos como las moléculas de proteína del receptor del metastina, los cuales son los sitios expuestos fuera de la membrana celular, y poseen una actividad de enlace a ligando. Específicamente, péptido parcial del receptor de metastina que consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 9, SEC ID NO: 11 o SEC ID NO: 13 son un péptido que contiene las partes analizadas por ser dominios extracelulares (los dominios hidrófilos) en el análisis de gráfico hidrófobo. Un péptido que en parte contiene un dominio hidrófobo también puede ser usado. Además, los péptidos pueden contener cada dominio separadamente o en una pluralidad de dominios juntos. En el receptor de metastina, los péptidos parciales preferidos son los que poseen un número de aminoácidos de por lo menos 20, de preferencia por lo menos 50, y más preferentemente por lo menos 100, en la secuencia de aminoácido descrita anteriormente que constituye el receptor de metastina. Los péptidos parciales pueden ser un péptido que posee la secuencia de aminoácido descrita anteriormente, de la cual por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos se anulan; a la cual por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 o 2) ) aminoácidos se agregan; o en la cual por lo menos 1 ó 2 (preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 y más preferentemente varios (1 ó 2)) aminoácidos se sustituyen por otros aminoácidos. En el péptido parcial, el terminal C puede ser cualquier forma de un grupo carboxilo (-COOH), un carboxilato (-COO-) , una amida (-CONH2) y un éster (-C00R) , como en el receptor de metastina descrito anteriormente. Además, los péptidos parciales incluyen péptidos, en donde el grupo amino en el residuo de metionina terminal N se protege con un grupo protector; aquellos en donde la región terminal N se divide in vivo y el grupo glutamilo así formado es piroglutaminado; aquellos en donde un sustituyente en la cadena lateral de un aminoácido en la molécula se protege con un grupo protector conveniente, o péptidos conjugados tales como glicopéptidos unidos a las cadenas de azúcar, como en los receptores de metastina descritos anteriormente. Para las sales de receptor de metastina o péptido parcial, se prefieren las sales con ácidos fisiológicamente aceptables, especialmente las sales de adición acidas fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de las sales incluyen las sales por ejemplo, con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico) ; las sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico) y similares. Como el ADN que codifica el receptor de metastina o su péptido parcial, se usa, por ejemplo, un ADN codificando el receptor de metastina humana o sus péptidos parciales descritos en WO 00/24890, un ADN que codifica el receptor de metastina humano de ratón o rata o su péptidos parciales descritos en WO 01/75104, etc. El ADN que codifica el receptor de metastina o sus péptidos parciales puede ser cualquier ADN genómico, biblioteca de ADN genómica, ADNc derivado de células y tejidos descritos anteriormente, biblioteca de ADNc derivado de células y tejidos descritos anteriormente y ADN sintético. El vector que va a usarse para la biblioteca puede ser cualquiera de bacteriófago, plásmido, cósmido y fagémido. El ADN también puede ser amplificado directamente por reacción en cadena de transcriptasa polimerasa inversa (más adelante abreviado como RT-PCR) usando el ARN total o fragmento de ARNm preparado de células y tejidos descritos anteriormente.
Específicamente, el ADN que codifica el receptor de metastina humana, el receptor de metastina de ratón o receptor de metastina de rata puede ser cualquier ADN, mientras que sea un ADN que contenga cada secuencia de base representada por SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12 ó SEC ID NO: 14, o un ADN que contenga una secuencia de base que se puede hibridar a la secuencia de base representada por SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12 ó SEC ID NO: 14 bajo condiciones estringentes y que codifica un receptor que tiene sustancialmente la misma naturaleza de actividad (por ejemplo, una actividad de enlace a ligando, una actividad de señal de transducción, etc.) como el del receptor de metastina humano, receptor de metastina de ratón o receptor de metastina de rata que consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12 ó SEC ID NO: 14. Los ejemplos del ADN que se puede hibridar a la secuencia de base representada por cualquiera de SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12 ó SEC ID NO: 14 incluyen ADN que contiene una secuencia de base que tiene por lo menos aproximadamente 70% de homología, de preferencia por lo menos aproximadamente 80% de homología, más preferentemente por lo menos aproximadamente 90% de homología y más preferentemente por lo menos aproximadamente 95% de homología, a la secuencia de base representada por cualquiera de SEC ID NO: 10, SEC ID NO: 12 ó SEC ID NO: 14. La homología en la secuencia de base puede medirse bajo las siguientes condiciones (valor de expectativa = 10; se permiten huecos; filtrado = "ON"; calificación de coincidencia = 1; calificación de desigualdad = -3) usando el algoritmo de calificación de homología NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) . La hibridación puede realizarse por los métodos conocidos públicamente por sí mismos o por modificaciones de estos métodos, por ejemplo, según el método descrito en, "Molecular Clonning, 2nd" (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989), etc. Una biblioteca disponible comercialmente también puede usarse según las instrucciones adjunto del protocolo del fabricante. De preferencia, la hibridación puede realizarse bajo condiciones altamente estringentes . Las condiciones altamente estringentes usadas en la presente son, por ejemplo, aquellas en donde la concentración de sodio es de aproximadamente 19 a 40 mM, de preferencia de aproximadamente 19 a 20 mM a una temperatura de aproximadamente 50 a 70°C, de preferencia aproximadamente de 60 a 65°C. En particular, se prefiere más la condición de hibridación en una concentración de sodio de aproximadamente 19 mM a una temperatura de aproximadamente 65 °C. Más específicamente, como el ADN que codifica el receptor de metastina humano consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 9, se usa el ADN que consiste en la secuencia de base representada por SEC ID NO: 10. Como el ADN que codifica el receptor de metastina de rata que consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 11, se usa el ADN que consiste en la secuencia de base representada por SEC ID NO: 12. Como el ADN que codifica el receptor de metastina de ratón que consiste en la secuencia de aminoácido representado por SEC ID NO: 13, se usa ADN que consiste en la secuencia de base representado por SEC ID NO: 14. Los receptores de metastina, sus péptidos parciales o sales de los mismos y ADN que codifican los receptores de metastina o sus péptidos parciales pueden ser obtenidos o pueden ser producidos por los métodos descritos en WO 00/24890 ó WO 01/75104.
La presente invención será descrita en detalle con referencia a los EJEMPLOS, EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Y EJEMPLOS
DE PRUEBA, pero no se debe considerar limitada por los mismos, y puede ser realizada cualquier modificación sin apartarse del alcance de la presente invención. En los siguientes EJEMPLOS, el término "temperatura ambiente" significa normalmente una temperatura de aproximadamente 10°C a 35°C. En los porcentages, el rendimiento se ilustra en % mol/mol y el solvente usado en la cromatografía en % en volumen, y resto en % en peso. En los espectros de RMN de protón, no son ilustrados los datos de OH, protones NH, etc. los cuales son anchos y no identificados . Las otras abreviaturas usadas en la descripción significan lo siguiente. Abreviatura Descripción. 10?,CSNH: CONH2 C terminal en posición 10 se sustituye con -CSNH2. 1?2,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 1 y 2 se sustituye con el enlace -CH2NH-. 2?3,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 2 y 3 se sustituye con el enlace -CH2NH-. 3?4,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 3 y 4 se sustituye con el enlace -CH2NH-. 4?5,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 4 y 5 se sustituye con el enlace -CH2NH-. 6?7,CSNH: El enlace -CONH- entre las posiciones 6 y 7 se sustituye con el enlace -CSNH-. 6?7,NHCO: El enlace -CONH- entre las posiciones 6 y 7 se sustituye con el enlace -NHCO-. 6?7,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 6 y 7 se sustituye con el enlace -CH2NH-. 6?7,CH20: El enlace -CONH- entre las posiciones 6 y 7 se sustituye con el enlace -CH20- . 7?8,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 7 y 8 se sustituye con el enlace -CH2NH- . 8?9,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 8 y 9 se sustituye con el enlace -CH2NH- . 9?10,CH2NH: El enlace -CONH- entre las posiciones 9 y 10 se sustituye con el enlace -CH2NH- . Abu : ácido 2-aminobutánico Ac : acetilo Acp : ácido 6-aminocaproico AcOEt : acetato de etilo AcOH : ácido acético Aib: : ácido a-aminoisobutanoico Ala (2-Qui): 2-quinolilalanina Ala(3-Bzt): 3-benzotienilalanina Alb : Albizziin ácido 2-amino-3-ureidopropiónico , Arg(Ac) : N?-acetilarginina Arg(Boc2,Me) : N?'? -bis-terc-butoxicarbonil-N?-metilarginina
Arg(Et) : N?-etilarginina Arg (Me) : N?-metilarginina Arg(asyMe2) ó Arg(Me2)asym : asimétrica-N?'?-dimetilarginina Arg(symMe2) ó Arg(Me2)sym : simétrica-N?,?'-dimetilarginina Arg(N02) : N?-metilarginina Arg (n-Pr) : N?-propilarginina Arg(Tos) : N?-tosilarginina Asp (NHMe) : N?-metilaspargina Asp(NMe2) : N?-dimetilaspargina AzaGly : azaglicina AzaPhe : azafenilalanina Aze(2) : ácido azetidin-2-carboxílico ß-Ala : ß-alanina Boc : ter-butoxicarbonilo Boc20 : bicarbonato de di-ter-butilo. Br-z : 2-bromobenciloxicarbonilo Bufc : ter-butilo Bzl : bencilo CDl : 1, 1 ' -carbonildiimidazol Cha : ciclohexilalanina CIP : tetrafluoroborato de 2-cloro-l, 3- dimetilimidazolio Cit : citrulina resina Clt : resina de 2-clorotritilo Cl-z : 2-clorobenciloxicarbonilo Dab : ácido 2, 4-diaminobutanoico . Dap : ácido 2, 3-diaminopropionico Dap (Ac) : ácido de Nß-acetildiaminopropiónico Dap (For) : ácido Nß-formildiaminopropiónico Dap (Gly) : ácido Nß-glicildiaminopropiónico Dap (GnGly) : ácido de N (- (N-guanidinoglicil) diamino- propiónico. DCM : diclorometano DEA : dietilamina DIEA : N,N-diisopropiletilamina DIPCDI : 1, 3-diisopropilcarbodiimida DMAP : 4-dimetilaminopiridina DMF : N, N-dimetilformamida EDT : 1, 2-etanditiol . Fmoc : 9-fluorenilmetoxicarbonilo For : formilo ?-Abu : ácido 4-aminobutanoico ?-MeLeu : ?-metilleucina Gn : guanidino GuAmb : 4-guanidinometilbenzoilo Har : homoarginina . Har (Me) : N?-metilhomoarginina HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol HONB N-hidroxi-5-norbornen-2, 3-dicarboxamida
Hph homofenilalanina Hyp trans-4-hidroxiprolina . IndPr 3- (indol-3-il) propionilo Lys (Me2) Ne, e-dimetilisina MBHA p-metilbenzhidrilamina MeOH metanol Mtt 4-metiltritilo N( (CH2)3Gn)Gly N- (3-guanidinopropil) glicina . Nal(l) 1-naftilalanina Nal(2) 2-naftilalanina Nar norarginina Nar (Me) N?-metilnorarginina Nle norleucina NMeArg NOÍ-metilarginina NmeAsn N -metilasparagina NMeLeu N^-met i leucina NMePhe Na-metilf enilalanina . NMeSer N^-metilserina NMeTrp Na-metil triptofano NMeTyr Na-metil tiros ina Nva Norvalina Orn ornitina Orn(Mtt) : Nd- (4-metiltritil) ornitina PAL : ácido 5- (4- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil) aminometil-3, 5- dimetoxifenoxi) valerico . Pbf : 2, 2, 4, 6, 7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo pGlu : ácido piroglutámico Phe(2Cl) : 2-clorofenilalanina Phe(2F) : 2-fluorofenilalanina Phe(3,4Cl2) : 3, 4-diclorofenilalanina Phe(3,4F2) : 3, 4-difluorofenilalanina Phe(3CF3) : 3-trifluorometilfenilalanina . Phe(3Cl) : 3-clorofenilalanina Phe(3F) : 3-fluorofenilalanina Phe(4Cl) : 4-clorofenilalanina Phe(4CN) : 4-cianofenilalanina Phe(4F) : 4-fluorofenilalanina Phe(4Gn) : 4-guanidinofenilalanina Phe(4NH2) : 4-aminofenilalanina Phe(4N02) : 4-nitrofenilalanina Phe(4CN) : 4-cianofenilalanina . Phe(F5) : pentafluorofenilalanina Phe?(CH20) Gly : Enlace -CONH- entre Phe y Gly se sustituye con enlace -CH20-. Phe? (CSNH) -NH2 : La fenilalanilamida terminal C se sustituye con fenilalaniltioamida . Phg : fenilglicina .
PhOH : fenol PhSMe : tioanisol Pip(2) : ácido 2-aminopipecolinico Pro : prolina Pya (2) : 2-piridilalanina Pya (3) : 3-piridilalanina Pya (4) : 4-piridilalanina . PyAOP : hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-l-iloxi) -tris (pirrolidino) fosfonio. PyBOP : (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi) -tris (pirrolidino) fosfonio. PyBrop : hexafluorofosfato de bromo- tris (pirrolidino) fosfonio. Sar : N-metilglicina Ser(Ac) : O-acetilserina Ser (Me) : O-metilserina Thi : 2-tienilalanina Tic : ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico
TIS : triisopropilsilano Tle : ter-leucina Tos : tosilo Trp (For) : Nin-formiltriptofano . Trt : trifilo Tyr (Me) : O-metiltirosina Tyr? (CH2NH) Asn : Enlace -CONH- entre Tyr y Asn se sustituye con enlace -CH2NH-. TFA : ácido trifluoracético . TFE : trifluoroetanol Z : benciloxicarbonilo. En la descripción y figuras, se denotan los códigos de bases y aminoácidos de acuerdo con la Comisión IUPAC-IUB de la Nomenclatura Bioquímica o por códigos comunes en la técnica, cuyos ejemplos se ilustran más adelante. Para los aminoácidos que pueden tener isómeros ópticos, la forma L se presenta a menos que se indique lo contrario. ADN : ácido desoxirribonucleico ADNc : ácido desoxirribonucleico complementario.
A : aminopurina T : timina G : guanina C : citosina Y : timina o citosina N : timina, citosina, aminopurina o guanina. R : aminopurina o guanina M : citosina o aminopurina W : timina o aminopurina S : citosina o guanina. ARN : ácido ribonucleico ARNm : ácido ribonucleico mensajero dATP : trifosfato de desoxiadenosina dTTP : trifosfato desoxitimidina . dGTP : trifosfato de desoxiguanosina dCTP : trifosfato de dedoxicitidins
ATP : trifosfato de adenosina EDTA : ácido etilendiamintetraacético.
SDS : sulfato de dodecil sodio TFA : ácido trifluoracético EIA : inmunoensayo enzimático. Gly o G : glicina Ala o A : alanina Val o V : valina Leu o L : leucina He o I : isoleucina. Ser o S : serina Thr o T : treonina Cys o C : cisteína Met o M : metionina Glu o E : ácido glutámico. Asp o D : ácido aspártico Lys o K : lisina Arg o R : arginina His o H : histidina Phe o F : fenilalanina. Tyr o Y : tirosina Trp o W : triptofano Pro o P : prolina Asn o N : asparagina Gln o Q : glutamina pGlu : ácido piroglutámico . Los números de identificación de secuencia en el listado de secuencias de la descripción indica la siguiente secuencia, respectivamente. SEC ID NO: 1 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de metastina derivada de humano (Metastina) . SEC ID NO: 2 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica la metastina humana. SEC ID NO: 3 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de precursor de metastina de ratón (A) . SEC ID NO: 4 Esto ilustra la secuencia de base de ADN codificando al precursor de metastina de ratón (A) que es la secuencia de base contenida en el plásmido pCMV-mKiSS-1 contenido en el transformante de Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-l . SEC ID NO: 5 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de precursor de metastina de ratón (B) . SEC ID NO: 6 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica al precursor de metastina de ratón (B) que es la secuencia de base contenida en plásmido pCR2.1-mKiSS-l .4A contenido en el transformante de Escherichia coli DH5a/pCR2.1-mKiSS-l . A. SEC ID NO: 7 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de precursor de metastina derivado de rata. SEC ID NO: 8 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica al precursor de metastina de rata. SEC ID NO: 9. Esto ilustra la secuencia de aminoácido de OT7T175 humano (receptor de metastina) . SEC ID NO: 10 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica OT7T175 humano (receptor de metastina) . SEC ID NO: 11 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de rata OT7T175 (receptor de metastina) . SEC ID NO: 12 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica OT7T175 de rata (receptor de metastina) . SEC ID NO: 13 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de OT7T175 de ratón (receptor de metastina) .
SEC ID NO: 14 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica OT7T175 de ratón (receptor de metastina) . SEC ID NO: 15 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de metastina humana 15 (40-54) . SEC ID NO: 16 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de metastina humana 10 (45-54) (MS10) . SEC ID NO: 17 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de metastina humana 9 (46-54) . SEC ID NO: 18 Esto ilustra la secuencia de aminoácido de metastina humana 8 (47-54) . SEC ID NO: 19 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica la metastina humana 15 (40-54). SEC ID NO: 20 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica la metastina humana 10 (45-54). SEC ID NO: 21 Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica la metastina humana 9 (46-54). SEC ID NO: 22.
Esto ilustra la secuencia de base de ADN que codifica la metastina humana 8 (47-54). El transformante de Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-l ha estado en el depósito desde el 24 de enero de 2000 con el Depositario de Organismos de Patente Internacional, Instituto Nacional de Ciencia Industrial Avanzada y Tecnología (el primer Ministerio de Comercio Internacional e Industria, Agencia de Ciencia Industrial y Tecnología, Instituto Nacional de Biociencia y Tecnología Humana (NIBH) ) , localizado en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566) , Japón como el Número de acceso FERM BP-7003 y desde el 16 de diciembre de 1999 con el Instituto para Fermentación (IFO), localizado en 2-17-85 Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japón, como el Número de acceso IFO 16348. El transformante de Escheri chia coli DH5 ( /pCR2.1-mKiSS-1.4A ha estado en el depósito desde el 6 de marzo del 2000 con el Depositario de Organismos de Patente Internacional, Instituto Nacional de Ciencia Industrial Avanzada y Tecnología (primer Ministerio de Comercio Internacional e Industria, Agencia de Ciencia Industrial y Tecnología, Instituto Nacional de biociencia y tecnología humana (NIBH) ) , localizado en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566) , Japón como el Número de acceso FERM BP-7073 y desde el 16 de febrero de 2000 con el Instituto para Fermentación (IFO), localizado en 2-17-85 Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japón, como el Número de acceso IFO 16360. En la presente invención, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEC ID NO: 16) es denominada metastina 10 (Metastina 10), es decir, MS10. En los Ejemplos descritos más adelante, Tyr terminal N y el Phe terminal C en MS10 se cuentan como las posiciones 1 y 10, respectivamente. Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Por ejemplo, [Hphl0]MS10 del Compuesto No. 79 (EJEMPLO 1) significa un péptido en donde el Phe terminal C (posición 10) de MS10 se sustituye con Hph. Por ejemplo, des(l)-MS10 del Compuesto No. 4 significa un péptido en donde el Tyr N terminal (posición 1) se elimina . Por ejemplo, des ( 1-3) -Fmoc-MSIO del Compuesto No. 53 significa un péptido en donde el Tyr-Asn-Trp terminal N (posiciones 1 a 3) se elimina y el grupo amino de Asn posición 4 se modifica y se protege con Fmoc.
EJEMPLO 1 (Procedimiento de síntesis A): Preparación de [Hphl0]MS10 (Compuesto No. 79) Usando 51 mg de resina Fmoc-Hph-PAL (sub. 0.39 mmol/g) que se preparó introduciendo Fmoc-Hph en la resina PAL disponible comercialmente, la cadena de péptido se extendió en un sintetizador de péptido múltiple ACT-396 para producir la resina
Tyr (Bu1) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu*1) PheGlyLeuArg (Pbf) Hph-PAL. A 18.2 mg de la resina, se agregaron 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, se realizó la elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B: 73/27-63/37 usando, el eluyente A: 0.1% de TFA en agua y el eluyente B: 0.1% de TFA que contiene acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 2.6 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1316.5 (Calculado 1316.7). Tiempo de elución en HPLC: 20.6 min. Condiciones de la elución. La columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) .
Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo que contiene 0.1% TFA como el eluyente B (35 min.) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 2 (Procedimiento de síntesis B) : Preparación de [Trp(For) 10]MS10 (Compuesto No. 186). Usando 379 mg de resina de Fmoc-Arg (Pbf) -O-Clt (sub. 0.33 mmol/g), que se preparó introduciendo Fmoc-Arg (Pbf) -OH en la resina 2-clorotritilcloruro disponible comercialmente (resina Clt, 1.33 mmol/g), la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A para producir de esta manera 540 mg de resina Boc-Tir (Bufc) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu11) FeGliLeuArg (Pbf) -0- Clt. A 270 mg del péptido, se agregaron 10 mL de AcOH/TFE/DCM (1/1/8), la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de eliminar la resina por filtración, el solvente se concentró y luego el residuo se disolvió en AcOEt. Entonces, la solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y se agregó éter dietílico-éter de petróleo al residuo para producir 68 mg de Boc-Tyr (Bu1") Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu ) PheGlyLeuArg (Pbf) -OH como el precipitado. A 22 mg de péptido, se agregaron 4 mg de HCl H-Trp (For) -NH2 (preparado por tratamiento de Boc-Trp(For)-NH2 con HCl 9.7N/dioxano a 0°C durante 30 minutos), 10 mg de PyAOP, 5 mg de HOAt y 11 µL de DIEA. La mezcla se agitó durante 15 horas. Después el solvente se concentró, se agregó cloroformo-éter dietílico al residuo para producir Boc-Tyr (Bufc) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu1") PheGlyLeuArg (Pbf) Trp (For)-NH2 como precipitado. Al péptido, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo mediante una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Luego, la elución del gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 73/27-63/37 usando eluyente A: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% que contiene TFA-acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contenían el producto entonces se recolectaron y liofilizaron para producir 2.0 mg de polvos blancos. Espectro de masa (M+H)+ 1369.3 (Calculado 1369.6). Tiempo de elución en HPLC: 19.6 min. Condiciones de elución Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% de TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo con 0.1% de TFA (35 min.). Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 3 (Procedimiento de síntesis C) : Preparación de [10?, CSNH] MS10 (Compuesto No. 128) Después 264 mg de Boc-Phe-NH2 se disolvieron en 20 mL de THF, se agregó 1.62 g de reactivo Lawesson a la solución, seguido por agitación durante 24 horas. Las materias insolubles se eliminaron por filtración, el solvente se concentró y el concentrado se disolvió en AcOEt. La solución se lavó con solución acuosa salina de NaHC03, y luego con solución acuosa saturada de NaCl. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea. Se agregó éter dietílico-éter de petróleo para producir 275 mg (rendimiento
98%) de (S) -2-ter-butoxicarbonilamin-3-fenilpropantioamida
(Boc-Phe?(CSNH) -NH2) como precipitado. Después se trataron 42 mg de péptido a 0°C con HCl 9.7 N para eliminar Boc, la eliminación de Fmoc con un tratamiento 10% de DEA/DMF seguido por condensación por el método PyBOP/HOBt se repitió para dar 66 mg de Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe? (CSNH) -NH2 (rendimiento 93%). A 17 mg de Boc-Tyr (Bu1") Asn (Trt ) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bufc) PheGly-OH preparado como en el Ejemplo 2, se agregaron H-LeuArg (Pbf) Phe? (CSNH) -NH2 (preparado tratando 14 mg de Fmoc-LeuArg(Pbf) Phe? (CSNH) -NH2 con 10% DEA/DMF) , 9 mg de PyBrop, 3 mg de HOAt y 7 mL de DIEA y la mezcla se agitó durante 15 horas. Después el solvente se concentró, se agregó a los mismos cloroformo-éter dietílico para la precipitación. A 10 mg del producto, se agregaron 100 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 72/28-62/38 usando A: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% de TFA-conteniendo acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 1.0 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1318.4 (Calculado 1318.6). Tiempo de elución en HPLC: 21.8 min. Las condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo conteniendo 0.1% TFA (35 min.) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 4 (Procedimiento de síntesis D) : Preparación de [ 6?7, CH2NH] MS10 (Compuesto No. 163) Usando 321 mg de resina Fmoc-Phe-PAL, que se preparó introduciendo Fmoc-Phe en resina PAL disponible comercialmente, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A para dar la resina Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe-PAL. A la mitad de volumen del péptido, se condensó Fmoc-Gly para dar 190 mg de resina Fmoc-GlyLeuArg (Pbf) Phe-PAL. Después se sometieron 76 mg del producto a desprotección de Fmoc, se agregaron a los mismos 2 mL de DMF, 50 µL de AcOH, 46 mg de Fmoc-Phe-h y 8 mg de NaBH3CN, seguido de una agitación por una hora. Después de lavar la resina, se adicionaron 2 mL de DMF, 22 µL de DIEA y 18 µL de Z-Cl y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después del lavado de resina, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A para dar la resina Boc-Tyr (Bu1") Asn (Trt ) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu*) Phe? (CH2NZ) GlyLeuArg (P bf) Phe-PAL. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 46 µL de Tm-Br, 42 µL de PhSMe, 38 µL de m-cresol, 18 µL de EDT y 227 µL de TFA a 15 mg de péptido y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, el solvente se eliminó por destilación, se agregó éter dietílico al residuo, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 72/28-62/38 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% acetonitrilo conteniendo TFA en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 2.0 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1288.7 (Calculado 1288.7) Tiempo de elución en HPLC: 18.2 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-0/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo que contiene 0.1% TFA (35 min.) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
(EJEMPLO DE REFERENCIA 1) Preparación de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol Bajo un flujo de nitrógeno, se disolvieron 720 mg de NaH en aceite al 60% en 20 mL de DMF seco y se agregaron 20 mL de solución de DMF seco en 5.59 g de N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol comercialmente disponible a la solución a 0°C, luego de agitación durante 10 minutos. Luego de que se agregaron a los mismos 1.68 mL de yoduro de metilo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con HCl 1N acuoso, solución acuosa saturada de NaHC03 y luego con solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/n-hexano = 1/4) usando gel de sílice 60 (200 mL) para dar 5.35 g (rendimiento 91.6%) de N-metil-N,N' -bis-Boc-1-guanilpirazol . XH RMN (300 MHz; CDC13): d 8.00 (br s; ÍH) ; 7.69 (br s; ÍH) ; 6.42 (dd; ÍH; J=2.7; 1.5 Hz); 3.25 (s; 3H) ; 1.53 (s; 9H) ; 1.30 (s; 9H) . Análisis elemental como C15H2N404 Calculado: C: 55.54; H: 7.46; N: 17.27. Encontrado: C: 55.36; H: 7.48; N: 17.06. Rfl: 0.64, Rf2: 0.79 Solvente de desarrollo para TLC: Rfl (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), Rf2 (metanol/cloroformo = 2/98) Tiempo de elución en HPLC: 26.7 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-20/80, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo el cual contiene 0.1% TFA (40 min. ) . Velocidad del flujo: 1.0 ml/min.
(EJEMPLO DE REFERENCIA 2) Preparación de N-metil-N, N' -bis-Z-1-guanilpirazol En una atmósfera de argón, 40 mg de 60% NaH en aceite se disolvió en 5 mL de DMF seco y 5 mL de solución DMF seco de 380 mg de N, N' -bis-Z-1-guanilpirazol comercialmente disponible se agregó a 0°C, seguido por agitación durante 10 minutos. Luego se agregaron a los mismos 125 µL de yoduro de metilo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego el solvente se eliminó por destilación, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución acuosa HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y luego con solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró para dar 393 mg del producto en bruto. Del producto en bruto se purificaron 170 mg por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo/n-hexano = 1/4) usando gel de sílice 60 (75 mL) para dar 152 mg (rendimiento 89.5%) de N-metil-N, N' -bis-Z-1-guanilpirazol . XH RMN (300 MHz; CDC13) : b 1 . 31 (br s; ÍH) ; 7.61 (d; ÍH; J=1.0Hz); 7.37-7.32 (m; 4H) ; 7.29-7.26 (m; 4H) ; 7.16-7.13 (m; 2H) ; 6.36 (dd; ÍH; J=2.8; 1.6 Hz) ; 5.18 (s; 2H) ; 5.04 (s, 2H) ; 3.22 (s; 3H) Análisis elemental como C21H20N4O Calculado : C : 64 . 28 ; H : 5 . 14 ; N : 14 . 28 . Encontrado: C: 64.09; H: 5.24; N: 14.43. Rfl: 0.50; Rf2, : 0.86. El solvente de desarrollo para TLC: Rfl (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), Rf2 (metanol/cloroformo = 2/98) Tiempo de elución en HPLC: 28.9 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-20/80, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo que contiene 0.1% TFA (40 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 5 (Procedimiento de síntesis E) : Preparación de [Arg (Me) 9] MS10 (Compuesto No. 82) Usando 480 mg de resina MBHA Amida Fmoc-Phe-Rink, que se preparó introduciendo Fmoc-Phe en resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente, la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A para dar 1080 mg de resina MBHA Amida Boc-Tyr (Bufc) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bufc) PheGlyLeuOrn (Mtt) Phe-Rink. A 540 mg del péptido, se agregaron 10 mL de TFA/TIS/DCM (1/5/94) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La resina se lavó y luego se secó. Luego se agregaron a 2/5 del volumen de resina, 2 mL de DMF, 49 mg de N-metil-N, N ' -bis-Boc-1-guanilpirazol preparado en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1 y 87 µL de DIEA, la mezcla se agitó durante 15 horas para dar 220 mg de resina MBHA Amida Boc-Tyr (Bu*) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu11) PheGliLeuArg (Boc2, Me) P he-Rink. A 50 mg del péptido, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 74/26-64/36 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% acetonitrilo conteniendo TFA en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 10.5 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1316.5 (Cale. 1316.7). ' Tiempo de elución en HPLC: 20.1 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min. N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol usado para convertir el aminoácido en la posición 9 en Arg N?-metilado en este EJEMPLO es un reactivo útil para producir péptidos que contienen Arg N?-metilado, y se usa ventajosamente también en general el péptido para producir péptidos que contienen Arg N?-metilado caracterizado por la reacción de N-metil-N, N ' -bis-Boc-1-guanilpirazol con Orn en péptidos seguido por desprotección. Además, la estabilidad en sangre se mejora convirtiendo Arg en Arg N?-metilado no sólo en péptidos N?-metilado que contienen Arg obtenido en este EJEMPLO sino también en péptidos en general. Por consiguiente, los sustituyentes en la cadena lateral de Arg N?-metilado son útiles para un método de incremento de la estabilidad en sangre, lo cual comprende la conversión de Arg en un péptido en Arg N?-metilado. Además, se puede proveer un método para incrementar la estabilidad en la sangre, que comprende introducir uno o dos (preferiblemente uno) grupos alquilo, preferiblemente grupo alquilo C?_4, más preferiblemente grupo metilo en la cadena lateral de Arg en el péptido que contiene Arg. En la presente, el péptido que contiene Arg incluye, por ejemplo, un péptido que posee un péptido parcial caracterizado por la estructura -Arg-XXX-, en donde XXX representa un aminoácido que opcionalmente posee sustituido un grupo de anillo aromático en la cadena lateral, de preferencia Phe, Trp, Tyr, etc. Los péptidos que contienen Arg N?-metilado también pueden ser producidos usando no sólo N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol sino también N-metil-N, N' -bis-Z-1-guanilpirazol preparado en el EJEMPLO DE REFERENCIA 2.
EJEMPLO 6 (Procedimiento de síntesis F) : Preparación de [ 6?7 , CSNH] MS10 (Compuesto No. 166) En 10 mL de DMF, se disolvieron 503 mg de HCl H-Gly-OBu* y se agregaron a 1162 mg de Fmoc-Phe, 608 mg de HOBt, 1874 mg de PyBOP y 784 µL de DIEA a 0°C, seguido de la agitación durante 4 horas. El solvente se concentró y el concentrado se disolvió en AcOEt. La solución se lavó entonces con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre de Na2S04, el solvente se concentró y se agregó éter dietílico-éter de petróleo para dar 1.48 g (rendimiento 99%) de Fmoc-PheGly-OBut como precipitado. Después, 250 mg del producto se disolvieron en 10 mL de tolueno, se agregaron a la solución 404 mg del reactivo de Lawesson, seguido por agitación a 80°C durante 2 horas. El solvente se concentró y el concentrado se disolvió en AcOEt. La solución se lavó entonces con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea. Se agregó al resultante éter dietílico-éter de petróleo para dar 207 mg (rendimiento 80%) de Fmoc-Phe?(CSNH) Gly-OBu* como precipitado. A 103 mg del producto, se agregaron TFA/H20 (95/5) y la mezcla se agitó durante una hora. Después, el solvente se concentró, se agregó éter dietílico para dar 82.4 mg (rendimiento 90%) de Fmoc-Phe? (CSNH) Gly-OH como precipitado. Usando resina Fmoc-Phe-PAL, que se preparó introduciendo Fmoc-Phe en resina PAL disponible comercialmente, la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A y 80 mg de resina Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe-PAL extendida se sometió a desprotección Fmoc. Entonces 35 mg de Fmoc-Phe? (CSNH) Gly-OH, se agregaron 47 mg de PyBrop, 14 mg de HOAt y 35 µL de DIEA a la resina, seguido por agitación durante 15 horas. Después del lavado de resina, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A para dar la resina Boc-Tyr (Bu*) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bu*) Phe? (CSNH) GlyLeuArg (Pb f) Phe-PAL. A 15 mg del producto, se agregaron 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5), luego de agitación durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Luego, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 77/23-57/43 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% acetonitrilo conteniendo TFA en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 1.0 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1318.7 (Cale. 1318.6). Tiempo de elución en HPLC: 20.8 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 7 (Procedimiento de síntesis G) : Preparación de [AzaGly7 ] MS10 (Compuesto No. 176) Usando 321 mg de resina Fmoc-Phe-PAL, que se preparó introduciendo Fmoc-Phe en la resina PAL disponible comercialmente, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A y 80 mg de resina Fmoc-LeuArg (Pbf) Phe-PAL así extendida se sometió a desprotección Fmoc. Luego se agregaron 2 mL de THF y 16 mg de CDl y la mezcla se agitó durante 2 horas. Entonces 6 µL de monohidrato de hidrazina se agregaron a la mezcla. La mezcla se agitó durante una hora y la resina se lavó. Luego se agregaron al sistema 39 mg de Fmoc-Phe, 93 mg de PyBrop, 27 mg de HOAt y 105 µL de DIEA, luego de agitación durante 2 horas. Luego se lavó la resina, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A para dar la resina Boc-Tyr (Bu*) Asn (Trt ) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bu*) PheAzaGliLeuArg (Pbf) Ph e-PAL. A 25 mg del producto, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5), seguido por agitación durante 2 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 74/26-64/36 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA conteniendo acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 5.5 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1303.3 (Calculado 1303.6). Tiempo de elución en HPLC: 18.9 min.
Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 8 (Procedimiento de síntesis H) : Preparación de [D-Tyrl,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 232) Fmoc-Phe, Fmoc-Orn (Mtt) se introdujo en 4 g (0.55 mmol/g) de resina MBHA Amida Rink comercialmente disponible para preparar resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Phe-Rink, y se agregaron 50 mL de TFA/TIS/DCM (1/5/94) a la resina, seguido por agitación durante 50 minutos. Luego de lavar la resina, se agregaron a la resina 40 mL de DCM y 2.27 g de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol preparado en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1. Se agregó DIEA a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 9. La mezcla se agitó durante 15 horas para dar 4.74 g de resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) Phe-Rink. Separadamente, 145 mg de Fmoc-NHNH2 HCl se suspendió en 10 mL de THF. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 89 mg de CDl y 87 mL de DIEA a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a la mezcla 5 mL de una solución de 224 mg de H-Leu-OBut HCl en 5 mL de DMF. Cuando alcanzó la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 18 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea dar 230 mg (rendimiento 99%) de Fmoc-AzaGli-Leu-OBut . A 187 mg del producto, se agregó 10 mL de TFA/H20 (9/1), luego de la agitación durante una hora. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre de Na2S04, el solvente se concentró y se agregó éter dietílico para dar 143 mg de Fmoc-AzaGly-Leu-OH como precipitado (rendimiento 87%) . El Fmoc-AzaGli-Leu-OH resultante, se introdujo Trt-Phe en resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) Phe-Rink. A la resina así preparada MBHA Amida Trt-Phe-AzaGli-Leu-Arg (Boc2, Me) Phe-Rink, se agregó 50 mL de TFA/TIS/DCM (1/5/94) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. Luego que la resina se lavó y neutralizó, se introdujeron a la misma Fmoc-Ser (Bufc) y luego Fmoc-Asn(Trt). Usando 80.3 mg de resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu*) Phe-AzaGli-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink resultante, la cadena del péptido se extendió para dar 97.2 mg de resina MBHA Amida H-D-Tyr (Bu*) Asn (Trt ) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bu*) Phe-AzaGli-LeuArg (Boc2,Me) Phe-Rink. A la resina obtenida, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5), seguido por agitación durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 76/24-66/34 usando: 0.1% TFA en agua y el eluyente B: 0.1% acetonitrilo conteniendo TFA en HPLC preparativa usando una columna YMC
SH-343-5 S-5, 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 11.7 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1317.0 (Cale. 1317.6). Tiempo de elución en HPLC: 21.0 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 9 (Procedimiento de síntesis I): Preparación de des (1-3) -3- (3-piridil)propionil-[AzaGli7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 322)
Luego de que 48.2 mg de la resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bufc) Phe-AzaGli-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink preparada en EJEMPLO 8 se sometieron a desprotección Fmoc, la resina se trató con 15.2 mg de ácido 3- (3-piridil) propiónico disponible comercialmente, 15.9 µL de DIPCDI y 200 µL de 0.5M HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego que la resina obtenida se lavó y se secó, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) a la resina, seguido por agitación durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 80/20-60/40 usando: 0.1% de TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contiene acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC SH-343-5 S-5, 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para producir 6.0 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 987.4 (Calculado 987.5) Tiempo de elución en HPLC: 8.1 min. Condiciones de elución:
Columna: YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 10 (Procedimiento de síntesis J) : La preparación de des (1-2)-Amidin-[AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 273) Luego de que Fmoc-Trp (Boc) se introdujo en 48.2 mg de resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt ) Ser (Bu*) Phe-AzaGli-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink la cual se preparó en el EJEMPLO 8, la resina se sometió a desprotección Fmoc para dar la resina MBHA Amida H-Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bu*) Phe-AzaGly-LeuArg (Boc2, Me) Phe-Rink. La resina obtenida se trató en DMF con 29.3 mg de N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol y 34.8 µL de DIEA durante 14 horas para dar la resina MBHA Amida Amidin-Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu*) Phe-AzaGli-LeuArg (Boc2,Me) Phe-Rink. Luego que la resina obtenida se lavó y se secó, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5), seguido de agitación durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 78/22-58/42 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contiene acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC SH-343-5 S-5, 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 0.6 mg de polvo blanco.
Espectro de masa (M+H)+ 1082.3 (Cale. 1082.6). Tiempo de elución en HPLC: 11.4 min. Condiciones de elución: Columna: YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 11 (Procedimiento de síntesis K) : Preparación de [6?7,NHCO,D-Tyrl,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 319) En 30 mL de MeCN, se disolvieron 5.99 g de Z-Phe y 3.94 g de HONB y 4.59 g de WSCD HCl se agregaron a la solución a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Manteniendo el sistema a 0°C, se agregaron 3.4 mL de una solución acuosa al 25% de NH3 y 10 mL de DMF a la mezcla, seguido por agitación durante 4 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y se agregó éter dietílico para dar 1.48 g (rendimiento 99%) de Z-Phe-NH2 como precipitado. Luego que 1.94 g de [Bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno se disolvieron en 20 mL de MeCN y 5 mL de H20, se agregaron 890 mg de Z-Phe-NH2 preparados anteriormente y 972 µL de piridina al precipitado a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, el solvente se concentró, la concentración se sometió a una separación líquido-líquido con éter dietílico-HC1 1N en solución acuosa y la capa de la solución acuosa de HCl 1N se concentró y luego se secó. Su volumen medio se disolvió en 5 mL de DMF, y se agregaron 486 µL de malonato de mono-ter-butilo y 540 mg de HOBt a la solución. Después, se agregaron a la mezcla 2.08 g de PyBOP y 1394 µL de DIEA a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea. Se agregó éter dietílico-éter de petróleo de para dar 304 mg (rendimiento 33%) de Z-Phe? (NHCO) Gli-OBu* como un precipitado. Después de disolver 154 mg del producto en 20mL de MeOH, se agregó Pd-C al 10% a la solución, seguido por hidrogenación catalítica durante 2 horas en un flujo de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador por filtración, el solvente se concentró y se secó. El residuo se disolvió en 10 mL de MeCN y se agregaron 152 mg de Fmoc-OSu y 78 µL de DIEA a la solución, luego de agitación durante 15 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró y se agregó éter dietílico-éter de petróleo para dar 127 mg (rendimiento 68%) de Fmoc-Phe? (NHCO) Gli-OBut como precipitado. El Fmoc-Leu se introdujo en 63 mg de resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) Phe-Rink que se preparó en el EJEMPLO 10. Luego se agregaron desprotección Fmoc, Fmoc-Phe? (NHCO) Gly-OH (preparado tratando 25 mg de Fmoc-Phe? (NHCO) Gli-OBu* con TFA durante 3 minutos), 300 µL de 0.5M HOAt, 78 mg de PyAOP y 52 µL de DIEA a la resina, luego de agitación durante 6 horas. Después de lavar la resina, se agregaron 2 mL de DMF, 9 µL de DIEA y 12 µL de Ac20 a la resina, seguido por agitación durante 30 minutos. Después de lavar la resina, la cadena de péptido se extendió en ABI 433A para dar la resina MBHA Amida Boc-d-Tyr (Bu*) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt) Ser (Bu*) Phe? (NHCO) GliLeuArg (Bo c2, Me) Phe-Rink. A 34 mg del producto, se agregaron 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5), luego de agitación durante 2 horas. Se agregó éter a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (30 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 76/24-66/34 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 0.7 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1316.3 (Cale. 1316.7). Tiempo de elución en HPLC: 18.7 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-0/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
[EJEMPLO 12 (Procedimiento de síntesis L) : Preparación de [N( (CH2)3Gn)Gly9]-MS10 (Compuesto No. 218) Usando 192 mg resina MBHA Amida Fmoc-Phe-Rink, la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A dar resina MBHA Amida Fmoc-GlyPhe-Rink. Después un 1/4 del volumen del producto se sometió a desprotección Fmoc, se agregaron a los mismos 2 mL de DMF, 50 µL de AcOH, 5 mg de Boc-ß-Ala-H y 16 mg de NaBH3CN y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de lavar la resina, se agregaron 71 mg de Fmoc-Leu, 56 mg de CIP, 27 mg de HOAt y 105 mL de DIEA, seguido de agitación durante 15 horas. Después de lavar la resina, la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A para dar finalmente la resina MBHA Amida Z-Tyr (Bzl) Asn (Trt) Trp (Boc) Asn (Trt ) Ser (Bu*) PheGlyLeuN ( (CH2) 3NHBoc ) GliPhe-Rink. Al producto, se agregó 1 mL de TFA/PhOH/H20/TIS/EDT (87.5/5/2.5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después se eliminó la resina por filtración y luego se concentró, se agregó éter a la concentración. Una mitad de volumen del precipitado resultante se disolvió en 500 µL de DMF, se agregó una solución de 9 mg de clorhidrato de lH-pirazol-1-carboxamidina y 22 mL de DIEA, seguido por agitación durante 15 horas. El solvente se destiló y se agregó éter para precipitar. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 60 µL de PhSMe, 56 µL de m-cresol, 26 µL de EDT, 337 µL de TFA y 65 µL de TMSBr a la mezcla, luego de agitación durante 2 horas. Después de destilar el solvente, se agregó el éter al residuo, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto luego se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 74/26-64/36 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenia acetonitrilo, en una HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para producir de esta manera 1.8 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1302.5 (Cale. 1302.7). Tiempo de elución en HPLC: 18.6 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (35 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 13 (Procedimiento de síntesis M) : La preparación de MS10 (Compuesto No. 3) La resina de p-metil BHA disponible comercialmente (0.77 mmol/g de resina) se cargó en un tanque de reacción de síntesis de péptido, con ABI 430A. Luego de esto, se introdujeron Boc-Phe . Boc-Arg (Tos) , Boc-Leu . Boc-Gli, Boc-Phe . Boc-Ser (Bzl) , Boc-Asn.Boc-Trp (For) y Boc-Asn. Boc-Tyr (Br-z) en la resina en este orden según la síntesis de péptido de acuerdo con la estrategia Boc (DCC-HOBt) para dar la resina del péptido protegida deseada. La resina, 0.11 g, se agitó a 0°C durante 60 minutos en 10 ml de ácido fluorhídrico anhidro que contiene 1 ml de p-cresol y 1.2 ml de 1, 4-butandiol . Luego de esto el ácido fluorhídrico se destiló al vacío. Se agregó éter dietílico al residuo y el precipitado se filtró. Al precipitado, se agregó una solución acuosa de ácido acético al 50% para extracción y las materias insolubles se eliminaron. Después el extracto se concentró suficientemente, la concentración se aplicó a una columna Sephadex (nombre comercial) G-25 (2.0 x 80 cm) llena con una solución acuosa de ácido acético al 50% seguida por desarrollo con el mismo solvente. Las fracciones principales se recolectaron y liofilizaron para dar 40 mg de polvo blanco. Medio volumen del polvo se aplicó en una columna cromatográfica (2.6 x 60 cm) empacada con LiChroprep (nombre comercial) RP-18, seguido de un lavado con 200 ml de agua que contiene 0.1% TFA. Entonces se realizó la elución de gradiente de densidad lineal con 300 ml de 0.1% TFA en agua y 300 ml de 0.1% TFA que contenía 33% de acetonitrilo. Las fracciones principales se recolectaron y liofilizaron para dar 2.2 mg del péptido deseado . Espectro de masa (M+H)+ 1302.5 (Cale. 1302.6). Tiempo de elución en HPLC: 18.7 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18T 4.6 x 100 mm. Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 95/5-45/55, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 14 (Procedimiento de síntesis N) : Preparación de des (1-3) -2- (Indol-3-il) etilcarbamoil- [AzaGly7, Arg (Me) 9]MS10 (Compuesto No. 279) La resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt) Ser (Bu*) PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink preparada en el EJEMPLO 8 se sometió a desprotección Fmoc. A 64 mg (20 µmol) de resina MBHA Amida H-Asn (Trt ) Ser (Bu*) PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink, se agregaron a 1.5 mL de THF y 13 mg de CDl, luego de agitación durante 2 horas. Después se adicionaron 32 mg de clorhidrato de triptamina, 28 µL de DIEA y 500 µL de DMF a la mezcla, seguido de agitación durante 24 horas. Posteriormente la resina se lavó para dar la resina MBHA Amida 2-(Indol-3-il) etilcarbamoil-Asn (Trt) Ser (Bu*) PheAzaGlyLeuArg (Me, Boc2) Phe-Rink. A 15 mg del producto, se agregaron 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5), luego de agitación durante 2 horas. Se agregó éter a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 69/31-59/41 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 1.1 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1040.2 (Calculado 1040.5). Tiempo de elución en HPLC: 20.1 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-H 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-0/50, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 15 Preparación de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. Se hincharon 5 g (0.4 mmol/g) de Resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente, en DMF, y se trató con 50 ml de una solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo Trp (Boc) por tratamiento de la resina a temperatura ambiente con 4.213 g (8 mmol) de Fmoc-Trp (Boc) -OH, 1.272 mL (8 mmol) de DIPCDI y 16 mL (8 mmol) de solución 0.5M de HOAt/DMF durante 90 minutos para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Trp (Boc) -Rink. De una manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 2 mmol de la resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. Después, la resina obtenida se lavó y se hinchó con DCM, se agregó 50 mL de TFA/TIS/DCM (1/5/94), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que la coloración amarilla causada por la falta de grupo Mtt en una solución de TFA/TIS/DCM (1/5/94) desapareció cuando la solución se agregó, así el grupo Mtt se eliminó. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink resultante se neutralizó con una solución al 5% de DIEA/DCM. Luego de lavar con DCM, se agregaron a la resina 25 mL de DCM-TFE (4:1) y 1.946 g (6 mmol) de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol que se obtuvo en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1. Se adicionó DIEA a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó durante 15 horas para dar 6.195 g de resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Se introdujo Fmoc-Leu en la resina obtenida de la misma manera descrita anteriormente. La resina se dividió por la mitad y el grupo Fmoc se eliminó de resina así obtenida MBHA Amida Fmoc-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink (1 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink (1 mmol). De forma separada, se suspendió 1.745 g (6 mmol) de Fmoc-NHNH2 HCl en 20 mL de DMF-THF (4:1). Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a la suspensión 973 mg (6 mmol) de CDl y 2.09 mL (12 mmol) de DIEA, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción resultante se agregó a la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink descrita antes, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego de realizar la reacción, la resina se lavó y secó para dar la 3.314 g de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink.
EJEMPLO 16 (Procedimiento de síntesis O): Preparación de des(l)-[D-Tyr2,D-Pya(4) 3, AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 385) Después, 100 mg (0.03 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink se hinchó en DMF, la resina se trató con 2 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo Phe por tratamiento a la resina con 77.5 g (0.2 mmol) de Fmoc-Phe-OH, 31.8 µL (0.2 mmol) de DIPCDI y 0.4 mL (0.2 mmol) de una solución 0.5M de HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos. De una manera similar, se introdujeron Ser(*Bu) y Asn (Trt) para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt ) -Ser (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se sometió a desprotección Fmoc y se trató con 77.6 mg (0.2 mmol) de Fmoc-D-Pya (4 ) -OH, 104.2 mg (0.2 mmol) de PyAOP, 400 µL (0.2 mmol) de 0.5M HOAt/DMF y 174.2 µL (0.2 mmol) de DIEA a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir D-Pya(4) y luego D-Tyr (tBu), seguido por desprotección Fmoc. Así, se obtuvieron 135 mg de resina MBHA Amida H-D-Tyr (*Bu) -D-Pya (4) -Asn (Trt) -Ser (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina obtenida, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5), luego de agitación durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavarlo. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó a una velocidad del flujo de 15 ml/min con eluyentes A/B: 79/21-69/31 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron. Se disolvieron los polvos blancos obtenidos en 10 mL de agua y se agregaron a la solución 100 µL de resina de intercambio de iones BioRAD AGÍ x 8 AcO". Mientras se agitaba en ocasiones a mano la solución, la solución de reacción se dejó en reposo durante una hora. La solución se filtró a través de un filtro de membrana para eliminar la resina y dar 6.6 mg de polvo blanco como el acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1204.5 (Calculado 1204.6). Tiempo de elución en HPLC: 8.2 min Condiciones de elución: Columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 17 (Procedimiento de síntesis P) : Preparación de des (1-6)-Dibencilcarbamoil- [AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 393) Después 35.2 mg (0.015 mmol) de la resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink se hinchó en DMF, la resina se trató con 2 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. De forma separada, 19.2 µL (0.1 mmol) de dibencilamina se disolvió en THF. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó 16.2 mg (0.1 mmol) de CDl y 2.6 µL (0.015 mmol) de DIEA a la solución, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Luego de desprotección Fmoc, la solución resultante se agregó a la resina MBHA Amida H-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la resina MBHA Amida Bzl2NCO-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5), y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavarlo. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó a una velocidad del flujo de 8 ml/min con eluyentes A/B: 63/37-53/47 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contiene acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC SH-343-5 S-5, 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron. Se disolvieron los polvos blancos obtenidos en 10 mL de agua y se agregó a la solución 100 µL de resina de intercambio iónico BioRAD AGÍ x8 AcO". Mientras se agitaba a mano en ocasiones la solución, la solución de reacción se dejó en reposo durante una hora. La solución se filtró a través de un filtro de membrana para eliminar la resina y dar 2.2 mg de polvo blanco como acetato.
Espectro de masa (M+H)+ 768.7 (Cale. 768.4). Tiempo de elución en HPLC: 16.9 min. Condiciones de elución: La columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 18 (Procedimiento de síntesis Q) : Preparación de des (1-5)-Benzoil-[6?7,CH20,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 421) Después 1.80 g de Z-Phe se disolvió en 20 mL de MeOH, se agregaron 73 mg de DMAP y 1.38 g de WSCD HCl a la solución a 0°C, seguido por agitación a 4°C durante 12 horas. El solvente se concentró y el concentrado se disolvió en AcOEt. La solución se lavó entonces con una solución acuosa de HCl 1N, el solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró para dar Z-Phe-OMe como aceite. Luego de disolver en 20 mL de THF seco, se agregó a la solución 196 mg de LiBH4, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y se agregó éter-éter de petróleo a la concentración para dar 1.45 g (rendimiento 85%) de Z-Phe-ol como precipitado. Después de suspender 60 mg NaH al 60% en 10 mL de THF seco, se agregaron 285 mg de Z-Phe-ol, 264 mg de 18-corona-6 y 1.48 mL de bromoacetato de ter-butilo a la solución a 0°C. Al volver a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 15 horas. Después de destilar el solvente al vacío, el residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con una solución acuosa HCl 1N, solución acuosa salina NaHC03 y solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea para dar 217 mg (rendimiento 54%) de Z-Phe? (CH20) Gly-OBu* como aceite. Después de disolver 160 mg de Z-Phe?(CH20) Gly-OBu* en 20 mL de MeOH, se agregó Pd-C al 10% a la solución, seguido por hidrogenación catalizadora durante 3 horas en un flujo de nitrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se concentró seguido de secado. La concentración se disolvió en 15 mL de DCM, y se agregaron 114 mg de Fmoc-Cl y 139 µL de DIEA a la solución, luego de agitación durante 12 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró y el concentrado se purificó por la cromatografía de columna instantánea. Se agregó éter dietílico-éter de petróleo para dar 150 mg (rendimiento 77%) de Fmoc-Phe? (CH20) Gly-OBu* como precipitado. Al precipitado, se agregó 31 mg (15 µmol) de resina MBHA amida H-LeuArg (Me, Boc2) Trp (Boc) -Rink obtenida de una manera similar al proceso del EJEMPLO 15, 19 mg de Fmoc-Phe?(CH20) Gly-OH (preparado tratando Fmoc-Phe? (CH20) Gly-OBut con TFA/DCM al 50% durante una hora), 180 µL de 0.5M HOAt, 42 mg de PyBrop y 47 µL de DIEA. La mezcla se agitó durante 18 horas. Después de lavar la resina, se agregó a la resina 5 mL de piperidina/DMF al 20%, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de lavar la resina, se agregaron a la resina 9 µL de cloruro de benzoilo, 13 µL de DIEA y 1 mL de DMF, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de lavar y secar la resina, se agregaron a la resina 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT
(85/5/5/2.5/2.5), luego de agitación durante 2 horas. Se agregó éter a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 75/25-65/35 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contiene acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x
150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 2.5 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 782.2 (Cale. 782.4). Tiempo de elución en HPLC: 22.1 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-0/50, usando TFA 0.1% en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 19 (Procedimiento de síntesis R) : Preparación de des(l-7)-Dibencilaminocarbamoilacetil- [Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 434) Después de disolver 1.54 mL de malonato de mono-ter-butilo, 1.08 g de fluorenilmetanol y 61 mg de DMAP en 20 mL de DCM 20, se disolvieron 1.15 g de WSCD HCl, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se destiló al vacío, el residuo se disolvió en AcOEt. La solución se lavó entonces con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre
Na2S04, el solvente se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía de columna instantánea para dar 1.62 g
(rendimiento 96%) de malonato de ter-butil fluorenilmetilo .
En 20 mL de TFA, se disolvieron 61 mg de malonato de ter-butil fluorenilmetilo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de destilar el solvente al vacío, el residuo se disolvió en AcOEt, seguido de un lavado con solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró y se purificó por cromatografía de columna instantánea para dar 850 mg (rendimiento 67%) de malonato de mono-fluorenilmetilo . Después, 5 mL de piperidina/DMF al 20% se agregó a 46 mg (15 µmol) de resina MBHA amida Fmoc-LeuArg (Me, Boc2) Trp (Boc) -Rink preparada de una manera similar a la del EJEMPLO 15, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de lavar la resina, se agregaron a la resina 42 mg de malonato de mono-fluorenilmetilo, 70 mg de PyBrop, 300 µL de 0.5M HOAt/DMF, 52 µL de DIEA y 1 mL de DMF, y la mezcla se agitó durante 15 horas. Luego este procedimiento se repitió dos veces, se agregaron 8 µL de Ac20, 5 µL de DIEA y 2 mL de DCM, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la resina se lavó y se secó, se agregó 5 mL de piperidina/DMF al 20% a la mitad de la resina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se lavó la resina, se agregaron 13 mg de dibencilhidrazina, 28 mg de PyBrop, 120 µL de HOAt 0.5M/DMF, 21 µL de DIEA y 1 mL de DMF a la resina, luego de agitación durante 15 horas. Luego la resina se lavó y se secó, se agregaron 200 µL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5) a la resina, luego de agitación durante 2 horas. Se agregó éter a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (120 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 83/17-63/37 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% que TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 21.6 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 767.6 (Cale. 767.4). Tiempo de elución en HPLC: 14.5 min Condiciones de elución: Columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 20 (Procedimiento de síntesis S) : Preparación de des (1-5) -4-Piridincarbonil- [AzaGli7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 436) Después, 340.1 mg (0.1 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink se hinchó en DMF, la resina se trató en 20 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. La resina obtenida se lavó con DMF y se trató con 155.0 mg (0.4 mmol) de Fmoc-Phe-OH, 63.6 µL (0.4 mmol) de DIPCDI y 0.8 mL (0.4 mmol) de solución de 0.5M HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir Phe. Después la resina MBHA Amida Fmoc-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida se sometió a desprotección Fmoc y luego se trató con 49.2 mg (0.4 mmol) de ácido 4-Piridincarboxílico, 63.6 µL (0.4 mmol) de DIPCDI y 0.8 mL (0.4 mmol) de solución HOAt/DMF 0.5M a temperatura ambiente durante 90 minutos. Entonces, la resina se lavó y se secó para dar 353.5 mg de resina MBHA Amida 4-Piridincarbonil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina resultante, se agregó 3.5 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavarlo. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó a una velocidad del flujo de 15 ml/min con eluyentes A/B: 79/21-69/31 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A (30 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron. Se disolvieron los polvos blancos obtenidos en 6 mL de agua y se agregó a la solución 200 µL de resina de intercambio iónico BioRAD AGÍ x8 AcO". Mientras se agitaba en ocasiones a mano la solución, luego la solución de reacción permaneció en reposo durante una hora. La solución se filtró a través de un filtro de membrana para eliminar la resina y proporcionó 21.6 mg de polvo blanco como acetato.
Espectro de masa (M+H)+ 797.8 (Calculado 797.4). Tiempo de elución en HPLC: 8.8 min. Condiciones de elución: La columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contiene acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 21 (Procedimiento de síntesis T) : Preparación de des (1-3) -3-Fenilpropionil- [AzaGly7,Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 499) Después, 170.1 mg (0.05 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink se hinchó en DMF, la resina se trató con 5 ml de solución al 20% piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. La resina obtenida se lavó con DMF y se trató con 77.5 mg (0.2 mmol) de Fmoc-Phe-OH, 31.8 µL (0.2 mmol) de DIPCDI, y 0.4 mL (0.2 mmol) de solución de 0.5M HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir Phe. De una manera similar, se introdujo Ser(*Bu) y Asn (Trt) para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt ) -Ser (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se sometió a desprotección Fmoc y entonces se trató con 30.0 mg (0.2 mmol) de ácido fenilpropiónico, 31.8 µL (0.2 mmol) de DIPCDI y 0.4 mL (0.2 mmol) de solución de HOAt/DMF 0.5M a temperatura ambiente durante 90 minutos. Entonces, la resina se lavó y se secó para dar 209.6 mg de resina MBHA Amida 3-fenilpropionil-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina obtenida, se agregó 1.5 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó a una velocidad del flujo de 8 ml/min con eluyentes A/B: 71/29-61/39 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC SH-343-5 S-5 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron. Se disolvieron los polvos blancos obtenidos en 10 mL de agua y se agregó a la solución 125 µL de resina de intercambio iónico BioRAD AGÍ x 8 AcO". Mientras se agitaba a mano en ocasiones la solución, la solución de reacción se sedimentó durante una hora. La solución se filtró a través de un filtro de membrana para eliminar la resina y da 5.2 mg de polvo blanco como acetato.
Espectro de masa (M+H)+ 1025.3 (Cale. 1025.5). Tiempo de elución en HPLC: 13.6 min. Condiciones de elución: La columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA el cual además contenía acetonitrilo (25 min) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 22 (Procedimiento de síntesis U) : Preparación de des (1-5)-Benzoil-[AzaPhe6,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 431) Después, 500 mg (2.56 mmol) de bencilhidrazina .2HC1 se disolvieron en DCM, la solución se enfrió a -78°C en hielo seco. Entonces, se agregaron a la solución 727.1 mg (3.33 mmol) de Boc20 y 0.982 ml (5.64 mmol) de DIEA. El hielo seco se retiró y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego de confirmar por TLC el avance de la reacción, se agregaron a la mezcla 327 µl (2.82 mmol) de cloruro de benzoilo y 580.4 µl
(333 mmol) de DIEA, seguido por agitación toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregaron cristales de ácido cítrico a la solución de reacción y la mezcla se concentró. Se agregó a la mezcla una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. El residuo precipitado se extrajo con AcOEt y el extracto se lavó con una solución acuosa al 10% ácido cítrico, una solución acuosa al 5% de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl, seguido de secado sobre Na2S04 anhidro. El residuo obtenido se cristalizó de éter-hexano (1:1) para dar 435.5 mg de cristales blancos. Después 46.3 mg (0.015 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me) -Trp (Boc) -NH-Rink se hincharon en DMF, la resina se trató con 5 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. La resina obtenida se lavó con DMF y se trató en THF con 3.65 mg (0.023 mmol) de CDl a temperatura ambiente durante una hora. De forma separada, 32.6 mg (0.1 mmol) del polvo blanco citado anteriormente se trató con 0.3 ml de HCl 4N/dioxano durante una hora. El solvente entonces se destiló y el residuo se lavó con éter. El residuo obtenido se disolvió en THF, se agregó a la solución y 17.4 µl (0.1 mmol) de DIEA. La solución resultante se agregó a la resina, seguido por agitación toda la noche. La resina se lavó y se secó para dar 29.5 mg resina MBHA Amida Benzoil-AzaPhe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -NH-Rink. A la resina obtenida, se agregaron 0.5 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavarlo. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó a una velocidad de flujo de 8 ml/min con eluyentes A/B: 66/34-56/44 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC SH-343-5 S-5 120A (20 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 3.2 mg de polvo blanco.
Espectro de masa (M+H)+ 797.7 (Calculado 797.4). Tiempo de elución en HPLC: 15.3 min. Condiciones de elución: La columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contenía acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 23 (Procedimiento de síntesis V): Preparación de des(l)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me) 9, lO?, CSNH] MS10 (Compuesto No. 548) Se introdujo Fmoc-Leu-OH en resina 2-clorotritilcloruro disponible comercialmente. Luego de desprotección de Fmoc, se agregó 5 mL de THF y 162 mg de CDl a 403 mg de resina Fmoc-Leu-O-Clt obtenida (sub. 0.62 mmol/g). La mezcla se agitó durante una hora. Después, 97 µL de monohidrato de hidrazina se agregó al sistema, la mezcla se agitó durante 2 horas y la resina se lavó entonces. A la resina, se agregaron 581 mg de Fmoc-Phe, 699 mg de PyBrop, 3 mL de una solución HOAt 0.5M/DMF y 784 µL de DIEA, luego de agitación durante 12 horas. Después se lavó la resina, la cadena de péptido se extendió en un ABI 433A dar 0.47 g de resina Boc-d-Tyr (Bu*) D- Pya (4) Asn (Trt) Ser (Bu*) PheAzaGlyLeu-O-Clt . A la resina, se agregó 10 mL de AcOH/TFE/DCM (1/1/8), luego de agitación durante 30 minutos. La resina se eliminó por la filtración y el solvente se concentró. El residuo se disolvió en el cloroformo y la solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró y se agregó AcOEt-éter dietílico a la concentración para dar 320 mg (rendimiento 98%) de Boc-D-Tyr (Bu*) D-Pya (4) Asn (Trt) Ser (Bu*) PheAzaGlyLeu-OH como precipitado. Por otro lado, 5 mL de HCl/AcOEt 4N se agregó a 264 mg (1 mmol) de Boc-Phe-NH2 bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. El solvente se destiló y entonces se agregó éter para la precipitación. El precipitado se disolvió en 20 mL de DMF, y se agregaron a la solución 455 mg de Fmoc-Orn (Boc) , 540 mg de HOBt, 382 mg de WSCD. HCl y 348 µL de DIEA, luego de agitación durante 6 horas. Después de destilar el solvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa de HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S0 , el solvente se concentró. Se agregó éter-éter de petróleo a la concentración para dar 594.4 mg (rendimiento 99%) de Fmoc-Orn (Boc) -Phe-NH2 como precipitado. Bajo enfriamiento con hielo, 5 mL de HCl/AcOEt 4N se agregó a 132 mg del producto, seguido de agitación durante 30 minutos. Después de destilar el solvente, se agregó éter para dar 111.1 mg (rendimiento 94%) de Fmoc-Orn-Phe-NH2. HCl como precipitado. El precipitado se disolvió en 3 mL de cloroformo/TFE (3/1), y se agregaron 194 mg de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1 y 105 µL de DIEA a la solución, luego de agitación durante 24 horas. Después de destilar el solvente, se agregó éter-éter de petróleo para dar 108.5 mg (rendimiento 72%) de Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Phe-NH2 como precipitado. En 5 mL de THF, 38 mg del producto se disolvió y 142 mg del reactivo de Lawesson se agregó a la solución, luego de agitación durante 15 horas. Después de destilar el solvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y después con una solución acuosa saturada de NaCl. Luego de secar sobre Na2S04, el solvente se concentró. Luego de la purificación por cromatografía de columna instantánea, se agregó éter-éter de petróleo para dar 18.7 mg (rendimiento 48%) de Fmoc-Arg (Me, Boc2) -Phe? (CSNH) -NH2 como precipitado. A 11 mg del producto, se adicionó 1 mL de DEA/DMF al 10% y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de destilar el solvente, el residuo se disolvió en 1 mL de DMF, y 18 mg de Boc-D-Tyr (Bu*) -D-Pya (4 ) -Asn (Trt ) -Ser (Bu*) -Phe-AzaGly-Leu-OH previamente obtenido, se agregaron 7.6 mg de HOBt, 5.4 mg de WSCD. HCl y 4.9 µL de DIEA a la solución, luego de agitación durante 15 horas. El solvente se destiló y se agregó éter al residuo para precipitación. Al precipitado, se agregó 1 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/TIS/EDT (85/5/5/2.5/2.5), y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó éter a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió para el lavado. El residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético y el extracto se filtró para eliminar la resina. Entonces, la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) se realizó con eluyentes A/B: 82/18-72/28 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando una columna YMC D-ODS-5-ST S-5 120A (20 x 150 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 0.9 mg de polvo blanco. Espectro de masa (M+H)+ 1181.5 (Calculado 1181.6). Tiempo de elución en HPLC: 14.9 min.
Condiciones de elución: Columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-0/50, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contenía acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 24 (Procedimiento de síntesis W) : Preparación de des (1) -Ac- [D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 550) Después, 5 g (0.4 mmol/g) de resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente se hinchó en DMF, la resina se trató con 50 ml solución piperidina/DMF al 20% durante 20 minutos para eliminar grupo Fmoc. Después la resina obtenida se lavó con DMF, Trp (Boc) se introdujo por tratamiento la resina con 4.213 g (8 mmol) de Fmoc-Trp (Boc) -OH, 1.272 mL (8 mmol) de DIPCDI y 16 mL (8 mmol) de solución HOAt 0.5M/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos. De una manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 2 mmol resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después del hinchado, se agregó 50 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que el color amarillo causado por el grupo Mtt en estado libre en una solución TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desapareciera cuando la solución se agregó, así, se eliminó el grupo Mtt. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink resultante se neutralizó con una solución DIEA/DCM al 5%. Luego de lavar con DCM, se agregaron a la resina 25 mL de DCM-TFE (4:1) y 1.946 g (6 mmol) de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1. Se agregó a la mezcla DIEA para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó durante 15 horas para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Se introdujo Fmoc-Leu en la resina obtenida de la misma manera descrita anteriormente. El grupo Fmoc se eliminó de la resina MBHA Amida Fmoc-LeuArg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida (2 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink (2 mmol).
De forma separada, se suspendieron 2.326 g (8 mmol) de Fmoc-NHNH2.HCl en 20 mL de DMF. Bajo enfriamiento con hielo, una suspensión de 297 mg (8 mmol) de CDl en 20 mL de THF y entonces 2.787 mL (16 mmol) de DIEA se agregó a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción resultante se agregó a la resina MBHA Amida H-Leu-Ar (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink descrita anteriormente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego de completada la reacción, la resina se lavó y se secó para dar 6.394 g resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Luego, 3.197 g (1 mmol) de la resina obtenida se hinchó en DMF, la resina se trató con 30 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Luego la resina obtenida se lavó con DMF, la resina se trató con 1.806 g (4 mmol) de Trt-Phe-OH.0.5AcOEt ; 2.086 g (4 mmol) de PyAOP, 8 mL (4 mmol) de HOAt/DMF 0.5M y 2.787 mL (16 mmol) de DIEA a temperatura ambiente durante 90 minutos para dar la resina MBHA Amida fenil Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después se infló, se agregó 30 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que color amarillo causado por el grupo Trt en estado libre en una solución TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desapareciera cuando la solución se agregó, así el grupo Trt se eliminó. La resina MBHA Amida H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida se neutralizó con una solución de DIEA/DMF al 5% y se lavó con DMF. Luego de esto, la resina se trató con 1.590 g (4 mmol) de Fmoc-Thr (*Bu) -OH, 0.636 mL (4 mmol) de DIPCDI y 8 mL (4 mmol) de 0.5M HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir Thr(*Bu). Subsiguientemente, la desprotección de Fmoc por tratamiento con 30 ml de solución 20% de piperidina/DMF por 20 minutos y condensación por método DIPCDI/HOAt similar a la introducción de Thr(*Bu) fue repetida de manera tal que Asn (Trt), D_Trp(Boc), y D-Tyr (*Bu) se introdujeron para dar la resina MBHA Amida Fmoc-D-Tyr (*Bu) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se trató con 30 ml de solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. La resina obtenida se lavó para dar la resina MBHA Amida H-D-Tyr (*Bu) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt ) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se trató con 188.7 µL (2 mmol) de Ac20 y 348.4 µL (2 mmol) de DIEA en 20 mL de DMF a temperatura ambiente durante 30 minutos para acetilar el N terminal. La resina se lavó entonces y secada para dar 4.168 g de resina MBHA Amida Ac-D-Tyr (*Bu) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la mitad de la resina obtenida, es decir, 2.111 g, se agregaron 15 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavado. Después el residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético, el extracto se filtró para eliminar la resina y se liofilizó para dar un polvo de péptido en bruto. Con respecto a la mitad restante de la resina, la desprotección se realizó bajo las mismas condiciones para dar aproximadamente 650 mg en total de péptido en bruto en forma de polvo. Aproximadamente 50 mg de cada uno de los péptidos en bruto obtenidos se purificaron aplicando secuencialmente la elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) a una velocidad de flujo de 15 ml/min con eluyentes A/B: 71/29-61/39 usando: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA que contenía acetonitrilo en HPLC preparativa usando columna YMC Pack R&D-0DS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm) . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 255.5 mg de polvo blanco como la muestra purificada. Todos los polvos blancos se disolvieron en 200 mL de solución de acetonitrilo acuoso y se agregó a la solución 492 µL de resina de intercambio de iones AGÍ x 8 AcO~ que se obtuvo convirtiendo el BioRAD AGÍ x 8 Cl" disponible comercialmente en el tipo acetato de una manera convencional. Mientras se agitaba a mano en ocasiones la solución, después la solución de reacción se sedimentó durante una hora. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo lo más posible. La concentración se filtró entonces a través de un filtro de membrana y fue liofilizada para dar 225.3 mg de polvo blanco como acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1298.7 (Calculado 1298.6) Tiempo de elución en HPLC: 15.6 min Condiciones de elución: Columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) .
Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contenía acetonitrilo (25 min) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 25 Preparación de des (1) -Ac- [D-Tyr2 , D- Pya(4) 3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 562)
Después, 5.455 g (0.455 mmol/g) de resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente se hinchó en DMF, la resina se trató con 50 ml de una solución al 20% de piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después, la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo para tratamiento Trp (Boc) a la resina con 6.319 g (12 mmol) de Fmoc-Trp (Boc) -OH, 1.908 mL (12 mmol) de DIPCDI y 24 mL (12 mmol) de una solución de HOAt 0.5M/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Trp (Boc) -Rink. De una manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 3 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después se infló, se agregó 75 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que el color amarillo causado por el grupo Mtt en estado libre en solución de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desapareciera cuando la solución era agregada, así el grupo Mtt se eliminó. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink resultante se neutralizó con una solución DIEA/DCM al 5%. Luego de lavar con DCM, se agregaron a la resina 40 mL de DCM-TFE (4:1) y 2.919 g (9 mmol) de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1. Se agregó DIEA a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó durante 15 horas para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Se introdujo Fmoc-Leu en la resina obtenida de la misma manera descrita anteriormente. El grupo Fmoc se eliminó de la resina MBHA Amida Fmoc-LeuArg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida (2 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink (2 mmol).
De manera separada, se suspendió 3.489 g (12 mmol) de Fmoc-NHNH2.HCl en 30 mL de DMF. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron una suspensión de 1.849 mg (11.4 mmol) de CDl en 20 mL de THF y luego 4.181 mL (24 mmol) de DIEA a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción resultante se agregó a la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink descrita anteriormente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de completar la reacción, la resina se lavó y se secó para dar 8.2496 g de resina MBHA Amida F oc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Luego, 2.646 g (1 mmol) de la resina obtenida se hincharon en DMF, la resina se trató con 30 ml de una solución de piperidina/DMF al 20% durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después la resina obtenida se lavó con DMF, la resina se trató con 1.630 g (4 mmol) de Trt-Phe-OH, 2.086 g (4 mmol) de PyAOP, 8 mL (4 mmol) de HOAt 0.5M/DMF y 2.787 mL (16 mmol) de DIEA a temperatura ambiente durante 90 minutos para dar la resina MBHA Amida Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink Phe. La resina obtenida se lavó con DCM, después se infló, se agregó 30 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que el color amarillo causado por el grupo Trt en estado libre desapareciera en un solución TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) cuando la solución sea agregada, así el grupo Trt se eliminó. La resina MBHA Amida H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida se neutralizó con una solución de DIEA/DMF al 5% y se lavó con DMF. Luego de esto, la resina se trató con 1.590 g (4 mmol) de Fmoc-Thr (*Bu) -OH, 0.636 mL (4 mmol) de DIPCDI y 8 mL (4 mmol) de HOAt/DMF 0.5M a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir Thr(*Bu). Como consecuencia, la desprotección de Fmoc por tratamiento con 30 ml de una solución de piperidina/DMF al 20% durante 20 minutos y condensación por el método similar de DIPCDI/HOAt a la introducción de Thr(*Bu) se realizó para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Asn (Trt ) -Ser (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida fue Fmoc-desprotegida . Entonces la resina se trató con 1.476 g (3.8 mmol) de Fmoc-D-Pya(4)-0H, 2.086 mg (4 mmol) de PyAOP, 8 mL de HOAt/DMF 0.5 M (4 mmol) y 2.439 mL de DIEA (14 mmol) a temperatura ambiente durante 90 minutos para introducir D-Pya(4). A consecuencia, por el método similar de DIPCDI/HOAt a la introducción de Thr(*Bu), D-Tyr(*Bu) fue introdocido a la resina para dar la resina MBHA Amida Fmoc-D-Tyr (*Bu) -D-Pya (4 ) -Asn (Trt ) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se trató con 30 ml de una solución de piperidina/DMF al 20% durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. La resina obtenida se lavó para dar la resina MBHA Amida H-D-Tyr (*Bu) -D-Pya (4) -Asn (Trt) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se trató con 188.7 µL (2 mmol) de Ac20 y 348.4 µL (2 mmol) de DIEA en 20 mL de DMF a temperatura ambiente durante 30 minutos para acetilar el término N. La resina después se lavó y secó para dar 1 mmol de resina MBHA Amida Ac-D-Tyr (*Bu) -D-Pya (4 ) -Asn (Trt ) -Thr (*Bu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina obtenida, se agregaron 30 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó éter dietílico a la solución de reacción, el precipitado resultante se centrifugó y el sobrenadante se eliminó. Este procedimiento se repitió dos veces para lavarlo. Después, el residuo se extrajo con una solución acuosa de ácido acético, el extracto se filtró para eliminar la resina y se liofilizó para dar 949.0 mg de polvo de péptido en bruto. Aproximadamente 50 mg de aquel péptido en bruto obtenido se purificó aplicando HPLC preparativa utilizando una columna YMC Pack R&D-0DS-5-B S-5 120A (30 x 250 mm) a una velocidad de flujo de 15 ml/min con eluyentes iniciales A/B: 90/10 durante 8 minutos, A/B: 75/25, el que tomó 7 minutos para aumentar la concentración, y la elución del gradiente de densidad lineal (60 minutos) con eluyentes A/B: 75/25-65/35 usando eluyente A: 0.05% TFA en agua y eluyente B: 0.05% TFA-que contenía acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 361.1 mg de polvo blanco como muestra purificada . Todo el polvo blanco obtenido se disolvió en 200 mL de solución acuosa de acetonitrilo y se agregó a la solución 1.434 mL de resina de intercambio de iones AGÍ x 8 AcO~ que se obtuvo convirtiendo BioRAD AGÍ x 8 Cl~ disponible comercialmente en el tipo de acetato de manera convencional. Mientras se agitaba a mano en ocasiones la solución, luego la solución de reacción se sedimentó durante una hora. La solución se concentró para eliminar tanto como sea posible el acetonitrilo. La concentración se filtró después a través de un filtro de membrana y se liofilizó para dar 309.3 mg de polvo blanco como acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1260.4 (Calculado 1260.4) . Tiempo de elución en HPLC: 15.5 min. Condiciones de elución: Columna: Wakosil-II 5C18 HG (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-50/50, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contenía acetonitrilo como el eluyente B (25 min) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 26 Preparación de des (1) -Ac- [D-Tyr2, D- Trp3,Thr5,AzaGly7,Arg(Me) 9]MS10 (Compuesto No. 571) Después, 2.5 g (0.4 mmol/g) de resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente se hincharon en DMF, la resina se trató con 50 ml de una solución de piperidina/DMF al 20% durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después, la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo Phe tratando la resina con 1.550 g (4 mmol) de Fmoc-Phe-OH, 0.636 mL (4 mmol) de DIPCDI y 8 mL (4 mmol) de una solución de HOAt 0.5 M/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Phe-Rink. De manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 1 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después inflada, se agregó 25 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que el color amarillo causado por El grupo Mtt en estado libre desapareciera en una solución TFA/TIS/TFE/DCM(l/5/19/75) cuando la solución sea agregada, así el grupo Mtt se eliminó. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Phe-Rink resultante se neutralizó con una solución de DIEA/DCM al 5%. Luego de lavar con DCM, se agregaron a la resina 25 mL de DCM-TFE (4:1) y 0.973 g (3 mmol) de N-metil-N, N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1. DIEA se agregó a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó durante 15 horas para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink. Se introdujo Fmoc-Leu en la resina obtenida de la misma manera descrita anteriormente. El grupo Fmoc se eliminó la resina MBHA Amida Fmoc-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink obtenida (1 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink (1 mmol). De manera separada, 1.163 g (4 mmol) de Fmoc-NHNH2. HCl se suspendió en 10 mL de DMF. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a la suspensión, una suspensión de 0.568 mg (3.5 mmol) de CDl en 10 mL de THF y después 1.307 mL (7.5 mmol) de DIEA, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción resultante se agregó a resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink descrita anteriormente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego de completada la reacción, la resina se lavó y se secó para dar 3.134 g de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Phe-Rink. Usando esta resina, 1.94 g de resina MBHA Amida Trt-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink obtenida por condensación de Trt-Phe-OH.0.5AcOEt similar a la del EJEMPLO 24, se lavó con DCM. Luego de inflar, se agregó 12 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se destiló. Este procedimiento se repitió hasta que el color amarillo pardo causado por el grupo Trt en estado libre desapareciera en un solución TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) cuando la solución sea agregada, así el grupo Trt se eliminó. Lavada la resina, fue obtenido 1.66 g de resina MBHA Amida H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink. Usando 553 mg de la resina obtenida, la cadena de péptido se extendió con un sintetizador de péptido ABI-433A (Fmoc/DCC/HOBt) para dar la resina MBHA Amida H-D-Tyr (Bu*) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt) -Thr (Bu*) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Phe-Rink. A este producto, se agregaron 5 mL de DMF, 111 mg de AcONB y 44 ml de DIEA y la resina se agitó durante dos horas. La resina se secó, luego lavada para dar 0.78 g de resina MBHA Amida Ac-D-Tyr (But) -D-Trp (Boc) -Asn (Trt ) -Thr (But) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink. A la resina se agregó, 6 mL de TFA/tioanísolo/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5) y la resina se agitó durante dos horas. Luego de la eliminación de la resina por filtración, el solvente se destiló. Agregando éter dietílico, se obtuvo una precipitación. Luego de centrifugar, el lavado para eliminación del sobrenadante se repitió dos veces, y los residuos se extrajeron con una solución de acetato. Después de eliminar la resina por filtración, la fracción se purificó aplicando HPLC preparativa usando una columna YMC Pack R&D-0DS-5-B S-5 120A (30 x 250 mm) a una velocidad del flujo de 15 ml/min con una elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) con eluyentes A/B: 71/29-61/39 usando eluyente A: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% TFA-que contenía acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y liofilizaron para dar polvo blanco de la muestra purificada. La muestra purificada se liofilizó. El péptido en bruto obtenido de manera similar usando 553 mg resina MBHA Amida H-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Phe-Rink se purificó en HPLC preparativa para dar 237.6 mg de muestra purificada como polvo blanco. Unos 236.1 mg de polvos blancos obtenidos, se disolvieron en 200 mL de solución acuosa de acetonitrilo y se agregó a la solución 935 µL de resina de intercambio iónico AGÍ x 8 AcO" que se obtuvo convirtiendo una manera convencional BioRAD AGlx 8 Cl" disponible comercialmente en el tipo de acetato. Mientras se agitaba a mano en ocasiones la solución, después la solución de reacción permaneció en reposo durante una hora. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo tanto como fuera posible. Entonces la concentración se filtró a través de un filtro de membrana y se liofilizó para dar 204.6 mg de polvo blanco como acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1259.5 (Cale. 1259.6). Tiempo de elución en HPLC: 13.2 min. Condiciones de elución: Columna YMC-AM301 (4.6 x 100 mm) . Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 80/20-30/70, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y 0.1% TFA que contenía acetonitrilo como el eluyente B (25 min) . Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 27 Preparación de Ac-des (1) - [D-Tyr2, D- Trp3,Alb4,AzaGly7,Arg(Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 579) Después, 5 g (0.4 mmol/g) resina MBHA Amida Rink comercialmente disponible se hinchó en DMF, la resina se trató con 50 ml de solución 20% piperidina/DMF por 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después, la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo Trp (Boc) por tratamiento de la resina con 4.213 g (8 mmol) de Fmoc-Trp (Boc) -OH, 1.272 mL (8 mmol) de DIPCDI y 16 mL (8 mmol) de 0.5M solución HOAt/DMF a temperatura ambiente durante 90 minutos para dar Fmoc-Trp (Boc)- resina MBHA Amida Rink. De una manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 2 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después de dilatación, 50 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) se agregaron, la mezcla se agitó por 10 minutos y la solución eliminada por destilación. Este procedimiento se repitió hasta que la coloración amarilla causada por el grupo Mtt libre en la solución TFA/TIS/TFE/DCM ( 1/5/19/75) desapareció cuando la solución se agregó, así se eliminó el grupo Mtt. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink resultante se neutralizó con solución 5%-DIEA/DCM. Después de lavado con DCM, 25 mL de DCM-TFE (4:1) y 1.946 g (6 mmol) de N-metil-N,N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en EJEMPLO DE REFERENCIA 1 se agregaron a la resina. Se agregó DIEA a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó por 15 horas para dar MBHA resina MBHA xA ida Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. Se introdujo Fmoc-Leu en la resina obtenida de la misma manera que la descrita anteriormente. El grupo Fmoc se eliminó de la resina MBHA Amida Fmoc-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink así obtenida (2 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink (2 mmol). Separadamente, 2.326 g (8 mmol) de Fmoc-NHNH2. HCl fueron suspendidos en 20 mL de DMF. Bajo enfriamiento con hielo, una suspensión de 1.297 mg (8 mmol) de CDl en 20 mL de THF y luego 2.787 mL (16 mmol) de DIEA se agregó a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción resultante se agregó a resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink descrita anteriormente, seguido por agitación a temperatura ambiente por 15 horas. Después de completar la reacción, la resina se lavó y se secó para dar 2 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. Usando 868 mg (0.257 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink, Thr (tBu), Alb, D-Trp(Boc), y D-Tyr (tBu) se introdujeron por repetición de condensación usando método DCC/HOBt con ABI 433A para dar una resina MBHA Amida H-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Alb-Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La terminal N de la resina obtenida fue acetilada por tratamiento con 111 mg (0.5 mmol) de AcONB y 87 µL (0.5 mmol) de DIEA en 5 mL de DMF a temperatura ambiente por 10 horas. Subsiguientemente, la resina se lavó y se secó para dar una resina MBHA Amida Ac-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Alb-Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina obtenida, se agregaron 6 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/ H20/ TIS/ EDT(80/ 5/ 5 /5/2.5 /2.5), y la suspensión se agitó por dos horas. Después de la eliminación de la resina por filtración, el solvente se eliminó por destilación. Por agregado de éter dietílico, se obtuvo el precipitado. Después de centrifugación, el lavado para eliminar el sobrenadante se repitió dos veces, y los residuos fueron extractados con solución de acetato. Después de eliminar la resina por filtración, la fracción se purificó por aplicar HPLC preparativa usando YMC Pack R&D-0DS-5-B S-5, columna 120A (30 x 250 mm) a una velocidad de circulación de 15 ml/min secuencialmente con elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) con eluyentes A/B: 69/31-59/41 usando eluyente A: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% conteniendo TFA acetonitrilo. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 106.5 mg de polvos blancos como la muestra purificada. La totalidad de los polvos blancos obtenidos se disolvió en 100 mL de solución acuosa de acetonitrilo y 400 µL de resina de intercambio de ion AGÍ x 8 AcO-, la cual se obtuvo por convertir BioRAD AGÍ x 8 Cl- comercialmente disponible en el tipo acetato de una manera convencional, lo cual se agregó a la solución. Mientras se agita manualmente la solución reacción a veces, la solución de reacción se deja establecer por una hora. La solución se concentró para eliminar todo lo posible el acetonitrilo. El concentrado luego se filtró a través de un filtro de membrana y fue liofilizado para dar 97.5 mg de polvo blanco como acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1299.5 (Calculado 1299.6) Tiempo de elución en HPLC: 19.0 min Condiciones de elución: Columna Wakosil-II (4.6 x 100 mm) Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-50/50, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo conteniendo 0.1% TFA como eluyente B (25 mins. ) Velocidad de circulación: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 28 (Procedimiento de síntesis X): Preparación de Ac-des (1) - [D-Tyr2, D-Trp3, Dap (For) 4 , AzaGly7 , Arg (Me) 9,TrplO]MS10 (Compuesto No. 585) Después, 5 g (0.4 mmol/g) de resina MBHA Amida Rink disponible comercialmente se hinchó en DMF, la resina se trató con 50 ml de 20% solución piperidina/DMF durante 20 minutos para eliminar el grupo Fmoc. Después la resina obtenida se lavó con DMF, se introdujo Trp (Boc) por tratamiento de la resina con 4.213 g (8 mmol) de Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1.272 mL (8 mmol) de DIPCDI y 16 mL (8 mmol) de 0.5M solución HOAt/DMF a temperatura ambiente por 90 minutos para dar la resina MBHA Amida Fmoc-Trp (Boc) -Rink. De una manera similar, se introdujo Orn (Mtt) para dar 2 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-Orn (Mtt ) -Trp (Boc) -Rink. La resina obtenida se lavó con DCM, después del hinchamiento, se agregaron 50 mL de TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75), la mezcla se agitó durante 10 minutos y la solución se eliminó por destilación. Este procedimiento se repitió hasta que la coloración amarilla causada por el grupo Mtt libre en la solución TFA/TIS/TFE/DCM (1/5/19/75) desapareció cuando la solución se agregó, así se eliminó el grupo Mtt. La resina MBHA Amida Fmoc-Orn-Trp (Boc) -Rink resultante se neutralizó con solución 5%-DIEA/DCM. Después de lavado con DCM, 25 mL de DCM-TFE (4:1) y 1.946 g (6 mmol) de N-metil-N,N' -bis-Boc-1-guanilpirazol obtenido en el EJEMPLO DE REFERENCIA 1 se agregó a la resina. El DIEA se agregó a la mezcla para ajustar el pH de la solución a 10, y la mezcla se agitó durante 15 horas para dar Fmoc-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -resina MBHA Amida Rink. Fmoc-Leu se introdujo dentro de la resina obtenida de la misma manera descrita anteriormente. El grupo Fmoc se eliminó de la resina MBHA Amida Fmoc-LeuArg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink así obtenida (2 mmol) para dar la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink (2 mmol).
De forma separada, 2.326 g (8 mmol) de Fmoc-NHNH2. HCl se suspendió en 20 mL de DMF. Bajo enfriamiento con hielo, una suspensión de 1.297 mg (8 mmol) de CDl en 20 mL de THF y luego 2.787 mL (16 mmol) de DIEA se agregó a la suspensión, seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. La solución de reacción resultante se agregó a la resina MBHA Amida H-Leu-Arg (Boc2 , Me) -Trp (Boc) -Rink descrita anteriormente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de completar la reacción, la resina se lavó y se secó para dar 2 mmol de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. Usando 868 mg (0.257 mmol) de resina MBHA Amida Fmoc-AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me) -Trp(Boc) -Rink, Thr (tBu), Dap (Mtt), D-Trp(Boc) y D-Tyr (tBu) se introdujeron por condensación repetida usando el método DCC/HOBt con ABI 433A para dar la resina MBHA Amida H-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Dap (Mtt ) -Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2, Me) -Trp (Boc) -Rink. La terminal N de la resina obtenida se acetiló por tratamiento con 111 mg (0.5 mmol) de AcONB y 87 µL (0.5 mmol) de DIEA en 5 mL de DMF a temperatura ambiente por 4 horas. Subsiguientemente, la resina se lavó y se secó para dar la resina MBHA Amida Ac-D-Tyr (tBu) -D-Trp (Boc) -Dap (Mtt) -Ser (tBu) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Boc2,Me) -Trp (Boc) -Rink. A la resina obtenida, se agregaron 6 mL de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2.5/2.5), y la suspensión se agitó durante dos horas. Después de la eliminación de la resina por filtración, el solvente se eliminó por destilación. Agregando éter dietílico, se obtuvo el precipitado. Después de la centrifugación, el lavado para eliminar el sobrenadante se repitió dos veces, y los residuos se extrajeron con solución de acetato. Después de eliminar la resina por filtración, la fracción se purificó por aplicación de HPLC preparativo usando "YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5", columna 120A (30 x 250 mm) a una velocidad de circulación de 15 ml/min secuencialmente con elución de gradiente de densidad lineal (60 minutos) con eluyentes A/B: 71/29-61/39 usando eluyente A: 0.1% TFA en agua y eluyente B: 0.1% acetonitrilo conteniendo TFA. Las fracciones conteniendo el producto se recolectaron y liofilizaron para dar 106.5 mg de polvo blanco como la muestra purificada. Todos los polvos blancos obtenidos se disolvieron en 100 mL de solución acuosa de acetonitrilo y 400 µL de resina de intercambio iónico AGÍ x 8 forma AcO, el cual se obtuvo convirtiendo BioRAD AGÍ x 8 forma Cl comercialmente disponible en el tipo acetato en una manera convencional, se agregó a la solución. Mientras se agitaba a menudo con la mano la solución de reacción, la solución de reacción se sedimentó durante hora. La solución se concentró para eliminar tanto acetonitrilo como sea posible. El concentrado luego se filtró a través de un filtro de membrana y se liofilizó para dar 58.3 mg de polvo blanco como acetato. Espectro de masa (M+H)+ 1284.7 (Calculado 1284.6) Tiempo de elución en HPLC: 17.9 min Condiciones de elución: Columna Wakosil-H (4.6 x 100 mm) Eluyente: elución de gradiente de densidad lineal con eluyentes A/B = 100/0-50/50, usando 0.1% TFA en agua como eluyente A y acetonitrilo conteniendo 0.1% TFA como eluyente B (25 min. ) Velocidad de circulación: 1.0 ml/min. Las estructuras de los compuestos sintetizados de los EJEMPLOS 1 al 24 y propiedades físico-químicas de estos compuestos de ilustran en las TABLAS 1 a 11.
TABLA 1
TABLA 2
TABLA 3
TABLA 4
TABLA 5
TABLA 6
TABLA 7
TABLA 8
TABLA 9
TABLA 10
TABLA 11 Las estructuras de compuestos sintetizados como en los EJEMPLOS 1 a 24 y propiedades fisicoquímicas de estos compuestos se ilustran más adelante en la TABLA 12.
TABLA 12
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1: (1) Compuesto No. 305 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg, Una mezcla de 10.0 mg de Compuesto No. 305, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz granulados con 0.03 ml solución 10% gelatina acuosa (3.0 mg como gelatina) a través de un tamiz de malla 1 mm, secado a 40°C y filtrado de nuevo.
Los granulos asi obtenidos se mezclan con 2.0 mg de estearato de magnesio y se comprimen. Las tabletas de centro resultantes se recubrieron con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener tabletas recubiertas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 (1) Compuesto No. 305 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg . Una mezcla de 10 mg de Compuesto 305 y 3.0 mg de estearato de magnesio se granularon con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), se secaron, y mezclaron con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprime para obtener tabletas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 (1) Compuesto No. 305 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg. (3) Agua destilada para hacer 2 ml de volumen total Después que 5.0 mg del Compuesto No. 305 y 20.0 mg de sal se disuelven en agua destilada, se agrega agua a la solución para hacer un volumen total de 2.0 ml . La solución se filtra y se rellena en una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta se esteriliza y sella para obtener una solución para inyección.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4: (1) Compuesto No. 550 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg. Una mezcla de 10.0 mg de compuesto No. 550, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz son granulados con 0.03 ml de solución acuosa 10% de gelatina (3.0 mg como gelatina) a través de un filtro de malla de 1 mm, se secó a 40°C y se filtró de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclan con 2.0 mg de estearato de magnesio y se comprimieron. Las tabletas de centro resultantes se recubren con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener las tabletas recubiertas .
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 (1) Compuesto No. 550 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg, Una mezcla de 10 mg de Compuesto 550 y 3.0 mg de estearato de magnesio se granula con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), fue secada, y mezclada con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprimió para obtener las tabletas .
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 (1) Compuesto No. 550 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg (3) Agua destilada para hacer un volumen total de 2 ml Después que 5.0 mg de Compuesto No. 550 y 20.0 mg de sal se disuelven en agua destilada, se agrega agua a la solución para hacer 2.0 ml de volumen total. La solución se filtró y se rellenó una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta se esterilizó y selló para obtener una solución para inyección.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7: (1) Compuesto No. 562 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg, Una mezcla de 10.0 mg de Compuesto No, 562, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz es granulado con 0.03 ml de 10% solución de gelatina acuosa (3.0 mg como la gelatina) a través de un filtro de malla de 1 mm, secada a 40°C y filtrada de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclan con 2.0 mg de estearato de magnesio y comprimidos. Las tabletas de centro resultantes se recubren con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener las tabletas recubiertas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 (1) Compuesto No. 562 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg, Una mezcla de 10 mg de Compuesto 562 y 3.0 mg de estearato de magnesio se granula con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), fue secada, y mezclada con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprimió para obtener las tabletas .
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 (1) Compuesto No. 562 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg (3) Agua destilada para hacer un volumen total de 2 ml . Después que 5.0 mg de compuesto No. 562 y 20.0 mg de sal se disuelven en agua destilada, se agrega agua a la solución para hacer un volumen total de 2.0 ml . La solución se filtró y se rellenó una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta se esterilizó y selló para obtener una solución para inyección.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 10: (1) Compuesto No. 571 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg, Una mezcla de 10.0 mg de Compuesto No, 571, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz es granulado con 0.03 ml de 10% solución de gelatina acuosa (3.0 mg como gelatina) a través de un filtro de malla de 1 mm, secada a 40°C y filtrada de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclan con 2.0 mg de estearato de magnesio y comprimidos. Las tabletas de centro resultantes se recubren con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener las tabletas recubiertas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 11 (1) Compuesto No. 571 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg, Una mezcla de 10 mg de Compuesto 571 y 3.0 mg de estearato de magnesio es granulado con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), fue secada, y mezclada con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprimió para obtener las tabletas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 12 (1) Compuesto No. 571 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg (3) agua destilada para hacer un volumen total de 2 ml .
Después que 5.0 mg que el compuesto No. 571 y 20.0 mg de sal se disuelven en el agua destilada, se agrega agua a la solución para hacer 2.0 ml al volumen total. La solución es filtrada y se rellena una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta es esterilizada y sellada para obtener una solución para inyección.
FORMULACIÓN EJEMPLO 13: (1) Compuesto No. 579 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg, Una mezcla de 10.0 mg de Compuesto No, 579, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz es granulado con 0.03 ml de 10% solución de gelatina acuosa (3.0 mg como la gelatina) a través de un filtro de malla de 1 mm, secada a 40°C y filtrada de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclan con 2.0 mg de estearato de magnesio y son comprimidos. Las tabletas de centro resultantes se recubren con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener las tabletas recubiertas .
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 14 (1) Compuesto No. 579 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg, Una mezcla de 10 mg de Compuesto 579 y 3.0 mg de estearato de magnesio es granulado con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), fue secado, y mezclado con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprimió para obtener las tabletas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 15 (1) Compuesto No. 579 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg (3) Agua destilada para hacer un volumen total de 2 ml Después de 5.0 mg de Compuesto No. 579 y 20.0 mg de sal se disuelven en agua destilada, se agrega agua a la solución para hacer un volumen total de 2.0 ml . La solución se filtró y se rellenó una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta se esterilizó y selló para obtener una solución para inyección.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 16: (1) Compuesto No. 585 10.0 mg (2) Lactosa 60.0 mg (3) Almidón de maiz 35.0 mg (4) Gelatina 3.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg . Una mezcla de 10.0 mg de Compuesto No. 585, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maiz se granula con 0.03 ml de solución 10% de gelatina acuosa (3.0 mg como gelatina) a través de un filtro de malla de 1 mm, se secó a 40°C y se filtró de nuevo. Los granulos asi obtenidos se mezclaron con 2.0 mg de estearato de magnesio y comprimidos. Las tabletas de centro resultantes fueron recubiertas con recubrimiento de azúcar de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas se pulieron con cera amarilla para obtener las tabletas recubiertas .
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 17 (1) Compuesto No. 585 10.0 mg (2) Lactosa 70.0 mg (3) Almidón de maiz 50.0 mg (4) Almidón soluble 7.0 mg (5) Estearato de magnesio 3.0 mg, Una mezcla de 10 mg de Compuesto 585 y 3.0 mg de estearato de magnesio es granulado con 0.07 ml de una solución acuosa de un almidón soluble (7.0 mg como almidón soluble), se secó y se mezcló con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maiz. La mezcla se comprimió para obtener las tabletas.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 18 (1) Compuesto No. 585 5.0 mg (2) Sal 20.0 mg (3) Agua destilada para hacer un volumen total de 2 ml . Después 5.0 mg de Compuesto No. 585 y 20.0 mg de sal se disuelven en agua destilada, se agrega el agua a la solución para hacer un volumen total de 2.0 ml . La solución se filtró y se rellenó una ampolleta de 2 ml bajo condiciones asépticas. La ampolleta se esterilizó y selló para obtener una solución para inyección.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba para la actividad de enlace a receptor hOT7T175 (1) Preparación de metastina etiquetada con Cy-5 (40-54). Un péptido sintético que tiene secuencia de 40-54 aminoácidos en la secuencia de aminoácido de metastina en donde se introdujo Cy-5 mediante el grupo e-amino de lisina localizada en el terminal amino y el terminal carboxilo se amidó, se preparó de acuerdo con la técnica de sintesis "Amersham Bioscience, Inc". Usando este péptido sintético, se realizó una prueba para inhibición de enlace. Secuencia: (Cy-5) -KDLPNYN NSFGLRF-NH2.
(2) Prueba para inhibición de enlace usando un compuesto de prueba, metastina etiquetada con Cy-5 (40-54) y célula de CHO expresando hOT7T175. Las células CHO expresando h0T7T175 se cultivaron en medio MEM-a (libre de ácido nucleico) que contiene 10% de suero dializado. El medio se eliminó y las células adheridas se lavaron con PBS. Entonces, el PBS que contiene EDTA 5 mM se agregó y las células se rasparon de un frasco con un raspador celular. Después del centrifugado, las células se suspendieron en 1.11 x 105 células/ml en amortiguador de prueba (HEPES 10 mM pH 7.4, NaCl 140 mM, CaCl22.5 mM, MgCl23 mM, 0.5% BSA, 0.01% NaN3) y metastina etiquetada con Cy-5 (40-54) se agregó a la suspensión en una concentración final de 1 nM. A cada pozo de una Microplaca de fondo claro negro de 96 pozos ("Applied Biosystems, Inc."), 10 µL de amortiguador de prueba que contiene 1% dimetiisulfóxido se agregó para examinar el enlace total, 10 µL de 10 µM de la solución diluida de péptido no etiquetado (que posee la misma secuencia de aminoácido como el etiquetado) con amortiguador de prueba para examinar el enlace no especifico, y 10 µL de un compuesto de prueba diluido con amortiguador de prueba para examinar una actividad de inhibición de enlace del compuesto de prueba, y además, 90 µL cada una de la suspensión celular fue distribuida a cada pozo. Después de una hora, nivel de metastina etiquetado con Cy-5 (40-54) unido a las células se determinó por disposición HTS FMAT 8100 ("Applied Biosystems, Inc."). La actividad de enlace especifica se calculó como el enlace no especifico restado del enlace total. La actividad de inhibición de enlace de un compuesto de prueba se ilustra por una proporción del valor obtenido restando un valor medido en presencia de un compuesto de prueba del enlace total respecto al enlace especifico. La actividad de enlace a receptor del compuesto de prueba se ilustra en las TABLAS 13 a 18.
TABLA 13
TABLA 14
TABLA 15
TABLA 16
TABLA 17
TABLA 18
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba para la actividad de incremento del nivel de ion Ca intracelular usando FLIPR De acuerdo con el método descrito en JPA 2000-312590, la actividad de incremento del nivel de ion Ca intracelular se medió usando FLIPR. La expresión estable de la linea celular rOT7T175 se obtuvo por transducción de expresión de plásmido pAK-rOT175 para la célula animal en las células CHO/dhfr", usando el Equipo "CellPhect Transíection" (Amersham Pharmacia Biotech, Inc.). Primero, 240 µL de solución amortiguadora A (adjunta al Equipo "CellPhect Transfection") se agregaron a 9.6 µg de plásmido de ADN disuelto en 240 µL de agua destilada seguido de agitación. Después que la mezcla permanece fija durante 10 minutos, se agregaron 480 µL más de solución amortiguadora B (adjunta al Equipo "CellPhect Transfection" ) a la mezcla que fue agitada vigorosamente para formar liposomas que contiene el ADN. Entonces, 4 x 105 células CHO/dhfr" (obtenidas de ATCC) fue inoculado en una caja de Petri de 60 mm. Después de cultivar las células en medio de Ham F-12 ("Nissui Seiyaku Co., Ltd.") complementado con 10% suero fetal bovino (BIO WHITTAKER, Inc.) en 37°C durante 2 dias en 5% de gas anhídrido carbónico, 480 µL de liposomas fueron agregados por gotas a las células en el plato Petri. Después de cultivar las células a 37°C durante 6 horas en 5% de gas de anhídrido carbónico, las células fueron lavadas dos veces con el medio Ham F-12 sin suero y se agregaron 3 µL de 15% glicerol a las células en el plato Petri seguido por el tratamiento durante 2 minutos. Las células se lavaron de nuevo dos veces con medio Ham F-12 sin suero seguido por la incubación en medio Ham F-12 complementado con 10% suero bovino fetal a 37 °C durante 15 horas en 5% gas de anhídrido carbónico. Las células se dispersaron por tratamiento de tripsina para recuperarlas del plato Petri. Las células recuperadas se inocularon en una placa de 6 pozos en 1.25 x 104 células/pozo y se empezaron a incubar a 37 °C en el medio Dulbecco modificado por el medio Eagle (DMEM) ("Nissui Seiyaku Co . , Ltd.") que contiene 10% de suero bovino fetal dializado (JRH BIOSCIENCES, Inc.) en 5% de gas de anhídrido carbónico. Las células CHO transformadas transfectadas por plásmido crecieron en el medio pero las células no transfectadas se murieron gradualmente. El medio fue intercambiado en los dias 1 y 2 para eliminar las células muertas. Aproximadamente 20 colonias de células CHO transformadas siguieron creciendo en los dias 8 a 10 después que la incubación fue aislada. De las células en estas colonias, las células que muestran alta reactividad con el ligando de péptido de metastina (mas adelante meramente denominado hOT7T175/CHO) se seleccionaron para ser provistas al experimento siguiente. La actividad de incremento de nivel de ion Ca intracelular del péptido sintético en hOT7T175/CHO fue determinada usando FLIPR (Molecular Devices, Inc.). El hOT7T175/CHO se subcultivó en DMEM complementado con 10% suero bovino fetal dializado (más adelante abreviado como dFBS) y provisto para el experimento (más adelante abreviado como 10% dFBS/DMEM) . El hOT7T175/CHO fue suspendido en 10% dFBS-DMEM en 15 x 104 células/ml. La suspensión fue inoculada en una placa de 96 pozos para FLIPR (Black Píate Clear Bottom, Coster, Inc.) a 200 µl cada uno (3.0 x 104 células/200 µl), seguido de la incubación a 37°C de noche en una incubadora con 5% C02. Se usaron las células asi incubadas (después simplemente denominada placa celular) . Entonces, 21 ml de HANKS/HBSS (9.8 g de HANK, 0.35 g de carbonato hidrógeno de sodio, 20 ml de 1M HEPES; después de ajustar el pH a 7.4 con 1N hidróxido de sodio, la mezcla fue sometida a esterilización a través de un filtro) , 210 µl de 250 mM Probenecid y 210 µl de suero bovino fetal (FBS) se mezclaron (HANKS/HBSS-Probenecid-FBS) . Además, 2 ampolletas de Fluo3-AM (50 µg/ampolleta) se disolvieron en 21 µL de dimetiisulfóxido y 21 µL de 20% ácido Plurónico. La solución resultante se agregó y mezcló con 10 ml de HANKS/HBSS-Probenecid-FBS descritos anteriormente. Después que el medio de cultivo se eliminó, la mezcla se distribuyó sobre el placa celular en 100 µl cada/pozo, seguido de incubación a 37 °C durante una hora en una incubadora con 5% de C02 (carga del pigmento) . El péptido se disolvió en dimetiisulfóxido en 1 x 10"3 M. La solución del péptido fue diluida con HANKS'/HBSS que contiene 2.5 mM de Probenecid y 0.2% BSA. La dilución fue transferida a una placa de 96 pozos para FLIPR (placa de fondo en "V", Coster, Inc.) (en adelante denominada como un placa de muestra). Después de la realización de la carga de pigmento sobre la placa celular, placa celular fue lavada 4 veces con solución amortiguadora de lavado que se obtuvo agregando 2.5 mM Probenecid a HANKS'/HBSS, usando a una placa de lavado para dejar 100 µL de solución amortiguadora de lavado después del lavado. La placa celular y la placa de muestra fueron fijadas en FLIPR y 0.05 ml de una muestra desde la placa de muestra fueron transferidos automáticamente a la placa celular con el dispositivo FLIPR para promover la respuesta celular. Un cambio en el nivel de ion calcio intracelular se midió durante 180 segundos con el transcurso del tiempo. La actividad de incremento de nivel del ion Ca intracelular [actividad especifica de Metastina (1-54)] se ilustra en las TABLAS 19 a 23.
15 20 25 TABLA 20
15 20 25 TABLA 21
15 20 25 TABLA 22
15 20 25 TABLA 23
15 20 25 EJEMPLO DE PRUEBA 3 Prueba para la actividad de incremento de nivel del ion Ca intracelular usando FLIPR La actividad de incremento de nivel del ion Ca intracelular fue medida usando FLIPR como en el EJEMPLO DE PRUEBA 2. Sin embargo, (1) la evaluación en la EJEMPLO DE PRUEBA 2 para medir un cambio en el nivel de ion Ca intracelular durante 180 segundos con el transcurso de tiempo cambió a la evaluación durante 40 segundos después de la iniciación de la reacción. También, (2) la indicación de la actividad cambia a EC50/MS10 EC50 de la actividad especifica a metastina (1-54).
Una parte de los resultados de la evaluación se ilustran en TABLA 24.
TABLA 24
15 20 25 10 15 20 25 10
10 15 20 25 10
10 15 20 25 EJEMPLO DE PRUEBA 4 Prueba para la actividad de inhibición de crecimiento celular en células CHO expresando hOT7T175 Las células CHO que expresan hOT7T175 (más adelante en la presente hOT7T175) se cultivaron en DMEM complementado con 10% FBS dializado (después 10% dFBS/DMEM) las cuales se utilizaron para el ensayo siguiente. El hOT7T175 fue suspendido en 10% dFBS/DMEM en 10.000 células/ml. Las células fueron colocadas una placa de 96 pozos a 100 µL cada/pozo (1.000 células/pozo), seguido por cultivo durante toda la noche a 37 °C -5% de en incubadora de C02. En el dia siguiente, el medio fue eliminado y se agregaron 90 µL de 10% dFBS/DMEM complementado con 0.5% BSA (después, 0.5% BSA/10% dFBS/DMEM) . Subsiguientemente, 10 µL de una solución de metastina o derivado de metastina en 0.5% BSA/10% dFBS/DMEM se agregó a cada uno de los pozos, seguido por cultivo a 37°C -5% incubadora de C02 durante 3 dias. Después que 10 µL de la solución "Cell Counting Kit-8" ("Dojin Chemical Laboratory") fueran agregados a cada uno de los pozos, se realizó la incubación a 37 °C -5% incubadora C02 durante 4 horas, se medió la absorbencia a 450 nm. Las actividades de inhibición celular de Metastina (1-54), Metastina (45-54) y el compuesto sintético se ilustran en TABLA 25.
TABLA 25
*"l-54" y "45-54" representan Metastina (1-54) y Metastina (45-54) respectivamente
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Prueba para actividad de inhibición de quimiotaxis en las células CHO expresando hOT7T175 Las células CHO expresando hOT7T175 (más adelante en la presente hOT7T175) se cultivaron en DMEM complementado con
% FBS dializado (después 10% dFBS/DMEM), el cual fue provisto para la prueba. También un "Transwell" de 24 pozos 6.5 mm (tamaño de poro 8.0 µm) (COSTAR) se trató con fibronectina por el método siguiente. Específicamente, 0.5 ml de 1 µg/ml fibronectina bovina (Yagai Co, Ltd.) se agregó a las cámaras superiores e inferiores de "Trans ell". Después que la mezcla permaneció estable en la temperatura ambiente durante 10 minutos, la solución de fibronectina fue eliminada y además secada por aire. Después que el hOT7T175 fue lavado con DMEM 3 veces, las células fueron suspendidas en DMEM que contiene 0.5% BSA (después 0.5% BSA/DMEM) a una densidad de 2.5 x 106 células/ml. La metastina o un derivado de metastina fueron diluidos con 0.5% BSA/DMEM. Después que 600 µL de 0.5% BSA/DMEM complementado con 20% FBS (ó 0.5% BSA/DMEM para control negativo) fueron agregados a la cámara inferior de "Transwell", y 50 µL de la suspensión celular y 50 µL de metastina o una dilución derivado de metastina (o 0.5% BSA/DMEM para control positivo) se agregó a la cámara superior. Después de incubación a 37 °C en una incubadora con 5% de C02 durante 7 horas, el medio de cultivo fue eliminado y el lado superior del filtro se limpió con un trapo de algodón humedecido con la solución salina amortiguada de fosfato para eliminar todas las células en el lado superior del filtro. El filtro fue fijado y manchado con "DifQuick" ("International Reagents Corporation") y las células que emigraron hacia lado inferior del filtro fueron contadas. La actividad de inhibición de quimiotaxis se ilustra en FIG. 1.
EJEMPLO DE PRUEBA 6 Evaluación de actividad de inhibición de crecimiento de tumor El efecto de inhibición de crecimiento de tumor de Metastina (1-54) (más adelante en la presente denominada Metastina) y los Compuestos (Compuestos Nos. 305 y 322) in vivo usando ratones con tumor que poseen la linea celular S 620 derivada carcinoma colónico humano. La bomba osmótica "Alza" (0.25 µL/hora, 14 dias libre, Modelo 1002) llena con 100 µL cada uno de 1 mM Metastina, 0.1 mM y 1 mM de Compuestos disueltos en agua destilada ("Otsuka Joryusui K.K.") y agua destilada como vehículo se incorporaron subcutáneamente en la parte de atrás de ratones BALB/cAnN-nu (6 semanas de edad, hembra, Charles River Japón, Inc.) bajo anestesia de éter para comenzar la administración intermitente durante 14 dias. El número de experimentos fue de n = 10 en grupo Metastina y grupo vehículo y n = 11 en los dos grupos Compuesto. Al dia siguiente, la linea celular derivada de carcinoma colónico humano S 620 (ATCC) fue disuelta en 20 mM solución salina amortiguada de fosfato (pH 7.2) (PBS) que contiene 200 µL de 0.15M NaCl a una densidad de 2 x 106 células. La solución resultante se inyectó subcutáneamente en el flanco izquierdo de los ratones. El dia cuando las células fueron inyectadas era el Dia 0. El tumor se midió con un calibre electrónico cada dia o a otros 2 dias durante los dias 4 a 13 de la administración de células, y el tamaño del tumor se calculó por la ecuación: (diámetro más corto)2 x diámetro más largo/2. Según se ilustra en la FIG. 2, el grupo Metastina (24 x nmol/dia/ratón x 14 dias) demuestra un efecto significativo de inhibición de crecimiento de tumor en el dia 6, cuando se lo compara al grupo de vehículo. Por otra parte, el grupo Compuesto No. 322 demuestra una actividad significativa inhibición de crecimiento de tumor en una dosis 1/10 (2.4 x nmol/dia/ratón x 14 dias) de Metastina en dias 6 a 8. También, el grupo de Compuesto No. 322 (24 x nmol/dia/ratón x 14 dias) que recibe la misma dosis de Metastina demuestra una actividad significativa de inhibición de crecimiento de tumor los dias 6 a 11, cuando se la compara al grupo de vehículo y en dia 11, demostró una actividad significante de inhibición de crecimiento de tumor incluso cuando se compara con el grupo Metastina. Los resultados anteriores revelan que la Metastina demuestra un efecto de inhibición de crecimiento de tumor también in vivo también y el Compuesto No. 322 tiene efecto de inhibición de crecimiento de tumor 10 veces superior que con Metastina. También se ilustran los resultados del Compuesto No. 305 en la FIG. 3. El grupo Metastina (24 x nmol/dia/ratón x 14 dias) demostró un efecto significativo de inhibición de crecimiento de tumor en dias 5 a 7, cuando se lo compara al grupo de vehículo. Por otra parte, el grupo de Compuesto No.
305 (2.4 x nmol/dia/ratón x 14 dias) recibiendo una dosis 1/10 como el de Metastina demostraron una actividad significativa de inhibición de crecimiento de tumor los dias 5 a 11, cuando se la compara al grupo de vehículo. Además, el grupo de Compuesto No. 305 (24 x nmol/dia/ratón x 14 dias) recibiendo la misma dosis como el de Metastina demostraron un efecto significativo de inhibición de crecimiento de tumor en dias 5 a 9 y dia 11, cuando se la compara al grupo de vehículo, revelando que el Compuesto No. 305 demuestra un efecto superior in vivo de inhibición de crecimiento de tumor de 10 veces superior con respecto a Metastina.
EJEMPLO DE PRUEBA 7 Efecto de elevación de nivel de azúcar por metastina Para estudiar el efecto de metastina en el nivel de azúcar por la administración periférica, se realizó una operación en animal que se mueve libremente para recolectar sangre. Las ratas macho Wistar maduras (pesando 210 - 230 g en el momento de la operación) se anestesiaron por la inyección intraperitoneal de 50 mg/kg de pentobarbital. El animal fue fijado dorsalmente a la almohadilla de disección y la vena yugular izquierda fue expuesta. Un tubo de polietileno SP35 (diámetro interno de 0.5 mm, diámetro exterior de 0.9 mm, "Natsume Seisakusho Co . , Ltd.") fue cortado en una longitud de aproximadamente 30 cm y rellenado con 200 unidades/ml de solución salina heparinizada . Después de esto, el tubo fue insertado en la vena yugular a una profundidad de aproximadamente 4.5 cm y fue fijado. El otro extremo del tubo fue insertado subcutáneamente en la parte de atrás para exponer la yugular (atrás) . Después de la operación, el animal se mantuvo toda la noche. Antes de la administración de metastina, 300 µl de sangre se extrajeron a través de una jeringa tuberculina de 1 ml y una aguja de medida 25 (ambos de "Terumo Co., Ltd.") . Para prevenir coágulos de sangre, se hablan llenado previamente en una jeringa 3 µl de 300 KlU/ml de solución de aprotinina que contiene 3 mg/ml de EDTA. Unos 1 mL de solución salina Otsuka o solución salina de metastina (17, 80 ó 170 nmol) se inyectaron intravenosamente en una dosis de 1 mL/kg a través del tubo. La sangre se recolectó de la vena yugular por 300 µl cada 0, 5, 15, 30 y 60 minutos empezando de la inyección intravenosa. La sangre recolectada se centrifugó (13,000 rpm, 5 minutos) con un centrifugado refrigerado de gran velocidad (MR-150, Tomy Seiko Co . , Ltd.) para recuperar el sobrenadante (plasma) . El nivel de glucosa en sangre se midió usando Fuji Drychem 3500 (FUJI FILM). Según se ilustra en FIG. 4, el grupo Metastina demostró un efecto significativo (p <0.005, n = 5) de aumento del nivel de glucosa en sangre dependiente de dosis (17-170 nmol/kg) desde 5 minutos después de la inyección intravenosa, cuando se compara al grupo de control. En el nivel de glucosa de la sangre, se registró un periodo prolongado de tiempo (30 minutos al máximo) para aumentar el nivel de azúcar acompañado por un aumento del nivel máximo de metastina, cuando la dosis aumentaba.
EJEMPLO DE PRUEBA 8 Efecto de promoción de la secreción de glucagón pancreática por metastina Con la finalidad de estudiar el mecanismo de metastina para el efecto de aumento del nivel de glucosa en sangre, fue examinado el efecto de metastina en el nivel de glucagón en sangre, insulina, corticosterona y hormona tiroidea (T3) conocidas por ser las hormonas que afectan el nivel de glucosa en sangre. Una operación se realizó a las ratas macho Wistar maduras que se mueven libremente (pesando 260 - 300 g en el momento de operación) para recolectar sangre. Después de la operación, animal se contuvo toda la noche. Antes de la administración de metastina, 300 µl de sangre se extrajeron a través de una jeringa tuberculina de 1 ml y una aguja de medida 25 (ambos de la Terumo Co., LTd. ) . Para prevenir coágulo de sangre, se hablan llenado previamente en la jeringa 3 µl de 300 KlU/ml solución de aprotinina que contiene 3 mg/ml EDTA. La solución Otsuka salina o una solución salina de metastina (80 nmol/mL) se inyectó intravenosamente en una dosis de 1 mL/kg a través del tubo. La sangre se recolectó de la vena yugular por 300 µl cada 1, 3, 5 y 15 minutos empezando de la inyección intravenosa. La sangre recolectada se centrifugó (13,000 rpm, 5 minutos) con un centrifugado refrigerado de gran velocidad (MR-150, Tomy Seiko Co., Ltd.) para recuperar el sobrenadante (plasma). El nivel de glucagón en sangre se midió usando un equipo de glucagón "Daiichi" (Daiichi Radioisotope Laboratories Ltd.), nivel de insulina en la sangre usando sistema de ensayo de insulina de la rata [125I] (Amersham Biosciences), nivel de corticosterona en sangre usando sistema de ensayo de corticosterona de la rata [125I] (Amersham Biosciences), hormona tiroidea (T3) en sangre usando cuentas T-3.RIA ("Dinabott Co., Ltd.), y nivel de glucosa en sangre usando Fuji Drychem 3500 (FUJI FILM). Como se ilustra en la FIG. 5, el grupo de Metastina demostró un efecto significativo para aumentar el nivel de glucagón en 1 minuto de sangre después de inyección, cuando se compara al grupo de control. Un efecto significativo de aumento del nivel de glucagón continuó hasta 5 minutos después de la inyección. Por otra parte, en el nivel de insulina en sangre (FIG. 6), el nivel de corticosterona en sangre (FIG. 7) y nivel de hormona tiroidea (T3) en sangre (FIG. 8), no se nota ningún cambio por la inyección de metastina. Basados en estos resultados y del aumento observado en el nivel de glucagón de sangre seguido por el nivel de glucosa en sangre (FIG. 9), se considera que seria inducido el efecto de nivel de glucosa en sangre por la inyección intravenosa de metastina debido al estimulo de secreción de glucagón por metastina.
EJEMPLO DE PRUEBA 9 Efecto de aumento de nivel de azúcar por derivados de metastina Se examinó el efecto de derivados de metastina KÍSS305 (Compuesto No. 305) y KÍSS322 (Compuesto No. 322) en el nivel de glucosa de sangre y nivel de glucagón en sangre. Una operación se realizó en las ratas macho Wistar maduras que se mueven libremente (pesando 260-3000 g en el momento de la operación) de una manera similar para PROBAR EJEMPLO 1 para coleccionar sangre. Después de la operación, el animal se contuvo toda la noche. Antes de la administración de metastina, 300 µl de sangre se extrajeron a través de una jeringa tuberculina de 1 ml y una aguja de medida 25 (ambos por Terumo Co., Ltd.). Para prevenir coágulos de sangre, se habla estado llenando previamente la jeringa con 3 µl de 300 KlU/ml solución de aprotinina que contiene 3 mg/ml EDTA. La solución Otsuka salina o una solución salina de metastina (80 nmol/mL) se inyectó intravenosamente en una dosis de 1 mL/kg a través del tubo. La sangre se recolectó de la vena yugular por 300 µl cada 2, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos empezando de la inyección intravenosa. La sangre recolectada se centrifugó (13,000 rpm, 5 minutos) con un centrifugador refrigerado de gran velocidad (MR-150, Tomy Seiko Co., Ltd.) para recuperar el sobrenadante (plasma) . El nivel de glucosa en sangre se midió usando Fuji Drychem 3500 (FUJI FILM) y el nivel de glucagón en sangre se midió usando un equipo de glucagón "Daiichi" ("Daiichi Radioisotope Laboratories Ltd."), como en el EJEMPLO DE PRUEBA 1 ó 2. Como se ilustra en la FIG. 10, ambos compuestos demostraron un aumento en el nivel de glucosa en sangre. También, ambos compuestos demostraron un aumento en el nivel de glucagón en sangre, según se ilustra en la FIG. 11.
EJEMPLO DE PRUEBA 10 Inducción de ovulación por metastina humana en la rata inmadura La gonadotropina coriónica equina (eCG, serotropina, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) se disolvieron en solución salina (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en una concentración de 100 IU/mL. Usando una jeringa tuberculina de
1 ml y una aguja de medida 26 (ambos por Terumo Co . , Ltd.), se inyectó subcutáneamente eCG en el área dorsal de ratas
Wistar hembra de 23 dias de edad después del nacimiento
(Charles River Japón, Inc.) en una dosis de 10 IU/animal, durante 9:30 a 10:00 AM. Siguiente a la inyección de eCG, los animales se agruparon después de 47 a 48 horas según se ilustra a continuación, en cuyos grupos, cada droga se inyectó . Grupo A (5 ratas) : La gonadotropina coriónica humana (hCG, gonadotropina, Dainippon Pharmaceutical Co, Ltd.) se disolvió en solución salina a 100 IU/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de
IU/animal. Grupo B (5 ratas) : La metastina humana se disolvió en solución salina a 100 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 20 nmol/animal . Grupo C (5 ratas) : La metastina humana se disolvió en solución salina a 33.3 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 6.67 nmol/animal . Grupo D (6 ratas): La solución salina se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 200 µL/animal . Después de la administración de las drogas descrita precedentemente, el animal fue sacrificado por decapitación después de 24 a 25 horas para recuperar sangre, oviductos bilaterales y útero. En la sangre recolectada, 90 µl de 10
KlU/ml solución de aprotinina (Trasylol, Bayer) que contiene 3 mg/ml de EDTA se habia llenado previamente en un tubo para recuperación para prevenir coágulos de sangre. Después de la recuperación de sangre, la sangre se mezcló completamente y la mezcla se centrifugó a 2,000G durante 25 minutos. Después el sobrenadante se recuperó, el producto se usó como una muestra de plasma. El número de ovocitos se contó de la siguiente manera. Cuando la retención de ovocitos en conducto dilatado de trompa de Falopio era confirmada por la observación del estereomicroscopio del oviducto, el conducto fue punzado con una jeringa con la aguja de medida 27 para jeringa (Terumo) para recuperar ovocitos. Después que las células granulosas que rodean los ovocitos fueron eliminadas por tratamiento de tripsina, el número de ovocitos se contó. Cuando la retención de ovocitos en el conducto de trompa de Falopio no era confirmada por observación en estereomicroscopio del oviducto, una aguja de medida 27 con punta pulida para jeringa fue insertada en el orificio tubárico y más de 400 µL de solución salina se enviaron al oviducto y útero para enjuagar. Entonces, se observó la presencia o ausencia de ovocitos en el efluente. El número de ovocitos obtenido se ilustra en TABLA 26.
TABLA 26
En la tabla, los números "1" a "5" representan un número para cada rata individual. Se confirmó en el Grupo A, el cual es un grupo de tratamiento de superovulación multipropósito, la ovulación de 37.6 ovocitos en promedio por rata. En los Grupos B y C que reciben metastina, la ovulación de 31.8 y 27.6 ovocitos en promedio, respectivamente, fue confirmada. Con respecto al Grupo D que recibe solución salina, el número de ovocitos era de 0.6 en promedio, indicando que esta ovulación voluntaria observada era pequeña en ausencia de estimulo de ovulación. El nivel de estradiol contenido en el plasma recolectado de las ratas ilustradas en TABLA 22 fue determinado por radioinmunoensayo (DPC-estradiol Kit; Diagnostic Corporation Products). Los resultados se ilustran en la FIG. 12.
Los resultados revelan que entre los Grupos A, B y C, no hay ninguna diferencia en el nivel de estradiol contenido en el plasma, demostrando que el nivel de estradiol sólo era sumamente alto en el Grupo D receptor de solución salina. El nivel de progesterona contenido en el plasma fue determinado por radioinmunoensayo (DPC . Progesterone; Diagnostic Corporation Products) . Los resultados se ilustran en FIG. 13. Los resultados revelan que el nivel de progesterona era más alto en el Grupo A y en Grupos B y C, el nivel sanguíneo era de aproximadamente una fracción de Grupo A y el nivel de la progesterona era sumamente bajo en el Grupo D. En general, la hormona esteroide principal producida en los ovarios de la rata y humanos son estrógenos en la fase madura de folículo ovárico, mientras que la principal es la progesterona después que la ovulación fue inducida. Realmente se entiende de los resultados en FIG. 12 y FIG. 13 del Grupo D receptor de solución salina mantuvo el estado cuando el estrógeno era altamente producido, debido a que no hay ninguna inducción de ovulación; considerando el Grupo A receptor de hCG, la producción de estrógeno aumentó. En los Grupos B y C que son grupos receptores de Metastina el nivel de estrógeno en plasma era muy bajo pero el nivel de progesterona aumentó, indicando que la metastina induce la ovulación en el ovario de la rata mediante su proceso ovulatorio normal. También se considera que debido a que el nivel de la progesterona en los Grupos B y C era más bajo que en el Grupo A, la metastina tendría un estimulo ovárico más moderado.
EJEMPLO DE PRUEBA 11 Efecto liberador de gonadotropina de metastina humana en la rata inmadura La Metastina humana disuelta en solución salina en una concentración de 33.3 nmol/mL se inyectó subcutáneamente en el área dorsal de ratas Wistar hembra de 25 dias de edad después del nacimiento (Charles River Japón, Inc.) en una dosis de 200 µL/animal, es decir, 6.67 nmol como metastina humana, durante 9:00 a 10:00 AM. Antes de la inyección de metastina y 1, 2, y 4 horas después de la inyección, el animal fue decapitado para recuperar la sangre. Con la sangre recuperada, 90 µl de 10 KlU/ml de solución de aprotinina (Trasylol, Bayer) que contiene 3 mg/ml de EDTA se hablan llenado previamente en un tubo de centrifugado para la recuperación para prevenir coágulos de sangre. Después de la recuperación de sangre, la sangre se mezcló completamente y la mezcla se centrifugó a 2,000G durante 25 minutos. Después que el sobrenadante se recuperó, el producto se usó como muestra de plasma. Los niveles de FSH (hormona foliculo-estimulante) , LH (hormona luteinizante) y el contenido de progesterona en el plasma fueron determinados por radioinmunoensayo (Folículo Estimulante de Hormona de Rata (rFSH) [125I] "Biotrack Assay System" con separación magnética, Hormona Luteinizante Rata (rLH) [125I] "Biotrack Assay System" con separación magnética, ambos por Amersham Bioscience, y "DPC. Progesterone" por "Diagnostic Corporation Products") . Los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel FSH en sangre de la rata inmadura por inyección de metastina se ilustran en FIG. 14. Una hora después de la inyección de metastina, el nivel de FSH de sangre empezó a aumentar significativamente y alcanzó el máximo después de 2 horas. Mientras una disminución en el nivel de FSH en sangre se observó después de 4 horas, el nivel de FSH todavía se mantuvo superior que nivel anterior a la inyección. Los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel de LH en sangre de rata inmadura por inyección de metastina se ilustran en FIG. 15. De manera semejante al caso de FSH, el nivel de LH en la sangre empezó a aumentar significativamente 1 hora después y alcanzó el máximo después de 2 horas. Mientras una disminución en el nivel de LH en la sangre se observó después de 4 horas, el nivel de LH todavía se mantuvo superior al nivel anterior a la inyección. Los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel de progesterona en sangre de la rata inmadura por inyección de metastina se ilustran en FIG. 16. Reflejando el aumento del nivel LH en sangre, el nivel de progesterona empezó a aumentar despacio 1 hora después de la inyección de metastina y demuestra un nivel significativamente superior que el nivel anterior a la inyección. Los resultados de las FIG. 14 y FIG. 15 revelan que la administración periférica de metastina induce la liberación de gonadotropina tal como FSH, LH, etc. La inducción de ovulación por metastina demostrada en el EJEMPLO DE PRUEBA 10 se considera que es inducida por esta liberación de gonadotropina, particularmente la liberación de LH. El efecto de inducir la ovulación demostrado en el EJEMPLO DE PRUEBA 10 es una acción en las ratas del receptor eCG pero el efecto en este EJEMPLO DE PRUEBA demuestra los resultados obtenidos usando ratas desnudas. No se requiere ningún tratamiento previo de eCG para el efecto de liberación de gonadotropina por metastina. Los resultados ilustrados en la FIG. 16 indican que la liberación de gonadotropina por inyección de metastina también imparte estimulo fisiológico al ovario, produciendo aumento de producción de progesterona.
EJEMPLO DE PRUEBA 12 Efecto liberador de Gonadotropina de metastina humana en la rata macho madura La Metastina humana disuelto en solución salina en una concentración de 175 nmol/mL se inyectó subcutáneamente en el área dorsal de ratas Wistar macho de 11 semanas de edad después del nacimiento (Charles River Japón, Inc.) en una dosis de 200 µL/animal, es decir, 35 nmol como metastina humana, durante 10:30 a 11:30 AM. Antes de la inyección de metastina y 1, 2 y 4 horas después de la inyección, cada animal fue decapitado para recuperar sangre. En la recuperación de sangre, 300 µl de 10 KlU/ml de solución aprotinina (Trasylol, Bayer) que contiene 3 mg/ml de EDTA se hablan llenado previamente en un tubo centrifugando para recuperación para prevenir coágulos de sangre. Después de la recuperación de sangre, la sangre se mezcló completamente y la mezcla se centrifugó a 2,000G durante 25 minutos. Después que el sobrenadante era recuperado, el producto se usó como una muestra de plasma. Los niveles de FSH (hormona foliculo-estimulante) , LH (hormona luteinizante) y el contenido testosterona en el plasma fue determinado por radioinmunoensayo (Folículo Estimulante de Hormona de Rata (rFSH) [125I] Biotrack Assay System con separación magnética, Hormona Luteinizante de Rata (rLH) [125I] Biotrack Assay System con separación magnética, ambos por Amersham Bioscience, y DPC. Total Testosterone por Diagnostic Products Corporation) . Los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel de FSH en la sangre en la rata por inyección de metastina se ilustran en FIG. 17. Una hora después de la inyección de metastina, el nivel de FSH en la sangre empezó a aumentar significativamente y alcanzó el máximo después de 2 horas, y aún después de 4 horas, todavía se mantuvo un estado más alto. Los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel de LH en la sangre en la rata por inyección de metastina se ilustran en FIG. 18. De manera semejante al caso de FSH, el nivel de LH en la sangre empezó a aumentar significativamente 1 hora después y alcanzó el máximo después de 2 horas. Mientras una disminución en el nivel de LH en la sangre se midió después de 4 horas, nivel de LH todavía se mantuvo superior que el nivel anterior a la inyección. Se ilustran los resultados obtenidos por monitoreo de los cambios en el nivel de testosterona en la sangre en la rata por inyección de metastina en FIG. 19. El nivel de testosterona demostró un aumento rápido a 1 hora después de la inyección de metastina. Una disminución en el nivel de testosterona en la sangre se observó después de 2 y 4 horas, el nivel de testosterona aún se mantuvo superior a ambos puntos de tiempo que el nivel anterior a la inyección. Los resultados de FIG. 17 y FIG. 18 revelan que la administración periférica de metastina induce la liberación de gonadotropina tal como FSH, LH, etc. en la rata macho. En vista a los resultados del EJEMPLO DE PRUEBA 10, se considera que la metastina es un factor sumamente importante en las ratas macho y hembra, estimulando la liberación de gonadotropina . Los resultados ilustrados en la FIG. 19 indican que la liberación de gonadotropina por inyección de metastina también imparte estimulo fisiológico a los testículos, produciendo aumento de la producción de testosterona. De estos resultados se considera que la administración de metastina estimularla los testículos inducida por la liberación de gonadotropina. Esto sugiere que la metastina posiblemente afecta la función reproductora masculina que incluye la maduración seminal, secreción de hormona, etc.
EJEMPLO DE PRUEBA 13 Pruebe de la estabilidad del compuesto en sangre. La sangre se extrajo del ratón Balb/c de 8 semanas de edad (hembra), estabilizada a 37°C durante 30 minutos y centrifugada a 13,000 rpm durante 10 minutos para dar suero de ratón. Se almacena helado el suero asi obtenido a -80°C. La prueba de estabilidad se realizó por agregado de 5 nmol de Compuesto (5µL de solución acuosa) a 45 µL de suero y luego se establece la mezcla a 37°C. La estabilización se realizó en 3 puntos de tiempo, incluyendo 2, 10 y 30 minutos. La muestra después de la estabilización fue hervida durante 3 minutos y refrigerada en un baño de hielo. Después se agregó a la muestra 200 µL de acetonitrilo/agua (3/1), la mezcla fue ultrasonificada durante 5 minutos y entonces centrifugada a 5,000 rpm durante 1 minuto. Después 150 µL del sobrenadante fueron diluidos con 250 µL de agua destilada, las materias insolubles fueron eliminadas por filtración a través de un filtro que tiene un tamaño de poro de 0.45 µm y 200 µL del filtrado fueron aplicados a HPLC (220 nm) para determinar el área máxima del Compuesto. Una proporción de área máxima respecto al área cuando el Compuesto fue tratado durante 0 minuto bajo las mismas condiciones se calculó como un valor promedio en 4 pasadas respectivas para determinar la proporción residual. Luego, tomando la proporción residual calculada en la ordenada y el tiempo en la abscisa, fue realizado un gráfico y se aproximó por una función exponencial. Asi, se calculó el tiempo cuando la proporción residual alcanzó 50% como una media vida. La serie LC-VP fabricada por "Shimadzu Corporation" fue usada como HPLC preparativa y Wakosil-II 5C18 HG (4.6 mm x 100 mm) fabricado por "Wako Puré Chemical Industries, Ltd." fue usada como columna. El eluyente A (0.1% agua que contiene TFA) y el eluyente B (0.1% acetonitrilo que contiene TFA) se usaron como eluyentes. La elución de pendiente de densidad lineal se realizó a una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. eluyentes usando A/B: 100/0 - 0/50 (25 minutos) .
Los compuestos probados y los valores tl/2 (min) se ilustran en TABLA 27. ' TABLA 27
Inducción de ovulación en rata inmadura usando los derivados de metastina La gonadotropina coriónica equina (eCG, serotropina,
Dainippon Pharmaceutical Co . , Ltd.) se disolvió en solución salina (Otsuka Pharmaceutical Co . , Ltd.) en una concentración de 100 IU/mL. Usando una jeringa de tuberculina de 1 ml y una aguja de medida 26 (ambos de Terumo Co., Ltd.), se inyectó subcutáneamente eCG en el área dorsal de ratas Wistar hembra de 23 dias de edad después del nacimiento (Charles River
Japón, Inc.) en una dosis de 10 IU/animal, durante 9:00 a 10:00 AM. Luego de la inyección del eCG, animal se agrupó después de 47 a 48 horas según se ilustra a continuación, en los grupos, cada droga se inyectó. Grupo A (5 ratas): gonadotropina coriónica humana (hCG, gonadotropina, Dainippon Pharmaceutical Co . , Ltd.) se disolvió en solución salina a 100 IU/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de
IU/animal. Grupo B (5 ratas): Compuesto No. 305 se disolvió en solución salina a 33.3 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 6.7 nmol/animal . Grupo C (5 ratas) : Compuesto No. 305 se disolvió en solución salina a 10.0 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 2.0 nmol/animal.
Grupo D (5 ratas) : Compuesto No. 322 se disolvió en solución salina a 33.3 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 6.7 nmol/animal . Grupo E (5 ratas) : Compuesto No. 322 se disolvió en solución salina a 10.0 nmol/mL y la solución se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 2.0 nmol/animal . Grupo F (6 ratas) : La solución salina se inyectó subcutáneamente en la parte de atrás en una dosis de 200 µL/animal . El animal fue sacrificado por decapitación después de 24 a 25 horas para recuperar sangre, oviductos bilaterales y útero después de la administración de estas drogas. En la sangre recolectada, se hablan llenado previamente 90 µl de 10. KIU/mL solución aprotinina (Trasylol, Bayer) que contiene 3 mg/ml EDTA en un tubo para recuperación para prevenir coágulos de sangre. Después de la recuperación de sangre, la sangre se mezcló completamente y la mezcla se centrifugó a 2,000G durante 25 minutos. Después que el sobrenadante era recuperado, el producto se usó como una muestra de plasma. El número de ovocitos se contó con referencia al método descrito en "Eur. J. Endocrinol.", 138, 594-600 (1998). Cuando la retención de ovocitos en el conducto de trompa de Falopio era confirmada por la observación del oviducto en el estereomicroscopio, el conducto fue punzado con una aguja de medida 27 para jeringa (Terumo) para recuperar ovocitos. Después que las células de granulosa que rodean los ovocitos fueron eliminadas por tratamiento de tripsina, el número de ovocitos se contó. Cuando la retención de ovocitos en el conducto dilatado de oviducto no era confirmada por observación del oviducto en el estereomicroscopio, se insertó con una aguja de medida 27 con la punta pulida para jeringa en ostium tubal y más de 400 µL de solución salina carmes! en el oviducto y útero para enjuagar. Entonces, fue observada la presencia o ausencia de ovocitos en el efluente. El número de ovocitos asi obtenido se ilustra en FIG. 20. En el Grupo A que es un grupo de tratamiento de superovulación multipropósito el número de ovocitos era de 38.0 ovocitos en promedio por rata. En los Grupos B, C y D, el número de ovocitos era 32.6, 29.4 y 29.6 ovocitos en promedio, respectivamente, indicando esa ovulación que era sustancialmente equivalente al Grupo A. En cuanto al Grupo E que recibe 2.0 nmol de Compuesto No. 322, se ovularon 3 de 5 ratas y el número de ovocitos era de 11.6 en promedio lo cual es inferior al Grupo A. Además en el Grupo A debido al control negativo, ninguna ovulación fue observada. Los resultados de la FIG. 20 indican que para la inducción de ovulación equivalente al hCG, por lo menos 2.0 nmol/animal del Compuesto No. 305 y por lo menos 6.7 nmol/animal de Compuesto No. 322 deben ser administrados. Se ilustran los resultados obtenidos de la medición del nivel de estradiol contenido en el plasma en la FIG. 21. El nivel de estradiol de sangre se midió por radioinmunoensayo (DPC. Estradiol Kit, Iatron, Inc.). Según lo ilustrado en la FIG. 21, ninguna diferencia se encontró entre los Grupos A, B, C y D en lo que se refiere al estradiol y sólo el Grupo F demuestra un nivel alto. El Grupo E tenia una tendencia a demostrar un nivel más alto en ratas sin inducción de ovulación. Se ilustran los resultados obtenidos midiendo el nivel de progesterona contenido en el plasma en la FIG. 22. El nivel de progesterona en la sangre se midió por radioinmunoensayo (DPC. Progesterone, Iatron, Inc.). Según se ilustra en la FIG. 22, el nivel de progesterona en la sangre era superior en el Grupo A y en los Grupos B, C y D, el nivel de progesterona muestra menos de una mitad de nivel del Grupo A. Los Grupos E y F demuestran un nivel muy bajo. Los resultados de FIG. 21 y FIG. 22 revelan que más de 2.0 nmol/animal de Compuesto No. 305 y más de 6.7 nmol/animal de Compuesto No. 322 fueron administrados para inducir la diferenciación normal de las células de granulosa productoras de estrógeno a las células luteales productoras de progesterona. Además, cuando el Compuesto No. 305 o Kiss-322 fue administrado, nivel de progesterona era más bajo que por la administración del hCG, sugiriendo que el efecto estimulante de estos derivados en el ovario seria más moderado que el del hCG.
EJEMPLO DE PRUEBA 15 Evaluación del efecto de disminución del nivel de testosterona en sangre de los derivados de péptido de metastina usando rata macho madura Un péptido del derivado de metastina (más adelante en la presente péptido) se disolvió en agua destilada (Otsuka Joryusui K.K.) para preparar 2 mM de solución de péptido. Esta solución de péptido fue llenada en 5 bombas osmóticas "ALZET" (Modelo 2001, 0.2 ml en volumen, relación de liberación: 0.001 ml/h, DURECT Corporation). El llenado de bombas ALZET con la solución de péptido fue implantado subcutáneamente en 5 ratas macho CD(SD)IGS de 9 semanas de edad después del nacimiento (Charles River Japón, Inc.) en la parte de atrás bajo anestesia de éter con una bomba por animal. Para control negativo, fue llenada agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en 5 bombas osmóticas ALZET que se implantaron de manera semejante en 5 ratas macho CD(SD)IGS (Charles River Japón, Inc.), respectivamente. Estas ratas implantadas con bomba se alimentaron durante 6 dias bajo condiciones de alimento normales. Después de ser pesados, los animales fueron decapitados para recolectar sangre. Después que 0.03 ml/ml de sangre por solución de aprotinina (Trasylol, Bayer) que contiene 0.1 mg/ml EDTA.2Na se agregó a la sangre, la mezcla se centrifugó a 1.800G durante 25 minutos para aislar/recuperar el plasma. Del plasma obtenido, se aplicaron 0.05 ml al radioinmunoensayo (DPC. Total Testosterone Kit, Diagnostic Products Corporation) para medir el nivel de testosterona en plasma de cada rata. El valor debajo del limite de medición (0.04 ng/ml de nivel de plasma) en radioinmunoensayo fue tratado como 0. Un valor promedio de nivel de testosterona de 5 ratas que reciben péptido se calculó y un valor relativo (por ciento) al valor medio respecto a un valor promedio de 5 ratas que reciben agua destilada. Usando este método de evaluación, se evaluaron los diversos péptidos y una parte de los resultados se ilustra en las TABLAS 28 y 29.
TABLA 28
Nivel de testosterona Comp. No. en sangre 334 40% 354 43% 436 35% 269 7% 386 23% 499 2% 10 30$ 2% 385 %% 492 65% 496 3% 134 sm 141 31% 15 176 \1%
TABLA 29
EJEMPLO DE PRUEBA 16 De una manera similar al EJEMPLO DE PRUEBA 14, se realizó la evaluación usando 0.1 mM de solución de péptido y una parte de los resultados obtenidos se ilustran en TABLA 30.
TABLA 30
15 20 25 EJEMPLO DE PRUEBA 17 Evaluación de derivados de péptido de metastina para acción de reducción del nivel de testosterona en de sangre usando rata macho madura Las soluciones de péptido a una concentración de 1 mM fueron preparadas disolviendo los derivados de péptido de metastina (más adelante en la presente denominados péptido) en solución acuosa 50% de DMSO. El péptido fue encapsulado en cinco bombas osmóticas ALZET (Modelo 2001, 0.2 ml de volumen, proporción de liberación 0.001 ml/hr, DURECT Corporation). Las bombas ALZET encapsuladas con solución de péptido se implantaron subcutáneamente al dorso de cinco ratas CD macho (SD) IGS de nueve semanas de edad (Charles River Japan, Inc.) anestesiadas con éter con una bomba por rata. Separadamente, para el control negativo, se implantaron las bombas osmóticas
ALZET encapsuladas con agua destilada a cinco ratas CD macho
(SD) IGS (Charles River Japan, Inc.) Las ratas se alimentaron durante seis dias bajo condiciones normales. Después de ser pesadas, se recolectó la sangre por decapitación. A 1 ml de sangre, le se agregó 0.03 ml de aprotinina (Trasylol, Bayer) en solución que contiene 0.1 g/ml EDTA 2Na. El plasma fue aislado por centrifugado a 1.800 x g durante 25 minutos y fue recolectado. Del plasma asi obtenido, 0.05 ml se tomaron para radioinmunoensayo (DPC Total Testosterone Kit, Diagnostic Products Corporation) para medir el nivel de testosterona en sangre de cada rata. El valor por debajo del limite de medición de radioinmunoensayo (0.04 ng/ml como concentración de plasma) fue tratado como cero. Los valores medios para el nivel de testosterona de cinco ratas a las cuales se administró el péptido, se calculó y el valor relativo (por ciento) para valor medio de nivel de testosterona de cinco ratas a las cuales se administró el agua destilada, fue estimado. Un ejemplo de los resultados evaluados para varios péptidos usando este método de evaluación se ilustra en la TABLA 31.
Listado de secuencias SEC ID NO: 15 Se amina el término C. SEC ID NO: 16 Se amina el término C. SEC ID NO: 17 Se amina el término C. SEC ID NO: 18 Se amina el término C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (58)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un derivado de metastina (II) caracterizado porque está representado por la fórmula: en donde; V representa un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: n representa 0 ó 1;
- W1 representa N, CH ó O (con la condición de que cuando W1 es N ó CH, n representa 1 y cuando W1 es 0, n representa 0); W2 representa N ó CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; Z4, Z6 y Z8 cada uno representa átomo de hidrógeno, O ó S; R2 representa (1) átomo de hidrógeno ó (2) un grupo alquilo C?_?0 cíclico o lineal, o (3) un grupo alquilo C?_?0 que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo de alquilo lineal, o (4) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo C?_8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo C?- que tiene un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o (4) un grupo alquilo C?_4 que tiene un grupo heterociclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional; R4 representa un grupo alquilo C?_ , el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-\2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático Cß-?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q1 representa un grupo alquilo C?- que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático Q-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático Cs-?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q2 representa (1) CH2 que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-ó -CH2CH- o -CH=CH- que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, 0 ó S; y, P y P1, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo combinando P y P' ó P y Q1 juntos representan: (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional unido de manera continua o discontinua al C terminal de la secuencia de aminoácidos 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J3) (Q3)Y1C(J4) (Q4)Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)-(en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo C?-i5, (ii) un grupo alquilo C?_?5, (iii) un grupo arilo C6-? , (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo o (ix) grupo amino, cuyos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene de un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-6, (3) O ó (4) S; J3 a J6 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
- C?-3; Q3 a Q6 representa un grupo alquilo C?-4 el cual puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático Cß-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático Cß-? opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituidos, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrógeno.; Pueden combinarse entre si J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 ó J6 y Q6 juntos, o, pueden combinarse entre si J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, ó Y3 y Q6, para formar un anillo; Y1 a Y3 representa un grupo representado por la fórmula:
- -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J1 )N(J13) - ó -N(J13)CO- (en donde J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, O ó S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)-(en donde: J1 y J2, cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; J7 a J9 poseen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 poseen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente ; Pueden combinarse entre si J7 y Q7, J8 y Q8 ó J9 y Q9, ó, pueden combinarse entre si J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula:
- J1-J2-C(J10) (Q10)Y3C(Jn) (Qn)C(=Z10)-(en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente representa; J10 y J11 poseen el mismo significado que para J3; Q10 y Q11 poseen el mismo significado que para Q3; Y3 posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y Pueden combinarse entre si J10 y Q10 ó J11 y Q11, o pueden combinarse entre si J2 y Q10 ó Y3 y Q11, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J12) (Q12)C(=Z10)- (en donde; J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente ; J12 posee el mismo significado de J3; Q12 posee el mismo significado de Q3; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y, Pueden combinarse entre si J12 y Q12, o pueden combinarse entre si J2 y Q12, para formar un anillo) ; ó, (7) un grupo representado por la fórmula:.
- J1-(en donde: J1 posee el mismo significado según se describió anteriormente) ] (con la condición que un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido de 1-54, 2-54, 3-54, 4-54, 5-54, 6-54, 7-54, 8-54, 9-54, 10-54, 11-54, 12-54, 13-54, 14-54, 15-54, 16-54, 17-54, 18-54, 19-54, 20-54, 21-54, 22-54, 23-54, 24-54, 25-54, 26-54, 27-54, 28-54, 29-54, 30-54, 31-54, 32-54, 33-54, 34-54, 35-54, 36-54, 37-54, 38-54, 39-54, 40-54, 41-54, 42-54, 43-54, 44-54, 45-54, 46-54, 47-54, 48-54 ó 49-54 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO.: 1 sea excluida), o una sal del mismo. 2. Un derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es un grupo representado por la fórmula: (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en reivindicación 1), o una sal del mismo. 3. Un derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es un grupo representado por la fórmula: (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en la reivindicación 1), o una sal del mismo. 4. Un profármaco, caracterizado porque es un derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo. 5. Un compuesto farmacéutico, caracterizado porque comprende el derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo. 6. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para suprimir la metástasis del cáncer o un agente para suprimir el crecimiento del cáncer.
- 7. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar el cáncer.
- 8. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para controlar la función placentaria.
- 9. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatidica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lipido anormal o inducción al parto.
- 10. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para mejorar la función gonadal.
- 11. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma de útero .
- 12. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para inducir o estimular la ovulación.
- 13. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente secretagogo de hormona gonadotrópica o un agente secretagogo de hormona sexual.
- 14. Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognoscitivo moderado.
- 15. Un método para suprimir metástasis de cáncer o crecimiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 16. Un método para prevenir o tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 17. Un método para controlar la función placentaria, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 18. Un método para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatidica, mol invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lipidos anormal o inducción al parto, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 19. Un método para mejorar la función gonadal, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 20. Un método para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma de útero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 21. Un método para inducir o estimular la ovulación, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 22. Un método para promover la secreción de hormona gonadotrópica o promover la secreción de hormona sexual, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 23. Un método para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognoscitivo moderado, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 24. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para suprimir la metástasis del cáncer o un agente para suprimir el crecimiento del cáncer.
- 25. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer.
- 26. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para controlar la función placentaria .
- 27. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatidica, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo de glucosa anormal, metabolismo de lipido anormal o inducción al parto.
- 28. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para mejorar la función gonadal .
- 29. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona, infertilidad, endometriosis, pubertad precoz o mioma de útero.
- 30. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para inducir o estimular la ovulación.
- 31. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente secretagogo de hormona gonadotrópica o un agente secretagogo de hormona sexual.
- 32. Uso del derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo para fabricar un agente para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognoscitivo moderado.
- 33. Un agente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o un agente para suprimir la secreción de hormona sexual, caracterizado porque comprende el derivado de metastina (III) representado por la fórmula: [en donde: V representa un grupo representado por la fórmula: un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: (P' ) n n representa 0 ó 1; W1 representa N, CH ó O (con la condición que W1 es N ó CH, n representa 1, y cuando 1 es O, n representa 0); 2 representa N ó CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; Z2, Z4, Z6 y Z8 cada uno representa átomo de hidrógeno, O ó S ; . R1 representa (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C?_8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) un grupo alquilo C?_?0 lineal o cíclico o (4) un grupo alquilo C?-?o que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, o (5) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa (1) átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C?-?o lineal o cíclico o (3) un grupo alquilo C?-?o que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, o (4) un grupo alquilo C?_g opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) un grupo alquilo C?_8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y posee opcionalmente un sustituyente adicional, (2) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y posee opcionalmente un sustituyente adicional, (3) un grupo alquilo C?_4 que no tiene un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o (4) un grupo alquilo C?_ que tiene un grupo heterociclico no aromático de una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional; R4 representa un grupo alquilo C?- que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático C6-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático C8_?4 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7;. Q1 representa un grupo alquilo C?- que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un grupo hidrocarburo aromático Cß-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático Cd-? opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q2 representa (1) CH2 que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, (2) NH que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o (3) O; Y representa un grupo representado por la fórmula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COO-, -CSO-ó -CH2CH2- que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6; y, Z9 representa átomo de hidrógeno, O ó S; y, P y P', los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo por combinación entre si de P y P' ó P y Q1 y representa: (1) átomo de hidrógeno; (2) un residuo de aminoácido opcional continua o discontinuamente unido al C terminal de la secuencia de aminoácidos 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 1; (3) un grupo representado por la fórmula: JX-J2-C(J3) (Q3)Y1C(J4) (Q )Y2C(J5) (Q5)Y3C(J6) (Q6)C(=Z10)- (en donde: J1 representa (a) átomo de hidrógeno o (b) (i) un grupo acilo C?-i5, (ii) un grupo alquilo C?_?5, (iii) un grupo arilo C6-?4, (iv) grupo carbamoilo, (v) grupo carboxilo, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloilo ó (ix) grupo amino, tales grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?_6, (3) O ó (4) S; J3 a J6 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; Q3 a Q6 cada uno representa un grupo alquilo C?-4 que puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: (1) un grupo hidrocarburo aromático Ce-?2 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterociclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo cíclico fusionado aromático Cs-? opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterociclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de 3 a 11 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, (5) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (6) un grupo heterociclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, (7) un grupo amino opcionalmente sustituido, (8) un grupo guanidino opcionalmente sustituido, (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrogénePueden combinarse entre si J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 ó J6 y Q6, o, pueden combinarse entre si Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, o Y3 y Q6, para formar un anillo; Y1 a Y3 cada uno representa un grupo representado por la fórmula: -C0N(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J1 )N(J13)- ó -N(J13)C0- (en donde J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3) ; y, Z10 representa átomo de hidrógeno, O ó S) ; (4) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J7) (Q7)Y2C(J8) (Q8)Y3C(J9) (Q9)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2, cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; J7 a J9 poseen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 poseen el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno posee el mismo significado según se describió anteriormente; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; Pueden combinarse entre si J7 y Q7, J8 y Q8 ó J9 y Q9, o, pueden combinarse entre si J2 y Q7, Y2 y Q8 ó Y3 y Q9, para formar un anillo) ; (5) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J10) (Q10)Y3C(J ) (Qn)C( =Z10)-(en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente representa; J10 y J11 poseen el mismo significado que para J3; Q10 y Q11 poseen el mismo significado que para Q3; Y3 posee el mismo significado según se describió anteriormente ; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y, Pueden combinarse entre si J10 y Q10 ó J11 y Q11, o pueden combinarse entre si J2 y Q10 ó Y3 y Q11, para formar un anillo) ; (6) un grupo representado por la fórmula: J1-J2-C(J12) (Q12)C( =Z10)- (en donde; J1 y J2 poseen el mismo significado según se describió anteriormente ; J12 posee el mismo significado de J3; Q12 posee el mismo significado de Q3; Z10 posee el mismo significado según se describió anteriormente; y Pueden combinarse entre si J12 y Q12, o pueden combinarse entre si J2 y Q12, para formar un anillo) ; o, (7) un grupo representado por la fórmula: J1- (en donde J1 posee el significado según se describió anteriormente) ] o una sal del mismo, o un profármaco del mismo .
- 34. Un agente de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el derivado de metastina (III) es un derivado de metastina (II) de conformidad con la reivindicación 1.
- 35. Un agente de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque V es un grupo representado por la fórmula : (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en reivindicación 33).
- 36. Un agente de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque V es un grupo representado por la fórmula : (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en reivindicación 33) .
- 37. Un agente de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque V es un grupo representado por la fórmula : (en donde cada símbolo posee el mismo significado como el definido en reivindicación 33) .
- 38. Un agente de conformidad con las reivindicaciones 33 a 37, caracterizado porque es un agente subregulador de la hormona gonadotrópica u hormona sexual.
- 39. Un agente de conformidad con las reivindicaciones 33 a 37, caracterizado porque es un agente para subregulador en la proteina OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9.
- 40. Un agente de conformidad con las reivindicaciones 33 a 39, caracterizado porque es un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona.
- 41. Un método para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o suprimir la secreción de hormona sexual caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina (III) de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 42. Un método para subregular la hormona gonadotrópica u hormona sexual, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 43. Un método para subregular la proteina OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo .
- 44. Un método para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una dosis eficaz del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo.
- 45. Uso del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para fabricar un agente para suprimir la secreción de hormona gonadotrópica o un agente para suprimir la secreción de hormona sexual.
- 46. Uso del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para fabricar un agente para regular en disminución la hormona gonadotrópica u hormona sexual.
- 47. Uso del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para fabricar un agente para regular en disminución la proteina OT7T175 humana (receptor de metastina) que consiste en la secuencia de aminoácido representada por SEC ID NO: 9.
- 48. Uso del derivado de metastina de conformidad con la reivindicación 33 o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para fabricar un agente para prevenir o tratar el cáncer dependiente de hormona. 49. Un derivado de metastina representado por la fórmula : XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2 (caracterizado porque:
- XXO representa formilo, alcanoilo C?-6, ciclopropancarbonilo, 6- (acetil-D-arginilamino) caproilo, 6-( (R) -2, 3-diaminopropionilamino) caproilo, 6- (D-norleucilamino) caproilo, 4- (D-arginilamino) butirilo, 3- (4-hidroxifenil) propionilo, glicilo, tirosilo, acetilglicilo, acetiltirosilo, D-tirosilo, acetil-D-tirosilo, piroglutamilo, 3- (piridin-3-il) porpionilo, adipoilo ó 6-aminocaproilo; XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys D-Trp ó brazo de enlace; XX3 representa Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina ó D-4-piridilalanina; XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiónico, ácido N^-formildiaminopropiónico ó ácido N^-acetildiaminopropiónico; XX5 representa Ser, Thr ó Val; XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me),Thi, Nal (2), Cha, 4-piridilalanina ó 4-fluorofenilalanina; AzaGly representa azaglicina; XX8 representa Leu, Nva ó Val; XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me) ó Arg(symMe2); XX10 representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ó 4-fluorofenilalanina) , ó una sal del mismo.
- 50. Un compuesto, caracterizado porque su fórmula es: D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 305) , D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 385), D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 501), Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 509), D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 512), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 516), D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 540), D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 541), Benzoil-Asn-Ser-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 545), D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) - Phe? (CSNH) NH2 (Compuesto No. 548), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 551), D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 552), D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 553), D-Arg-?-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 555), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 558), 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 559), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 562), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 564), Ciclopropancarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 566), Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 567), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 571) , Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 579) , Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser (Me) -Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 580), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (Ac) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 584), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 585), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (Compuesto No. 589), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Thi-NH2 (Compuesto No. 590), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Tyr-NH2 (Compuesto No. 591), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (Compuesto No. 592), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 (Compuesto No. 599), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Compuesto No. 600), Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 602), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg ( symMe2 ) -Trp-NH2 (Compuesto No. 608), For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 612)» Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 613), Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 615), Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 616), Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 617), Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 618), Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 621), Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 623), Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 625), Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 626) , Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 627), Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 629) , Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 630), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya (4 ) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 635), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 637), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 638), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 642), Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 648), Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 649), D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 650), Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 651), pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 652), Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 657), Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 658), Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 660), Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 662), Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 663), Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 666), Hexanoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 667), 3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 670), Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 671), Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 672), 6-Aminocaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 674), o sales del mismo.
- 51. Un compuesto, caracterizado porque su fórmula es: Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 550), Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp- NH2 (Compuesto No. 551), D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 552), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 558), 3- (4-Hidroxifenil) propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 559), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 562), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe-NH2 (Compuesto No. 571), Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 579), Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap (For) -Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 585), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Nal (2) -NH2 (Compuesto No. 589), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Phe (4F) -NH2 (Compuesto No. 592) , For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 612), Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 613), Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 618), Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 627), Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 637), Ac-D-Tyr-D-Pya (4) -Asn-Thr-Phe (4F) -AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 638), Ac-D-Tyr-D-Pya (2) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 658), Ac-D-Tyr-D-Pya (3) -Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 660), Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg (Me) -Trp-NH2 (Compuesto No. 663), o sales de los mismos.
- 52. Un método para mejorar la estabilidad en sangre, caracterizado porque comprende introducir uno o dos grupos alquilo en la cadena lateral de Arg en el péptido que contiene Arg.
- 53. Un método para mejorar la estabilidad en sangre, caracterizado porque comprende introducir un grupo alquilo en la cadena lateral de Arg en el péptido que contiene Arg.
- 54. Un método para mejorar la estabilidad en sangre, caracterizado porque comprende convertir la cadena lateral de Arg en el péptido que contiene Arg en N?-Arg alquilado.
- 55. Un método de conformidad con las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado porque el grupo alquilo es un grupo alquilo C?_4.
- 56. Un método de conformidad con las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado porque el grupo alquilo es un grupo metilo.
- 57. Un método de conformidad con las reivindicaciones 52 a 54, en donde el péptido que contiene Arg es un péptido que posee un péptido parcial, caracterizado porque posee la estructura -Arg-XXX-, en donde XXX representa un aminoácido que posee opcionalmente un grupo anillo aromático sustituido en la cadena lateral.
- 58. Un método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque XXX es Phe, Trp ó Tyr.
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