MXPA06013603A - Piridin-4-il-etinil-imidazoles y pirazoles como antagonistas del receptor mglu5. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de diazol de la formula general (I) (ver formula (I)) en donde A, E, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones y en la descripcion, con su utilizacion para la elaboracion de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades y a procesos para la obtencion de los mismos.

Description

PIRIDIN-4-IL-ETINIL-IMIDAZOLES Y PIRAZOLES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MGLU5 Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con derivados de diazol de fórmula general en donde uno de A ó E es N y el otro es C; R1 es halógeno o ciano; R2 es alquilo inferior; R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por: uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ciano, NR'R" o por 1-morfolinilo, o por 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2)0.?OR, o por piperidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2) o.iOR, o por REF.: 177417 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo o por piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior o (CH2) O.?-cicloalquilo; R es hidrógeno, alquilo inferior o (CH2) O.?-cicloalquilo; R' , R" son independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior, (CH2) O.?-cicloalquilo o (CH2)nOR; n es 1 ó 2; R4 es CHF2, CF3, o C(0)H, CH2R5 en donde el R5 es hidrógeno, OH, alquilo C?-C6, o cicloalquilo C3-C?2; así como con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5. En el sistema nervioso central (SNC) , la transmisión de estímulos se realiza por interacción de un neurotransmisor, emitido por una neurona, con un neurorreceptor . El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un papel único en una gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores fijados sobre proteína G. Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además existen algunos subtipos de estos . De acuerdo con su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: el mGluRl y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4 , el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III. Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como el dolor agudo y crónico. Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada por operaciones de derivación o trasplantes, irrigación sanguínea pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones . Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la angustia, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas ( Expert Opin . Ther. Patents ( 2002) , 12, (12)). Los antagonistas selectivos del mGluR5 son especialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y el dolor. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los compuestos ya mencionados antes como sustancias farmacéuticamente activas y a su obtención. La invención se relaciona con un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula general I con arreglo a los procedimientos generales descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I. La invención se relaciona además con medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la presente invención y vehículos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5, como son los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la ansiedad y el dolor crónico o agudo, para la protección contra la lesión o el fallo hepáticos inducidos por drogas o por enfermedad. La invención se relaciona también al uso de un compuesto según la presente invención así como de su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, ya mencionados anteriormente . Las siguientes definiciones de términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de sí los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. El término "alquilo inferior" empleado en la presente descripción denota residuos de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo y similar. El término "alcoxi inferior" denota un residuo de alquilo inferior en el sentido de la definición anterior, unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de residuos de "alcoxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y similares . El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalcoxi inferior" denota un grupo alcoxi inferior ya definido que está sustituido por uno o varios halógenos . Los ejemplos de haloalcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos descritos posteriormente. Los haloalcoxis inferiores preferidos son el difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi . "Haloalquilo inferior" denota un grupo de alquilo inferior ya definido, que está sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilos inferiores incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos descritos posteriormente. Los haloalquilos inferiores preferidos son el difluoro- o trifluoro-metilo o etilo.

"Arilo" significa un grupo carbocíclico aromático que contiene un anillo individual, o uno o varios anillos fusionados, en donde los anillos por lo menos uno es de naturaleza aromática. El residuo de arilo preferido es el fenilo. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o varios heteroátomos, elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos de heteroarilo preferidos se eligen entre los que contienen nitrógeno. Son ejemplos de tales residuos de heteroarilo el piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo. El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-12 átomos de carbono, con preferencia 3-6 átomos de carbono. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal derivada de un ácido o base, inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen: las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico o ácido trimetilacético.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos de las fórmulas la y Ib: en donde los R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente . En los compuestos de las fórmulas I, la o Ib, según la invención, el Rl preferido es halógeno y con preferencia cloro o ciano. El R2 preferido es metilo o i-propilo. El R3 preferido se elige entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden estar sustituidos por uno o más cloro, flúor, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior o cicloalquilo. El R4 preferido es alquilo inferior, CHF2 o CH2OH y con preferencia metilo.

Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmulas la y Ib en donde : R1 es halógeno y con preferencia cloro o ciano; R2 es metilo o i-propilo; R3 se elige entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden estar sustituidos por uno o más cloro, flúor, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior o cicloalquilo; y R4 es CHF2, CH2R5 en donde R5 es hidrógeno, OH o alquilo C?-C6 y R4 es con preferencia metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Son preferidos los compuestos de la fórmula la, en donde R3 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, en el que el sustituyente se elige entre cloro, flúor, CF3 y alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes: 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-1-il] -5-metil-piridina; 2-cloro-5- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-1-il] -piridina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6-metil-4 -trifluorometil-piridina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -pirazina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6-metil-piridina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2 , 5-dimetil-1H-imidazol-1-il] -6- (trifluorometil) -piridina; y 3- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -5-fluoro-piridina. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula la, en donde R3 es arilo, sustituido por uno o más cloro, fluoro, CF3 y alquilo inferior, alcoxi inferior, CF30, 1-morfolinilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-3-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- (2, 5-dimetil-l-p-tolil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-4-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol- 4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- (3-fluoro-4 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4 -trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3 -trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (3 -metil- -trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4 -cloro- fenil) -2, 5-dimetil-1H- imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3 -cloro-2-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (2-metil-4-trifluorometoxi-fenil) -lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [5-difluorometil-1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina; [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil- 3H-imidazol-4-il] -metanol; 2-cloro-4- [1- (4 -metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-4 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3 -metoxi-4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 4- {3- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2 , 5-dimetil-imidazol-1-il] -5-fluoro-fenil} -morfolina,• 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil) -2, 5-dimetil- 1H-imidazol- -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 5-dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -2 , 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-metoxi-4-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3, 5-dicloro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol- 4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-fluoro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3 -cloro-5-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; y 2-cloro-4- [1- (3-fluoro-5-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina. Aun otros compuestos preferidos son además los compuestos de la fórmula Ib, en donde R3 es arilo, sustituido por uno o más átomos de flúor, en especial el compuesto siguiente: 2-cloro-4- [5- (4-fluoro-fenil) -1, 4 -dimetil-1H-pirazol-3-iletinil] -piridina. Los compuestos de la fórmula la de la invención pueden obtenerse de acuerdo con diversos procesos. En una modalidad, el proceso de la invención consiste en las etapas siguientes: la reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno y, si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el Esquema de Reacción 1 y en el Procedimiento General 1. En otra modalidad se pueden obtener los compuestos de la fórmula la de acuerdo con el siguiente proceso de la invención que consiste en la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV. con un compuesto de la fórmula V con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1, R2 , R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno y, si se desea, en la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el Esquema de Reacción 2 y en el Procedimiento General 2. En otra modalidad más se pueden obtener los compuestos de la fórmula la de acuerdo con el siguiente proceso de la invención que consiste en la etapa de la reacción de un compuesto de la fórmula le con un compuesto de la fórmula VI R4-X (VI) con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1 , R2 , R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno y, si se desea, en la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el Esquema de Reacción 3 y en el Procedimiento General 3. Los compuestos de la fórmula Ib pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente proceso de la invención que consiste en la etapa de la reacción de un compuesto de la fórmula XXVI con un compuesto de la fórmula XXVII XXVII con el fin obtener un compuesto de la fórmula XXVIII XXVIII y convertir el compuesto de la fórmula XXVIII en el compuesto de la fórmula Ib; en donde R1 , R2 , R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, en la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Este proceso se describe con mayor detalle en el esquema 4 y en el procedimiento general 4. Los diversos procesos de la invención se describen con más detalle en los siguientes esquemas que corresponden a los procedimientos generales siguientes : Esquema de Reacción 1 (IX) (XI) (X) (XIII) (XII) Procedimiento General 1 En el Esquema de Reacción 1, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

Etapa 1: compuesto de la fórmula XI El compuesto de la fórmula X, cuya obtención se describe en la sección de síntesis de productos intermediarios (ver Ejemplo A) y el compuesto IX se hacen reaccionar a temperatura ambiente en un disolvente apropiado (p.ej. ácido acético) . Se aisla el producto crudo y se purifica por métodos convencionales.

Etapa 2 : compuesto de la fórmula XII Se disuelve el compuesto de la fórmula XI en un disolvente apropiado (p.ej. THF seco) y se enfría. Se añade un agente reductor apropiado (p.ej. hidruro de litio y aluminio) .

Etapa 3: compuesto de la fórmula XIII Se disuelve el compuesto de la fórmula XII en un disolvente apropiado (p.ej. diclorometano) y se añade un agente oxidante apropiado (p.ej. óxido de manganeso (IV)).

Etapa 4: compuesto de la fórmula II Se hace reaccionar el compuesto XIII con el (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo. Se aisla el producto crudo y se purifica por métodos convencionales.

Etapa 5 : compuesto de la fórmula la Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula II con el compuesto de la fórmula III en presencia de un catalizador apropiado (p.ej. trifenilfosfina, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y yoduro de cobre (I)). Se aisla el producto crudo y se purifica por métodos convencionales. El Esquema de Reacción 1 y el Procedimiento General 1 se ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los ejemplos .

Esquema de Reacción 2 (XIV) (XV) (XVI) (XVII) (VI) Procedimiento General 2 En el Esquema de Reacción 2, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

Etapa 1: compuesto de fórmula XVI Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XV (Z es con preferencia B(OH)2) con el catalizador apropiado (p.ej. [Cu (OH) TMEDA] 2C12 (1.13 g, 2 mmoles) ) .

Etapa 2 : compuesto de la fórmula XVII Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XVI con un halógeno apropiado X (p.ej. yodo en ácido yódico, ácido acético y ácido sulfúrico concentrado en agua con tetracloruro de carbono) y se agita durante toda la noche. Se aisla el producto crudo y se purifica por métodos convencionales .

Etapa 3 : compuesto de la fórmula IV Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XVII con el compuesto de la fórmula VI en donde X es halógeno (p.ej. yodometano) . Se purifica el producto crudo por métodos convencionales .

Etapa 4 : compuesto de la fórmula la Solución 1: se mezclan en atmósfera de gas inerte (p.ej. argón) el compuesto de la fórmula IV, cuya obtención se describe en la sección de síntesis de productos intermediarios (véase ejemplo C) y el compuesto de la fórmula V. Solución 2: en atmósfera de gas inerte se prepara la mezcla de catalizador apropiado (p.ej. trifenilfosfina, cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II), yoduro de cobre (I) y trietil-amina en THF) . Se mezclan las soluciones 1 y 2 con calentamiento (p.ej. 40°C) y se agitan. Se purifica el producto crudo por métodos convencionales . El Esquema de Reacción 2 y el Procedimiento General 2 se ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los ejemplos . Esquema de Reacción 3 (le) (VI) (la) Procedimiento General 3 En el Esquema de Reacción 3, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente. Se hace reaccionar el compuesto de la fórmula le con el compuesto de la fórmula VI en donde X es halógeno (p.ej. yodometano) . Se purifica el producto crudo por métodos convencionales . El Esquema de Reacción 3 y el Procedimiento General 3 se ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los ejemplos .

Esquema de Reacción 4 Procedimiento General 4 En el Esquema de Reacción 4, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

Etapa 1 : compuesto de la fórmula XX Se hace reaccionar una solución del compuesto de la fórmula XVIII y del compuesto de la fórmula XIX en presencia de un catalizador apropiado (p.ej. 1-etoxiviniltributilestaño y tetraquis (trifenilfosfina) paladio en 130 ml de tolueno). El producto crudo se utiliza directamente en la etapa siguiente.

Etapa 2 : compuesto de la fórmula XXI Se vierte una solución del compuesto de la fórmula XX (p.ej. en piridina) sobre cloruro de tricloroacetilo. Se obtiene el producto de la fórmula XXI mediante una purificación convencional.

Etapa 3 : compuesto de la fórmula XXIII Se vierte una solución del compuesto de la fórmula XXI (p.ej. en etanol) sobre una solución del compuesto de la fórmula XII. Se obtiene el compuesto de la fórmula XXIII mediante una purificación convencional.

Etapa 4 : compuesto de la fórmula XXIV A una solución bien agitada del compuesto de la fórmula XXIII (p.ej. en acetonitrilo) se le añaden yodo y nitrato de cerio y amonio. Se obtiene el compuesto de la fórmula XXIV mediante purificación convencional.

Etapa 5 : compuesto de la fórmula XXV A una solución del compuesto de la fórmula XXIV (p.ej. en THF seco) se le añade una solución de n-butil-litio en THF. A continuación se añade el compuesto de la fórmula VI (X es halógeno) . Se obtiene el producto de la fórmula XXV por purificación convencional.

Etapa 6 : compuesto de la fórmula XXVI A una suspensión de éster etílico de la N,0-dimetilhidroxilamina (p.ej. en cloruro de metileno seco) se le añade una solución de trimetil-aluminio (p.ej. en heptano) . Después se añade una solución del compuesto de la fórmula XXV (p.ej. en cloruro de metileno seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXVI mediante purificación convencional .

Etapa 7 : compuesto de la fórmula XXVIII Se añade una solución de sodio-bis (trimetilsilil) amida (p.ej. en THF) al compuesto de la fórmula XXVII (p.ej. en THF seco) . A continuación se añade una solución del compuesto de la fórmula XXVI (p.ej. en THF seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXVIII por purificación convencional.

Etapa 8 : compuesto de la fórmula XXIX Al cloruro de metileno seco se le añade el cloruro de clorometileno-dimetilimidio. Seguidamente se añade una solución del compuesto de la fórmula XXVIII (p.ej. en cloruro de metileno seco) . Se obtiene el producto de la fórmula XXVIII por purificación convencional.

Etapa 9 : compuesto de la fórmula Ib Al ter-butilato de potasio (p.ej. en THF y agua) se le añade una solución del compuesto de la fórmula XXIX (p.ej. en THF) . Se obtiene el producto deseado de la fórmula Ib por purificación convencional. El Esquema de Reacción 4 y el Procedimiento General 4 se ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los ejemplos .

Esquema de Reacción 5 Procedimiento General 5 En el Esquema de Reacción 5, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente.

Etapa 1: compuesto de la fórmula XI Se hacen reaccionar el compuesto de la fórmula XXX, cuya obtención se describe en la sección de síntesis de productos intermediarios (véase Ejemplo C) y el compuesto IX a temperatura ambiente o una temperatura más elevada, en un disolvente apropiado (p.ej. tolueno). Se concentra el producto crudo y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXXI en atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio para obtener un compuesto de la fórmula XI que se aisla y purifica por métodos convencionales.

Etapa 2: compuesto de la fórmula XXXII Se añade una solución de sodio-bis (trimetilsilil) amida (p.ej. en THF) al compuesto de la fórmula XXVII (p.ej. en THF seco) . Seguidamente se añade una solución del compuesto de la fórmula XI (p.ej. en THF seco). Se obtiene el producto de la fórmula XXXII por purificación convencional.

Etapa 3 : compuesto de la fórmula XXXIII Al cloruro de metileno seco se le añade el cloruro de clorometileno-dimetilimidio. Seguidamente se añade una solución del compuesto de la fórmula XXXII (p.ej. en cloruro de metileno seco) . Se obtiene el producto de la fórmula XXXIII mediante purificación convencional .

Etapa 4 : compuesto de la fórmula Ib Al ter-butilato de potasio (p.ej. en THF y agua) se le añade una solución del compuesto de la fórmula XXXIII (p.ej. en THF) . Se obtiene el producto deseado de la fórmula Ib por purificación convencional. El Esquema de Reacción 5 y el Procedimiento General 5 se ilustran con mayor detalle en la siguiente sección de los ejemplos . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I, la y Ib pueden obtenerse fácilmente de acuerdo con métodos de por sí conocidos y tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se quiere convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano sulfóníco, ácido p-toluenosulfónico y similares son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son idóneos para la formación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos.

Tal como se ha mencionados anteriormente, los compuestos de las fórmulas I, la y Ib y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos cognitivos y los déficit de memoria, así como el dolor agudo y crónico. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo la epilepsia, esquizofrenia, ansiedad (angustia) , procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la corea de Huntington, el ALS, la esclerosis múltiple, la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones deficitarias de glutamato, p.ej. los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción al etanol, la adicción a la nicotina, la psicosis, la adicción a productos opiáceos, la ansiedad, vómitos, la discínesia y la depresión. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida provocada por operaciones de derivación o transplantes, irrigación sanguínea pobre al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia debida al embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la protección contra la lesión o el fallo hepáticos inducidos por los fármacos o por enfermedad, la incontinencia urinaria, la obesidad, la X frágil o el autismo. Se ha propuesto además que los antagonistas del receptor mGlu5 protegen contra la lesión/falla hepática, inducidos por los fármacos o por enfermedad. Storto, Marianna; Battaglia, Giuseppe; Gradini, Roberto; Bruno, Valeria; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Los hepatocitos de ratón que carecen de receptores metabotrópicos mGlu5 de glutamato son menos sensibles a las lesiones hipóxicas. European Journal of Pharmacology (2004), 497 (1), 25-27. Storto, Marianna; Ngomba, Richard Teke; Battaglia, Giuseppe; Freitas, Isabel; Griffini, Patrizia; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. El bloqueo selectivo de receptores metabotrópicos mGlu5 de glutamato protege contra hepatotoxicidad por acetaminofeno en ratones. Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187. Storto, Marianna; De Grazia, Ugo; Knopfel, Thomas ; Canónico, Pier Luigi; Copani, Ágata; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. El bloqueo selectivo de los receptores metabotrópicos mGlu5 de glutamato protege los hepatocitos de la rata contra el daño hipóxico. Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655.

Los compuestos de la fórmula I, la y Ib y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como analgésicos. Los tipos de dolor tratables incluyen el dolor inflamatorio, por ejemplo la artritis y la enfermedad reumatoide, la vasculitis, el dolor neuropático, por ejemplo la neuralgia del nervio trigémino o de herpes, el dolor de la neuropatía diabética, la causalgia, la hiperalgesia, el dolor crónico grave, el dolor post-operativo y el dolor asociado con varios estados patológicos, por ejemplo el cáncer, la angina de pecho, el cólico renal o biliar, la menstruación, la migraña y la gota. La actividad farmacológica de los compuestos se probó mediante el método siguiente. Para los ensayos de fijación se transfectó de modo transitorio el ADNc que codifica el receptor mGlu 5a humano a células EBNA aplicando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15, 1-13 (1998)]. Se almacenaron los homogeneizados de membrana celular a -80°C hasta el día del ensayo, en el que se descongelaron, se resuspendieron y se politronizaron en tampón de fijación 15 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2, 25 mM MgCl2 de pH 7.4 hasta una concentración .final de ensayo de 20 µg de proteína/hoyo . Se determinaron las isotermas de saturación por adición de doce concentraciones de MPEP[H3] (0.04-100 nM) a estas membranas (en un volumen total de 200 µl) a 4°C durante 1 h. Se realizaron ensayos de competencia con una concentración fija de MPEP[H3] (2 nM) y se determinaron los valores de IC50 de los compuestos ensayados empleando 11 concentraciones (0.3-10.000 nM) . Las incubaciones se llevan a cabo a 4°C durante 1 h. Al término de la incubación se filtraron las membranas en un unifiltro (mícroplaca blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado, preincubado durante 1 h en tampón de lavado de 0.1% PEÍ, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo Filtermate 96 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con un tampón frío 50 mM Tris-HCl, pH 7.4. Se midió la fijación inespecífica en presencia de 10 µM de MPEP . Se recontó la radiactividad del filtro (3 min) mediante un contador de centelleo para microplacas del tipo Packard Topcount con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitando durante 20 min. Para los ensayos funcionales se realizan mediciones de [Ca2+] i del modo descrito previamente por Porter y col. [Br. J. Pharmacol. 128, 13-20 (1999)] en receptores recombinantes de mGlu 5a de humano en células HEK-293. Las células se cargaron con colorante empleando el Fluo 4-AM (suministrado por FLUKA, concentración final: 0.2 µM) . Las mediciones de [Ca2+] i se realizan mediante un lector de placas fluorimétrico por la imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporación, La Jolla, CA, USA) . La evaluación de antagonistas se realizó después de 5 min de preincubación con los compuestos de ensayo, por adición de una cantidad submáxima de agonista. Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustaron con ajuste a una ecuación lógica de cuatro parámetros, que da la IC50 y el coeficiente de Hill empleando un programa informático iterativo (Xcel fit) de ajuste de curvas no lineales . De los ensayos de fijación se dan los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la fórmula siguiente: Ki = IC50 / [1 + L / Kd] en donde los valores IC50 son aquellas concentraciones de los compuestos probados que provocan una inhibición del 50% del radioligando competidor (MPEP[H3]). L es la concentración del radioligando empleada en el ensayo de fijación y el valor Ka de radioligando se determina empíricamente para cada lote de membranas que se prepara. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptor mGluR 5a. Las actividades de los compuestos de fórmulas I, la y Ib están en un intervalo de Ki < 250 nM, se determinan en el ensayo recién descrito y se presenta en la siguiente tabla.

Los compuestos de las fórmulas I, la y Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, P-ej. en forma de preparados farmacéuticos . Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios o por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de las fórmulas I, la y Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse junto con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de preparados farmacéuticos. Como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blanda son vehículos idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza del principio activo es posible habitualmente prescindir del uso de vehículos en las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa y similares. Para las soluciones acuosas inyectables de las sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pero por lo general no son necesarios. Los vehículos necesarios para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.

Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, condimentos, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento y antioxidantes . Pueden contener además otros principios activos terapéuticamente valiosos. Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso de fabricación de tales medicamentos que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, uno o varios principios activos terapéuticamente valiosos adicionales a una forma de dosificación galénica junto con uno o varios vehículos terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, se adaptará a las peculiaridades individuales de cada caso en particular. En general, una dosis efectiva para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0.01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano de 70 kg de peso se situará por tanto entre 0.7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar la invención con mayor detalle.

Ejemplo 1 2-Cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4- iletinil] -piridina (Preparado de acuerdo con el Procedimiento General 3) Puede obtenerse el compuesto de título de acuerdo con el Procedimiento General 1 o al Procedimiento General 3. La obtención del compuesto de título de acuerdo con el Procedimiento General 3 se describe seguidamente en el Ejemplo 1 y la obtención del compuesto de título de acuerdo con el Procedimiento General 1 se describe en el Ejemplo 3. Este compuesto se obtuvo de acuerdo con el Procedimiento General 3 descrito anteriormente. Se disolvió la 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina (200 mg, 0.607 mmoles) en 10 ml de THF y se enfrió a -75°C. Se añadió la diisopropilamida de litio (0.45 ml, 0.91 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 min a -75°C. Se añadió yodometano (0.05 ml, 0.85 mmoles) y se continúa la agitación a -75 °C durante 2 h. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con agua y acetato de etilo. Se reunieron los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 90:10 -> 20:80) y por recristalización en acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (40 mg, 19%), EM: m/e = 326.5 (M+H+) . Ejemplo 2 2 -Cloro-4- [1- (2, 4 -difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1H- imidazol-4- iletinil] -piridina Se obtuvo este compuesto de acuerdo con el procedimiento general 1 descrito anteriormente.

Etapa 1: Etil éster del ácido 1- (2 , 4-Difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH- imidazol-4 -carboxílico Se agitaron a temperatura ambiente el etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico (5.5 g, 26 mmoles) (Ejemplo A) y la 2 , 4-difluoranilina (3.3 g, 26 mmoles) en ácido acético (45 ml) durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación con vacío a 40°C para obtener 10.3 g de un sólido de color marrón oscuro etil éster del ácido [ (Z) -2-acetilamino-3- (2, 4-difluoro-fenilamino) -but-2-enoico] [EM: m/e = 299.2 (M+H+) ] , que se mantuvo en reflujo durante una noche a 145°C con sulfato amónico finamente pulverizado (0.17 g, 1 mmoles) en hexametildisilazano (64 ml, 306 mmoles) . Se enfrió lentamente la mezcla de reacción a 05°C. Se filtró el sólido precipitado y se lavó con n-hexano, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido cristalino de color marrón claro (1.76 g, 25%), EM: m/e = 281.1 (M+H+) .

Etapa 2: [1- (2 , 4-Difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-il] -metanol Se disolvió el etil éster del ácido 1- (2 , 4-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxílico (0.5 g, 2 mmoles) en 15 ml de THF seco y se enfrió a 0°C. Se añadió por goteo el hidruro de litio y aluminio (2.0 ml, 1M en THF, 2 mmoles) y se agitó durante 45 min a 0°C. Se interrumpió la reacción con 76 µl de agua, 76 µl de hidróxido sódico al 15% y 230 µl de agua. Se añadió sulfato sódico, se agitó durante 10 min, se filtró y se concentró a sequedad, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (0.39 g, 92%), EM: m/e = 239.2 (M+H+) .

Etapa 3: 1- (2 , 4-difluoro-fenil--2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-carbaldehído Se disuelve el [1- (2 , 4-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-il] -metanol (0.38 g, 1.6 mmoles) en 35 ml de diclorometano. Se añadió el óxido de manganeso (IV) (1.38 g, 16 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Se filtró la suspensión a través de un lecho de Dicalite Speed Plus y se lavó con diclorometano. Se evaporaron los disolventes y se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (0.325 g, 86%), EM: m/e = 237.1 (M+H+) .

Etapa 4: 1- (2, 4-difluoro-fenil) -4-etinil-2, 5-dimetil-lH-imidazol Se disolvió el dimetil éster del ácido (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfónico (0.37 g, 2 mmoles) en 20 ml de metanol. Se le añadió carbonato potásico (0.38 g, 3 mmoles) . Se añadió por goteo una solución de 1- (2, 4-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4 -carbaldehído (0.32 g, 1 mmol) en 5 ml de metanol a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en 15 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (15 ml cada vez) . Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 90:10 ? 50:50) y se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo claro (0.165 g, 52%), EM: m/e = 233.1 (M+) .

Etapa 5: 2-Cloro-4- [1- (2 , 4-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se disolvió la 2-cloro-4-yodo-piridina (0.21 g, 1 mmoles) en 10 ml de THF seco y 0.29 ml de trietilamina. Se sometió la mezcla al vacío y se llenó de nuevo con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Se añadió la trifenilfosfina (5 mg, 0.03 eq.) y el cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (24 mg, 0.05 eq.) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 mín. Se añadió el 1- (2 , 4-difluoro-fenil) -4-etinil-2, 5-dimetil-lH-imidazol (0.16 g, 1 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.02 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo en 10 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml cada vez) . Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1:1) y se recristaliza en éter dietílico. Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido blanco (0.1 g, 42%), EM: m/e 344,0 (M+) .

Ejemplo 3 2-Cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4- iletinil] -piridina (Preparado de acuerdo con el procedimiento general 1) Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 326.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 4-fluoroanilina.

Ejemplo 4 2-Cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-fenil) -2, 5-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 344.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 3,5-difluoranilina .

Ejemplo 5 2-Cloro-4- [1- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2 , 5-dimetil-lH- imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 340.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 4-fluoro-2-metilanilina.

Ejemplo 6 2-Cloro-4- [1- (4-fluoro-3-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 340.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 4-fluoro-3-metilanilina .

Ejemplo 7 2-Cloro-4- (2, 5-dimetil-l-p-tolil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina Se obtuvo este compuesto de acuerdo con el procedimiento general 3 ya descrito anteriormente. Se disolvió la 2-cloro-4- (2-metil-l-p-tolil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina (220 mg, 0.71 mmoles) en 5 ml de THF y se enfrió a -75°C. Se añadió la diisopropilamida de litio (0.61 ml, 1.22 mmoles) y se agitó la mezcla durante 15 min a -75°C. Se añadió yodometano (0.08 ml, 1.14 mmoles) y se continuó la agitación a -75°C durante 2 h. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con agua y acetato de etilo. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 90:10 -> 0:100) y por recristalización en diclorometano y éter diisopropílico. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo claro (30 mg, 13%) , EM: m/e = 322.3 (M+H + Ejemplo 8 2-Cloro-4- [1- (3-cloro-4-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 356.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 3-cloro-4-metilanilina . Ejemplo 9 2-Cloro-4- [1- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 356.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 2-fluoro-p-anisidina.

Ejemplo 10 2-Cloro-4- [1- (4 -metoxi-fenil) -2, 5 -dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 338.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la p-anisidina.

Ejemplo 11 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 392.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 4- (trifluorometoxi) anilina.

Ejemplo 12 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM- m/e = 392.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 3-(trifluorometoxi) anilina.

Ejemplo 13 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo este compuesto de acuerdo con el procedimiento general 2 ya descrito anteriormente.

Etapa 1: 2-metil-l- (4-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol Se disolvió el 2-metilimidazol (1.0 g, 12 mmoles) en 35 ml de THF. Se le añadió el ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico (2.66 g, 14 mmoles) y el [Cu(OH) TMEDA] 2C12 (1.13 g, 2 mmoles). Se burbujeó oxígeno a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Dicalite Speed Plus, se lavó con 80 ml de THF y se concentró. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice con acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo claro (1.6 g, 58%), EM: m/e = 227,2 (M+H+) .

Etapa 2: 4 , 5-Diyodo-2-metil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol Se agitó durante una noche a 80°C una mezcla de 2-metil-1- (4-trifluorometil-fenil) -lH-imidazol (1.6 g, 7.1 mmoles), yodo (2.15 g, 8.5 mmoles), ácido yódico (0.75 g, 4.2 mmoles), 25 ml de ácido acético, 2.5 ml de ácido sulfúrico al 30% en agua y 4 ml de tetracloruro de carbono. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se decoloró con una solución de NaHS03" al 5% y se basificó hasta pH 9 con hidróxido de sodio. Se añadió agua y se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Se lavó las fases orgánicas con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. Se recristalizó el producto crudo en un poco de acetato de etilo y ciciohexano. Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido amarillo claro (1.05 g, 31%). EM: m/e = 479.0 (M+) .

Etapa 3: 4-yodo-2, 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol Se disolvió el 4 , 5-diyodo-2-metil-l- (4-trifluorometilfenil) -lH-imidazol (1.0 g, 2.1 mmoles) en 15 ml de THF y se enfrió a -75°C. Se añadió el n-butil-litio (1.6M en hexano) (1.60 ml, 2.5 mmoles) y se agitó la mezcla durante 60 min a -75°C. Se añadió yodometano (0.19 ml, 3.0 mmoles) y se continuó la agitación a -75°C durante 30 min, y después durante 1 hora sin baño de hielo seco. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con agua y acetato de etilo. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo, gradiente de 100:0 -> 60:40) y por recristalización en un poco de acetato de etilo y ciciohexano. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (197 mg, 26%), EM: m/e = 367.0 (M+H+) .

Etapa 4: 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) - 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina Solución 1: Se disolvió la 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina (144 mg, 0.69 mmoles) (Ejemplo B) y el 4-yodo-2 , 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol (180 mg, 0.49 mmoles) en 3 ml de THF seco. Se sometió la mezcla al vacío y se llenó de nuevo con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Solución 2: Se disolvió la trifenilfosfina (4 mg, < 0.1 mmoles), el cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (21 mg, < 0.1 mmoles), el yoduro de cobre (1) (3 mg, < 0.1 mmoles) y la trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) en 4 ml de THF seco. Se sometió esta mezcla a vacío y se llenó de nuevo con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la solución. Se calentó la solución 2 a 40°C y se le añadió por goteo la solución 1. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C y se le añadió por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.7 ml, 0.7 mmoles). Seguidamente se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 2 h. Se recogió el residuo en 15 ml de agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml cada vez) . Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1) y se recristaliza en un poco de acetato de etilo y ciciohexano. Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido blanco (95 mg, 51%), EM: m/e = 376.3 (M+H+) .

Ejemplo 14 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3 -metil-4 -trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 406.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 13 (procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del ácido 3-metil-4- (trifluorometoxi) fenilborónico (obtenido a partir del 4 -bromo-2 -metil-1-trifluorometoxi-benceno) .

Ejemplo 15 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -5-metil-piridina Etapa 1; 5-Metil-2- (2-metil-imidazol-l-il) -piridina Se disolvió el 2-metilimidazol (2.0 g, 24 mmoles) y la 2-fluoro-5-metilpiridina (5.41 g, 49 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se añadió carbonato de cesio (23.8 g, 73 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre 100 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml cada vez) . Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite marrón (4.0 g, 95%), EM: m/e = 174.1 (M+H+) .

Etapa 2 2- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetilimidazol-1-il] -5-metil-piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 323.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 13, etapas 2, 3 y 4 (procedimiento 2) a partir de la 5-metil-2- (2-metilimidazol-l-il) -piridina.

Ejemplo 16 2-Cloro-5- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-1-il] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 344.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 5-amino-2-cloropiridina .

Ejemplo 17 2- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6 -metil-4 -trifluorometil-piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 391.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 15 a partir del 2-metilimidazol y de la 2-cloro-6-metil-4- (trifluorometil) -piridina.

Ejemplo 18 2- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -pirazina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 310.2 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 15, etapa 1 y ejemplo 12, etapa 4, a partir del 5 -yodo-2, 4-dimetil-lH-imidazol (véase la síntesis de los productos intermediarios, ejemplo C) y de la 2-cloropirazina .

Ejemplo 19 2-Cloro-4- [1- (4-cloro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 342.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 13 (procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del ácido 4-clorofenilborónico .

Ejemplo 20 2 -Cloro-4- [1- ( 3 -cloro-2-fluoro-fenil) -2, 5 -dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 360.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 3-cloro-2-fluorani1ina .

Ejemplo 21 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 376.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 13 (procedimiento 2) a partir del 2-metilimidazol y del ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico.

Ejemplo 22 2-Cloro-4- [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 360.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z)-2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 3-cloro-4-fluorani1ina .

Ejemplo 23 2- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6-metil-piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 323.3 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 15 a partir del 2-metilimidazol y de la 2-cloro-6-metil-piridina.

Ejemplo 24 2- [4- ( 2 -Cloro-piridin-4- iletinil) -2, 5-dimetil- 1H- imidazol-1-il] -6- (trifluorometil) -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 377.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 15 a partir del 2-metilimidazol y de la 2-cloro-6-trifluorometilpiridina .

Ejemplo 25 2 -Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (2 -metil-4-trifluorometoxifenil) -lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 2-metil-4- (trifluorometoxi) anilina.

Ejemplo 26 2-Cloro-4- [5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título de acuerdo con el método general del procedimiento general 4 y esquema de reacción 4.

Etapa 1: 1- (1-etoxi-vinil) -4-fluoro-benceno Se mantuvo en reflujo durante una noche en atmósfera de argón una solución de 10.0 g del 4-fluoro-yodobenceno, 21.1 g del 1-etoxiviniltributilestaño y 2.6 g del tetraquis (trifenilfosfina) paladio en 130 ml de tolueno. Se filtró la solución de color marrón oscuro a través de un filtro auxiliar y se concentró con vacío. Se utilizó el aceite en bruto, de color marrón oscuro (7.49 g) directamente en la etapa siguiente.

Etapa 2: 1, 1, l-tricloro-4-etoxi-4- (4-fluoro-fenil) -but-3-en-2-ona Se vertió una solución de 7.49 g de 1- (1-etoxi-vinil) -4-fluorobenceno en 3.6 ml de piridina a 0°C sobre 8.19 g de cloruro de tricloroacetilo. Se diluyó la suspensión con 15 ml de cloruro de metileno seco y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró con vacío la suspensión resultante de color marrón oscuro, se filtró a través de una columna de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9 : 1 de heptano y acetato de etilo. Después de concentrar la mezcla se obtuvieron 28 g de un aceite marrón rojizo que se purificó de nuevo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 19:1 de heptano y acetato de etilo. Se utilizó el aceite marrón obtenido (10.15 g) directamente en la etapa siguiente.

Etapa 3: etil éster del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1-metil-lH-pirazol-3-carboxilico Se añadió por goteo una solución de 10.15 g de [1,1,1-tricloro-4-etoxi-4- (4-fluoro-fenil) -but-3-en-2-ona en 50 ml de etanol a una solución de 2.1 ml de metilhidrazina y 4.7 ml de HCl 9N/EtOH en 250 ml de etanol. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 hrs. Se dejó enfriar la solución amarilla y se concentró con vacío. Se recogió el residuo en 200 ml de cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con una solución ÍN de HCl y con agua. Después de seco con sulfato de magnesio, se concentró y se purificó el producto crudo (8,56 g) por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 2:1 de heptano y acetato de etilo. Se evaporaron los disolventes y se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite amarillo (2,79 q, 35%), que solidifica en reposo, EM: m/e 249.1 ( [M+l] +) .

Etapa 4: etil éster del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-yodo-l-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución bien agitada de 2.79 g de 5- (4-fluorofenil) -l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo en 100 ml de acetonitrilo se le añadió 1.71 g de yodo y 3.70 g de nitrato de cerio y amonio. Se agitó la mezcla durante 3 h a 50°C. Después se dejó enfriar la solución roja y se concentró con vacío. Se recogió el residuo en 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con una solución de bisulfito sódico al 5% y con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio y se concentró, obteniéndose 4.06 g de un sólido beige (96%) que es suficientemente puro y se empleó directamente en la etapa siguiente. EM: m/e = 375.3 ( [M+l] +) .

Etapa 5: Etil éster del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxílico A una solución enfriada a -78°C de 4.06 g de etil éster del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -4-yodo-l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico en 80 ml de THF seco se le añadió por goteo 8.13 ml de una solución 1.6 M de n-butil-litio en THF manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Se agitó la solución durante 15 min a -75°C y se le añadió 1.4 ml de yoduro de metilo. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a -75°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y salmuera. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo (3.15 g) por cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 2:1) . Se obtuvo el producto deseado en forma de aceite amarillo (1.00 g, 35%), que solidifica en reposo. EM: m/e = 2 63.1 ( [M+l] +) .

Etapa 6: Metoximetil-amida del ácido .5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico A una suspensión enfriada a 0°C de 0.54 g de etil éster de la N,0-dimetilhidroxilamina en 10 ml de cloruro de metileno seco se le añadió por goteo 2.8 ml de una solución 2M de trimetilaluminio en heptano. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 min y después se enfrió a 0°C. A continuación se añadió por goteo a 0°C una solución de 0.65 g de etil éster del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxílico en 4 ml de cloruro de metileno seco. Se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se le añadió por goteo 20 ml de agua. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 7-8 con una solución ÍN de hidróxido sódico. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno y agua. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 7:3). Se obtuvo el producto deseado en forma de aceite incoloro (0.52 g, 68%) , EM: m/e = 278.0 ( [M+l] +) .

Etapa 7: 2- (2-Cloro-piridin-4-il) -1- [5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-il] -etanona A 10 ml de THF seco, enfriado a -65 'C, se le añadieron 1.35 ml de una solución 2M de bis (trimetilsilil) amida sódica en THF. Seguidamente se añadió por goteo una solución de 0.32 g de la 2-cloro-4-metil piridina en 1 ml de THF seco manteniendo la temperatura en -70°C durante 30 min. A continuación se añadió por goteo una solución de 0.50 g de metoximetilamida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxílico en 5 ml de THF seco durante un periodo de 10 min manteniendo la temperatura por debajo de -65 °C. Se agitó la solución a -60°C durante 2h y después se deja calentar a 0°C y se agitó durante 20 min a esta temperatura.

Se añadió por goteo 0.31 ml de ácido acético a -50°C y se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se concentró la mezcla con vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto crudo (0.67 g, aceite amarillo) por cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 4:1) . Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido blanco (0.27 g, 70%), EM: m/e = 344.0 ( [M+l] +) .

Etapa 8 3-Cloro-2- (2-cloro-piridin-4-il) -3- [5- (4-fluorofenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-il] -propenal A 15 ml de cloruro de metileno seco, enfriado a 0°C, se les añadió 0.34 ml de cloruro de clorometileno-dimetilimidio. A continuación se añadió una solución de 0.35 g de 2- (2-cloropiridin-4-il) -1- [5- (4-fluoro-fenil) -1, 4 -dimetil-1H-pirazol-3-il] -etanona en 6 ml de cloruro de metileno seco a 0°C durante un periodo de 5 min. Se agitó la suspensión amarilla durante 2.5 h a 0°C y después se diluye con 20 ml de cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato y agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se utilizó el producto crudo (0.42 g, sólido amarillo claro) directamente en la etapa siguiente. EM: m/e = 389.1 (M+) .

Etapa 9: 2-Cloro-4 - [5 - (4 - f luoro- fenil ) - 1 , 4 -dimetil-lH-pirazol - 3 - iletinil] -piridina A 11 ml de THF enfriado a 0°C se le añadió 0.26 g de ter-butilato potásico y 20 µl de agua. Después se añadió a 0°C una solución de 0.40 g del 3-cloro-2- (2-cloro-piridin-4-il) -3- [5- (4-fluoro-fenil )- 1 , 4 -dimetil- lH-pirazol-3 - il] -propenal en 7 ml de THF. Se agitó a 5°C durante 1 h, se añadió 10 ml de una solución de bicarbonato al 5% y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas, se lavó con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo (0.28 g, aceite amarillo) por cromatografía a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 4:1) . Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido blanco (0.275 g, 82%), EM : m/e 326.0 (M+).

Ejemplo 27 2-Cloro-4- [5 -dif luorometil - 1 - ( 4 - fluoro- fenil ) -2-metil -1H- imidazol- 4 -iletinil] -piridina Se obtuvo este compuesto de acuerdo con el procedimiento general 3 descrito anteriormente.

Etapa 1: 5- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil-3H-imidazol-4 -carbaldehído: Se disolvió la 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina (2.0 g, 6.42 mmoles) en 50 ml de THF y se enfrió a -70°C. Se añadió la diisopropilamida de litio 2M/THF (4.8 ml, 9.6 mmoles) y se agitó la mezcla durante 15 min a -70°C. Se añadió la dimetilformamida (0.69 ml, 9.0 mmoles) y se continuó la agitación a -70 °C durante 3 h. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:2). Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (220 mg, 10%), EM: m/e 340.0 (M+H+) .

Etapa 2: 2-Cloro-4- [5-difluorometil-1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina: A una solución de 100 mg (0.29 mmoles) del 5- (2-cloropiridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil-3H-imidazol-4 -carbaldehído en 3 ml de cloruro de metileno seco se le añadió 125 mg (0.775 mmoles) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 d. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con agua y cloruro de metileno. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1). Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo claro (47 mg, 44%), EM: m/e = 362.1 (M+H+) .

Ejemplo 28 [5- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil-3H-imidazol-4-il] -metanol A una solución de 100 mg (0.29 mmoles) del 5- (2-cloropiridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (ejemplo 26) en 5 ml de metanol se le añadió a 0°C 11 mg (0.29 mmoles) de borohidruro sódico y se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. Se interrumpió la reacción con una solución saturada de NaHC03 y se concentró. Se extrajo el residuo con agua y acetato de etilo. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de separación instantánea a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1) . Se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (40 mg, 40%) , EM: m/e = 342.1 (M+H+) .

Ejemplo 29 2 -Cloro-4- [1- (4 -metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5 -dimetil-1H- imidazol-4 -iletinil] -piridina Se obtuvo este compuesto de acuerdo con el procedimiento general 5 descrito anteriormente. Etapa 1; etil éster del ácido 1- (4-metoxi-3-trifluorometilfenil) -2 , 5-dimetil-1H- imidazol-4 -carboxílico Se agitó a 75°C el 2-hidroxiimino-3-oxobutanoato de etilo (1.67 g, 10.5 mmoles) (Ejemplo C) , la 3-trifluorometil-4-metoxianilina (2.0 g, 10.5 mmoles) y el p-toluenosulfonato de piridinilo (0.13 g, 0.52 mmoles) en tolueno (15 ml) durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación con vacío a 40°C. Se disolvió el residuo en orto-acetato de trietilo (14.3 ml, 78 mmoles) y se añadió el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.1 g, 0.52 mmoles) y paladio sobre carbón (0.6 g) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la suspensión oscura y se concentró a sequedad. Se recristalizó el producto crudo a 0°C en TBME y n-heptano. Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (1.28 g, 36%), EM: m/ e = 343.1 (M+H+) .

Etapa 2j 2- (2-Cloro-piridin-4-il) -1- [1- (4-metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5 -dimetil-1H- imidazol-4 -il] -etanona Se disolvió el etil éster del ácido 1- (4-metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4 -carboxílico (0.8 g, 2.3 mmoles) y la 2-cloro-4-metilpiridina (0.36 g, 2.8 mmoles) en 10 ml de tolueno. Se vertió esta solución por goteo sobre una mezcla enfriada (0°C) de bis- (trimetilsilil) amida potásica (1.17 g, 5.84 mmoles) en 15 ml de tolueno. Se agitó la mezcla de reacción durante 90 min a 0°C. Se añadió 0.4 ml de ácido acético y se extrajo la mezcla con agua, una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se lavó la fase acuosa con tolueno (100 ml) . Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Se evaporó el disolvente y se utilizó el producto crudo [(0.8 g, 81%), [EM: m/e = 424.5 (M+H+) ] sin más purificación en la etapa siguiente.

Etapa 3: 3-Cloro-2- (2-cloro-piridin-4-il) -3- [1- (4-metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4 -il] -propenal Se vertió por goteo una solución de 2- (2-cloro-piridin-4-il) -1- [1- (4 -metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-il] -etanona (0.8 g, 1.9 mmoles) en 8 ml de diclorometano sobre una suspensión enfriada (0°C) de cloruro de clorometilenodimetiliminio (0.6 g, 4.7 mmoles) en 4 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con 10 ml de agua y se basifica con una solución saturada de NaHC03 hasta pH 8. Se separan las fases y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Se lavó las fases orgánicas con agua, se reunieron y se secaron con sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y se utilizó el producto crudo [(0.9 g, 100%), EM: m/e = 470.3 (M+H+) ] sin más purificación para la etapa siguiente.

Etapa 4: 2-Cloro-4- [1- (4-metoxi-3-trif luorometil-fenil) -2 , 5-dimetil-lH- imidazol -4 -iletinil] -piridina Se vertió por goteo una solución de 3-cloro-2- (2-cloropiridin-4 - il ) -3- [1- ( 4 -metoxi - 3 - trif luorometil -fenil )- 2 , 5 -dimetil - 1H- imidazol -4 - il] -propenal (0.9 g, 1.9 mmoles) en 8 ml de THF sobre una suspensión enfriada (0°C) de ter-butóxído potásico (0.47 g, 4.2 mmoles) en 4 ml de THF y agua (0.04 ml, 2.1 mmoles) . Se agitó la mezcla de reacción ligeramente marrón a 0°C durante 1 h. Se extrajo la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo, una solución saturada de NaHC03 , agua y salmuera. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 90:10 -> 0:100), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (0.15 g, 19%) , EM : m/e = 406.2 (M+H+) .

Ejemplo 30 2-Cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-4 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título [EM: m/e = 373.9 (M+H+)], de acuerdo con el método general del ejemplo 29 (procedimiento general 5) a partir del 2-hidroxiimino-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo C) y de la 3 , 5-difluoro-4-metoxianilina (Ejemplo D) .

Ejemplo 31 2-Cloro-4- [1- (4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil) -2,5-dimetil-lH-imidazol-4 -iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título [EM: m/e = 421.9 (M+H+)], de acuerdo con el método general del ejemplo 29 (procedimiento general 5) a partir del 2-hidroxiimino-3-oxobutanoato de etilo (ejemplo C) y de la 4-metoxi-3-trifluorometoxianilina (Ejemplo E) .

Ejemplo 32 2-Cloro-4- [1- (3-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 5-dimetil-1H- imidazol-4 -iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título [EM: m/e = 421.9 (M+H+) ] de acuerdo con el método general del ejemplo 29 (procedimiento general 5) a partir del 2-hidroxiimino-3-oxobutanoato de etilo (Ejemplo C) y de la 3-metoxi-4-trifluormetoxianilína (Ejemplo F) .

Ejemplo 33 3- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -5-fluoro-piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 327.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 15 a partir del 2-metilimidazol y de la 3 , 5-difluoropiridina.

Ejemplo 34 4- {3- [4- (2-Cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil- imidazol-1-il] -5-fluoro-fenil} -morfolina Se agitó a 100°C durante 60 h una mezcla de 2-cloro-4 [1-(3 , 5-difluoro-fenil) -2, 5-metil-1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina (0.08 g, 0.23 mmoles) (Ejemplo 4), morfolina (0.041 g, 0.46 mmoles) y carbonato potásico (0.13 g, 0.92 mmoles) en 1 ml de DMSO. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo y agua. Se lavó las fases orgánicas con salmuera, se reunieron y se secaron con sulfato sódico. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo, de 90:10 -> 30:70) y se recristalizó en éter diisopropílico, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (8.0 mg, 8%), EM: m/e = 411.2 (M+H+) .

Ejemplo 35 2 -Cloro-4- [1- (4-fluoro-2-trifluorometoxi-fenil) -2, 5 -dimetil-1H- imidazol-4 -iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 410.0 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 4-fluoro-2-trifluorometoxianilina (Ejemplo G) .

Ejemplo 36 2 -Cloro-4- [1- (2-fluoro-4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 5 -dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina Se obtuvo el compuesto de título, EM: m/e = 410.1 (M+H+) , de acuerdo con el método general del ejemplo 2 (procedimiento 1) a partir del etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico y de la 2-fluoro-4-trifluorometoxianilina (Ejemplo H) .

Ejemplo 37 Pueden obtenerse también los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general 1 o procedimiento general 5 : 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-Cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-metil-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -Cloro-4- [1- (3 -metoxi-5-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -Cloro-4- [1- (3-metoxi-4-trifluorometil-fenil) -2, 5 -dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2 -Cloro-4- [1- (3, 5 -dicloro-fenil) -2, 5-dimetil-1H- imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-Cloro-4- [1- (3-cloro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol- 4-iletinil] -piridina; 2-Cloro-4- [1- (3-fluoro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-Cloro-4- [1- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; y 2-Cloro-4- [1- (3-fluoro-5 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina.

Síntesis de Productos Intermediarios Ejemplo A Etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2- enoico En este ejemplo de compuesto de la fórmula X, R2 y R4 son, ambos, metilo. Sin embargo, es obvio que cualquier experto en la materia sería capaz de obtener otros compuestos de la fórmula X, en donde R2 y R4 sean diferentes de metilo aplicando el método del ejemplo siguiente: Etapa 1: 4- [1-dimetilamino-et- (Z) -ilideno] -2-metil-4H-oxazol-5-ona Se mezclan la N-acetilglicina (10.0 g, 85.4 mmoles) y el oxicloruro de fósforo (19.6 ml, 213.5 mmoles) y se enfrió a 5°C. Se les añadió lentamente por goteo la N' , N-dimetilacetamida (19.7 ml, 213.5 mmoles) durante 30 min a 5-10°C (¡reacción exotérmica!). Se agitó la mezcla de reacción a 45°C durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (35 ml) y se vertió la mezcla sobre 200 ml de agua-hielo. Se ajustó el pH a 8 con hidróxido de amonio y se extrajo la mezcla dos veces con 50 ml de diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos con 30 ml de agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo) y se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (7.40 g, 51%), EM: m/e = 169.2 (M+H+) .

Etapa 2: Etil éster del ácido (Z) -2-acetilamino-3-dimetilamino-but-2-enoico Se disolvió la 4- [1-dimetilamino-et- (Z) -ilideno] -2-metil-4H-oxazol-5-ona (7.4 g, 44.0 mmoles) en etanol (50 ml) y se le añadió a temperatura ambiente el hidruro sódico (0.10 g, 4.4 mmoles). Se mantuvo la solución oscura en reflujo durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se utiliza el producto crudo [EM: m/e = 215.5 (M+H+)] sin más purificación para la etapa siguiente.

Ejemplo B 5-Yodo-2, 4 -dimetil-1H-imidazol En este ejemplo de compuesto XIX, R2 es metilo, R4 es metilo y X es cloro. Sin embargo es obvio que cualquier experto en la materia sería capaz de obtener otros compuestos de la fórmula XIX, en donde R2 y R4 sean distintos de metilo y X sea diferente de cloro, aplicando el método que se describe en el siguiente ejemplo: Se suspende el 2 , 4-dimetilimidazol (5.0 g, 52 mmoles) en 100 ml de acetonitrilo y se le añadió N-yodo succinimida (14.0 g, 62.4 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, después se concentró y se decoloró con una solución saturada de NaHS03. Se añadió agua y se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se lavó las fases orgánicas con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano /metano 19:1) . Se obtuvo el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (5.10 g, 44%), EM: m/e = 223.0 (M+H+) .

Ejemplo C 2 -Hidroxiimino-3 -oxobutanoato de etilo Se obtuvo el compuesto de título a partir del acetoacetato de etilo de acuerdo con el método descrito en la referencia bibliográfica de Robinson, Stanislawski & Mulholland, The Journal of Organic Chemistry, volumen 66, número 12, 4148-4152 (2001) .

Ejemplo D 3 , 5-Difluoro-4 -metoxianilina Se obtuvo el compuesto de título a partir del 2,6-difluorofenol de acuerdo con el método descrito en la referencia bibliográfica de Qiu, Stevenson, O'Beirne y Silverman, J. Med. Chem. 1999, 42, 329-332.

Ejemplo E 4 -Metoxi-3 -trifluorometoxianilina Se puede obtener el compuesto de título de acuerdo con la patente WO 2004007444.

Ejemplo F 3 -Metoxi-4 -trifluorometoxianilina Se puede obtener el compuesto de título de acuerdo con la patente WO 9613492.

Ejemplo G 4 -Fluoro-2 -trifluorometoxianilina Se puede obtener el compuesto de título de acuerdo con la patente EP 318704.

Ejemplo H 2 -Fluoro-4 -trifluorometoxianilina Se puede obtener el compuesto de título de acuerdo con la patente EP 318704.

Preparación de las composiciones farmacéuticas: Ejemplo I Se fabrican tabletas de la composición siguiente por un método convencional : mg/Tableta Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón blanco de maíz 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetil almidón Na 10 Estearato magnésico 2 Peso de la tableta 250 Ejemplo II Se pueden producir tabletas de la siguiente composición por un método convencional: mg/Tableta Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón blanco de maíz 64 Polivínilpirrolídona 12 Carboximetil almidón Na 20 Estearato magnésico 4 Peso de la tableta 400 Ejemplo III Se pueden fabricar cápsulas de la composición siguiente: mg/Cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato magnésico 1 Peso envasado en la cápsula 150 Se mezclan de modo homogéneo entre sí el ingrediente activo que tenga un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y después se les añadió el talco y el estearato de magnesio. Se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura del tamaño apropiado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de la fórmula general caracterizado porque uno de A ó E es N y el otro es C; R1 es halógeno o ciano; R2 es alquilo C?-C6; R3 es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por: uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C?-Ce, alcoxi C?-C6, cicloalquilo, .haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?-C6, ciano, NR'R" o por 1-morfolinilo, o por 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2)0.?OR, o por piperidinilo, opcionalmente sustituido por (CH2)0.?OR, o por 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo o por piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C?-C6 o (CH2) o.i-cicloalquilo; en donde el heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. R es hidrógeno, alquilo Cx-C6 o (CH2) O.?-cicloalquilo; R' , R" son independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo C?-C6, (CH2) 0.?-cicloalquilo o (CH2)nOR; n es 1 ó 2 ; R4 es CHF2, CF3, ó C(0)H, CH2R5 en donde el R5 es hidrógeno, OH, alquilo C?-C6, o cicloalquilo C3-C?2; así como con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de fórmula la: en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Ib: en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es metilo o i-propilo; R3 se elige entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que pueden estar sustituidos por uno o más cloro, flúor, alquilo Ci- C6, alcoxi Cx-Ce, ciano, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?-C6 o cicloalquilo; y R4 es CHF2, CH2R5 en donde R5 es hidrógeno, OH o alquilo C?-C6; así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 5. Compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es heteroarilo no sustituido o sustituido y en donde los sustituyentes se eligen entre cloro, fluoro, CF3 y alquilo C?-C6.
6. 6. Compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -5-metil-piridina,- 2 -cloro- 5- [4- ( 2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-1-il] -piridina; 2- [4- (2 -cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5 -dimetil- 1H-imidazol- 1-il] -6-metil-4 -trifluorometil-piridina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -pirazina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6-metil-piridina; 2- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -6- (trifluorometil) -piridina; y 3- [4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-l-il] -5-fluoro-piridina.
7. 7. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es arilo, sustituido por uno o más cloro, fluoro, CF3 y alquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, CF30, 1-morfolinilo.
8. 8. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 -cloro-4- [1- (4-fluoro-fenil) -2, 5 -dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; ' 2-cloro-4- [1- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- (3 , 5-difluoro-fenil) -2 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-3-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- (2, 5-dimetil-l-p-tolil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina; 2 -cloro-4- [1- ( 3 -cloro-4 -metil-fenil) -2, 5 -dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-fluoro-4 -metoxi- fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- (4 -metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-1H- imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (3-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3 -metil-4 -trifluorometoxi-fenil) - 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-cloro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (2-metil-4 -trifluorometoxi-fenil) - 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [5-difluorometil-1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-lH-imidazol-4-iletinil) -piridina; [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -3- (4-fluoro-fenil) -2-metil- 3H-imidazol-4-il] -metanol; 2-cloro-4- [1- (4-metoxi-3-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (4-metoxi-3-trifluorometoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-metoxi-4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 5-dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 4-{3-[4- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2, 5-dimetil-imidazol-1-il] -5-fluoro-fenil} -morfolina; 2-cloro-4- [1- (4-fluoro-2 -trifluorometoxi-fenil) -2, 5 -dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [2 , 5-dimetil-l- (3 -metil-4 -trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [2, 5-dimetil-l- (3 -metil-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- (3 -metoxi-5-trifluorometil-fenil) -2, 5-dimetil- 1H-imidazol-4 -iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- ( 3 -metoxi-4-trifluorometil-fenil) -2 , 5 -dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2 -cloro-4- [1- (3 , 5 -dicloro- fenil) -2 , 5-dimetil- 1H- imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol- 4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-fluoro-5-metil-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; 2-cloro-4- [1- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina; y 2-cloro-4- [1- (3-fluoro-5-metoxi- fenil) -2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-iletinil] -piridina.
9. 9. Compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es arilo sustituido por uno o varios fluoros.
10. 10. Compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es 2-cloro-4- [5- (4-fluoro-fenil) -1, 4-dimetil-lH-pirazol-3-iletinil] -piridina.
11. 11. Proceso para la obtención de un compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula la definido en la reivindicación 2, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
13. 13. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula la definido en la reivindicación 2, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula le con un compuesto de la fórmula VI R4-X (VI) con el fin de obtener el compuesto de la fórmula la; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno y, sí se desea, en convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
14. 14. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula Ib definido en la reivindicación 3, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XXVII XXVII con el fin de obtener un compuesto de fórmula XXVIII XXVII y convertir el compuesto de la fórmula XXVIII en el compuesto de la fórmula Ib; en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables .
15. 15. Medicamento caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 y vehículos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5.
16. 16. Medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular la ansiedad, o para el tratamiento del dolor agudo y crónico, la protección contra la lesión o el fallo hepáticos inducidos por fármacos o por enfermedad, la incontinencia urinaria, la obesidad, la X frágil o el autismo.
17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 así como su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque es para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.
18. 18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 así como su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de los trastornos neurológicos agudos y crónicos, los trastornos cognitivos, déficit de memoria, dolor agudo y crónico, epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, ALS, esclerosis múltiple, demencia provocada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción al etanol, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discínesia, depresión, función cerebral restringida provocada por operaciones de derivación o transplantes, irrigación sanguínea pobre al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, hipoxia debida al embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia lesión o fallo hepáticos inducidos por los fármacos o por enfermedad, obesidad, X frágil o autismo.
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular ansiedad, o para el tratamiento de dolor crónico o agudo, protección contra el daño hepático inducido por los fármacos o enfermedad, incontinencia urinaria, obesidad, X-frágil o autismo.