MXPA06009296A

MXPA06009296A - Composiciones para suministro de agentes hipnoticos a traves de la mucosa oral y sus metodos de uso.

Info

Publication number: MXPA06009296A
Application number: MXPA06009296A
Authority: MX
Inventors: Singh N Nikhilesh
Original assignee: Transoral Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-02-17
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2007-01-26
Also published as: BRPI0507733A; CA2556450A1; AU2005215782B2; IL177227A; IL177227A0; AU2005215782A1; CA2556450C; WO2005079761A1; NZ548856A

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones novedosas para el suministro de un agente hipnotico a traves de la mucosa oral. En particular, el sistema amortiguador en las composiciones de la presente invencion eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, de esta manera facilitando la conversion substancialmente completa del agente hipnotico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. Como resultado, la dosis del agente hipnotico se absorbe rapida y eficientemente por la mucosa oral con una variabilidad entre sujetos sorprendentemente baja. Ademas, el suministro del agente hipnotico a traves de la mucosa oral deriva ventajosamente el metabolismo del primer paso herpatico de la droga y evita degradacion enzimatica de la droga dentro del tracto gastrointestinal. Tambien se proporcionan metodo para utilizar las composiciones de la presente invencion para tratar desordenes del sueno tales como insomnio.

Description

COMPOSICIONES PARA SUMINISTRO DE AGENTES HIPNÓTICOS A TRAVÉS DE LA MUCOSA ORAL Y SUS MÉTODOS DE USO REFERENCIAS CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 10/783,118, presentada en febrero 17, 2004, que se ha convertido en una solicitud provisional de patente de los E.U.A., y la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/598,629, presentada en agosto 3,2004, cada una de las cuales aquí se incorpora por referencia totalmente, para todos los propósitos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El insomnio es una condición que afecta la capacidad de una persona para dormir o mantener el sueño. Es el desorden de sueño más común, que afecta a millones de americanos cada año. Las benzodiazepinas, que están disponibles como agentes hipnóticos de acción corta, intermedia o prolongada, han demostrado ser útiles para tratar el insomnio. Estas benzodiazepinas se considera que ligan en forma no selectiva con receptores de benzodiazepina1 (omega1) y benzodiazepina2 (omega2) . Este enlace no selectivo puede ser responsable por algunos de los problemas potenciales asociados con el uso de los compuestos de benzodiazepina como hipnóticos . Por ejemplo, algunas benzodiazepinas se considera que interfieren con la memoria, el conocimiento y la función sicomotora. Además, problemas con la arquitectura de sueño alterada, insomnio de rebote, efectos de cruda o resaca y potencial de abuso, se han reportado con el uso de benzodiazepina.

[0003] Los agonistas receptores de benzodiazepina1 selectivos se han desarrollado y estudiado. Por ejemplo, zolpidem (AmbienMR; Searle and Co . ) y zaleplon (.Sonata*; Wyeth-Ayerst Co . ) son agentes sedantes sin-benzodiazepina, que se considera ligan selectivamente con receptores de benzodiazepina (BZ . Zolpidem, una imidazopiridina, ha demostrado que reduce la latencia del sueño, aumenta la duración del sueño y reduce los despertares nocturnos. Además, zolpidem se ha encontrado que conserva el sueño en la etapa III y en la etapa IV, y que resulta en menos interrupción del sueño de Movimiento Ocular Rápido (REM = Rapid Eye Movement) . Zaleplon, es un derivado de pirazolopirimidina, que también ha demostrado ser útil como un agente hipnótico. Sin embargo, zolpidem y zaleplon ambos son deficientemente solubles en medio acuoso.

[0004] Típicamente, estos agentes hipnóticos se suministran como dosis orales, que se formulan por ejemplo como tabletas o cápsulas para tragar. La administración oral, sin embargo, tiene varias desventajas, tales como pérdidas de la droga durante el metabolismo de primer paso hepático, durante degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal (Gl) , y durante absorción. Estas drogas no solo pierden el incremento de la variabilidad en respuesta de droga, sino también a menudo requieren que el medicamento sea suministrado en mayores dosis iniciales. Además, debido a que la droga tiene que pasar a través del sistema gastrointestinal para entrar a la corriente sanguínea, el tiempo en alcanzar un efecto terapéutico, puede ser bastante prolongado, típicamente de alrededor de cuarenta y cinco minutos o más .

[0005] De acuerdo con esto, se han investigado otras rutas de administración en drogas, incluyendo aquellas que involucran el transporte a través de las membranas de mucosa. De las diversas membranas de mucosa (por ejemplo oral, rectal, vaginal, ocular, nasal, etc.), el suministro de droga mediante las membranas mucosas en la cavidad oral parece ser el más fácilmente tolerado por los pacientes . Además de evitar los problemas con la administración oral tradicional, el suministro de droga mediante las membranas mucosas de la cavidad oral tiene ciertas otras ventajas, debido a las propiedades de la propia mucosa oral. Por ejemplo, las membranas mucosas de la cavidad oral están altamente vascularizadas y bien suministradas con sitios de drenado linfático.

[0006] En general, las membranas mucosas de la cavidad oral pueden dividirse en cinco regiones principales: el piso de la boca (sublingual), las mejillas (bucal) , las encías (gingival) , el techo de la boca (paladar) y la cubierta de los labios . Estas regiones difieren entre sí respecto a su anatomía, permeabilidad de droga y respuesta fisiológica a las drogas. Por ejemplo, en términos de permeabilidad, sublingual es más permeable que bucal, que es más permeable que del paladar. Esta permeabilidad generalmente se basa en el .espesor relativo y grado de queratinización de estas membranas, con la mucosa sublingual que es relativamente delgada y no-queratinizada, la mucosa bucal que es más gruesa y no queratinizada, y la mucosa del paladar que es intermedia en espesor pero queratinizada.

[0007] Además de las diferencias en permeabilidad de las diversas membranas mucosas, la extensión de suministro de droga también se afecta por las propiedades de la droga a suministrar. La capacidad de una molécula para pasar a través de cualquier membrana mucosa depende de su tamaño, su solubilidad en lípidos y la extensión en la cual se ioniza, entre otros factores.

[0008] La extensión en la cual se ioniza la droga ha sido adicionalmente investigada respecto al suministro de droga a través de las membranas mucosas. La ionización depende de la constante de disociación (pKa) , y el pH del ambiente que circunda la molécula. En su forma no ionizada, una droga es suficientemente lipofílica para atravesar una membrana mediante difusión pasiva. De hecho, de acuerdo con la hipótesis de partición de pH, solo drogas no ionizadas, no-polares penetraran a una membrana de lípidos .

[0009] En el equilibrio, las concentraciones de la forma no ionizada de la droga son iguales en ambos lados de la membrana. Ya que el gradiente de concentración impulsa la difusión pasiva, un aumento en el porcentaje de la forma no ionizada de una droga aumenta de manera correspondiente la absorción transmucosal de la droga. Máxima absorción a través de la membrana se considera que ocurre cuando una droga es 100% en su forma no ionizada. Similarmente, la absorción a través de la membrana disminuye conforme la extensión de la ionización aumenta. Por lo tanto, se puede influenciar la extensión de absorción de droga a través de las membranas mucosas de la cavidad oral, cuando se altera el pH de la saliva.

[0010] Algunas de las formas de dosis transmucosal conocidas incluyen el uso de un solo agente amortiguador para cambiar el pH de lá saliva y tejidos que circundan la mucosa bucal. Sin embargo, estos agentes amortiguadores sencillos típicamente reaccionan con un ácido o una base para crear un pH final que depende del pH inicial de la saliva del usuario. Un agente amortiguador empleado para alcanzar un pH final que depende del pH inicial del usuario, resulta en mayor variabilidad. La extensión de ionización y por lo tanto la extensión de absorción a través de las membranas mucosas no puede pronosticarse con precisión de ningún tipo. Esto puede presentar problemas significantes cuando se calculan dosis precisas, reduciendo a un mínimo la variabilidad en respuesta del paciente, y proporcionando consistencia en la carga de droga para las autoridades regulatorias . Además, un solo agente amortiguador típicamente no es capaz de sostener un pH determinado sobre un periodo de tiempo para óptima absorción. Mientras que otros en la técnica han descrito el uso de más de un agente amortiguador, estos problemas anteriormente mencionados no se curan fácilmente por la adición impasible de un agente amortiguador extra, lo que puede ser inseguro y provocar daño irreversible a las membranas mucosas de la cavidad oral. Como tal, un sistema amortiguador capaz de lograr y sostener un pH final independiente del pH inicial para incrementar la absorción transmucosal, aún hasta la fecha no se ha demostrado .

[0011] Similarmente, un sistema amortiguador que facilite una conversión substancialmente completa de la forma ionizada de una droga a la forma no ionizada en el periodo de tiempo más corto, es crítico para producir un suministro rápido prácticamente de toda una dosis de droga a través de la mucosa oral, hasta la fecha no se ha demostrado. Formas de dosis previas resultan en gran variabilidad en suministro de droga, debido a la variabilidad en las proporciones en las que una droga se libera de su portador. Esto es, las proporciones de liberación de droga en pastillas o gomas de mascar previamente descritas, dependen substancialmente de la velocidad de mascado o succión del usuario. La variabilidad en estas velocidades o proporciones de usuario a usuario, exacerba adicionalmente la capacidad en pronosticar la cantidad final de drogas que entrará a la circulación sistémica. Además, la velocidad de liberación de droga del portador depende adicionalmente de la habilidad de la droga para desprenderse de este. A menudo, el portador (por ejemplo goma base) se adhiere fuertemente a la droga, haciendo que porciones de la droga no estén disponibles para absorción.

[0012] De acuerdo con esto, hay necesidad en la especialidad por composiciones para suministrar agentes hipnóticos a través de la mucosa oral, que tienen sistemas amortiguadores que facilitan la absorción de los agentes en una forma segura y estable. Similarmente, hay necesidad en la especialidad por composiciones para suministrar agentes hipnóticos a través de la mucosa oral gue tienen un sistema amortiguador que produce un pH final, independientemente del pH inicial, y sostienen este pH final por un periodo de tiempo determinado. Además, hay necesidad en la especialidad por composiciones capaces de facilitar rápidamente conversión substancialmente completa del agente hipnótico, desde su forma ionizada a la no ionizada. La presente invención satisface estas y otras necesidades. BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

[0013] La presente invención proporciona composiciones novedosas para el suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral . En particular, el sistema amortiguador en las composiciones de la presente invención aumenta el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, de esta manera facilitando la conversión substancialmente completa del agente hipnótico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. Como resultado, la dosis del agente hipnótico se absorbe rápida y eficientemente por la mucosa oral, con variabilidad entre sujetos sorprendentemente baja (por ejemplo, menor variabilidad que absorción a través del intestino en el mismo paciente) . Además, el suministro del agente hipnótico a través de la mucosa oral deriva ventajosamente el metabolismo del primer paso hepático de la droga y evita degradación enzimática de la droga dentro del tracto gastrointestinal . Métodos para uso de las composiciones de la presente invención para tratar desórdenes de sueño tales como insomnio, también se proporcionan .

[0014] Como tal, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición sólida para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo que consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopiri idina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador que proporciona completa desintegración bucal o sublingual en aproximadamente 5 minutos o menos después de administración en la boca; y (c) un sistema amortiguador binario que comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor que aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0015] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende : (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo que consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH de partida o inicial de la saliva.

[0016] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende : (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0017] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador primario gue comprende un óxido de metal y una sal citrato, fosfato o borato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0018] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende : (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador ternario gue comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador ternario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0019] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende : (a) un agente hipnótico selecciona al grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato, en donde el sistema amortiguador eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0020] En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar un desorden de sueño en un sujeto que lo requiere, el método comprende : ministrar al sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipnótico seleccionado del grupo que consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; un portador; y un sistema amortiguador binario que comprende una sal carbonato y una bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario aumenta el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0021] Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes a una persona con destreza en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y figuras . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0022] La Figura 1 es un diagrama de barra que ilustra la relación entre el pH y permeación de membrana para zolpidem tartrato .

[0023] La Figura 2 muestra los perfiles de disolución promedio para una tableta de rápida disolución de zolpidem y una pastilla de zolpidem de la presente invención.

[0024] La Figura 3 muestra la concentración en plasma con el tiempo en cada sujeto para la Formulación A (tableta en polvo sublingual de zolpidem) y un tiempo de tragado de 2 minutos .

[0025] La Figura 4 muestra la concentración en plasma con el tiempo en cada sujeto para la Formulación A a un tiempo de tragado de 5 minutos .

[0026] La Figura 5 muestra la concentración en plasma con el tiempo en cada sujeto para la Formulación A a un tiempo de tragado de 10 minutos.

[0027] La Figura 6 muestra la concentración en plasma promedio con el tiempo para la Formulación A, a tres diferentes tiempos de tragado y la formulación B (POAmbienMR) , que se obtiene de la literatura.

[0028] La Figura 7 muestra la concentración en plasma promedio con el tiempo para la Formulación A, a tiempos de tragado de 2 y 5 minutos utilizando los datos de todos los sujetos o excluyendo los datos de los sujetos 3, 6 y 7.

[0029] La Figura 8 es una vista expandida de los primeros 90 minutos mostrada en la Figura 4.

[0030] La Figura 9 muestra una concentración de plasma sobre el tiempo representativa para la Formulación C (Tableta SL) a tiempos de tragado de 2 y 5 minutos y para la Formulación B.

[0031] La Figura 10 muestra una concentración en plasma con el tiempo representativa para la Formulación D (Tableta FS) a tiempos de tragado de 2 y 5 minutos y para la Formulación B . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones

[0032] Como se emplea aquí, los siguientes términos tienen los significados adjudicados a ellos, a menos de gue se especifigue de otra forma.

[0033] El término "desorden de sueño" se refiere a un patrón de sueño desorganizado gue surge de muchas causas, incluyendo sin limitación mecanismos de sueño disfuncionales, anormalidades en funciones fisiológicas durante el sueño, anormalidades en el reloj biológico y perturbaciones del sueño gue se inducen por factores extrínsecos al proceso del sueño. En particular, el término abarca desórdenes asociados con dificultades para permanecer dormido y/o empezar a dormir tales como insomnio (por ejemplo, transitorio, de corto plazo y crónico) , síndrome de fase de sueño retardada, desorden de sueño dependiente de hipnosis, y desorden de sueño dependiente de estimulantes ; desórdenes asociados con dificultades para permanecer despierto tales como apnea de sueño, narcolepsia, síndrome de piernas inguietas, apnea de sueño obstructiva, apnea de sueño central, hiperinsomnio idiopático, desorden de sueño asociado con débiles músculos; desórdenes asociados con dificultades para cumplir con un programa de sueño regular tales como mala percepción de estado de sueño, desorden de sueño por cambio de trabajo, síndrome de cambio de zona horaria crónica, y síndrome de sonambulismo irregular; desórdenes asociados con comportamientos anormales tales como desorden de terror del sueño (es decir, parainsomnio) y sonambulismo; y otros desórdenes tales como bruxismo de sueño, fibromialgia, y pesadillas.

[0034] El término "insomnio" se refiere a un desorden del sueño con características gue incluyen, sin limitación, dificultad para dormir, dificultad en permanecer dormido, despertar intermitente y/o despertar muy pronto. El término también abarca síntomas diurnos tales como somnolencia, ansiedad, concentración deteriorada, memoria deteriorada e irritabilidad. Tipos de insomnio adecuados para tratamiento con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación, insomnio transitorio, de corto plazo y crónico. El término "insomnio transitorio", se refiere a insomnio gue dura unas cuantas noches . El término "insomnio de corto plazo", se refiere a insomnio gue dura por aproximadamente 2 a aproximadamente 4 semanas . El término "insomnio crónico", se refiere a insomnio gue dura por al menos un mes .

[0035] Los términos "agente terapéutico" y "droga" se emplean en forma intercambiable aguí para referirse a una sustancia gue tiene un efecto farmacéutico, farmacológico, psicosomático o terapéutico. De preferencia, el agente terapéutico o droga en un agente hipnótico. Agentes hipnóticos convenientes para utilizar en la presente invención incluyen, sin limitación, un compuesto de imidazopiridina, tal como zolpidem o alpidem; un compuesto dihidropirrolopirazina tal como zopeclon; un compuesto pirazolopirimidina tal como zaleplon o indiplon; sus sales farmacéuticamente aceptables; y sus combinaciones. En una modalidad particularmente preferida, el agente hipnótico es zolpidem, en todas las formas convenientes .

[0036] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" , se refiere a la cantidad de un agente hipnótico gue es capaz de lograr un efecto terapéutico en un sujeto gue lo reguiere. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipnótico puede ser la cantidad gue es capaz de evitar o aliviar uno o más de los síntomas asociados con un desorden de sueño.

[0037] El término "biodisponibiidad" se refiere a la proporción y/o extensión en la cual una droga se absorbe o gueda disponibles para el sitio de tratamiento en el cuerpo .

[0038] Los términos "desintegración" y "disolución" se emplean en forma intercambiables aguí para referirse a la reducción de la forma de dosis sólida de la presente invención a una forma líguida. Más particularmente, una desintegración o disolución completa de una forma de dosis sólida se refiere a menos de aproximadamente 25% en peso de la forma de dosis sólida gue gueda en la boca, después de un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo 5 minutos o menos, después de administración. Métodos adecuados conocidos en la especialidad para determinar el perfil de desintegración de una forma de dosis sólida, incluyen por ejemplo la prueba de desintegración de la Farmacopea de los E.U.A. (USP = United States Pharmacopeia) . Métodos convenientes conocidos en la especialidad para determinar el perfil de disolución de una forma de dosis sólida incluyen por ejemplo pruebas de disolución USP tales como USP <711> Aparato 1 o USP <711> Aparato 2.

[0039] Como se emplea aguí, la frase "conversión sustancialmente completa del agente hipnótico de su forma ionizada a su forma no ionizada", se refiere a más de aproximadamente 50% de conversión del agente hipnótico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. Por ejemplo, el sistema amortiguador puede favorecer al menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de conversión del agente hipnótico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. En algunas modalidades, la conversión ocurre dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración.

[0040] El término "variabilidad" se refiere a variabilidad entre sujetos en términos del por ciento de desviación estándar relativa (RSD = Relative Standard Deviation) para la concentración máxima en plasma (Craax) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) . Notablemente, las composiciones de la presente invención tienen una RSD para Cmax, de aproximadamente 27% contra aproximadamente 45% para tabletas orales comerciales tales como las tabletas Ambien. Además, las composiciones de la presente invención tienen una RSD para Tmax de aproximadamente 50% contra aproximadamente 100% para tabletas orales comerciales tales como las tabletas Ambien.

[0041] El término "administrar" se refiere a la administración de las composiciones de la presente invención en las membranas mucosas de la cavidad oral (es decir, mucosa oral) . Ejemplos de sitios convenientes de administración dentro de la mucosa oral incluyen sin limitación, las membranas mucosas del piso de la boca (mucosa sublingual), las mejillas (mucosa bucal), las encías (mucosa gengival) , el techo de la boca (mucosa de paladar), el forro de los labios y sus combinaciones. De preferencia, las composiciones de la presente invención se administran a la mucosa sublingual, mucosa bucal o una combinación de las mismas . II . General

[0042] La presente invención proporciona novedosas composiciones para el suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral. En particular, el sistema amortiguador en las composiciones de la presente invención aumenta el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, facilitando de esta manera la conversión sustancialmente completa del agente hipnótico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. Como resultado, la dosis de un agente hipnótico se absorbe rápida y eficientemente por la mucosa oral con variabilidad entre sujetos sorprendentemente baja en términos de máxima concentración en plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) . Además, el suministro del agente hipnótico a través de la mucosa oral deriva ventajosamente el metabolismo de primer paso hepático de la droga y evita degradación enzimática de la droga en el tracto gastrointestinal, resultando en incrementada biodisponibilidad del agente hipnótico y tiempo reducido para inicio de la actividad terapéutica en comparación con formas de dosis tradicionales para administración oral (por ejemplo tabletas) . Métodos para utilizar las composiciones de la presente invención para tratar desórdenes de sueño tales como diversos tipos de insomnio, también se proporcionan.

[0043] La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente gue el suministro de composiciones de zolpidem gue contienen los sistemas amortiguadores descritos aquí, proporcionan tanto biodisponibilidad incrementada del agente terapéutico como tiempo reducido para inicio de la actividad terapéutica que exceden en mucho los observados para tabletas orales comerciales tales como tabletas asAmbien y tabletas bucales tales como las tabletas de zolpidemFlashDoseMR (Biovail Technologies Ltd. ; Chantilly, VA) . De hecho, fue contra-intuitivo el esperar gue las formas de dosis sólidas de zolpidem de rápida desintegración aguí descritas proporcionarían la absorción rápida e incremento marcado en biodisponibilidad de zolpidem gue se observó. Como resultado, el zolpidem en las composiciones de la presente invención alcanza la circulación sistémica en un periodo de tiempo sustancialmente más corto y a una concentración sustancialmente superior que el zolpidem en cualguiera de las composiciones de tableta comerciales. De esta manera, las composiciones de zolpidem de la presenta invención son superiores a las composiciones de tableta comerciales para reducir el tiempo para inicio de la actividad terapéutica, manteniendo el sueño (por ejemplo tiempo de sueño total, número de despertares), mejorada calidad de sueño, eliminando el efecto de alimentos, y reduciendo cualesquiera efectos residuales de la mañana siguiente. III. Descripción de las Modalidades

[0044] En un aspecto, la presente invención proporciona una composición sólida para el suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo que consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéu icamente aceptables ; (b) un portador que proporciona completa desintegración bucal o sublingual en aproximadamente 5 minutos o menos después de administración en la boca; y (c) un sistema amortiguador binario que comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor que aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0045] En ciertas instancias, el sistema amortiguador primario aumenta el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador binario aumenta el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente -11) , independientemente del pH inicial de la saliva. En una modalidad, el agente hipnótico de imidazopiridina se elige del grupo que consiste de zolpidem y alpidem. De preferencia, el agente hipnótico de imidazopiridina es zolpidem. Cualquier forma de zolpidem es adecuada para utilizar en las composiciones aquí descritas, por ejemplo una forma sal de zolpidem (por ejemplo tartrato de zolpidem) , una forma de base libre de zolpidem, o una mezcla de los mismos. En otra modalidad, el agente hipnótico de dihidropirrolopirazina es zopeclon. Todavía en otra modalidad, el agente hipnótico de pirazolopirimidina se elige del grupo que consiste de sales zaleplon e indiplon.

[0046] En ciertas instancias, el portador proporciona completa desintegración bucal o sublingual en aproximadamente 2 minutos o menos después de administración. En ciertas otras instancias, el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración en una proporción relativa para proporcionar un tiempo de desintegración bucal o sublingual de aproximadamente 5 minutos o menos, de preferencia aproximadamente 2 minutos o menos, después de administración. De preferencia, la proporción de aglutinante a agente de desintegración es desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10.0, más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0, y en particular de aproximadamente 0.26 a aproximadamente 0.79. Sin embargo, una persona con destreza en la técnica apreciará gue las composiciones de la presente invención pueden elaborarse sin aglutinantes, por ej emplo, para producir una forma de dosis altamente friable .

[0047] En otra modalidad, la sal carbonato se elige del grupo gue consiste de carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio y carbonato de magnesio . Todavía en otra modalidad, la sal bicarbonato se elige del grupo gue consiste de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio y bicarbonato magnesio. En una modalidad preferida, el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En otra modalidad preferida, el bicarbonato de sodio es bicarbonato de sodio revestido con desecante.

[0048] Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención están en una forma de dosis gue se elige del grupo gue consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable y una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida. De preferencia, la composición es una tableta o una tableta de disolución. Una descripción de composiciones de pastilla, goma de mascar, tableta masticable, tableta de disolución lenta y tableta de disolución rápida gue contienen un agente hipnótico, se proporciona en los siguientes Ejemplos.

[0049] En una modalidad preferida, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral seleccionada del grupo gue consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal y una combinación de las mismas. En una modalidad particularmente preferida, la composición se administra sublingualmente, de manera tal gue el agente hipnótico se suministre a través de la mucosa sublingual .

[0050] En otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base y combinaciones de los mismos . Aglutinantes convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen sin limitación, azúcar alcoholes tales como mannitol, sorbitol y xilitol; azúcares tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa y azúcar en polvo; gomas naturales tales como goma acacia, goma xantano, goma guar, goma tara, goma mesguite, goma rica o fenogreco, goma de algarrobo, goma ghatti y goma tragacanto; otras substancias tales como inositol, melazas, maltodextrina, almidón, celulosa, celulosa microcristalina, polivinolpirrolidona, alginato, extracto de musgo irlandés, goma panwar, mucílago de cascaras de isapol, VeegumMR, arabogalactano de alerce, gelatina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico (por ejemplo, Carbopol) , silicato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, cloruro de sodio, polietilen glicol; y sus combinaciones. Bases de gomas convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen por ejemplo, materiales seleccionados de entre los muchos materiales base de goma insolubles en agua e insolubles en saliva conocidos en la técnica. En ciertas instancias, la goma base comprende al menos un polímero hidrofóbico y al menos un polímero hidrofílico. Ejemplos no limitantes de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos convenientes para gomas base incluyen tanto polímeros naturales como sintéticos tales como elastómeros, hules y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros naturales convenientes incluyen, sin limitación, substancias de origen de plantas tales como chicle, jelutongo, gutta percha, goma corona y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros sintéticos convenientes incluyen elastómeros tales como copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de isobutileno e isopreno (por ejemplo "hule de butilo"), polietileno, poliisobutileno, poliviniléster (por ejemplo, polivinil acetato y polivinil acetato ftalato) , y sus combinaciones. En otras instancias, la goma base comprende una mezcla de hule de butilo ( es decir, copolímero de isobutileno e isopreno) , poliisobutileno y opcionalmente polivinilacetato (por ejemplo, que tiene un peso molecular de aproximadamente 12,000).

[0051] Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención pueden además comprender un agente endulzante, un agente saborizante, un agente protector, un plastificante, una cera, un solvente elastomérico, un material de relleno, un conservador, o combinaciones de los mismos. Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender un agente lubricante, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente colorante, un agente de desintegración o sus combinaciones. En una modalidad preferida, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aquí descritas es aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño de partículas de droga promedio típico de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mieras. En otra modalidad preferida, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aquí descritas es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0052] En modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Estas composiciones de preferencia se formulan en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución (por ejemplo, tableta de disolución lenta o tableta de disolución rápida) para administración sublingual. Como resultado, ante administración sublingual, el zolpidem se suministra a través de la mucosa sublingual . En otras modalidades preferidas, el bicarbonato de sodio es bicarbonato de sodio revestido con desecante. Un por ciento en peso combinado de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio gue es mayor gue igual o igual al por ciento en peso de zolpidem, también se prefiere.

[0053] En ciertas instancias, la composición comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.5 por ciento en peso de zolpidem; desde aproximadamente 6.0 a aproximadamente 10.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y desde aproximadamente 9.0 a aproximadamente 13.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante. En una modalidad preferida, la composición comprende aproximadamente 4.5 por ciento en peso de zolpidem; aproximadamente 8.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 11.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante. Estas composiciones de preferencia están en la forma de una pastilla o dulce con una masa desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, por ej emplo aproximadamente 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 y 300 mg. Las pastillas o dulces se disuelven en la boca de un sujeto a una velocidad muy rápida, por ejemplo dentro de aproximadamente 2-3 minutos después de administración.

[0054] En ciertas otras instancias, la composición comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 por ciento en peso de zolpidem; de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 11.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio. En una modalidad preferida, la composición comprende aproximadamente .0 por ciento en peso de zolpidem; aproximadamente 7.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 9.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio. Estas composiciones de preferencia están en la forma de una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o una tableta de disolución rápida desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, por ej emplo aproximadamente 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 y 300 mg . Las tabletas de disolución rápida se disuelven en la boca de un sujeto a una velocidad rápida, por ej emplo dentro de aproximadamente 5 minutos después de administración, y las tabletas de disolución lenta se disuelven en la boca de un usuario a una velocidad más lenta, por ejemplo dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración .

[0055] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende : (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0056] En ciertos casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9- 11), independientemente del pH inicial de la saliva. Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención se describieron anteriormente. Sales carbonato y sales bicarbonato convenientes para utilizar en los sistemas amortiguadores binarios de la presente invención, también se describieron anteriormente .

[0057] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualguiera de las formas de dosis descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió anteriormente . Todavía en otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base y combinaciones de los mismos. Aglutinantes y gomas base convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención se describieron anteriormente. En ciertas instancias, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual de aproximadamente 10 minutos o menos, de preferencia aproximadamente 5 minutos o menos, y más preferible de aproximadamente 2 minutos o menos, después de administración. En ciertos otros casos, el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración en una proporción relativa tal gue proporcionen un tiempo de desintegración bucal o sublingual de aproximadamente 10 minutos o menos, de preferencia de aproximadamente 5 minutos o menos y más preferible de aproximadamente 2 minutos o menos, después de administración.

[0058] Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aguí descritas es de aproximadamente 20 mieras y/o menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0059] En otras modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Cantidades preferidas de cada uno de estos componentes se describen anteriormente, junto con formas de dosis preferidas y su peso preferido.

[0060] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema de amortiguador binario gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0061] En ciertas instancias, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) , independientemente del pH inicial de la saliva. Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención se describieron anteriormente . Sales carbonato y sales bicarbonato convenientes para utilizar en los sistemas amortiguadores binarios de la presente invención también se describieron anteriormente.

[0062] En una modalidad, el segundo agente amortiguador se elige del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. Óxidos de metal convenientes incluyen, sin limitación óxido de magnesio y óxido de aluminio. De preferencia, el óxido de magnesio es un óxido de magnesio amorfo. Adecuadas sales citrato, fosfato y borato incluyen, sin limitación cualguier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocido en la especialidad. Por ejemplo, en algunas modalidades, la sal citrato se elige del grupo gue consiste de citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de magnesio y citrato de amonio. En otras modalidades, la sal fosfato se elige del grupo gue consiste de fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de magnesio monobásico, fosfato de magnesio dibásico, fosfato de amonio monobásico y fosfato de amonio dibásico. Todavía en otras modalidades, la sal borato se elige del grupo gue consiste de borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio y borato de amonio. En ciertas instancias, el sistema amortiguador binario comprende una sal carbonato y un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato o una sal borato. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador binario comprende una sal bicarbonato y un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato o una sal borato.

[0063] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualesguiera de las formas de dosis descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió anteriormente . Todavía en otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones. Aglutinantes y gomas base convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención se describen anteriormente. En ciertos casos, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual como se describió anteriormente. En ciertos otros casos, el portador comprende cuando menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración como se describió anteriormente .

[0064] Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aguí descritas es aproximadamente 20 mieras y/o es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ej emplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0065] En modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem, y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio o bicarbonato de sodio y un segundo agente amortiguador. Estas composiciones de preferencia se formulan en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución para administración sublingual .

[0066] Todavía en otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende un óxido de metal y una sal citrato, fosfato, o borato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0067] En ciertos casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial de la saliva.

Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención, se describieron anteriormente.

[0068] Óxidos de metal convenientes incluyen, sin limitación óxido de magnesio y óxido de aluminio. Adecuadas sales citrato, fosfato y borato incluyen sin limitación, cualesquiera sales de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocidas en la especialidad tales como agüellas descritas anteriormente. En ciertos casos, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal citrato. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal fosfato. En casos adicionales, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal borato.

[0069] En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualguiera de las formas de dosificación descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió anteriormente. Todavía en otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base y la combinación de las mismas. Adecuados aglutinantes y gomas base para utilizar en las composiciones de la presente invención se describieron anteriormente. En ciertas instancias, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual como se describió anteriormente. En otras instancias, el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración como se describió con anterioridad.

[0070] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aguí descritas, es aproximadamente 20 mieras y/o es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo goma base, aglutinantes, etc.) .

[0071] En modalidades preferida de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador primario comprende óxido de magnesio amorfo y una sal citrato, fosfato o borato. Estas composiciones de preferencia se formulan en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución para administración sublingual.

[0072] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador ternario gue comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador ternario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH de partida de la saliva.

[0073] En ciertos casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) , independientemente del pH inicial de la saliva. Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención se describieron anteriormente. Convenientes sales carbonato y sales bicarbonato para utilizar en los sistemas amortiguadores ternarios de la presente invención también se describieron anteriormente.

[0074] En una modalidad, el tercer agente amortiguador se elige del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. Óxidos de metal convenientes incluyen, sin limitación óxido de magnesio y óxido de aluminio . Adecuadas sales citrato, fosfato y borato incluyen, sin limitación cualguier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocida en la técnica, tales como agüellas descritas anteriormente. En ciertos casos, el sistema amortiguador ternario comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un óxido de metal. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador ternario comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y una sal citrato, fosfato, o borato.

[0075] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualguiera forma de dosis descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió anteriormente. Todavía en otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones. Convenientes aglutinantes y gomas base para utilizar en las composiciones de la presente invención se describieron anteriormente. En ciertos casos, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual como se describió anteriormente. En otros ciertos casos, el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración como se describió anteriormente.

[0076] Todavía en otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aguí descritas es aproximadamente 20 mieras y/o es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo goma base, aglutinantes, etc.).

[0077] En modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem, y el sistema amortiguador ternario comprende carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y un tercer agente amortiguador. Estas composiciones de preferencia se formulan en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución para administración sublingual . En instancias en donde el tercer agente amortiguador es un óxido de metal , se prefiere un por ciento en peso del óxido de metal gue es mayor gue el por ciento en peso combinado del carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

[0078] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición para el suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato, en donde el sistema amortiguador eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0079] En ciertos casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-11) , independientemente del pH inicial de la saliva. Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención se describen anteriormente. Adecuadas sales carbonato y sales bicarbonato para utilizar en los sistemas amortiguadores de la presente invención también se describieron anteriormente.

[0080] Óxidos de metal convenientes incluyen, sin limitación, óxido de magnesio y óxido de aluminio. Sales adecuadas citrato, fosfato y borato incluyen, sin limitación cualguier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocidas en la técnica tales como agüellas descritas anteriormente. En ciertos casos, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, un óxido de metal y una sal citrato, fosfato o borato. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal citrato y una sal fosfato. En ciertos casos, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal citrato y una sal borato. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal fosfato y una sal borato.

[0081] En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualguiera forma de dosis descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió anteriormente. En aún otra modalidad, el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base' y sus combinaciones. Aglutinantes y gomas base convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención se describieron anteriormente. En ciertos casos, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual como se describió anteriormente. En ciertos otros casos, el portador comprende cuando menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración como se describió anteriormente.

[0082] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aguí descritas es aproximadamente 20 mieras y/o es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo goma base, aglutinantes, etc.) .

[0083] En modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem, y el sistema amortiguador comprende carbonato de sodio o bicarbonato de sodio y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo gue consiste en óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato. Estas composiciones de preferencia se formulan en la forma de una pastilla, dulce o tableta de disolución para administración sublingual.

[0084] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un desorden del sueño en un sujeto gue lo reguiere, el método comprende : administrar al sujeto una composición gue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; un portador; y un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva.

[0085] En una modalidad preferida, la composición suministra el agente hipnótico a través de la mucosa oral, tal como por ejemplo la mucosa sublingual, la mucosa bucal o una combinación de las mismas. En una modalidad particularmente preferida, la composición se administra sublingualmente, de manera tal gue el agente hipnótico se suministra a través de la mucosa sublingual. Adecuados desórdenes del sueño gue pueden tratarse con las composiciones de la presente invención incluyen sin limitación insomnio, tales como insomnio transitorio, insomnio de corto plazo e insomnio crónico.

[0086] En ciertas circunstancias el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, ' independientemente del pH inicial de la saliva. En ciertos otros casos, el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-11) , independientemente del pH inicial de la saliva. Adecuados agentes hipnóticos de imidazopiridina, dihidropirrolopirazina y pirazolopirimidina para utilizar en la presente invención se describieron anteriormente . Adecuadas sales carbonato y sales bicarbonato para utilizar en los sistemas amortiguadores binarios de la presente invención, también se describieron anteriormente .

[0087] además de un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, otros sistemas amortiguadores son adecuados para utilizar en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, en una modalidad alterna, el sistema amortiguador binario comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador tal como un óxido de metal, un sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. En otra modalidad alterna, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal citrato, fosfato o borato. Todavía en otra modalidad alterna, el sistema amortiguador es un sistema amortiguador ternario gue comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador tal como un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino . Todavía en otra modalidad alterna, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato.

[0088] En una modalidad, las composiciones de la presente invención están en cualquiera de las formas de dosificación descritas anteriormente. De preferencia, el agente hipnótico se suministra a través de una mucosa oral como se describió con anterioridad. Todavía en otra modalidad, el portador se elige del grupo que consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones. Adecuados aglutinantes y gomas base para utilizar en las composiciones de la presente invención se describieron anteriormente. En ciertos casos, el portador proporciona un tiempo de desintegración bucal o sublingual como se describió anteriormente. En otros ciertos casos, el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración como se describió anteriormente .

[0089] En otra modalidad, las composiciones de la presente invención además pueden comprender uno o más de los agentes adicionales descritos anteriormente. En modalidades preferidas, el tamaño de partículas promedio de la droga en las composiciones aquí descritas es aproximadamente 20 mieras y/o es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0090] En modalidades preferidas de la presente invención, el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio . Cantidades preferidas de cada uno de estos componentes se describen anteriormente junto con formas de dosis preferidas y sus pesos preferidos . A. Agentes Hipnóticos

[0091] Los agentes hipnóticos de la presente invención de preferencia se eligen de un compuesto imidazopiridina tal como zolpidem o alpidem; un compuesto dihidropirrolopirazina tal como zopeclon; un compuesto pirazolopirimidina tal como zaleplon o indiplon; sus sales farmacéuticamente aceptables ; y sus combinaciones . Más- preferiblemente el agente hipnótico es zolpidem, en todas las formas convenientes.

[0092] En general, los agentes hipnóticos de la presente invención son compuestos básicos que tienen una forma ionizada y una forma no ionizada. En ciertos casos, el agente hipnótico inicialmente está presente cuando menos parcialmente en una forma ionizada. En otros ciertos casos, el agente hipnótico está inicialmente presente en una forma no ionizada. Como se describe con más detalle a continuación, el sistema amortiguador de las composiciones aquí descritas, ayuda a convertir sustancialmente todo el agente hipnótico de su forma ionizada a su forma no ionizada. De forma alterna, el sistema amortiguador ayuda a asegurar gue el agente hipnótico, inicialmente en una forma no ionizada permanezca en una forma no ionizada.

[0093] Como se emplea aguí, el término "agente hipnótico" incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables del agente hipnótico descritas. Por ejemplo, el agente hipnótico puede estar en una mezcla racémica o isomérica, un complejo sólido ligado a una resina de intercambio de iones, o semejante. Además, el agente hipnótico puede estar en una forma solvatada. El término "agente hipnótico" también se pretende gue incluya todas las sales farmacéuticamente aceptables, derivados y análogos del agente hipnótico descritas, así como sus combinaciones. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables del agente hipnótico incluyen, sin limitación las formas sal tartrato, succinato, tartarato, bitartarato, dihidrocloruro, salicilato, hemisuccinato, citrato, maleato, hidrocloruro, carbamato, sulfato, nitrato y benzoato del mismo, al igual gue sus combinaciones y semejantes. Cualguier forma del agente hipnótico es adecuada para utilizar en las composiciones de la presente invención, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable del agente hipnótico (por ejemplo zolpidem tartrato), una base libre del agente hipnótico o una mezcla de las mismas .

[0094] La conversión de la forma ionizada a la forma no ionizada para el agente hipnótico se relaciona al pH de acuerdo con la fórmula: pH = pKa +Log10 (concentración no ionizada/concentración ionizada) . Cuando el pH es el mismo gue el pKa, existen concentraciones equimolares de la forma no ionizada y la forma ionizada. Para compuestos básicos tales como los agentes hipnóticos aguí descritos, cuando el pH es una unidad superior gue el pKa, la proporción de la forma no ionizada a la forma ionizada es 91:9. Similarmente, cuando el pH es dos unidades superior gue el pKa, la proporción de la forma no ionizada a la forma ionizada es 100:1. Como se anotó anteriormente, la forma no ionizada es lipofílica y por lo tanto más capaz de pasar a través de membranas mucosas tales como la mucosa oral gue la forma ionizada, gue es naturaleza lípofóbica. De acuerdo con esto, aumentar el pH de la saliva favorece la conversión de la forma ionizada a la forma no ionizada para compuestos básicos tales como los agentes hipnóticos aguí descritos, y el pH final puede determinarse al hacer uso de la fórmula anterior.

[0095] Los agentes hipnóticos de la presente invención se eligen de la clase de compuestos en la familia imidazopiridina, dihidropirrolopirazina, o pirazolopirimidina y son útiles en el tratamiento de condiciones tales como desórdenes del sueño. Ejemplos ilustrativos de compuestos imidazopiridina convenientes para utilizar en la presente invención son zolpidem, alpidem, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus análogos y sus derivados . Estos compuestos imidazopiridina tienen un grupo imidazopiridina, como se muestra a continuación: Zolpidem Alpidem

[0096] Para los compuestos imidazopiridina, el nitrógeno en la porción imidazol del anillo bicíclico de la estructura controla la extensión de ionización y el grado de lipofilicidad en un medio determinado. Típicamente el nitrógeno en la porción imidazol imparte un pKa desde aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.5 a la molécula. Por lo tanto, utilizando la fórmula anterior, puede demostrarse gue aproximadamente 90% de conversión a una forma no ionizada puede lograrse para estos compuestos a un pH desde aproximadamente 7.8 a aproximadamente 8.5.

[0097] Ejemplos ilustrativos de compuestos dihidropirrolopirazina convenientes para utilizar en la presente invención son zopeclon, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus análogos y sus derivados . Estas dihidropirrolopirazinas cada una tienen un grupo dihidropirrolopirazina como se muestra a continuación : Zopeclon

[0098] Ejemplos ilustrativos de compuestos pirazolopirimidina convenientes para utilizar en la presente invención son zaleplon, indiplon, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus análogos y sus derivados . Estas pirazolopirimidinas tienen cada una un grupo pirazolopirimidina, como se muestra a continuación: Zaleplon Indiplon

[0099] Para los compuestos pirazolopirimidina, el nitrógeno en el grupo pirimidina controla la extensión de ionización y el grado de lipofilicidad en cualquier medio determinado. Típicamente, el nitrógeno en el grupo pirimidina imparte un pKa desde aproximadamente 8 a aproximadamente 9 a la molécula. Por lo tanto, utilizando la fórmula anterior, puede demostrarse que aproximadamente 90% de conversión a la forma no ionizada puede lograrse para estos compuestos a un pH desde aproximadamente 9 a aproximadamente 10.

[0100] En general," los agentes hipnóticos de la presente invención actúan como agonistas receptores de benzodiazepina. De preferencia, los agentes hipnóticos ligan selectivamente al receptor de benzodiazepina1. Sin estar ligados por ninguna teoría particular, la actividad terapéutica de los agentes hipnóticos de la presente invención para tratar desórdenes de sueño se atribuye a mejora de la acción inhibitoria del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central. B. Sistemas Amortiguadores

[0101] Los sistemas amortiguadores de las composiciones aquí descritas son capaces de elevar el pH de la saliva a un pH mayor de aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. De esta forma, el sistema amortiguador ayuda a convertir substancialmente todo el agente hipnótico desde su forma ionizada a su forma no ionizada. En forma alterna, el sistema amortiguador ayudar a asegurar que el agente hipnótico, inicialmente en una forma no ionizada, permanece en una forma no ionizada. Aunque los agentes amortiguadores básicos típicamente se emplean en los sistemas amortiguadores de la presente invención, una persona con destreza en la técnica apreciará que los agentes acídicos también pueden emplearse para ajustar el pH del sistema amortiguador siempre que el sistema amortiguador como un todo eleve el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 7.8.

[0102] En una modalidad, la presente invención proporciona sistemas amortiguadores binarios gue comprenden una sal carbonato y una sal bicarbonato. La concentración de cada componente de sistema amortiguador se ajusta a la medida, de manera tal gue el pH final de la saliva se logra y sostiene por un período de tiempo, por ejemplo por al menos aproximadamente 2 minutos, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, o al menos aproximadamente 60 minutos. Esto típicamente involucra un procedimiento de tipo prueba y error sensorial y de seguridad de agregar diversas cantidades de cada componente del sistema amortiguador y luego medir el pH final sobre el tiempo. De esta manera, la selección de una proporción en peso apropiada para cada componente de sistema amortiguador puede determinarse fácilmente en unas cuantas pruebas. Por ejemplo, la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato puede ser de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, más preferiblemente desde aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1, y aún más preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.

[0103] La sal carbonato generalmente se elige de carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio y carbonato de magnesio. De preferencia, la sal carbonato es carbonato de sodio o carbonato de potasio. Más preferiblemente, la sal carbonato es carbonato de sodio. Similarmente, la sal bicarbonato en general se elige de bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de amonio y bicarbonato de magnesio. De preferencia la sal bicarbonato es bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. Más preferiblemente, la sal bicarbonato es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, un bicarbonato de sodio revestido con desecante se prefiere . La cantidad de sal carbonato y sal bicarbonato empleada en el sistema amortiguador binario es una cantidad suficiente para elevar el pH de la saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferiblemente 9 o más (por ejemplo aproximadamente 9- 11), independientemente del pH de partida.

[0104] En ciertas instancias, la cantidad de sal bicarbonato es mayor gue o igual a la cantidad de sal carbonato, y la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, por ejemplo • 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, o 1:2. En forma alterna, la cantidad de sal bicarbonato es menor gue o igual a la cantidad de sal carbonato, y la proporción en peso de sal carbonato a sal bicarbonato es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, por ejemplo 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1,8:1, 1.9:1, o 2:1. En ciertas otras instancias, la cantidad combinada de sal carbonato y sal bicarbonato es mayor que o igual a la cantidad del agente hipnótico, y la proporción en peso de la sal carbonato y sal bicarbonato a agente hipnótico de preferencia es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, por ejemplo, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, o 10:1. En forma alterna, la cantidad combinada de sal carbonato y sal bicarbonato es menor gue o igual a la cantidad del agente hipnótico, y la proporción en peso de sal carbonato y sal bicarbonato a agente hipnótico de preferencia es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, por ej emplo 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, o 1:10.

[0105] En vista de lo anterior, los sistemas amortiguadores de la presente invención, en algunas de las modalidades más preferidas, son sistemas amortiguadores binarios gue contienen carbonato de sodio y bicarbonato de sodio .

[0106] En forma alterna, en otra modalidad, los sistemas amortiguadores de la presente invención son sistemas amortiguadores binarios gue comprenden una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador. La concentración de cada componente de sistema amortiguador se ajusta a la medida de manera tal gue el pH final de la saliva se logre y sostiene por un período de tiempo, por ejemplo por al menos 2 minutos, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, o al menos aproximadamente 60 minutos.

[0107] Sales carbonato y sales bicarbonato convenientes se describieron anteriormente. La cantidad de sal carbonato o sal bicarbonato empleada en el sistema amortiguador binario es una cantidad gue es suficiente, cuando se emplea con el segundo agente amortiguador, para elevar el pH de la saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferiblemente aproximadamente 9 o más (por ej emplo, aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial. En ciertos casos, . la cantidad del segundo agente amortiguador en el sistema amortiguador binario es mayor gue o igual a la cantidad de la sal carbonato o sal bicarbonato. Por ejemplo, la proporción en peso del segundo agente amortiguador a la sal carbonato o sal bicarbonato puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En ciertos otros casos, la cantidad del segundo agente amortiguador en un sistema amortiguador binario es menor gue o igual a la cantidad de la sal carbonato o sal bicarbonato. Por ejemplo, la proporción en peso del segundo agente amortiguador a la sal carbonato o sal bicarbonato puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1 : 5, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.

[0108] El segundo agente amortiguador en general se elige de un óxido de metal tal como óxido de magnesio u óxido de aluminio; una sal citrato tal como citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de magnesio y citrato de amonio; una sal fosfato tal como fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de magnesio monobásico, fosfato de magnesio dibásico, fosfato de amonio monobásico, y fosfato de amonio dibásico; una sal borato tal como borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio y borato de amonio; una sal ascorbato tal como ascorbato de potasio o ascorbato de sodio; una sal acetato tal como acetato de potasio o acetato de sodio; y almidón alcalino. Sin embargo, una persona con destreza en la técnica apreciará gue cualguier óxido de metal o sal de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico y ácido ascórbico o ácido acético es adecuado para utilizar en los sistemas amortiguadores de la presente invención. La cantidad del segundo agente amortiguador empleado en el sistema amortiguador binario es una cantidad gue es suficiente, cuando se emplea con la sal carbonato o sal bicarbonato, para elevar el pH de la saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferible aproximadamente 9 o más (por ej emplo aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial. En algunas modalidades, un óxido de metal tal como un óxido de magnesio u óxido de aluminio es el segundo agente amortiguador preferido. En una modalidad particularmente preferida, el óxido de metal es un óxido de magnesio amorfo.

[0109] En forma alterna, todavía en otra modalidad, los sistemas amortiguadores de la presente invención son sistemas amortiguadores binarios gue comprenden un óxido de metal y una sal citrato, fosfato, o borato . La concentración de cada componente de sistema amortiguador se ajusta a la medida de manera tal gue el pH final de la saliva se logra y sostiene por un período de tiempo, por ejemplo por al menos aproximadamente 2 minutos , al menos aproximadamente 5 minutos , al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, o al menos aproximadamente 60 minutos.

[0110] Óxidos de metal convenientes incluyen, sin limitación, óxido de magnesio y óxido de aluminio. Sales citrato, fosfato y borato convenientes incluyen, sin limitación esencialmente cualguier sal de ' ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocida en la técnica tal como aguellos descritos anteriormente. En ciertas instancias, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal citrato . En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal fosfato. En instancias adicionales, el sistema amortiguador binario comprende un óxido de metal y una sal borato. La cantidad del óxido de metal empleada en el sistema amortiguador binario es una cantidad gue es suficiente, cuando se emplea con la sal citrato, fosfato o borato, para elevar el pH de la saliva o un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferible aproximadamente 9 o más (por ejemplo, aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial. Similarmente, la cantidad de la sal citrato, fosfato o borato empleada en el sistema amortiguador binario es una cantidad gue es suficiente, cuando se emplea con el óxido de metal, para elevar el pH de la saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia de aproximadamente 8.5 o más y más preferible aproximadamente 9 o más (por ejemplo aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial.

[0111] En ciertos casos, la cantidad del óxido de metal en el sistema amortiguador binario es mayor gue o igual a la cantidad de la sal citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso del óxido de metal a la sal citrato, fosfato o borato puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 3:1. En ciertos otros casos, la cantidad del óxido de metal en el sistema amortiguador binario es menor gue o igual a la cantidad de la sal citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso del óxido de metal a la sal citrato, fosfato o borato puede ser desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y más preferible de aproximadamente "1:1 a aproximadamente 1:3.

[0112] En forma alterna, en aún otro modalidad, los sistemas amortiguadores de la presente invención son sistemas amortiguadores ternarios que comprenden una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador. La concentración de cada componente de sistema amortiguador se ajusta a la medida de manera tal que el pH final de saliva se logre y sostiene por un período de tiempo, por ejemplo por al menos aproximadamente 2 minutos, al menos 5 aproximadamente minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos o al menos aproximadamente 60 minutos. El procedimiento descrito anteriormente para determinar una proporción en peso apropiado para cada componente de sistema amortiguador también puede aplicarse a sistemas amortiguadores ternarios .

[0113] Sales carbonato y sales bicarbonato convenientes se describieron anteriormente. La cantidad de sal carbonato y sal bicarbonato empleada en el sistema amortiguador ternario es una cantidad que es suficiente, cuando se emplea con el tercer agente amortiguador para elevar el pH de saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más, y más preferible aproximadamente 9 o más (por ejemplo, aproximadamente 9-11)," independientemente del pH inicial.

[0114] El tercer agente amortiguador en general se elige de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato y una sal ascorbato tal como ascorbato de potasio o ascorbato de sodio, una sal acetato tal como acetato de potasio o acetato de sodio, y almidón alcalino. Óxidos de metal convenientes incluyen sin limitación, óxido de magnesio y óxido de aluminio. Sales citrato, fosfato y borato convenientes incluyen sin limitación, cualquier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico o ácido bórico conocida en la técnica tales como aquellas descritas anteriormente. La cantidad del tercer agente amortiguador empleado en el sistema amortiguador ternario es una cantidad que es suficiente, cuando se emplea con los componentes restantes, para elevar el pH de la saliva o un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferiblemente aproximadamente 9 o más (por ejemplo aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial. En algunas modalidades, un óxido de metal tal como óxido de magnesio u óxido de aluminio es el tercer agente amortiguador preferido. En una modalidad particularmente preferida, el óxido de metal es óxido de magnesio amorfo.

[0115] En ciertos casos, la cantidad de la sal carbonato o sal bicarbonato en el sistema amortiguador ternario es mayor gue o igual a la cantidad del tercer agente amortiguador. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal carbonato o sal bicarbonato al tercer agente amortiguador puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En ciertas otras instancias, la cantidad de la sal carbonato o sal bicarbonato en el sistema amortiguador ternario es menor gue o igual a la cantidad del tercer agente amortiguador. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal carbonato o sal bicarbonato al tercer agente amortiguador puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.

[0116] Los sistemas amortiguadores ternarios de la presente invención, en algunas de las modalidades más preferidas, contienen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y óxido de magnesio amorfo . En ciertas instancias, la cantidad de bicarbonato de sodio es mayor gue o igual a la cantidad de carbonato de sodio. Por ejemplo, la proporción en peso de bicarbonato de sodio a carbonato de sodio puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En ciertas otras instancias, la cantidad de óxido de magnesio amorfo es mayor gue o igual a la cantidad combinada de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Por ejemplo, la proporción en peso de óxido de magnesio amorfo a carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1.

[0117] En forma alterna, en una modalidad adicional, los sistemas amortiguadores de la presente invención son sistemas amortiguadores gue comprenden una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo gue consiste de óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato. La concentración de cada componente de sistema amortiguador se ajusta a la medida, de manera tal gue el pH final de la saliva se logra y sostiene por un período de tiempo, por ejemplo por al menos aproximadamente 2 minutos, al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 10 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos o al menos aproximadamente 60 minutos .

[0118] Sales carbonato y sales bicarbonato convenientes se describieron anteriormente . La cantidad de sal carbonato o sal bicarbonato empleada en el sistema amortiguador es una cantidad gue es suficiente, cuando se emplea con los componentes restantes, para elevar el pH de la saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferiblemente aproximadamente 9 o más (por ejemplo aproximadamente 9-11) , independientemente del pH de partida.

[0119] Los dos o más agentes amortiguadores en general se eligen de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato, una sal borato, una sal ascorbato, una sal acetato y almidón alcalino. Óxidos de metal convenientes incluyen sin limitación, óxido de magnesio y óxido de aluminio. Adecuadas sales citrato, fosfato, borato, ascorbato y acetato incluyen, sin limitación, esencialmente cualguier sal de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido ascórbico o ácido acético conocidas en la especialidad tales como aquellas descritas anteriormente. La cantidad de los agentes amortiguadores adicionales empleados en el sistema amortiguador es una cantidad que es suficiente, cuando se emplea con la sal carbonato o sal bicarbonato, para elevar el pH de saliva a un pH de aproximadamente 7.8 o más, de preferencia aproximadamente 8.5 o más y más preferible de aproximadamente 9 o más (por ejemplo, aproximadamente 9-11), independientemente del pH inicial.

[0120] En ciertas instancias, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, un óxido de metal y una sal citrato, fosfato o borato. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal citrato y una sal fosfato. En ciertas instancias, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal citrato y una sal borato. En ciertas otras instancias, el sistema amortiguador comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, una sal fosfato y una sal borato. De preferencia, el óxido de metal es óxido de magnesio amorfo.

[0121] En ciertas instancias, la cantidad de sal carbonato o sal bicarbonato en el sistema amortiguador es mayor que o igual a la cantidad del óxido de metal o la sal citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal carbonato o sal bicarbonato al óxido de metal o la sal citrato, fosfato, o borato puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En ciertas otras instancias, la cantidad de la sal carbonato o sal bicarbonato en el sistema amortiguador es menor gue o igual a la cantidad del óxido de metal o la sal citrato, fosfato o borato. Por ejemplo, la proporción en peso de la sal carbonato o sal bicarbonato al óxido de metal o la sal citrato, fosfato o borato puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.

[0122] Mientras gue la discusión anterior se ha enfocado en la capacidad del sistema amortiguador para alterar el pH de la saliva para favorecer conversión substancial a la forma no ionizada de un agente terapéutico, se concibe gue el sistema amortiguador también pueda tener efectos benéficos subsidiarios en la extensión de absorción a través de la mucosa oral . Por ejemplo, el sistema amortiguador puede crear un pH final de la saliva gue a su vez afecta la configuración molecular del agente terapéutico en una forma en la gue la absorción a través de la mucosa oral se incrementa. Habrá de entenderse gue estos efectos benéficos subsidarios del sistema amortiguador están dentro del alcance general del sistema amortiguador y composiciones aguí descritas . C. Formas de Dosis

[0123] Las composiciones de la presente invención pueden tomar la forma de polvo, sólido, semi-sólido, polvo liofilizado o formas de dosis líguidas, tales como por ejemplo tabletas (por ejemplo, masticable, de disolución lenta, de disolución rápida), pildoras, cápsulas, pastillas, gomas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, aerosoles o semejantes. De preferencia, la forma de dosis es una goma de mascar, tableta de disolución, tableta masticable, dulce o pastilla.

[0124] Mientras gue cada sujeto o paciente posee factores únicos gue pueden afectar la velocidad y extensión de absorción de los agentes terapéuticos aguí descritos, formas de dosis tales como gomas de mascar, tabletas masticables, tabletas de disolución o pastillas gue contienen un sistema amortiguador aguí descrito, ofrecen ventajas frente a formas de dosis tradicionales para administración oral (es decir, AmbienMR) . Por ejemplo, cada una de estas formas de dosis evita metabolismo de primer paso hepático, degradación dentro del tracto gastrointestinal y pérdida de droga durante absorción. Consecuentemente, la cantidad de agente terapéutico reguerida por dosis es menos gue agüella gue se reguerirá si se formula por ejemplo una pildora o tableta para administración oral. Similarmente, la biodisponibilidad del agente terapéutico se aumenta, de esta manera reduciendo el tiempo para inicio de actividad terapéutica en comparación con formas de dosis tradicionales para administración oral (ver Ejemplo 5 a continuación) .

[0125] Además, las formas de dosis preferidas de la presente invención (por ejemplo gomas de mascar, tabletas masticables, tabletas de disolución, pastillas) gue contienen un sistema amortiguador descrito aguí ofrecen ventajas frente a formas de dosis para administración de mucosa oral gue no contienen el sistema amortiguador (es decir, la tableta de zolpidem FlashDoseMR) . De manera importante, debido a gue el sistema amortiguador en las formas de dosis de la presente invención ayuda a convertir substancialmente todo el agente terapéutico de su forma ionizada a su forma no ionizada, la biodisponibilidad del agente terapéutico se aumenta, de esta manera reduciendo el tiempo para iniciar • la actividad terapéutica en comparación con formas de dosis para administración en mucosa oral gue no contienen el sistema amortiguador. Por ejemplo, la publicación de patente de los E.U.A. No. 2003/0165566 describe gue la tableta zolpidem FlashDoseMR administrada en forma bucal, tiene un perfil farmacocinético similar al observado para la tableta administrada oralmente AmbienMR. Como tal, las composiciones de zolpidem de la presente invención sobrepasan tanto las composiciones de tableta comerciales al proporcionar un aumento en la biodisponibilidad de zolpidem y una reducción en el tiempo para iniciar la actividad terapéutica.

[0126] Como se emplea aguí, el término "forma de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente terapéutico calculada para producir el inicio deseado, tolerabilidad y efectos terapéuticos, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente convenientes tales como portadores . Métodos para preparar estas formas de dosis se conocen o serán aparentes para aguellos con destreza en la especialidad. Por ejemplo, en algunas modalidades, una forma de dosis de goma de mascar de la presente invención puede prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos en la patente de los E.U.A. No. 4,405,647. En otras modalidades, una tableta, pastillas o forma de dosis de dulce de la presente invención puede prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ava Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2003); Pharmaceutical Dosage Forms , Volume 1 : Tahlets, 2ava Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1989); y publicaciones similares. La forma de dosis a administrarse en cualquier evento contendrá una cantidad del agente terapéutico en una cantidad terapéuticamente efectiva para alivio de la condición a tratar cuando se administra de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.

[0127] Como se emplea aguí, el término "portador" se refiere a una sustancia típicamente inerte empleada como un diluyente o vehículo para una droga tal como un agente terapéutico. El término también abarca una sustancia típicamente inerte gue imparte cualidades cohesivas a la composición. Portadores convenientes para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen sin limitación, un aglutinante, una goma base, y sus combinaciones. Ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen mannitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa, inositol, azúcar en polvo, melazas, almidón, celulosa, celulosa microcrostalina, polivinilpirrolidona, goma acacia, goma guar, goma tragacanto, alginato, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cascara de isapol, VeegumMR, arabogalactano de alerce, gelatina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico (por ejemplo Carbopol) , silicato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, cloruro de sodio, polietilen glicol y sus combinaciones . Estos aglutinantes pueden ser pre-procesados para mejorar su gusto por métodos conocidos en la técnica tales como secado por congelamiento (ver, por ej emplo Fundamentalsof Freeze-Drying, Pharm . Biotechnol . , 14:281-360(2002); Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage For s , Drug. Dev. Jnd. Pharm. , 29:595-602 (2003)); preparación de solución-sólido ( ver, por ej emplo, la patente de los E.U.A. No. 6,264,987); y espolvoreo de lubricante y preparación de granulación en húmedo con un agente lubrícate conveniente (ver por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Por ejemplo, MannogemX and SorbogemMR, vendido por SPI Pharma Group (New Castle, DE) , son formas procesadas secadas por congelamiento de mannitol y sorbitol, respectivamente. Típicamente, las composiciones de la presente invención comprenden de aproximadamente 25% a aproximadamente 90% en peso del aglutinante y de preferencia de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%. Sin embargo, una persona con destreza en la técnica apreciará gue las composiciones de la presente invención pueden elaborarse sin aglutinantes, por ejemplo para producir una forma de dosis altamente friable .

[0128] Ejemplos no limitantes de gomas base incluyen materiales seleccionados de entre los muchos materiales de goma base insolubles en agua e insolubles en saliva conocidos en la técnica. Por ejemplo, en algunos casos, la goma base comprende al menos un polímero hidrofóbico y al menos un polímero hidrofílico. Ejemplos no limitantes de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos convenientes para las gomas base incluyen tanto polímeros naturales como sintéticos tales como elastómeros, hules y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros naturales convenientes incluyen, sin limitación, substancias de origen de plantas tales como chicle, gelutong, gutta percha, goma de corona y sus combinaciones. Ejemplos de polímeros sintéticos convenientes incluyen elastómeros tales como copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de isobutileno e isopreno (por ejemplo "hule de butilo"), polietileno, poliisobutileno, poliviniléster (por ejemplo, polivinil acetato y polivinil acetato ftalato) , y sus combinaciones. En otros casos, la goma base comprende una mezcla de hule de butilo ( es decir, copolímero de isobutileno e isopreno) , poliisobutileno y opcionalmente polivinilacetato (por ejemplo, gue tiene un peso molecular de aproximadamente 12,000) . Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en peso de estos polímeros, y de preferencia de aproximadamente 30% a aproximadamente 60%.

[0129] Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente agentes lubricates; agentes humectantes; agentes emulsificantes ; agentes solubilízantes; agentes de suspensión; agentes conservadores tales como metil-, etil- y propil-hidroxi-benzoatos, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; agentes endulzantes; agentes saborizantes; agentes colorantes; y agentes desintegrantes (es decir, agentes de disolución) tales como crospovidona así como croscarmelosa sodio y otros polímeros de celulosa entrelazados .

[0130] Agentes lubricantes pueden emplearse para evitar la adhesión de la forma de dosis a la superficie de las matrices y punzones, y para reducir la fricción inter-partículas . Agentes lubricantes también pueden facilitar la expulsión de la forma de dosis de la cavidad de matriz y mejorar la velocidad de flujo de granulación durante procesamiento. Ejemplos de agentes lubricantes convenientes incluyen sin limitación, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, simeticona, dióxido de silicio, talco, aceite vegetal hidrogenado, polietilen glicol, aceite mineral y sus combinaciones . Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del agente lubricante y de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%.

[0131] Agentes endulzantes pueden emplearse para mejorar el gusto al paladar de la composición, al enmascarar cualesguiera sabores desagradables gue pueda tener. Ejemplos de agentes endulzantes convenientes incluyen sin limitación, compuestos seleccionados de la familia de sacáridos tales como mono-, di-, tri-, poli-, y oligosacáridos; azúcares tales como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz) , dextrosa, azúcar invertida, fructosa, maltodextrina y polidextrosa; sacarina y sus sales tales como sales de sodio y calcio; ácidos ciclámico y sus sales; endulzantes dipéptido; derivados de azúcar clorados tales como sucaralosa y dihidrochalcona; azúcar alcoholes tales como sorbitol, jarabe sorbitol, mannitol, xilitol, hexa-resorcinol y semejantes y sus combinaciones. Hidrolizado de almidón hidrogenado, y las sales de potasio, calcio y sodio de 3 , 6-dihidro-6-metil-1-1, 2 , 3-oxatiazin-4-ona-2 , 2-dióxido también pueden emplearse. De lo anterior, sorbitol, mannitol y xilitol, ya sea solos o en combinación, son agentes endulzantes preferidos . Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 80% en peso del agente endulzante, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 75%, y más preferible de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

[0132] Agentes saborizantes también pueden emplearse para mejorar el gusto al paladar de la composición. Ejemplos de agentes saborizantes convenientes incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o sintéticos ( es decir, artificiales) tales como menta, hierbabuena o menta verde, gaulteria, canela, mentol, cereza, fresa, sandía, uva, plátano, durazno, frambuesa, limón, toronja, naranja, ciruela, manzana, ponche de frutas, fruta de la pasión, chocolate (por ejemplo blanco, leche, oscuro) , vainilla, caramelo, café, avellana, sus combinaciones y semejantes. Agentes colorantes pueden emplearse para impartir código de color a la composición, por ejemplo indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Agentes colorantes convenientes incluyen, sin limitación compuestos naturales y/o artificiales tales como agentes de coloración FD & C, concentrados de jugos naturales, pigmentos tales como óxido de titanio, dióxido de silicio, y óxido de zinc, sus combinaciones y semejantes. Las composiciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso del agente saborizante y/o colorante, de preferencia aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% , y más preferible de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%. 1. Gomas de Mascar

[0133] Cuando la forma de dosis es una goma de mascar, las composiciones de la presente invención comprenden un agente hipnótico o su sal farmacéuticamente aceptable, un portador tal como una goma base, un sistema amortiguador binario o ternario y opcionalmente un agente protector. La composición de goma de mascar además puede comprender agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubílizantes; agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes y agentes colorantes. Típicamente, la composición de goma de mascar comprende de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10.0% en peso del agente hipnótico (en cualquier forma selecta, medida de acuerdo con su forma de base libre) , más típicamente de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5.0%, y aún más típicamente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3.0%. Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de agente hipnótico empleado, la cantidad de agente hipnótico deseado en la formulación final, así como de la velocidad de liberación particular del agente hipnótico deseado. El sistema amortiguador binario o ternario de la composición de goma de mascar proporciona un pH final de la saliva que excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5, y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-11) . La composición de goma de mascar típicamente comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 95% de la goma base, más típicamente de aproximadamente 30% a aproximadamente 85%, y más típicamente de aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de la goma base.

[0134] La composición de goma de mascar además puede comprender un agente protector. El agente protector reviste al menos una parte del agente terapéutico, típicamente al mezclar los dos agentes. El agente de protección puede mezclarse con el agente terapéutico en una proporción desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 en peso, de preferencia en una proporción desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50, y más preferible en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Sin estar ligados con ninguna teoría particular, el agente de protección reduce la adhesión entre el agente terapéutico y la goma base de manera tal que el agente terapéutico pueda liberarse más fácilmente de la goma base. De esta manera, el agente terapéutico puede suministrarse a través de las membranas mucosas de la cavidad oral dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos de mascar, de preferencia entre aproximadamente 10 minutos de mascar. Una variedad de diferentes agentes de protección puede emplearse. Ejemplos de agentes de protección convenientes incluyen sin limitación, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado tipo I, aceite mineral ligero, lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilen glicol, benzoato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, cabo-sil, talco, estearato de zinc y sus combinaciones.

[0135] La goma base puede incluir adicionalmente plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes . Estos plastificantes por ejemplo pueden ayudar a reducir la viscosidad de la goma base en una consistencia conveniente y mejorar su textura y escozor o poder penetrante. Los plastificantes también pueden facilitar la liberación del agente terapéutico al masticar. Ejemplos no limitantes de plastificantes incluyen lecitina, mono- y diglicéridos, lanolina, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de potasio, glicerol triacetato, glicerol monoestearato, glicerina, y sus combinaciones. La goma base típicamente comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso del plastificante y más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%.

[0136] La goma base puede además comprender ceras tales como cera de abejas y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de soya y de semillas de algodón, y sus combinaciones. Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 25% en peso de estas ceras y aceites, y más típicamente comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%.

[0137] Adicionalmente, la goma base además puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resinas. Ejemplos no limitantes de estos solventes incluyen metilo, glicerol y pentaeritritol esteres de resinas de trementina, resinas de trementina modificadas tales como resinas de trementina hidrogenadas, dimerizadas o polimerizadas o sus combinaciones (por ejemplo, pentaeritritol éster de resina de trementina de madera hidrogenada parcialmente, pentaeritritol éster de resina de trementina de madera, glicerol éster de resina de trementina de madera, glicerol éster de resina de trementina parcialmente dimerizada, glicerol éster- de resina de trementina polimerizada, glicerol éster de resina de trementina de talol, glicerol éster de resina de trementina de madera y resina de trementina de madera parcialmente hidrogenada y metil éster parcialmente hidrogenado de resina de trementina, tales como polímeros de alfa-pineno o beta- pineno, resinas terpeneo incluyendo politerpeno y sus combinaciones) . Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 75% del solvente elastomérico y más típicamente menos que aproximadamente 10%.

[0138] La goma base además puede comprender un material de relleno para mejorar la capacidad de masticado de la composición de goma de mascar final . Rellenos que son substancialmente no reactivos con otros componentes de la formulación de goma de mascar final se prefieren. Ejemplos de rellenos convenientes incluyen, sin limitación, carbonato de calcio, silicato de magnesio (es decir talco) , fosfato dicálcico, sales minerales metálicas (por ejemplo alúmina, hidróxido de aluminio y silicatos de aluminio), y sus combinaciones.

Típicamente, la goma base comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso del relleno y más típicamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%.

[0139] Una persona con destreza en la técnica apreciará que la goma base no requiere prepararse a partir de sus componentes individuales. Por ejemplo, la goma base puede adguirirse con los ingredientes deseados ahí contenidos, y puede modificarse para incluir agentes adicionales. Varios fabricantes producen gomas base adecuadas para utilizar con las composiciones de goma de mascar descritas. Ejemplos de estas gomas base incluyen sin limitación PharmagumMR M, S, o C (SPI Pharma Group; New Castle, DE) . En general, PharmagumMR comprende una mezcla de goma base, agente endulzante, plastificante, y azúcar.

[0140] En ciertos casos, la composición de goma de mascar incluye un centro relleno de agente terapéutico . Un centro relleno puede ser particularmente conveniente cuando se prefiere liberación inmediata del agente terapéutico. Además, encapsular el agente terapéutico en un centro relleno puede ayudar a enmascarar cualguier gusto indeseable gue pueda tener el agente terapéutico. En estos casos, la goma base circunda, al menos en parte un centro relleno. El centro relleno comprende cuando menos un agente terapéutico o puede ser un material líguido o semi-líguido. El material de centro relleno puede ser un polímero sintético, un polímero semi-sintético, de bajo contenido de grasa o libre de grasa, y contiene uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes de escencia. De preferencia, el centro relleno incluye un sistema amortiguador binario o ternario como se describió aguí . Métodos para preparar una goma de mascar con centro relleno se describen por ejemplo en la patente de los E.U.A. No. 3,806,290, que aquí se incorpora por referencia totalmente.

[0141] Las composiciones de goma de mascar pueden tener cualguier forma, tamaño y textura convenientes. Por ejemplo, la goma de mascar puede tener la forma de una barra, lengüeta, chicle de bola y semejantes. Similarmente, la goma de mascar puede tener cualguier color conveniente. Por ejemplo, la goma de mascar puede tener cualguier tono de rojo, azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas, y puede tener un código de color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. La goma de mascar puede ser envuelta individualmente o agrupada en piezas para empague por métodos bien conocidos en la técnica. 2. Tabletas

[0142] Cuando la forma de dosis es una tableta tal como una tableta de disolución ( es decir, tableta de desintegración) o tableta masticable, las composiciones de la presente invención comprenden un agente hipnótico o su sal farmacéuticamente aceptable, un portador tal como un aglutinante y un sistema amortiguador binario o ternario. La composición de tableta además puede comprender agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes; agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes desintegrantes. Típicamente, las composiciones de tableta de la presente invención comprenden de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10.0% en peso del agente hipnótico (en cualguier forma selecta, medida como su forma de base libre) , y más típicamente de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.0%. En algunas modalidades, aproximadamente 4.0% en peso del agente hipnótico se emplea. Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular del agente hipnótico empleado, la cantidad del agente hipnótico deseado en la formulación final, así como de la velocidad de liberación particular del agente hipnótico deseada. El sistema amortiguador binario o ternario de la composición de tableta, proporciona un pH final de la saliva gue excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5 y más preferiblemente cuando menos aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) .

[0143] En ciertas modalidades, la tableta es una tableta de disolución tal como una tableta de disolución lenta o de disolución rápida, gue se disuelve por la saliva de un sujeto, sin necesidad por masticar. Por ejemplo una tableta de disolución colocada en la lengua de un sujeto puede emplearse para suministro bucal del agente terapéutico. En forma alterna, una tableta de disolución colocada por debajo de la lengua del sujeto puede emplearse para suministro sublingual del agente terapéutico. Este tipo de forma de dosis puede ser particularmente conveniente para pacientes pediátricos y geriátricos, ya gue los niños pegúenos y los individuos de edad, a menudo tienen dificultad en masticar ciertos ítems. Típicamente, la tableta de disolución se formula para disolverse en aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo, dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos, después de administración. Una persona con destreza en la técnica comprenderá gue tabletas de disolución rápida se disuelven más rápido gue las tabletas de disolución lenta, gue típicamente se disuelven gradualmente en vez de rápidamente por la saliva de un sujeto. En una modalidad preferida, la tableta de disolución lenta o de disolución rápida, suministra el agente terapéutico a través de la mucosa sublingual .

[0144] En ciertas otras modalidades, la tableta es una tableta masticable gue se mastica por un sujeto y se formula para disolver ya sea rápida o gradualmente. Por ejemplo, una tableta masticable colocada en la lengua de un sujeto puede emplearse para suministro bucal del agente terapéutico. Durante masticado, la tableta masticable puede desplazarse dentro de la boca y en ocasiones estacionarse entre las encías y las mejillas o por debajo de la lengua. Como resultado, al menos una porción del agente terapéutico contenido dentro de una tableta masticable también puede suministrarse sublingualmente ( es decir, a través de la mucosa sublingual) . Típicamente, la tableta masticable se formula para disolverse dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo, dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos, después de administración.

[0145] Como se describió anteriormente, las tabletas de disolución y masticables de la presente invención típicamente se formulan para disolverse dentro de aproximadamente 1 a 15 minutos después de administración. Sin embargo, mientras gue estos marcos de tiempo son susceptibles para máxima exposición del agente terapéutico a la mucosa oral (por ejemplo, a la mucosa sublingual y/o bucal) , no siempre son susceptibles a cumplimiento por parte del usuario (por ejemplo, los usuarios pueden tragar muy frecuentemente y por lo tanto impedir la absorción máxima transmucosal) . Consecuentemente, en ciertos casos, puede ser conveniente el lograr un eguilibrio entre el cumplimiento del paciente y tiempo máximo de exposición del agente terapéutico a la mucosa oral . Esto puede lograrse por ejemplo, al reducir el tamaño de la tableta (por ejemplo de aproximadamente 700-800 mg a aproximadamente 200-300 mg) sin reducir la concentración o cantidad por dosis unitaria del sistema amortiguador o el agente terapéutico. Además, sutiles cambios a la formulación de tableta tales como por ejemplo reemplazo de un agente saborizante por otro (por ejemplo, chocolate por hierbabuena) o reemplazar un aglutinante o agente endulzante por otro (por ejemplo lactosa por mannitol o sorbitol) , puede emplearse para reducir la salivación.

[0146] El portador presente en las tabletas de la presente invención típicamente es un aglutinante gue es útil para mantener la tableta en un estado semi-sólido, y puede ser un sólido o líguido, y por ejemplo puede ser un material ceroso o grasa de alto punto de fusión. Materiales adecuados como aglutinantes se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención. Además, aglutinantes tales como mannitol, sorbitol, lactosa, sacarosa e inositol pueden impartir propiedades a la tableta gue permitan o mejoren su desintegración en la boca.

[0147] La composición de tableta además puede comprender un agente protector . El agente protector reviste cuando menos parte del agente terapéutico, típicamente al mezclar los dos agentes. El agente de protección puede mezclarse con el agente terapéutico en una proporción desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 en peso, de preferencia en una proporción desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50, y más preferiblemente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 10. Sin estar ligados con ninguna teoría en particular, el agente protector reduce la adhesión entre el agente terapéutico y el aglutinante de manera tal gue el agente terapéutico pueda liberarse más fácilmente del aglutinante. De esta manera, el agente terapéutico puede suministrarse a través de las membranas mucosas de la cavidad oral dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos, de preferencia en aproximadamente 10 minutos. Materiales adecuados como agentes de protección se discuten en detalle anteriormente y pueden ser empleados solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención.

[0148] La composición de tableta también puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resinas. Ejemplos no limitantes de estos solventes se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención. Además, la composición de tableta adicionalmente puede comprender ceras tales como cera de abejas y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de soya y de semillas de algodón, y sus combinaciones. Aún más, la composición de tableta puede incluir adicionalmente plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes . Estos plastificantes pueden por ejemplo ayudar a reducir la viscosidad de la solución de la saliva de la tablera disuelta a una consistencia deseable y mejorar su textura y escozor o penetración total y ayudar a facilitar la liberación del agente terapéutico. Ejemplos no limitantes de estos plastificantes se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención.

[0149] En ciertas instancias, la composición de tableta incluye un centro relleno de agente terapéutico. Un centro relleno puede ser particularmente conveniente cuando se prefiere liberación inmediata del agente terapéutico. Además, el encapsular el agente terapéutico en un centro relleno puede ayudar a enmascarar cualguier gusto indeseable que pueda tener el agente terapéutico. En estos casos, el aglutinante circunda al menos en parte un centro relleno. El centro relleno comprende cuando menos un agente terapéutico y puede ser un material líquido o semi-líquido . El material de centro relleno puede ser un polímero sintético, un polímero se i-sintético, de bajo contenido de grasa o libre de grasas y contener uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes de perfumantes. De preferencia, el centro relleno incluye un sistema amortiguador binario o ternario como se describe aquí.

[0150] En ciertos otros casos, la composición de tableta de la presente invención tiene múltiples capas. De esta manera, la tableta de disolución o masticable puede diseñarse para proporcionar más de un agente terapéutico, por ejemplo dos o más agentes hipnóticos o uno o más agentes hipnóticos en combinación con uno o más agentes terapéuticos no hipnóticos . Por ejemplo con una tableta de dos capas, la primera capa contiene un agente hipnótico y la segunda capa contiene el mismo o diferente agente hipnótico o un agente terapéutico no hipnótico. Típicamente, la primera capa comprende la porción de disolución o masticable de la tableta, y la segunda capa (es decir, subsecuente) se reviste por la primera capa. Este tipo de formulación puede ser particularmente conveniente cuando es conveniente liberación inmediata del agente hipnótico, seguido por absorción gastrointestinal de un segundo agente terapéutico. Absorción gastrointestinal del segundo agente terapéutico puede ser conveniente por ejemplo para mitigar síntomas co-mórbidos o sostener el beneficio terapéutico del agente hipnótico en la disolución o la porción masticable de la tableta. En forma alterna, la segunda capa está presente en una capa lateral a la primera capa. La segunda capa típicamente comprende al menos un agente terapéutico, y puede comprender uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes perfumantes como se describió anteriormente. En algunos casos, la segunda capa incluye además un sistema amortiguador binario o ternario como se describe aquí .

[0151] Todavía en otros casos, la combinación de agentes hipnóticos con o sin agentes terapéuticos no hipnóticos no requiere tomar la forma de una tableta de múltiples capas, sino por el contrario comprende una capa de tableta homogénea sencilla. Este tipo de formulación también puede emplearse en el caso en donde se desea absorción gastrointestinal de al menos un agente terapéutico. En este caso, la extensión relativa de ionización de los dos o más agentes terapéuticos determina como se van a absorber. Por ejemplo, esos agentes terapéuticos gue no están ionizados se absorben a través de la mucosa oral, mientras gue los agentes ionizados se tragan para absorción gastrointestinal.

[0152] Las composiciones de tabletas pueden tener cualguier forma, tamaño y textura deseadas. Por ejemplo, la tableta puede tener la forma de una barra, lengüeta, granulo, esfera y semejantes. Simílarmente, la tableta puede ser de cualguier color conveniente. Por ejemplo, la tableta puede ser de cualguier tono de rojo azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas, y puede tener código de color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Las tabletas pueden ser envueltas individualmente o agrupadas en conjunto en piezas para empague por métodos bien conocidos en la técnica . 3. Pastillas

[0153] Cuando la forma de dosis es una pastilla o dulce, las composiciones de la presente invención comprenden un agente hipnótico o su sal farmacéuticamente aceptable, un portador tal como un aglutinante y un sistema amortiguador binario o ternario. La composición de pastilla o dulce además puede comprender agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes desintegrantes. Una discusión general de pastillas y dulces se proporciona por ejemplo en Pharmaceutical Dosage Forms, Volu e 1 : Tablets , 2da Ed. , MarcelDekker, Inc., New York, N.Y., páginas 75-418(1989). Típicamente, las composiciones de pastilla de la presente invención comprenden de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 10.0% en peso del agente hipnótico (en cualguier forma selecta, medida de acuerdo con su forma de base libre) , y más típico de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.0% aproximadamente. En algunas modalidades, aproximadamente 4.5% en peso del agente hipnótico se emplea. Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular del agente hipnótico empleado, la cantidad del agente hipnótico deseado en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular del agente hipnótico deseado. El sistema amortiguador binario o ternario de la composición de pastilla proporciona un pH final de la saliva gue excede al menos aproximadamente 7.8, preferiblemente al menos aproximadamente 8.5, y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) .

[0154] En ciertas modalidades, la pastilla o dulce se disuelve por la saliva de un sujeto, sin necesidad de mascar. Por ejemplo, una pastilla colocada en la lengua de un sujeto puede emplearse para suministro bucal del agente terapéutico. En forma alterna, una pastilla colocada por debajo de la lengua del sujeto puede emplearse para suministro sublingual del agente terapéutico. Este tipo de forma de dosis puede ser particularmente conveniente para pacientes pediátricos y geriátricos, ya gue niños pegúenos y personas de edad a menudo tienen dificultad en masticar ciertos ítems. Típicamente, la pastilla se formula para disolverse dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, de preferencia entre aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, por ejemplo dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 minutos, después de administración. En una modalidad preferida, la pastilla o dulce suministra el agente terapéutico a través de la mucosa sublingual .

[0155] Como se describió anteriormente, las pastillas de la presente invención típicamente se formulan para disolverse dentro aproximadamente 1 a 15 minutos después de administración. Sin embargo, mientras gue estos marcos de tiempo son susceptibles a máxima exposición del agente terapéutico a la mucosa oral (por ejemplo a la mucosa sublingual y/o bucal), no siempre son susceptibles al cumplimiento por el usuario (por ejemplo los usuarios pueden tragar muy frecuentemente y por lo tanto impedir máxima absorción transmucosa) . Consecuentemente, en ciertos casos, puede ser conveniente el alcanzar un eguilibrio entre el cumplimiento del paciente y máximo tiempo de exposición del agente terapéutico a la mucosa oral . Esto puede lograrse por ejemplo al reducir el tamaño de la pastilla (por ejemplo de aproximadamente 700-800 mg a aproximadamente 200-300 mg) sin reducir la concentración o cantidad por dosis unitaria del sistema amortiguador o el agente terapéutico. Además, cambios sutiles a la formulación de pastillas tales como por ejemplo reemplazar un agente saborizante por otro (por ejemplo chocolate por hierbabuena) o reemplazar un aglutinante o agente endulzante por otro (por ejemplo lactosa por manitol o sorbitol) puede emplearse para reducir la salivación.

[0156] El portador presente en las pastillas de la presente invención típicamente es un aglutinante gue es útil para mantener la pastilla en un estado semisólido, y puede ser un sólido o líquido, y puede ser por ejemplo un material ceroso o grasa de alto punto de fusión. Materiales adecuados como aglutinantes se discuten en detalle con anterioridad y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de pastilla d ela presente invención. Además, aglutinantes tales como manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa e inositol pueden impartir propiedades a la pastilla gue permiten o mejoren su desintegración en la boca.

[0157] La composición de pastilla además puede comprender un agente protector. El agente protector reviste al menos parte del agente terapéutico, típicamente al mezclar los dos agentes . El agente protector puede mezclarse con el agente terapéutico en una proporción desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 100% en peso, de preferencia en la proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, y más preferiblemente en una proporción de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%. Sin estar ligados con ninguna teoría en particular, el agente protector reduce la adhesión entre el agente terapéutico y el aglutinante de manera tal gue el agente terapéutico puede liberarse más fácilmente del aglutinante. De esta manera, el agente terapéutico puede suministrarse a través de las membranas mucosas de la cavidad oral dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 minutos, de preferencia dentro de aproximadamente 10 minutos . Materiales adecuados como agentes protectores se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de pastilla de la presente invención.

[0158] La composición de pastilla también puede comprender uno o más solventes elastoméricos tales como resinas de trementina y resina. Ejemplos no limitantes de estos solventes se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de tableta de la presente invención. Además, la composición de pastilla puede comprender adicionalmente ceras tales como cera de abejas y cera microcristalina, grasas o aceites tales como aceite de soya o de semillas de algodón, y sus combinaciones. Aún más, la composición de pastilla puede incluir adicionalmente plastificantes tales como suavizantes o emulsificantes . Estos plastificantes pueden por ejemplo ayudar a reducir la viscosidad de la solución de saliva de la pastilla disuelta a una consistencia conveniente y mejorar su textura y picor o penetración y ayuden a facilitar la liberación del agente terapéutico. Ejemplos no limitantes de estos plastificantes se discuten en detalle anteriormente y pueden emplearse solos o en combinación en las composiciones de pastillas de la presente invención.

[0159] En ciertos casos, la composición de pastilla incluye un centro relleno de agente terapéutico.

Un centro relleno puede ser particularmente conveniente cuando se prefiere liberación inmediata del agente terapéutico. Además, el encapsular el agente terapéutico en un relleno de centro puede ayudar en enmascarar cualguier sabor indeseable gue pueda tener el agente terapéutico. En estos casos, el aglutinante circunda al menos parte de un centro relleno. El centro relleno comprende cuando menos un agente terapéutico, y puede ser un material líguido o semilíguido. El material de centro relleno puede ser de bajo contenido de grasa o libre de grasa y contener uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes perfumantes. De preferencia, el centro relleno incluye un sistema amortiguador binario o ternario como se describe aguí.

[0160] En otros ciertos casos, la composición de pastilla de la presente invención tiene múltiples capas. De esta manera, la pastilla puede diseñarse para proporcionar más de un agente terapéutico, por ejemplo dos o más agentes hipnóticos o uno o más agente hipnóticos en combinación con uno o más agentes terapéuticos no-hipnóticos. Por ejemplo, con una pastilla bi-capa, la primera capa contiene un agente hipnótico y la segunda capa contiene el mismo o diferente agente hipnótico o un agente terapéutico no-hipnótico. Típicamente, la primera capa comprende la porción de disolución de la pastilla y la segunda (es decir, la subsecuente) capa se reviste con la primera capa. Este tipo de formulación puede ser particularmente conveniente cuando la liberación inmediata del agente hipnótico, seguida por absorción gastrointestinal de un segundo agente terapéutico es conveniente . Absorción gastrointestinal del segundo agente terapéutico puede ser conveniente, por ejemplo para mitigar síntomas co-mórbido o para soportar el beneficio terapéutico del agente hipnótico en la porción de disolución de la pastilla. En forma alterna, la segunda capa se presenta como una capa lateral a la primera capa. La segunda capa típicamente comprende al menos un agente terapéutico y también puede comprender uno o más agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes perfumantes como se describió anteriormente. En algunos casos, la segunda capa incluye además un sistema amortiguador binario o ternario como aguí se describe .

[0161] Todavía en otros casos, la combinación de agentes hipnóticos con o sin agentes terapéuticos no hipnóticos no reguiere tomar la forma de una pastilla de múltiples capas, sino por el contrario comprende una sola capa de pastilla homogénea. Este tipo de formulación también puede ser empleada en el caso en donde la absorción gastrointestinal de al menos un agente terapéutico es conveniente. En este caso, la extensión relativa de ionización de los dos o más agentes terapéuticos determina como se van a absorber. Por ejemplo, esos agentes terapéuticos gue no están ionizados, se absorben a través de la mucosa oral, mientras gue los agentes ionizados se tragan para absorción gastrointestinal .

[0162] Las composiciones de pastilla pueden tener cualguier forma, tamaño y textura deseada. Por ejemplo, la pastilla puede tener la forma de una barra, lengüeta, granulo, esfera y semejantes. Similarmente, la pastilla puede ser de cualguier color conveniente. Por ejemplo, la pastilla puede ser de cualguier tono de rojo azul, verde, naranja, amarillo, violeta, índigo y sus mezclas, y puede estar codificada con color para indicar el tipo y dosis del agente terapéutico. Las pastillas pueden ser envueltas individualmente o agrupadas en conjunto en piezas para empague por métodos bien conocidos en la especialidad. D. Métodos de Administración

[0163] Las composiciones de la presente invención son útiles en aplicaciones terapéuticas, por ej emplo para tratar un desorden del sueño . De manera importante, las composiciones de la presente invención proporcionan el suministro rápido y pronosticable de un agente hipnótico a través de la mucosa oral con variabilidad entre sujetos sorprendentemente baja, en términos de máxima concentración en plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tma) elevando el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. En particular, el suministro del agente terapéutico a través de la mucosa oral evita metabolismo de primer paso hepático, degradación dentro del tracto gastrointestinal y pérdida de la droga durante la absorción. Como resultado, el agente terapéutico alcanza la circulación sistémica en un periodo de tiempo sustancialmente más corto y a una concentración sustancialmente superior gue con administración oral tradicional (por ejemplo tabletas) .

[0164] Además, las composiciones de la presente invención ofrecen ventajas frente a composiciones para administración de la mucosa oral gue no contienen el sistema amortiguador aguí descrito. En particular, debido a gue el sistema amortiguador en las composiciones de la presente invención ayuda a convertir sustancialmente todo el agente terapéutico de su forma ionizada a su forma no ionizada, el agente terapéutico alcanza la circulación sistémica en un período de tiempo sustancialmente más corto (por ejemplo reduciendo el tiempo de inicio de la actividad terapéutica) , y a una concentración sustancialmente superior gue con composiciones para administración de mucosa oral gue no contienen el sistema amortiguador .

[0165] Las composiciones de la presente invención tienen utilidad particular en el área de terapéutica humana y veterinaria. En general, dosis administradas serán efectivas para suministrar concentraciones picomolares a micromolares del agente hipnótico al sitio apropiado.

[0166] La administración de las composiciones de la presente invención de preferencia se lleva a cabo mediante cualguiera de los modos de administración aceptados a las membranas mucosas de la cavidad oral . Ejemplos de sitios convenientes de administración dentro de la mucosa oral incluyen, sin limitación, las membranas mucosas del piso de la boca (mucosa sublingual) , las mejillas (mucosa bucal) , las encías (mucosa gingival) , el techo de la boca (mucosa del paladar) , el revestimiento de los labios y sus combinaciones. Estas regiones difieren entre sí respecto a su anatomía, permeabilidad de la droga, y respuesta fisiológica a las drogas. De preferencia, las composiciones de la presente invención se administran a la mucosa sublingual, mucosa bucal o una combinación de las mismas .

[0167] La mucosa oral, gue posee un rico suministro de sangre y adecuada permeabilidad a drogas, es una ruta de administración especialmente atractiva para suministro sistémico de droga. Además, el suministro de un agente terapéutico a través de la mucosa oral deriva el metabolismo del primer paso hepático, evita degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal, y proporciona una flora enzimática más adecuada para absorción de la droga. Como se emplea aguí, el término "suministro sublingual" se refiere a la administración de un agente terapéutico a través de las membranas mucosas gue cubren el piso de la boca y/o la lengua ventral. El término "suministro bucal" como se emplea aguí, se refiere a la administración de un agente terapéutico a través de las membranas mucosas gue revisten las mejillas o pómulos.

[0168] La mucosa oral está compuesta por una capa más externa de epitelio escamoso estratificado. Por debajo de esta capa se encuentra una membrana base, es decir la lamina propria, seguido por la submucosa como la capa más interna. El epitelio de la mucosa oral es similar a los epitelios escamosos estratificados gue se encuentran en el resto del cuerpo ya que contiene una capa de células básales mitóticamente activa, que avanza a través de una cantidad de capas intermedias diferenciantes a las capas superficiales, en donde las células son desprendidas de la superficie del epitelio (Gandhi y colaboradores, Ind. J. Pharm. Sci . , 50:145-152 (1988)) . Por ejemplo, el epitelio de la mucosa bucal tiene un espesor aproximado de capas de 40-50 células, mientras que la del epitelio sublingual contiene unas cuantas menos capas de células . Las células epiteliales aumentan en tamaño y se vuelven más planas conforme viajan desde las capas básales a las capas superficiales.

[0169] El tiempo de cambio para el epitelio de mucosa bucal, estimado de 5-6 días, se representa por el tiempo de cambio para el epitelio de mucosal sublingual así como otros epitelios en la mucosa oral (Harris y colaboradores, J. Pharm . Sci . , 81:1-10 (1992)). El espesor de la mucosa oral varía dependiendo del sitio en la cavidad oral. Por ejemplo, la mucosa bucal mide aproximadamente 500-800 µm en espesor, mientras que la mucosa del paladar dura y suave, la mucosa sublingual, la lengua ventral, y la mucosa gingival miden aproximadamente 100-200 µm de espesor. La composición del epitelio también varía dependiendo del sitio en la cavidad oral. Por ejemplo, las mucosas de áreas sujetas a esfuerzo mecánico ( es decir, las encías y paladar duro) están queratinizadas en forma similar a la epidermis. Sin embargo, las mucosas del paladar suave, la región sublingual y la región bucal no están gueratinizadas (Harris y colaboradores , supra) . El epitelio gueratinizada contiene lípidos neutros como ceramidas y acilceramidas, gue se han asociado con proporcionar una función barrera. Como resultado, estos epitelios son relativamente impermeables al agua. En contraste, epitelios no gueratinizados , tales como epitelios sublinguales y bucales, no contienen acilceramidas y solo tienen pegueñas cantidades de ceramida (Wertz y colaboradores, Cri t . Rev. Ther. Drug Carr. Sys . , 8:237-269 (1991); Sguier y colaboradores, J. Invest . Dermat . , 96:123-126 (1991); Sguier y colaboradores, in Oral Mucosal Drug Delivery, Ed. M. J. Rathbone, Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1-26 (1996)). Epitelio no gueratinizados también contienen pegueñas cantidades de lípidos neutros pero polares, por ejemplo colesterol sulfato y glucosil ceramidas. Como tales, estos epitelios se han encontrado considerablemente más permeables al agua que los epitelios queratinizados (Harris y colaboradores, supra; Wertz y colaboradores, supra; Squier y colaboradores , supra, 1991) .

[0170] En general, la mucosa oral es un epitelio que tiene algo de fuga o gue gotea entre la epidermis y la mucosa intestinal. Por ejemplo, la permeabilidad de la mucosa bucal se estima de aproximadamente 4-4000 veces mayor gue la de la piel (Galey y colaboradores, J. Invest . Dermat . , 67 :713-717 (1976) ) . La permeabilidad de diferentes regiones de la mucosa oral generalmente disminuye en el orden de la mucosa sublingual mayor gue la mucosa oral, y la mucosa bucal mayor gue la mucosa del paladar (Harris y colaboradores , supra) . Esta permeabilidad generalmente se basa en el relativo espesor y grado de gueratinización de estas membranas, con la mucosa sublingual gue es relativamente delgada y no gueratinizada, la mucosa bucal gue es más gruesa y no gueratinizada y la mucosa del paladar que es intermedia en espesor, pero gueratinizada.

[0171] Las células epiteliales de la mucosa oral están circundadas por baba gue comprende primordialmente complejos de proteínas y carbohidratos gue pueden o no estar ligados a ciertas regiones de la superficie celular. La baba puede jugar un papel en adhesión de célula-célula, así como gue actúa como lubricante, permitiendo gue las células se muevan entre sí (Tabak y colaboradores, J". Oral Pathol . , 11:1-17 (1982) ) . En epitelios, escamosos estratificados gue se encuentran en otra parte en el cuerpo, la baba se sintetiza por células gue secretan baba especializadas tales como células en forma de copa; sin embargo, en la mucosa oral, la baba se secreta por las glándulas salivares mayores y menores como parte de la saliva (Tabak y colaboradores , supra; Rathbone y colaboradores , Adv. Drug Del . Rev. , 13:1-22 (1994)). A pH fisiológico, la red mucosa transporta una carga negativa debido al ácido siálico y residuos sulfato presentes en los carbohidratos. En este pH, la baba puede formar una estructura de gel fuertemente cohesiva gue liga a la superficie de célula epitelial como una capa gelatinosa (Gandhi y colaboradores , supra) . Sin estar ligados por ninguna teoría particular, los sistemas amortiguadores de la presente invención neutralizan los residuos de ácido siálico presentes en los carbohidratos y evitan gue interactúen con el agente terapéutico, de esta manera mejorando adicionalmente la permeación a la droga.

[0172] Otra característica del ambiente de la cavidad oral es la presencia de saliva producida por glándulas salivares. La saliva es el fluido protector para todos los tejidos de la cavidad oral. La saliva es un fluido acuoso con aproximadamente 1% de materiales orgánicos e inorgánicos. El mayor determinante de la composición salivar es el gasto de flujo, gue a su vez depende de factores tales como la hora del día, el tipo de estímulo y el grado de estímulo. El pH de la saliva típicamente está en un intervalo de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.0, dependiendo del gasto de flujo. Por ejemplo, con altos gastos de flujo, las concentraciones de sodio y bicarbonato aumentan, lo gue lleva a un incremento en el pH. Debido a gue el volumen de saliva diario está entre aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 litros, la cavidad oral proporciona un ambiente acuoso para la hidratación y/o disolución de las formas de dosis de mucosa oral de la presente invención.

[0173] La mucosa sublingual es la región más altamente permeable de la cavidad oral, y proporciona rápida absorción y alta biodisponibilidad de una droga en una ruta de administración conveniente, ' accesible y bien aceptada (Harris y colaboradores , supra) . Formas de dosis sublingual convenientes incluyen sin limitación, tabletas (por ejemplo, de disolución rápida, disolución lenta) , pastillas, dulces y cápsulas de gelatina suave rellenas con droga líguida. Estos sistemas crean una concentración de droga muy alta en la región sublingual antes de gue se absorban sistémicamente a través de la mucosa sublingual. Como resultado, la mucosa sublingual es particularmente bien adecuada para producir un inicio rápido de acción, y formas de dosis sublingual pueden emplearse para suministrar drogas con reguerimientos de periodos de suministro más cortos y/o regímenes de dosis menos frecuente . Aungue la mucosa bucal es considerablemente menos permeable gue el área sublingual, puede observarse por administración bucal una rápida absorción y alta biodisponibilidad de una droga. Formas de dosis bucales adecuadas incluyen sin limitación, gomas de mascar, tabletas (por ejemplo, de disolución rápida, disolución lenta), pastillas, dulce y semejantes. Tanto la mucosa bucal como la mucosa sublingual son bastante superiores al tracto gastrointestinal para proporcionar una absorción incrementada y biodisponibilidad de una droga .

[0174] Para aumentar la permeabilidad de drogas a través de la mucosa oral, mejoradores de penetración pueden incluirse en las formas de dosis de la presente invención. Los mejoradores de penetración pueden ser tipo gue altera la naturaleza de la mucosa oral para mejorar la penetración, o del tipo gue altera la naturaleza del agente terapéutico para mejorar la penetración a través de la mucosa oral. Mej oradores de penetración convenientes incluyen sin limitación, polioxietilen 23-lauril éter, aprotina, azona, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltrimetilamonio, ciclodextrina, dextran sulfato, ácido láurico, propilen glicol, lisofosfatidilcolina, mentol, metoxisalicilato, metiloleato, ácido oleico, fosfatidilcolina, polioxietileno, polisorbato 80, ácido etilendiamintetraacético sodio ("EDTA"), deoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, taurocolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio, así como ciertos sulfóxidos y glicósidos y sus combinaciones. IV. Ejemplos

[0175] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada. Ejemplo 1. Ensayo de Membrana de Zolpidem.

[0176] Este ejemplo ilustra los efectos benéficos de ajuste de pH en penetración de membrana para una forma de dosis de zolpidem.

[0177] El efecto de ajuste de pH en la extensión de ionización, y por lo tanto la extensión a la cual un agente terapéutico recorrerá la membrana mucosa, puede demostrarse utilizando un ensayo de membrana; ver, por ejemplo, Kansy y colaboradores , J. Med. Chem. , 41:1007-1010 (1998); y Avdeef , Curr. Topics Med. Chem. , 1:277-351 (2001). Este ensayo utiliza una membrana revestida con lípido para pronosticar la penetración de membrana mucosa de lípido. El aparato de membrana consiste de una membrana de dodecano emparedada entre una célula donadora y aceptora. La membrana revestida con lípido es menor porosa gue la membrana mucosa de la cavidad oral. De esta manera, la mejora vista en el ensayo de membrana es muy probable gue amplifigue in vivo .

[0178] Ensayos de membrana se realizaron utilizando soluciones de zolpidem tartrato a pH de 5.8, 6.8 y 7.8. Los valores de pH alcalino de 7.8 se ajustaron utilizando solución amortiguadora de carbonato de sodio/bicarbonato de sodio 0.01 M. El pH acídico de 5.8 se logra utilizando una solución de amortiguador acetato 0.01 M (una mezcla de acetato de sodio y ácido acético) . El pH neutro de 6.8 se logra al agregar solución de acetato 0.01 M a la solución amortiguadora de bicarbonato de sodio/carbonato de sodio. Permeación a través de la membrana se mide al determinar la concentración de zolpidem en la célula aceptora y se expresa como Pe (permeabilidad efectiva en centímetros por segundo) . Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, la permeabilidad efectiva de zolpidem aumenta en más de 53% a un pH de 7.8 respecto al pH de 6.8 y 129% relativo a un pH de 5.8. La Figura 1 muestra un diagrama de barras gue ilustra la relación entre el pH y permeabilidad de membrana de zolpidem. Tabla 1: Permeabilidad efectiva (Pe) de zolpidem en un ensayo de membrana. pH Pe(cm/s) 5.8 19.8 6.8 29.6 7.8 45.3 Ejemplo 2. Composiciones de Goma de Zolpidem.

[0179] Este ejemplo ilustra composiciones de goma de mascar de zolpidem de la presente invención.

[0180] Zolpidem puede formularse como una composición de goma de mascar como se describió anteriormente. En estas modalidades, la dosis unitaria o ración de la goma de mascar comprende aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos (mg) de zolpidem (como se mide en su forma de sal tartrato) , de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, y más preferible de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de zolpidem, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg. Zolpidem extra, por ejemplo de hasta aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso, puede agregarse como "excedente" o como la cantidad gue puede esperarse gue sea "lavada por arrastre" y de otra forma no liberada o absorbida durante la masticación.

[0181] En otra modalidad, la dosis unitaria o ración de la goma de mascar gue comprende aproximadamente 0.81 a aproximadamente 42 mg de zolpidem en su forma base, y más preferiblemente de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 20.5 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 16.4 mg de zolpidem en su forma de base libre, de preferencia de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 12.3 mg, y más preferible de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 8.2 mg, por ejemplo aproximadamente 1.64, 2.46, 3.28, 4.1, 4.92, 5.78, 6.56, 7.38 o 8.2 mg . En modalidades adicionales, la dosis unitaria comprende una mezcla de zolpidem en forma de base libre y forma sal (por ejemplo, zolpidem tartrato) .

[0182] Dado en porcentajes en peso, la composición de goma de mascar de zolpidem comprende de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10.0% de zolpidem (en cualguier forma selecta, medida de acuerdo con su forma de base libre) , de preferencia de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 2.0% y más preferible de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.0%. En algunas modalidades, aproximadamente 0.25% de zolpidem se emplea. Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de zolpidem empleado, la cantidad de zolpidem deseada en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular del zolpídem deseado. El sistema amortiguador de la composición de goma de mascar de zolpidem proporciona un pH final de la saliva gue excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5 y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) .

[0183] Una goma de mascar de zolpidem se elabora de acuerdo el siguiente procedimiento. Dióxido de silicio USP (0.35 kg) se pasa a través de un tamiz malla #20 y después se carga en una mezcladora gue contiene 0.810 kg de manitol granular USP y 9.569 kg de PharmagumMR C. El material se mezcla por 10 minutos. Zolpidem tartrato EP (0.034 kg) se muele con el dióxido de silicio (0.02 kg) utilizando un mortero y mano de almirez. El dióxido de silicio restante, junto con 0.228 kg de estearato de magnesio, se agrega al mortero mientras gue se continúa moliendo. Los materiales molidos se transfieren a una bolsa de plástico, y el mortero se enjuaga utilizando 0.01 kg de dióxido de silicona, y transfiere a la bolsa. Los contenidos de la bolsa se mezclan por cinco minutos .

[0184] Partes iguales de los contenidos de la bolsa mezclados y la mezcla de goma base de manitol mezclada se formulan por cinco minutos adicionales . Este proceso se repite hasta gue todo el zolpidem y la mezcla de goma base se han mezclado en conjunto. Carbonato de sodio (0.110 kg) , bicarbonato de sodio (0.570 kg) , goma acacia (0.43 kg) , goma xantano (0.013 kg) , y aspartame (0.072 kg) se cargan en la mezcladora junto con sabores naturales y artificiales y mezclan por diez minutos con 0.090 kg de dióxido de silicio. Los sabores empleados fueron como sigue: sabor de uva natural y artificial S.D. (0.215 kg) , sabor cereza natural y artificial (0.108 kg) , sabor de ponche de frutas natural y artificial S.D. (0.180 kg) , sabor cereza natural WONF DURAROMEMR (0.215 kg) , y sabor tipo fruta de la pasión natural DURAROMEMR (0.035 kg) .

[0185] La mezcla se paso a través de un tamiz malla #12 y luego mezclo por 15 minutos adicionales . Se pasó estearato de magnesio (0.114 kg) a través de un tamiz malla #20 y agrega a la mezcla y mezcla por cinco minutos. La mezcla se recolecta y coloca en bolsas de plástico. Dos bolsas desecantes de gel de sílice se colocaron alrededor de las bolsas de plástico para absorber la humedad ambiente. La mezcla después se comprimió en tabletas. Al utilizar el procedimiento anteriormente descrito, el tamaño partículas promedio de la droga ( es decir, zolpidem) en la goma de mascar es aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño partículas de droga promedio típico desde 75 a aproximadamente 100 mieras. Además, el tamaño de partículas promedio de la droga en la goma de mascar es menor gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0186] La composición de goma de mascar zolpidem de la presente invención puede utilizarse, por ejemplo para tratamiento de insomnio; ver, Holm et al . , ' Drugs, 59:865-889 (2000). En ciertos casos, después de la introducción en la boca de una pieza con tamaño de ración de la composición de goma de mascar, el sujeto mastica la goma de mascar como se hace normalmente con cualguier tipo de goma de mascar sin medicamento por aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 minutos, a aproximadamente una velocidad promedio de 10 a aproximadamente 45 masticadas por minuto. La goma después se descarta.

[0187] Una forma de dosis típica de la goma de mascar zolpidem de la presente invención se diseña para producir una concentración promedio en plasma de al menos desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma. Por ejemplo, una goma de mascar de 5 mg de zolpidem, puede diseñarse para producir una concentración promedio en plasma pico dentro del intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas. Similarmente, una goma de mascar 10 mg zolpidem puede diseñarse para producir una concentración promedio pico en plasma dentro del intervalo desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma dentro de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas .

[0188] Las composiciones de goma de mascar de la presente invención proporcionan un sistema conveniente, confiable, práctico e indoloro para suministrar zolpidem a través de la mucosa oral . En forma notable, las composiciones de goma de mascar son capaces de suministrar rápidamente zolpidem con baja variabilidad inter sujetos en términos de máxima concentración de plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tmax) de manera tal gue una cantidad terapéuticamente efectiva de zolpidem entra a la corriente sanguínea dentro de aproximadamente 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, o incluso dentro de aproximadamente 1-2 minutos después gue se libera zolpidem del portador. Ejemplo 3. Composiciones de Tabletas Zolpidem.

[0189] Este ejemplo ilustra las composiciones de tabletas de zolpidem de disolución lenta, disolución rápida y masticable de la presente invención.

[0190] Zolpidem puede formularse como una composición de tabletas como se describió anteriormente. En estas modalidades, la dosis unitaria o ración de la tableta comprende de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 miligramos (mg) de zolpidem (como se mide en su forma de sal tartrato) , de preferencia de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg, y más preferible de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mg de zolpidem, de preferencia de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 mg, y más preferible de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 mg, por ej emplo, aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mg . En modalidades particularmente preferidas, la dosis unitaria comprende una dosis de zolpidem gue es menos que la dosis típicamente empleada en tabletas orales comerciales, pero pose biodisponibilidad comparable o mayor e inicio de actividad terapéutica así como menor variabilidad de absorción de la droga. En estas modalidades, dosis unitarias de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mg de zolpidem se prefieren, con dosis unitarias de aproximadamente 4 mg de zolpidem que se prefieren particularmente. Zolpidem extra, por ejemplo, hasta de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25% en peso puede agregarse como "excedente" o como la cantidad que pueda esperarse que sea "lavada por arrastre" y de otra forma no liberada o absorbida durante disolución y/o masticación de la tableta.

[0191] En otra modalidad, la dosis unitaria o ración de la tableta comprende aproximadamente 0.81 hasta aproximadamente 42 mg de zolpidem en su forma base y más preferiblemente de aproximadamente 1.64 hasta aproximadamente 20.5 mg . En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 1.64 hasta aproximadamente 16.4 mg de zolpidem en su forma base libre, de preferencia de aproximadamente 1.64 hasta aproximadamente 12.3 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 1.64 hasta aproximadamente 8.2 mg, por ejemplo, aproximadamente 1.64, 2.46, 3.28, 4.1, 4.92, 5.78, 6.56, 7.38, o 8.2 mg . En modalidades adicionales, la dosis unitaria comprende una mezcla de zolpidem en la forma de base libre y forma sal (por ejemplo, tartrato de zolpidem) .

[0192] Dado en porcentajes en peso, la composición tabletas de zolpidem comprende de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 10.0% de zolpidem (en cualquier forma selecta, medido de acuerdo con su forma de base libre) , de preferencia de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 8.0%, más preferible de aproximadamente 1.0% hasta aproximadamente 7.0%, y aun más preferible de aproximadamente 1.0% hasta aproximadamente 5.0%. En algunas modalidades, se utiliza aproximadamente 4.0% de zolpidem. Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de zolpidem empleado, la cantidad de zolpidem gue se desea en la formulación final así como de la velocidad liberación particular' de zolpidem deseado. El sistema amortiguador de la composición de tabletas de zolpidem proporciona un pH final de la saliva gue excede al menos aproximadamente 7.8 de preferencia al menos aproximadamente 8.5 y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo, aproximadamente 9-11) . Tabletas de disolución lenta de zolpidem:

[0193] Una tableta de disolución lenta de zolpidem se elaboró de acuerdo con el siguiente procedimiento. Estearato de magnesio USP (0.35 kg) se paso a través de un tamiz malla #20, y después se cargo en una mezcladora gue contiene 0.810 kg de manitol granular USP y 9.569 kg de sorbitol. El material se mezcló por 10 minutos. Tartrato de zolpidem EP (0.034 kg) se molió con el estearato de magnesio (0.02 kg) utilizando un mortero y mano de almirez. El dióxido de silicón restante, junto con 0.228 kg estearato de magnesio se agregar en el mortero mientras gue se continua moliendo. Los materiales molidos se transfieren a una bolsa de plástico y el mortero se enjuaga utilizando 0.01 kg de dióxido de silicona y transfieren a la bolsa. Los contenidos de la bolsa después se mezclan por cinco minutos .

[0194] Partes iguales de los contenidos mezclados de la bolsa y la mezcla de manitol preparada, se mezclaron por cinco minutos adicionales . Este proceso se repite hasta gue toda la mezcla de zolpidem y manitol se formuló en conjunto. Carbonato de sodio (0.110 kg) , bicarbonato de sodio (0.570 kg) , goma acacia (0.43 kg) , goma xantano (0.013 kg) , y aspartame (0.072 kg) se cargan en el mezclador con sabores naturales y artificiales y mezclan por diez minutos con 0.090 kg de dióxido de silicio. Los sabores empleados son como sigue: sabor uva natural y artificial S.D. (0.215 kg) , sabor cereza natural y artificial (0.108 kg) , sabor de ponche de frutas natural y artificial S.D. (0.180 kg) , sabor cereza natural WONF DURAROME® (0.215 kg) , y sabor tipo fruta de la pasión natural DURAROME® (0.035 kg) .

[0195] La mezcla se pasa a través de un tamiz malla #12 y después se mezcla por 15 minutos adicionales. Estearato de magnesio (0.114 kg) se pasa a través de un tamiz malla #20 y agrega a la mezcla y mezcla por cinco minutos . La mezcla se recolecta y coloca en bolsas de plástico. Dos bolsas de secantes de gel de sílice se colocan alrededor de las bolsas de plástico para absorber la humedad ambiente. La mezcla después de comprime en tabletas. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga ( es decir, zolpidem) en la tableta de disolución lenta es aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño de partículas de droga promedio típico desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100 mieras. Además, el tamaño de partículas promedio de la droga en la tableta de disolución lenta es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.).

[0196] Una segunda tabletas de disolución lenta de zolpidem se elabora de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 2 y el siguiente procedimiento. Tres mezclas separadas de dióxido de silicio con zolpidem, bicarbonato de sodio, y carbonato de sodio; manitol y sorbitol; y sabor hierbabuena, sucralosa, ácido esteárico y estearato de magnesio se prepararon. Las tres mezclas se tamizaron por separado y se mezclaron para formar una sola mezcla. La mezcla sencilla después se comprimió en tabletas después de prueba para uniformidad de contenido. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga (es decir, zolpidem) en la tableta de disolución lenta es de aproximadamente 20 mieras, gue es menos gue o igual a el tamaño partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.) . El peso unitario para cada tableta fue de 250 mg. El pH de la tableta fue aproximadamente 9.8 y permanece estable. Estas tabletas se disuelven dentro de aproximadamente 10 minutos después de administración sublingual. Tabla 2. Formulación de tabletas de disolución lenta de Zolpidem.

La formulación de la cantidad del lote produce 21,000 dosis unitarias. Tabletas de disolución rápida de Zolpidem:

[0197] Una tableta de disolución rápida de zolpidem se elaboró de acuerdo con el siguiente procedimiento. Manitol (3.633 kg) y sorbitol (0.469 kg) se mezclaron por diez minutos. Carbonato de sodio (0.330 kg) , bicarbonato de sodio (0.165 kg) , sabor menta natural (0.125 kg) , sabor mentol natural (0.025 kg) y sucralosa (0.020 kg) , se mezclan por separado por diez minutos. Se mezclan estearato de magnesio (0.075 kg) , y tartrato de zolpidem (0.034 kg) por diez minutos y después se pasan a través de un tamiz malla #12. Las mezclas preparadas después se agregan en conjunto y comprimen en tabletas. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga ( es decir, zolpidem) en la tableta de disolución rápida es de aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño de partículas de droga promedio típico desde aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mieras. Además, el tamaño de partículas promedio de la droga en la tableta de disolución rápida es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes , etc . ) .

[0198] Una segunda tableta de disolución rápida de zolpidem se elabora de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 3 y el siguiente procedimiento. Tres mezclas separadas de dióxido de silicio con zolpidem, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio; manitol y sorbitol; y polietileno glicol, sabor hierbabuena, sucralosa, estearato de magnesio, crospovidona, y croscarmelosa de sodio se prepararon. Las tres mezclas se tamizaron por separado y mezclaron para formar una sola mezcla. La mezcla sencilla después se comprime en tabletas después de probar por uniformidad de contenido. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga (es decir, zolpidem) en la tableta de disolución rápida es aproximadamente 20 mieras, que es menos que o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.) . El peso unitario por cada tableta fue 250 mg. El pH de las tabletas es aproximadamente 9.8 y permanece estable. Estas tabletas se disuelven en aproximadamente 5 minutos después de administración sublingual . Tabla 3. Formulación de tabletas de disolución rápida Zolpidem.

. La formulación de la cantidad de lote produce 21, 000 dosis unitarias. Tabletas masticables de Zolpidem:

[0199] Una tableta masticable de zolpidem se elabora de acuerdo con el siguiente procedimiento. Estearato de magnesio USP (0.35 kg) se pasa a través de un tamiz malla #20, y después se carga en una mezcladora gue contiene 0.810 kg de manitol granular USP, 9.569 kg de sorbitol, y 0.020 kg de ácido esteárico. El material se mezcla por 10 minutos. Tartrato de zolpidem EP (0.034 kg) se muele con el estearato de magnesio (0.02 kg) utilizando un mortero y mano de almirez. El dióxido de sílice restante junto con 0.228 kg de estearato de magnesio se agregar al mortero mientras gue se continua moliendo. Los materiales molidos se transfirieron en una bolsa de plástico y el mortero se enjuaga utilizando 0.01 kg de dióxido de sílice y transfiere a la bolsa. Los contenidos de la bolsa se mezclan por cinco minutos.

[0200] Partes iguales de los contenidos mezclados de bolsa y la mezcla de manitol mezcladas se mezclaron por cinco minutos adicionales . Este proceso se repite hasta gue toda la mezcla zolpidem y manitol se ha mezclado en conjunto. Carbonato de sodio (0.110 kg) , bicarbonato de sodio (0.570 kg) , goma acacia (0.43 kg) , goma xantano (0.013 kg) , y aspartame (0.072 kg) se cargan en el mezclador con sabores naturales y artificiales y mezcla por diez minutos con 0.090 kg de dióxido de sílice. Los sabores empleados son como siguen: sabor de uva natural y artificial S.D. (0.215 kg) , sabor cereza natural y artificial (0.108 kg) , sabor de ponche de frutas natural y artificial S.D. (0.180 kg) , sabor cereza natural WONF DURAROME® (0.215 kg) , y sabor tipo fruta de la pasión natural DURAROME® (0.035 kg) .

[0201] La mezcla se pasa a través de un tamiz malla #12 y después mezcló por 15 minutos adicionales. Estearato de Magnesio (0.114 kg) se paso a través de un a tamiz malla #20 y agregar la mezcla y mezcla por cinco minutos. La mezcla se recolecta y coloca en bolsas de plástico. Dos bolsas de secante de del de sílice se colocan alrededor de las bolsas de plástico para absorber la humedad ambiente . La mezcla después se comprime en tabletas. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga ( es decir, zolpidem) en la tableta masticable es de aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño de partículas para droga promedio típico desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100 mieras. Además, el tamaño de partículas promedio de la droga en la tableta masticable es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo, goma base, aglutinantes, etc.) .

[0202] La composición de tableta de zolpidem de la presente invención puede utilizarse por ejemplo, para tratamiento de insomnio. En ciertos casos, después de la introducción de una tableta masticable en la boca, el sujeto mastica la tableta masticable como se hace normalmente con cualguier tableta masticable del tipo sin medicamento a una velocidad promedio aproximada de 10 a 45 masticadas aproximadas por minuto. En otros ciertos casos, después de la introducción de la tableta de disolución en la boca, el sujeto sostiene la tableta por debajo de la lengua y ya sea traga mientras la tableta se disuelve o la traga después gue la tableta se ha disuelto.

[0203] Una formar de dosis típica de la tableta zolpidem de la presente invención se diseña para producir una concentración de plasma promedio de al menos aproximadamente 20 a aproximadamente 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma. Por ejemplo, una tableta de zolpidem de 5 mg puede diseñarse para producir una concentración en plasma pico promedio dentro del intervalo desde aproximadamente 20 a aproximadamente 100 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma con dentro de aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas. Similarmente, una tableta de zolpidem de 10 mg puede diseñarse para producir una concentración pico promedio en plasma dentro del intervalo desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma dentro aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 2 horas .

[0204] Las composiciones de tabletas de la presente invención un sistema conveniente, confiable, práctico e indoloro para suministrar zolpidem a través de la mucosa oral. En forma notable, las composiciones de tableta son capaces de suministrar rápidamente zolpidem con baja variabilidad entre sujetos en términos de máxima concentración de plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tmax) , de manera tal gue una cantidad terapéuticamente efectiva de zolpidem entra a la corriente sanguínea dentro de aproximadamente 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, o incluso dentro de aproximadamente 1 a 2 minutos después de gue se libera zolpidem del portador. Ejemplo 4. Composiciones de pastillas de zolpidem.

[0205] Este ejemplo ilustra las composiciones de pastillas de zolpidem de la presente invención.

[0206] Zolpidem puede formularse como una composición de pastilla o dulce como se describió anteriormente. En estas modalidades, la dosis unitarias o ración de la pastilla comprende de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 miligramos (mg) de zolpidem (como se mide en su forma sal tartrato) de preferencia a partir de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, y más preferible de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de zolpidem, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 mg y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg, por ejemplo aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 mg . En modalidades particularmente preferidas, la dosis unitaria comprende una dosis de zolpidem gue es menos gue la dosis típicamente empleada en tabletas orales comerciales, pero posee biodisponibilidad comparable o mayor e inicio de actividad terapéutica así como menor variabilidad entre sujetos de la absorción de droga. En estas modalidades, dosis unitarias desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mg de zolpidem se prefieren, con dosis unitarias de 4 mg de zolpidem gue se prefieren particularmente. Extra zolpidem por ejemplo de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso puede agregarse como "excedente" o como la cantidad gue pueda esperarse gue sea "lavada por arrastre" y de otra forma no liberada o absorbida durante la disolución y/o masticación de la pastilla.

[0207] En otra modalidad, la dosis unitaria o ración de la pastilla comprende de aproximadamente 0.81 a aproximadamente 42 mg de zolpidem en su forma base, y más preferible de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 20.5 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria comprende de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 16.4 mg de zolpidem en su forma de base libre, de preferencia de aproximadamente 1.64 a aproximadamente 12.3 mg, y más preferiblemente de 1.64 a aproximadamente 8.2 mg, por ejemplo aproximadamente 3.28, 4.1, 4.92, 5.78, 6.56, 7.38, o 8.2 mg. En modalidades adicionales, la dosis unitaria comprende una mezcla de zolpidem en forma de base libre y en forma de sal (por ejemplo, tartrato de zolpidem) .

[0208] En por cientos en peso, la composición de pastilla de zolpidem comprende de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10.0% de zolpidem (en cualguier forma selecta, medida de acuerdo con su forma de base libre) de preferencia de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8.0%, más preferible de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 7.0% y aún más preferible de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5.5%. En algunas modalidades, aproximadamente 4.5% de zolpidem se emplea.

Una persona con destreza en la técnica comprende gue los porcentajes anteriores variarán dependiendo de la fuente particular de zolpidem empleado, la cantidad de zolpidem deseada en la formulación final así como de la velocidad de liberación particular del zolpidem deseado. El sistema amortiguador de la composición de pastilla de zolpidem proporciona un pH final de la saliva gue excede al menos aproximadamente 7.8, de preferencia al menos aproximadamente 8.5 y más preferible al menos aproximadamente 9 (por ejemplo aproximadamente 9-11) .

[0209] Una pastilla de zolpidem se elabora de acuerdo con la formulación mostrada en la tabla 4 y el siguiente procedimiento. Tres mezclas separadas de dióxido de silicio con zolpidem, carbonato de sodio y bicarbonato de potasio; Pharmaburst; y sabor hierbabuena, sucralosa, esterato de magnesio y croscarmelosa de sodio, se prepararon. Las tres mezclas se tamizaron por separado y mezclaron para formar una sola mezcla. La mezcla sola después se comprime en pastillas después de probar para uniformidad de contenido. Al utilizar este procedimiento, el tamaño de partículas promedio de la droga (i.e., zolpidem) en la pastilla es aproximadamente 20 mieras, en comparación con un tamaño de partículas de droga promedio típico desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100 mieras. Además, el tamaño de partículas promedio de la droga en la pastilla es menos gue o igual al tamaño de partículas promedio de los ingredientes portadores (por ejemplo goma base, aglutinantes, etc.) . El peso unitario por cada pastilla fue 210 mg. El pH de la pastilla fue aproximadamente 9.8 y permanece estable. Esta pastilla se disuelve dentro de aproximadamente 2 o 3 minutos después de administración sub-lingual . Tabla 4. Formulación de pastilla de zolpidem.

La formulación de cantidad de lote produce 21,000 dosis unitarias.

[0210] La composición de pastilla de zolpidem de la presente invención puede utilizarse por ejemplo para tratamiento de insomnio. En ciertos casos, después de la introducción de la pastilla en la boca, el sujeto sostiene la pastilla bajo la lengua y pasa saliva mientas gue la pastilla se disuelve o traga después de gue la pastilla se ha disuelto. Las pastillas aguí descritas tienen una velocidad de disolución muy rápida y son capaces de disolverse dentro de aproximadamente 2 o 3 minutos después de administración sublingual .

[0211] Una forma de dosis típica de la pastilla de zolpidem de la presente invención se diseña para producir una concentración promedio en plasma de al menos aproximadamente 20 a aproximadamente 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma. Por ejemplo, una pastilla de 5 mg de zolpidem puede diseñarse para producir una concentración máxima promedio en plasma en un intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 100 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. Similarmente, una pastilla de zolpidem de 10 mg puede diseñarse para producir una concentración promedio máxima o pico en plasma en el intervalo dentro de aproximadamente 100 hasta 300 nanogramos de zolpidem por mililitro de plasma dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas .

[0212] Las composiciones de pastilla de la presente invención proporcionan un sistema conveniente, confiable, práctico e indoloro para suministrar zolpidem a través de la mucosa oral. En forma notable, las composiciones de pastilla son capaces de suministrar rápidamente zolpidem con baja variabilidad entre sujetos en términos de máxima concentración en plasma (Cmax) y el tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tmax) , de manera tal gue una cantidad terapéuticamente efectiva de zolpidem entra a la corriente sanguínea dentro de aproximadamente 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o incluso dentro de aproximadamente 1 a 2 minutos después de gue se libera el zolpidem del portador. Ejemplo 5. Perfiles de Disolución Para Tableta de Zolpidem y Composiciones de Pastilla.

[0213] Este ejemplo ilustra los perfiles de disolución promedio para una tableta de disolución rápida de zolpidem elaborada de acuerdo con la tabla 3 y una pastilla de zolpidem elaborada de acuerdo con la tabla 4.

[0214] Las composiciones probadas fueron como sigue . 1. Tableta de disolución rápida de zolpidem (típicamente se disuelve sub-lingualmente en aproximadamente 5 minutos) . 2. Pastilla de zolpidem (típicamente se disuelve sub-lingualmente en aproximadamente 2 a 3 minutos) .

[0215] Las condiciones experimentales fueron como sigue . Método= USP Aparato = USP Apparatus II Medio = Amortiguador de Fosfato pH 6.8 Volumen del Medio = 500 ml Velocidad de husillo = 25 rpm Temperatura = 37 grados C

[0216] La tabla 5 siguiente muestra los datos de disolución y la Figura 2 muestra los perfiles de disolución promedio para una tableta de disolución rápida de zolpidem y una pastilla de zolpidem de la presente invención a 5, 10, 15, 20, y 30 minutos en medio amortiguador fosfato (pH 6.8) . Tabla 5. Datos de disolución para la tableta de disolución rápida de zolpidem y pastilla de zolpidem.

^-RSD = Desviación Estándar Relativa Ejemplo 6. Estudios Farmacocinéticos de Zolpidem.

[0217] Este ejemplo proporciona dos estudios gue ilustran el perfil farmacocinético de la tableta de zolpidem de la presente invención en comparación con una dosis eguivalente de tableta oral comercial. Tableta en Polvo Sub-lingual de Zolpidem contra Tableta Oral Ambien:

[0218] Para evaluar el perfil farmacocinético de una formulación de zolpidem sub-lingualmente administrada, una tableta en polvo de 10 mg de zolpidem amortiguada a un pH de 9.8 con 23 mg de bicarbonato de sodio y 17 mg de carbonato de sodio (formulación A) se determina en ocho sujetos sanos (5 hombres, 3 mujeres) . La formulación A se administra bajo la lengua del sujeto y tuvo una velocidad de disolución muy rápida, es decir, dentro de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 minutos . El estudio realizado fue un estudio farmacocinético de etigueta abierta, de secuencia fija en donde los sujetos pasaron saliva a una velocidad de cada 2, 5 o 10 minutos en un periodo de 10 minutos de tiempo ("tiempo de tragado") . Por ejemplo, un tiempo de tragado de 2 minutos se refiere a tragar saliva cada 2 minutos en un periodo de 10 minutos (es decir 5 blogues de 2 minutos cada uno) ; un tiempo de tragado de 5 minutos se refiere a tragar saliva cada 5 minutos durante un periodo de 10 minutos (es decir 2 blogues de 5 minutos cada uno) ; y un tiempo de tragado de 10 minutos se refiere a tragar saliva cada 10 minutos en un periodo de 10 minutos (es decir un blogue de 10 minutos) . Muestras de sangre en suero se tomaron en un periodo de 8 horas y el plasma se ensayó para niveles de zolpidem, por ejemplo utilizando cromatografía líguida de alta presión (HPLC) -espectrometría de masas en tándem (MS) .

[0219] Las Figuras 3-5 muestran la concentración en plasma en tiempo en cada sujeto para la formulación A al tiempo de tragado de 2, 5 y 10 minutos respectivamente. Las tablas 6 a 8 siguientes muestran los valores de los parámetros farmacocinéticos determinados en cada sujeto para la formulación A a tiempos de tragado de 2, 5 y 10 minutos, respectivamente.

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos para la formulación A a un tiempo de tragado de 2 Minutos .

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos para formulación A a un tiempo de tragado de 5 minutos .

Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos para formulación A a un tiempo de tragado de 10 minutos.

[0220] Los resultados farmacocinéticos obtenidos para la formulación A fueron comparados con datos farmacocinéticos gue se obtienen del inserto de empague y la literatura para una dosis eguivalente de formulación de tableta oral Ambien® (Formulación B) . La Figura 6 muestra la concentración promedio en plasma en el tiempo para la formulación A (tableta en polvo sublingual de zolpidem) a tres diferentes tiempos de tragado y para la formulación B (peroral (PO) Ambien®) gue se obtiene de la literatura (Greenblatt et al . , Clin . Pharmacol . Ther. , 64:553-561 (1998); Greenblatt et al . , Clin . Pharmacol . Ther. , 64:661-671(1998)). La tabla 9 siguiente muestra los valores promedio para los parámetros farmacocinéticos determinados para la formulación A a tres diferentes tiempos de tragado y aguellos para la formulación B de la literatura (Greenblatt et al . , Clin . Pharmacol . Ther. , 64:553-561 (1998) ) .

Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos para la formulación A y formulación B.

Valores representan el promedio. Los números en paréntesis para Tmax representan los valores mínimo y máximo respectivamente. Los números en paréntesis para Cma? Y AUC representan el coeficiente de por ciento de variación (CV%) .

[0221] Este estudio demuestra gue el suministro de zolpidem a través de la mucosa oral produce concentraciones promedio en plasma de zolpidem gue fueron desde aproximadamente 45% hasta 67% mayores gue las observadas para la tableta oral comercial durante el periodo de 8 horas después de administración. Además, concentraciones pico en plasma de zolpidem se alcanzaron dentro de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 minutos después de administración sublingual mientras que concentraciones de zolpidem pico en plasma no se lograron hasta 96 minutos (inserto de paquete Ambien®) o 102 minutos (Greenblatt et al . , Clin . Pharmacol . Ther. , 64:553-561 (1998)) después de administración de tableta oral . Como tal , el presente estudio muestra que zolpidem de la tableta sublingual en polvo se absorbe rápidamente y tiene substancialmente mejor biodisponibilidad que la tableta oral comercial . El presente estudio muestra que la mejora en biodisponibilidad depende del tiempo de tragado .

[0222] La Figura 7 muestra la concentración en plasma promedio con el tiempo para la formulación A a tiempos de tragado de dosis 5 minutos utilizando los datos de todos los 8 sujetos y la concentración promedio en plasma con el tiempo para la formulación A a tiempo de tragado de 2 y 5 minutos excluyendo los datos de los sujetos 3, 6 y 7 quienes aparentemente tragaron con anterioridad a su tiempo de tragado programado. La Tabla 10 siguiente muestra los valores promedio para los parámetros farmacocinéticos determinados para la formulación A utilizando los datos de todos los sujetos o excluyendo los datos de los sujetos 3, 6 y 7. Cuando los sujetos que aparentemente no cumplen con el protocolo del estudio se excluyeron del análisis, concentraciones pico de zolpidem en plasma para los sujetos restantes se lograron dentro de aproximadamente 30 minutos en vez de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 minutos después de administración sublingual. Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos para formulación A con todos los sujetos excluyendo aquellos que tragaron previamente .

Los valores representan el promedio. Los números en paréntesis para Tmax representan los valores mínimo y máximo respectivamente . Los números en paréntesis para Cmax y AUC representan el coeficiente de por ciento de variación (CV%) .

[0223] La Figura 8 es una vista expandida de los primeros 90 minutos mostrados en la Figura 6. En particular, la Figura 8 ilustra el tiempo estimado para el inicio del sueño en sujetos que toman la formulación A (línea punteada izquierda) en comparación con el tiempo para inicio del sueño en sujetos que toman la formulación B (línea punteada derecha) . La concentración promedio de zolpiden en plasma efectiva para inducir el inicio del sueño, se ilustra por la línea horizontal en la Figura 8. La Tabla 11 siguiente muestra el tiempo reportado para el inicio del sueño durante el día en cada sujeto que toma la formulación A a 3 diferentes tiempos de tragado. Tabla 11. Tiempos de inicio de sueño diurno reportados para la formulación A.

[0224] Este estudio demuestra gue el inicio del sueño para sujetos gue toman la tableta sublingual en polo de zolpiden, es substancialmente más rápido gue el gue se logra con la tableta oral comercial. De hecho, el inicio del sueño para sujetos gue toman las tabletas sublinguales en la presente invención puede ser tan temprano como dentro de aproximadamente 12.5 minutos después de administración, gue es más de tres minutos más rápido gue el inicio del sueño para sujetos gue toman la tableta oral comercial . Una persona con destreza en la técnica apreciará gue el inicio del sueño observado durante el día corresponde al inicio del sueño en la noche .

[0225] Además, los perfiles farmacocinéticos para zolpidem administrado sublingualmente, proporcionan un pico más suave y de más larga duración de zolpidem (ver Figura 6), y de esta manera semejan un perfil farmacocinético para zolpidem administrado intravenosamente. Como resultado, este perfil farmacocinética tipo infusión es eguivalente a o incluso superior a la tableta oral comercial para reducir el tiempo para inicio de actividad terapéutica, mantener el sueño (por ejemplo tiempo de sueño total, número de veces gue despierta) , mejora de la calidad del sueño, eliminación del efecto de alimentos y reducción de cualesguiera efectos residuales la mañana siguiente. Tabletas Sublinguales de Disolución Lenta y Disolución Rápida de Zolpidem contra Tableta Oral Ambiente:

[0226] Para evaluar adicionalmente el perfil farmacocinético de una formulación de zolpidem administrada sublingualmente, una tableta de disolución lenta de zolpidem de 10 mg se elabora de acuerdo con la Tabla 2 (Formulación C) y una tableta de disolución rápida de 10 mg de zolpidem elaborada de acuerdo con la Tabla 3 (formulación D) se compara con una dosis eguivalente de formulación de tableta oral Ambien® (Formulación B) en ocho sujetos sanos. La formulación C (Tableta SL) se administra bajo la lengua del sujeto y tuvo una lenta velocidad de disolución, es decir dentro de aproximadamente 10 minutos. La formulación D (Tableta FS) se administra bajo la lengua del sujeto y tuvo una velocidad de disolución rápida es decir, dentro de aproximadamente 5 minutos. La formulación B (PO Ambien) se administra peroralmente con 180 ml de agua. El estudio realizado fue un estudio farmacocinético de secuencia fija, de cruce tres días, en donde los sujetos tragaron saliva a una velocidad de cada dos o 5 minutos sobre un periodo de tiempo de 10 minutos ("tiempo de tragado") para las Formulaciones C y D. Se recolectaron muestras de suero-sangre sobre un periodo de 12 horas y el plasma se ensayó para niveles de zolpidem, por ejemplo utilizando cromatografía líguida de alta presión (HPLC) -espectrometría de masa en tándem (MS) .

[0227] La Figura 9 muestra la concentración promedio en plasma sobre el tiempo para la formulación C (Tableta SL) a tiempos de tragado de 2 y 5 minutos y para formulación B (PO Ambien) . Igualmente, la Figura 10 muestra la concentración promedio en plasma con el tiempo para la Formulación D (Tableta FS) a tiempos de tragado de 2 y 5 minutos y para la formulación B (PO Ambien) . Este estudio demuestra gue el suministro de zolpidem a través de la mucosa oral, produce contemplaciones pico de zolpidem en plasma en un periodo de tiempo substancialmente previo y a un nivel substancialmente superior después de administración sublingual gue los observados para administración de tableta oral. Como tal, el presente estudio muestra gue el zolpidem de ambas tabletas de disolución se absorbe rápidamente y substancialmente tiene mejor biodisponibilidad gue la tableta oral comercial. Además, el inicio de sueño para sujetos gue toman ya sea la tableta de disolución de zolpidem es substancialmente más rápido gue el gue se logra con la tableta oral comercial . El presente estudio también muestra gue la mejora en biodisponibilidad es independiente del tiempo de tragado y la formulación de la tableta de disolución.

[0228] Todas las publicaciones y solicitudes de patente explicadas en la especificación aguí se incorporan por referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara específica e individualmente como incorporada por referencia. Aungue la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y comprensión, será fácilmente aparente para aguellos con destreza en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, gue ciertos cambios y modificaciones pueden realizarse a la misma, sin apartarse del espíritu o el espíritu de las reivindicaciones anexas .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición sólida para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador gue proporciona completa desintegración bucal o sublingual en aproximadamente 5 minutos o menos después de administración en la boca; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9, independientemente del pH inicial de la saliva. . Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el portador proporciona completa desintegración bucal o sublingual en aproximadamente 2 minutos o menos después de administración. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el portador comprende al menos un aglutinante y al menos un agente de desintegración en una proporción relativa para suministrar un tiempo de desintegración bucal o sublingual de aproximadamente 5 minutos o menos después de administración. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porgue la proporción del aglutinante al agente de desintegración es de aproximadamente 0.26 a aproximadamente 0.79. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porgue el aglutinante se elige del grupo gue consiste de un azúcar, azúcar alcohol, y sus combinaciones. 8. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porgue el azúcar alcohol se elige del grupo gue consiste de manitol, sorbitol, xilitol, y sus combinaciones. 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la imidazopiridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la dihidropirrolopirazina es zopeclon. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal carbonato se elige del grupo que consiste de carbonato de sodio y carbonato de potasio . 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal bicarbonato se elige del grupo que consiste de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio . 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además comprende un agente endulzante, un agente saborizante, un agente protector, un plastificante una cera o solvente elastomérico, un material de relleno, un conservador un agente lubricante, un agente humectante, un agente emulsificante, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente colorante, un agente de desintegración y sus combinaciones . 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 17. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mucosa oral se elige del grupo que consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal y mucosa, y sus combinaciones. 18. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de partículas promedio del agente hipnótico es menor o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el zolpidem se elige del grupo que consiste de su sal farmacéuticamente aceptable, su base libre y mezclas de las mismas. 21. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la composición se elige del grupo que consiste de una pastilla y una tableta de disolución. 22. Una composición, de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la composición se administra sublingualmente. 23. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el bicarbonato de sodio es bicarbonato de sodio revestido con desecante. 24. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el por ciento en peso combinado de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio es mayor gue o igual al por ciento en peso de zolpidem. 25. Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porgue la composición comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.5 por ciento en peso de zolpidem; de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 10.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y de aproximadamente 9.0 a aproximadamente 13.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante . 26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porgue la composición comprende de aproximadamente 4.5 por ciento en peso de zolpidem; de aproximadamente 8.0 por ciento en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 11.0 por ciento en peso de bicarbonato de sodio revestido con desecante. 27. Una composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porgue la composición es una pastilla. 28. Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porgue el peso de la pastilla es de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg. 29. Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porgue la composición comprende de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 por ciento en peso de zolpidem; de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0 en peso de carbonato de sodio; y de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 11.0 en peso de bicarbonato de sodio. 30. Una composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porgue la composición comprende de aproximadamente 4.0 por ciento en peso de zolpidem; de aproximadamente 7.0 en peso de carbonato de sodio; y aproximadamente 9.0 en peso de bicarbonato de sodio . 31. Una composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porgue la composición es una tableta de disolución. 32. Una composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porgue la tableta de disolución se elige del grupo gue consiste de una tableta de disolución lenta y una tableta de disolución rápida. 33. Una composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porgue el peso de la tableta de disolución es de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg. 34. Una composición sólida para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y un segundo agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 35. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 36. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 , independientemente del pH inicial de la saliva. 37. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue la imidazopiridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 38. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue la dihidropirrolopirazina es zopeclon. 39. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 40. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue la sal carbonato se elige del grupo gue consiste de carbonato de sodio y carbonato de potasio. 41. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue la sal bicarbonato se elige del grupo gue consiste de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. 42. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue el segundo agente amortiguador se elige del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato. 43. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el portador se elige del grupo que consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones . 44. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la composición es una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 45. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la mucosa oral se elige del grupo gue consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal, y sus combinaciones. 46. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue el tamaño de partícula promedio del agente hipnótico es menor o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 47. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porgue el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio o bicarbonato de sodio y un segundo agente amortiguador. 48. Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porgue la composición se elige del grupo gue consiste de una pastilla y una tableta de disolución. 49. Una composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porgue la composición se administra sublingualmente. 50. Una composición sólida para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador binario gue comprende un óxido de metal y una sal citrato, fosfato, o borato; en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 51. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor gue aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 52. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9 , independientemente del pH inicial de la saliva. 53. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue la imidazopiridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 54. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue la dihidropirrolopirazina es zopeclon. 55. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 56. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porgue el óxido de metal se elige del grupo gue consiste de óxido de magnesio y óxido de aluminio. 57. Una composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porgue el óxido de magnesio es óxido de magnesio amorfo. 58. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la sal citrato se elige del grupo que consiste de citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, citrato de magnesio y citrato de amonio . 59. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la sal fosfato se elige del grupo que consiste de fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de magnesio monobásico, fosfato de magnesio dibásico, fosfato de amonio monobásico y fosfato de amonio dibásico. 60. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la sal borato se elige del grupo que consiste de borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio y borato de amonio . 61. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el portador se elige del grupo que consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones . 62. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la composición es una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 63. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la mucosa oral se elige del grupo que consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal y mucosa, y sus combinaciones. 64. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio del agente hipnótico es menor o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 65. Una composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende óxido de magnesio amorfo y una sal citrato, fosfato o borato. 66. Una composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porgue la composición se elige del grupo gue consiste de una pastilla y una tableta de disolución. 67. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porgue la composición se administra sublingualmente. 68. La composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador ternario gue comprende una sal carbonato, una sal bicarbonato y un tercer agente amortiguador, en donde el sistema amortiguador ternario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 69. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue el sistema amortiguador ternario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 70. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue el sistema amortiguador ternario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9, independientemente del pH inicial de la saliva. 71. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue la imidazopiridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 72. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue la dihidropirrolopirazina es zopeclon. 73. Una composición de' conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 7 . Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue la sal carbonato se elige del grupo que consiste de carbonato de sodio y carbonato de potasio . 75. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la sal bicarbonato se elige del grupo que consiste de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. 76. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el tercer agente amortiguador se elige del grupo que consiste de un óxido de metal, una sal citrato, una sal fosfato y una sal borato . 77. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la el portador se elige del grupo que consiste de un aglutinante, una goma base y sus combinaciones . 78. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque la composición es una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 79. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue la mucosa oral se elige del grupo gue consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal, y sus combinaciones. 80. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue el tamaño de partículas promedio del agente hipnótico es menor gue o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 81. Una composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porgue el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador ternario comprende carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y un tercer agente amortiguador. 82. Una composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque la composición se elige del grupo que consiste de una pastilla y una tableta de disolución. 83. Una composición de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque la composición se administra sublingualmente. 84. Una composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque el tercer agente amortiguador es óxido de magnesio amorfo. 85. Una composición de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porgue el por ciento en peso de óxido de magnesio amorfo es mayor que el por ciento en peso combinado de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. 86. Una composición para suministro de un agente hipnótico a través de la mucosa oral, la composición se caracteriza porgue comprende: (a) un agente hipnótico seleccionado del grupo gue consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un portador; y (c) un sistema amortiguador gue comprende una sal carbonato o una sal bicarbonato y dos o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo gue consiste de un óxido de metal, una sal cítrato, una sal fosfato y una sal borato, en donde el sistema amortiguador eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 87. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue el sistema amortiguador eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 88. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue el sistema amortiguador eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9, independientemente del pH inicial de la saliva. 89. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la imidazopíridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 90. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la dihidropirrolopirazína es zopeclon. 91. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 92. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la sal carbonato se elige del grupo gue consiste de carbonato de sodio y carbonato de potasio. 93. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la sal bicarbonato se elige del grupo que consiste de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. 9 . Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante una goma base, y sus combinaciones. 95. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porque la composición es una forma de dosis seleccionada del grupo gue consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 96. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la mucosa oral se elige del grupo gue consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal, y una combinación de las mismas. 97. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue el tamaño de partículas promedio del agente hipnótico es menor gue o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 98. Una composición de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porgue la composición se administra sublingualmente. 99. Un método para tratar un desorden de sueño en un sujeto gue lo requiere, el método se caracteriza porque comprende: administrar al sujeto una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipnótico seleccionado del grupo que consiste de una imidazopiridina, una dihidropirrolopirazina, una pirazolopirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables; un portador; un sistema de amortiguador binario que comprende una sal carbonato y una sal bicarbonato, en donde el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 7.8, independientemente del pH inicial de la saliva. 100. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 8.5, independientemente del pH inicial de la saliva. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el sistema amortiguador binario eleva el pH de la saliva a un pH mayor a aproximadamente 9, independientemente del pH inicial de la saliva. 102. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la composición suministra el agente hipnótico a través de la mucosa oral . 103. Un método de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porgue la mucosa oral se elige del grupo gue consiste de la mucosa sublingual, la mucosa bucal, y una combinación de las mismas. 104. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue el desorden de sueño es insomnio. 105. Un método de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porgue el insomnio se elige del grupo gue consiste de insomnio transitorio, insomnio de corto plazo e insomnio crónico . 106. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la imidazopiridina se elige del grupo gue consiste de zolpidem y alpidem. 107. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la dihidropirrolopirazina es zopeclon. 108. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la pirazolopirimidina se elige del grupo gue consiste de zaleplon y indiplon. 109. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la sal carbonato se elige del grupo gue consiste de carbonato de sodio y carbonato de potasio. 110. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la sal bicarbonato se elige del grupo gue consiste de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. 111. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. 112. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue el portador se elige del grupo gue consiste de un aglutinante, una goma base, y sus combinaciones. 113. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue la composición es una forma de dosis seleccionada del grupo gue consiste de una pastilla, una goma de mascar, una tableta masticable, y una tableta de disolución. 114. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue el tamaño de partículas promedio del agente hipnótico es menor gue o igual al tamaño de partículas promedio del portador. 115. Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porgue el agente hipnótico es zolpidem y el sistema amortiguador binario comprende carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. 116. Un método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porgue la composición se elige del grupo gue consiste de una pastilla y una tableta de disolución. 117. Un método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porgue la composición se administra sublingualmente. 118. Un método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porgue el por ciento en peso combinado de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio es mayor gue o igual al por ciento en peso de zolpidem.