MXPA06003056A - Tratamiento de tumores estromales gastrointestinales con imatinib y midostaurin. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de una combinacion que comprende (a) amatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y midostaurin o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales, por ejemplo, tumores estromales gastrointestiales resistentes a imatinib.

Description

TRATAMIENTO DE TUMORES ESTROMALES GASTROINTESTINALES CON IMATINIB Y MIDOSTAURIN La invención se refiere a una terapia de combinación incluyendo imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de proteína cinasa C, tal como el derivado de estaurosporina midostaurin, también conocido como PKC412, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales (GIST), al uso de esta terapia de combinación en el tratamiento de GIST, y a un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo humanos, que sufren de GIST ai administrar a dicho animal en necesidad de tal tratamiento, una combinación efectiva de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los tumores estromales gastrointestinales (GISTs) son una familia recientemente caracterizada de neoplasmas mesenquimales, los cuales se originan del tracto gastrointestinal, muy comúnmente del estómago (60 a 70% de todos los GISTs), y también del esófago, intestino delgado, colon y recto. Los GISTs también pueden surgir, no frecuentemente, de lados fuera del tracto gastrointestinal. En el pasado, estos tumores son clasificados de manera variada como leiomioma, leiomioblastoma, o leiomiosarcoma u otros tipos de sarcoma. Sin embargo, está claro ahora que los GISTs representan un conjunto clinopatologico de enfermedades distintas basado en sus patogénesis moleculares y características clínicas únicas. Los GISTs pueden ser diagnosticados ahora de manera inequívoca - distinguidos de otros tipos de tumores mesenquimales, por ejemplo, mediante la demostración de características histológicos normales y/o evidencia inmunohistoquímica para la expresión de proteína IT. Aunque relativamente raro a una incidencia estimada de aproximadamente 20 casos/millón, GIST es el neoplasma mesenquimal más común del tracto gastrointestinal. Hasta recientemente, la única terapia efectiva ha sido resección quirúrgica. El valor limitado de terapia de radiación y quimioterapia citotóxica convencional ha resultado en GIST avanzada siendo una condición invariablemente progresiva y fatal, la supervivencia media de pacientes varía desde 20 meses (GIST metastático) a un año o menos (recurrencia post-quirúrgica). El imatinib es una pequeña molécula inhibir selectivamente tirosina cinasas específicas que ha surgido recientemente como un tratamiento valioso para pacientes con GIST avanzado. El uso de imatinib como monoterapia para el tratamiento de GIST ha sido descrito en publicación de PCT WO 02/34727, la cual es incorporada aquí por referencia. Sin embargo, se ha reportado que está presente resistencia primaria a imatinib en una población de pacientes, por ejemplo 13.7% de pacientes en un estudio. Además, una variedad de pacientes adquieren resistencia al tratamiento con imatinib. De manera más general, esta resistencia es parcial con la progresión en algunas lesiones, pero continua el control de enfermedad en otras lesiones. De ahí, estos pacientes permanecen en tratamiento con imatinib pero con una clara necesidad de terapia adicional o alternativa.

La proteína cinasa C es una de las enzimas claves en rutas de transducción de señales celulares, y tiene un papel pivotal en el control de proliferación y diferenciación celular. La PKC es una familia de serina/treonina cinasas. Al menos 12 isoformas de PKC han sido identificadas, y están divididas comúnmente en tres grupos basados en sus requerimientos de estrutura y substrato. Se ha encontrado que la expresión de PKC es elevada en biopsias de tumor de pecho humano según se compara con tejidos de pecho normales, y alta expresión de PKC ha sido considerada como un marcador biológico para malignidad en astrocitomas. Una de las isoformas de PKC, PCK9, es un regulador positivo de señalización de supervivencia en células T. De manera interesante, PKC9 es activada en GISTs, según es manifestada mediante fosforilación constitutiva de PKC0 en GIST y como es evidenciado por inhibición de actividad de PKC8 que resulta en muerte celular de GIST. Así, la PKC9 puede ser considerada una cinasa objetivo potencial para intervenciones terapéuticas en GIST. En particular, los inhibidores de PKC son benéficos en el tratamiento de GISTs resistentes a imatinib. De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un método para tratar GIST, el cual comprende administrar una combinación de imatinib y un inhibidor de proteína cinasa C a un paciente con GIST. Imatinib es 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-¡lamino)fenil]-benzamida teniendo la fórmula I La preparación de imatinib y el uso del mismo, especialmente como un agente anti-tumor. son descritos en el Ejemplo 21 de la solicitud de patente europea EP-A-0 564409, la cual fue publicada el 6 de octubre de 2993, y en solicitudes y patentes equivalentes en otros diversos países, por ejemplo, la patente estadounidense 5,521,184 y en la patente japonesa 2706682, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia.

Las sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos adecuados, por ejemplo, ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido ¡sonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metano-, etano- o 2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo, ácido benceno-, p-tolueno- o naftaleno-2-sulfónico. La sal de adición de ácido monometanosulfónico de imatinib y una forma de cristal preferida del mismo se describen en la solicitud de patente de PCT WO99/03854 publicada el 28 de enero de 1999. La sal de ácido monometanosulfónico de imatinib es comercializada en muchos países bajo el nombre comercial Glivec® o GleevecMR. Dependiendo de la especie, edad, condición individual, modo de administración y la imagen clínica en cuestión, las dosis efectivas de imatinib, en particular como sal de ácido monometanosulfónico, por ejemplo, dosis orales diarias de aproximadamente 100-1000 mg, de preferencia 200-600 mg, especialmente 400 mg, son administradas a animales de sangre caliente, en particular paciente de la especie Homo sapiens, de aproximadamente 70 kg de peso corporal. Para pacientes humanos adultos con GIST maligno no resectable y/o metastático, una dosis oral inicial de imatinib de 400-600 mg diaria, en particular 600 mg diaria, es recomendada de acuerdo con la presente invención. Para pacientes con una respuesta inadecuada después de una valoración de respuesta a terapia, una escalación de dosis de imatinib a 800 o 1000 mg diarios puede ser considerada de manera segura y los pacientes pueden ser tratados siempre y cuando se beneficien del tratamiento y en la ausencia de toxicidades limitantes. Los inhibidores de proteína cinasa C y su administración son descritos en la patente estadounidense no. 5,093,330, la cual es incorporada aquí por referencia. El midostaurin es un inhibidor de proteína cínasa C particularmente importante. El midostaurin, un derivado de estaurosporina de la fórmula N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,1 , 12, 13-hexah¡dro-10-metox¡-9-metil-1 -oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2'-1,-Im]pirrolo[3,4-j][1 ,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida: o una sal de la misma, es referido como midostaurin o PCK412. La preparación de midostaurin y su uso como inhibidor selectivo de proteína cinasa C y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen en la patente estadounidense no. 5,093,330 incorporada antes. El midostaurin puede ser administrado oralmente en dosificaciones de hasta aproximadamente 300 mg/día, por ejemplo 100 a 300 mg/día. El midostaurin es administrado como una dosis simple o se divide en dos o tres dosis diarias, de preferencia dos dosis. Una dosis particularmente importante de midostaurin es 200-225 mg/día, en particular 100 mg dos veces al día (200 mg/día total). El límite superior de dosificación es aquél impuesto por los efectos laterales y puede ser determinado por ensayo para el paciente siendo tratado. Los términos "GIST resistente a imatinib" o "tumor estromal gastrointestinal son intratables a terapia con imatinib", como se usa en la presente, definen un tumor estromal gastrointestinal para el cual el imatinib ya no es terapéuticamente eficiente o tiene una efectividad terapéutica reducida. La presente invención se refiere al uso de una combinación de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere al uso de una combinación de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales, por ejemplo, tumores estromales gastrointestinales resistentes imatinib. Tal terapia de combinación es referida en la presente como la COMBINACION DE LA INVENCION. La COMBINACION DE LA INVENCION es especialmente preparación combinada. El término "una preparación combinada", como se usa en la presente, define especialmente un "conjunto de partes" en el sentido de que al menos dos ingredientes activos como se define antes, pueden ser dosificados de manera independiente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de los ingredientes, es decir, simultáneamente o a diferentes puntos en el tiempo. Las partes del conjunto pueden ser administradas, por ejemplo, simultáneamente o en etapas cronológicas, es decir a diferentes puntos en el tiempo y con intervalos de tiempo ¡guales o diferentes para cualquier parte del conjunto. De preferencia, los intervalos de tiempo son elegidos de manera que el efecto en la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solo uno de los ingredientes activos. La proporción de las cantidades totales de imatinib a midostaurin a ser administrada en la preparación combinada puede ser variada, por ejemplo, con el fin de acoplarse con las necesidades de una sub-población de pacientes a ser tratada o las necesidades del paciente solo cuyas diferentes necesidades pueden deberse a edad, sexo, peso corporal, etc.. de los pacientes. La presente invención se refiere además a imatinib empacado o midostaurin empacado que incluye instrucciones para usar ambos compuestos, o sales de los mismos, juntos para el tratamiento de GIST. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar GIST que comprende administrar un COMBINACION DE LA INVENCION en una cantidad la cual es conjuntamente de manera terapéutica efectiva contra GIST para un animal de sangre caliente, en particular un humano, en necesidad de la misma. De manera más particular, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre de GIST, el cual comprende administrar una combinación efectiva de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente. De manera más particular, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre de GIST, el cual comprende administrar una combinación efectiva de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente, en donde el imatinib es administrado en una dosis desde 1 00 hasta 1 000 mg diario, de preferencia 200 hasta 800 mg diario, en particular 400, 600 u 800 mg diario, muy particularmente 600 mg diario, como una preparación farmacéutica oral, y el m idostaurin es administrado en una dosis de 100 a 300 mg diario, en particular 150 a 250 mg diario, muy particularmente 200 mg diario, como una preparación farmacéutica oral. Muy preferiblemente, el imatinib es administrado como su sal de monoetanosulfonato. La presente invención se refiere al uso de una combinación de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales, por ejemplo, tumores estromales gastrointestinales resistentes a imatinib, en donde imatinib y midostaurin son dosificados de manera independiente. En una modalidad de la invención, imatinib y midostaurin son administrados cada uno de manera oral.

Composiciones farmacéuticas Preparaciones farmacéuticas de imatinib Las cápsulas conteniendo 1 19.5 mg del mesilato de imatinib correspondientes a 1 00 mg de imatinib (base libre) como substancia activa, son preparadas en la siguiente composición: Composición 1 Mesilato de imatinib 1 1 9.5 mg Celullose GR 92 mg Crospovidone XL 15 mg Aerosil 200 2 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 230 mg Las cápsulas son preparadas al mezclar los componentes y llenar la mezcla en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Preparaciones farmacéuticas de midostaurin Composición A: Se funde Gelucire 44714 (82 partes) mediante calentamiento a 60°C. MIDOSTAURIN en polvo (18 partes) se adiciona al material fundido. La mezcla resultante es homogeneizada y la dispersión obtenida es introducida en las cápsulas de gelatina dura de diferente tamaño, de manera que algunas contienen una dosificación de 25 mg y otras una dosificación de 75 mg del MIDOSTARUIN. Las cápsulas resultantes son adecuadas para administración oral.

Composición B: Se funde Gelucire 44/14 (86 partes) mediante calentamiento a 60°C. MIDOSTAURIN en polvo (14 partes) se adiciona al material fundido. La mezcla es homogeneizada y la dispersión obtenida es introducida en cápsulas de gelatina dura de diferente tamaño, de manera que algunas contienen una dosificación de 25 mg y otras una dosificación de 75 mg del MIDOSTAURIN. Las cápsulas resultantes son adecuadas para adminsitración oral. El Gelucire 44/14, comercialmente disponible de Gattefossé, es una mezcla de ésteres de ácidos grasos saturados de C8-C18 con glicerol y un polietilenglicol teniendo un peso molecular de aproximadamente 1500, siendo las especificaciones para la composición del componente de ácidos grasos, en peso, 4-10% de ácido caprílico, 3-9% de ácido cáprico, 40-50% de ácido láurico; 14-24% de ácido mirísitico, 4-14% de ácido palmítico y 5-15% de ácido esteárico. Un ejemplo preferido de formulación de Gelucire consiste de: Gelucire (44/14): 47 g MIDOSTARUIN: 3.0 g llenado en un matraz de 60 mi de romper retorciendo Un ejemplo de gel suave contendrá la siguiente microemulsión: Glicéridos de aceite de maíz 85.0 mg Polyethylenglykol 400 128.25 mg Cremophor RH 40 213.75 mg MIDOSTAURIN 25.0 mg DL alfa tocoferol 0.5 mg Etanol absoluto 33.9 mg Total 486.4 mg Ejemplo de tratamiento Los pacientes adultos con tumores estromales gastrointestinales metastáticos o no resectables (GIST), los cuales son intratables a terapia con imatinib, son tratados con mesilato de imatinib como una dosis diaria simple de 600 mg de base de imatinib y midostaurin a una dosis de 100 mg dos veces al día (4 cápsulas b.i.d.). La dosis matutina de imatinib debería ser tomada aproximadamente media hora antes del midostaurin. Ambos medicamentos son tomados con alimentos y con una vaso grande de agua para minimizar el riesgo de irritación de Gl. En el caso de que ocurran efectos laterales serios, la dosis de midostaurin es reducida a 100 mg/día (50 mg b.i.d.). 2 de los 6 pacientes tienen enfermedad estable sobre el tratamiento.

Claims (15)

REIVI N DICACI ONES

1 . El uso de una combinación que comprende imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y midostaruin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el imatinib es administrado en una dosis desde 100 hasta 1 000 mg .

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la dosis de imatinib administrada es 200 a 800 mg al día.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la dosis de imatinib administrada al día es 400, 600 u 800 mg.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el midostaurin es administrado en una dosis de 100 a 300 mg al día.

6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 5, en donde la dosis es 150 a 250 mg al día.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis es 200 mg al día.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el imatinib y el midostaurin son administrados cada uno de manera oral.

9. E! uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el imatinib es administrado como su sal de ácido monometanosulfónico.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el imatinib y el midostaurin son dosificados de manera independiente.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en doonde el tumor estromal gastrointestinal es un tumor estromal gastrointestinal resistente a imatinib.

12. El uso de la COMBINACION DE LA INVENCION para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde los tumores estromales gastrointestinales son intratables a terapia con imatinib.

14. Un empaque comercial que comprende imatinib empacado o midostaurin empacado juntos con instrucciones para usar tanto imatinib como midostaurin, o sales de los mismos, juntos para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

15. Un método para tratar un paciente que sufre de tumores estromales gastrointestinales, el cual comprende administrar una combinación efectiva de imatinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y midostaurin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente.