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MXPA06002723A - Derivados de 2-piridona como inhibidores de neutrofilo elastasa y su uso. - Google Patents

Derivados de 2-piridona como inhibidores de neutrofilo elastasa y su uso.

Info

Publication number
MXPA06002723A
MXPA06002723A MXPA06002723A MXPA06002723A MXPA06002723A MX PA06002723 A MXPA06002723 A MX PA06002723A MX PA06002723 A MXPA06002723 A MX PA06002723A MX PA06002723 A MXPA06002723 A MX PA06002723A MX PA06002723 A MXPA06002723 A MX PA06002723A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
oxo
trifluoromethyl
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA06002723A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonios Nikitidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29212489&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06002723(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06002723A publication Critical patent/MXPA06002723A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula (I), en donde R1, R2, R4, R5, G1, G2, L, Y y n son como se definieron en la especificacion e isomeros opticos, racematos y tautomeros de los mismos, y sales de los mismos farmaceuticamente aceptables; conjuntamente con procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores de neutrofilo elastasa.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE NEUTROFILO ELASTASA Y SU USO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados de 2-piridona, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las elastasas son posiblemente las enzimas más destructivas en el cuerpo, tienen la capacidad de degradar virtualmente todos los componentes del tejido conectivo. La degradación proteolitica no controlada por elastasas se ha implicado en un número de condiciones patológicas. La neutrófilo elastasa humana (NEh) , un miembro de la superfamilia de quimotripsina de serina proteasas es una enzima de 33 KDa almacenada en los gránulos azurofilicos de los neutrófilos. En los neutrófilos la concentración de NE excede 5 mM y su cantidad celular total se ha estimado que es hasta 3 pg. En la activación, la NE es rápidamente liberada de los gránulos en el espacio extracelular con alguna porción que permanece unida a la membrana de plasma de neutrófilo (Véase Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol . 451, 1-10). La función fisiológica intracelular principal de la NE es la degradación de moléculas orgánicas extrañas fagocitadas por Ref. 170677 neutrófilos, mientras que el objetivo principal de la elastasa extracelular es la elastina (Janoff and Sc erer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155). La NE es única, cuando se compara con otras proteasas (por ejemplo, proteinasa 3) porque tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y proteínas de plasma claves (Véase awabat et al-, 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10). Degrada un amplio intervalo de proteínas de matriz extracelular tales como elastina, colágenos tipo 3 y tipo 4, laminina, fibronectina, citocinas, etc. (O bayashi, H. , 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980) . La NE es un mediador común principal de muchos cambios patológicos vistos en enfermedad pulmonar crónica incluyendo daño epitelial (Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care med. 150, 109-113) . El papel destructivo de la NE se solidificó casi hace 40 años cuando Laurell and Eriksson reportó una .asociación de obstrucción de corrientes de aire crónica y enfisema con deficiencia de a-antitripsina de suero (Laurell and Eriksson, 1963, Scand, J. Clin. Invest. 15, 132-140) . Posteriormente se determinó que la «i-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. El desequilibrio entre la NE humana y la antiproteasa endógena se cree que origina exceso de NE humana en tejidos pulmonares lo cual se considera como un factor patogénico principal en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . La NE humana excesiva muestra un perfil destructivo prominente y activamente toma parte en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por el agrandamiento irreversible de los espacios de aire respiratorios, como se ve principalmente en enfisema. Existe un incremento en el reclutamiento de neutrófilo en los pulmones el cual está asociado con la carga de elastasa de pulmón incrementada y enfisema en ratones deficientes de inhibidor de ?-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280) . Los individuos con niveles mayores del complejo inhibidor de proteasa NE-cxi en fluido de lavado broncoalveolar muestran decaimiento significativamente acelerado de las funciones pulmonares comparados con aquellos con niveles inferiores (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267) . La instilación de NE humana vía la tráquea en ratas origina hemorragia pulmonar, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios enfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al., 2002, Rm. J. Resp. Crit. Care Med. , 166, 496-500) . Los estudios han mostrado que la fase aguda de enfisema pulmonar y hemorragia pulmonar originada por NE en hámsters se puede inhibir por el pre-tratamiento con inhibidores de NE (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167) . La inflamación de las vias respiratorias de neutrófilos predominantes y obstrucción por mucosa de las vias respiratorias son características patológicas principales de EPOC, incluyendo fibrosis cistica y bronquitis crónica. La ME deteriora la producción de mucina, conduciendo a la obstrucción por mucosa de las vías respiratorias. La E es reportada por incrementar la expresión de genes de mucina respiratoria principales, MMUC5AC (Fischer, B.M & Voyno , 2002, ATE. J. Respir. Cell Biol . , 26, 447-452). La administración de aerosol de NE a cobayos produce daño epitelial extensivo dentro de 20 minutos de contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411). Además, la NE reduce la frecuencia de pulsación ciliar de epitelio respiratorio humano in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) lo cual es consistente con la evacuación mucociliar reducida que se ve en pacientes con EPOC (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de NE en las vías respiratorias conduce a hiperplasia de glándula mucosa en hámsters (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366). Un papel de la NE también es implicado en la hipersecreción de mucosa en asma. En un modelo de asma aguda en cobayo sensibilizado a alérgeno un inhibidor de NE previene la desgranulación de células caliciformes e hipersecreción de mucosa (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196) . La NE también ha mostrado que juega un papel en la patogénesis de fibrosis pulmonar. El complejo inhibidor de NE : «i-proteinasa es incrementado con suero de pacientes con fibrosis pulmonar, lo cual se correlaciona con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. esp. J. 11, 120-125) . En un modelo de murina de fibrosis pulmonar humana, un inhibidor de NE reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265). Además investigadores han mostrado que ratones deficientes de NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S) . Se encontró que el nivel de NE en plasma es elevado en pacientes quienes progresaron a ARDS implicando la importancia de NE en patogénesis de enfermedad ARDS prematura. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y NE acomplejada con antiproteasa son de área de cáncer pulmonar incrementada (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629) . Estudios recientes han mostrado que el polimorfismo en la región promotora de los genes de NE está asociado con el desarrollo de cáncer pulmonar (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cáncer Res., 8, 1115-1120). La lesión pulmonar aguda originada por endotoxina en animales experimentales está asociada con niveles elevados de NE (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018). La inflamación pulmonar aguda originada por inyección intratraqueal de lipopilisacáridos en ratones se ha mostrado que eleva la actividad de NE en fluido de lavado broncoalveolar la cual es significativamente inhibida por un inhibidor de NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La NE también juega un papel importante en el incremento inducido por neutrófilos de la permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de lesión pulmonar aguda originada por factor de necrosis tumoral ex (TNFa) y acetato de forbol miristato (AFM) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Ara. J. Respir. Crit. Care Med. , 157, 89-94) . Un papel de la NE también se ha sugerido en el espesamiento de pared vascular pulmonar inducido por monocrotolina e hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y reconstrucción en arterias pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702). Estudios recientes han mostrado que las serina elastas, es decir, NE o elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por humo de cigarrillos de pequeñas arterias pulmonares en cobayos (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954,960). La NE juega un papel clave en el daño isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60) , lesión pulmonar por reperfusión isquémica (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) e isquemia miocardial en corazón de rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol . , 433, 563-570). Los niveles de NE humana en plasma son significativamente incrementados arriba de lo normal en enfermedades de intestino inflamatorio, por ejemplo, " enfermedad de Cro n y colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Además, también se ha asumido que la NE se involucra en la patogénesis de artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57) . El desarrollo de artritis inducida por colágeno en ratones es suprimido por un inhibidor de NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol . 165, 26-32). Por consiguiente, la NE humana es conocida como una de las serina proteasas más destructivas y se ha implicado en una variedad de enfermedades inflamatorias. El inhibidor endógeno importante de la NE humana es «i-antitripsina . El desequilibrio entre la NE humana y antiproteasa se cree que surge a un exceso de NE humana resultante de la destrucción de tejido no controlada. El equilibrio de proteasa/antiproteasa se puede perturbar por una disponibilidad disminuida de c¾-antitripsina ya sea a través de la inactivación por oxidantes tal como humo de cigarrillo, o como un resultado de ¦ incapacidad genética para producir niveles de suero suficientes. La NE humana se ha implicado en la promoción o exacerbación de un número de enfermedades tal como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria en adulto (SDRA) , lesión por reperfusión isquémica, artritis reumatoide e hipertensión pulmonar. La WO 02/053543 describe derivados de piridona que tienen afinidad para receptor canabinoide tipo 2. La presente invención describe nuevos derivados de 2 -piridona que son inhibidores de neutrófilo elastasa humana y serina proteasas homologas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y son por esto útiles en terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (1) en donde : Y representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo de Cl a 6; R2 representa: i) CN, N02, OH, OS02R47, O-alcanoilo de C2 a 6, C02R47, CHO o alcanoilo de C2 a 6; o ii) alcoxi de Cl a- 6 opcíonalmente sustituido por OH, alcoxi de Cl a 6, CN, NR54R55, CONR54R55, OCOR47 o uno o más átomos de F; o iii) cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6; o iv) anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)m y NR52 opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6; o v) CO R48R49, CONR50NR8R49, C (=NOR52) R53, C(=NH)NHOR52 o R48R49; o vi) alquenilo de C2 a 6 o alquinilo de C2 a 6; el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por alcoxi de Cl a 6 o fenilo o un anillo heteroatomático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el fenilo o anillo . heteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; o vii) alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o viii) alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR48R49, alcoxi de Cl a 6 y alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o ix) alquilo de Cl a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el fenilo o anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; R48 y R49 independientemente representan H, OH, alcoxi de Cl a 6, cicloalquilo de C3 a 6, CHO, alcanoilo de C2 a 6, C02R5°, C (X) NR63R64 o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, alcoxi de Cl a 4, cicloalquilo de C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el alcanoilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por CN; X representa O o S; o el grupo NR48R49 conjuntamente representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR56; el anillo azaciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de OR57 y alquilo de Cl a 4; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR57; R3 representa H o ?; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, CN, alcoxi de Cl a 6, N02, NR14R15, alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 6 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente ; R4 representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6; o R4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NR4L representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16; el anillo es opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6 o NR60R61; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH; L representa un enlace, O, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S y MR16; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; G2 representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de- O, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de O, S(0)q o CH2, el sistema de anillo monociclico o biciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR18R19, N02, OS02R38, C02R20, C(=NH)NH2, C (0) R21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)N¾, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25, S02 R2SR27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R3S o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; en cada caso, m, p, q, s y t independientemente representan un número entero 0, 1 ó 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, formilo, alcanoilo de C2 a 6, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR1R42; R2S representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, OCOR40, cicloalquilo de C3 a 6, un anillo eterociclico de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de Cl a 4, alcoxi de Cl a 4, OH, C0NR4V5, C02R46, S(0)sR65 y NHC0C¾; R representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; R16, R17, R20, 27 R29, R31, R33, R34, R3S, R37, R3S, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R50, R53, R54 , Rss, R56, R57, R60, R61, R62, 63 r R64 y independientemente representan H o alquilo de Cl a 6; y sales del- mismo farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas y/o tautoméricas . Se entenderá que todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilo de Cl a 6" referido en la presente denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "alquilo de Cl a 3" y "alquilo de Cl a 4" serán interpretados análogamente. Los ejemplos de "alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3, 3, 3-trifluoropropilo . A menos que se indique de otra forma, el término "alcoxi de Cl a 6" referido en la presente denota un sustituyente oxigeno unido a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a ß átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi y s-butoxi. Los términos "alcoxi de Cl a 3" y "alcoxi de Cl a 4" serán interpretados análogamente . Los ejemplos de "alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F" incluyen fluorometoxi, trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi . A menos que se indique de otra forma, el término "alcanoilo de C2 a 6" referido en la presente denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono unidos a la molécula vía un grupo carbonllo. Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo. ? menos que se indique de otra forma, el término "halógeno" referido en la presente denota fluoro, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tlazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina. ? menos que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado" referido en la presente denota un anillo carbociclico no aromático de 3 a 6 miembros que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo . El término "anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros" será interpretado análogamente . ? menos que se indique de otra forma, el término "anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y que opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo" referido en la presente denota un anillo heterociclico no aromático de 4 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o más enlaces dobles y que incorpora opcionalmente un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, 1,1-dióxido de tiolano, tetrahidropirano, 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, 1, 3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. Los términos "anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroatomo seleccionado de 0, S y NB13" y "anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroatomos independientemente seleccionados de 0, S(0)m y NR62 serán interpretados análogamente . Los ejemplos de un "anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina. En la definición de L, "alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR1S" comprende un arreglo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en los cuales cualquiera de los dos átomos de carbono son opcionalmente separados por 0, S o NR16. La definición por consiguiente incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH2CH20-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2- , - CH2CH2S- y -CH2CH2NR16-. Los ejemplos de sistemas de anillo biciclico en los cuales los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S(0)q o CH2 incluyen bifenilo, tienilfenilo, pirazolilfenilo, fenoxifenilo, fenilciclopropilo, naftilo, indanilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinílo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo, 3H-indolilo, ??-indazolilo, quinuclidilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzofuranilo, morfolin-4-ilfenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotienilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxinilo y 3,4-dihidro-isocromenilo . En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3. En otra modalidad, Y representa N. En una modalidad, R1 en la fórmula (I) representa alquilo de Cl a 6. En otra modalidad, R representa CH3. En una modalidad R2 en la fórmula (I) representa CONR48R49. En otra modalidad, R2 representa alcoxi de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6 sustituido por OH, alcoxi de Cl a 6, o por uno o más átomos de F. En todavia otra modalidad, R2 representa alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F o alquilo de Cl a 6 sustituido por OH, NR8R49, alcoxi de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F. En una modalidad, R3 en la fórmula (I) representa H. En una modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo. En una modalidad, R5 en la fórmula (I) representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F. En otra modalidad, Rs en la fórmula (I) representa Cl, CH3, CN" o CF3. En una modalidad, n representa el número entero 1. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo, R5 representa CF3 y n representa el número entero 1. En una modalidad, R4 representa H. En una modalidad, L representa alquilo de Cl a 6 (alquilideno de Cl a 6) . En otra modalidad, L representa -CH2-. En otra modalidad, L representa NR29 y R29 representa H. En una modalidad, G2 representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de Cv S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroatomos independientemente seleccionados de O, S(0)p y NR1 y opcxonalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo. En otra modalidad, G2 representa fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, G2 representa fenilo sustituido por OS02R38, S(0)sR25, S02NR26R27, NR18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En otra modalidad, G2 representa fenilo sustituido por S(0)£R25 y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En otra modalidad, G2 representa un sistema de anillo biciclico opcionalmente sustituido en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de : i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de O, S(0)q o CH2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa alquilo de Cl a 6; R2 representa CONR48R49 o alcoxi de Cl a 6 opcionalmente sustituido o alquilo de Cl a 6 sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa un sistema de anillo monociclico opcionalmente sustituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo eteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H R1 representa alquilo de Cl a 6; R2 representa CO R48RS o alcoxi de Cl a 6 opcionalmente sustituido o alquilo de Cl a 6 sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa halógeno, alquilo de Cl a 6, CN o alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa fenilo sustituido por OS02R38, S(0)sR25, S02NR2SR27, NR18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa COR48R49 o alcoxi de Cl a 6 opcionalmente sustituido o alqruilo de Cl a 6 sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, C¾, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 6; y G2 representa fenilo sustituido por 0S02R38, S(0)sR25, S02NR26R27, NR18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02MR33R34) o alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa CONR48R49; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 3; y G2 representa fenilo sustituido por S (0) S y R representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa alcoxi de Cl a 6 opcionalmente sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 3; y G2 representa fenilo sustituido por S(0)sR25 Y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 y R3 representa H; R1 representa metilo; R2 representa alquilo de Cl a 6 sustituido; G1 representa fenilo; R5 representa Cl, CH3, CN o CF3; R4 representa H; L representa alquilo de Cl a 3; y G2 representa fenilo sustituido por S(0)sR25 y R25 representa alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6 y s representa el número entero 2. En una modalidad, Y en la fórmula (I) representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo de Cl a 6; R2 representa CN, N02, OH, C02R47, CHO, alcanoilo de C2 a 6, alcoxi de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de. F, cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S(0)m y NR62, CONR48R49, CONR50NHR51, C(=NOR52)R53, NR58R59, alquenilo de C2 a 6 o alquinilo de C2 a 6; el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por alcoxi de Cl a 6 o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el fenilo o anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; o R2 representa alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o alquilo de Cl a 6 sustituido por OH, NR58R59, alcoxi de Cl a 6 o ' alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o alquilo de Cl a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el fenilo o anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; R48 representa H, OH, alcoxi de Cl a 6 o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, alcoxi de Cl a 4 o NR5R55; R49 representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, alcoxi de Cl a 4 o NR5R55; o el grupo NR8R49 conjuntamente representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR56/ el anillo azaciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR57 o alquilo de Cl a 4; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR ; R y R independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, NR60R61 o CONR63R64; o el grupo R58R59 conjuntamente representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR56; el anillo azaciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR57 o alquilo de Cl a 4; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR57; R51 representa alcanoilo de C2 a 4 opcionalmente sustituido adicionalmente por CN, o R51 representa C(X)NH2 en donde X representa 0 o S; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, CN, alcoxi de Cl a 6, N02, NR14R15, alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6/ o R4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NR4L representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR16; L representa un enlace, 0, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; G2 representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de : i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroatomos independientemente seleccionados de O, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o ivj un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos ¦ heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente conjuntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de 0, S (O) q o C¾; el sistema de anillo monociclico o biciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de Cl a 6, alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR18R19, N02, 0S02R38, C02R20f C(=NH)NH2, C(0)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)N¾, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25, S02NR26R27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por S02RJ9 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; m, p, q, s y t independientemente representan un número entero 0, 1 6 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, formilo, alcanoilo de C2 a 6, S(0)tR32 o S02 R33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR41R42 R25 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, C02R37, OCOR40, cicloalquilo de C3 a 6, un anillo heterociclico de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y MR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de Cl a 4, alcoxi de Cl a 4, OH, CONR R45, C02R46, S(0)sR65 y NHCOCH3; R32 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; y RiS, R26 R17, R20, R21, R22, R23, R24, R27, R29, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 R44, R45, RS, R47, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57, Rso, R61, R62 R , R y R independientemente representan H o alquilo de Cl a 6. En otro aspecto, la invención específicamente proporciona cualquier compuesto como se describe en los ejemplos en la presente, o la base libre del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos particulares incluyen: 5-ciano-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihídropiridin-3-carboxamida; 6-irtetil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -5-nitro-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; - (1-butoxivinil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3~carboxamida; 5-acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (1E) -N-metoxietanimidoil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (1E) -N-hidroxietanimidoil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-5- (piridin-3-iletinil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin~3-carboxamida; 6-metil-W- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (2-piridin-3-iletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -5-vinil-l, 2~dihidropiridin-3-carboxamida; 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino]carbonil) -6-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo; ácido 5- ( -metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxilico; 5-dimetilamida 3- ( -metansulfonil-bencilamida) del ácido 6- metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico; 5-amida 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-1- (3-trifl orometil-fenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico; 3- (4-metansulfonil-bencilamida) 5-metilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico; 5- [ (2-iiidroxi-etil) -metil-amida] 3- (4-metansulfon.il-bencilamida) del ácido 6-metil-2~oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, -dicarboxilico; 3- (4-metansulfonil-bencilamida) 5- (metil-propil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico; 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-5- (pirrolidin-l-carbonil) -1- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3 , 5-dicarboxilico; 5- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amida] 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3/ 5-dicarboxilico; 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 5-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 5- (3-hidroxi-pirrolidin-l-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil- fenil) -l,2-dihidro~piridin-3, 5-dicarboxilico; N3- [ (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l-benzotien-5-il) metil]-N5,N5 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifl orometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; 4-iaetansulfonil-bencilamida del ácido 5- (IN^-acetil hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- [N1- (2-ciano-acetil) hidrazinocarbonil] -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico 5- { [2- (aminocarbonotioil) hidrazino] carbonil }-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorrometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxairiida; 4-metansulfonil-bencilaiaida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6 metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro~piridin-3-carboxilico; 5- ( {2- [ (etilamino) carbonil] hidrazino} carbcnil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- ( {2- [ (?,?-dimetilamino) carbonil] hidrazino}carbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] ~2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxainida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (3, 3-dimetil-ureido) - 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- ( 3-metil ureido) -2-oxo-l- ( 3-trifluorometil-fenil) -1 , 2-dihidro-piridin- 3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- ( 3 trifluorometil-fenil) -5-ureido-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-amino- 6-metil-2-oxo 1- ( 3-trifluorometil-fenil) - 1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5-propionil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5-formil- 6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- ( 3-oxobutil) -1- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5-acetil-N- [ 4- (isopropilsulfonil) bencil] - 6-metil-2-oxo-l- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-l- ( 3-ciano fenil) - 6-metil-2~oxo~l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-l- ( 3-cloro fenil) - 6-metil-2-oxo-lr.2-dihidro-piridin~3-carboxílico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil- 6-metil-2-oxO' 1-iti-tolil-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 5- (l~hidroxietil) - 6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- ( 1-azidoetil) - 6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N-[4- (metilsulfonil) bencil] -5- (1-morfolin-4-iletil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (1-hidroxipropil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin~3-carboxamida; 5- (1-hidroxietil) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-díhidropiridin-3-carboxamida; N- [4- (ciclopropilsulfonil) encil] -5-formil-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (E) - (metoxiimino)metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (hidroximetil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; - [ (dimetilamino) metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-5- [ (metilamino)metil] -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3~ carboxamida; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -5- (morfolin-4-ilmetil) -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3- carboxamida; 5-{ [ (2-furilmetil) amino]metil}-6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (ciclopropilamino)metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 dihidropiridin-3-carboxamida; 5-{ [ (2-Jaidroxipropll) aialno]metil}-6-metil~-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (ciclopentilamino)metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 dihidropiridin-3-carboxamida; 5-{ [ (2- idroxietil) [metil) amino]metil}-6-m.etil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 dihidropiridin-3-carboxamida; ß-itietil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (pirrolidin-1-ilmetil)-!- [3- (trifluorometil) fenil] -lr 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- { [metoxi (metil) amino]metil } -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5-{ [ (cianometil) amino]metil}-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; -{ [ (ciclopropilmetil) amino]metil }-6-metil~N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifl orometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- [ (3-hidroxipirrolidin-l-il)metil]-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fen.il] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (2-hidroxiétoxi) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida; acetato de 2-metil-5- ({ [4- (metilsulfonil) encil] amino} carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-ilo/ 5-metoxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridín-3-carboxamida; 5- (3-metoxipropoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) encil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; metansulfonato de 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino } carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-ilo; 5-etoxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (2-hidroxietoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (cianometoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida; acetato de 2- ({2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 6-dihidropiridin-3-il }oxi) etilo; 5- [2- (dimetilamino) -2-oxoetóxi] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encilj -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (2-aminoetoxi) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropirídin-3-carboxamida; 5- (acetilamino) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxq-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil~5- [3- (metilamino) propoxi]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (1-metoxietil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (2-bromo-l-metoxietil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (1-isopropoxietil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (N^isobutiril-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo~l- (3-trifluorometil-fenil) - 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; N5-metoxi-6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5-metoxi-N5, 6-dimetil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; 5- [ (2, 5-dimetil-2, 5~dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2~oxo~Ns~pirrolidin-l-il 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (piperidin-1-ilcarbonil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -Ns-morfolin-4-il-2-oxo-l [3- (trifluorometil) fenil] -1 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; 6-metil-5- [ (4-metilpiperidin-l-il) carbonil] -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-N3- [4- (metilsulfonil)bencil] -2~oxo-N5-piperidin-l-il-1- [3- (trifluorometil ) fenil-1 , 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5- (terc-butil) -N5, 6-dimetil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2- oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-l, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5-butil-N5, 6-dimetil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5-etil-N5-isopropil~6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- [N1- (formil-hidrazinocarbonil] -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxilico; éster etílico del ácido N1- [5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carbonil] -hidrazincarboxílico; 5- ( {2- [ (etilamino) carbonotioil]hidrazino}carboíiil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] - 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (isoxazolidin-2-ilcarbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5- (metoxi-metil-amida) 3- [4- (propan-2-sulfonil) -bencilamida] del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3 , 5-dicarboxílico; 3~ (4-etansulfonil-bencilamida) 5- (metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-di idro-piridin-3, 5-dicarboxílico; 3- (4-ciclopropansulfonil-bencilamida) 5- (metoxi-metil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-di idro-piridin~3, 5-dicarboxilico; 5- [ (2-hidroxi-etil) -amida] 3- (4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5~dicarboxilico; 4-etansulfonil-bencilamida del ácido 5- (isoxazolidin-2-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; 4-ciclopropansulfonilbencilamida del ácido 5- (isoxazolidin-2-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfen.il) 1,2-dihidropiridin-3-carboxilico; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-2-oxo-l- ( 3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico; N3- (ciclohexilmetil)-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (piridin-3-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin~3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-N3- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-N3- (3-morfolin-4-ilpropil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil]-l, 2-dihidropiridir-3, 5-dicarboxamida; ^- encil- 5^5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxamida; N3- [2- (lH-indol-3-il) etil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (1-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N=, 6-trimetil-2-oxo-N3- (2-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [ (2R) -2-fenilciclopropil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (2, 3~dihidro-lH-inden~2-il) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- [2- (l,3-benzodioxol-5-il) etil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3,- 5-dicarboxamida; - { [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il] carbonil}-N,N, 2-trimetil- 6-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin~3'-carboxamida; N3- [ (l-etilpirrolidin-2-il)metil] -N,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-N3- [3- (2-metilpiperidin-l-il) propil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-N3- (1-naftilmetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2~dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (3, 4-difluorobencil) -NS,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3A 5-dicarboxamida; N3- (2-cloro-4-fluorobencil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; Ñ5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (2-tienilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (3, 4-diclorobencil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamid ; N3- [2- (2, -diclorofenil) etil]-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3f 5-dicarboxamida; N3- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- [1- (4-clorofenil) etil] -N,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) ropil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (piridin-4-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N,N, 2-trimetil-6-oxo-5- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; N,N, 2-trimetil-6-oxo-5- [ ( -piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; N3- (2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5- dicarboxamida; 4-{ [ ({5-[ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-il}carbonil) amino]metil}benzoato de metilo; 5-{ [3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-N,N,2-trimetil- 6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carbo amida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3-[2- (2-tienil) etil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (4-fenoxibencil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (3-tienilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2~díhidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- [2- (4-terc-butilfenil) etil]-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3-{2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil }-N5, Ns, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [ 4- ( lH-pirazol-l-il) bencil] -1- [ 3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3-fenoxi-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidro-piridin-3 , 5-dicarboxamida; N3- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -NS,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin~8-il) etil] -N5, N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3/ 5-dicarboxamida; N3- (l-benzotien-3-iliaetil)-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil]- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dih.idropiridin.-3,· 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-N3- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [ (1-fenil-lH-pirazol-4-il)metil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidro iridin-3f 5-dicarboxamida; N3- [ (5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil]-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (3-azepan-l-ilpropil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N3- (4-cianobencil)-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida; N ,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro-lH-pirazol-4-il) propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, -dicarboxamida; N3-{ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}-N5/N5, 6-trimetil-2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin~3, 5-dicarboxamida; 5-ciclopropil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6-metil-5- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) -N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (4, 5-dihidro-oxazol- 2-il) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico; 5-ciclopropil-6-metil-N-{ [5- (metilsulfonil) iridin-2-il]metil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque sales de ácido no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Por consiguiente, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácidos clorhídrico, bromhídríco, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metansulfónico y bencensulfónico . En un aspecto adicional la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) el cual comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (ID con un equivalente nucleofilicg de R2, tal como Cu(I)CN, un éter de alquil vinilo, un compuesto órgano-estaño, un ácido órgano borónico, un alquino terminal o un alcohol y monóxido de carbono; en donde R1, R2, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde 1, R2, R5, n, G1 y Y son como se definieron en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) o una sal del mismo (IX) en donde R4, G2 y L son como se definieron en la fórmula (I) ; y donde se desee o sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y donde se desee convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo. En el proceso (a) , la reacción se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50 °C y 150 °C, en un solvente adecuado tal como tolueno o N, N-dimetilformamida en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio o en la presencia de una base tal como carbonato de potasio. En el proceso (b) , la reacción se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, en un solvente adecuado tal como diclorometano o W-metilpirrolidinona . El proceso es opcionalmente realizado en la presencia de una base y/o reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA.
Los grupos salientes adecuados L1 incluyen OH y halógeno. El hombre experto en la técnica apreciará fácilmente que muchos compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por procesos en los cuales la etapa o etapas finales involucran intercambios de grupo funcional dentro del sustituyente R2. Algunos de tales procesos se detallan posteriormente. Otros ejemplos específicos de tales procesos se describen en la sección de Ejemplos de esta especificación. Todos los procesos forman otro aspecto de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa CONR48R49 o CONR50NR8R49 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) ; con una amina de la fórmula general NHR48R49 o NHR50NR48R49. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y 50°C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) y R representa un grupo alquilo; con una base acuosa tal como hidróxido de sodio seguido por tratamiento subsiguiente del producto con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 10°C y 50°C en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 se define como NR48R49 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmu (V) en donde R1, R4, R5, Y, GL, Gz, L y n son como se definieron en la fórmula (I) ; con un ácido acuoso o una alquilamina . El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50°C y 150°C en un solvente acuoso tal como tolueno. El ácido acuoso o alquilamina se agrega después del calentamiento por un período de tiempo de, típicamente entre 0.5 y 16 horas. Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R es hidrógeno con difenilfosforil azida. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y 50 °C en un solvente adecuado tal como diclorometano . Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con monóxido de carbono en la presencia de un alcohol tal como metanol o etanol. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50 °C y 150 °C en un solvente adecuado tal como metanol o etanol en una atmósfera de monóxido de carbono a presión elevada, generalmente entre 2 y 10 atmósferas. La reacción se realiza en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es alcanoilo de C2 a 6 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) y R es un grupo alquilo; con una base acuosa. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 10°C y 150°C en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilfoma ida. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un alquil vinil éter. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50 °C y 150 °C en un solvente adecuado tal como tolueno o N, N-dimetilformamida en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como paladio. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es C(=N0R52)R53 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es alcanoilo de C2 a 6 con una alcoxiamina o hidroxilamina . El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 50 °C y 150 °C en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es CN se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un cianuro de cobre (I) . El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 100°C y 150°C en un solvente adecuado tal como l-metil-2-pirrolidona. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es N02 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de · la fórmula (VII) con un agente de nitración tal como ácido nítrico. El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 10°C y 50°C en un solvente adecuado tal como anhídrido acético. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde R1, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son como se definieron en la fórmula (I) ; con un agente de halogenación, tal como N-yodosuccinimida en la presencia de un ácido fuerte tal como ácido trifluorometansulfónico .
El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y 50°C en un solvente adecuado tal como acetonitrilo en la presencia de un ácido tal como ácido trifluorometansulfónico . Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de. la fórmula (VIII) (VIII) en donde R1, R5, Y, G1 y n son como se definieron en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con una amina de la fórmula (IX) o una sal de la misma (IX) en donde R4, G2 y L son como se definieron en la fórmula (I) . El proceso se realiza a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, en un solvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona. El proceso es opcionalmente realizado en la presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT, HOBT o DIEA. Los grupos salientes adecuados L1 incluyen OH y halógeno. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde Y es CR3, L1 es OH y R3 es hidrógeno se pueden preparar por condensación de un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1 es como se define en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I), en la presencia de una base adecuada, tal como metóxido de sodio, en un solvente adecuado, tal como etanol, seguido por hidrólisis usando una base adecuada tal como hidróxido de sodio. En general, los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) son ya sea conocidos o se pueden preparar usando métodos que serán fácilmente evidentes para el hombre experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de S .M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. Y los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar de acuerdo con los métodos de Igor V. UJrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde ? es CR3, L1 es OH y R1 es hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XII) (R5)n (XII) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XIII) (Xlil) en donde R3 es como se define en la fórmula (I) , a una temperatura adecuada, tal como 160°C, seguido por ciclización promovida por base e hidrólisis ácida. Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar de acuerdo con US 3,838,155. Los compuestos de la fórmula (VIII) en donde Y es CR3, L1 es OH, R1 es metilo y R3 es hidrógeno se pueden preparar condensando un compuesto de la fórmula (XIV) (R5)„ H (XI ) en donde G1, R5 y n son como se definieron en la fórmula (I) , con 4-metoxi-3-buten-2-ona en la presencia de una base adecuada, tal como 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, a una temperatura adecuada en un solvente adecuado tal como dietilenglicol monometil éter, seguido por hidrólisis acida. Las sales de compuestos de la fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede realizar en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un solvente en el cual la sal es soluble seguido por remoción subsiguiente del solvente in vacuo o por secado por congelación. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietil éter, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede realizar en una resina de intercambio iónico . Los compuestos de la fórmula (I) y compuestos intermediarios a estos se pueden preparar como tal o en forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales es, por ejemplo, descrita en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), "y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) .
Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar de sus mezclas de reacción, y si es necesario se purifican adicionalmente, usando técnicas estándar. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas o diastereoisoméricas o mezclas de las mismas, todas las cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o CLAR. Alternativamente, los enantiómeros individuales se pueden hacer por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones de reacción que no originarán racemización. Los compuestos intermediarios también pueden existir en formas enantioméricas y se pueden usar como enantiómeros, diastereómeros, racematos purificados o mezclas de los mismos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para el uso como un medicamento . Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como preparaciones farmacéuticas, en particular como moduladores de neutrófilo elastasa humana y serina proteasas homologas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y como tal se predice que son útiles en terapia. Los compuestos de la fórmula (I) son particularmente útiles como inhibidores de neutrófilo elastasa humana. Por consiguiente se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inflamatorias . Los ejemplos de estas condiciones son: sindrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA) , fibrosis cistica, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lesión por reperfusión isquémica. Los compuestos dé esta invención también pueden ser útiles en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos lo cual origina y/o propaga aterosclerosis, diabetes, infarto al miocardio; trastornos hepáticos incluyendo pero no limitados a cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, incluyendo pero no limitado a linfocitos T, linfocitos B, timocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) ; inflamación del tracto gastro-intestinal (especialmente enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, pancreatitis y gastritis) ; inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis) ; en invasión o metástasis de tumor; en enfermedad asociada con degradación no controlada de la matriz extracelular tal como osteoartritis; en enfermedad reabsorbedora de hueso (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la reconstrucción de colágeno mejorada asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) , ulceración corneal, ulceración de la piel, condiciones post-operativas (tal como anastomosis colónica) y curación de herida dermal; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tal como esclerosis múltiple) afecciones relacionadas con la edad tal como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granulomatosas; enfermedades renales incluyendo pero no limitado a nefritis y poliarteritis; cáncer, hipertensión pulmonar, venenos ingeridos, contactos con la piel, pinchazos, mordeduras; asma; rinitis; progresión de enfermedad de VIH; para minimizar los efectos de rechazo de órgano en transplante de órgano incluyendo pero no limitado a órganos humanos; y terapia de reemplazo por inhibidores de proteinasa. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de actividad de neutrófilo elastasa es benéfica; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de actividad de neutrófilo elastasa es benéfica el cual comprende administrar a una persona que sufre de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de ¦ un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o condiciones inflamatorias el cual comprende administrar a una persona que sufre de o en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de esta invención se pueden usar en el tratamiento de síndrome de deficiencia respiratoria en adultos (SDRA) , fibrosis cistica, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión por reperfusión isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis, cáncer, ateroesclerosis y lesión mucosal gástrica.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quiénes han sufrido de un episodio previo de, o son de otra forma considerados que están en riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas quiénes han sido identificadas por prueba o detección genética por ser particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis del compuesto a ser administrada dependerá del compuesto empleado, la enfermedad a ser tratada, el modo de administración, la edad, peso y sexo del paciente. Tales factores se pueden determinar por el médico tratante. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios ' se obtienen cuando los compuestos se administran a un humano a una dosificación diaria de entre 0.1 mg/kg a 100 mg/kg (medido como el ingrediente activo). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar solos, o en la forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones particularmente preferidas son las que no contienen material capaz de originar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 95% en peso y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la fórmula (I) en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. También se proporciona ' un método de preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes . Los compuestos se pueden administrar tópicamente, por ejemplo, a los pulmones y/ó las vías respiratorias, en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de HFA o formulaciones en polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistemáticamente, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles; o or administración rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios . Las formulaciones en polvo seco y aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto es deseablemente finamente dividido. El compuesto finamente dividido preferiblemente tiene un diámetro promedio de masa de menos de 10 um, y se puede suspender en una mezcla propulsora con la asistencia de un dispersante, tal como ácido graso de C8~C2o o sal del mismo, (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfolipido, un alquil sacárido, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por inhalación. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar, u otro poliol. Los portadores adecuados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sucrosa, manitol; y almidón. Alternativamente el compuesto finamente dividido se puede revestir por otra sustancia. La mezcla en polvo también se puede distribuir en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas las cuales se disuelven durante el procedimiento de inhalación. Este polvo en esferas se puede rellenar en el recipiente de fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, aquel conocido como Turbuhaler® en el cual una unidad de dosificación mide la dosis deseada la cual luego es inhalada por el paciente. Con este sistema el compuesto activo, con o sin una sustancia portadora, se suministra al paciente. Para administración oral el compuesto activo se puede mezclar con un adyuvante o un portador po-r ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares, y luego comprimir en tabletas. Si se requieren tabletas revestidas, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, se pueden revestir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta se puede revestir con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un polietilenglícol o aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto usando ya sea los excipientes . para tabletas mencionados anteriormente. Además las formulaciones liquidas o semisólidas del fármaco se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones liquidas para aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, el resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, . glicerol y propilenglicol . Opcionalmenté tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros compuestos usados para el tratamiento de las condiciones anteriores . Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar, pero en ninguna manera limitar el alcance de la invención.
Métodos Generales Los espectros de H MN y 13C BMN se registraron en un instrumento Varían Inova de 400 MHz o un Varían Mercury- X de 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (d? 7.27 ppm) , dimetilsulfóxido-c¾ (d? 2.50 ppm) , acetonitrilo-d5 (d? 1.95 ' ppm) o metanol-d^ (d? 3.31 ppm) se usaron como referencias internas. La cromatografía de columna se realizó usando gel de sílice (0.040-0.063 mm, Merck). A menos que se establezca de otra forma, los materiales de partida estuvieron comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se utilizaron como se recibieron.
Se utilizaron las siguientes abreviaciones: HBTU hexafluorofosfato de O- (Benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio; HATU hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) - M, ?,?' ,?' -tetrametiluronio; HOBT 1-Hidroxibenzotriazol; HOAT l-Hidroxi-7-azabenzotriazol; DIEA N,N-Diisopropiletilamina; NMP l-N-Metil-2-pirrolidinona; DME 1, 2-Dimetoxietano; THF Tetrahidrofurano; ATF Ácido trífluoroacético; DMF N,N-Dimetilformamida; DCM Diclorómetaño . El siguiente método se utilizó para análisis de CL/EM: Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 211 x 30 mm; IQPA de Masa; Velocidad de flujo 0.7 ml/min; Longitud de onda 254 nm; Solvente A: agua + ATF al 0.1%; Solvente B: acetonatrilo + ATF al 0.1%; Gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 rain. La cromatografía analítica se realizó en una columna ds Symmetry, 2.1 x 30 mm con tamaño de partícula de 3.5 um, con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 0.1% como fase móvil en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo durante 8 minutos a un flujo de 0.7 ml/min.
Ejemplo 1 5-Ciano-6-metil-N- [4- (metllsul onil ) bencil] -2-oxo-1- [3- (tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 3-OXO-3- { [3- (trafluorometil) fenil] amino}propanoato de etilo A una solución enfriada con hielo de 3- (trifluorometil) anilina (64.5 g, 0.40 mol) y trietilamina (60 mi) en acetona (700 mi) se adicionó por goteo 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (63.6 g, 0.42 mol) en acetona (50 mi). Después de la adición (aproximadamente 30 minutos) se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron y se adicionó agua (1200 mi) . El precipitado resultante se filtró, se lavó completamente dos veces con agua y luego se secó para producir el compuesto del titulo como polvo amarillo (109 g, 99%) . ½'? ? (CDC13) : d 9.52 (1H, s) ; 7.87 (1H, s) ; 7.78 (1H, d) ; 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d) ; 4.29 (2H, q) ; 3.50 (2H, s) ; 1.35 (3H, t) . IQPA-EM m/z : 276.1 [MH+] . b) Acido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenilj-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 3-oxo-3-{[3- (trifluorometil) fenil] amino}propanoato de etilo (19.2 g, 70 mmol) y metóxido de sodio (7.6 g, 140 mmol) en EtOH (250 mi) se adicionó 4-metoxibut-3-en-2-ona (90%) (7.72 g, 77 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 h y luego se enfrió. Se adicionó agua (50 mi) y NaOH 2M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes orgánicos se removieron y la mezcla de reacción se extrajo (lavado) con EtOAc. Las fases acuosas se acidificaron con ácido clorhídrico a pH 3-4, un precipitado de color naranja apareció y se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización dos veces a partir de heptano/EtOAc (4:1) produjo el compuesto del título (12 g, 58%) como un polvo blanco. XE RMN (CDC13) : d'· 13.68 (1H, s) ; 8.54 (1H, d) ; 7.86 (1H, d) ; 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs) ; 7.48 (1H, d) ; 6.58 (1H, d) ; 2.16 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 298.1 [MH+] . c) 6-Metil-N- [4- (metllsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifl oro laetil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilico (7.43 g, 25 mmol), HATU (10.5 g, 27.5 mmol), HOAT (3.75 g, 27.5 mmol) y DIEA (14.2 mi, 82.5 mmol) en WMP (65 mi) se hizo reaccionar por 1 h, entonces se adicionó clorhidrato de 4-metilsulfonilbencil amina (5.8 g, 26 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con hielo agitada (1 L) . Se formó un polvo, y la mezcla acuosa se acidificó a pH 3 con ácido cítrico (0.5 M), y se continuó la agitación por 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en vacio durante la noche. La recristalización a partir de EtOAc produjo 8.1 g (70%). ½ RMN (CDC13) : d 10.00 (1H, brt) / 8.60 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.83 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.53 (3H, m) ; 7.46 (1H, d) ; 6.49 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . IQPA-EM m/z : 465.1 [MH+] . d) 5-Yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (200 mg, 0.43 mmol) en MeCN (1.5 mi) a temperatura ambiente y bajo argón se adicionó ácido trifluorometansulfónico (1 mi) seguido por N-yodosuccinimida (97 mg, 0.43 mmol). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso, con NaS204 acuoso y agua, se secó (Na2S0 ) , y se evaporó para producir el compuesto del titulo (200 mg) . ¾ R N (CDC13) : d 9.85 (1H, brt) ; 8.90 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.76 (2H, m) ; 7.50 (2H, d) ; 7.48 (1H, s) ; 7.40 (1H, d) ; 4.65 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.32 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 591.0 [MH+] . e) 5-Ciano-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) f nil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (120 mg, 0.20 mmol) y cianuro de cobre (I) (66.7 mg, 0.74 mmol) en NMP (2.5 mi) se agitó durante la noche a 140 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó primero por CLftR preparativa y luego por cromatografía instantánea eluyendo con DCM/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 24%) . ½ MN (DMSO-d6) : d 9.55 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.49 (1H, s) ; 7.96 (1H, s); 7.93 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.88-7.81 (3H, m) ; 7.77 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.56 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.16 (3H, s); 2.22 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 490 [MH+] .
Ejemplo 2 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -5-nitro-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (52 mg, 0.11 mmol) en anhídrido acético (2 mi) se adicionó ácido nítrico humeante (0.1 mi, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 min. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un polvo amarillo (13 mg, 23%) . ½ RMN (CDC13) : d 9.47 (1H, t, J 5.6 Hz) ; 9.31 (1H, s) ; 7.92-7.86 (3H, m) ; 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.54-7.48 (3H, m) ; 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.69 (2H, dd, J 5.9, 3.9 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.52 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 510 [MH+] .
Ejemplo 3 5- (1-Butoxivinil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencilI-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida En un recipiente Schlenk equipado con una barra de agitación magnética se colocaron 5-yodo-6-metil-N- [ 4- (metilsulfonil)bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (101.5 mg, 0.17 mmol) , bis[1.2-bis (difenilfosfino) etan] -paladio (0) (16.5 mg, 18.3 umol) , n-butil vinil éter (60 µ?, 0.46 mmol), triétilamina (0.5 mi, 3.6 mmol) y DMF (6 mi). El recipiente se purgó con argón, se selló y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó pro CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (27.3 mg, 28%) . ½ RMW (CDC13) : d 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56-7.50 (3H, m) ; 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz) ; 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz) ; 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz) 3.03 (3H, s) ; 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quinteto, J 9.2 Hz) ; 1.46 (2H, sexteto, J 9.1 Hz) ; 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz) . IQPA-EM m/z: 563 [MH+] .
Ejemplo 4 5-Acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 5- (1-butoxivinil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (38 mg, 57.5 umol) en DMF (0.5 mi) se adicionó ácido clorhídrico acuoso (2.0M, 50 µ?) . Después de 20 minutos, la solución se neutralizó con carbonato ácido de sodio acuoso. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (17.6 g, 51%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.75 (1H, 't, J 5.7 Hz) ; 9.08 (1H, s) ; 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.66 (3H, s) ; 2.43 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 507 [MH+] .
Ejemplo 5 5- [ (1E) -N-Metoxietanimidoil] -6-metil-N- [4- (metil sulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridiin-3-carboxamida (47.2 mg, 0.09 mmol) , clorhidrato de metoxilamina (22.9 mg, 0.27 mmol), carbonato de potasio (36 mg, 0.26 mmol) y DMF (1 mi) se calentó a 100 C por 1 h. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2.0 M acuoso y se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título ¦ como un sólido blanco (9 mg, 18%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.58 (1H, s) ; 7.88 (2H, 'd, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54-7.49 (3H, m) ; 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.67 (2H, t, J 5.9 Hz); 3.96 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.20 (3H, s) ; 2.14 (3H> s) . IQPA-EM m/z: 536 [MH+] .
Ejemplo 6 5- [ (1E) -N-Hidroxietanimidoil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2- dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2- dihidropiridin-3-carboxamida (34.7 mg, 68.5 umol) , clorhidrato de hidroxilamina (30.3 mg, 0.44 mmol), trietilamina (0.5 mi, 3.6 mmol), tetrahidrofurano (1 mi) y metanol (0.5 mi) se calentó a 70°C por 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa' para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (8 mg, 22%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.92 (1H, t, J 5.6 Hz) ; 8.59 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.52 (4H, d, J 4.2 Hz) ; 7.44 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.68 (2H, ddd, J 21.2, 15.3, 6.0 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.25 (3H, s) ; 2.12 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 522 [MH+] .
Ejemplo 7 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil ) bencll] -2-oxo-5- (piridin-3-iletinil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dlh.ldropirldln-3-carboxamlda Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifl orometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (86.7 mg, 0.15 mmol) , yoduro de cobre (I) (3.1 mg, 0.016 mmol) , mono idrato de 1,10-fenantrolina (5.9 mg, 0.03 mmol) , trifenilfosfina (13.8 mg, 0.05 mmol) , carbonato de cesio (70 mg, 0.22 mmol) tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (10 mg, 0.01 mmol), 3- (trimetilsililetinil) piridina (38.1 mg, 0.22 mmol) en tolueno (15 mi) se calentó a 100°C bajo argón por 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó primero por CL7AR preparativa en una columna kromasil y luego por cromatografía instantánea eluyendo con DCM/metanol (10:0.25) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (29.7 mg, 36%).
½ RMN (CDCla) : d 9.81 (1H, t, J 5.5 Hz) ; 8.76 (2H, d, J 11.3 Hz); 8.60 (1H, d, J 4.7 Hz) ; 7.94-7.83 (3H, m) / 7.83-7.75 (2H, m); 7.57-7.50 (3H, m) ; 7.47 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.33 (1H, dd, J 7.7, 5.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 5.4 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.35 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 566 [MH+] .
Ejemplo 8 6-Metil-N- [4- (metllsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (2-piridin-3-iletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida Una suspensión de ß-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-OXO-5- (piridin-3-iletinil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0.035 mmol) , 5% de paladio sobre carbón (10 mg) en etanol (5 mi) y acetato de etilo (5 mi) se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno por 48 h. La mezcla se filtró a través de Celita, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por CL7AB. preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco {11 mg, 55%) . XH RMN (DMSO-d6) : d 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.45 (1H, d, J 1.8 Hz); 8.40 (1H, dd, J 4.8, 1.5 Hz) ; 8.29 (1H, s); 7.91-7.75 (5H, m) ; 7.72-7.60 (2H, m) ; 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.34-7.27 (1H, m) ; 4.56 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.16 (3H, s) ; 2.88 (4H, s) ; 1.87 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 570 [MH+] .
Ejemplo 9 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil] -5-vinil-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamlda Una mezcla de 5~yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (53 mg, 0.09 mmol), tributil (vinil) estaño (51 mg, 0.16 mmol), tetraquis (tri enilfosfina) paladio (0) (6.9 mg, 0.006 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó a 100°C bajo argón por 12 h. Después del enfriamiento, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (18 mg, 41%) . XH RMN (CDC13) : d 9.98 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.85 (1H, s) / 7.87 (2H, dt, J 8.5, 1.9 Hz); 7.83-7.69 (2H, m) ; 7.54-7.47 (3H, m) ; 7.42 (1H# d, J 7.7 Hz) ; 6.69 (1H, dd, J 17.2, 11.0 Hz) ; 5.73 (1H, d, J 17.2 Hz) ; 5.40 (1H, d, J 11.2 Hz) ; 4.67 (2H, dd, J 5.9, 3.7 Hz) ; 3.01 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 491 [MH+] .
Ejemplo 10 2-Metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino} carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidro piridin-3-carboxilato de etilo En un autoclave de acero inoxidable (100 mi) se colocó 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihídropíridin-3-carboxamida (108.1 mg, 0.18 mol), acetato de paladio(II) (3.8 mg, 0.02 mmol), trifenilfosfina (10.3 mg, 0.04 mmol) , triétilamina (2 mi, 14.4 mmol) y etanol (6 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a 100°C bajo una presión de monóxido de carbono de 4 atmósferas durante la noche. Después del enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAB. preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (77.6 mg, 79%) . XH RMN (CDCI3) : d 9.73 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 9.20 (1H, s) ; 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7r85 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 7.8 Hz);. 7.53 (2H, d, J 8. 3 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, t, J 5.9 Hz) ; 4.38 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.50 (3H, s) ; 1.42 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z: 537 [MH+] .
Ejemplo 11 Acido 5- (4-Metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxilico A una solución de 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.70 g, 1.30 mmol) en THF (10 mi) y agua (10 mi) se adicionó NaOH 1M (2 mi, 2 mmol), y la mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente, observando el progreso de la reacción por CL-EM. Se observó 20% de conversión, y se adicionó otra porción de NaOH 1M (1 mi, 1 mmol) , y la reacción se dejó correr por 1 hora. Este procedimiento se repitió hasta que se observó la conversión completa del éster (normalmente 3-4 horas) . El resultado de la reacción es dos compuestos con la misma masa, en una proporción 95:5. El producto principal es el compuesto del subtitulo, y el otro es un regioisómero . La mezcla de reacción se evaporó para remover THF, y la solución acuosa residual se acidificó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se colectó y se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación produjo un producto crudo 0.60 g (90%) como un sólido amarillento, el cual se puede usar además sin purificación. Una porción se purificó por CLAR preparativa. ¾ RMN (CDCI3) : d 9.90 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.31 (1H, s) ; 7.9 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.77 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 4.5 (1H, s) ; 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.92 (1H, bs); 4.78-4.63 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.53 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 509.2 [MH+] .
Ejemplo 12 5-dimetilamida 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxílico Al ácido 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxilico en CH2C12 (5 mi), se adicionó S0C12 (3 mi), y el matraz se selló y se agitó magnéticamente por 2 . La mezcla cruda se evaporó in vacuo dando el cloruro ácido intermediario como un sólido amarillo. El sólido se disolvió en 1,4-dioxan (5 mi, se secó sobre tamices moleculares) y se adicionó rápidamente dimetilamina (solución acuosa al 40%, 0.5 mi). La mezcla se agitó por 5 minutos, y CL-EM mostró la formación completa del compuesto del titulo. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa, produciendo 0.008 g (76%) del compuesto del titulo como un sólido blanco después del secado por congelación de las fracciones puras. ½ RMN (CDC13) : d 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.73 (1H, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.51 (1H, s) ; 7.43 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.16 (1H, bs) ; 4.75-4.63 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 3.02 (3H, d, J 4.3 Hz) ; 2.33 (3H, s) . IQPA-EM m/z : 536.2 [MH+] . Usando el método general del Ejemplo 12, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 13 a 20 y 22 a 25.
Ejemplo 13 5-amida 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil ) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxílico ¾ RMN (CDCI3) : d 9.82. (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.80 (1H, s) ; 7.78 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.84 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.9 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.15 (1H, bs) ; 5.75 (1H, bs) ; 4.73-4.61 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.36 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 508.2 [MH÷] . · Ejemplo 14 3- (4-metansulfonil-bencilamlda) 5-metilamlda del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico aH RMM (CDC13) : d 9.90 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.54 (1H, s) ; 7.90 (2H, d, J 8.1 Hz); 7. 84 (1H, d, J 7. 9 Hz) ; 7.77 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.53 (1H, s) ; 7.52 (2H, d, J 8. 3 Hz) ; 7.45 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.74-4.62 (2H, m) ; 3.15 (3H, s) ; 3.07 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 522.3 [m ] .
Ejemplo 15 5- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxilico IQPA-EM m/z: 566.2 [MH+] . Tiempo de retención 1.82 minutos.
Ejemplo 16 3- (4-metansulfonil-bencilamida) 5- (metil-propil-amida) del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-tri luorometil-fenil) -1, 2-di idro-piridin-3r 5-dicarboxílico ½ RMN (CDCI3) : d 9.94-9.84 (1H, m) ; 8.50 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.83 (1H, d, J 7.9 Hz-) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52 (1H, s); 7.52 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.74-4.62 (2H, m) ; 3.52 (1.1H, t, J 7.5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 3.29 (0.9H, t, J 7.5 Hz, parte de sistema rotámerico, rotámero 2); 3.10 (1.4H, s, parte de sistema rotamérico, rotámero 2); 3.02 (1.6H, s, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 3.02 (3H, s) ; 2.08 (3H, s) ; 1.75-1.60 (2H, m) ; 0.99 (1.6H, t, J 7.5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 1); 0.88 (1.4H, t, J 7.5 Hz, parte de sistema rotamérico, rotámero 2) . IQPA-EM m/z: 564.3 [MH+] .
Ejemplo 17 3- (4-metansulfonil-bencilamida) del ácido 6-metil-2-QXO-5- (pirrolidin-l-carbonil) -1- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-diíiidro-piridin-3, 5-dicarboxilico XH RM (CDC13) : d 9.87 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.59 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.82 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54-7.48 (3H, xa.); 7.44 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.73-4.61 (2H, m) ; 3.66 (2H, t, J 6.7 Hz) ; 3.46-3.39 (2H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.14 (3H, m) ; 2.06-1.95 (4H, m) . IQPA-EM m/z: 562.5 [MH+] .
Ejemplo 19 Sal de ácido trifluoroacético de 5-[(2-dimetilamino-etil) -metil-amida] 3- ( -metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridiri-3, 5-dicarboxilico XH RMN (DMSO-de) : d 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 9.40 (1H, bs) ; 8.43 (1H, s) 8.00 (1H, s) ; 7.90 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.87 {2H, d, J 8.2 Hz); 7.83-7.76 (2H, m) ; 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.58 (2H, d, J 5.9 Hz); 4.05-3.70 (2H, m) ; 3.43-3.31 (2H, m) ; 3.16 (3H, s) ; 2.96 (3H, s) ; 2.89 (3H, s) ; 2.88 (3Hr s) ; 1.92 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 593.3 [MH+] .
Ejemplo 19 3- (4-metansul,fonil-bencilamlda) del ácido 5-((2R)-2-hidroximetil-pirrolidin-l-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ½ EMN (CDC13) : d 9.88 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.59 (1H, d, J 3.3 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.8 Hz) ; 7.84 (1H, d, J 7.7Hz); 7.77 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.51 (1H, s) ; 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.70-4.65 (2H, m) ; 4.44-4.35 (1H, m) ; 3.91-3.84 ( 1Hr m) ; 3.74 (1H, p, J 5.7 Hz) ; 3.55-3.44 (2H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.27-2.17 (1H, m) / 2.15 (3H, s) 2.12-1.83 (3H, m) ; 1.82-1.71 (1H, m) . IQPA-EM m/z : 592.4 [MH+] .
Ejemplo 20 3- (4-metansulfonll-bencilamida) del ácido 5- (3- idroxi-pirrolidin-l-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifl orometil-fenil) -1, 2-dih.idro-piridirL-3<.5-dicarboxilico) XH RMN (CDCI3) : d 9.96-9.89 (1H, m) ; 8.63-8.56 (1H, (2H, d, J 8.5 Hz); 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.76 (1H, Hz); 7.52 (1H, s) ; 7.51 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.44 (1H, Hz); 4.67 (2H, d, J 5.7 Hz) ; 4.65-4.53 (1H, m) ; 3.92-3.38 (4H, m); 3.02 (3H, s) ; 2.19-2.01 (2H, m) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 578.3 [MH+] . Tiempo de retención 1.95 minutos.
Ejemplo 21 N3-{ (1, 1—dióxido—2 , 3—di idro—l~benzotien—5~ il) metil] -N5, 3SF5, 6-tri-netil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida En un autoclave de acero inoxidable (100 mi), se colocaron N- [ (1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metil] -5-yodo-5-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] - 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (56.3 mg, 0.11 mmol) , acetato de paladio(II) (14.0 mg, 62.4 umol) , trifenilfosfina (25.1 mg, 95.7 umol), dimetilamina (1.2 g, 27.8 mmol) y etanol (10 mi) . El recipiente de reacción se enfrió a -50°C, se desgasificó por tratamiento combinado de vacio/monóxido de carbono, presurizado a 4 atmósferas con monóxido de carbono, y luego se calentó a 100°C por 6 h. Después del enfriamiento, la solución se evaporó y el residuo se purificó por CL7AR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (11 mg, 18%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.85 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.53 (1H, s) ; 7.84 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.52 (1H, s) ; 7.44 (2H, t, J 8.6 Hz); 7.35 (1H, s) ; 4.65 (2H, dd, J 5.8, 4.1 Hz) ; 3.49 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 3.36 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 3.15 (3H, s) ; 3.07 (3H, s) ; 2.11 (3H, s).
IOPA-EM m/z: 548 [MH+] .
Ejemplo 22 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (^-acetil-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenll) - 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxllico ¾ RMN (DMSO-ds) : d 10.26 (1H, s) ; 9.95 (1H, s) ; 9.79 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.50 (1H, s) ; 7.93 (1H, s) ; 7.93-7.90 (1H, m) / 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s); 2.18 (3H, s) ; 1.91 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 565.2 [MH+] .
Ejemplo 23 4-metansulfonll-bencilamida del ácido 5-[N1-(2-ciano-acetil) -hidrazinocarbonil] -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ¾ Rffl (DMSO-de) : d 10.55 (1H, s) ; 10.42 (1H, s) ; 9.78 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.51 (1H, s) ; 7.94 (1H, s) ; 7.92 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.75 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.82 (2H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 2. 18 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 590.1 [MH+] .
Ejemplo 24 5-{ [2- (aminocarbonotioil)hidrazino] carbonil}-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida XH RM (CDCI3) : d 10.31 (1H, s) ; 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.32 (1H, s); 8.70 (1H, s) ; 7.92 (1H, d, J 7.8 Hz) 7.91 (1H, bs) ; 7.90 (1H, bs); 7.86 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.83 (1H, d, J 8.3); 7.76 (1H, bs); 7.70 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.17 {3H, s) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 582.1 [MH+] .
Ejemplo 25 4-ro.etansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-joxo-l- (3-trifluorontetil-fenil) -1 , 2-dl idro-piridin-3-carboxllico IQPA-EM m/z: 523.2 [MH+] . Tiempo de retención 1.72 minutos.
Ejemplo 26 5- ( {2- [ (etilamino) carbonil]hidrazino}carbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-diíiidropiridin-3-carboxamida A 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.030 g, 0.057 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se adicionó isocianato de etilo (0.016 g, 0.23 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó sobre CLAR preparativa produciendo 0.015 g (44%) del compuesto del titulo . ½ RMN (CDCI3) : d 9.96-9.87 (1H, m) ; 8.82 (1H, s) ; 7.88 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.84 (2H, d, J 7.9 Hz) ; 7.83-7.80 (1H, m) ; 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (1H, s); 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.47-7.41 (1H, m) ; 4.70-4.55 (2H, ra); 3.23 (2H, q, J 6.9 Hz); 3.01 (3H, s) ; 2.31 (3H, s) ; 1.11 (3H, t, J 7.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 594.2 [MH+] .
Ejemplo 27 5- ( {2- [ (N,H-dimetilamino) carbonil]íiidrazino} carbonil) -6-metil-N- [4- (metilsul onil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) - 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.030 g, 0.057 mmol) en THF (10 mi) se adicionó cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo (0.0247 g, 0.23 irrmol) , y la mezcla se agitó a 50°C por 3 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó sobre CLAR preparativa produciendo 0.020 g (60%) del compuesto del titulo. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.92 (1H, bs) ; 9.80 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.50 (1H, s); 8.48 (1H, s) ; 7.94-7.89 (2H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.73 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.85 (6H, s) ; 2.19 (3H, s) . - IQPA-EM m/z: 594.1 [MH+] .
Ejemplo 28 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-(3,3-dimetil-ureido) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico a) azida de 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-1- (3-trifluorometil-fenil) -1 6-dihidro-piridin-3-carbonilo Al ácido 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxilico (0.055 g, 0.108 mmol) en CH2C12 (10 mi), trietilamina (0.020 g, 0.2 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.055 g, 0.2 mmol) se adicionó, el recipiente se selló, y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se removieron in vacuo y. el residuo se purificó sobre sílice (heptano : EtOAc 2:1 a 1:1 a 1:2) produciendo 0.012 g (21%) del compuesto del título. 1H RMN (CDC13) : d 9.58 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 9.13 (1H, s); 7.88 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.86-7.82 (1H, m) ; 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.51 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 7.49 (1H, s); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.73-4.61 (2H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.53 (3H, s) . IQPA-EM m/z: descompuesto. b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (3, 3-dimetil-ureido) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1,2-dihidropiridin-3-carboxílico Una mezcla de azida de 5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carbonilo (0.005 g, 0.0094 mmol) y tolueno (5 mi) se calentó (120°C) con agitación por 1 h, y luego se dejó enfriar. El tolueno se removió in vacuo y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 mi), se adicionó rápidamente dimetilamina (0.5 mi, 40% en agua), y la mezcla resultante se agitó por 5 minutos. La evaporación de las sustancias volátiles y la purificación por CIAR preparativa produjeron 0.005 g (97%) del compuesto del titulo. XH RM (CDCla): d 9.98 (1H, t, J 5.4 Hz) ; 8.47 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.73 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.53 (1H, s) ; 7.50 (2H, d, J 8.3 Hz) 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 6.08 (1H, bs) ; 4.73-4.60 (2H, m) ; 3.05 (6H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 551.2 [MH+] . Siguiendo el método general del Ejemplo 28, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 29 y 30: Ejemplo 29 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-5- (3-metil-ureido) -2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ¾ RMN (CDCla): d 10.13 (1H, t, J 6.1 Hz) 8.45 (1H, s) / 7.87 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.73 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.52 (1H, s) ; 7.49 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.45 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 6.82 (1H, bs) ; 4.71-4.58 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.80 (3H, s) ; 2.06 (3HA s) . IQPA-EM m/z: 537.1 [MH+] .
Ejemplo 30 4-metansulfonll-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-1- (3-trifluorometll-fenil)-5-ureldo-l,2-dihidro-piridln-3-carboxilico XE RMN (DMS0-d6) : d 9.96 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.34 (1H, s) ; 7.90-7.85 (2H, m) ; 7.85 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.84-7.79 (2H, m) ; 7.69 (1H, d J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz); 5.94 (2H, s) ; 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.15 (3H, s) ; 1.89 (3H, s) . 1QPA-EM m/z: 523.1 [MlTj .
Ejemplo 31 4-metansul onil-bencilamida del ácido 5-amino-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) ~1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico A una solución de ácido 5- ( -metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro-piridin-3-carboxílico (0.055 g, 0.108 mmol) en terc-butanol (15 mi), se adicionaron trietilamina (0.020 g, 0.2 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.055 g, 0.2 mmol), el recipiente se equipó con un condensador de reflujo, y la mezcla se calentó con agitación a 100 °C durante la noche. CL-EM mostró una mezcla compleja de productos, en donde uno se identificó por masa que es el compuesto del titulo. El compuesto se aisló por CLAR preparativa, y se secaron por congelación las fracciones puras, para dar 0.006 g (12%) del sólido amarillo. XE RMN (DMSO-de) : d 10.28 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.22 (1H, s) ; 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.85 (1H, s) ; 7.80 (1H, s) ; 7.78 (1H, d, J 8.0 Hz) 7.64 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz); 4.64 (2H, s); 4.57 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 1.84 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 480.1 [MH+] .
Ejemplo 32 6-metil-N- [4- (metllsulfonll) bencil] -2-oxo-5-propionil-1- [3- (trifluorometil ) fenil j -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una solución de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metils lfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxainida (1500 mg, 2.5 mmol), bis [1,2-bis (difenilfosfino) etan]paladio (230 mg, 0.25 mmol), trietilamina (7.5 mi, 54 mmol) y éter etilpropenilico (900 µ?, 7.5 mmol) en DMF (45 mi) se calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se vertió en agua 'y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se separaron y evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en DMF (25 mi) y HC1 2M (25 mi) y luego se agitó por 1.5 h. La mezcla de reacción luego se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo/heptano (2/1, 4/1, 10/1) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 1.3 g (>99%) del compuesto del título. ¾ RMM (CDCI3) : d 9.76 (1H, t) ; 9.06 (1H, s) ; 7.89 (2H, d) ; 7.84 (1H, d); 7.76 (1H, t) ; 7.52 (2H, d) ; 7.49 (1H, s) ; 7.40 (1H, d); 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 3.00 (2H, q) ; 2.39 (3H, s) ; 1.22 (3H, t) .
Ejemplo 33 5-formil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 44. ¾ RMN (CDCI3) : d 10.06 (1H, s) ; 9.57 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 9.06 (1H, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.86 (1H, s) ; 7.79 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52 (3H, d, J 8.2 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 4.69 (2H, ra) ; 3.04 (3H, s) ; 2.52 (3H, s) . IQPA-EM m/z : 493.2 [MH+] .
Ejemplo 34 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (3-oxobutil) -1- [3- (tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida En un recipiente Schlenk equipado con una barra de agitación magnética se colocaron 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-diiiidropiridin-3-carboxamida . (564.3 m.g, 0.96 mmol) , bis [1.2-bis (difenilfosfino) etan] -paladio (0) (19.9 mg, 0.02 romol) , 3- buten-2-ol (499 mg, 6.9 mmol) , trietilamina (1.2 mi, 8.6 mmol) y DMF (6 mi) . El recipiente se purgó con argón, se selló y calentó a 105°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (255 mg, 50%) . ¾ RMN (CDC13) : d 10.05 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.49 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.48 (1H, s) ; 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.69 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.81 (4H, s) ; 2.20 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . IQPA-EM m/ z : 535.1 [MH+] .
Ejemplo 35 5-acetil-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo—1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil3 -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-l- [ 3-(trifluorometil ) fenil ] -1, 2-dihidropiridin~3~carboxílico (16.27 g, 54.5 mmol) en DCM se adicionó cloruro de tionilo (12 mi, 165 mmol) bajo argón. El color de la mezcla de reacción se volvió negro. Después de 50 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se removió por evaporación. Los últimos rastros de cloruro de tionilo se removieron por evaporación azeotrópica con tolueno. A una solución enfriada con hielo del residuo en DCM, se adicionó por goteo una mezcla de l-[4- (isopropilsulfonil) fenil]metanamina (11.8 g, 55.4 mmol) y trietilamina (30 mi, 215 mmol) en DCM bajo agitación vigorosa. Después de la adición, la suspensión oscura se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo, produciendo un aceite oscuro el cual se cristalizó en reposo. El sólido se trituró con acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo, éter, heptano, y se secó bajo vacio para producir el compuesto del titulo como un polvo amarillo claro (15.3 g) . Los filtrados se colectaron, se concentraron y se purificación adicionalmente por cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con un gradiente de terc-butil metil éter a 5% de metanol en terc-butil metíl éter para proporcionar unos 8.78 g adicionales del producto crudo. Los sólidos se combinaron para producir (24.1 g, 89%) del compuesto del título.
XH RMN (CDCI3) : d 9.96 (1H, t, J 5.5 Hz) ; 8.57 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.78 (3H, t, J 4.1 Hz) ; 7.72 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52-7.45 (3H, m) 7.43 [1H, d, J 7.7 Hz) ; 6.46 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.67 (2H, ddd, J 22.0, 15.7, 6.2 Hz) ; 3.13 (1H, septeto, J 9.8 Hz) ; 2.07 (3H, s) ; 1.26 (6H, d, T 6.9 Hz) . IQPA-EM m/ z : 493.2 [MH+] . b) 5-yodo-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-itietil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución agitada de N-[4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (23.98 g, 48.73 mmol) y ATF (90 mi) se adicionó N-yodosuccinimida (11.03 g, 49.14 mmol). Después de 2 h la reacción se completó y el solvente se removió por evaporación. Al residuo se adicionó acetato de etilo (100 mi) y solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada (60 mi) bajo agitación. El sólido amarillo se colectó por filtración por succión, se lavó con agua, se secó con aire por 30 min, se lavó de nuevo con éter de dietilo, heptano y se secó a vacío para producir el compuesto del título como un polvo amarillo claro (29.67 g, 98%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.90 (1H, s) ; 7.83-7.76 (3H, m) ; 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.47 (3H, d, J 8.0 Hz) ; 7.39 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.66 (2H, ddd, J 22.3, 15.8 y 6.3 Hz) ; 3.13 (1H, septeto, J 9.0 Hz) ; 2.29 (3H, s) ; 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz) . 1QPA-EM m/z : 619.1 [MH+] . c) 5-acetil-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxaiaida Una mezcla de 5-yodo-N-[4- (isopropilsulfonil) encil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida (3.55 g, 5.7 mmol) , bis [1, 2-bis (difenilfosfino) etan] -paladio (0) (24.5 mg, 0.03 mmol} , n-butil vinil éter (1.16 g, 11.6 mmol) , trietilamina (4 ml, 28.7 mmol) en DMF (14 mi) se agitó a 100°C bajo argón por 19 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró in "vacuo. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se adicionó ácido clorhídrico 2M (2 ml) . Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla se dividió entre acetato de etilo/agua y se basificó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, 'saturada. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y DCM (1 x 30 ml) . Las capas orgánicos combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con terc-butil metil éter/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.5 q, 82%) .
XE RMN (CDCI3) : d 9.71 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 9.05 (1H, s) ; 7.85-7.78 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.51-7.44 (3H, m) / 7.39 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 4.68 (2H, ddd, J 22.4, 15.8 y 6.2 Hz) ; 3.14 (1H, septeto, J 7.7 Hz) 2.63 (3H, s) ; 2.40 (3H, s) ; 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz) . IQPA-EM m/z: 535.2 [MH+] . Los compuestos de los ejemplos 36 a 38 se prepararon usando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 4.
Ejemplo 36 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-l- (3-ciano-fenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico LE RMN (CDCI3) : d 9.67 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 9.07 (1H, s) ; 7.90-7.86 (3H, m) / 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz) 7.53-7.45 (4H, m) ; 4.74-4.64 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.65 (3H, s) ; 2.42 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 464 [MH+] .
Ejemplo 37 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-acetil-l-(3-cloro-fenil) -6-raetil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico XH RMN (CDCI3) : d 9.77 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.04 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.56-7.51 (4H, m) ; 7.22 (1H, s) ; 7.10-7.08 (1H, m) ; 4.69 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.64 (3H, s) ; 2.44 (3H, s) .
IQPA-EM m/z : 73 [MH+] .
Ejemplo 38 4-metansul onil-bencilamida del ácido 5-acetil-6-metil-2-oxo-l-m-tolil-l, 2-dihidro-piridin-3-carboxllico ½ RM (CDC13) : d 9.89 (1H, t, J 5.5 Hz) ; 9.04 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.53-7.47 (3H, m) ; 7.37-7.35 (1H, m) ; 6.98-6.96 (2H, m) ; 4.68 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.64 (3H, s); 2.44 (3H, s), 2.43 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 453 [MH+] .
Ejemplo 39 5- (1-hidroxietil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-acetll-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 4, 180 mg, 0.35 mmol) y tri-sec-butóxido de aluminio (0.2 mg, 0.79 mmol) en isopropanol anhidro (30 mi) se agitó a 85°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (0.2 mi) y la mezcla luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (134 mg, 74%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 10.01 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.84 (1H, d, J 1.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz) / 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 7.9 Hz); 5.03 (1H, dd, J 10.9, 1.6 Hz) ; 4.67 (2H, q, J 6.3 Hz); 3.02 (3H, s) ; 2.12 (3H, s) ; 1.91 (1H, t, J 3.9 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4, 2.6 Hz) . IQPA-EM. m/z: 509.2 [MH+] .
Ejemplo 40 5- (1-azldoetil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ? una solución de 5- (1-hidroxietil) -6-metil-N- [4-=· (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (29.1 mg, 0.06 mmol) en DCM (1.5 mi) se adicionó cloruro de tionilo (0.15 mi, 2.1 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. Los últimos rastros de cloruro de tionilo se removieron por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en DMF anhidra (1 mi) y se adicionó azida de sodio (20 mg, 0.3 mmol) . Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó por CLAR preparativa produciendo el compuesto del titulo como un sólido blanco (11.5 mg, 37%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.73 (1H, d, J 2.0 Hz); 7.88 (2H, dt, J 8.4, 1.9 Hz) ; 7.83 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.76 (1H, td, J 7.9, 3.5 Hz) ; 7.55-7.48 (3H, m) ; 7.43 (1H, t, J 14.1 Hz) ; 4.81-4.59 (3H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.13 (3H, s) ; 1.63 (3H, dd, J 6.9, 1.6 Hz) . 1QPA-EM m/z: 534.2 [MH+] .
Ejemplo 41 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -5- (1-raorfolin-4-lletil)-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 5- (1- idroxietil) -6-metil-N-- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (15 mg, 0.03 mmol) en DCM (2 mi) se adicionó cloruro de tionilo (0.5 mi, 6.9 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente,- el solvente se removió in vacuo. Los últimos rastros de cloruro de tionilo "se removieron por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en DMF anhidra (1 mi) y se adicionó morfolina (0.3 mi, 3.4 mmol) . Después de 35 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó adicionalmente por CLAR preparativa produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (4.3 mg, 25%). ¾ RMN (CDC13) : d 10.05 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.78 (1H, d, J 1.0 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.1 Hz); 7.50 (1H, s) ; 7.43 (1H, t, J 7.3 Hz); 4.67 (2H, td, J 24.2, 5.9 Hz) ; 3.70 (4H, dd, J 20.6, 11.4 Hz) ; 3.48 (1H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.53 (2H, s); 2.43 (2H, m) ; 2.12 (3H, s) ; 1.36 (3H, dd, J 6.6, 1.3 Hz) . IQPA-EM m/z: 578.3 [MEE*] .
Ejemplo 42 5- (1-hidroxipropil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencill -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 39.
¾ RMN (CDC13) : d 10.01 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.79 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (2H, d, J 7.9 Hz) ; 7.74 (2H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.49 (1H, s,); 7.42 (1H, d, J = 7.5Hz); 4.77-4.59 (3H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.10 (3H, s); 2.00 (1H, t, J = 4.5Hz); 1.98-1.74 (2H, m) ; 1.01 (3H, td, J 7.4, 2.5 Hz) . IQPA-EM m/z: 523.2 [MH+] .
Ejemplo 43 5- (1-hidroxietil) -N- [4- (i-sopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 39. ½ RMN (CDCI3) : d 10.02 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.85 (1H, d, J 1.7 Hz); 7.81 (3H, d, J 30.8 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.50 (3H, d, J 19.2 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 5.03 (1H, t, J 5.4 Hz) ; 4.69 (2H, dd, J 29.1, 9.7 Hz) ; 3.15 (1H, quinteto, J 6.8 Hz) ; 2.12 (3H, s) ; 1.98 (1H, t, J 4.4 Hz) ; 1.58 (3H, dd, J 6.4, 2.2 Hz) ; 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz) . IQPA-EM m/z: 578.3 [MH+] .
Ejemplo 44 N- [4- (ciclopropilsulfonil) bencilj -5-formil-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida La N- [4- (ciclopropilsulfonil)bencilj -5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida [2.6 g, 4.2 ramol; preparada por un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 35(b)], tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (81.9 mg, 0.09 mmol) , trifenilfosfina (263.8 mg, 1.0 mmol) y tolueno (28 mi) se adicionaron a un matraz de fondo redondo de cuello único de 100 mi. El matraz se equipó con un embudo de goteo con hidruro de tributilestaño que contiene ecualxzador de presión (2.3 g, 7.8 mmol) y tolueno (20 mi) . El sistema se lavó a chorro completamente con monóxido de carbono por evacuación repetida y se rellenó y luego se presurizó a 2.5 atmósferas de monóxido de carbono y se calentó a 95 °C con agitación vigorosa. La solución de hidruro de tributilestaño se adicionó por goteo durante un periodo de 3 h. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y luego el monóxido de carbono se lavó a chorro con argón. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con terc-butil metil éter/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.6 g, 73%) . ½ RMN (CDC13) : d 10.06 (1H, s) ; 9.56 (1H, t, 3 5.8 Hz); 9.06 (1H, s); 7.89-7.78 (4H, m) ; 7.54-7.47 (3H, m) ; 7.44 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.68 (2H, ddd, J 21.5, 15.4, 6.2 Hz) ; 2.51 (3H, s) ; 2.42 (1H, m) ; 1.33 (2H, iu) ; 1.01 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 519.2 [MH+] .
Ejemplo 45 5- [ (E) - (metoxiimino) metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-formil-6-metil~N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamina (Ejemplo 33, 14.7 mg, 0.03 mmol) , clorhidrato de O-metilhidroxilamina (17.2 mg, 0.21 mmol), acetato de potasio (42.7 mg, 0.44 mmol) y agua (0.1 mi) en etanol (1.5 mi) se calentó a 60°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLñfi. preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6.2 mg, 39%). ½ RMN (DMSO-ds) : d 9.80 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.76 (1H, s) ; 8.44 (1H, s) ; 7.95-7.79 (5H, m) ; 7.74 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.90 (3H, s); 3.17 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 522.2 [MH+] .
Ejemplo 46 5- (hidroximetil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonll) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxaiaida El compuesto del titulo se preparó utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 39. XH RM (CDC13) : d 9.98 (1H, t, J 28.4 Hz) ; 8.66 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 4.67 (4H, m) ; 3.02 (3H, s); 2.16 (3E, s) / 2.01 (1H, t, J 5.3 Hz) . IQPA-EM m/z: 495.1 [MH+] .
Ejemplo 47 5- [ (dimetilamino) metil] -6-metil-M- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5- (clorometil) -6-metil-M- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida La 5- (hidroximetil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil ) -bencil] -2-oxo-l- [3- [trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 46, 990 mg, 2.0 mmol) se trató con cloruro de tionilo (476 mg, 4.0 mmol) para producir el compuesto del título (1.0 g, 97%). IQPA-EM m/z: 513.2 [MH+] . b) 5-[ (dlmetilamino)metill -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil]-2-oxo-l- [3- {trifluorometil) fenll] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamlda Una solución de 5- (clorometil ) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0.097 mmol) y dimetilamina en etanol (0.5 mi, 33%) se calentó en un microondas por 10 minutos a 50°C. La mezcla luego se purificó por CIAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 79%) . ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.96 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.34 (1H, s) ; 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s, ) ; 2.18 (6H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 522.1 [MH+] .
Ejemplo 48 .6-metil-5- [ (metilamino)metil] -N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 47. ¾ EMN (DMSO-d6) : d 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.43 (1H, s) ; 7.94-7.85 (4H, m) / 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.67 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.57 (2H, s); 3.17 (3H, s) ; 2.30 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 508.1 [MH+] .
Ejemplo 49 6-metil-N- [4- (metilsulfonll) bencil] -5- (morfolin-4-ilmetll) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxaitiida Una solución de 5- (clorometil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 47, 8 mg, 0.016 mmol) y morfolina (5.5 mg, 0.062 mmol) en DMF (1 mi) se calentó en un horno de microondas por 10 minutos a 50°C. La mezcla luego se purificó por CIAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 45%) . ¾ RMM (CDCls) : d 10.03 (1H, t, ) ; 8.56 (1H, s, ) ; 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz) ; 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz) ; 7.75 (2H, t, J = 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J = 8.2 Hz) ; 4.67 (2H, m) ; 3.72 (4H, m) ; 3.37 (2H, m) ; 3.01 (3H, s,); 2.50 (3H. s) ; 2.13 (2H, m) ; 1.57 (2H, s) . IQPA-EM m/z: 564.2 [MH+] . los compuestos de los ejemplos 50 a 59 se prepararon utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 49.
Ejemplo 50 5-{ [ (2-furilmetil) amino]metil }~6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ½ RMN (DMSO-de) : d 9.64 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.12 (1H, s) ; 7.58-7.47 (5H, m) ; 7.35 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.24-7.20 (3H, m) ; 6.07 (1H, dd, J 3.1, 1.8 Hz) ; 5.95 (1H, d, J 3.0 Hz) ; 4.26 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.40 (2H, s) ; 3.29 (2H, s) ; 2.85 (3H, s) ; 1.66 (3H, s) . IQPA-EM m/z : 574.2 [MH+] .
Ejemplo 51 5- [ (ciclopropilamino)metil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida XH RMN (DMSO-de): d 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.43 (1H, s) ; 7.90-7.84 (4H, m) ; 7.81 (1H, tr J 7.9 Hz) 7.66 {1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.65 (2H, s); 3.17 (3H, s) ; 2.11-2.07 (1H, m) / 2.02 (3H, s) ; 0.38-0.35 (2H, m,); 0.26-0.23 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 534.2 [MH+] .
Ejemplo 52 5-{ [ (2-hidroxipropil) aminojmetil }-6-metil-N- [4-(metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.45 (1H, s) ; 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz) / 7.68 (1H, d, J 8.1 1Q7 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 4.49 (1H, d, J 4.4 Hz); 3.72-3.68 (1H, m7 ) ; 3.63 (2H, s) ; 3.17 (3H, s); 2.49-2.46 (2H, m) ; 2.02 (3H, s) ; 1.05 (3H, d, J 6.2 Hz) . IQPA-EM m/z: 552.2 [MH+] .
Ejemplo 53 5- [ (ciclopentilamino) metil] -6-metil-N- [4- (metil-sulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trl luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ½ RM (DMSO-d6) : d 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.45 (1H, s); 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.81 (lH, t, J 7.9 Hz) ; 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.57 (2H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 3.05 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 2.02 (3H, s) ; 1.77-1.70 (2H, m) ; 1.64-1.60 (2H, m) ; 1.49-1.45 (2H, m) ; 1.39-1.33 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 562.2 [MH+] .
Ejemplo 54 5-{ [ (2-hidroxietil) (metil) amino]metil}-6-metil-N-[4- (metilsulfon.il) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-di idropiridin-3-carboxamida ½ RMN (DMSO-de) : d 9.97 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.36 (1H, s); 7.89-7.85 (4H, m) ; 7.80 (1H, t, J 8.2 Hz) ; 7.69 (1H, d, J 8.4 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 4.41 (1H, t, J 5.2 Hz); 3.52 (2H, q, J 5.9 Hz); 3.46 (2H, d, J 30.9 Hz); 3.17 (3H, s) ; 2.47 (2H, d) ; 2.18 (3H, s) ; 2.03 (3H, S) . IQPA-EM m/z: 552.2 [MH+] .
Ejemplo 55 6-metil-N- [4- (iaetilsulfonll) bencil] -2-o,xo-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil]-!, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (DMSO-ds) : d 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.37 (1H, s) ; 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.53 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.57 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.51 (2H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 2.47-2.44 (4H, m) ; 2.03 (3H, s); 1.70 (4H, m) . IQPA-EM m/z: 548.2 [MH+J .
Ejemplo 56 5- { [metoxi (metil ) amino]metil }-€-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida XE RMN (DMSO-de) : d 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.39 (1H, s); 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.81 (1H, t, J 8.1 Hz) ; 7.69 (1H, d J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.72 (2H, s) ; 3.17 (3H, s) ; 2.58 (3H, s, ) ; 2.04 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 538.2 [MH+] .
Ejemplo 57 5-{ [ (cianometil) amino]metil } -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enilj -lr 2- ' dihidropiridin-3-carboxamida ?? R (DMSO-de) : d 9.78 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.25 (1H, s) ; 7.74-7.64 (5H, m) ; 7.51 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.37 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.42 (2H, d, J 5.7 Hz) ; 3.53 (2H, d, J 5.7 Hz) ; 3.48 (2H, d, J 7.1 Hz); 3.01 (3H, s) ; 1.87 (3H, s) .
Ejemplo 58 5-{ [ {ciclopropilmetil) amino]itietil }-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluororaetil) enil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida XE RMN (DMSO-d6) : d 9.98 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.46 (1H, s) ; 7.88 (4H, dd, J 10.5, 8.5 Hz) ; 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.68 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.62 (2H, s); 3.17 (3H, s) ; 2.42 (2H, d, J 6.7 Hz) ; 2.02 (3H, s); 0.91 (1H, s) ; 0.43-0.38 (2H, m) ; 0.14-0.10 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 548.2 [MH+] .
Ejemplo 59 5- [ (3-hidroxipirrolidin-l-il)irtetil1 -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ B N (DMSO-dg) : d 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.37 (1H, s) ; 7.90-7.85 (4H, m) ; 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.71 (1H, d, J 4.2 Hz) / 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.20 (1H, dt, J 9.7, 3.7 Hz) ; 3.49 (2H, s); 3.17 (3H, s) ; 2.79-2.74 (1H, m) ; 2.58 (1H, t, J 7.6 Hz) ; 2.50-2.45 (1H, m) ; 2.35-2.32 (1H, m) ; 2.03 (3H, s) ; 2.00-1.97 (1H, m) ; 1.57-1.53 (1H, m) .
IQPA-EM m/z: 564.2 [MH+] .
Ejemplo 60 5- (2-hidroxietoxi) -N- [4- (Isopropilsulfonil) -bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5-hidroxi-N- [4- (isopropilsulfonil)bencil3 -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A peróxido de hidrógeno al 35% enfriado con hielo (11.11 g, 114.4 mmol) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (8.92 g, 91.0 mmol) y 5-acetil-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6~metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 35(c), 2.2 g, 4.1 mmol) en DCM (3 mi). La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó a 45°C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se adicionó por goteo a una mezcla enfriada con hielo de acetato de etilo (100 mi) y solución de carbonato de sodio acuosa saturada bajo agitación. La capa orgánica se colectó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuéra, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con terc-butil metil éter/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.1 gr 52%). ½ RMN (CDC13) : d 10.66 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.97 (1H, s) ; 8.16 (1H, s); 7.81 (3H, m) ; 7,74 (1H, t, J 7.8Hz); 7.51 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.68 (2H, td, J 9.5, 4.5 HZ); 3.16 (1H, quinteto, J 6.9 Hz) ; 2.04 (3H, s) ; 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz) . IQPA-EM m/z: 509.1 [MH+] . b) acetato de 2- ({ 5- ({ [4- (isopropilsulfonil) bencil] -amino}carbonil) -2-metil-6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-1, 6-dihidropiridin-3-il}oxi) etilo Una mezcla de 5- idroxi-N- [4- (isopropilsulfonil) encil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (1.05 q, 2.06 mmol) , acetato de 2-bromoetilo (1.03 g, 6.17 mmol) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0Jundec-7-eno (0.94 g, 6.17 mmol) en DMF anhidro (2.5 mi) se calentó a 8Q°C por 25 min bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de terc-butil metil éter a metanol al 2.5% en terc-butil metil éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro (0.87 g, 71%). XE RMN (CDCI3) : d 10.11 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.58 (1H, s); 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.48 (3H, d, J 8.2 Hz); 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.67 (2H, ddd, J 21.7, 15.5 y 6.1 Hz); 4.38 (2H, dd, J 5.4, 4.0 Hz) ; 4.21 (2H, dd, J 5.2, 3.7 Hz); 3.13 (1H, septeto, J 9.0 Hz) ; 2.10 (3H, s) ; 2.04 (3H, s); 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz) . IQPA-EM m/z: 595.1 [MH+I . cj 5- (2-hidroxietoxi) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -l,2-dihidropiridin-3- carboxamida Una mezcla de acetato de 2-({5-({[4~ (isopropilsulfonil) bencil] amino}carbonil) -2-metil-6-oxo~l~ [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-il}oxi) etilo (0.87 g, 1.46 mmol) , metanol (5 mi) y solución de idróxido de sodio 2M (0.2 mi, 0.4 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 20 min. La solución se acidificó con ácido acético, se diluyó con agua y se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido verde claro (0.65 g, 82%). ¾ RMN (CDC13) : d 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.59 (1H, s) ; 7.79 (3H, d, J 8.4 Hz); 7.73 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.51-7.46 (3H, m) ; 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.67 (2H, ddd, J 21.7, 15.6, 6.1 Hz); 4.12 (2H, t, J 4.5 Hz); 3.96 (2H, septeto, J 9.6 Hz) ; 3.14 (1H, septeto, J 9.6 Hz) ; 2.06 (3H, s) ; 1.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz) .
IQPA-EM m/z: 553.1 [MH+] .
Ejemplo 61 acetato de 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencll] -amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-di ldropiridin-3-ilo El compuesto del titulo se obtuvo como un subproducto durante la síntesis de 5-hidroxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dih.idropiridin-3-carboxamida cuando el último compuesto se preparó por un procedimiento análogo a aquel descrito para el ej emplo 60(a) . XE RMN (DMSO-d6) : d 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.33 (1H, s); 7.96-7.80 (4H, m) ; 7.75 (2H, d, J 8.2 H) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 4.59 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.17 (3H, s) ; 2.32 ( 3Hr s) ; 1.89 (3H, s) . IQPA-EM m/ z : 523.3 [MH+] .
Ejemplo 62 5-metoxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil )bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una solución de 5- idroxi-6-metil-JSr- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 61, 15 mg, 0.031 mmol) y 2CO3 (13.8 mg, 0.1 mmol) en acetona (1 mi) se calentó a 60 °C. Después de 15 minutos la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó yodometano (7 mg, 0.050 mmol), y la mezcla de reacción se calentó por unos 30 minutos adicionales a 60°C. La mezcla luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (14 mg, 90%) . H RMN (DMSO-de) : d 10.11 (1H, t, J = 5.9 Hz) ; 8.39 (1H, s,); 7.90-7.85 (5H, m, ) ; 7.81 (4H, t, J = 7.9 Hz) ; 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; 7.54 (3H, d, J = 8.3 Hz) ; 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz) ; 3.81 (3H, s, ) ; 3.18 (4H, s, ) ; 1.95 (3H, s, ) . IQPA-EM m/z: 495.5 [MH+] .
Ejemplo 63 5- (3-metoxipropoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 5-hidroxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 61, 10 mg, 0.02 mmol), yoduro de litio (2.7 mg, 0.02 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (7 mg, 0.04 mmol) en DMF (1 mi), se adicionó l-bromo-3-metoxipropano (6.1 mg, 0.04 mmol), y la mezcla de reacción se calentó por 60 minutos a 40 °C. La mezcla luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (5 mg, 45%) . aH RMN (CDC13) : d 8.58 (1H, s) ; 10.2 (1H, t) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.80 (1H, d) ; 7.74 (1H, t, ) ; 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.4 (1H, d) ; 4.67 (2H, t, J 5.6 Hz) ; 4.10 (2H, t, J 6.3 Hz) ; 3.56 (2H, t, J 6.1 Hz); 3.37 (3H, s) ; 3.02 (3H, s,); 2.05 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 553.2 [MH+] .
Ejemplo 64 metansulfonato ' de 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil)bencil]~amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenll] -1, 6-dihidropiridin-3-ilo A una solución de 5-hidroxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (5 mg, 0.01 mmol) ? 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (3 mg, 0.02 mmol) en DCM (1 mi), se adicionó clorhidrato de 2-cloroetilamina (2.3 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 60 minutos a 40°C. La mezcla luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (3 mg, 54%) . ¾ RMN (CDC13) : d 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.83 (1H, s) ; 7.77 (1H, ); 7.55-7.50 (3H, m) ; 7.48-7.43 (1H, m, ); 4.67 (2H, t, J 6.3 Hz) ; 3.33 (3H, s) ; 3.02 (3H, s) ; 2.15 (3H, s) . IQPA-EMm/z: 559.1 [MH+] .
Ejemplo 65 5-etoxi-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-hidroxi~6-metil-N- [4- (metilsülfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 61, 40.7 mg, 0.08 mmol), yodoetano (0.4 l, 5.0 mmol) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.6 g, 4.1 mmol) en DMF (1.5 ml) se agitó a 85°C por 30 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se purificó por CL¾R preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (11.5 mg, 26%) . ¾ RMN (CDC13) : d 10.19 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.57 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz) 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.69 (2H, m) ; 4.09 (2H, q, J 7.0 Hz) ; 3.01 (3H, s) 2.05 (3H, s) ; 1.41 (3H, t, J 7.0 Hz) . IQPA-EM m/z: 509.0 [MH+] .
Ejemplo 66 5- (2-hidroxietoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo por un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 60.
¾ RMN (CDCI3) : d 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.60 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.3 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.67 (2H, m) ; 4.13 (2H, t, J 4.5 Hz) ; 3.98 (2H, q, J 20.3 Hz) ; 3.02 (3H, s); 2.08 (3H, s) ; 1.86 (1H, t, J 6.0 Hz) .
IQPA-EM m/z: 525.1 [MH+] .
Ejemplo 67 trifluoroacetato de 5- (cianometoxi) -6-metil-N- [4- (metilsulfonll) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) fenil] - 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo utilizando condiciones análogas a aquella descrita en el ejemplo 65. ¾ RMN" (CDC13) : d 10.12 (1H, t, J 5.6 Hz) ; 8.61 (1H, s) 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.2 Hz) ; 7.45 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 4.82 (2H, s); 4.69 (2H, ddd, J 21.5, 15.4, 6.1 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 520.0 [MH+] .
Ejemplo 68 acetato de 2- ( {2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino}carbonil) -6-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil-1, 6-dihidropiridin-3~il}oxi) etilo El compuesto del título se obtuvo bajo condiciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 60. XH RMN (CDCI3) : d 10.13 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.59 (1H, s) ; 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 4.67 (2H t, J 5.7 Hz); 4.40 (2H, dd, J 5.4, 3.9 Hz) ; 4.22 (2H, dd, J 5.2, 3.8 Hz); 3.02 (3H, s) ; 2.12 (3H, s) ; 2.05 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 567.2 [MH+] .
Ejemplo 69 5- [2- (dimetila ino) -2-oxoetoxij -6-metil-N- [4- ( etilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) fenll] -1,2- dihidropiridin-3-carboxamida a) ( {2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino } carbonil) -6- oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil]-!, 6-di idropiridin-3- il}oxi) acetato de tere-butilo El compuesto del titulo se obtuvo bajo condiciones similares a aquellas descritas en el ejemplo 60. ½ RMN (CDC13) : d 10.15 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.51 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, m) ; 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.67 (2H, dddr J 20.6, 15.2 y 5.8 Hz) ; 4.57 (2H, s) / 3.01 (3H, s) ; 2.14 (3H, s) ; 1.51 (9H, s) . IQPA-EM m/z: 595.3 [MH+] . b) ácido ( {2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino}-carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-il } oxi) acético ? una solución de ( { 2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) encil] amino} carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 6-dihidropiridin-3-il}oxi) acetato de tere-butilo (103 mg, 0.17 mol) en THF (3 mi) y metanol (2 mi) se adicionó solución de hidróxido de sodio acuosa 2M (0.6 i, 1.2 mmol). Después de la agitación por 1 h, la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (87.7 mg, 95%) . ½ R N (CDC13) : d 10.48 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.58 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 (3H, d, J 23.6 Hz) ; 7.44 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.78 (2H, S); 4.67 (2H, ddd, J 21.7, 15.5, 6.1 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 539.1 [MH+] . cj 5- [2- (dimetilamino) -2-oxoetoxi] -6-metil-N- [4- (metil-sulfonil) encil3 -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida Una mezcla de ácido ( {2-metil-5- ( { [4- (metilsulfonil) bencil] amino} carbonil) -6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l, 6-dihidropiridin-3-il } oxi ) acético (87.5 mg, 0.16 mmol) y cloruro de tionilo (0.6 mi, 8.24 mmol) en DCM (5 mi) se agitó a 35°C por 30 minutos bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió y concentró in vacuo. Los últimos rastros de cloruro de tionilo se removieron por evaporación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en DCM (4 mi) y se adicionó dimetilamina (0.5 mi). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (47.7 mg, 53%) . ½ RMN (CDC13) : d 10.19 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.48 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.51 (3H, d, J 8.1 Hz) ; 7.44 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 4.81 (2H, s) ; 4.66 (2H, dd, J 29.7, 9.5 Hz) ; 3.02 (6H, d, J 4.8 Hz); 2.99 (3H, s) ; 2.16 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 566.2 [MH+] .
Ejemplo 70 5- (2-aminoetoxi) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] - 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 5-hidroxi~6-iuetil-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 60(a), 25 mg, 0.049 mmol) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (15 mg, 0.099 mol) en NMP (1.5 mi), se adicionó clorhidrato de 2~ cloroetilamina (11.5 mg, 0.099 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas durante 10 minutos a 70°C. La mezcla luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (8 mg, 25%) . ¾ RMN (DMSO-dg) : d 10.11 (1H, t, J = 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, s, ); 7.90 (2H, d, J = 7.8 Hz); 7.83-7.78 (3H, m, ); 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz) ; 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz) ; 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz); 3.93 (2H, t, J = 5,6 Hz) ; 3.42-3.31 (2H, m, ); 2.86 (2H, t, J = 5.6 Hz) ; 1.97 (3H, s, J = 4.6 Hz) ; 1.14 (3H, s, ); 1.12 (3H, s, ) . IQPA-EM m/z: 552.2 [MH+] .
Ejemplo 71 5- (acetilamlno) -6-metll-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trl luorometil) fenil]-!, 2-dihidropiridin- 3-carboxamida Una mezcla de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) encil] - 5-nitro-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin- 3-carboxamida (Ejemplo 2, 15.3 mg, 0.03 mmol) y polvo de hierro (20 mg, 0.36 mmol) en ácido acético (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El polvo de hierro se separó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. Se adicionaron al residuo anhídrido acético (0.25 mi, 2.6 mmol), DMF (1 mi) y solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada. Después de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 minutos, se neutralizó con solución de hidróxido de sodio acuosa y se purificó por CL¾R preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (3.5 mg, 22%). ¾ RM (CDC13) : d 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.47 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.81 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.53 (1H, s) ; 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.46 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.13 (1H, s); 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.20 (3H, s) ; 1.99 (3?, S) . IQPA-EM m/z: 522.1 [MEf*"] .
Ejemplo 72 N- [4- (isopropllsulfonil) bencil] -6-metil-5- [3- (metilamino)propoxi]-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida a) 5- (3-bromopropoxi ) -N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (tricluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una solución de 5-hidroxi-N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- 8trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida (500 mg, 0.98 mmol) , CsC03 (1.28 mg, 3.94 mmol) y 1,3-dibromopropano (795 mg, 3.94 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a 70°C por 30 minutos. Después del enfriamiento la mezcla se purificó por CL&R preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 16%) . IQPA-EM m/z: 629.2 [MH+] . b) N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-5- [3- (metilamino) -propoxi] -2-oxo-l- [3- (tri luorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una solución de 5- (3-bromopropoxi) -N- [4-(isopropilsulfonil)bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (30 mg, 0.048 mmol) y metanamina (0.5 mi, 2M en THF) se calentó en un horno de microondas por 60 minutos a 50 °C. La mezcla luego se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 46%) . XH EM (CDCI3) : d 10.06 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.43 (1H, 3); 7.68- 7.66 (3H, m) ; 7.61 (1H, t, J 7.8); 7.37 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.31 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.55 (2H, t, J 5.8 Hz) ; 3.98 (2H, t, J 6.1 Hz); 3.06-3.00 (1H, m) ; 2.75 (2H, t, J 7.0 Hz) ; 2.40 (3H, s); 1.95 (2H, t) ; 1.91 (3H, s) ; 1.15 (3H, s) ; 1.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 580.2 [MH+] .
Ejemplo 73 5- (1-metoxietil) -6-met'il-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una solución de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -5-vinil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 9, 20.7 mg, 0.04 mmol) en metanol (2 mi) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (0.05 mi). La mezcla se agitó a 65°C durante la noche y luego se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio acuosa. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como sólido blanco (5.9 mg, 27%).
½ RMN (CDCla) : d 10.01 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.72 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.52 (3H, d, J 28.4 Hz) ; 7.44 (1H, t, J 6.6 Hz) ; 4.67 (2H, m); 4.44 (1H, dq, J 0.1, 6.3 Hz) ; 3.29 (3H, d, J 1.0 Hz) ; 3.01 (3H, s) / 2.09 (3H, s) ; 1.48 (3H, dd, J 6.5, 2.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 523.0 [MH+] .
Ejemplo 74 5- (2-bromo-l-metoxietil) -6-metil-N- [4- (metil-sulfon.il) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de' 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] - 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -5-vinil-l, 2-dih.idropiridin- 3-carboxamida (Ejemplo 9, 66.9 mg, 0.14 mmol) , N-bromosuccinimida (37.7 mg, 0.21. mmol) y peróxido de dibenzoilo (7.1 mg 0.03 mmol) en metanol (2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. El solvente se removió in acuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo como sólido blanco (44 mg, 52%) . ¾ RMN (CDCla): d 9.94 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.69 (1H, d, J 0.8 Hz); 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.83 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.44 (1H, t, J 7.2 Hz); 4.68 (2H, m) ; 4.54 (1H, t, J 6.7 Hz) ; 3.67 (1H, m) ; 3.46 (1H, m) ; 3.37 (3H, d, J 1.1 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.13 (3H, 5) · IQPA-EM m/z: 600.1, 601.1, 602.1, 603.2 [MH+] .
Ejemplo 75 5- (1-isopropoxietil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-???-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin- 3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 73.
?? RMN (CDCI3) : d 10.02 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.76 (1H, s); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 (3H, d, J 25.3 Hz) 7.43 (1H, t, J 6.7 Hz) ; 4.68 (3H, m) ; 3.56 (1H, td, J 6.1, 3.7 Hz) ; 3.01 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) ; 1.44 (3H, dd, J 6.5 y 2.2 Hz) ; 1.18 (6H, dd, J 10.8 y 6.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 551.2 [MH+] .
Ejemplo 76 4-metansul onil-bencilamida del ácido 5- (N1-isobutiril-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico a) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-hidrazinocarbonil-6-roetil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico El compuesto obtenido en el ejemplo 11 (0.051 g, 0.14 mmol) en DCM (5 mi) se trató con S0C12 (5 mi) y el matraz se selló y se agitó magnéticamente por 2 h, cuando la CL-EM mostró que la reacción se completó. La mezcla cruda se evaporó in vacuo, produciendo el cloruro ácido intermediario como un sólido amarillo. El sólido se disolvió en -1, 4-dioxano (5 mi, secado sobre tamices moleculares) y se adicionó hidrato de hidrazina (0.05 g, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó por 10 minutos, y la CL-EM mostró la formación completa del compuesto del titulo. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CL7AR preparativa produciendo el compuesto del titulo (0.036 g, 70%) como un sólido blanco después de secado por congelación de las fracciones puras . IQPA-EM rn/z: 523.2 [MH+] . b) 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (M1-isobutiril-hidrazinocarbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-di idro-piridin-3-carboxílico El compuesto obtenido en la etapa (a) (0.025 g, 0.047 mmol) en THF seco (10 mi) se agitó y se adicionó anhídrido isobutírico (0.040 g, 0.25 mmol). La mezcla obtenida se agitó por 15 minutos, y CL-EM mostró la conversión completa del material de partida a la amida deseada. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CLAR preparativa produciendo el compuesto del subtítulo (0.024 g, 85%) como un polvo blanco después del secado por congelación de las fracciones puras.
? RMN (DMSO-de) : d 10.25 (1H, bs) ; 9.89 (1H, bs) ; 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz); 8.50 (1H, s) ; 7.93 (1H, s) ; 7.94-7.90 (1H, m) ; 7.87 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.84 (1H, t, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz); 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.63-4.56 (2H, m) ; 3.18 (3H, s); 2.55-2.49 (1H, p, J 6.8 Hz) ; 2.18 (3H, s) 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz) . IQPA-EM m/z: 593.2 [MH+] . Los compuestos de los ejemplos 77 a 87 y 91 a 97 se prepararon usando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 12.
Ejemplo 77 N5-metoxi-6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fen.il] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida AH RMN (DMSO-de) : d 11.74 [1?, bs) ; 9.79 (1H, t) ; 8.41 (1H, s); 7.95-7.70 (6H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, d) 3.70 (3H, s); 3.18 (3H, s) ; 2.13 (3H, s) .
Ejemplo 78 N5-metoxi-N5, 6-dimetil-N3- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-: 3 , 5-dicarboxamida 1H RM (DMSO-ds) : d 9.83 (1H, t) ; 8.36 (1H, s) ; 8.01 (1H, bs) ; 7.94-7.76 (5H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, d) ; 3.59 (3H, s) ; 3.28 (3H, s); 3.18 (3H, s) ; 2.00 (3H, s).
Ejemplo 79 5- [ (2, 5-dimetil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) -arbonil] -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.86 (1H, q) ; 8.29 (0.5H, d) ; 8.26 (0.5H, s) 8.06 (0.5H, bs) ; 8.01 (0.5H, bs) ; 7.95-7.74 (5H, m) ; 7.55 (2H, d); 5.83 (2H, dt) / 4.80 (1H, bt) ; 4.58 (2H, d) ; 4.49 (1H, bd) ; 3.17 (3H, s) ; 2.03 (1H, d) ; 1.92 (1H, d) ; 1.34 (3H, d) ; 1.08 (2H, d) ; 1.05 (1H, m) . IQPA-EM m/2 : 588.2 [MH+] .
Ejemplo 80 6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-N5-pirrolidin-l-il-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida ½ RMN (DMSO-dg) : d 9.84 (2H, bt) ; 8.43 (1H, s) ; 7.99-7.78 (5H, m) ; 7.72 (1H, d) ; 7.54 (2H, d) 4.58 (2H, d) ; 3.18 (3H, s); 3.02 (4H, bs) ; 2.13 (3H, s) ; 1.80 (4H, bs) . IQPA-EM m/z: 577.2 [MH+] .
Ejemplo 81 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-5- (piperidin-l-ilcarbonil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida XH RMN (DMS0-d6) : d 9.88 (1H, t) ; 8.20 (1H, s) ; 8.03 (1H, d) ; 7.94-7.74 (5H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, bs) ; 3.79-3.22 (4H, m) ; 3.18 (3H, s) ; 1.93 (3H, s) ; 1.69-1.36 (6H, m) . IQPA-EM m/z: 576.2 MH+] .
Ejemplo 82 6-metll-M3- [4- (metilsulfonil) bencil] -N5-morfolln-4-il-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihid.ropirid.in-3, 5-dicarboxamida ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.82 (1H, t) ; 9.57 (0.8H, s) ; 9.22 (0.2H, s); 8.41 (0.8H, s) ; 8.3S (0.2H, s) ; 8.00-7.76 (5H, m) ; 7.72 (1H, d) 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, d).; 3.66 (4H, m) ; 3.17 (3H, s); 2.84 (3.2H, m) ; 2.73 (0.8H, bs) ; 2.11 (0.8H, s) ; 2.02 (0.2H, s) . IQPA-EM m/z: 593.2 [MH+] .
Ejemplo 83 6-metil-5- [ (4-metilpiperidin-l-il) carbonil] -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ½ RMN (DMSO-de) : d 9.88 (lHf t) ; 8.19 (1H, bd) ; 8.08-7.73 (6H, m) ; 7.72 (1H, d) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, bs) ; 4.43 (1H, bs) ; 3.72 (1H, bs) ; 3.17 (3H, s) ; 3.05 (1H, m) ; 2.76 (1H, m) ; 1.93 (3H, d) ; 1.77-1.55 (3H, m) ; 1.19-0.80 (5H, m) . IQPA-EM m/z : 590.2 [MH+] .
Ejemplo 84 6-metil-N3- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-N5-piperidin-l-il-1- [3- (trifluorometil) fenil-l, 2-dihidropiridin-3f 5-dicarboxamida ½ RMW (DMSO-ds) : d S.82 (1H, t) ; 9.64 (0.8H, s) ; 9.12 (0.2H, s) ; 8.39 (0.8H, s) ; 8.35 (0.2H, s) ; 8.00-7.77 (5H, m) ; 7.72 (1H, d) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, d) ; 3.19 (3fi, s) ; 2.84 (3H, m); 2.11 (0.8H, bs) ; 2.02 (0.2H, s) ; 1.66-1.53 (4H, m) ; 1.53- 1.32 (3H, m) . IQPA-E m/z: 591.2 IMH+] .
Ejemplo 85 N5- (terc-butil) -N5, 6-diraetil-N3- [4- (metilsulfonil) -bencll] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida ¾ RMN (DMSO-de) : d 9.88 (1H, t) ; 8.19 (1H, s) / 7.99 (1H, d) ; 7.91-7.73 (5H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, bs) ; 3.18 (3H, s) ; 2.91 (3H, s); 1.95 (3H, s) ; 1.45 (9H, s) . IQPA-EM m z: 578.2 [MH+] .
Ejemplo 86 N5-butil-N5, 6-dimetil-N3- [ 4- (metilsulfonil) bencil] - 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida XH RMM (DMSO-dg) : d 9.88 (1H, t) ; 8.19 (1H, d) ; 8.01 (1H, s) ; 7.95-7.74 (5H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, bs) ; 3.18 (3H, s) ; 2.95 (1.2H, s); 2.94 (1.8H, s) / 1.92 (1.8H, s) / 1.91 (1.2H, s); 1.63-1,40 (2H, m) ; 1.40-1.10 (2H, m) ; 0.92 (1.8H, t) ; 0.83 (1.2H t) . IQPA-EM m/z: 578.2 [??*] .
Ejemplo 87 N5-etil-N5-isopropil-6-itietil-N3- [4- (metilsulfonil) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida ¾ EM (DMSO-d6) : d 9.90 (1H, t) ; 8.20 (0.3H, s) ; 8.15 (0.7H, s); 8.10-7.95 (1H, m) ; 7.95-7.75 (5H, m) ; 7.54 (2H, d) ; 4.58 (2H, bs); 4.02 (1H, bs) ; 3.36 (2H, bs) ; 3.18 (3H, s) ; 1.91 (3H, s) ; 1.32-0.96 (9H, m) . IQPA-EM m/z: 578.2 [MH+] . Los compuestos de los ejemplos 88 a 90 se prepararon usando un procedimiento análogo a aquel descrito para el ejemplo 76.
Ejemplo 88 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- [N1- (formil-hidrazinocarbonil] -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1/ 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ½ EMN (DMSO-dg) : d 10.43 (1H, s) ; 10.13 (1H, s) ; 9.79 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.52 (1H, s) ; 8.11 (1H, s) ; 7.93 (1H, s) / 7.94-7.89 (1H# s); 7.87 (2H, d, J 8.65 Hz) ; 7.87 (1H, d, J 8.21); 7.74 (1H, d, J 8.21 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.21 Hz) ; 4.63-4:54 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.18 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 551.2 [Mí ] .
Ejemplo 89 éster etílico del ácido N1- [5- (4-metansulfonil-bencilcarbamoil) -2-metil-6-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 6-dihidro--piridin-3-carbonil] -hidrazincarboxilico ½ RMN (DMS0-d6) : d 10.23 (1H, s); 9.79 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 9.23 (1H, s); 8.47 (1H, s) ; 7.94 (1H, s) ; 7.94-7.89 (1H, d, J 8.2 Hz)/ 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 4.65-4.55 (2H, m) ; 4.14-4.01 (2H, m) ; 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s) ; 1.25-1.15 (3H, m) . IQPA-EM m/z: 595.2 [MH"1"] .
Ejemplo 90 5- ( {2- [ (etilamino) carbonotioil] hidrazino}-carbonil) -6-metil-W- [4- (iaetilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 2H RMN (DMSO-de) : d 10,26 (1H, s); 9.81 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 9.23 (1H, s); 8.71 (1H, s) ; 8.14 (1H, bs) ; 7.95-7.81 (4H, m) ; 7.71 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.55 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.54-3.44 (2H, m) ; 3.18 (3H, s) ; 2.16 (3H, s) ; 1.08 (3H, t, J 7.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 610.2 [MH+] .
Ejemplo 91 5- (isoxazolidin-2-ilcarbonil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencilj -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida LE RMN (DMSO-ds) : d 9.79 (1H, t) ; 8.41 (1H, s) ; 7.99 (1H, s); 7.93-7.74 (5H, m) ; 7.54 (2R, d) ; 4.58 (2H, d) ; 3.96 (2H, t) / 3.76 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.31 (2H p) ; 2.05 (3H, s.) . IQPA-EM m/z: 564.3 [MH+] .
Ejemplo 92 5- (metoxi-metil-amida) 3- [4- (propan-2-sulfonil ) -bencilaiaida] del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dih.idro-piridin-3/ 5-dicarboxilico ¾ RMN (CDCla) : d 9.87 (1H, bt) ; 8.67 (1H, s) ; 7.84-7.74 (4H, m); 7,52-7.49 (3H, bd) ; 7.45-7.43 (1H, bd) ; 4.74-4.64 (2H, m); 3.62 (3H, s) ; 3.38 (3H, s) ; 3.19-3.13 (1H, m) 2.13 (3H, s) ; 1.28 (6H, d, J 6.8 Hz) . IQPA-EM m/z: 580 [MH+] .
Ejemplo 93 3- (4-etansulfonil-bencilamida) 5- (metoxi-metil-amida) del ácido, 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2~dihidro-piridin-3/- 5-dicarboxílico ½ RMN (CDCI3) : d 9.87 (1H, bt) ; 8.67 (1H, s); 7.86-7.82 (3H, m) ; 7.78-7.74 (1H, bt) ; 7.53-7.50 (3H, m) ; 7.45-7.43 (1H, bd) ; 4.74-4.64 (2H, m) ; 3.66 (3H, s) ; 3.38 (3H, s); 3.09 (2H, q, J 7.5 Hz) ; 2.13 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.5 Hz) . IQPA-EM m/z: 566 [MH+] .
Ejemplo 94 3- (4-ciclopropansulfonil-bencilamida) 5- (metoxi-metil-amida) del- ácido 6-itietil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -lr 2-dih.idro-piridin-3, 5-dicarboxilico AH RMN (CDCI3) : d 9.86 (1H, bt) ; 8.67 (1H, s) ; 7.84-7.82 (3H, bd) ; 7.78-7.74 (1H, bt) ; 7.51-7.49 (3H, bd) ; 7.45-7.43 (1H, bd) ; 4.73-4.63 (2H, m) ; 3.66 (3H, s) ; 3.38 (3H, s) ; 2.46-2.39 (1H, m); 1.35-1.31 (2H, m) ; 1.04-0.99 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 578 [MH+J .
Ejemplo 95 5- [ (2-hidroxi-etil) -amida] 3- (4-metansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -l,2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxílico ¾ RMN (DMSO-d6) : d 9.82 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.48 (1H, s) ; 8.48 (1H, t, J 5.6 Hz); 7.93-7.89 (1H, m) ; 7.90 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.6 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.74 (1H, bs) ; 4.64-4.54 (2H, m) ; 3.50 (2H, t, J 6.2 Hz) ; 3.32-3.25 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.14 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 552.2 [MH+] .
Ejemplo 96 4-etansulfonil-bencilamida del ácido 5- (isoxazolidin-2-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) 1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico ¾ RMN (CDC13) : d 9.83 (1H, bt) ; 8.70 (1H, s) ; 7.85-7.81 (3H, m) ; 7.77-7.73 (1H, bt) ; 7.53-7.50 (3H, m) ; 7.45-7.43 (1H, bd); 4.73-4.63 (2H, m) ; 4.06 (2H, t, J 7.2 Hz) ; 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz); 3.08 (2H, q, J 7.7 Hz) ; 2.48-2.41 (2H, m) ; 2.19 (3H, s) ; 1.26 (3H, t, J 7.7 Hz) . IQPA-EM m/z: 579 [MH+] .
Ejemplo 97 4-ciclopropansulfonilbencilamida del ácido 5-(isoxazolidin-2-carbonil) -6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometilfenil) 1, 2-dihidropiridin-3-carboxilico ½ RMN (CDCI3) : d 9.81 (1H, bt) ; 8.70 (1H, s) ; 7.84-7.81 (3H, m) ; 7.77-7.73 (1H, bt) ; 7.52-7.48 (3H, m) ; 7.45-7.43 (1H, bd) ; 4.73-4.62 (2H, m) ; 4.06 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 3.91 (2H, t, J 7.2 Hz) ; 2.48-2.39 (3H, m) ; 2.19 (3H, s) ; 1.35-1.31 (2H, m) ; 1.04-0.99 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 590 [MH+] .
Ejemplo 98 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-2-oxo-l- (3-tririuororaetil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico La 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5-ciano-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxilico (Ejemplo 1, 0.040 g, 0.082 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (0.015 g, 0.209 mmol) , NaOAc (0.017 g, 0.209 mmol), etanol (3 ml) , agua (0.1 mi) y un agitador magnético se colocaron en un vial. La mezcla se calentó a 90°C durante la noche. CL-EM mostró una mezcla 50:50 de dos componentes, uno de los cuales tuvo el EM esperado. El producto se aisló por CLAR preparativa produciendo 0.012 g (28%) del compuesto del titulo. 2H RMN (DMSO-d5) : d 9.85 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 9.53 (1H, s) ; 8.33 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.85 (1H, s) ; 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz) 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 5.88 (2H, bs) ; 4.64-4.55 (2H, m) ; 3.17 (3H, s) ; 2.07 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 523.2 [MH+] .
Ejemplo 99 N3- (ciclohexil etil) ~N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3, 5-dicarboxamida a) 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-diíiidro-piridin-3-carboxilato de etilo Una suspensión de ácido 6-iaetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -l, 2-dinidropiridin-3-carboxílico (Ejemplo 1(b), 13.1 g, 43.9 mmol) , carbonato de sodio (5.2 g, 48.3 mmol) y yodoetano (10.6 g, 67.7 mmol) en NMP (60 mi) se agitó a temperatura ambiente por 19 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se colectó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea sobre sílice eluyendo con terc-butil metil éter/metanol (10:0.4) para producir el compuesto del título como un sólido café claro (12.5 g, 87%). ¾ RMN (CDC13) : d 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s) / 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/ z : 326.1 [MH+] . b) 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo A una solución de 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (9.9 g, 30.5 mmol) en CH2C12 (45 mi) y ATF (38 mi) se adicionó N-yodosuccinimida (6.89 g, 30.6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h de agitación a temperatura ambiente el solvente se concentró in vacuo. Al residuo se adicionaron acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso saturado para neutralizar el ATF remanente. La fase orgánica se colectó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con DCM/metanol (10:0.2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (11.4 g, 83%). ¾ RMN (CDC13) : d 8.52 (1H, s) ; 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s) ; 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz) ; 2.26 (3H, s) ; 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z : 452.0 ÍMH+] . c) 5- [ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo El 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin~3-carboxilato de etilo (2.6 g, 5.76 mol), acetato de paladio (II) (16.4 mg, 0.07 mmol), trifenilfosfina (38.7 mg, 0.15 mmol), dimetilamina anhidra (5 mi) y etanol anhidro (20 mi) se colocaron en un autoclave de acero inoxidable (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo una presión de monóxido de carbono de 5.5 atmósferas por 2 h. Después del enfriamiento, el exceso de monóxido de carbono se liberó en una campana extractora y el solvente se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CIAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.3 g, 58%). ¾ RMM (CDC13) : d 8.16 (ÍH, s) ; 7.77 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.70 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.49 (1H, s) ; 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.36 (2H, qr J 7.1 Hz) ; 3.09 (6H, d, J 30.2 Hz) ; 2.04 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz) . IQPA-EM m/z: 397.2 [MH+] . d) ácido 5- [ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 5- [ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (1.28 g, 3.2 mmol) en THF (5 mi) y agua (1 mi) se adicionó por goteo idróxido de sodio 2M (1.7 mi, 3.4 mmol) durante 1 h. Después de unas 2 h adicionales de agitación a temperatura ambiente, la solución se acidificó a H 1 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CIAR preparativa para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.92 g, 77%) . XE RMN (CDCI3) : d 8.47 (1H, s) ; 7.88 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 (1H, s) ; 7.48 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 3.12 (6H, d, J 36.0 Hz); 2.15 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 369.1 [ H*] . e) N3- (ciclohexilmetil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l~ [3- (tri-fluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida Una mezcla de ácido 5- [ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilico (12 mg, 0.03 mmol), ' H7A.TU (15 mg, 0.04 mmol) , HOAT (7 mg, 0.04 mmol) y DIEA (13 mg, 0.1 mmol) en NMP (160 µ?) se adicionó a (ciclohexilmetil) amina en N P (135 µ?, 0.3M, 0.04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 17 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua, 50/50, a un volumen total de 1.6 mi, y se purificó usando CLAR preparativa para producir el compuesto del titulo (8 mg, 58%) . TR (C18, UV 220 nía) : 7.3 min. IQPA-EM m/z: 464.2 [MH+] . Los compuestos de los ejemplos 100 a 146 se prepararon usando un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 99.
Ejemplo 100 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (piridin-3-ilmetil) -1-[3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cía, UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/z: 459.2 [MH+] .
Ejemplo 101 ?5,?5, 6-trimetil-N3- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-l- [3- (trifiuorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3/ 5-dicarboxamida TR (Cía, W 220 nm) : 4.9 min. IQPA-EM m/z: 481.1 [MH+] .
Ejemplo 102 N5,N5, 6-trimetil-N3- (3-morfolin-4-ilpropil) -2-oxo-1- [3- (trifl orometil) -fen.il] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Ci8/ UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/z: 495.2 [MH+] .
Ejemplo 103 N3-bencil-N5, N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxam.ida TR (Cíe, TJV 220 nm) : 6.8 min. IQPA-EM m/z: 458.2 [MH+] .
Ejemplo 104 N3- [2- (lH-indol-3-il) etil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 6.9 min. IQPA-EM m/z: 511.1 [MH+] .
Ejemplo 105 N5,N5 6-trimetil-2-oxo-N3- (1-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 ni) : 7.0 min. IQPA-EM m/z: 472.3 [MH+] .
Ejemplo 106 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (2-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida. TR (Cía, UV 220 nm) : 5.3 min. IQPA-EM m/z: 472.1 [MH+] .
Ejemplo 107 N5, N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [ (2R) -2-fenilciclo-propil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 5.5 min. IQPA-EM m/z: 484.1 [MH+] .
Ejemplo 108 N3- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (tri luorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3<- 5-dicarboxamida TR (da, 220 nm) : 5.4 min. IQPA-EM /z 484.1 [MH+] .
Ejemplo 109 N3- [2- (1, 3-benzodioxol-5-il) etil] -N5fN5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cía , ÜV 220 nm) : 5¿2 min. IQPA-EM m/z: 516.2 [MH+] .
Ejemplo 110 5-{ [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il] carbonil}-N,N, 2-trimetil- 6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cía , 220 nm) : 3.1 min. IQPA-EM m/z: 481.3 [MH+] .
Ejemplo 111 N3~ [ (l-etilpirrolidln-2-il)metil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe , UV 220 nm) : 3.5 min. IQPA-EM m/z: 479.2 [MH+] .
Ejemplo 112 N5,N5, 6-trimetil-N3- [3- (2-metilpiperidin-l-il)propil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe , UV 220 nm) : 3.7 min. IQPA-EM m/z: 507.2 [MH+] .
Ejemplo 113 N,N5, 6-trimetil-N3- (1-naftilmetil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil]-!, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe , UV 220 nm) : 5.7 min. IQPA-EM m/z: 508.1 [MH+] .
Ejemplo 114 N3- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N5 N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe U 220 nm) : 5.1 min. IQPA-EM m/z: 502.1 [MH+] .
Ejemplo 115 N3- (3, 4-difluorobencil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenill-l,2-diMdropiriciin-3,5-dicarboxaicdda TR (Cíe UV 220 nm) : 5.4 min. IQPA-EM m/z: 494.2 [MH+] .
Ejemplo 116 N3- (2-cloro-4-fluorobencil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil? -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 5.6 min. IQPA-EM m/z: 510.1 [MH"1"] .
Ejemplo 117 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-M3- (2-tienilmetil ) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cig, UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/z: 464.2 [MH+] .
Ejemplo 118 N3- (3, 4-diclorobencil) -?5,?5 6-trimetil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Ci8, 220 nm) : 5.9 min. IQPA-EM m/z: 526.1 [MH+] .
Ejemplo 119 N3- [2- (2, 4-diclorofenil) etil]~N5,N5, 6-trlmetll-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamlda TR (Cis, N 220 nm) : 6.0 min. IQPA-EM m/z: 540.1 [MH+] .
Ejemplo 120 N3- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -N5,N5, 6-trimetil-2~ oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 5-dicarboxamida TR (Ci8, UV 220 nm) : 5.7 min. IQPA-EM m/ z : 476.2 [MH+] .
Ejemplo 121 N3- [1- (4-clorofenil) etil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, 220 nm) : 5.8 min. . IQPA-EM m/z: 506.2 [MH+] .
Ejemplo 122 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cía, UV 220 nm) : 4.0 min.
IOPA-EM m/z: 493.3 [MH+] .
Ejemplo 123 N5,N5, 6-trimetil~2-oxo-N3- (piridin-4-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3f 5-dicarboxamida T (Cíe, UV 220 nm) : 3.3 min. IQPA-EM m/z: 459.2 [MH+] .
Ejemplo 124 ?,?, 2-trimetil-6-oxo-5~ [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 6-dinidropiridin-3-carboxamida TR (Cía, UV 220 nm) : 4.1 min. IQPA-EM m/z: 513.2 [MH+] .
Ejemplo 125 ?,?, 2-trimetil-6-oxo-5- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-1-il) carbonil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida TR (Cis, W 220 nm) : 3.2 min. IQPA-EM m/z: 514.3 [MH+] .
Ejemplo 126 N3- ( 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -N5, N5 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 5.1 min. IQPA-EM m/z: 500.2 [MH+] .
Ejemplo 127 4-{ [ ({5-[ (dimetilamino) carbonil] -6-metil-2-oxo-l- G3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-il}carbonil) amino1metil}benzoato de metilo TR (Cis, UV 220 nm) : 5.1 min. IQPA-EM m/z: 516.2 [MH+] .
Ejemplo 128 5-{ [3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] carbonil}-N,N, 2-trimetil-6-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 6-di idropiridin-3-carboxamida TR (Ciar W 220 nm) : 3.1 min. IQPA-EM m/z: 465.2 [MH+] .
Ejemplo 129 N5,N5, 6-triraetil-2-oxo-N3- [2- (2-tienil) etil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe, W 220 nm) : 5.2 min. IQPA-EM m/z: 478.1 [MH+] .
Ejemplo 130 N5, 5f 6-trimetil-2-oxo-N3- (4-fenoxibencil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Ciar UV 220 nm) : 6.0 min. IQPA-EM m/z: 550.3 [MH+] .
Ejemplo 131 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- (3-tienilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 5.0 min.
IQPA-EM m/z: 464.2 [MH+] .
Ejemplo 132 N3-[2- (4-terc-butilfenil) etil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifl orometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 6.3 min. IQPA-EM m/z: 528.2 [MH+] .
Ejemplo 133 N3-{2- [4- (aminosulfon.il] fenilj etil } -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fertil] -1, 2-di idropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 4.4 min. IQPA-EM m/z: 551.2 [MH+] .
Ejemplo 134 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-3sT3- [4- (IH-pirazol-l-il) -bencil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2~dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (C18, UV 220 nm) : 5.0 min. IQPA-EM m/ z : 524.2 [MH+] .
Ejemplo 135 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3-fenoxi-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-piridin-3, 5-dicarboxaittida TR (C18, UV 220 nm) : 5.1 min. IQPA-EM m/z: 460.1 [MH+] .
Ejemplo 136 N3- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l-[3- ( trif luorome til) fenil-1, 2-dihidropiridin-3 , 5-áicarboxamida TR (Cía, UV 220 nía) : 5.4 rain. IQPA-EM m/z: 516.2 [MH+] .
Ejemplo 137 N3- [ ( 6-f l oro-4H-l , 3-benzodioxin-8-il) metil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trif luororaetil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxairtida TR (Cíe, UV 220 nm) : 5.2 min. IQPA-EM m/z: 534.2 [MH+] .
Ejemplo 138 N3- (l-benzotien-3-ilmetil) -N5,!5, 6-trimetil-2~oxo-1- [3- (trif luororaetil) -fenil] -l 2-djMdropiridin-3y5-dicarboxairiida TR (Cía, UV 220 nía) : 5.6 min. IQPA-EM m/z: 514.1 [MH+] .
Ejemplo 139 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-M3- [2- (teteabidro-2H-piran~4-il) etil]-l- [3- (trif luororaetil) fenil] -1, 2-di dropiridin-3 5-dicarboxamida TR (C18, UV 220 nm) : 4.5 min. IQPA-EM m/z: 480.2 [MH+] .
Ejemplo 140 N5 , N5 , 6-trimetil-N3- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metil] -2-oxo-l- [3- (trif luororaetil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3, 5-djcarboxamida TR (Ci8/ UV 220 nm) : 4.0 min. IQPA-EM m/z: 462.2 [MH+] .
Ejemplo 141 ?5 ?5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [ (1-fenil-lH-pirazol-4-iDmetil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Cis/ 220 nm): 5.1 min. IQPA-EMm/z: 524.2 [MH+] .
Ejemplo 142 N3- [ (5-metoxi-4-oxo~4H-piran-2-il)metil] -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3/ 5-dicarboxamida TR (Cis, UV 220 nm) : 3.9 min. IQPA-EM m/z: 506.2 [MH+] .
Ejemplo 143 N3- (3-azepan-l-ilpropil) -N5,N5/ 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 , 5-dicarboxamida TR (Cíe, UV 220 nm) : 3.7 min. IQPA-EM m/z: 507.2 [MH+] .
Ejemplo 144 N3- (4-cianobencil) -N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridirt-3, 5-dicarboxamida TR (Cíe UV 220 iim) : 5.0 min. 1QPA-EM m/z: 483.2 [MH+] .
Ejemplo 145 N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-N3- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- lH-pirazol-4-il) ropil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3, 5-dicarboxamida TR (Ci8r W 220 nm) : 3.8 min. IQPA-EM m/z: 492.2 [MH4] .
Ejemplo 146 N3-{ [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}-N5,N5, 6-trimetil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2- dihidropiridin-3, 5-dicárboxamida TR (Cía, UV 220 nm) : 3.4 min. IQPA-EM m/z: 479.2 [MH*] .
Ejemplo 147 5-ciclopropil-6-metil-N- [4- (metilsulfon.il) -bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fen±l-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Una mezcla de 5-yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 1(d), 120.4 mg, 0.20 mmol) , ácido ciclopropilborónico (48.7 mg, 0.57 mmol) , fosfato de potasio (195.3 mg, 0.85 mmol), triciclohexilfosfina (19.9 mg, 0.07 mmol) y acetato de paladio (8.5 mg, 0.03 mmol) en tolueno (4 mi) y agua (0.08 mi) se agitó a 100°C bajo una atmósfera de argón por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 35%) . XH RMN (CDC13) : d 10.06 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.48 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, d, J 8.4 Hz) ; 7.42 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.67 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.20 (3H, s) 1.76 (1H, dd, J 13.6, 3.0 Hz); 0.99 (2H, m) ; 0.70 (2H, q, J 5.1 Hz) . IQPA-EM m/z: 505.1 [MH+] .
Ejemplo 148 ' 6-metil-5- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) -N- [4- (metilsulfonil)bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-di idropiridin-3-carboxamida El 5-acetil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 4, 55 mg, 0.11 mmol) , etano-1, 2-diol (482 mg, 8.7 mmol), monohidrato de ácido toluen-4-sulfónico (21 mg, 0.11 mmol) y tolueno (50 mi) se colocaron en un matraz de fondo redondo (100 mi) equipado con un separador de agua Dean and Stark, condensador de reflujo y agitador magnético, la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 48 h. Después del enfriamiento, la mezcla se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio acuosa y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para producir el compuesto como un sólido blanco (31.5 mg, 52%) . ½ RMN (CDCI3) : d 9.99 (1H, t) ; 8.90 (1H, s) ; 7.87 (2H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.74 (1H, t) ; 7.52 (2H, d) ; 7.50 (1H, s) ; 7.42 (1H, d); 4.67 (2H, m) / 4.07 (2H, m) ; 3.85 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.23 (3H, s) ; 1.67 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 551.0 [MH+] .
Ejemplo 149 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 5^(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dl ldro-piridin-3-carboxllico El compuesto obtenido en el Ejemplo 95 (0.022 g, 0.04 mmol) se disolvió en DCM seco (2 mi) . A esta solución se adicionó una gota de SOCl2 y la mezcla se dejó reposar por 1 h. La CL-EM mostró el consumo completo del material de partida. La evaporación y purificación subsiguiente en CLAR preparativa proporcionó el compuesto del titulo (0.004 g, 20%) como un sólido blanco después del secado por congelamiento de las fracciones puras. ¾ RMN (DMSO-ds) : d 9.74 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.78 (1H, s) ; 7.96 (1H, s) ; 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 4.65-4.55 (2?, m) ; 4.38 (2H, t, J 9.2 Hz) ; 3.99 (2H, t, J 9.2 Hz); 3.17 (3Hr s) ; 2.40 (3H, s) . IQPA-EM m/z: 534.1 [MH+] .
Ejemplo 150 5-ciclopropil-6-metil-N- { [5- (metilsulfonil) -piridin-2-il]metil J--2-OXQ-1- [3- (trifluorometil) fenil-l/ 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) ácido 5-ciclopropil-6-metil-2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilico El 5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil]-l,2-dihidropiridin-3~carboxilato de etilo (Ejemplo 99(b), 0.77 g, 1.6 mmol) , tolueno (35 mi), ácido ciclopropil-borónico (0.257 g, 3 mmol), Pd(OAc)2 (0.072 q, 0.35 mmol), P(c-Hex)3 (0.169 g, 0.6 mmol), monohidrato de 3P04 (1.6 g, 6.9 mmol), agua (0.7 mi) y una barra agitadora magnética se colocaron en un recipiente de vidrio seguro a la presión. El recipiente se selló y calentó (130°C) con agitación durante la noche. La CL-EM mostró la formación completa del éster de etilo intermediario. La mezcla se dejó enfriar y las fases se diluyeron con EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) y las fases se dejaron separar. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó adicionalmente con NaaSO* . La filtración y evaporación produjo un intermediario crudo. Este material se disolvió en THF (10 mi) y agua (5 mi) . A esta solución se adicionó NaOH (1M, 3 mi, 3 mmol) y la mezcla se agitó por 2 h a 50°C. El THF se evaporó y la fase acuosa residual se acidificó y extrajo con EtOAc (2 x 20 mi) . Los extractos se lavaron con agua y salmuera y finalmente se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación produjo el ácido carboxilico requerido (0.19 g, 33%). IQPA-EM m/z: 338.1 [MH+] . Tiempo de retención 2.35 minutos. b) 5- (metiltio) piridin-2-carbonitrilo El 5-bromo-piridin-2-carbonitrilo (2.63 g, 13.7 mmol), metantiolato de sodio (1.44 g, 20.5 mmol) , carbonato de potasio (3.79 g, 27.4 mmol) en NMP (60 mi) se agitaron en un matraz sellado durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua varias veces, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (2.0 g, 99%). XH RMN (CD3OD) : d 8.54 (1H, d, J 2.3 Hz) ; 7.83-7.71 (2H, m) ; 2*60 (3H, s) . c) 5- (metilsulfonil) iridin-2-carbonitrilo Se disolvió 5- (metiltio) iridin-2-carbonitrilo (2.0 g, 13.3 mmol) en DCM (20 mi) y se enfrió a -15°C y se adicionó en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (6.75 g, 27.4 mmol) mientras la temperatura se mantuvo entre -15°C a -10 °C. Cuando la adición se completó, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se adicionaron KOH 2M y DCM. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con KOH 2M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.15 g, 89%). ½ RMN (CD3OD) : d 9.22 (1H, d, J 2.3 Hz) ; 8.54 (1H, dd, J 8.1, 2.3 Hz) ; 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 3.27 (3H, s) . d) clorhidrato de { [5- (metilsulfonil)piridin-2-ll]iaetil}amina Se disolvió 5- (metilsulfonil) piridin-2-carbonitrilo (2.15 g, 11.8 mmol) en metanol (230 ral). Se adicionaron HCl 6M (1 mi) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg) y la mezcla se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de celita y el solvente se evaporó, se adicionó agua y la solución se secó por congelación para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo amarillo (2.34 g, 89%). ¾ RMN (CD3OD) : d 9.10 (1H, d, J 2.2 Hz) ; 8.36 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz); 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.29 (2H, s) ; 3.22 (3H, s) . e) 5-ciclopropil-6-metil-N- { [5- (metilsulfonil) piridin-2-il] -metil} -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El ácido 5-ciclopropil-6-metil-2-oxo-l- [3- ( trifluorometil) fenil]-l, 2-dihidropiridin-3~carboxilico, clorhidrato de { [5- (metilsulfonil) iridin-2-il]metil} amina, HBTU y DIEA en P se hicieron reaccionar con untamente durante la noche. La purificación por CLAR produjo el compuesto del titulo. RMN (DMSO) : d 10.14 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.98 (1H, d, J 2.3 Hz); 8.26 (1H, dd, J 8.2, 2.4 Hz) ; 8.18 (1H, s) ; 7.94-7.79 (3H, m) ; 7.74-7.68 (1H, m) ; 7.55 (1H, d, J 8.4 Hz) ; 4.69 (2H, d, J 5.9 Hz); 3.29 (3H, s) ; 2.13 (3H, s) ; 1.90-1.78 (1H, m) ; 0.99-0.90 (2H, m) ; 0.64-0.56 (2H, m) . IQPA-EM m/z: 506.1 [MH+] .
Tamiz Ensayo de FRET Apagada por Neutrofilo Elastasa Humana El ensayo usa Neutrofilo Elastasa Humana (NEH) purificada de suero (Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R. J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841). La NEH se almacenó en NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM, pH 5.5 con glicerol al 30% agregado a -20°C. El sustrato de proteasa utilizado fue Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740/ Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64) . El sustrato se almacenó en DMSO a -20°C. Las adiciones de ensayo fueron como sigue: Los compuestos de prueba y controles se adicionaron a placas de fondo plano de 96 cavidades negras (Greiner 655076), 1 L en DMSO al 100%, seguido por 30 µL de NEH en amortiguador de ensayo con Tritón X-100 al 0.01%. La constitución de amortiguador de ensayo fue: Tris 100 mM (pH 7.5) y NaCl 500 mM. La enzima y los compuestos se incubaron a temperatura ambiente por 15 minutos. Luego se adicionó 30 µ? de sustrato en amortiguador de ensayo. El ensayo se paró después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente agregando 60 µ? de solución de interrupción (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4.3). La fluorescencia se midió en un instrumento Wallac 1420 Victor 2 ajustado a: Excitación 380 nía, Emisión 460 nm. Los valores IC50 se determinaron usando ajustes de curva Xlfit usando modelo 205. Cuando se probaron en el tamiz anterior, los compuestos de los Ejemplos produjeron valores IC50 para inhibición de actividad de neutrófilo elastasa humana de menos de 30 uM, indicando que se espera que los compuestos de la invención posean propiedades terapéuticas útiles. Los resultados de espécimen se muestran en la siguiente tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede reclama como propiedad lo contenido en las siguient reivindicaciones :
  2. Compuesto de la fórmula caracterizado porque: Y representa CR3 o N; R1 representa H o alquilo de Cl a 6/ R2 representa: i) C , N02, OH, OS02R47, O-alcanoilo de C2 a 6, C02R41, CHO o alcanoilo de C2 a 6; o ii) alcoxi de Cl a 6 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de Cl a 6, CN, NR5R55, CONR54R55, OCOR47 o uno o más átomos de F; o iii) cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6; o iv) anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)m y NR62 opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6; o v) CONR48R49, CONR50NR8R49, C (=NOR52) R53, C(=NH)NHOR52 o ER48R49; o vi) alquenilo de C2 a 6 o alquinilo de C2 a 6; el grupo alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por alcoxi de Cl a 6 o fenilo o un anillo heteroatomático de. cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N; el fenilo o anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; o vii) alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o viii) alquilo de Cl a 6 sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, OH, oxo, azido, NR48R49, alcoxi de Cl a 6 y alcoxi de Cl a 6 sustituido por uno o más átomos de F; o ix) alquilo de Cl a 6 sustituido por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el fenilo o anillo eteroaromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alquilo de Cl a 6 o alcoxi de Cl a 6; R48 y R49 independientemente representan H, OH, alcoxi de Cl a 6, cicloalquilo de C3 a 6, CHO, alcanoilo de C2 a 6, C02R50, C (X)NR63R64 o alquilo de Cl a 6; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH, alcoxi de Cl a 4, cicloalquilo de C3 a 6, CN o fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; el alcanoilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por CN; X representa O o S; o el grupo NR8R49 conjuntamente representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR56; el anillo azaciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de OR5' y alquilo de Cl a 4; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OR57; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; R5 representa H, halógeno, alquilo de Cl a 6, CN, alcoxi de Cl a 6, N02, NR14R15, alquilo de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F o alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F; R14 y R15 independientemente representan H o alquilo de Cl a 3; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno 5 o más átomos de F; n representa un número entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 representa H o alquilo de Cl a 6; el alquilo es 10- opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o alcoxi de Cl a 6; o R4 y L se unen conjuntamente de modo que el grupo -NR4L representa un anillo azaciclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado 15 de O, S y NR16; el anillo es opcionalmente sustituido adicionalmente por alquilo de Cl a 6 o NR60R61; el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH; L representa un enlace, O, NR29 o alquilo de Cl a 6; el alquilo incorpora opcionalmente un heteroátomo seleccionado 0 de O, S y NRlD; y el alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por OH o OMe; G2 representa un sistema de anillo monociclico seleccionado de : i) fenilo o fenoxi, 5 ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroatomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo biciclico en el cual cada uno de los dos anillos es independientemente seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N, iii) un cicloalquilo de C3 a 6 saturado o parcialmente insaturado, o iv) un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora adicionalmente un grupo carbonilo; y los dos anillos son ya sea fusionados conjuntamente, o son unidos directamente co juntamente o son separados por un grupo enlazante seleccionado de O, S(0)q o CH2, el sistema de anillo monocíclico o biciclico es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de CN, OH, alquilo de Cl a 6, ,alcoxi de Cl a 6, halógeno, NR18R19, N02/ OS02R38, C02R20, C(=NH)NH2, C(0)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C (=NH) NH2, S(0)sR25, S02NR26R27, alcoxi de Cl a 3 sustituido por uno o más átomos de F y alquilo de Cl a 3 sustituido por S02R39 o por uno o más átomos de F; o cuando L no representa un enlace, G2 también puede representar H; en cada caso, m, p, q, s y t independientemente representan un número entero 0, 1 ó 2; R18 y R19 independientemente representan H, alquilo de Cl a 6, formilo, alcanoilo de C2 a 6, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por halógeno, CN, alcoxi de Cl a 4 o CONR1R42; R25 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; el grupo alquilo es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, C0NR35R36, C02R37, OCOR40, cicloalquilo de C3 a 6, un anillo heterocíclico de C4 a 7 saturado que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo íieteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y M; el anillo aromático es opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo de Cl a 4, alcoxi de Cl a 4, OH, CONR44R4S, C02R4e, S (0) SR65 y NHC0C¾; R32 representa H, alquilo de Cl a 6 o cicloalquilo de C3 a 6; R16/ 17/
  3. R36, R38, R39 , R40, p42 p43 p44 R37, R41/ R45/ R46/ R47, R50, R52,
  4. R53, R55, R56, R64 R54/ R57/ R60/ R61, R62, R63/ Y R55 independientemente representan H o alquilo de Cl a 6; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa CR3. 3. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque G1 representa fenilo. 4. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 representa Cl, CH3, CN o CF3.
  5. 5. Compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado para el uso como un medicamento.
  6. 6. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Método de tratamiento, o reducción del riesgo de, una enfermedad o condición humana en la cual la inhibición de la actividad de neutrófilo elastasa humana es benéfica, caracterizado porque comprende administrar a una persona que sufre o es susceptible a tal enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la inhibición de la actividad de neutrófilo elastasa es benéfica.
  9. 9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias.
  10. 10. Proceso para la preparación de un compuesto de la formula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo y sales del mismo farmacéutic mente aceptables, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (11) con un equivalente nucleofílico de R2, tal como Cu(I)CN, un éter de alquil vinílo, un compuesto órgano-estaño, un ácido órgano borónico, un alquino terminal o un alcohol y monóxido de carbono ; en donde R1, R2, R4, R5, Y, G1, G2, L y n son de conformidad con la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XV) en donde R1, R2, R5, n, G1 y Y son de conformidad con la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) o una sal del mismo Hy R4L_G2 (IX) en donde R4, G2 y L son de conformidad con la fórmula (I) ; y donde se desee o sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y donde se desee convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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