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MXPA06000754A - N-[3- (3-sustituidas- pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7 -il)-fenil]- sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. - Google Patents

N-[3- (3-sustituidas- pirazolo[1, 5-a]pirimidin-7 -il)-fenil]- sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.

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Publication number
MXPA06000754A
MXPA06000754A MXPA06000754A MXPA06000754A MXPA06000754A MX PA06000754 A MXPA06000754 A MX PA06000754A MX PA06000754 A MXPA06000754 A MX PA06000754A MX PA06000754 A MXPA06000754 A MX PA06000754A MX PA06000754 A MXPA06000754 A MX PA06000754A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
pyrazolo
pyrimidin
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
MXPA06000754A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Guglietta
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
Publication of MXPA06000754A publication Critical patent/MXPA06000754A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la Formula (I): en donde R1, R2 y R3 son como se definen en las reivindicaciones. Los compuestos tienen afinidad especifica para el receptor GABAA y por tanto son utiles en el tratamiento y prevencion de enfermedades moduladas por los receptores a1- y a2GABAA.

Description

N- [3- (3 -SUSTITUIDAS-PIRAZOLO.1,5-a] PIRIMIDIN-7 -IL) -FENIL] - SULFONAMIDAS Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS RELACIONADOS Sector de la técnica Esta invención se encuadra en el sector técnico de agentes con afinidad sobre el receptor GABA-A, más concretamente en el relativo a las pirazolo [1, 5-a] pirimidinas .
Estado de la técnica El receptor GABA-A (ácido gama-aminobutíricoA) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. Está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas de dicho receptor, principalmente la al y la a2.
La sedación es modulada por la subunidad al. Así, la acción sedante e hipnótica del Zolpidem es mediada por los receptores al in vivo, por los que tiene gran afinidad. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplón está mediada también por los receptores al .
La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores a2. Esto indica que los receptores a2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en * el Diazepam está mediada principalmente por los receptores a2 , dado que estos receptores exhiben una expresión altamente especifica en la médula espinal .
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe parcialmente , a los receptores al. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores al .
El receptor GABA-A y sus subunidades al y a2 han sido revisados ampliamente por H. Móhler et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 300, 2-8, 2002; H. Móhler et al., Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001; U. udolph et al., Nature, 401, 796-800, 1999; y D. J. Nutt et al., Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001.
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan ampliamente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol .
En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades al y a2 del receptor GABA-A con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad, altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población, alcanzando un 30% cuando además se contabiliza el insomnio transitorio. Se considera insomnio la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño, asociándose con importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante con evidentes repercusiones socioeconómicas.
Los tratamientos farmacológicos utilizados fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de doral, presentando numerosos efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de episodios de sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico, con menor toxicidad pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación.
La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la introducción de los compuestos hipnóticos no-benzodiazepinicos como las pirrólo [3 , 4-b] irazinas (Zopiclone) , las imidazo [1, 2-a] piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo [1, 5-a] irimidinas (Zaleplón) .
Posteriormente, han entrado en desarrollo dos nuevas pirazolo [1, 5-a] pirimidinas, el Indiplón y el Ocinaplón, este último con acción más bien ansiolitica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño, tienen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno de rebote que las benzodiazepinas . El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA-A mediante su unión al sitio de unión de las benzodiazepinas (C. F. P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001) . En tanto que las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el sitio de unión del receptor GABA-A, Zolpidem y Zaleplón muestran una mayor selectividad por la subunidad al . A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
En los documentos de patente US 4.626.538 (Zaleplón), US 4.654.347, US 6.399.621 (Indiplón) y EP 129.847 (Ocinaplón) se proponen pirazolo [1 , 5-a] pirimidinas hipnóticas .
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria primordial porque incluso los hipnóticos de reciente introducción en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
Es por tanto deseable la obtención de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios .
Para ello, la presente invención se centra en nuevas N- [3- (3-sustituidas-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -sulfonamidas activas frente al receptor GABA-A y en concreto frente a las subunidades al y a2 de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades al y a2 del receptor GABA-A. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones en que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, de la sedación o de la relajación muscular.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a las nuevas N-[3-(3-sustituidas-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -sulfonamidas de fórmula (I) (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables; donde Ri se selecciona entre alquil (Ci-Cg) , alquenil (C2-C6) , ?, ?, ?-trifluoroalquil (Ci-Ce) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C6) , -O-alquil (Cr-C6) , -NH-alquil (Ci-C6) , -N (dialquil4(Ci-C6) ) , alquil (Cj-Cg) -0-alquil (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) -NH-alquil (Ci-C6) , alquil (Ca-C6) - (dialquil (C1-C6) ) / fenil, fenil monosustituido, fenil disustituido, fenilalquil (Ci-C6) , fenilalquenil (C2-C6) , furanil, furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquil (C^-C8) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-Ce) y cicloalquil (C3-C6) ; o bien R-L y R2 forman un ciclo de estructura: donde n es un entero de 0 a 3 inclusive ; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil (Cj-Cg) , cicloalquil (C3-Ce) , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , -O-alquil (C -C6) , halo-alquil (Q-C , -C , -S02-R4, -NH-R4, NR4R5 , -COR6, -C0-NHR6, COOR6, -C( R7)R6, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido ,-R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alquil (CA- Cs) , cicloalquil (C3-C3) , aril y heteroaril; RE se selecciona entre hidrógeno, alquil , alquenil (C2-C6) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) , fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido; R7 se selecciona entre alquil, cicloalquil (C3-C3) , -OH, -0-alquil (Ci-Cg) , alquil -NH-alquil (CÍ-CJ , alquil ( -Cg) -N (dialquil ( -C8) ) , fenil, fenil monosustituido, furanil, , tienil , tiazolil y piridil; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquil (C^-C8) , cicloalquil (C3-CE) , aril y heteroaril sustituido o no; a condición de que: x no puede ser p-tolil y R2 metil y R3 benzoil simultáneamente; y Rx no puede ser p-tolil y R2 etil y R3 furanil-2-carbonil simultáneamente .
La patente US 4.654.347 describe en su ejemplo 80 el compuesto N- [3- (3-benzoil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) fenil] -N, 4-dimetil-bencenosulfonamida y la patente EP 129.847 describe en su ejemplo 166 el compuesto N-etil-N- [3- [3- (2-furanilcarbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] fenil] - -metil-bencenosulfonamida . En dichas patentes estos dos compuestos aparecen simplemente como intermedios de síntesis, sin que se consideren sustancias con actividad farmacológica de interés. Por tanto, este hecho no sugiere que compuestos análogos, como los de la presente invención, puedan tener un interesante valor terapéutico, hallazgo que ha sido descubierto por los solicitantes de forma inesperada. Dichos dos compuestos están comprendidos en la fórmula general (I) , por lo que ambos se han excluido expresamente del ámbito de la presente invención .
Preferentemente la presente invención se refiere a las nuevas N- [3- (3-sustituidas-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -sulfonamidas de fórmula (I) donde Rx se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 2-feniletenil, 2 , 2 , 2-trifluoroetil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil , 2, 4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil , 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 4-metoxifenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-tienil, 5-metil-4-isoxazolil , 5-metil-2-trifluorometil-3-furil, 4-(4-morfolinil) -3-piridil, 2, 4-dimetil-5-tiazolil, ciclopropil, bencil, vinil, 3 , 5-dimetil-4-isoxazolil, 1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil and ciclopentilmetil ; í½ se selecciona entre hidrógeno metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil, o bien Ri y R2 forman junto con el grupo -N-S02- un anillo de isotiazolidina-1, 1-dioxido, ,de tal manera que Ri y R2 forman conjuntamente un grupo 1 , 3-propileno, y R3 se selecciona entre un grupo ciano, un grupo benzoil, un grupo 4-fluorobenzoil, un grupo 4-metilbenzoil, un grupo 4-metoxibenzoil, un grupo 5-metil-1, 2, -oxadiazol-3-il, un grupo piridil-2-carbonil, un grupo piridil-4-carbonil y un grupo tiofen-2-carbonil .
El término sales farmacéuticamente aceptables, según se utiliza aquí, incluye cualquier sal tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhidrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adipico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el cítrico, el etansulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metansulfónico, el 1,5-naftalendisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y similares .
Son compuestos preferidos de, la presente invención los siguientes: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-me ansulfonamida; N- [3- (3 -ciano-pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il) -fenil] -N-etil-metansulfonamida ; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-bencenosulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-bencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2 -carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (tiofen-2 -carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2 -carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -bencenosulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (tiofen-2 -carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -bencenosulfonamida. N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-propil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-butil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1-dioxido) -fenil) -3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-propansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N-propil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida ; N-butil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin_-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-metansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-propil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-butil-etansulfonamida; 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1-dioxido) -fenil) -3-ciano-pirazolo [1, 5-a] irimidina; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-etil-2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il) -fenil] -N-butil-2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-propil-2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-pro 2-inil-etansulfonamida; , N-metil-N- {3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] piximidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N-{3- [3- (piridin-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (fl-uorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N-{3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin 7-il] -fenil }-metansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin 7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- ( 4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida;' N-metil-N- {3- [3- ( 4-metilbenzoil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7 il] -fenil}-metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 il] -fenil}-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- ( 4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-prop-2-inil^N-{3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin~7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 il] -fenil} -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7 il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-feniletenesulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2, 2, 2-trifluoroetansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-3-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-4-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2 , 4-diclorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -3, 4-diclorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-cianobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-3-cianobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -4-cianobencenosulfonamida; N-raetil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -3-nitrobencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-4-nitrobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-tiofensulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-5-metil-4-isoxazolilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2-trifluorometil-5-metil-3-furilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-6- (morfolin-4-il) -3-piridilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2 , 4-dimetil-5-tiazolilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -ciclopropilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-bencilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }—vinilsulfonamida; N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-3 , 5-dimetil-4-isoxazolilsulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -1 , 3 , 5-trimetil-4-pirazolil-sulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-propansulfonamida; N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-butansulfonamida ; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-ciclopentilmetansulfonamida; N-{3- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; y N-etil-N-{3- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -pirazolo [1, 5-a] piriitiidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida.
Otro aspecto de esta invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad al del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad ct2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales f rmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto .
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para .la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con excipientes terapéuticamente inertes .
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según la reacción del Esquema 1.
("O (III) ( Esquema 1 Ri r R2 y R3 tienen los valores indicados anteriormente y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N (dialquil (Ca-C6) ) , alquiltio (^-C y alcoxi (C^Cg) . Preferentemente Q se elige entre dimetilamino, metiltio o metoxi .
La reacción entre el amino pirazol de fórmula general (III) y la adecuadamente sustituida l-aril-2-propen-l-ona (II) se lleva a cabo en un disolvente protico o aprótico polar inerte tal como ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o dimetilsulfóxido a temperaturas comprendidas entre 50° y 130 °C. El tiempo de reacción es de varias horas, transcurridas las cuales se elimina el disolvente y se reparte el residuo obtenido entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano . El crudo resultante de evaporar a sequedad la fase orgánica puede purificarse por uno de los siguientes métodos: (a) Cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de etilo o diclorometano/metanol como eluyente; o (b) Cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc) .
El intermedio de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino (intermedio (VI) ) puede obtenerse siguiendo la secuencia de reacciones del Esquema 2.
(V) Esquema 2 Ri Y" ¾ tienen los significados indicados anteriormente.
Las sulfonamidas de fórmula (IV) se preparan según el método descrito por R. H. Ulotli et al (J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966) .
La correspondiente alquilación de las sulfonamidas (IV) para alcanzar los intermedios de fórmula (V) se efectúa, según metodología bien conocida por los expertos en química orgánica, vía formación del correspondiente anión y posterior reacción con un haluro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (VI) se preparan de acuerdo con los métodos generales de síntesis de enaminas descritos por J. M. Domagala et al (J. Heterocyclic Chem., 26(4), 1147-58, 1989); y K. Sawada et al (Chem. Pharm. Bull., 49(7), 799-813, 2001), por reacción entre la correspondiente acetofenona y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida o el reactivo de Bredereck (tert-butoxibis (dimetilamino) metano) .
Alternativamente, los intermedios de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino y R2 es metilo (VII) , pueden prepararse según el Esquema 3.
(IV) (VII) Esquema 3 En la transformación de (IV) a (VII) , tiene lugar la formación de la enaminona y simultáneamente la formación de la N-metil-sulfonamida como resultado del aprovechamiento de las propiedades como agente metxlante del dimetil acetal de la N, N-dimetilformamida .
El intermedio (VII) también puede prepararse según el Esquema 4.
Esquema 4 La ventaja que presenta este procedimiento radica en que la formación de la sulfonamida se efectúa en la última etapa. Como consecuencia, cuando se preparan amplias series de productos, se reduce el número total de pasos de síntesis. Por otra parte, según se pone de manifiesto en el esquema, en la transformación de (VIII) a (IX) tienen lugar de forma encadenada y en un solo paso las tres reacciones siguientes: (a) formación de la enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida; y (c) desacilación para rendir la amina N-metilada. La posterior reacción de (IX) con el cloruro del ácido sulfónico correspondiente conduce a la obtención del intermedio (VII) .
La obtención de los intermedios (VII) por reacción entre los intermedios (IV) y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida no ha sido descrita hasta el presente en la literatura química y constituye otro aspecto de la presente invención.
Asimismo, la obtención de los intermedios (VII) por reacción entre la N- (3-acetilfenil ) -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida (VIII) y el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida, seguido de la formación de la sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico, tampoco han sido descritos hasta el presente en la literatura química y constituyen otro aspecto de la presente invención.
A partir de los compuestos de fórmula general (I) es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con los ácidos correspondientes .
Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención presentan una relevante afinidad por las subunidades al y a2 del receptor GABA-A, según se demuestra en las Tablas 1 y 2. Estos resultados in vitro se han corroborado en las pruebas de sedación- ipnosis in vivo, cuyos resultados se recogen en la Tabla 3.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención manifiestan sorprendentemente unas actividades farmacológicas tanto in vitro como in vivo análogas o superiores a los compuestos del estado de la técnica. Todos estos resultados apoyan su uso en todas aquellas enfermedades o situaciones moduladas por las subunidades al y a2 del receptor GABA-A en las que se necesite una inducción del sueño, tales como el insomnio o la anestesia, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
La determinación de las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se ha efectuado de la manera siguiente . (a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de las compuestos por las subunidades al y a2 del receptor GABA-A. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento.
Tras decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad al del receptor del GABA-A) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad ' 2 del receptor del GABA-A) fueron- extraídos . La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lamen et al (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) . Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón tris-HCl 50 mM pH 7.7 en una relación 1:40 (P/V) y fueron homogeneizados . A continuación, se centrifugaron a 20000 g durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet final obtenido se resuspendió en el mínimo volumen y se guardó durante la noche congelado a -80 °C. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (P/V) . Para estudiar la afinidad de los compuestos se realizaron ensayos de competición utilizando como ligando marcado flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla et al (Eur. J. Pharmacol . , 130, 257-263, 1986); e Y. u et al (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995=. Se incubaron las membranas que contienen los receptores objetos de estudio, el flumazenilo marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM, y concentraciones crecientes de la entidad química a estudiar, en un volumen total de 500 µ? en tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM pH 7.4. En paralelo, se incubaron las membranas únicamente con el flumazenilo marcado (totales, 100% unión) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (inespecifico, estimación del % de unión inespecífica del ligando marcado) . Las reacciones se iniciaron al añadir el ligando marcado y se incubaron durante 60 minutos a una temperatura de 0°C. Al finalizar el periodo de incubación, los tubos se filtraron utilizando un "harvester" Brandel modelo M-48R, y se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. El "harvester" contiene un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Los filtros son retirados y se dejan secar. Una vez secos, se cortan, se introducen en viales y se les añade líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación hasta el día siguiente que se pondrán a contar. Para el contaje se utilizó una contador de centelleo Packard modelo Tricarb. Para el análisis de los resultados se calculó el % de unión específica para cada concentración del compuesto a estudiar según: % unión específica = (X-I/T-I) * 100 donde , X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto. T: totales, cantidad máxima unida del ligando marcado. I: inespecífico, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor de estudio. Cada concentración de compuesto se ensayó por duplicado y con el valor medio se obtuvieron los valores experimentales de % de unión específica representándose frente a la concentración de compuesto. Los valores así obtenidos se ajustaron a una ecuación para ensayos de competición (SigmaPlot, SPSS Inc.) calculándose el valor de la CIS0 (concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica) . A partir de los valores de CIS0 se calcularon las K£ (constantes de inhibición) según la fórmula de Cheng-Prusoff (Y. Cheng y . H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23), 3099-3108, 1973) .Alternativamente, los datos de afinidad para la subunidad a2 se expresan como % de inhibición a las concentraciones de 10"5 M y 10~7 M. Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1. Afinidad para la subunidad a? del receptor GABAa Compuesto Ki (nM) Ej emplo 2 74.5 Ej emplo 3 7.4 Ej emplo 5 13.4 Ejemplo 6 3.0 Ejemplo 16 0.7 Ejemplo 17 28.0 Ejemplo 18 5.9 Ejemplo 19 0.5 Ejemplo 20 12.5 Ejemplo 22 20.9 Ejemplo 23j 26.7 Ejemplo 24 30.7 Ejemplo 25 26.6 Ejemplo 27 28.2 Ejemplo 29 53.2 Ejemplo 30 52.1 Ejemplo 33 608.7 Ejemplo 34 33.2 Ejemplo 35 88.9- Ejemplo 37 577.8 Ejemplo 38 119.4 Ejemplo 39 37.2 Ejemplo 40 7.3 Ejemplo 46 41.0 Ejemplo 51 38.7 Ejemplo 52 48.1 Ejemplo 53 33.2 Ejemplo 58 47.9 Ejemplo 63 62.1 Ejemplo 64 32.9 Ejemplo 68 8.9 Ejemplo 69 16.6 Ejemplo 70 6.2 Ejemplo 72 14.6 Ejemplo 76 201.2 Ejemplo 77 35.6 Ejemplo 78 2031.0 Ejemplo 79 499.0 Ejemplo 82 63.6 Ejemplo 83 42.0 Ejemplo 84 28.9 Ejemplo 87 1.9 Ejemplo 91 2.8 Ejemplo 92 0.4 Ejemplo 94 0.5 Zaleplon 198.9 Table 2. Afinidad para la subunidad cc2 del receptor GABAa Compuesto Ki (nM) Ejemplo 2 831.3 Ejemplo 3 36.7 Ejemplo 5 290.2 Ejemplo 6 34.9 Zaleplon 1302.5 Compuesto % Inhibición (10~bM) % Inhibición (10_/M) Ejemplo 16 100.2 87.2 Ejemplo 17 74.5 0 Ejemplo 18 93.7 20.7 Ejemplo 19 94.4 45.2 Ej emplo 20 97.7 40.3 Ejemplo 22 98.2 24.2 Ejemplo 23 93.8 45.5 Ejemplo 24 83.0 10.4 Ejemplo 25 78.9 9.1 Ejemplo 27 85.2 2.9 Ejemplo 29 92.7 13.4 Ejemplo 30 73.3 0 Ejemplo 33 45.2 0 Ejemplo 34 87.6 6.9 Ejemplo 35 86.5 24.5 Ejemplo 37 40.2 0 Ejemplo 38 77.6 17.4 Ejemplo 39 96.6 23.3 Ejemplo 40 99.5 47.3 Ejemplo 46 97.6 11.9 Ejemplo 51 94.7 16.8 Ejemplo 52 61.2 0 Ejemplo 53 89.8 1.0 Ejemplo 58 93.8 24.0 Ejemplo 63 91.3 0 Ejemplo 64 61.5 20.9 Ejemplo 68 92.7. 31.6 Ejemplo 69 99.0 36.7 Ejemplo 70 99.9 63.4 Ejemplo 72 98.6 44.9 Ejemplo 76 41.7 0 Ejemplo 77 88.5 13.8 Ejemplo 78 36.2 0 Ejemplo 79 52.9 0 Ejemplo 82 31.8 0 Ejemplo 83 94.4 39.1 Ejemplo 84 89.5 0 Ejemplo 87 97.6 65.1 Ejemplo 91 84.1 4.8 Ejemplo 92 95.7 36.5 Ejemplo 94 99.5 41.2 Zaleplon 78.4 — Determinación de la actividad predictiva de sedación hipnosis in vivo.
Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predictiva de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger et al., Eur. J. Pharmacol . , 313, 35-42, 1996; y G. Griebel et a„l . , Psychopharmacology, 14S, 205-213, 1999) . Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1 de 22 a 26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un Actisystem DAS16 (Panlab SL) , el desplazamiento (número de contajes) realizado por los animales durante 30 min, en intervalos de 5 min, tras la administración de los compuestos. Se calculó el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
Tabla 3. Determinación de la sedación-hipnosis en ratón.
Compuesto % Inhibición Actividad Motora Ejemplo 2 71.39 Ejemplo 3 93.58 Ejemplo 5 80.91 Ejemplo 6 66.55 Ejemplo 16 95.36 Ejemplo 17 94.21 Ejemplo 18 93.39 Ejemplo 19 89.88 E emplo 20 95.23 Ejemplo 22 91.39 Ejemplo 23 94.57 Ejemplo 24 . 94.01 Ejemplo 25 92.79 Ejemplo 27 93.12 Ejemplo 29 93.73 Ejemplo 30 94.86 Ejemplo 33 77.58 Ejemplo 34 92.58 Ejemplo 35 92.55 Ejemplo 37 92.13 Ejemplo 38 94.85 Ejemplo 39 95.28 Ejemplo 40 94.32 Ejemplo 46 93.98 Ejemplo 51 90.04 Ejemplo 52 92.83 Ejemplo 53 94.89 Ejemplo 58 93.31 Ejemplo 63 95.32 Ejemplo 64 90.32 Ejemplo 68 87.78 Ejemplo 69 96.90 Ejemplo 70 94.54 Ejemplo 72 93.78 E emplo 76 78.36 Ejemplo 77 70.12 Ejemplo 78 36.12 Ejemplo 79 51.50 Ejemplo 82 39.87 Ejemplo 83 53.38 Ejemplo 84 68.98 Ejemplo 87 74.88 Ejemplo 91 72.85 Ejemplo 92 t 74.36 Ejemplo 94 88.69 Zaleplon 47.17 Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1: N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-metansulfonamida 1.58 g (6.96 mmoles) de N- (3-acetil-fenil) -N-metil-metansulfonamida se disuelven en 15 mi de dimetil acetal de la ?,?-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.12 g (R= 88.6%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil metansulfonamida .
¾ NM (400 MHz , DMSO-dff) : d 2.91 (3H, s) , 2.94 (3H, s) , 3.14 (3H, s) , 3.26 ( 3H, s) , 5.79 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.44 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.49-7.52 1H, m) , 7.71 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.78-7.81 (2H, m) . MS (ES) m/z = 283 (MH+) HPLC = 99.2% Ejemplo 2: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-il) -fenil] -N-metil-metansulfonamida 0.1 g (0.93 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3 -ilamina y 0.26 g (0.93 mmoles) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-metansulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 217 mg (R= 71%) correspondiente a la N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-metansulfonamida, m.p.= 193-195 °C. 1H NMR(400 MHz , DMSO-d6) : d 3.01 (3H, S,), 3.30 (3H, s) , 7.60 (1H, d, J= 4.8 Hz) , 7.65-7.67 (2H, m) , 8.00-8.02 (1H, m) , 8.09 (1H, s) , 8.85 (1H, s) , 8.91 (1H, d, J= 4.8 Hz) . MS (ES) m/z = 328 (MH+) HPLC = 95.9% Ejemplo 3: N-Metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -piraz [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida 0.1 g (0.52 mmoles) de (5-amino-lH-pirazol-4-il) -tiofen-2-il-metanona y 0.146 g (0.93 mmoles) de N- [3- [3- (diraetilamino) -1-oxo-2-propendí] fenil] -N-metil-metansulfonamida (obtenido según se describe en el ejemplo anterior) disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 178 mg (R= 83%) correspondiente a la N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida m.p. = 169-170 °C .
¾ MR(400 MHz , DMSO-d^) : d 3.02 (3H, s, ) , 3.32 (3H, s) , 7.29 (1H, t, J= 6 Hz) , 7.54 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.62-7.67 (2H, m) , 8.02-8.04 (2H, m) , 8.11 (1H, s) , 8.20 (1H, d, J= 6 Hz) , 8.80 (1H, s) , 8.89 (1H, d, J= 4.4 Hz) .
MS (ES) m/z = 413 (MH+) HPLC = 99.2% Ejemplo 4 : N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-metansulfonamida 1.1 g (4.56 mmoles) de N- (3 -acetil-fenil) -N-etil-metansulfonamida se disuelven en 10 mi de dimetil acetal de la N, -dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacia de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente . Se obtienen 1.2 g ( = 88.6%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2 -propenil] fenil] -N-etil metansulfonamida .
¾ NMR(400 MHz , CDC13) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.88 (3H, s) , 2.94 (3H, s) , 3.15 ( 3H, s), 3.76 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 5.66 (1H, d, J= 12 Hz) , 7.41-7.44 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J= 12 Hz) , 7.80-7.84 (2H, m) . HPLC = 95.6% Ejemplo 5: N- [3 - (3-ciano-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-metansulfonamida 0.196 g (1.82 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.54 g (1.82 mmoles) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-metansulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 324 mg (R= 52.4%) correspondiente a la N- [3- (3-ciano-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-metansulfonamida. aH NMR(400 MHz, CDCl3) : d 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J= 6.8 Hz) , 7.21 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.58-7.60 (1H, m) , 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.98 (1H, d, J= 7.2 Hz) , 8.06 (1H, s) , 8.41 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) . MS (ES) m/z = 342 (MH+) HPLC = 98.9% Ejemplo 6: N-etil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida 0.36 g (1.86 mmoles) de 5-amino-lH-pirazol-4-il) -tiofen-2-il-metanona y 0.55 g (1.86 mmoles) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-metan-sulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, y al enfriarse la mezcla de reacción, se forma un precipitado que se filtra, se lava primero con ácido acético, después con solución saturada de bicarbonato sódico y finalmente con agua. Se obtiene un sólido de coloración amarillenta que pesa 472 mg (R= 59.6%) correspondiente a la N-etil-N- {3 - [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida .
¾ NMR(400 MHz , CDCl3) : d 1.23 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 2.97 (3H, s) , 3.82 (2H, q, J= 6.8 Hz) , 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.18-7.20 (1H, m) , 7.57-7.60 (2H, m) , 7.62 (1H, t, J= 7.2 Hz) , 7.69 1H, dd, J= 4.8 y 1.2 Hz) , 7.99-8.02 (1H, m) , 8.07-8.1 (3H, m) , 8.69 (1H, s) , 8.80 (1H, d, J= 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 427 (MH+) . HPLC = 98.3% Ejemplo 7: N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-meti1-bencenosulfonamida 1.25 g (4.32 mmoles) de N- (3-acetil-fenil) -N-metil-bencenosulfonamida se disuelven en 10 mi de dimetil acetal de la ?,?-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente . Se obtienen 1.25 g (R= 84%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-bencenosulfonamida .
¾ NMR(400 MHz, CDCl3) : d 2.92 (3H, s) , 3.15 ( 3H, s) , 3.19 (3H, s) , 5.58 (1H, d, J= 12 Hz) , 7.21-7.23 (1H, m) , 7.33 (1H, t, J= 8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m) , 7.52-7.58 (4H, m) , 7.76 (1H, d, J=12 Hz) , 7.77-7.80 (1H, m) . HPLC = 100% Ejemplo 8: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-bencenosulfonamida 0.134 g (1.24 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.43 g (1.24 mmoles) de N- [3 - [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-bencenosulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce · a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 205 mg (R= 42%) correspondiente a la N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-bencenosulfonamida.
¾ NMR(400 MHz, CDC13) : d 3.23 (3H, s,) 7.13 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m) , 7.45-7.63 (6H, m) , 7.83 (1H, s) , 7.93-7.97 (1H, m) , 8.37 (1H, s) , 8.75 (1H, d, J= 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 390 (MH+) HPLC = 99.0% Ejemplo 9: N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -bencenosulfonamida 0.43 g (2.23 mmoles) de (5-amino-lH-pirazol-4-il) -tiofen-2-il-metanona y 0.8 g (2.23 mmoles) de ?- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-metan-sulfonamida disueltos en 10 mi, de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 872 mg (R= 82.3%) correspondiente a la N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin- 7-il] -fenil} -benceno-sulfonamida.
¾ NMR(400 MHz, CDC13) : d 3.24 (3H, s) , 7.07 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.19 (1H, t, J= 4 Hz) , 7.28-7.31 (1H, m) , 7.46- 7.62 (6H, m) , 7.7 (1H, d, J= 5.2 Hz) , 7.82 (1H, t, J= 2 Hz) , 7.97 (1H, d, J= 6.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz) , 8.66 (1H, e) , 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 475 (MH+) HPLC = 97.9% Ejemplo 10: N- [3- [3 - (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-eti1-bencenosulfonamida 1.05 g (3.46 mmoles) de N- (3-acetil-fenil) -N-etil-bencenosulfonamida se disuelven en 10 mi de dimetil acetal de la ?,?-dimetilformamida y la disolución resultante se mantiene a reflujo por espacio de 18 horas. Se elimina el exceso de reactivo volátil por destilación a presión reducida obteniéndose un crudp que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.2 g (R= 96%) en forma de un sólido blanco amarillento que corresponde a la N- [3- [3- (dimetilamino) -1-oxo-2-propeni1] fenil] -N-etil-bencenosulfonamida . ¾ 1MR(400 MHz , CDC13) : d 1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.92 (3H, S) , 3.15 ( 3H, s), 3.62 (2H, q, J= 7.6 Hz) , 5.56 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.14-7.17 (1H, m) , 7.35 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.42-7.49 (3H, m) , 7.52-7.60 (3H, m) , 7.76 (1H, d, J=12.4 Hz), 7.81 (1H, d, J= 8 Hz) . HPLC = 100% Ejemplo 11: N- [3 - (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-fenil] -N-etil-bencenosulfonamida 0.15 g (1.38 mmoles) de 4-ciano-2H-pirazol-3-ilamina y 0.50 g (1.38 mmoles) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-bencenosulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 260 mg (R= 47%) correspondiente a la N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-bencenosulfonamida .
¾ NMR(400 MHz , CDC13) : d 1.14 (3H, t, J= 6.8 Hz) , 3.66 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.12 (1H, d, J= 4.8 Hz) , 7.26 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 7.46-7.65 (6H, m) , 7.76 (1H, s) , 8.02 (1H, d, J= 7.6 HZ) , 8.38 (1H, s) , 8.76 (1H, d, J= 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 404 (MH+) HPLC = 98.9% Ejemplo 12: N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -bencenosulfonamida 0.33 g (1.70 mmoles) de (5-amino-lH~pirazol-4-il) -tiofen-2-il-metanona y 0.61 g (1.70 mmoles) de N- [3- [3-(dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-bencenosulfonamida disueltos en 10 mi de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 mi de diclorometano y 10 mi de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mi de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 535 mg (R= 64.4%) correspondiente a la N-etil-N- {3 - [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -benceno-sulfonamida.
XH NMR(400 MHz, CDCl3) : d 1.3L5 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 3.67 (2H, g, J= 7.6 Hz) , 7.07 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.18-7.21 (1H, m) , 7.27-7.30 (1H, m) , 7.51 (2H, t, J= 7.6 Hz) , 7.56 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.60-7.67 (4H, m) , 7.69 (1H, dd, J= 5.2 Hz y J= 1.2 Hz) , 7.75 (1H, t, J= 2 Hz), 8.06 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz) , 8.67 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) . S (ES) m/z = 489 (MH+) HPLC = 97.9% Ejemplo 13: Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino~sulfonamidas de formula general (VI) siguiendo el Esquema 2 N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-etansulfonamida 2 g (8.8 mmoles) de N- (3-acetil-fenil) -etansulfonamida se disuelven en 15 mi de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se calienta a 150 °C durante 12 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol como eluyente. Se obtienen 1.4 g (R= 56%) correspondientes a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -etansulfonamida . 0.25 g (0.89 mmoles-) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -etansulfonamida se disuelven en 6 mi de ?,?-dimetilformamida seca. Sobre la disolución formada, a 0°C y bajo atmósfera inerte, (se adicionan 0.043 g (1.08. mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar durante 30 minutos, se adicionan 0.15 g (0.98 mmoles) de yoduro de etilo y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 5 h. Sobre la mezcla de reacción se adicionan 1 mi de agua y después 20 mi de NaOH 0.5 . Se extrae con 3x25 mi de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavan con 25 mi de agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 0.25 g (R= 90%) en forma de un aceite que corresponde a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-etansulfonamida .
¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.12 (3H, t, J= 6.8 Hz) , 1.37 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.94 (3H, s) , 3.01 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.15 (3H, s), 4.79 (2H, q, J= 8.2 Hz) , 5.66 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.39-7.46 (2H, m) , 7.77-7.84 (3H, m) HPLC = 99% Siguiendo el procedimiento general descrito se preparan: N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-etil-isopropansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1.12 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.37 (6H, d, J= 6.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.18 (3H, s) , 3.18-3.25 (1H, m) , 3.82 (2H, q, J= 7.6 Hz) , 5.67 (1H, dr J= 12.4 Hz) , 7.39-7.49 (2H, m) , 7.78-7.81 (2H, m) , 7.85-7.87 (1H, m) HPLC = 99.4% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-propil-metansulfonamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) : d 0.83 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 1.31-1.36 (2H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.91 (3H, s) , 3.14 (3H, s) , 3.61 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.78 (1H, d, J= 12 Hz) , 7.42-7.51 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.77-7.78 (1H, m) , 7.82-7.85 (1H, m) HPLC = 88.8% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-propil~ etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.89 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.37 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.42-1.51 (2H, m) , 2.71 (1H, s), 2.94 (3H, s), 3.02 (2H, q, J= 7.6 Hz) , 3.16 (3H, s, J= 12.4 Hz), 3.69 (2H, t, 3=1.2 Hz) , 7.39-7.47 (2H, m) , 7.78-7.85 (3H, m) HPLC = 98% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-propil-isopropansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.37 (6H, d, J= 6.8 Hz) , 1.45-1.51 (2H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.17 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m) , 3.73 (2H, t, J= 7.6 Hz), 5.67 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.41 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.48-7.51 (1H, m) , 7.77-7.87 (3H, m) HPLC = 99.6% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-butil-metansulfonamida ¾ NMR (400 MHz , CDC13) : d 0.81 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 1.25-1.31 (4H, m) , 2.92 (3H, s), 3.14 (3H, s) , 3.64 (2H, t, J= 6.8 Hz), 5.78 (1H, d, J= 12 Hz) , 7.44-7.50 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J= 12 Hz), 7.76-7.77 (1H, m) , 7.82-7.85 (1H, m) HPLC = 98% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-butil-etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.86 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 1.3- 1.46 (7H, m) , 2.94 (3H, s), 3.01 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.17 (3H, s), 3.73 (2H, t, J= 7.6 Hz) , 5.63 (1H, d) , 7.39-7.47 (2H, m) , 7.78-7.85 (3H, m) HPLC = 98.1% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-butil-isopropansulfonamida ¾ NMR (400 MHz , CDC13) : d 0.86 (3?, t, J= 7.6 Hz), 1.28-1.34 (2H, m) , 1.36 (6H, d, J= 7.2 Hz) , 1.41-1.45 (2H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.16-3.24 (4H, m) , 3.76 (2H, t, J= 7.2 Hz) , 5.67 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.41 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.47-7.51 (1H, m) .7.78-7.82 (2H, m) .7.86-7.88 (1H, m) HPLC = 99.4% N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-propargil-metansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.5 (1H, t, J= 2.8 Hz), 2.94 (3H, s) , 3.05 (3H, s) , 3.17 (3H, s)-, 4.46 (2H, s), 5.67 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.44 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.63-7.66 (1H, m) , 7.81 (1H, m, J= 12 Hz), 7.84-7.87 (1H, m) .8.09 (1H, t, J= 2 Hz) HPLC = 98.8% N- [3- [3- (dimetilamino) -1-oxo-2-propenil] fenil] -N-propargil-etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.39 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.4 (1H, t, J= 2.8 Hz), 2.94 (3H, s) , 3.14-3.22 (5H, m) , 4.47 (2H, d, J= 2.4 Hz), 5.66 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.42-7.44 (2H, m) , 7.61-7.64 (1H, m) , 7.78-7.85 (3H, m) , 8.05 (1H, t, J= 2 Hz) MS (ES) m/z = 321 (MH+) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-propargil-isopropansulfonamida 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 1.4 (6H, d, J= 6.4 Hz) , 2.37 (1H, t, J= 2.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.17 (3H, s) , 3.34-3.41 (1H, m) , 4.49 (2H, d, J= 2.8 Hz) , 5.66 (1H, d, J= 12.4 Hz) , 7.40-7.44 (1H, m) , 7.59-7.62 (1H, m) , 7.78-7.87 (2H, m) , 7.99-8.00 (1H, m) HPLC = 81% Ejemplo 14: Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino-sulfonamidas de formula general (VII) siguiendo el Esquema 3 N- (3-acetilfenil) -1-propano-sulfonamida 1 g (7.4 mmoles) de 3-aminoacetofenona se disuelven en 35 mi de diclorometano seco. Sobre la disolución resultante enfriada a 0°C se adicionan 0.89 mi (11.09 mmoles) de piridina anhidra y 1.26 g (8.87 mmoles) de cloruro del ácido 1-propanosulfónico . La mezcla de reacción se mantiene 20 h en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15 mi de agua. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2x15 mi de diclorometano . Las t fases orgánicas reunidas se lavan con 30 mi de agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un sólido amarillo que pesa 1.8 g (R= 100%) correspondiente a la N- (3-acetilfenil) -1-propano-sulfonamida y que se utiliza directamente para la siguiente reacción.
N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-l-propano-sulfonamida 1 g (4.14 mmoles) de N- (3-acetilfenil ) -1-propano-sulfonamida se disuelven en 10 mi de ?,?-dimetilformamida . Sobre la disolución resultante se adicionan 2.77 mi' (20.74 mmoles) de dimetil acetal de la N, -dimetilformamida y se calienta a 150°C durante 2 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose una aceite. Este se trata con una mezcla de acetato de etilo-éter etílico. Precipita una pequeña cantidad de sólido que se deshecha. El filtrado se evapora a sequedad, se disuelve en diclorometano, se lava la fase orgánica con 4x50 mi de agua y se evapora a sequedad. Se obtienen 1.23 g (R = 96%) correspondientes a la N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-l-propano-sulfonamida .
¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 1.75-1.90 (2H, m) , 2.91-2.97 (5H, m) , 3.15 (3H, a), 3.35 (3H, s), 5.66 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 7.36-7.52 (2H, m) , 7.73-7.88 (3H, m) Siguiendo el procedimiento general descrito se preparan: N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-butansulfonamida XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 1.35-1.5 (2H, m) , 1.75-1.87 (2H, m) , 2.97-3.03 (5H, m) , 3.18 (3H, a), 3.39 (3H, s), 5.7 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.39-7.46 (1H, m) , 7.52-7.56 (1H, m) , 7.77-7.87 (1H, m) , 7.83 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.9-7.91 (1H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-ciclopentilmetansulfonamida 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 1.22-1.3 (2H, m) , 1.55-1.63 (4H, m) , 1.91-1.98 (2H, m) , 2.27-2.4 (lHf m) , 2.86-2.93 (5H, m) , 3.15 (3H, a), 3.34 (3H, s) , 5.67 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 7.37-7.52 (2H, m) , 7.44-7.98 (3H, m) Ejemplo 15: Procedimiento general para la obtención de las N-metil-enamino-sulfonamidas de formula general (VII) siguiendo el Esquema 4 N- (3-acetilfenil) -2,2, 2-trifluoroacetamida 5 g (37 mmoles) de 3-aminoacetofenona se disuelven en 30 mi de diclorometano anhidro. Sobre la disolución resultante se adicionan 3.15 mi (38.84 mmoles) de piridina anhidra y 5.5 mi (38.84 mmoles) de anhídrido trifluoroacético manteniendo la temperatura a -0°C. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a la misma temperatura y se vierte sobre 100 mi de agua-hielo. Se adicionan 100 mi de disolución saturada de cloruro sódico y se extrae con 2x70 mi de diclorometano y 3x50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan > con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 8.7 g (R= 100%) en forma de un sólido que corresponde a la N-(3-acetilfenil) -2,2, 2-trifluoroacetamida .
¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.64 (3H, s) , 7.53 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.2 Hz) , 8.25 (1H, s), 9.12 (1H, a) 3- (dimetilamino) -1- [3- (metilamino) fenil] prop-2-en-l-ona 8.37 g (36.21 mmoles) de N- (3-acetilfenil) -2,2, 2-trifluoroacetamida se disuelven en 80 mi de N,N-dimetil formamida. Sobre la disolución resultante se adicionan 24.23 mi (181.02 mmoles) de dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida y se calienta a 150 °C durante 2 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida obteniéndose una aceite. Éste se trata con 50 mi de agua y se extrae con 3x100 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con 2x200 mi de disolución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a sequedad por destilación a presión reducida. Se obtiene un sólido que precipita de una mezcla de etanol-éter etílico (9:1) que pesa 4.1 g (R= 55%) correspondiente a la 3- (dimetilamino) -1- [3- (metilamino) fenil] prop-2-en-l-ona .
¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.85 (3H, s) , 2.87 (3H, s) , 3.11 (3H, s), 3.85 (1H, a) , 5.68 (1H, d, J= 12.2 Hz), 6.67-6.72 (1H, m) , 7.16-7.24 (3H, m) , 7.77 (1H, d, J= 12.2 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -1-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2-fenil-etilensulfonamida 0.4 g (1.96 mmoles) de 3- (dimetilamino) -1- [3- (metilamino) fenil] prop-2-en-l-ona se disuelven en 10 mi de diclorometano seco. Sobre la disolución resultante se ' adicionan 0.24 mi (2.91 mmoles) de piridina anhidra y 0.48 ? g ( 2.37 mmoles) del cloruro del ácido 2-fenil-eteno sulfónico. La mezcla de reacción se mantiene 17 h en agitación a temperatura ambiente y en atmósfera inerte. Transcurrido este tiempo, se vierte sobre 15 mi de agua.
Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 2x15 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 mi de agua y se secan en presencia de sulfato sódico anhidro. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad, conduce a un crudo que se cromatografía sobre silica gel utilizando un gradiente de diclorometano/metanol como eluyente. Se obtienen 0.53 g (R= 73%) en forma de un sólido que corresponde a N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2-fenil-etilensulfonamida .
¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.9 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.31 (3H, s), 5.65 (1H, d, J= 12.5 Hz), 6.7 (1H, d, J= 15.5 Hz) , 7.38-7.5 (8H, m) , 7.77-7.85 (3H, m) Siguiendo el procedimiento general descrito se, preparan: N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil ] fenil] -N-metil-3-clorobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.93 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d) , 7.23-7.27 (1H, m) , 7.35-7.41 (3H, m) , 7.52-7.58 (3H, m) , 7.76 (1H, s , 7.79-7.83 (1H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-4-clorobencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz , CDCI3) : d 2.94 (3H, a), 3.18 (3H, a), 3.2 (3H, a), 5.59 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.23-7.29 (lHf m) , 7.34- 7.55 (6H, m) , 7.77-7.83 (2H, ra) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2-clorobencenosulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.73 (3H, a),' 2.96 (3H, a), 3.24 (3H, s), 5.6 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 7.06-7.14 (3H, m) , 7.21-7.32 (2H, m) , 7.5-7.6 (3H, m) , 7.68 (1H, dd) , J= 7.9 Hz, J= 1.5 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2,2, 2-trifluoroetansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.95 (3H, a), 3.18 (3H, s) , 3.42 (3H, s), 3.73 (2H, c, J= 9.1 Hz) , 5.66 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.42-7.53 (2H, m) , 7.8 (1H, s) , 7.83-7.89 (2H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2 , 4-diclorobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.96 (3H, a), 3.19 (3H, s) , 3.46 (3H, s), 5.6 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.27 (1H, d, J= 2.1 Hz) , 7.31 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.34-7.38 (1H, m) , 7.53 (1H, d, J= 2.1 Hz) , 7.71-7.84 (4H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-3, 4-· diclorobencenosulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.86 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.52 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.16-7.23 (1H, m) , 7.26 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.32 (1H, t, J= 7.9 Hz) , 7.45 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.49 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J= 2.1 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2- cianobencenosulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.97 (3H, a), 3.19 (3H, a), 3.43 (3H, s), 5.64 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.35 (1H, m) , 7.41 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.6-7.89 (7H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-3- cianobencenosulfonamida 2H NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.62 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.24-7.29 (1H, m) , 7.39 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.5 (1H, m) , 7.55-7.62 (1H, m) , 7.69- 7.86 (5H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-4- cianobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.94 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.22 (3H, s), 5.6 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.24-7.3 (1H, m) , 7.39 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.51 (1H, m) , 7.64-7.7 (2H, m) , 7.73- 7.82 (4H, m) N- [3- [3- (dimetalamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-3-nitrobencenosulfonamida XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 2.93 (3H,. a), 3.16 (3H, a), 3.26 (3H, s), 5.6 (1H, d, J= 12.2 Hz) , 7.27-7.32 (2H, m) , 7.39 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, m) , 7.62-7.82 (4H, m) , 8.4-8.44 (1H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-4-nitrobencenosulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.92 (3H, a), 3.17 (3H, a), 3.25 (3H, s) , 5.6 (1H, d, J= 12.5 Hz), 7.25-7.29 (1H, m) , 7.39 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.53 (1H, m) , 7.73 (2H, d, J= 9 Hz), 8.4-8.44 (1H, m) , 7.77-7.84 (2H, m) , 8.3 (2H, d, J= 9 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2-tiofenosulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDC13) : d 2.85 (3?, a), 3.07 (3?, a), 3.19 (3H, s) , 5.54 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 6.99 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 7.19-7.32 (3H, m) , 7.48-7.53 (2H, m) , 7.67-7.74 (2H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-5-metil-4-isoxazolsulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.13 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.11 (3H, s), 3.19 (3H, m) , 5.53 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 7.21-7.28 (1H, m) , 7.35 (1H, t, J= 7.9 Hz) , 7.56-7.81 (3H, m) , 8.15 (1H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2-trifluorometil-5-metil-3-furansulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDC13) : d 2.13 (3H, s), 2.94 (3H, a) , 3.27 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.2 Hz), 6.8 (1H, m) , 7.3-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, t) , 7.79-7.86 (2H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-6- (morfolin-4-il ) -3-piridinsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.88 (3H, a), 3.13 (3H, s) , 3.54-3.58 (4H, m) , 3.71-3.75 (4H, m) , 5.59 (1H, d, J= 12.5 Hz) , 6.43 (1H, dd, J= 9.1 Hz), 7.21-7.3 (2H, m) , 7.35 (1H, dd, J= 9.1 Hz), 7.58-7.6 (1H, m) , 7.69-7.74 (2H, m) , 8.3 (1H, dd, J= 2.6 y 0.8 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-2, 4-dimetil-5-tiazolsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.06 (3H, s), 2.6 (3H, s), 2.88 (3H, a), 3.1 (3H, a), 3.23 (3H, s), 5.56 (1H, dd, J= 12.2 Hz), 7.23-7.38 (2H, m) , 7.7-7.8 (3H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-ciclopropansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.03-1.12 (1H, m) , 1.23-1.32 (1H, m) , 1.5-1.54 (1H, m) , 2.26-2.37 (1H, m) , 2.88 (3H, a), 3.09 (3H, a), 3.16-3.28 (1H, m) , 3.31 (3H, s), 5.62 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.3-7.37 (1H, m) , 7.44-7.48 (1H, m) , 7.7-7.77 (2H, m) , 7.87-7.88 (1H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-bencilsulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.05 (3H, a), 3.25 (6H, s), 4.37 (2H, s), 5.76 (1H, d, J= 12.2 H.z), 7.44-7.51 (7Hr m) , 7.83-7.93 (3H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil-vinilsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.92 (3H, a), 3.14 (3H, a), 5.66 (1H, d, J= 12.2 Hz), 5.97 (1H, dd) , 6.13 (1H, dd) , 6.39 (1H, dd), 7.31-7.47 (2H, m) , 7.7-7.75 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J= 12.2 Hz) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil 3,5-dimetil- -isoxazolsulfonamida H NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.03 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.94 (3H, a), 3.16 (3H, a), 3.27 (3H, s) , 5.58 (1H, d, J= 12.2 Hz), 7.31-7.43 (2H, m) , 7.66 (1H, m) , 7.77-7.85 (2H, m) N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-metil 1,3, 5-trimetil-4~pirazolsulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.96 (3H, s) , 2.84 (3H, a), 3.16 ,(3H, a), 3.2 (3H, a), 3.68 (3H, s) , 5.63 (1H, d, J= 12.5 Hz), 7.34-7.37 (2H, m) , 7.63 (1H, m) , 7.76-7.82 (2H, m) Ejemplo 16: Procedimiento general para la obtención pirazolo [1, 5-a] pirimidinas de fórmula general (I) según reacción descrita en el Esquema 1 N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida 0.1 g (0.33 mmoles) de 4-tipfen-2-carbonil-2H-pirazol-3-ilamina y 0.063 g (0.33 mmoles) de N- [3- [3- (dimetilamino) -l-oxo-2-propenil] fenil] -N-prop-2-inil-metansulfonamida disueltos en 10 ml de ácido acético glacial se mantienen a reflujo durante 8 horas. Transcurrido este tiempo, el disolvente se elimina por destilación a presión reducida y sobre el residuo resultante se añaden 10 ml de diclorometano y 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico. Separadas las dos fases, se lava la fase acuosa con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 ml de agua y se secan en presencia de sulfato de magnesio. La fase de diclorometano, evaporada a sequedad conduce a un aceite que en presencia de acetato de etilo da un sólido de coloración amarillenta que pesa 111 mg (R= 78%) correspondiente a la N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metan-sulfonamida.
¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.54 (1H, s), 3.12 (3H, s) , 4.54 (2H, s), 7.15 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.19-7.21 (1H, m) , 7.65 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.69-7.71 (1H, m) , 7.84-7.87 (1H, m) , 8.03-8.06 (1H, m) , 8.08-8.10 (1H, m).8.31 (1H, t, J= 2 Hz).8.71 (1H, s).8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 437 (MH+) HPLC = 100% Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 16 se preparan los productos relacionados en los ejemplos siguientes : Ejemplo 17: N-propil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDC13) : d 0.94. (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.54-1.63 (2H, m) , 3.08-3.31 (2H, m) , 3.75 (2H, t, J= 7.2 Hz) , 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.19-7.21 (1H, m) , 7.59-7.65 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.99-8.02 (1H, m) .8.09-8.11 (2H, m, J= 2 Hz) .8.71 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) ra/z = 455 (MH+) HPLC = 97.86% Ejemplo 18: N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.22 (3H, t, J= 6.8 Hz) , 1.43 (3H, t, J= 7.6 Hz), 3.11 (2H, c, J= 7.6 Hz), 3.85 (2H, c, J= 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.19-7.21 (1H, m, J= 4.4 Hz), 7.58-7.66 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.99-8.02 (1H, m) , 8.09-8.11 (2H, m) .8.71 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 441 (MH+) HPLC = 97.73% Ejemplo 19: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.44 (6H, d, J= 6.4 Hz) , 2.42 (1H, m) , 3.44-3.51 (1H, m) , 4.56 (1H, s) , 7.15 (1H, d, J= 4 Hz), 7.19-7.20 (1H, m) , 7.65 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.76-7.79 (1H, m) , 8.02-8.05 (1H, m).8.09-8.11 i (1H, m) .8.24-8.25 (1H, m) .8.7 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 465 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 20: N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] piriraidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.41 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 3.12 (2H, c; J= 7.6 Hz), 3.45 (3H, s), 7.15 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.19-7.23 (1H, m, J= 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.92-7.95 (1H, m) , 8.09-8.11 (1H, m) , 8.13-8.14 (1H, m) .8.71 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 427 (MH+) HPLC = 84.2% Ejemplo 21: N-butil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida 1H N R (400 MHz, CDC13) : d 0.91 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.36- 1.44 (5H, m) , 1.52-1.57 (2H, m) , 3.1 (2H, c, J= 7.6 Hz), 3.78 (2H, t, J= 7.2 Hz) , 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.61-7.63 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.99-8.02 (1H, m) .8.09-8.11 (2H, m) .8.71 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) ¦ MS (ES) m/z = 469 ( H+) HPLC = 99.06% Ejemplo 22: 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1-dioxido) -fenil) -3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.57-2.61 (2H, m) , 3.43 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.87 (2H, t, J= 6.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.19 (1H, t), 7.46-7.50 (1H, m) , 7.58 (1H, t) , 7.68-7.69 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.78-7.79 (1H, d) , 7.9 (1H, s) .8.09 (1H, d, J= 3.2 Hz) .8.69 (1H, s) .8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 425 (MH+) HPLC = 97.1% Ejemplo 23: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida 1H NMR (400 MHz , CDCI3) : d 1.4 (6H, d, J= 6.8 Hz) , 3.3.6-3.41 (1H, m) , 3.47 (3H, s), 7.15 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.18-7.21 (1H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.89-7.93 (1H, m) , 8.09-8.10 (1H, m) , 8.14-8.16 (1H, m) .8.7 (1H, s) .8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 441 (MH+) HPLC = 96.35% Ejemplo 24: N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.21 (3H, t, J= 6.8 Hz) , 1.41 (6H, d, J= 6.4 Hz), 3.28-3.32 (1H, m) , 3.87 (2H, c, J= 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.18-7.21 (1H, m) , 7.61-7.62 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.9-8.1 (1H, m) , 8.09-8.12 {1H, m) .8.7 (1H, s) .8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz) . MS (ES) m/z = 455 (MH+) HPLC = 88.35% Ejemplo 25: N-propil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil} -2-propansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.93 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.41 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.57 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.3 (1H, m, J= 6.8 Hz), 3.77 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.19-7.21 (1H, m) , 7.61-7.63 (2H, m) , 7.69-7.71 (1H, m) , 7.99-8.11 (1H, m) , 8.09-8.13 (2H, m) , 8.7 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 469 (MH+) HPLC = 97% Ejemplo 26: N-butil -N~ { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-propansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.9 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.36 (2H, q, J= 8 Hz), 1.41 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.51-1.55 (2H, m) , 3.29 (1H, m, J= 6.4 Hz) , 8.81 (2H, t, J= 6.8 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.19-7.21 (1H, m) , 7.62-7.63 (2H, m) , 7.70-7.71 (1H, m) , 7.99-8.01 (1H, m) , 8.10-8.14 (2H, m) , 8.7 (1H, s), 8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 483 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 27: N- [3- ( 3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-metansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.53 (1, s), 3.1 (3?, s), 4.53 (2H, s), 7.19 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.65 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.85-7.88 (1H, m, J= 4.4 Hz) , 8.0-8.29 (1H, m) , 8.27-8.28 (1H, m) , 8.42 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 352 (MH+) HPLC = 95.78% Ejemplo 28: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-propil-etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.93 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 1.41 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.54-1.59 (2H, m) , 3.01 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.74 (2H, t, J= 7.2 Hz) , 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.59-7.65 (2H, m) , 7.96-7.99 (1H, m) , 8.07-8.08 (1H, m) , 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 370 (MH+) HPLC = 98% ¦ Ejemplo 29: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3} : d 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.42 (3H, t, J= 7.6 Hz), 3.09 (2H, q, J= 7.6 Hz) , 3.84 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.58-7.65 (2H, m) , 7.97- 7.99 (1H, m) , 8.07 (1H, t, J= 1.6 Hz) , 8.42 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4.8 Hz) MS (ES) m/z = 356 (MH+) HPLC = 99% Ejemplo 30: N- [3- ( 3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-propan-2-sulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDCI3) : d 1.43 (6H, d, J= 7.2 Hz) , 2.41-2.42 (1H, m) , 3.43-3.50 (1H, m) , 3.54 (2H, s) , 7.2 (1H, d, J= 4 Hz), 7.63 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H, m) , 7.99-8.02 (1H, m) , 8.21-8.22 (1H, m) , 8.42 (1H, s).8.78 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 380 (MH+) HPLC = 97.46% Ejemplo 31: N- [3- ( 3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-etansulfonamida R NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.4 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.43 (3H, s) , 7.19 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.60-7.63 (2H, m) , 7.89-7.92 (1H, m) , 8.11 (1H, a) , 8.42 (1H, s), 8.78 (1H, d, 3= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 342 (MH+) HPLC = 91% Ejemplo 32: N- [3- ( 3-clano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-butil-etansulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDCI3) : d 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.49 (1H, t, J= 2.4 Hz), 3.26 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.64 (1H, t, J= 8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m) , 8.00-8.03 (1H, m) , 8.25 (1H, t, J= 2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 366 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 33: 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1-dioxido) -fenil) -3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidina ½ NMR (400 MHz, DMSO-d5) : d 2.47-2.51 (2H, m) , 3.61 (2H, t, J= 7.6 Hz) , 3.87 (2H, t, J= 6.8 Hz) , 7.52-7.56 (1H, m) , 7.6 (1H, d, J= 4.8 Hz) , 7.66 (1H, t) , 7.8-7.85 (2H, m) , 8.88 (1H, s), 8.95 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 340 (MH+) HPLC = 91.47% Ejemplo 34: N- [3- ( 3-ciano-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-metil-2-propansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.39 (6H, d, J= 6.8 Hz), 3.38 (1H, m) , 3.45 (3H, s) , 7.19 (1H, d, J= 4 Hz), 7.56-7.66 (2H, m) , 7.87-7.90 (1H, m) , 8.125 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) t MS (ES) m/z = 356 (MH+) HPLC = 91% Ejemplo 35: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirlmidin-7-il) -fenil] -N-etil-2-propansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.95 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.41 (6H, d, J= 6.8 Hz), 3.28 (1H, m) , 3.86 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.61-7.62 (2H, m) , 7.96-7.99 (1H, . m) , 8.08-8.09 (1H, m) , 8.41 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 370 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 36: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-butil-2-propansulfonaraida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.89 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.32-1.36 (2H, m) , 1.53-1.56 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.49-1.51 (2H, m) , 3.27 (1H, m) , 3.79 (2H, t, J= 7.6 Hz) , 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.61-7.63 (2H m) , 7.95-7.98 (1H, m) , 8.1 (1H, a ) , 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 398 (MH+) HPLC = 95% Ejemplo 37: N- [3- ( 3-ciano-pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-7-il ) -fenil] -N-propil-2-propansulfonamida ½ NMR (400 MHz , CDC13) : d 0.92 (3?, t, J= 7.2 Hz), 1.4 (6H, d, J= 6.8 Hz) , 1.53-1.56 (2H, m) , 3.27 (1H, m) , 3.76 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.61-7.63 (2H, m) , 7.96-7.98 (1H, m) , 8.1 (1H, a) , 8.41 (1H, s)# 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 384 (MH+) HPLC = 98.05% Ejemplo 38: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-etansulfonamida 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.2 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.48 (1H, s), 3.25 (2H, c, J= 7.2 Hz) , 4.54 (2H, s) , 7.2 (1H, d, J= 4 Hz), 7.64 (1H, t, J= 8.4 Hz) , 7.82-7.85 (1H, m) , 7.99-8.03 (1H, m) , 8.26-8.26 (1H, m) , 8.42 (1H, s) .8.79 (1H, d, J= 4.1 Hz) MS (ES) m/z = 366 (MH+) HPLC = 97.7% Ejemplo 39: N-metil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.92 (3H, s), 3.41 (3H, s), 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m) , 7.62-7.63 (2H, m) , 7.90-7.94 (2H, m) , 8.16-8.16 (1H, m) , 8.24 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.73-8.75 (1H, m) , 8.90 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 9.36 (1H, s) MS (ES) m/z = 408 (MH+) HPLC = 99% Ejemplo 40: N-etil-N- { 3- [ 3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.22 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.97 (3H, s) , 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.18 (1H, d, J= 4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m) , 7.59-7.67 (2H, m) , 7.90-7.94 (1H, m) , 7.98-8.00 (1H, m) , 8.15 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 8.75 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.9 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.36 (1H, MS (ES) m/z = 422 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 41: N-prop-2-inil-N-{3- [3- (piridin-2-carbonil) ~ pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.52-2.53 (1H, m) , 3.12 (3H, s), 4.53-4.54 (2H, m) , 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.48-7.52 (1H, m) , 7.65 (2H, t, J= 8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m) , 7.92 (1H, t, J= 0.8 Hz), 8.03-8.06 (1H, m) , 8.24 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, d, J= 5.6 Hz) , 8.9 (1H, d, J= 5.6 Hz) , 9.37 (1H, s) MS (ES) m/z = 432 (MH+) HPLC = 96% Ejemplo 42: N-metil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.4 (3H, t, J= 7.6 Hz), 3.12 (2H, q, J= 7.6 Hz), 3.44 (3H, s), 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.48-7.51 (1H, m) , 7.61-7.64 (2H, m) , 7.88-7.93 (2H, m) , 8.16 (1H, t, J= 2 Hz), 8.24 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 8.74-8.75 (1H, m) , 8.89 (1H, d, J= 5.2 Hz) , 9.36 (1H, s) MS (ES) m/z = 422 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 43: N-etil-N- { 3- [ 3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.35 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.33 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.05 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.77 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J= 4.8 Hz) , 7.40-7.43 (1H, m) , 7.54-7.56 (2H, m) , 7.82-7.85 (1H, m) , 7.92-7.93 (1H, m) , . 8.1 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8 Hz) , 8.66 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz), 9.28 (1H, s) MS (ES) m/z = 436 (MH+) HPLC = 95% Ejemplo 44: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.42 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.47 (1H, ), 3.26 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.48-7.51 (1H, m) , 7.63 (1H, t, J= 7.6 Hz, 7.8-7.82 (1H, m) , 7.89-7.93 (1H, ra), 8.02-8.05 (1H, m) , 8.23 (1H, d, J= 8 Hz) , 8.3 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.73-8.75 (1H, m) , 8.89 (1H, d, J= 5.2 Hz) , 9.36 (1H, s) MS (ES) m/z = 446 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 45: N-metil-N-{ 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.92 (3H, s) , 3.41 (3H, s) , 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.26-7.64 (2H, m) , 7.71-7.73 (2H, m) , 7.93-7.96 (1H, m) , 8.127-8.129 (1H, m) , 8.57 (1H, s) , 8.81-8.83 (3H, m) MS (ES) m/z = 408 (MH+) HPLC = 95% Ejemplo 46: N-etil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.22 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J= 4.4 Hz), (1H, m) , 5.73 (2H, d, J= 5.6 Hz) , 8.01 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.1 (1H, t, J= 2 Hz), 8.57 (1H, s) , 8.82-8.84 (3H, m) MS (ES) m/z = 422' (MH+) HPLC = 89% Ejemplo 47: N-metil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.39 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.44 (3H, s), 7.2 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.62-7.63 (2H, m) , 7.71-7.72 (2H, m) , 7.92-7.94 (1H, m) , 8.13-8.14 (1H, m) , 8.57 (1H, s), 8.81-8.83 (3H, m) MS (ES) m/z = 422 (MH+) HPLC = 94% Ejemplo 48: N-etil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.13 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.318 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.04 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.77 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.52-7.58 (2H, ra), 7.61-7.94 (2H, m) , 8.05 (1H, s) , 8.47 (1H, s) , 8.71-8.73 (3H, iri) ¦ MS (ES) m/z = 436 (MH+) HPLC = 89% Ejemplo 49: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.22 (3?, t, J= 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.58-7.60 (1H, m) , 7.66 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.71-7.73 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 8.1 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.57 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m) MS (ES) m/z = 422 (MH+) HPLC = 89% Ejemplo 50: N-prop-2-inil-N- { 3- [ 3- (piridin-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.53 (1H, t, J= 2 Hz) , 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.2 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.66 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.72-7.73 (2H, m) , 7.86-7.89 (1H, m) , 8.03-8.05 (1H , m) , 8.31 (1H, t, J= 2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.82-8.84 (3H, m) MS (ES) m/z = 432 (MH+) HPLC = 93% Ejemplo 51: N-metil-N- { 3- [ 3- (fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.93 (3H, s) , 3.42 (3H, s), 7.15-7.20 (3H, m) , 7.61-7.63 (2H, m) , 7.94-7.99 (3H, m) , 8.12-8.13 (1H, m) , 8.55 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 425 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 52: N-etil-N- {3- [3- ( fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.16-7.20 (3H, m) , 7.56- 7.60 (1H, m) , 7.65 (1H, t, J= 8 Hz), 7.96-8.02 (3H, m) , 8.1 (1H, t, J= 2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 439 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 53: N-metil-N- { 3- [ 3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.38 ( 3H , t, J= 7.2 Hz) , 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.42 (3H, s), 7.13-7.17 (3H, m) , 7.59- 7.61 (2H, m) , 7.90-7.97 (3H, m, J= 8 Hz) , 8.13 (1H, a) , 8.53 (1H, s), 8.76 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 439 (MH+) HPLC = 94% Ejemplo 54: N-etil-N- { 3- [3- ( fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.41 ( 3H , t, J= 7.2 Hz), 3.1 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.84 ( 2H , q , J= 7.2 Hz), 7.14-7.18 ( 3H , m) , 7.58 (2H, m) , 7.94-8.01 ( 3H , m) , 8.1 (1H, a) , 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 453 ( H+) HPLC = 99% Ejemplo 55: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.48 (1H, t, J= 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.15-7.2 (3H, m) , 7.64 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.81- 7.84 (1H, m) , 7.96-8.04 (3H, m) , 8.28 (1H, a), 8.56 (1H, s) , 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) S (ES) m/z = 463 (MH+) HPLC = 96% Ejemplo 56: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.54 (1H, t, J= 2 Hz), 3.1 (3H, s), 4.52 (2H, d, J= 2 Hz), 7.14-7.18 (3H, m) , 7.64 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.83-7.86 (1H, m) , 7.94-7.96 (2H, m) , 8.02-8.04 (1H, m) , 8.3 (1H, t, J= 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 449 (MH+) HPLC = 96% Ejemplo 57: N-metil-N- { 3- [3- ( 4-metoxibenzoil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.97-7.01 (2H, m) , 7.12 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.61-7.65 (2H, m) , 7.94-7.99 (3H, m) , 8.13 (1H, a), 8.55 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 3.6 Hz) MS (ES) m/z = 437 (MH+) HPLC = 99% Ejemplo 58: N-etil-N- { 3- [3- ( -metoxibenzoil ) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m) , 7.14 (1H, d, J= 4 Hz), 7.59-7.60 (1H, m) , 7.65 (1H, t, J= 8 Hz), 7.96-8.03 (3H, m) , 8.1 (1H, t, J= 2 Hz) .8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 451 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 59: N-metil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5 a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.41 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.13 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.45 (3H, s) , 3.9 (3H, s), 6.98-7.00 (2H, m) , 7.12 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.61-7.63 (2H, m) , 7.93-7.98 (3H, m) , 8.14 (1H, t, J= 1.2 Hz) , 8.55 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 451 (MH+) HPLC = 97% Ejemplo 60: N-etil-N- { 3- [ 3- ( 4-metoxibenzoil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.12 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.86 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.91 (3H, s) , 6.98-7.00 (2H, m) , 7.14 (1H, d, J= 4 Hz), 7.6-7.65 (2H, m) , 7.96-8.02 (3H, m) , 8.11 (1H, t J= 1.6 Hz), 8.55 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J= 4 Hz) MS (ES) m/z = 465 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 61: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- ( 4-metoxibenzoil ) -pirazolo [1, 5-a] piriraidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.48 (1H, t, J= 2.4 Hz), 3.27 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.9 (3H, s) , 4.55 (2H, d, J= 2.4 Hz) , 6.98-7.00 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.64 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.80-7.83 (1H, m) , 7.96-7.98 (2H, m) .8.03-8.05 (1H, m) , 8.28 (1H, a) , 8.55 (1H, s), 8.78 (1H, d, J= 3.6 Hz) MS (ES) m/z = 475 (MH+) HPLC = 97% Ejemplo 62: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.53 (1H, t, J= 2 Hz) , 3.11 (3H, ' s), 3.87 (3H, s), 4.53 (2H, d, J= 2 Hz) , 6.98 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.63 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.82-7.84 (1H, m) , 7.95 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.31 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.54 (1H, s), 8.76 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 461 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 63: N-metil-N- { 3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida XH NMR (400 MHz , CDCI3) : d 2.5 (3H, s) , 2.97 (3H, s), 3.46 (3Hr s), 7.18 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65-7.67 (2H, m) , 7.89 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.98-8.00 (1H, m) , 8.17 (1H, s) , 8.58 (1H, s] , 8.83 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 421 (MH+) HPLC = 99% Ejemplo 64: N-etil-N- {3- [3- ( 4-metilbenzoil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCl3) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s) , 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.15 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.29-7.3 (2H, m) , 7.58-7.64 (2H, m) , 7.83-7.85 (2H, m) , 7.99-8.02 (1H, m) , 8.1 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.53 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.8 Hz) MS (ES) m/z = 435 (MH+) HPLC = 96% Ejemplo 65: N-metil-N- { 3- [3- ( 4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida R NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.41 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.12 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.44 (3H, s), 7.13 (1H, d, J= 4 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.61-7.63 (2H, m) , 7.85-7.87 (2H, m) , 7.92-7.93 (1H, m) , 8.13-8.14 (1H, m) , 8.54 (1H, s), 8.79 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 435 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 66: N-etil-N- { 3- [3- ( 4-metilbenzoil ) -pirazolo [1,.5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida a? NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.22 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.85 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.31 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.60-7.66 (2H, m) , 7.84-7.86 (2H, m) , 8 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J= 1.6 Hz) , 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 449 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 67: N-prop-2-inil-N- {3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1 , 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.46 (3H, s), 2.48 (1H, t, J= 2.4 Hz) , 3.27 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.31 (2H, d, J= 8 Hz), 7.63 (1H, t, J= ^Hz), 7.81-7.86 (3H, m) , 8.03 (1H, d, J= 8 Hz), 8.28 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.54 (1H, s) , 8.8 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 459 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 68: N-prop-2-inil-N- { 3- [ 3- ( 4-metilbenzoil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.46 (3H, s), 2.53 (1H, t, J= 2.4 Hz) , 3.11 (3H, s), 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J= 4 Hz), 7.3 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.64 (1H, t, J= 8 Hz] , 7.83-7.86 (3H, m) , 8.03-8.05 (1H, m) , 8.31 (1H, t, J= 2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.8 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 445 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 69: N^metil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.93 (3H, s), 3.42 (3H, s) , 7.15 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.49-7.52 (2H, m) , 7.58-7.63 (3H, m) , 7.92-7.94 (3H, m) , 8.13 (1H, a), 8.54 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 407 (MH+) HPLC = 96% Ejemplo 70: N-etil-N- { 3- [ 3- (benzoil ) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.22 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.97 (3H, s), 3.82 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.49-7.52 (2H, m) , 7.56-7.67 (3H, m) f 7.91-7.94 (2H, m) , 7.80-8.02 (1H, m) , 8.11 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.53 (1H, s) , 8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 421 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 71: N-metil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.39 (3?, t, J= 7.2 Hz) , 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 7.15 (1H, a), 7.47-7.61 (5H, m) , 7.91 (3H, d, J= 7.6 Hz) , 8.14 (1H, s) , 8.52 (1H, s), 8.79 (1H, a) MS (ES) m/z = 421 (MH+) HPLC = 98% Ejemplo 72: N-etil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.23 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 1.42 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.56 (3H, s) , 3.11 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 3.85 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.49-7.53 (2H, m) , 7.58-7.66 (3H, m) , 7.92-7.94 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.11 (1H, t, J= 1.6 Hz) , 8.54 (??,' s) , 8.82 (1H, d, J= 4.8 Hz) MS (ES) m/z = 435 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo 73: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.43 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.48 (1H, t, J= 2.8 Hz), 3.27 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 4.54 (2H, d, J= 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.4 Hz) , 7.49-7.52 (2H, m) , 7.58-7.66 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J= 8 Hz) , 7.93 (2H, d, J= 6.8 Hz), 8.04 (1H, d, J= 8 Hz) , 8.29 (1H, a) , 8.54 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 445 (MH+) HPLC = 97% Ejemplo 74: N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] -pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.53 (1H, t, J= 2.4 Hz) , 3.12 (3H, s), 4.54 (2H, d, J= 2.4 Hz) , 7.16 (1H, d, J= 4.8 Hz) , 7.49-7.53 (2H, m) , 7.58-7.60 (1H, m) , 7.65 (1H, t, J= 8 Hz), 7.84-7.86 (1H, ) , 7.92-7.94 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J= 8 Hz), 8.32 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.54 (1H, s) , 8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 431 (MH+) HPLC = 97% Ejemplo 75: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-feniletenesulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.35 (3H, s) , 6.78 (1H, d, J= 15.5 Hz), 7.13 (1H, d, J= 4.6 Hz) , 7.21 (1H, dd) , 7.48-7.52 (6H, m) , 7.6-7.63 (2H, m) , 7.71 (1H, dd) , 7.92-7.96 (1H, m) , 8.06 (1H, dd) , 8.13 (1H, m) .8.53 (1H, m) .8.8 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 501 (MH+) HPLC = 96.98% Ejemplo 76: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-ilJ -fenil} -2, 2, 2-trifluoroetan-sulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.48 (3H, s) , 3.87 (2H, c, J= 9.1 Hz), 7.16 (1H, d, J= 4.6 Hz) , 7.21 (1H, dd) , 7.65-7.67 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, dd) , 7.98-8.02 (1H, m) , 8.09 (1H, dd), 8.2 (1H, m).8.7 (1H, s).8.84 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 481 (MH+) HPLC = 99.05% Ejemplo 77: N-metil-N- { 3- [ 3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-clorobencenosulfonamida XH NMR (400 MHz , CDCI3) : d 3.47 (3H, s), 7.06 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m) , 7.32-7.39 (1H, m) , 7.46-7.57 (4H, m) , 7.7-7.72 (1H, m) , 7.92-8 (3H, m) , 8.09-8.11 (1H, m) , 8.67 (1H, s) , 8.8 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 510 (MH+) HPLC = 99.81% Ejemplo 78: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -3-clorobencenosulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.27 (3H, s), 7.11 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.19-7.61 (7H, m) , 7.7-7.72 (1H, m) , 7.85 (1H, m) , 7.97-8.01 (1H, m) , 8.09-8.11 (1H, m) , 8.68 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 510 (MH+) HPLC = 97.44% Ejemplo 79: N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -4-clorobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.25 (3H, s) , 7.1 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m) , 7.33-7.37 (1H, m) , 7.46-7.6 (5H, m) , 7.72 (1H, dd) , 7.85-7.87 (1H, m) , 7.95-8 (1H, m) , 8.09-8.11 (1H, m) , 8.69 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 510 (MH+) HPLC = 99.69% Ejemplo 80: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2, 4-diclorobencenosulfonamida R NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.46 (3H, s) , 7.08 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd) , 7.33 (1H, dd) , 7.46-7.59 (3H, m) , 7.71 (1H, dd) , 7.87-7.98 (3H, m) , 8.09 (1H, dd) , 8.67 (1H, s) , 8.81 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 543 (MH+) HPLC = 98.04% Ejemplo 81: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] -fenil} -3, 4-diclorobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.27 (3H, s) , 7.11 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.21 (1H, dd) , 7.37-7.47 (2H, m) , 7.56-7.62 (2H, m) , 7.7-7.72 (2H, m) , 7.86-7.88 (1H, m) , 7.94-7.99 (1H, m) , 8.09 (1H, dd) , 8.67 (1H, s) .8.81 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 543 (MH+) HPLC = 98.03% Ejemplo 82: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2-cianobencenosulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.41 (3H, s), 7.15 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.2 (1H, dd) , 7.34-7.39 (1H, m) , 7.53-7.59 (1H, m) , 7.69-7.77 (3H, m) , 7.83-7.87 (1H, m) , 7.91-8.01 (3H, m) , 8.1 (1H, dd) , 8.63 (1H, s).8.79 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 500 (MH+) HPLC = 99.32% Ejemplo 83: N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil }-3-cianobencenosulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.28 (3?, s) , 7.13 (1?, d, J= 4.6 Hz), 7.19-7.22 (1H, m) , 7.33-7.36 (1H, m) , 7.56-7.72 (3H, m) , 7.83-7.97 (5H, m) , 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz) , 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 500 (MH+) HPLC = 96.69% Ejemplo 84: N-metil-N- { 3- [ 3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -4-cianobencenosulfonamida aH NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.28 (3H, s) , 7.12 (1H, d, J= 4.2 Hz), 7.2-7.32 (3H, m) , 7.58 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.71-7.83 (4H, m) , 7.91 (1H, a), 7.99 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.68 (1H, s) , 8.83 (1H, d, J= 3.9 Hz) MS (ES) m/z = 500 (MH+) HPLC = 97.9% Ejemplo 85: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] -fenil }-3-nitrobencenosulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.3 (3H, s), 7.12 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.22 (1H, dd) , 7.38-7.43 (1H, m) , 7.6 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.7-7.77 (2H, m) , 7.86-7.97 (3H, m) , 8.09 (1H, dd) , 8.4-8.5 (2H, m) , 8.6 (1H, s) .8.8 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 520 (MH+) HPLC = 99.14% Ejemplo 86: N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -4-nitrobencenosulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.3 (3H, s), 7.13 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J= 4.8 - 0.9 Hz), 7.32-7.37 (1H, m) , 7.6 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 4.8 - 3.6 Hz) , 7.82 (2H, d, J= 9.1 Hz), 7.9 (1H, m) , 7.95-7.99 (1H, m) , 8.07 (1H, dd) .8.36 (2H, d, J= 9.1 Hz) .8.66 (1H, s) .8.83 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 520 (MH+) HPLC = 96.18% Ejemplo 87: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-tiofensulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.35 (3H, s), 7.13-7.18 (2H, d) , 7.23-7.31 (1H, m) , 7.39-7.46 (2H, m) , 7.58-7.68 (2H, m) , 7.74-7.77 (1H, m) , 7.93 (1H, d, J= 1.5 Hz) , 8.06 (1H, dd, J= 7.9 - 1.2 Hz), 8.14 (1H, m) , 8.72 (1H, s) .8.85 (1H, dr J= 4.3 Hz ) MS (ES) m/z - 481 (MH+) HPLC = 98.82% Ejemplo 88: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -5-metil-4-isoxazolil-sulfonamida XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.3 (3H, s) , 3.29 (3H, s) , 7.11 .(1H, d, J= 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 5.2 - 3.9 Hz) , 7.51- 7.55 (1H, m) , 7.63 (1H, t, J= 7.9 Hz) , 7.71 (1H, dd, J= 5.2 - 1.2 Hz), 7.91-7.94 (2H, m) , 8.07 (1H, dd) , 8.32 (1H, d, J= 0.6 Hz).8.7 (1H, s).8.82 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 480 (MH+) HPLC = 96.78% Ejemplo 89: N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-trifluorometil-5-met±l-3-furilsulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.23 (3H, s) , 3.3 (3H, s), 7.11 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m) , 7.52-7.66 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J= 4.9 - 1.2 Hz) , 7.91-7.95 (2H, m) , 8.07 (1H, dd) , 8.67 (1H, s), 8.82 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 547 (MH+) HPLC = 98.88% Ejemplo 90: N-metil-N- { 3- [ 3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil}-6- (morfolin-4-il ) -3-piridilsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.24 (3H, s) , 3.62-3.67 (4H, m) , 3.78-3.82 (4H, m) , 6.55 (1H, d, J= 9.1 Hz) , 7.14 (1H, d, J= 4.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 4.9 - 3.6 Hz), 7.36-7.4 (1H, m) , 7.53-7.6 (2H, m) , 7.72 (1H, dd, J= 4.9 - 1.2 Hz), 7.93-8.01 (2H, m) .8.1-8.12 (1H, m).8.39 (1H, d, J= 2.4 Hz).8.69 (1H, s) .8.81 (1H, d, J= .6 Hz) MS (ES) m/z = 561 (MH+) HPLC = 98.7% Ejemplo 91: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2, 4-dimetil-5-tiazolil-sulfonamida 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.22 (3H, s) , 2.69 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.11 (1H, d, J= 4.6 Hz) , 7.2 (1H, dd) , 7.43-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m) , 7.71 (1H, dd) , 7.93-7.94 (1H, m) , 7.97-8.02 (1H, m) .8.09 (1H, dd, J= 3.7 - 1.1 Hz) .8.68 (1H, s) .8.81 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 510 (MH+) HPLC = 99.18% Ejemplo 92: N-metil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -ciclopropilsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.95-1.06 (2H, m) , 1.09-1.18 (2H, m) , 2.4-2.51 (1H, m) , 3.44 {3H, s) , 7.16 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.19-7.23 (1H, m) , 7.58-7.73 (3H, m) , 7.96 (1H, m) , 8.11 (1H, m) , 8.16 (1H, m) .8.71 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 439 (MH+) . HPLC = 96.7% Ejemplo 93: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -bencilsulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.21 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.1 (1H, d, J= 4.6 Hz), 7.2-7.24 (1H, m) , 7.33-7.47 (6H, m) , 7.54-7.6 (1H, m) , 7.71 (1H, d, J= 4.9 Hz) , 7.87-7.92 (2H, m) , 8.12 (1H, d, J= 3.3 Hz) , 8.74 (1H, s) .8.83 (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 489 (MH+) HPLC = 97.95% Ejemplo 94: N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }— inilsulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3.32 (3H, s) , 6.08 (1H, d, J= 9.7 Hz), 6.26 (1H, d, J= 16.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J= 16.4 -9.7 Hz), 7.15 (1H, d, J= 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J= 4.8 - 3.9 Hz), 7.53-7.64 (2H, m) , 7.7 (1H, dd, J= 4.8 - 1.2 Hz) , 7.94-7.98 (1H, m) , 8.06-8.11 (2H, m) MS (ES) m/z = 425 ( H+) HPLC = 97.53% Ejemplo 95: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -3, 5-dimetil-4-isoxazolil-sulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.12 (3H, s), 2.33 (3H, s) , 3.31 (3H, s), 7.1 (1H, d, J= 4.5 Hz) , 7.19-7.23 (1H, m) , 7.52-7.66 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J= 5.5 Hz) , 7.93-7.96 (2H, m) , 8.07 (1H, d, J= 3.6 Hz) , 8.69 (1H, 3) .8.82 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 494 (MH+) HPLC = 99.17% Ejemplo 96: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il] -fenil}-l, 3, 5-trimetil-4-pirazolil-sulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 2.09 (3H, s), 2.1 (3H, s) , 3.24 (3H, s), 3.7 (3H, s), 7.1 (1H, d, J= 4.2 Hz) , 7.2 (1H, dd, J= 4.8 - 3.6 Hz), 7.45-7.59 (2H, m) , 7.71 (1H, dd) , 7.9-7.98 (2H, m) , 8.09-8.11 (1H, m) , 8.67 (1H, s), 8.8 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 507 (MH+) HPLC = 94.68% Ejemplo 97: N-metil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -propansulfonamida ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.06 (3H, t, J= 7.5 Hz) , 1.92-1.97 (2H, m) , 3.02-3.08 (2H, m) , 3.43 (3H, s) , 7.16 (1H, d, J= 4.2 Hz), 7.19-7.23 (1H, m) , 7.62-7.64 (2H, m) , 7.72 (1H, m) , 7.93-7.97 (1H, m) , 8.11-8.14 (2H, m} .8.71 (1H, s) .8.83 * (1H, d, J= 4.6 Hz) MS (ES) m/z = 441 (MH+) HPLC = 97.75% Ejemplo 98: N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil }—butansulfonamida XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz) , 1.44 (2H, m) , 1.77-1.89 (2H, m) , 3.04-3.11 (2H, m) , 3.43 (3H, s), 7.16 (1H, d, J= 4.6 Hz) , 7.2 (1H, dd, J= 5.2 - 3.9 Hz) , 7.61-7.64 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J= 5.2 - 1.2 Hz) , 7.91-7.96 (1H, m) .8.1 (1H, dd, J= 3.9 - 1.2 Hz) .8.14 (1H, m) .8.7 (1H, 3) .8.82 (1H, d, J= 4.3 Hz) MS (ES) m/z = 455 (MH+) HPLC = 98.54% Ejemplo 99: N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carboníl) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-ciclopentilmetansulfonamida ?? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.23-1.34 (2H, m) , 1.56-1.66 (4H, m) , 1.95-2.03 (2? m) , 2.32-2.44 (1?, m) , 3.08 (2H, d, J= 7 Hz), 3.42 (3H, s), 7.16 (1H, d, J= 4.2 Hz), 7.2 (1H, dd, J= 4.9 - 3.9 Hz), 7.61-7.63 (2H, m) , 7.71 (1H, dd, J= 4.9 - 1.2 Hz) .7.91-7.96 (1H, m).8.09-8.14 (2H, m).8.7 (1H, s) .8.82 (1H, d, J= 4.2 Hz) MS (ES) m/z = 481 (MH+) HPLC = 96.43% Ejemplo 100: N- {3— [3- (5-metil- [1,2, ] oxadiazol—3-il) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.71 (3H, s) , 3.12 (3H, s) , 7.08 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.1 (1H, a) , 7.43-7.46 (1H, m) , 7.57 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.80-7.83 (1H, m) , 7.95 (1H, t, J= 2 Hz), 8.69 (1H, s), 8.8 (1H, d, J= 4.4 Hz) MS (ES) m/z = 371 (MH+) HPLC = 94% Ejemplo 101: N-etil-N- { 3- [3- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz) , 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.81 (2H, q, J= 7.2 Hz) , 7.1 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.56-7.58 (1H, m) , 7.64 (1H, t, J= 8 Hz) , 8.04 (1H, d, J= 8 Hz) , 8.09 (1H, t, J= 2 Hz) , 8.69 (1H, s),8.817 (1H, d, J= 4.8 Hz) MS (ES) m/z = 399 (MH+) HPLC = 94% Ejemplo 102: Comprimidos de 5 mg Compuesto del Ejemplo Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Croscaramelosa sódica 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Polisorbato 80 1 .0 mg Lactosa 75 , .0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3. .0 mg Polietilenglicol 4000 0. .5 mg Dióxido de titanio E171 1. .5 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 125. .0 mg Ejemplo 103: Cápsulas de 10 mg Compuesto del Ejemplo 2 10. .0 mg Dióxido de silicio coloidal 0. . s mg Crospovidona 12. 0 mg Talco 4. 0 mg Estearato de magnesio 1. 5 mg Laurilsulfato sódico 1. 5 mg Lactosa 77. 0 mg Gelatina 28. 5 mg Dióxido de titanio E171 1. 5 mg Indigotina ?132 0. 02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155. 0 mg Ejemplo 104: Gotas orales Compuesto del Ejemplo 2 0. 5 g Pro ilenglicol 10. 0 g Glicerina 5. 0 g Sacarina sódica 0. 1 g Polisorbato 80 1. 0 g Esencia de limón 0. 2 g Etanol 25.0 mL Agua purificada c.s.h.. 100.0 mL Ejemplo 105: Comprimidos de 2.5 mg Compuesto del Ejemplo 16 2.5 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Croscaramelosa sódica 12.0 mg Talco 4.0 mg Éstearato de magnesio 1.5 mg Polisorbato 80 1.0 mg Lactosa 75.0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg Polietilenglicol 4000 0.5 mg Dióxido de titanio E171 1.5 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg Ejemplo 106: Cápsulas de 5 mg Compuesto del Ejemplo 16 5.0 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Crospovidona 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio . 1.5 mg Laurilsulfato sódico 1.5 mg Lactosa 77.0 mg Gelatina 28.5 mg Dióxido de titanio E171 1.5 mg Indigotina E132 0.02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155.0 mg Ejemplo 107: Gotas orales Compuesto del Ejemplo 2 0.25 g Propilenglicol 10.0 g~ Glicerina 5.0 g Sacarina sódica 0.1 g Polisorbato 80 1.0 g Esencia de limón 0.2 g Etanol 25.0 mL Agua purificada c.s.h. 100.0 mL

Claims (48)

    REIVINDICACIONES 1) - Un compuesto de fórmula (I)
  1. (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables; donde Ri se selecciona entre alquil (Ci-C5) , alquenil (C2-C6) , ?, ?, ?-trifluoroalquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C6) , -O-alquil (Ci-C6) , -NH-alquil (Cx-C6) , -N (dialquil (Cx-Cg) ) , alquil (Ci-C6) -0-alquil (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) -NH-alquil (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) - (dialquil (Ci-C6) ) , fenil, fenil monosustituido, fenil disustituido, fenilaquil (Cx-C6) , fenilalquenil (C2-C6) , furanil, furanil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolyl, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquil (Ca-C6) , alquenil (C2-C3) , alquinil (C2-C6) y cicloalquil (C3-C3) ; o bien R2 y R2 forman un ciclo de estructura: donde n es un entero de 0 a 3 inclusive;
  2. R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquil (C-L-Cg) , cicloalquil (C3-C6) , alquenil (C2-C3) , alquinil (C2-C3) , -O- -alquil (C-L-Cg) , halo-alquil (C^CJ , -C , -S02-R4, ~NH-R4, -NR4RS, -CORS, -CO- HRS, C00¾, -C(NR7)R6, fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido; R4 y RS se seleccionan independientemente entre alquil {CL-Cs) , cicloalquil (C3-C6) , aril y heteroaril; R6 se selecciona entre hidrógeno, alquil (0?-06) , alquenil (C2-C3) , alquinil (C2-C3) , cicloalquil (C3-C6) , fenil, fenil sustituido, furanil, furanil sustituido, tienil, tienil sustituido, tiazolil, tiazolil sustituido, piridil y piridil sustituido,- R7 se selecciona entre alquil, cicloalquil (C3-C6) , -OH, -O-alquil (C ~CS) , alquil (C^-Cg) -O-alquil (C -C6) , alquil (C^-Cg) - H~alquil (C^-Cg) , alquil (C^CS) -N (dialquil (C^-Cg) ) , fenil, fenil monosustituido, furanil, tienil, tiazolil y piridil; Y
  3. RB se selecciona entre hidrógeno, alquil (C^-Cg) , cicloalquil (C3-C6) , aril y heteroaril sustituido o no; a condición de que: -L no puede ser p-tolil y R2 metil y R3 benzoil simult neamente ; y X no puede ser p-tolil y R2 etil y R3 furanil-2-carbonil simultáneamente . 2) - ün compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde RX y R2 son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo ciano. 3) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde X se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil n-butil, fenil y 4-metoxi-fenil; y R2 se selecciona entre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil.
  4. 4) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde ¾ y ? forman conjuntamente un grupo 1, 3-propileno .
  5. 5) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Rx y R2 son grupos independientes y tienen los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo tiofen-2-carbonil .
  6. 6) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde Ri se selecciona entre metil,. etil, n-propil, i-propil, n-butil, 2-feniletenil, 2, 2 , 2-triflueroetil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2, 4-diclorofenil, 3, 4-diclorofenil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 4-cianofenil, 4-methoxyphenyl, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2-tienil,' 5-metil-4-isoxazolil, 5-metil-2-trifluorometil-3-furil, 4- (4-morfolinil ) -3-piridil, 2 , 4-dimetil-5-tiazolil, ciclopropil, bencil, vinil, 3, 5-dimetil-4-isoxazolil, 1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil and ciclopentilmetil; y R2 se selecciona entre hidrógeno, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, ciclopropil y 2-propinil.
  7. 7) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde Ri y R2 forman conjuntamente un grupo 1 , 3-propileno .
  8. 8) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Rx y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo benzoil .
  9. 9) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 donde Rx se selecciona entre metil y etil; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
  10. 10) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ri y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo fluorobenzoil .
  11. 11) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde ¾ se selecciona entre metil y etil; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
  12. 12) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ri y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo 4-metilbenzoil .
  13. 13) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 donde Ri se selecciona entre metil y etil; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
  14. 14) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ri y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo 4-metoxibenzoil .
  15. 15) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 donde Ri se selecciona entre metil y etyl; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
  16. 16) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ri y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo 5-metil-l, 2,4, -oxadiazol-3-il .
  17. 17) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 donde Ri es metil y R2 se selecciona de hidrógeno y etil.
  18. 18) Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Ri y R2 son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo piridil-2-carbonil .
  19. 19) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 donde Ri se selecciona entre metil y etil; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil.
  20. 20) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde ¾ y ]¾ son grupos independientes y tiene los significados definidos en la fórmula (I) y R3 es un grupo piridil-4-carbonil .21 ) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 donde Rx se selecciona entre metil y etil; y R2 se selecciona entre metil, etil y 2-propinil . 22) - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en: N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il) -fenil] -N-metil-metansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -phenil] -N-etil-metansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenl] -N-metil-bencenosulfonamida; N- [3- (3-ciano-piolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-bencenosulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-metansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-propil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] - -prop-2-inil-propan-2-sulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-il) -fenil] -N-butil-etansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-metil-2-propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-etil-2-propansulfonamida;
  21. N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-butil propansulfonamida; N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-propil-2-propansulfonamida; and N- [3- (3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il) -fenil] -N-prop-2-inil-etansulfonamida . 23) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde dicho compuesto es 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1-dioxido) -fenil) -3-ciano-pirazolo [1, 5-a] pirimidina . 24) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 y 6 donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo consistente en: N-metil-N- { 3- [3- (tiiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-bencenosulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-bencenosulfonamida; . N-prop-2-inil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-propil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2-propansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-butil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida;
  22. N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-propansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N-propil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N-butil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-propansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -2-feniletenesulfonamida; N-metil-N- { 3- [ 3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2 , 2 , 2-trifluoroetansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -3-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -4-clorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2, 4-diclorobencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -3, 4-diclorobencenosulfonamida; N-metil-N-{3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2-ciano-bencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -3-ciano-bencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-4-ciano-bencenosulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -3-nitro-bencenosulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -4-nitro-bencenosulfonamida ;
  23. N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-2-tiofensulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -5-metil-4-isoxazolil-sulfonamida; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-2-trifluorometil-5-metil-3-furil-sulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -6- (morfolin-4-il ) -3-piridil-sulfonamida; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -2, 4-dimetil-5-tiazolil-sulfonamida;
  24. N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -ciclopropilsulfonamida; N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-bencilsulfonamida; N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }—vinilsulfonamida ; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-3, 5-dimetil-4-isoxazolil-sulfonamida ; N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-l, 3, 5-trimetil-4-pirazolil-sulfonamida; N-metil-N-{3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-propansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -butansulfonamida; y N-metil-N- {3- [3- ( tiofen-2-carbonil ) -pirazolo [ 1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -ciclopentilmetansulfonamida .
  25. 25) - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 donde dicho compuesto es 7- (3- (2-isotiazolidinil-l, 1- dioxido) -fenil) -3- (tiofen-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina .
  26. 26) - ün compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil-N-{3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -meta sulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (benzoil ) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (benzoil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (benzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida.
  27. 27) - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 11 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil-N- { 3- [3- ( fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- ( fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (fluorobenceno-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida .
  28. 28) - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil-N- { 3- [ 3- ( 4-metilbenzoil ) -pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil}-metansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolofl, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida ; N-metil-N- { 3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-il] -fenil}-etansulfonamida; N-etil-N- { 3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N-{3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (4-metilbenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida .
  29. 29) Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 14 y 15 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil-N- { 3- [3- ( -metoxibenzoil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] irimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-etansulfonamida; N-prop-2-inil-N-{3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N-{3- [3- (4-metoxibenzoil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -metansulfonamida .
  30. 30) - ün compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 16 y 17 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-{3- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil }-metansulfonamida; y N-etil-N- {3- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida .
  31. 31) - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 18 y 19 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N- {3- [3- (piridin-2-caibonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (piridin-2-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N- { 3- [3- (piridin-2-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida . 32) - Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20 y 21 donde dicho compuesto se selecciona entre: N-metil~N-{3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolofl, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida; N-metil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-etil-N-{3- [3- (piridin-4-carbonil) -pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -etansulfonamida; N-prop-2-inil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil} -etansulfonamida; y N-prop-2-inil-N- {3- [3- (piridin-4-carbonil ) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -fenil } -metansulfonamida . 33) - Un procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, caracterizado por la reacción del intermedio (II) :
  32. (II) donde R2 y R2 tienen igual significado que en (I) y Q es un grupo saliente adecuado seleccionado entre N (dialguil (Cx-C6) ) , alquiltio (C^-CJ y alcoxi (C^CJ , con el intermedio (III) :
  33. (III) donde R3 tiene igual significado que en (I) y opcionalmente, tratamiento de los compuestos de la reivindicación 1 en forma de base libre con un ácido para formar la sal correspondiente.
  34. 34) - Un procedimiento según la reivindicación 33 caracterizado porque se utiliza el intermedio de fórmula (II) donde Q se selecciona entre dimetilamino, metiltio y metox .
  35. 35) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  36. 36) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad al del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  37. 37) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento 0 prevención de las enfermedades relacionadas con la modulación de la subunidad <x2 del receptor GABA-A en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  38. 38) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  39. 39) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  40. 40) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz un compuesto de la reivindicación 1.
  41. 41) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  42. 42) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  43. 43) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
  44. 44) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto.
  45. 45) - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
  46. 46) - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes terapéuticamente inertes .
  47. 47) - Un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (VII) : donde Ri tiene igual significado que en (I) , caracterizado por la reacción del intermedio de fórmula (IV) : donde Rx tiene igual significado que en las precedentes estructuras, con el dimetil acetal de la N,N-dimetilformamida .
  48. 48) - Un procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula (VII) : (VII) donde Rj tiene igual significado que en (I), caracterizado por la reacción de la N- (3-acetilfenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (VIII): y el dimetil acetal de la N, N-dimetilformamida, seguido de la formación de la sulfonamida por reacción con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006084835A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ferrer Internacional, S. A. N-(3-(imidazo [1,5-a]pyrimidin-4-yl)phenyl]-sulfonamides and n-[3-(imidazo[1,5-a]pyrimidin-4-yl)-phenyl]-carboxamides and their use as gabaa receptor modulators
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates
EP1996594A2 (en) * 2006-03-17 2008-12-03 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP1884516A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-06 Ferrer Internacional, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions
EP1956021A1 (en) 2006-10-11 2008-08-13 Ferrer Internacional, S.A. Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
EP1921079A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Ferrer Internacional, S.A. Amorphous form of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
EP2387557B1 (en) * 2009-01-13 2013-06-19 Interquim, S.A. Process for the preparation of n-[5-(3-dimethylamino-acryloyl)-2-fluoro-phenyl]-n-methyl-acetamide
WO2013039985A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 The Johns Hopkins University Serine protease inhibitors
CN102807569B (zh) * 2012-08-21 2015-02-25 四川大学 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途
MY182036A (en) * 2013-02-21 2021-01-18 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
NZ208554A (en) * 1983-06-23 1987-06-30 American Cyanamid Co (aryl and heteroaryl)-(7-(aryl and heteroaryl)-pyrazolo (1,5-a) pyrimidin-3-yl)-methanone derivatives and pharmaceutical compositions
US4626538A (en) * 1983-06-23 1986-12-02 American Cyanamid Company [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4654347A (en) * 1983-06-23 1987-03-31 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
SG30590G (en) * 1985-05-13 1995-09-18 American Cyanamid Co D7-(3-disubstituted amino) phenylaepyrazolod 1,5-aaepyrimidines
EP0264773A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-27 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines
DE4333705C2 (de) * 1993-10-02 2003-10-30 Guenter Ege Arylmethylsubstituierte Pyrazolo-azine, insbesondere 3-Arylmethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zur Herstellung von 8-Arylmethyl-pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinen
US5538977A (en) * 1995-03-17 1996-07-23 American Cyanamid Company 3-Substituted-7-[3-(imidazol-1-yl)phenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
DE60014339T8 (de) * 1999-04-02 2006-04-27 Neurogen Corp., Branford Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto

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