MXPA05010703A - Composicion farmaceutica que comprende un inmunosupreror para usarse en el tratamiento de enfermedades de la piel. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan combinaciones sinergisticas de un macrolido inmunomodulador o inmunosupresor de celulas T tal como 33-epicloro-33-desoxiascomicina y un emoliente tal como dimeticona, glicerol o isoestearato de isoestearilo, las cuales son utiles en particular en el tratamiento de enfermedades de la mucosa o dermatologicas tales como piel seca o dermatitis por contacto o atopica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN INMUNOSUPRESOR PARA USARSE EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LA PIEL La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas, para usarse en particular en el tratamiento de enfermedades de la piel. Se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un macrólido inmunosupresor o inmunomodulador de células T y un emoliente. Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente, los macrólidos inmunosupresores e inmunomoduladores de células T, cuando se usan en combinación o asociación con emolientes, actúan sinergísticamente, resultando en una potenciación de la actividad farmacológica, tal que se observa una actividad benéficamente efectiva, especialmente antidermatitis, al coadministrarse en dosis que estarían por debajo de las dosis efectivas administradas individualmente. La presente invención así se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un macrólido inmunosupresor o inmunomodulador de células T en asociación o combinación con un emoliente, de aquí en adelante llamado brevemente como "la composición de la invención". Un macrólido inmunosupresor o inmunomodulador de células T debe entenderse en la presente que es un inmunomodulador de células T o inmunosupresor de células T que tiene una estructura de compuesto macrocíclico que incluye una porción de lactona o lactama. Aunque preferiblemente tiene por lo menos alguna actividad inmunomoduladora o inmunosupresora de células T, puede mostrar también concomitantemente o predominantemente otras propiedades farmacéuticas, tales como actividad anti-inflamatoria, Un emoliente debe entenderse aquí que es un agente que suaviza o alivia la piel o alivia una superficie interna irritada. Debe ser evidente que la presente invención no contempla solamente la inclusión de un emoliente como un excipiente menor en una composición farmacéutica que comprende un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T con el fin de e.g. mejorar la compatibilidad de la composición como tal con e.g. piel humana. Más comprensivamente, en la presente invención, se contempló involucrar emolientes como agentes activos en su propio derecho, con lo cual "activo" debe entenderse que se refiere no solo a la actividad farmacológica, sino también a la actividad referente a aspectos cosméticos, tales como la apariencia o brillo de la piel. La cantidad de emoliente a ser usada o incluida con las composiciones de la invención es así normalmente substancialmente más de la comúnmente usada en composiciones farmacéuticas o es administrada en forma separada del macrólido. Es por ejemplo de aproximadamente 10% a aproximadamente 5000%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 1000%, más preferiblemente de aproximadamente 100% a aproximadamente 500% peso/peso de la cantidad de macrólido en la composición. Las composiciones de la invención pueden ser así vistas también como productos para el cuidado de la salud o para el cuidado personal que incorporan por lo menos un componente farmacéuticamente activo, o como los así llamados "cosmecéuticos". Las composiciones de la invención pueden ser adaptadas para uso sistémico en lo que se refiere al componente inmunosupresor o inmunomodulador, e.g. oral o intravenoso, o para uso tópico para ambos componentes; preferiblemente están adaptadas par uso tópico. Son útiles para las indicaciones conocidas de los agentes activos particulares incorporados en las mismas. Son particularmente indicadas para usos en enfermedades de la mucosa o dermatológicas, e.g. enfermedades de la mucosa o dermatológicas que tienen un componente inflamatorio o involucran complicaciones inflamatorias, tales como piel seca o dermatitis por contacto o atópica. La composición resultante de la combinación es e.g. un emoliente medicado, apropiadamente presentado, e.g. como un emplasto o cataplasma. Un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T adecuado es por ejemplo un inhibidor de calcineurina unido a FKBP12 o un modulador o inhibidor de quinasa activado con mitógeno, en particular una ascomicina o rapamicina. Preferiblemente es una ascomicina. Aunque el macrólido tiene preferiblemente por lo menos alguna actividad inhibitoria o moduladora de quinasa activada con mitógeno o calcineurina, puede mostrar también concomitantemente o predominantemente otras propiedades farmacológicas, tales como actividad anti-inflamatoria. Preferiblemente es un compuesto, e.g. una ascomicina, que tiene más actividad de larga duración con respecto a otros miembros de la misma clase estructural, e.g. es metabólicamente degradada lentamente a productos inactivos. Una ascomicina o rapamicina debe entenderse como ascomicina o rapamicina como tal, o un derivado del mismo. Un derivado de ascomicina o rapamicina debe ser entendido que es un antagonista, agonista o análogo del compuesto original el cual retiene la estructura básica y modula por lo menos una de las propiedades biológicas, por ejemplo inmunológicas del compuesto original. Un "derivado de ascomicina anti-inflamatorio" es definido aquí como un derivado de ascomicina que exhibe una actividad anti-inflamatoria pronunciada en e.g. modelos de animales de dermatitis de contacto pero tiene una potencia baja únicamente en la supresión de la respuesta inmune sistémica, principalmente, el cual tiene una dosis efectiva mínima (MED) o hasta una concentración de aproximadamente 0.04% peso/volumen en el modelo de murino de dermatitis alérgica por contacto durante la administración tópica, aunque su potencia es por lo menos 10 veces más baja que la de tacrolimus (MED 14 mg/kg) en el modelo de rata de transplante alogénico de riñon en la administración oral (Meingassner, J. G. et al., Br. J. Dermatol, 137

[1997] 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surqery 20

[2001] 233-241). Tales compuestos son preferiblemente lipofílicos. Las ascomicinas apropiadas son e. g. como las descritas en EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 523088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y WO 97/8182; en particular: - ascomicina; tacrolimus (FK506; Prograf®); ¡midazolilmetoxiascomicina (WO 97/8182 en el Ejemplo 1 y como compuesto de fórmula I); 32-0-(1-h¡drox¡etilindol-5-il)ascom¡c¡na (L-732531 ) (Transplantation 65

[1998] 10-18, 18-26, en la página 11, Figura 1; y (32-desoxi-32-epi-N1-tetrazolil)ascomicina (ABT-281) (J^ Invest. Dermatol. 12 ?9991729-738, en la página 730, Figura 1); preferiblemente: {IR,5Z,9S,12S-[IE-(IR,3R,4R)],13R,14S, 7R,18E,21S,23S,24R,25S, 27R}-17-etil-1 , 14-dihidroxi-12-[2-(4-l^idroxi-3-metoxic¡cIohexil)-l- metilvinil]-23,25-dimetoxi-13, 19,21 ,27-tetrametil-l 1 ,28-dioxa-4- azatr¡ciclo[22.3.1.0(4,9)]octacos-5, 18-dien-2,3,10,16-tetraona (Ejemplo 8 en EP 626385), de aquí en adelante referido como "5,6- dehidroascomicina"; {IE- (1R, 3R, 4R)] IR,4S,5R,6S,9R, 10E,13S, 15S,16R,17S, 19S,20S}-9- etil-6, 16,20-trihidroxi-4-[2-(4-hidraxi-3-metoxiciclo exil)-l-metilvinil]- 15,17-dimetoxi-5,11 ,13,19-tetrametil-3-oxa-22- azatriciclo[18.6.1.0(1 ,22)]heptacos-10-en-2,8,21 ,27-tetraona (Ejemplos 6d y 71 en EP 569337), de aquí en adelante referido como "ASD 732" ; especialmente pimecrolimus (INN recomendado) (ASM981; Elidel™), i.e. {[IE- (IR,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2- (4-cIoro-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-17-etil-1 , 14-dihidroxi-23,25- dimetoxi-13,19,21 ,27-tetrametil-11 , 28, dioxa-4-azatri ciclo [22.3.1 .0(4,9)]octacos-1 8-en-2, 3, 1 0, 1 6-tetraona, de fórm ula I (Ejemplo 66a en EP 427680), de aquí en adelante referido como "33-epicloro-33-desoxiascom¡cina". Los derivados de ascomicina anti-inflamatorios apropiados son e.g. : (32-desoxi-32-epi- 1 -tetrazolil)ascomicina (ABT-281 ); 5,6-dehidroascomicina; ASD 732; y pimecrolimus. Las rapamicinas adecuadas son e.g . como las descritas en USP 3'929'992, WO 94/9010 y USP 5'258'389, preferiblemente sirolimus (rapamicina; Rapamune®) y everolimus (RAD001 ; Certican®). Un macrólido inm unomodulador o inmunosupresor de células T particularmente preferido es el pimecrolimus; está en forma libre a menos q ue se especifique de otra manera. Un emoliente apropiado es por ejemplo un aceite mineral de una fase (petrolato), o un aceite mineral como un sistema de dos fases, ya sea como una emulsión aceite en agua o agua en aceite, o como una loción; es e.g . una silicona tal como dimeticona; glicerina; o vaselina. El sistema puede ser de viscosidad alta o baja. Puede formar una película protectora hidrofóbica en la piel , como con e.g . una silicona tal como dimeticona o parafina o petrolato (vaselina). Se puede agregar un humectante cuando sea apropiado, e.g . glicerol; o puede ser usado un emoliente que tenga propiedades semi-oclusivas, tal como un ácido graso o un éster de ácido graso e.g. isoestearato de isoestearilo. Los emolientes preferidos son dimeticona, glicerol e isoestearato de isoestearilo. Los emolientes pueden ser así e.g . alcoholes grasos, hidrocarburos, trig licéridos, ceras, ésteres, aceites de silicón y productos que contienen lanolina. Los alcoholes grasos son e. g . alcohol cetílico, octildodecanol, alcohol estearílico y alcohol oleílico. Los hidrocarburos incluyen aceite mineral , petrolato, parafina, escualeno, polibuteno, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerisina y polietileno. Los triglicéridos son e.g . aceite de ricino, trig licérido caprílico/cáprico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendras dulces, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite de coco, glicéridos de germen de trigo, aceite de aguacate, aceite de maíz, trilaurina, aceite de ricino hidrogenado, manteca de shea, manteca de cacao, aceite de soya, aceite de visón, aceite de girasol , aceite de cártamo, aceite de nuez de macadamia, aceite de olivo, aceite de huesos de albaricoq ue, aceite de avellana y aceite de borraja. Las ceras incluyen e. g . cera de carnauba, cera de abejas, cera parafina de cadelilla , cera de Japón, cera m icrocristalina, aceite de jojoba, cera de ésteres de cetilo, y aceite de jojoba sintético. Los ésteres incluyen e. g. isopropil miristato, isopropil palmitato, octil palmitato, isopropil linoleato, benzoatos de alcohol de C 1 2- 1 5 , cetil palmitato, miristil miristato, miristil lactato, cetil acetato, dicaprilato/caprato de propilenglicol, decil oleato, estearil heptanoato, diisoestearil malato, octil hidroxiestearato e ¡sopropil isoestearato. Los aceites de silicón son e. g . dimeticona (dimetil polisiloxano) y ciclometicona. Los productos que contienen lanolina son e. g . lanolina, aceite de lanolina, ¡sopropil lanolato, alcohol de lanolina acetilado, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada y cera de lanolina. Los productos de cuidado personal son e.g. champú, acondicionadores para el cabello, combinación de cham pú/acondicionador, geles para la ducha, jabones, productos para modelar el cabello, colorantes del cabello, desodorantes, antitranspirantes y lociones humectantes. Las composiciones de la invención pueden comprender, además, otros componentes activos que proporcionen beneficio al cabello o piel , e.g. agentes humectantes, antitranspirantes, anti-bacterianos, agentes de limpieza, agentes para el acondicionamiento del cabello, agentes para modelar el cabello, agentes anti-caspa, promotores para el crecimiento del cabello, pigmentos y tintes para el cabello, jabones y perfumes. Las composiciones de la invención pueden ser e.g. cremosas, del tipo "ligero" o "rico", o grasosas o que contienen urea. Otros componentes pueden ser seleccionados a partir de e.g . aceite de almendras, manteca de cacao, aceite de ricino, decil oleato, triglicérido, cetoestearil etilhexanoato, estearil heptanoato o caprilato, diisopropil adipato, tri-isononanoina, polietileneglicol-40 butiloctanol y trideceth-9, polietilenglicol-5-etilhexanoato.

Los subgrupos de las composiciones de la invención comprenden un macrólido ¡nmunomodulador o inmunosupresor de células T, preferiblemente un derivado de ascomicina anti-inflamatorio como se definió anteriormente, especialmente pimecrolimus, en combinación o asociación con un emoliente diferente de los siguientes emolientes, solos o colectivamente en cualquier número - g licerina; y/o - un éster de ácido graso; y/o - una silicona; y/o - dimeticona; y/o - un ácido graso; y/o - petrolato. En un subgrupo adicional de las composiciones de la invención el macrólido ¡nmunomodulador o inmunosupresor de células T es diferente del tacrolimus; en un subgrupo adicional es diferente del tacrolimus y sirolimus. Las composiciones preferidas para usarse en el tratamiento de condiciones en donde está involucrada la inflamación son las composiciones de la invención en donde uno o am bos componentes poseen algún grado de actividad anti-inflamatoria inherente. Las composiciones particularmente preferidas son las composiciones q ue comprenden un ascomicina, preferiblemente un derivado de ascomicina anti-inflamatorio, especialmente pimecrolimus, en combinación o asociación con un emoliente; más especialmente pimecrolimus en combinación o asociación con dimeticona, glicerol o isoestearato de isoestearilo. La condición inflamatoria es e.g. piel seca o dermatitis por contacto o atópica. El pimecrolimus es anti-inflamatorio y tiene una excelente penetración a la piel pero solo propiedades de impregnación a la piel mínimas, no tiene efectos secundarios sistémicos significativos cuando se aplica tópicamente a la piel y el efecto calmante de los emolientes complementa su actividad anti-inflamatoria sobre la piel inflamada. "Tratamiento" como se utiliza aquí se refiere en particular al uso para aliviar preferiblemente una condición existente, específicamente tratamiento curativo, aunque la invención también contempla el uso profiláctico en condiciones en donde existe una alta probabilidad de inflamación. La sinergia es e.g. calculada como se describe en Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1, usando un término de interacción para corregir las diferencias en el mecanismo entre los dos fármacos, como se describe en Chou et al., Transpl. Proc. 26 (1994) 3043. El índice de sinergia es calculado como: dosis de A + dosis de B + (dosis de A) x (dosis de B) AE BE Ae x BE en la cual las dosis de los compuestos A y B representan aquellas usados en una combinación particular, y AE y BE son las dosis individuales de A y B respectivamente dando el mismo efecto. Si el resultado es menor de 1, existe sinergia; si el resultado es 1, el efecto es aditivo; si el resultado es mayor de 1, A y B son antagonistas. Al graficar un isobolograma de la dosis de A / AE vs la. dosis de B / BE puede ser determinada la combinación de máxima sinergia. La relación sinergística expresada en términos de la relación por peso de las dos composiciones en cantidades sinergísticas junto con el isobolograma, especialmente en o cerca del punto de máxima sinergia, puede ser usada entonces para determinar las formulaciones que contienen una relación óptimamente sinergística de los dos compuestos. La actividad puede ser e.g. determinada en modelos de ensayos conocidos para evaluar la actividad de los componentes individuales de las composiciones. La invención también proporciona productos y métodos para la coadministración de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T, e.g . 33-epicloro-33-desoxiascomicina ó 5,6-dehidroascomicina y un emoliente, e.g . dimeticona, en dosis sinergísticamente efectivas, e.g .: - un método de tratamiento o prevención de una enfermedad de la mucosa o dermatológica tal como piel seca o dermatitis por contacto o atópica en un individuo que sufre de o en riesgo de tal condición, que comprende co-administrar cantidades sinergísticamente efectivas de una composición de la invención; - el uso de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T en la preparación de un medicamento para la co-administración en cantidades sinerg ísticamente efectivas con un emoliente; - el uso de un emoliente en la preparación de un medicamento para la co-administración en cantidades sinergísticamente efectivas con un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T, un estuche de las partes que comprenden un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T y un emoliente en formas de dosis unitarias separadas, preferiblemente en donde las formas de dosis unitarias son adecuadas para la administración de los compuestos del componente en cantidades sinergísticamente efectivas, junto con las instrucciones de uso, opcionalmente con otros medios para facilitar el cumplimiento de la administración de los compuestos del componente, e.g. una etiqueta o dibujos; el uso de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T en la manufactura de un estuche farmacéutico el cual va a ser usado para facilitar la co-administración con un emoliente; el uso de un emoliente en la manufactura de un estuche farmacéutico el cual va a ser usado para facilitar la co-administración con un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T; un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T y un emoliente como una preparación farmacéutica combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, preferiblemente en cantidades sinergísticamente efectivas, e.g . para el tratamiento o prevención de una enfermedad de la mucosa o dermatológica tal como piel seca o dermatitis por contacto o atópica; una composición farmacéutica que comprende un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T en combinación o asociación con un emoliente, e.g. en cantidades sinergísticamente efectivas, junto con por lo menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, e.g. para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad de la mucosa o dermatológica tal como piel seca o dermatitis por contacto o atópica; y - un proceso para la preparación de una composición de la invención que comprende mezclar un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T y un emoliente, en combinación o asociación con por lo menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador. Por "cantidades sinergísticamente efectivas" se define a una cantidad de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T y una cantidad de emoliente los cuales están individualmente por debajo de sus dosis efectivas respectivas para una indicación relevante, pero las cuales son activas farmacéuticamente en co-administración, e.g. en una relación sinergística, por ejemplo como se calculó anteriormente. Adicionalmente, las "cantidades sinergísticamente efectivas" pueden significar una cantidad de macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T y una cantidad de emoliente las cuales son individualmente iguales a sus dosis efectivas respectivas durante una indicación relevante y los cuales resultan en más que un efecto aditivo. La cantidad molar de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T presente es aproximadamente similar a, a significativamente menor que la cantidad de emoliente, preferiblemente tanto como la mitad o menor. Las relaciones sinergísticas del macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T con respecto al emoliente por peso son así adecuadamente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:50, preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:20, más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15, e.g. aproximadamente 1:12. Las composiciones de la invención pueden ser administradas como una combinación libre, o pueden ser formuladas en una combinación fija, lo cual intensifica la conveniencia para el paciente. Las dosis absolutas de los compuestos variará dependiendo de un número de factores, e.g. el individuo, la vía de administración, la duración deseada, la velocidad de liberación del agente activo y la naturaleza y la severidad de la condición a ser tratada. Por ejemplo, la cantidad de los agentes activos requerida y la velocidad de liberación del mismo puede ser determinada en base a técnicas conocidas ¡n vitro e in vivo, determinando cuanto tiempo permanece una concentración del agente activo particular en el plasma sanguíneo en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. Por ejemplo, en la prevención y tratamiento de una enfermedad de la mucosa o dermatológica tal como piel seca o dermatitis por contacto o atópica, se administra adecuadamente una dosis inicial de aproximadamente 2 a 3 veces la dosis de mantenimiento, seguida por una dosis diaria de aproximadamente 2 a 3 veces la dosis de mantenimiento durante un periodo de desde una a dos semanas, y subsecuentemente la dosis se disminuye gradualmente a una velocidad de aproximadamente 5% por semana para alcanzar la dosis de mantenimiento. En general, las cantidades sinergísticamente efectivas de la 33-epicIoro-33-desoxiascomicina y dimeticona en la administración oral para su uso en la prevención y tratamiento de piel seca o dermatitis por contacto o atópica en animales grandes, e.g. el hombre, son cantidades de pimecrolimus de hasta aproximadamente 2 mg/kg/día, e.g. de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente 0.5 mg/kg/día, en combinación o co-administración con cantidades de dimeticona de hasta aproximadamente 50 mg/kg/día, e.g. de aproximadamente 0.25 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, de preferencia aproximadamente 2.5 mg/kg/día, en una relación sinergística, como la descrita. Las formas de dosis unitarias adecuadas para la coadministración oral de estos compuestos pueden así contener en el orden de desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 mg de 33-epicloro-33-desoxiascomicina, y desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3000 mg, preferiblemente aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de dimeticona. La dosis diaria para administración oral es preferiblemente tomada en una sola dosis, pero puede ser extendida a dos, tres o cuatro dosis por día. Para administración intravenosa, la dosis efectiva es inferior que la requerida para administración oral, e.g. aproximadamente un quinto de la dosis oral. Por "co-administración" se entiende la administración de los componentes de las composiciones de la invención junto o substancialmente al mismo tiempo e.g. dentro de quince minutos o menos, ya sea en el mismo vehículo o en vehículos separados, tal que con la administración oral, por ejemplo, ambos compuestos están presentes simultáneamente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, con la aplicación tópica, la administración de los componentes también puede ser separada por un intervalo de tiempo de por lo menos varias horas, e.g . 6 horas o 1 2 horas. Preferiblemente, los compuestos son administrados como una combinación fija, preferiblemente tópicamente. Las composiciones de la invención incluyen composiciones adecuadas para administración por cualquier ruta convencional, en particular composiciones adecuadas para administración ya sea entérica, por ejemplo, oralmente, e.g. en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteral, e.g. en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, o tópica, e.g. para el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel o mucosas, e.g. en la forma de una crema dérmica, ungüento, gotas para ojos, espuma, cham pú , solución, loción, gel, emulgel o preparaciones similares, e.g . en una concentración de desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2%, preferiblemente aproximadamente 1 % en peso de cada componente, especialmente en com binación o asociación con agentes que aumentan la penetración, así como para la aplicación a los ojos, e.g. en la forma de una crema ocular, gel o preparación de gotas de ojos, para el tratamiento de condiciones inflamatorias de los pulmones y vías respiratorias, e.g . en la forma de composiciones inhalables y para la aplicación en mucosa, e.g . en la forma de tabletas vaginales. Las composiciones de la invención son convenientemente emulsiones, micro emulsiones, preconcentrados de emulsión o preconcentrados de micro emulsión o dispersiones sólidas, especialmente preconcentrados de micro emulsión de agua en aceite o micro emulsiones de aceite en ag ua, que comprenden el macrólido ¡nmunomodulador o inmunosupresor de células T y el emoliente en una relación sinerg ística.

Las composiciones de la invención pueden ser preparadas en una manera convencional, e.g . mezclando un macrólido ¡nmunomodulador o inmunosupresor de células T y un emoliente, en combinación o asociación con por lo menos un diluyente aceptable farmacéuticamente o portador. Los componentes del agente activo pueden estar en forma libre o en forma de sal aceptable farmacéuticamente según sea apropiado. Aunq ue la invención contempla primariamente la combinación o asociación de solo dos componentes cosméticamente y/o farmacéuticamente activos, no excluye la presencia de otros agentes cosméticamente y/o farmacéuticamente activos, e.g . un agente activo adicional, tal como un antiséptico, siempre y cuando no contradiga la propuesta de la presente invención . Los sig uientes Ejemplos ¡lustran la invención. Los compuestos están en forma libre, i.e. neutral o básica a menos que se especifique de otra manera.

Ejemplo 1 : Crema ( película h íd rofóbica protectora) Componente Cantidad (g) 33-EpicIoro-33-desoxiascomicina 1 .00 dimeticona 5.00 triglicéridos, cadena media 15.00 alcohol oleíco 10.00 cetil estearilo sulfato de sodio 1 .00 alcohol cetílico 4.00 alcohol estearílico 4.00 monoestearato de glicerilo 2.00 alcohol bencílico 1.00 propilénglicol 5.00 ácido cítrico 0.05 * hidróxido de sodio agua suma a 100.0 * cantidad requerida para ajustar el pH a 5.5 La preparación es de conformidad con procedimientos de manufactura convencionales para una emulsión. El derivado de ascomicina y la dimeticona se agregaron a la fase aceitosa homogénea caliente que contenía la cadena media de triglicéridos, alcohol oleílico, cetil estearilo sulfato de sodio, alcohol cetílico, alcohol de estearilo y monoestearato de glicerilo. En paralelo, la fase de agua que contenía los ingredientes restantes se calentó a la misma temperatura que la fase aceitosa. La fase aceitosa se agregó a la fase se agua y se homogenizó. La crema resultante se enfrió a temperatura ambiente.

Ejemplo 2: Crema (con un humectante) La composición es como la del Ejemplo 1, en la cual la dimeticona, 5.00 g se reemplazó con glicerol 3.00 g, el cual se incluyó para la preparación en la fase de agua en lugar de en la fase aceitosa.

Ejemplo 3: Crema (semi-oclusiva) La composición es como la del Ejemplo 1, en donde la dimeticona 5.00 g se reemplazó con isoestearato de isoestearilo 4.00 g.

Ejemplo 4: Ungüento (película hidrofóbica protectora) Componente Cantidad (g) 33-Epicloro-33-desoxiascomicina 1.00 dimeticona 5.00 alcohol oleílico 10.00 hexilénglicol 10.00 cera microcristalina 5.00 vaselina blanca suma a 100.0 La preparación es de conformidad con procedimientos de manufactura convencionales. La ascomicina se agregó a la fase aceitosa homogénea caliente la cual contenía dimeticona y los ingredientes restantes. Después de la homogenizacion el ungüento resultante se enfrió a temperatura ambiente.

Ejemplo 5: Solución (película hidrofóbica protectora) Componente Cantidad (g) 33-Epicloro-33-desoxiascomicina 1.00 dimeticona 5.00 triglicéridos, cadena media 10.00 alcohol oleílico 10.00 parafina líquida suma a 100.0 La preparación es de acuerdo a los procedimientos de manufactura convencionales y es como se describió en el Ejemplo 4.

Ejemplo 6: Emulsión líquida (con un humectante) Componente Cantidad (g) 33-Epicloro-33-desoxiascom¡cina 1.00 glicerol 3.00 triglicéridos, cadena media 15.00 alcohol oleílico 10.00 monooleato de glicerilo 2.00 Tween 80 4.00 alcohol bencílico 1.00 propilénglicol 5.00 ácido cítrico 0.05 hidróxido de sodio * agua suma a 100.0 * cantidad requerida para ajustar el pH a 5.5 La preparación es de conformidad a procedimientos de manufactura convencionales. La ascomicina se agregó a la fase aceitosa homogénea calentada que contenía la cadena media de triglicéridos, alcohol oleílico y monooleato de glicerilo. En paralelo, la fase de agua que contenía glicerol y los ingredientes restantes se calentó a la misma temperatura que la fase aceitosa. La fase aceitosa se agregó a la fase se agua y se homogenizó. La emulsión resultante se enfrió a temperatura ambiente. Ejemplo 7: Emulsión Líquida (semi-oclusiva) Como el Ejemplo 6, en el cual se reemplazó el glicerol 3.00 g con isoestearato de isoestearilo 4.00 g, el cual para la preparación se incluyó en la fase aceitosa en lugar de en la fase de agua.

Claims (5)

REIVI NDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica caracterizada porque com prende 33-epicloro-33-desoxiascomicina en combinación o asociación con un emoliente seleccionado a partir del grupo que consiste de dimeticona, glicerol, e isoestearilestearato junto con por lo menos un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el emoliente está presente en una cantidad de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 5000% peso/peso de la cantidad de 33-epicloro-33-desoxiascomicina.

3. Un método de tratamiento de una enfermedad de la mucosa o dermatológica en un individuo que sufre de tal enfermedad, q ue comprende coadministrar cantidades sinergísticamente efectivas de una composición de conformidad con la reivindicación 1 .

4. U n proceso para la preparación de una composición de conformidad con cualq uiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque comprende mezclar 33-epicloro-33-desoxiascomicina y un emoliente seleccionado del grupo q ue consiste de dimeticona, glicerol, e isoestearilestearato, en combinación o asociación con por lo menos un d iluyente o portador aceptable farmacéuticamente.

5. Un estuche de partes que comprende 33-epicloro-33-desoxiascomicina y un emoliente seleccionado del g rupo que consiste de dimeticona, glicerol, e isoestearilestearato en formas de dosis unitarias separadas, junto con las instrucciones de uso. RESU M E N Se proporcionan com binaciones sinerg ísticas de un macrólido inmunomodulador o inmunosupresor de células T tal como 33-epicloro-33-desoxiascomicina y un emoliente tal como dimeticona, glicerol o isoestearato de isoestearilo, las cuales son útiles en particular en el tratamiento de enfermedades de la m ucosa o dermatológicas tales como piel seca o dermatitis por contacto o atópica.