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MXPA05009104A - Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos. - Google Patents

Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.

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Publication number
MXPA05009104A
MXPA05009104A MXPA05009104A MXPA05009104A MXPA05009104A MX PA05009104 A MXPA05009104 A MX PA05009104A MX PA05009104 A MXPA05009104 A MX PA05009104A MX PA05009104 A MXPA05009104 A MX PA05009104A MX PA05009104 A MXPA05009104 A MX PA05009104A
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MX
Mexico
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amino
carbonyl
carboxamide
phenoxy
methyl
Prior art date
Application number
MXPA05009104A
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English (en)
Inventor
Jianmei Fan
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
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Abstract

Esta invencion se relaciona con diaril ureas novedosas, las composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos y por angiogenesis, como un agente unico o en combinacion con terapias citotoxicas.

Description

DERIVADOS DE UREA BICÍCLICA NOVEDOSA, ÚTILES EN TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y OTROS TRASTORNOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos y por angioqénes is , como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias cit otóxicas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La activación de la trayectoria de transducción de señal ras indica una cascada de eventos que tienen un impacto profundo en la proliferación, diferenciación, y transformación celular. La cinasa Raf, un efector en dirección 3' de ras, se reconoce como un mediador clave de estas señales provenientes de los receptores superficiales celulares al núcleo de la célula (Lowy, D. " R . ; Willumsen, B. M. Ann . Rev . Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cáncer Res. 1989, 49, 4682) . Se ha mostrado que inhibir el efecto de ras activo al inhibir la trayectoria de señalización de la cinasa raf mediante la administración de anticuerpos desactivantes de la cinasa raf o mediante la coexpresión de la cinasa raf negativa dominante o la MEK negativa dominante, el substrato de la cinasa raf, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci.- 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf mediante ARN antisentido bloquea la proliferación celular en los oncogenes asociados con membranas. De manera similar, la inhibición de la cinasa raf (mediante los oligodesoxinucleót idos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Wat. Med . 1996, 2, 668-75) . Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la cinasa raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer. (Naumann, U.; Eisenmann-Tappe , I.; Rapp, U. R. .Recent Results Cáncer Res. 1997, 143, 237 ; Monia, B. P . ; Johnston, J. F . ; Geiger, T.; Muller, M . ; Fabbro, D., Nature Medicine 1996, 2, 668) .
Para resistir el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mía3 , se reconoce que las células tumorales requieren de un estroma funcional, una estructura de apoyo que consiste de fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliales , proteínas de matriz ext racelular , y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29 (6 Suppl 16) , 15-8) . Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como por ejemplo, PDGF y el factor-beta de crecimiento transformante (TGF-beta) , que a su vez estimula la secreción de factores complementarios mediante células hospederas tales como por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o la angiogénesis que conducen oxígeno y nutrientes al tumor y le permiten crecer y proporcionar una ruta para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estromas inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales a partir de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28{5 Suppl 17), 27-33 ; Shaheen, R.M., et al . , Cáncer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cáncer Res, 1999. 53(21), 5412-6) . Sin embargo, debido a. la naturaleza compleja y los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de la angiogénesis y la progresión de tumores, un agente que se dirige a una trayectoria única puede tener eficacia limitada.- Es conveniente proporcionar un tratamiento contra diversas trayectorias de señalización clave utilizadas por los tumores para inducir la angiogénesis en los estromas hospederos. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estromas (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cáncer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimio-at rayente y un mitógeno para fibroblastos y células endoteliales , y VEGF, un potente regulador de vascularización. El PDGF es otro regulador clave de la formación estromal que se secreta por muchos tumores en forma de paracrina y se cree que estimula el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales, estimulando la formación de estromas y angiogénesis. El PDGF se identificó originalmente como el producto del oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76) . El factor de crecimiento se constituye de dos cadenas peptídicas, denominadas como las cadenas A o B cadenas que comparten el 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas son disulfuro reticulado para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de ya sea AA, BB o AB homo- o het erodímeros . El PDGF se encuentra a niveles altos en plaquetas, y se expresa mediante células endoteliales y células de músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF se sobre-regula bajo condiciones de bajo contenido de oxígeno tales como aquellas encontradas en tejido tumoral vascularizado deficientemente ( Kourembanas , S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43) . El PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembrana 124 kDa con 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113) . El PDGFR se encuentra como cadenas homo- o heterodiméricas que tienen 30% de homología global en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios de cinasa (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5) , 1387-93) . El PDGFR es un miembro de una familia de receptores de tirosina cinasa con dominios de cinasa distontinuos que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y FLT 3. .El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso, y pericitos y en menor grado en neuronas, mesangial renal, células Leydig, y Schwann del sistema nervioso central. Al momento de la unión al receptor, el PDGF induce la dimeri zación del receptor y experimenta auto- y trans-fosforilación de los residuos de tirosina que aumentan la actividad cinasa del receptor y estimulan la reunión de efectores en dirección 3' a través de la activación de los dominios de unión con la proteina SH2. Diversas moléculas de señalización forman complejos con el PDGFR activado incluyendo la ??-3-cinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (la proteina de activación GTPasa para. p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64) . A través de la activación de la ??-3-cinasa, el PDGF activa la trayectoria de señalización Rho induciendo la movilidad y migración celular, y a través de la activación de GAP, induce la mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la trayectoria de señalización MAPK. En adultos, se cree que la función principal del PDGF es. facilitar y aumentar la velocidad de curación' de heridas y mantener la homeostasia de los vasos sanguíneos (Baker, E .7A . y D.'J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5) , 392-8'; Yu, J.A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700) . El PDGF se encuentra a altas concentraciones en plaquetas y es un potente quimioatrayente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos. Además de su función para curar heridas, se sabe que el PDGF ayuda a mantener la homeostasia vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF reúne los pericitos y las células de músculo liso que sean necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF desempeña una función similar durante la neovasculari zación tumoral. Como parte de su función en la angiogéne s i s , el PDGF controla la presión de fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre las células de tejido conjuntivo y la matriz ext racelular . La inhibición de la actividad del PDGFR pueden disminuir la presión intersticial y puede facilitar la entrada de citotóxicos en tumores mejorando la eficacia anti-tumoral de estos agentes (Pietras, K., et al. Cáncer Res, 2002. 62(19) , 5476-84; Pietras, K., et al. Cáncer Res, 2001. 61(7), 2929-34) .
El PDGF puede estimular el crecimiento tumoral a través de la estimulación ya sea por paracrina o autocrina de los receptores del PDGFR sobre las células estromales o las células tumorales directamente, o a través de la amplificación del receptor o la activación del receptor mediante recombinación. El PDGF sobre-expresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., et al. Proc Nati Acad Sel U S A., 1993. 90(2), 393-7 ; Skobe, M. y N.E. Fusenig, Proc Nati Acad Sel U S A, 1998. 95(3), 1050-5) , dos tipos celulares que no expresan los receptores del PDGF, probablemente por el efecto directo del PDGF sobre la formación de estromas y la inducción de angi ogéne s i s . Esta estimulación paracrina del estroma tumoral también se observa en carcinomas del colon, pulmón, pecho, y · próstata (Bhardwaj, B., et al. Clin Cáncer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mcd Pathol, 1997, 10(4), 34177; Sundberg, C., et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92 ; Lindmark, G . , et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cáncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) donde los tumores expresan el PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina del crecimiento celular tumoral, donde una gran fracción de tumores analizados expresan tanto el ligando PDGF como el receptor, se ha reportado en glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cáncer Res,. 1992, 52 (16), 4550-3), sarcomas de tejido suave (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown, Cáncer Res, 1994, 54(2), 560-4) y cánceres ováricos (Henriksen, R . , et al. Cáncer Res, 1993, 53(19), 4550-4), prostéticos (Fudge, K., C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), pancreáticos (Fuña, K., et al. Cáncer Res, 1990, 50(3), 748-53) y pulmonares (Antoniades, H.N., et al., Proc Nati Acad Sel U S A, 1992, 89(9), 3942-6) . La activación independiente de ligandos del receptor se encuentra en menor grado aunque se ha reportado en leucemia mielomonocit ica crónica (CMML) donde un evento de translocación cromosómica forma una proteina de fusión entre el factor de transcripción TEL similar a Ets y el receptor del PDGF. Además, se han encontrado mutaciones de activación en el PDGFR en el interior de tumores estromales gastrointestinales en los cuales no está implicada la activación de c-Kit (Heinrich,. M.C., et al., Science, 2003, 9, 9) . Ciertos inhibidores del PDGFR interferirán con el desarrollo estromal de tumores y se cree que inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis .
Otro regulador principal de la angiogénesis y vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en algunas enfermedades angiogénico-dependiente s es ¦ el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas debidas al empalme alternativo del ARN . Se reporta que las isoformas del VEGF son muy especificas para las células endoteliales vasculares (para exámenes, véase: Farrara et al.' Endocr. Rev . 1992, 13, 18 ; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) . Se reporta que la expresión del VEGF se inducirá por hipoxia (Shweiki et al. Na ture 1992, · 359, 843), asi como también por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, tales como por ejemplo, interleucina-1, int erleucina- 6 , factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. A la fecha, se ha reportado que el VEGF y los miembros de la familia del VEGF se unen a una o. más de tres tirosina cinasas del receptor transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol . , 1995, 129, 895), el receptor-1 del VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa-1 similar a fms) ) , VEGFR- 2 (también conocido como el receptor que contiene el dominio del inserto de cinasa (KDR) ; análogo murino de KDR se conoce como la . cinasa- 1 hepática fetal (flk-1) ), y el VEGFR-3 (también conocido como flt-4) . Se ha mostrado que el KDR y el flt-1 tienen diferentes propiedades para transducción de señal ( altenberger et al. J. Biol . Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135) . De esta forma, el KDR experimenta una fuerte fosforilación de tirosina ligando-dependiente en células intactas, mientras que flt-1 exhibe una respuesta débil. De esta forma, se cree que la unión a KDR es un requisito decisivo para la inducción del espectro total de respuestas biológicas suministradas por el VEGF . In vivo, el VEGF desempeña una función central en la vasculogénesis , e induce angiogénesis y permeabili zación ' de los vasos sanguíneos. La expresión del VEGF desregulado contribuye al desarrollo de " diversas enfermedades . que se caracterizan por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad . Se cree que la regulación de la cascada de transducción de señal suministrada por el VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo útil para controlar los procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad.
La angiogénesis se considera como un requisito previo importante para el crecimiento de tumores más allá de aproximadamente 1-2 mi. El oxigeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células en tumores menores de este limite a través de la difusión. Sin embargo, se cree que cada tumor depende de la angiogénesis para el crecimiento continuo después de que há alcanzado un cierto tamaño. Las células t umorigenicas dentro de las regiones hipóxicas de tumores responden mediante la estimulación de la producción del VEGF, que provoca la activación de células endoteliales en estado de reposo para estimular la formación de vasos sanguíneos nuevos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768) . Además, la producción del VEGF en regiones tumorales donde no existe angiogénesis puede · proceder a través de la trayectoria para transducción de señal ras (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cáncer Res. 1995, 55, 4575) . . Los estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm del VEGF se sobre-regula bastante en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo pulmón (Mattern et al. Br. J. Cáncer 1996, 73, 931) , tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al.
Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al. Cáncer Res. 1993, 53, 4727 ; Suzuki et al. Cáncer Res. 1996, 56, 3004), riñon y vejiga (Brown et al. ñm . J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson et al. Cáncer Res. 1994, 54, 1255), y cervical (Guidi et al. J. Nat'l Cáncer Inst. 1995, 87, 12137) carcinomas, asi como también angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y diversos tumores intracraneales (Píate et al. Nature 1992, 359, 845; Philips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) . Se ha mostrado que los anticuerpos monoclonales neutralizantes para KDR serán eficaces para bloquear la angiogénesis tumoral (Kim et al. Nature 1993, 362, 8 1; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315) . La sobre-expresión del VEGF, por ejemplo bajo condiciones de .hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, . dando por resultado en la hiperproliferación de vasos sanguíneos, conducendo finalmente a ceguera. Esta cascada de eventos se ha observado para diversas retinopatí as , incluyendo retinppatía diabética, oclusión retinal isquémica-venosa, y retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab.
Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855) . En la artritis reumatoide (RA), el crecimiento interno del pannus vascular se puede producir por la producción de factores angiogénicos . Los niveles del VEGF inmunorreact ivo son altos en el fluido sinovial de pacientes con RA, mientras que los niveles de VEGF son bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis con enfermedad degenerativa de articulaciones (Koch et al. J. I munol. 1994, 152, 4149) . Se ha mostrado que el inhibidor de angiogénesis AGM-170 evita la neovasculari zación de la articulación en el modelo de artritis con colágeno de rata (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135) . También se ha mostrado la expresión aumentada del VEGF en piel psoriática, asi como también en trastornos bulosos asociados con la formación de vejigas subepidérmicas , tales como por ejemplo, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformis (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744) . Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no sólo son reguladores clave de la angiogénesis tumoral, aunque también de la linf angiogénesis . VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayoría de tumores, principalmente durante los períodos de crecimiento tumoral y, a menudo a niveles sust ancialment e aumentados. La expresión del VEGF se estimula por hipoxia, citocinas, oncogenes tales como por ejemplo, ras, o mediante la inactivación de los genes supresores de tumores (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424) . Las actividades biológicas de los VEGF se suministran a través de la unión a sus receptores. VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa predominantemente en el endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función del VEGFR3 se necesita para la formación de nuevos vasos linfáticos, aunque no para el mantenimiento de los linfáticos existentes previamente. El VEGFR3 también se sobre-regula en el endotelio de los vasos sanguíneos en tumores. Recientemente el VEGF-C y el VEGF-D, ligandos para el VEGFR3 se han identificado como reguladores de linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis . inducida por factores linfangiogéni co s asociados con tumores podría estimular el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando el acceso de células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los linfáticos podrían encontrar su camino en el torrente sanguíneo vía el conducto torácico. Los estudios para la expresión de tumores han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clinicopatológicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios para diseminarse (por ejemplo, participación del ganglio linfático, invasión linfática, metástasis secundarias, y la supervivencia libre de enfermedades) . En muchos casos, estos estudios demuestran una correlación estadística entre la expresión de factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario para realizar la metástasis (Skobe, M., et al". Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191 ; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cáncer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H . , et al. Blood 2000, 96(2), 546-53) . La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción del VEGF en células malignas. La activación de la p38 MAP cinasa se requiere para la inducción del VEGF por las células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38 oral, 251-257) . Además de su participación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción del VEGF, la p38 MAP cinasa estimula la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumor a través de la regulación de la actividad de colagenasa y la expresión del activador del plasminógeno de urocinasa (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cáncer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355) . Se ha descrito que algunas diarilureas tienen actividad como serina-t eonina cinasa y/o como inhibidores de tirosina cinasa. Se ha demostrado la utilidad de estas diarilureas como un ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, trastornos por angiogénesis, y trastornos inflamatorios. Véase Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem . Lett. 2000, 10, 2047-2050 ; Dumas et al . , Bioorg. Med. Chem . Lett . 2000, 10, 2051^2054; Ranges et al., Book of Abstracts , 220ava ACS National Meeting, Washington , DC, USA, MEDI 149; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cáncer- Res. 2000, 6(supl.), 335; Lyons et al., Endocr . -Relat . Cáncer 2001, 8, 219-225 ; Riedl et al., Book of Abstracts , 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, extracto 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, extracto 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002,' 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct . Biol. 2002, 9(4), 268-272; Cárter' et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, extracto 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1900; Hilger et al., Book of Abstracts , 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO -Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, extracto 121; Madwed JB : Book of abstracts, Protein Kinases : Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development , San Diego, CA, USA, marzo de 2002; Roberts et al., Eook of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, extracto 473; Tolcher et al., Book of Abstracts , 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, .extracto 334; y Karp et al., Book of abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco , CA, USA, extracto 2753. ? pesar de los avances en la técnica, sigue habiendo una necesidad por tratamientos para el cáncer y compuestos anti-cáncer.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece a: (i) compuestos . de urea, las sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas dia st ereoi soméricas , (ii) las composiciones farmacéuticas que contienen cualesquiera de estos compuestos, las sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas diastereoisoméricas , y (iü) el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, trastornos hiper-proliferativos y por angiog éne s i s , como un agente único o en combinación' con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas diastereoisoméricas (tanto los estereoisómeros aislados como las mezclas de estereoisómeros) se denominan colectivamente en la presente como los "compuestos de la invención". La fórmula (I) es como sigue: en donde ? es un heterociclo biciclico que es: (1) benzimidazolilo (2) 1 , 3-benzot iazolilo (3) 1 , 2 , 3-benzotriazolilo (4) 1 , 3-benzoxazolilo (5) 2 , 3-dihidro-lH-indolilo (6) 2 , 3-dihidro- lH-indenilo (7) 1 , l-dióxido-2, 3-dihidro~l-benzotienilo (8) IH-indazolilo (9) 2H-indazolilo (10) IH-indolilo (11) 2H-cromenilo (12) quinoxalinilo o (13) Un grupo de la fórmula Los compuestos de la fórmula I que son de interés incluyen aquellos en donde A se selecciona de: (1) benzimidazol-5-ilo (2) ben z imida z o 1 - 6 - i 1 o (3) 1 , 3-benzotiazol-2-ilo (4) 1 , 3-benzotiazol-5-iló (5) 1> 3-benzotiazol-6-ilo (6) 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo (7) 1 , 3-benzoxazol-2-ilo (8) 1 , 3 -ben z oxa z ol - 6 - i 1 o (9) 2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo (10) 2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo (11) 2 , 3-dihidro-lH-inden-4-ilo (12) 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo (13) 1, 1 -dióxido- 2, 3-dihidro-l-benzotien-6-ilo (14) lH-indazol-5-ilo (15) 2H-indazol-5-ilo (16) lH-indazol-6-ilo (17) lH-indol-5-ilo (18) 2H-cromen-7-ilo (19) quinoxalin-2-ilo (20) quinoxalin- 6-ilo , y (21) un grupo de la fórmula Los compuestos preferidos de la fórmula I tienen seleccionado de (1) benzimidazol-5- ilo (2) benzimidazol-5- ilo (8) 1, 3-benzoxazol- 6-ilo (9) 2 , 3-dihidro-lH- indol-5-ilo (10) 2, 3-dihidro-lH-indol-6- ilo (11) 2, 3-dihidro-lH-inden-4- ilo (12) 2, 3-dihidro-lH-inden-5- ilo (13) 1, l-dióxido-2, 3-dihidro -1 - en zotien- 6-ilo (14 ) lH-indazol-5-ilo (15) 2H-indazol-5-ilo (16) lH-indazol- 6-ilo (17) lH-indol-5-ilo (18) quinoxalin-2-ilo (19) quinoxal in- 6-ilo , y (20) un grupo de la fórmula El heterociclo biciclico A se sustituye opcionalment e con 1-4 sustituyent es que son independientemente R1, OR1 , S(0)pR1, C(0)R, CtOJOR1, C(0)NR1R2, halógeno, oxo, ciano, o nitro. Los sustituyentes opcionales preferidos sobre el heterociclo biciclico A son independientemente R1, OR1 y halógeno. B es .fenilo, naftilo, piridilo, o quinolilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, Ci~ C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , carboxiamida , halógeno, ciano, nitro o S(0)pR7. B de preferencia es fenilo, piridilo, o quinolinilo, de mayor preferencia fenilo o piridilo, sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que son independientemente Ci-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, Ci-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , carboxiamida , halógeno, ciano, nitro o S(0)pR7. L es un grupo de puente que es: (a) - (CH2) ra- 0-(CH2)i-, (b) - (CH2) m— (CH2) i-, (c) - (CH2) m— C (0) - (CH2) i-, (d) - (CH2) m— NR3- (CH2) i-, (e) - (CH2) m— NR3C (0) - (CH2) i-, (f ) - (CH2) m— S- (CH2) !-, (g) - (CH2) m— C (0) R3- (CH2 ) i- , (h) un enlace individual, donde rti y 1 son enteros seleccionados independientemente de 0-4, y de preferencia seleccionados de 0-2. De mayor preferencia, L es -0- o -S-. M es un anillo de piridina, sustituido opcionalmente con 1-3 sust ituyentes que son independientemente C1-C5 alquile lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1 - C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, o ni.tro. Q es C(0)R4, C(0)0R4 o C(0)NR4R5 Cada R1 , R2, R3 , R4 y R5 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo (alquilo lineal, ramificado, o cíclico) , ( c ) feni 1 o , (d) C1-C3 alquil-fenilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido , (f) -(CH2)q-X donde el sustituyente X es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxiqeno, nitrógeno y azufre, que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroarilo biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 het eroátomos que son O, N o S, o (g) - (CH2)q-Y donde Y es C(0)R6, C(0)0R6 o C(0)NR6R"\ Cada R1, R2 , R13, R 4 y R5 de preferencia es, independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo ( c ) fenilo , (d) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo . Cada R6-R7 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) fenilo , (d) C1-C3 alquil-fenilo , o (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo. Cada R1, R2 , R3, R4 , R5, R6 y R7, distinto de C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, se sustituye opci ona lment e con 1-3 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialqui lamino , halógeno, ciano, o nitro. La variable p es un entero seleccionado de 0, 1,· o 2. La variable q es un entero seleccionado de 1 , 2 , 3 , o 4. Cuando cualquier entidad está "sustituida", ésta puede tener hasta el número más alto de sustituyentes indicados, y cada sustituyente se puede localizar en cualquier posición disponible sobre la entidad y se puede unir a través de cualquier átomo disponible en el sustituyente. "Cualquier posición disponible" significa cualquier posición disponible sobre la entidad que esté químicamente accesible a través de los medios conocidos en la técnica o mostrados en la presente y que no cree .una molécula indebidamente inestable. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier entidad, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente y puede, por consiguiente, ser el mismo o diferente. El término "sustituido opcionalmente" significa que la entidad asi modificada puede estar ya sea sin sustituir, o sustituida con los sust ituyentes identificados. Se entiende que debido a que M es piridina, el término "hidroxi" como un sustituyente de piridina incluye 2-, 3-, y 4 -hid oxipiridina , aunque también incluye aquellas estructuras denominadas en la técnica como 1 -oxo-piridina , 1 -hi droxi -pi ridina y N-óxido de piridina. Cuando se utiliza en la presente la forma plural de la palabra compuestos, sales, y lo semejante, también debe significar un compuesto individual, sal, o lo semejante. El término Ci~C5alquilo significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de uno a cinco átomos de carbono, que pueden ser lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, y lo semejante.' El término halo C1-C5 alquilo significa un radical hidrocarburo saturado que tiene hasta cinco átomos de carbono que se sustituye con al menos un átomo de halógeno hasta perhalo. El radical puede ser lineal o ramificado con ramificación individual o múltiple. Los sustituyentes halo incluyen flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, y se prefieren en mayor medida flúor y cloro. Los sustituyentes de halógeno se pueden localizar en cualquier átomo de carbono disponible. Cuando está presente más de un sustituyente de halógeno en esta entidad, los mismos pueden ser igual'es o diferentes. Los ejemplos de estos sustituyentes de alquilo halogenado incluyen de manera enunciativa clorometilo, di cloromet i lo , triclorometilo, f luoromet ilo , difluorometilo , trif luoromet ilo , 2,2,2-trifluoroetilo, y 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoroet ilo , y lo seme j ante . El término C1-C3 a'lcoxi significa un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple, e incluye estos grupos tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, p-propoxi, isopropoxi, y lo semejante. También incluye grupos halogenados tales como por ejemplo, 2 , 2-dicloroetoxi , trifluorometoxi , y lo semejante. Halo o halógeno significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro . y bromo, se prefieren en mayor medida flúor y cloro. C1-C3alquilamino significa metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino . Los ejemplos de C1-C6 dialquilamina incluyen de manera enunciativa: dietilamino, eti.l -i s opropil amino , significa metilamino, metil-isobutilamino, dihexilamino . El término heteroarilo se refiere a anillos de heteroarilo tanto monociclíco como biciclico. Heteroarilo monociclíco significa un anillo monociclíco aromático que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un hetero átomo seleccionado de N, O y S, los átomos restantes serán carbono. Cuando más de un hetero átomo está presente en la entidad, los mismos se seleccionan independientemen e de los otros de tal forma que puedan ser iguales o diferentes. Los anillos de heteroarilo monociclíco incluyen de manera enunciativa: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, y triazina. Heteroarilo biciclico significa entidades biciclicas fusionadas donde uno de los anillos se selecciona de los anillos de heteroarilo monociclico descritos anteriormente y el segundo anillo es benceno u otro anillo de heteroarilo monociclico descrito anteriormente. Cuando ambos anillos en la entidad biciclica son anillos de heteroarilo, los mismos pueden ser iguales o diferentes, siempre y cuando sean químicamente accesibles por medios conocidos en la técnica. Los anillos de heteroarilo bicíclico incluyen estructuras aromáticas bicíclicas fusionadas 5-5, 5-6, o 6-6 accesibles sintéticamente incluyendo, por ejemplo aunque sin limitación, benzoxazol (fenilo y oxazol fusionados) , quinolina (fenilo y piridina fusionados), imidazopirimidina (imidazol y pirimidina fusionados), y lo semejante. El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático" incluye sin limitación, tet rahidropirano , tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperacina, piperidina, piperí dinona , t etrahidropirimidona , sulfuro de pentametileno , sulfuro de t etramet ileno , dihidropirano, dihidro furano , dihidrot iof eno , pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, y lo semejante. El término "C1-C3 fenil-alquilo" incluye sin limitación, 3-fen il-propilo, 2-fenil-l-metil-etilo . Los ejemplos sustituidos incluyen 2 — [ 2 — clorofenil ] etilo , 3 , 4 -dime t ilfeni 1 -met ilo , y lo semej ante . Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, que dependan de la ubicación y naturaleza de los diversos sust ituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o la configuración {R,S) . En ciertos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida sobre un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sus tituyentes sobre un anillo también pueden estar presentes en la forma ya sea cis o trans. ' Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros), se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de la fórmula I que produce la actividad biológica más conveniente. Los isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación de isómeros y la separación de las mezclas isoméricas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar conocidas en este campo. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltart árico, ditoluoiltart árico y canf orsulf ónico . Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastómeros individuales con base en sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos luego se liberan a partir de las sales diastoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivación convencional, seleccionada óptimamente para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros . Las columnas de HPLC quiral adecuadas se producen por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todos se pueden seleccionar rutinariamente. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula I se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos. La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos según se expone en la presente, tales como por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos y profármacos de todos los compuestos de la fórmula (I ) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxicas de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. " Pharmaceut ical Salts", J. Pharm.
Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base adecuada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y colina. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico adecuado via cualquiera de diversos métodos conocidos. Alternativamente, las sales alcalinas y de metal al calinot érreo se preparan al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base adecuada vía una variedad de métodos conocidos . Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonat o , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidr at o , yodhidrato, 2-hidroxietansulfonat o , itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato , 2-naftalensulf onato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-f enil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de metal alcalino tales como por ejemplo, sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinot érreo tales como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como por ejemplo, diciclohexilamina y N-met il-D-glucamin .
Adicionalment e , los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con estos agentes como haluros de alquilo inferior tales como por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Ciertos compuestos de esta invención se pueden modificar adicionalment e con grupos funcionales lábiles que se escinden después de la administración in vivo para suministrar el agente activo precursor y el grupo derivador (funcional) farmacológicamente inactivo. Estos derivados, normalmente denominadas como profármacos, se pueden utilizar, por ejemplo, para alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para dirigir el agente activo hacia un tejido específico, para alterar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del agente activo, y para reducir los efectos secundarios indeseables. Los profármacos de la invención incluyen, por ejemplo, los ésteres de compuestos adecuados de esta invención son bien tolerados, los ésteres farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo, los alquil ésteres incluyendo metil, etil, propil,-isopropil, butil, isobutil o pentil ésteres. Se pueden utilizar ésteres adicionales tales como por ejemplo, fenil-Ci-C5 alquilo, aunque se prefiere el metil éster . Los métodos para sintetizar profármacos se describen en las siguientes reseñas sobre el tema, e se incorporan en la presente como referencia para descripción de estos métodos: Higuchi, T . ; Stella, V. eds . Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems . ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975) . Roche, E. B. Design ofBíopharmaceutical Properfies through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceut ical Association: Washington, DC (1977) . Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210. Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473. Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs.. Elsevier: New York (1985) . Stella, V. J . Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282. Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11. Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595. Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996) , 697-715. Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
Los metabolitos de los compuestos de esta invención incluyen derivados oxidados de los compuestos de la fórmula I, en donde uno o más de los átomos de nitrógeno se sustituyen con un grupo hidroxi; que incluye los derivados donde el átomo de nitrógeno del grupo de piridina está en la forma de óxido, se denomina en la técnica como 1-oxo-piridina o tiene un sustituyente hidroxi, denominado en la técnica como 1-hidroxi-piridina .
Métodos preparativos generales El proceso particular que se utilizará en la preparación de los compuestos utilizados en esta modalidad de la invención depende del compuesto especifico deseado. Los factores como la selección de.l sustituyente especifico desempeña una función en la trayectoria que se seguirá en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Aquellos factores se reconocerán fácilmente por alguien con experiencia normal en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. No obstante, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención, con los ejemplos particulares más detallados que se presentan más adelante en la sección experimental que describe los ejemplos de t abaj o . . Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente más adelante. Cuando se utilizan un grupo variable o sustituyente con un símbolo determinado más de una vez en una estructura determinada, se debe entender que cada uno de estos grupos o sus t ituyent es se puede variar independientemente dentro de la gama de definiciones para ese símbolo. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado no se pueden preparar con cada uno de los métodos listados más adelante. Dentro del alcance de cada método opcional se utilizan sustituyentes que sean estables a las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en la forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de estos grupos protectores se completa en las fases adecuadas mediante métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos químicos convencionales, y/o como se expone más adelante, a partir de materiales de partida que estén ya sea disponibles comercialmente o que se puedan producir de acuerdo con los métodos químicos convencionales de rutina. Los métodos generales para la preparación de los compuestos se proporcionan más adelante, y la preparación de los compuestos representativos se ilustra específicamente en los ejemplos.
Métodos generales Esquema de reacción 1 : Síntesis de las ureas de la fórm la ( I ) Método A E ill 11 La preparación de las ureas de la fórmula (I) se representa en' el Esquema de Reacción 1, donde A, B, L, M, y Q se definieron anteriormente de manera amplia. Los compuestos ( I ) se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada en los Métodos Generales E y F anteriormente. Utilizando el Método E, las ureas de la fórmula (I) se preparar a partir de la condensación de los dos fragmentos de arilamina (II) y (III) en presencia de fosgeno, difosgeno, tri-fosgeno, carbonildiimidazol , o los equivalentes en un solvente que no reacciona con cualquiera de los materiales de partida. Alternativamente, los compuestos (I) se pueden sintetizar al hacer reaccionar los compuestos amino (II) con los compuestos de isocianato (IV) utilizando el Método F. Los isocianatos (IV) están disponibles comer cialmente o se pueden sintetizar a partir de las aminas heterociclicas de la fórmula (II) o (III), de acuerdo con los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica [por ejemplo, a partir del tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno como clorof ormiat o de triclororaetilo (difosgeno), bis (triclorometil ) carbonato ( trifosgeno ) , o ?,?'-carbonildiimidazol (CDI); o, alternativa-mente mediante una reestructuración del tipo Curtius de una amida, o un derivado del ácido carboxílico, como un éster, un halur.o ácido o un anhídrido] .
Esquema de Reacción 2 : Síntesis a partir de los materiales de partida de la fórmula (IV) ?,?—B—-LH" Método _B H,N—B—LH u , O Método C h2N D' M'Q ' 2 ° + HakNT - V II Método D 02N-B-Hal- - + HL Q ^ 02 A Q Hal = F o Cl Las aril aminas de las fórmulas (III) o (V) están disponibles comerci almente , o se pueden sintetizar de acuerdo con el Método A o B, o los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los aril aminas normalmente se sintetizan mediante la reducción de nitroarilos utilizando un catalizador metálico, tal como por ejemplo, Ni, Pd, o Pt, y H2 o un agente para transferencia de hidruro, tal como por ejemplo, formiato, ciclohexadieno , o un borohidruro (Rylander, Hidrogenat ion Methods; Academic Press: London, UK (1985) ) . También se pueden reducir directamente los .os utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como por ejemplo, L iAI H 4 ( Seyden- Penne , Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), o utilizando un metal valente cero, tal como por ejemplo^ Fe, Sn o Ca, a menudo en medios ácido. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (marzo. Advanced Orgnic Chemistry, 3ra. Ed . ; John iley: New York (1985) . Larock, Comprehens ive Organic Tranformat ions ; VCH Publishers: New York (1989)) . Los nitro arilos se forman comúnmente mediante nitraci'no aromática electrofi lica utilizando HNO3, o una fuente alternativa de N02+. Para síntesis de compuestos de la fórmula (II) donde L representa -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, o -(CH2)mNH-, y B, M, Q, y m son como se definieron anteriormente de forma amplia, los nitroarilos se forman adicionalmente antes de la reducción. En el Esquema de Reacción 2-método D, los nitroarilos sustituidos con grupos salientes potenciales tales como por ejemplo, F o Cl experimentan reacciones de substitución sobre el tratamiento con nucleófilos, tales como por ejemplo, fenóxido o tiolato, bajo condiciones básicas.
Otro método para la preparación del intermediario de la fórmula (II) se representa en el Esquema de Reacción 2-método C. La condensación de la amina- (V) con una cloropiridina sustituida adecuada se- ha descrito anteriormente' en las s de patentes, y se puede adaptar a los compuestos de La presente invención. Por ejemplo, la solicitud internacional del PCT O 99 32111, Dumas, J. , et al., "Method for the Treatment of Neplasm by inhibit ion of raf Kinase using N-Het eroaryl- ' -(hetero ) arylureas " , solicitud internacional del PCT WO 99 32110 , Dumas, J . , et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas Esquema de Reacción 3: Síntesis alternativa de las ureas de la fórmula (I) VII VIII I Los compuestos de la invención también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VII) de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada anteriormente en los Métodos Generales G y H. Utilizando el Método G, las ureas de la Fórmula (VI) se tratan con un ácido de Lewis tal como por ejemplo, cloruro de magnesio y las aminas sustituidas adecuadas, en un solvente tal como por ejemplo, THF a temperatura ambiente, para proporcionar las amidas sustituidas. En el Método H, las ureas de la fórmula (VI) se desesterifican con una base tal como por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido del litio, o hidróxido de sodio. Los ácidos carbox licos de la fórmula (VII) se acoplan con las aminas adecuadas de acuerdo con los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica [por ejemplo, a partir del tratamiento de un ácido carboxilico con DCC/DMAP o EDCI/HOBT] , en un solvente tal como por ejemplo, THF, AcCN, o D F . Además, los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 son átomos de hidrógeno se pueden sintetizar de acuerdo con el esquema de reacción mostrado en el Método I. El compuesto ciano (VIII) se puede hidrolizar en presencia de NaOH o percarbonato de sodio, en un solvente acuoso tal como por ejemplo, acetona-agua, y a temperatura de 20 a 100°C. Los compuestos de la fórmula (VI) y (VIII) se sintetizan de acuerdo con los métodos A a F, o los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los pi ridin- 1-óxidos de la Fórmula I donde M porta un sus t iüuyent e hidroxi en su átomo de nitrógeno, y A, B, L de definieron anteriormente de manera amplia se pueden preparar a partir de las piridinas correspondientes utilizando las condiciones de oxidación conocidas en la técnica. Algunos ejemplos son como sigue: • perácidos tales como por ejemplo, ácidos meta metacloroperbenzoicos en solventes clorados tales como por ejemplo, diclorometano , dicloroetano, o cloroformo (Markgraf et al . , Tetrahedron 1991 , 47 , 183) . ( Me 3 S 10 ) 2 en presencia de una cantidad catalítica de ácido perrhénico en solventes clorados tales como por ejemplo, diclorometano (Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 3_9, 761) Perfluoro-cis-2-butil-3-propiloxaziridina en diversas combinaciones de solventes halogenados (Amone et al., Tetrahedron 1998 , 7831) . Complejo de ácido hipofluórico-acetonitrilo en cloroformo (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427) . Oxone, en presencia de una base como KOH, en agua (Robker et al., J. Chem. Res., Sinop. 1993, 10 , 412) . Monoperoxiftalato de magnesio, en presencia de agua y ácido acético glacial (Klemm et al., J. Heterocyclic Chem. 1990, 6, 1537) . Peróxido de hidrógeno, en presencia de agua y ácido acético (Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 2_3_ (1) , 114) . Dimetildioxirano en acetona (Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1991, 9_, 2189) . Además, las preparaciones especificas de las aril ureas y los compuestos intermediarios (II) ya se describieron en la literatura de patentes, y se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Mi 11er S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl. WO 99 32463, Mi lie , S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N' - (hetero) arylureas" PCT Int. Appl., WO 99 32106, Dumas, J. et al-., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Subst ituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32110, Dumas, J . , et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int Appl., WO 99 32455, Riedl, B., et al., "0-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT Inf. Appl., WO 00' 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" U.S.
Pat. Appl. Publ., US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl- '-[( acylphenoxy ) henyl ] ureas as raf kinase in ibitors" PCT Int . Appl . , WO 02 62763 , Dumas, J. et al. ?? Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT Int. Appl., WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" U.S. Pat. Appl. Publ., US 20020165394. Todas las solicitudes de patente anteriores se incorporan en la presente como referencia. La reacción de los compuestos (III) o (IV) con (II) se lleva a cabo de preferencia en un solvente. Los solventes adecuados comprenden los solventes orgánicos acostumbrados que son inertes bajo las condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes incluyen éteres tales como por ejemplo, dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2 - dimet oxi etano; hidrocarburos tales como por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, fracciones de aceite mineral; hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo, di el orometano , triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroet ano , tricloroetileno, clorobenceno; alcoholes tales como por ejemplo etanol n-propanol, isopropanol; ésteres tales como por ejemplo, acetato de etilo; cetonas tales como por ejemplo, acetona; nitrilos tales como por ejemplo, acetonitrilo ; het eroaromát icos tales como por ejemplo, piridina; solventes polares tales como por ejemplo, dimetil formamida y tris-amida del ácido hexametil fosfórico; y las mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se prefieren tolueno, benceno, y diclorometano . Los compuestos (III) en general se emplean en una cantidad de 1 a 3 mol por mol de los compuestos (ii); se prefiere una cantidad equimolar o un ligero exceso de los compuestos (III) . La reacción de los compuestos (II) con (III) en general se lleva a cabo dentro de una variación de temperaturas relativamente amplia. En general, se lleva a cabo en una variación de -20 hasta 200 °C, de preferencia de 0 hasta 100°C, y con la máxima preferencia de 25 hasta 50°C. Los pasos de esta reacción en general se llevan a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevarlos a cabo bajo presión superatmosférica o bajo presión reducida (por ejemplo, en una variación de 0.5 a 5 barias) . El tiempo de reacción se puede variar en general dentro de una gama relativamente amplia. En general, la reacción se termina después de un periodo de 2 hasta 24 horas, de preferencia de 6 hasta 12 horas . Las transformaciones sintéticas que se pueden emplear en la síntesis de los compuestos de la fórmula I y en la síntesis de los intermediarios implicados en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se conocen o están accesibles para alguien con experiencia en la técnica. Las recolecciones de transformaciones sintéticas se pueden encontrar en compilaciones, tales como por ejemplo: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed . ; John Wiley : New York (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; iley-yCH : New York (1999) F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984) T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed.; John Wiley: New York (1999) L.S. Hegedus . Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules , 2nd ed.; üniversity Science Books: Mili Valley, CA (1994) L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994) . • A.R. Katritzky; 0. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds . Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) .
G . ilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) . B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984 ) • A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry : Pergamon Press: Oxford, UK ( 1990 ) . Además, las reseñas recurrentes de la metodología sintética y los temas relacionados incluyen Organic Reactions John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis : John Wiley: New York; The Total Synthes is of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis ; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis ; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie ( Houben-Wey1 ) ; Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, que se pueden investigar utilizando ya sea CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), que se puede investigar utilizando SpotFire, and REACCS .
Composiciones de los compuestos de esta invención Esta invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para lograr el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que necesita de las mismas. Un paciente, para los fines de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita de tratamiento para la condición o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable de preferencia es un portador que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de tal forma que cualesquiera efectos secundarios atribuibles al portador no vicien los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéüt icamente eficaz del compuesto de preferencia es aquella cantidad que produzca un resultado o ejerza una influencia sobre la condición particular que será tratada. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualesquiera formas unitarias de dosificación convencionales eficaces, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y por tiempo, oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginalmente , y lo semejante. Para administ ación oral, los compuestos se pueden preparar en preparaciones sólidas o liquidas tales como por ejemplo cápsulas, pildoras, tabletas, pastillas, grageas, fusiones, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólida pueden ser una cápsula que puede ser de tipo de gelatina con protección suave o dura normal que contiene, por ejemplo, surfactantes , lubricantes, y materiales de relleno inertes tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden formar en tabletas con bases para tableta convencionales tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como por ejemplo, acacia, almidón de maíz, o gelatina, agentes desintegrantes destinados a ayudar a la descomposición y disolución de la tableta después de la administración tal como por ejemplo, almidón de papa, ácido alginico, almidón de maiz, y goma guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulación de la tableta y evitar la adhesión del material de la tableta a las superficies de los troqueles y perforadores de tabletas, por ejemplo talco, ácido esteárico, o magnesio, calcio o estearato de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza, destinado a reforzar las calidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para utilizarse en formas de dosificación oral liquida incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como por ejemplo, agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión o un agente emulsionante. Pueden estar presentes otros materiales distintos como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Los mismos proporcionan el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes convenientes y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de acei te-en-agua . La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como por ejemplo, parafina liquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas que se presentan en la naturaleza tales como por ejemplo, goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos que se presentan en la naturaleza tales como por ejemplo, frijol de soya y lecitina, (3) ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxiet ilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y sabori zantes . Se pueden preparar suspensiones oleosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como por ejemplo, parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetilico. Las suspensions también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxiben zoat o de etilo o 12-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como por ejemplo, sacarosa o sacarina. Se pueden preparar jarabes y elixires con agentes edulcorantes, tales como por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, tal como por ejemplo, metil y propil parabenos y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar parent eralmente , es decir, subcutánea, intravenosa, infraocular, intrasinovial , intramuscular, o intraperitonealmente, como dosificaciones inyectables del compuesto de preferencia en un diluyente fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico que pueda ser un liquido estéril o una mezcla de líquidos tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como por ejemplo, etanol, isopropanol, o alcohol exadecí lico , glicoles tales como por ejemplo, propilenglicol o pol i et i 1 engl i col , glicerol cetales tales como por ejemplo, 2 , 2-dimetil-l , l-dioxolan-4-metanol, éteres tales como por ejemplo, poli ( et ilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicerido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo, un abó o un detergente, un agente de suspensión tal como por ejemplo, pectina, carbóme ro s , met ilcelulosa , hidroxipropilme il-celulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos. Ilustrativos de los aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos derivados de petróleo, animales, vegetales, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y ¦ aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico y ácido miristico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de tr iet anolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina ; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter, y sulfatos de monogli cérido , y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejem 1 o , óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y poli ( oxietileno-oxipropileno ) s u óxido de etileno o copolimeros de óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionat os , sales de amonio cuaternario con 2-alquilimidazolina, asi como también las mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán entre aproximadamente 0.5% y 25% en peso del ingrediente activo en solución. También se pueden utilizar venta osamente conservadores y amortiguadores. Con el fin de reducir al mínimo o eliminar la irritación en el sitio de inyección, estas composiciones pueden contener un surfactante no iónico que tenga un equilibrio hidrofí lico-lipofílico (HLB) de preferencia entre aproximadamente 12 y 17. La cantidad de surfactante en esta formulación de preferencia varía entre aproximadamente 5% y 15% en peso. Los surfactantes pueden ser un componente individual que tenga el HLB anterior o pueden ser una mezcla de dos o más los componentes que tengan el HLB deseado. Los surfactantes ilustrativos utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de ásteres de ácido graso y polietilen sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados mediante la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Estas suspensiones se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agente de suspensión tales como por ejemplo, de carboximetilcelulosa de sodio, met ilcelulosa , hidroxipropilmetil-met ilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido que se presenta en la naturaleza tal como por ejemplo, lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxiet ileno , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenooxicetanol , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial,, derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y solventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas con cloruro de sodio y soluciones isotónicas con glucosa. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como los solventes o el medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se pueden utilizar ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico.
Una composición de la invención también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado que no produzca irritación que sea sólido que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen glicol. Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos para suministro transdérmico ("parches") . Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La const ucción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,023,252, presentada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente como referencia) . Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil, o a la demanda de los agentes farmacéuticos.
Las fornulaciones de liberación controlada para administ ación parenteral incluyen formulaciones en gel liposomales, en microesferas poliméricas y poliméricas que se conocen en la técnica. Puede ser conveniente o necesario administrar la composición farmacéutic al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso del dispositivo para suministro mecánico para el suministro de los agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro implican la colocación de un catéter para suministro de fármacos en el sistema ventricular del paciente para desviar la barrera hemoencefálica . Uno de ¦ estos sistemas implantables para suministro, utilizados para el transporte de agentes a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,011,472, presentada el 30 de abril de 1991. Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, en general denominados como portadores o diluyentes, como necesarios o convenientes. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar estas composiciones en formas de dosificación adecuadas. Estos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias cada una de las mismas se incorporan en la presente como referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulat ions " PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small olecule Therapeutics Marketed in the United States ( 1999 ) - Part-1 " PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. Los ingredientes farmacéuticos normalmente utilizados que se pueden utilizar como adecuados preparar la composición para su vía destinada de administración incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido acético, ácido cítrico, ácido f umárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico) ; agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina , monoetanolamina , hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, t rietanolamina , trolamina ) ; adsorbentes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: celulosa pulverizada y carbón vegetal activado); propulsantes de aerosol (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dióxido de carbono, CC12F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3) agentes para desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: nitrógeno y argón) ; conser adores antihongos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno , met ilparabeno , propilparabeno, benzoato de sodio); conservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio , clorobut anol , fenol, alcohol feni let í li co , nitrato fenilmercúrico y thimerosal) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, . hidroxitolueno butilado, ácido hidrof osf oroso, monot ioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-formaldehido , metasulfito de sodio ) ; materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: polímeros en bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos , poliuretanos , siliconas, polisiloxanos y copolímeros de est ireno-butadieno ) ; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) agentes portadores (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección bact eriostática de cloruro de sodio y agua para inyección bacteriostát ica ) agentes quelantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: edetato disódico y ácido edético) colorantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, rojo de caramelo y óxido fé rico) ; agentes clarificantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: bentonita); agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: acacia, cetomacrogol , alcohol cetilico, monostearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monostearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: gelatina y ftalato de acetato de celulosa ) saborizantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: esencia de anís, aceite volátil de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, esencia de menta y vainillina) ; humectantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: glicerol, prop i lengl icol y sorbitol) ; agentes para levigación (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí y aceite vegetal); bases para ungüentos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: lanolina, ungüento hidrofilico, ungüento de polietilen glicol, petrolato, petrolato hidrofilico, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas); intensificadores de penetración (suministro transdérmico ) (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: monohidroxi polihidroxi alcoholes, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxi lieos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas) plast ificantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ftalato de dietilo y glicerol); solventes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: etanol, aceite de maíz, aceite de semilla del algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido olei'co, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación) ; agentes para impartir rigidez (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: alcohol cetilico, cera de cetil ésteres, cera microcristalina , parafina, alcohol estearilico, cera blanca y cera amari 1 la); base para supositorios (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: mantequilla de cacao y polietilen glicoles (mezclas)); surfactantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbate 80, sulfato de sodio-laurilo y monopalmit ato de sorbitán); agentes de suspensión (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sodio, hidroxietil celulosa, hid oxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa , caolín, metilcelulosa, goma de tragacanto y vegetal); agentes edulc'orantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol , sacarina sodio, sorbitol y sacarosa) ; anti-adhesivos para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: estearato de magnesio y talco) ; aglutinantes para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: acacia, ácido alginico, carboximetilcelulosa sodio, azúcar comprimible, et ilcelulosa , gelatina, glucosa liquida, metilcelulosa, polivinil pirrolidona sin reticular, y almidón pregelatinizado); diluyentes para tabletas y cápsulas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcris talina, celulosa pulverizada, carbonato del calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes para recubrimiento de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropi 1 celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, et i 1 cel ul o s a , acetato ftalato de celulosa y goma laca) ; excipientes para la compresión directa de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: fosfato de calcio dibásico); desintegrantes de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido algínico, carboximetilcelulosa calcio, celulosa microcristalina , polacrilina potasio, polivinil pirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón y sodio) ; deslizadores de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: sílice coloidal, almidón de maíz y talco) ; lubricantes para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc); opacantes para tabletas /cápsulas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dióxido de titanio); agentes pulidores de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: cera de abeja, alcohol cetílico y parafina) ; agentes para impartir tonicidad (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dextrosa y cloruro de sodio ) ; agentes para aumentar la viscosidad (los ejemplos incluyen de manera. enunciativa: ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxiet ilen sorbitol, y estearato de po 1 ioxi e t i 1 eno ) . Se cree que alguien con experiencia en la técnica, utilizando la información anterior, puede utilizar la presente invención a su grado más amplio. No obstante, los siguientes son ejemplos de formulaciones farmacéuticas que se pueden utilizar en el método de la presente invención. Los mismos sólo tienen fines ilustrativos, y no se deben interpretar como limitantes de la invención de forma alguna. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden ilustrar como sigue : Solución IV Estéril: Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede preparar utilizando agua inyectable estéril, y el pH se ajusta si es necesario,. La solución se diluye para administración a l-2mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra como una infusión IV durante 60 minuto s . Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación e-stéril se puede proporcionar con 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invénción como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de Dextran 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable, estéril o dextrosa al 5% a una concentración de 10 a 20 mg/ml que se diluye adicionalment e con solución salina o dextrosa al 5% a 0.2-0.4 mg/ml, y se administra ya sea mediante bolo IV o infusión IV durante 15-60 minutos. Suspensión intramuscular: se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular : 50mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado, de esta invención, 5mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4mg/ml de TWEEN 80 9mg/ml de cloruro de sodio 9mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas con envoltura dura: Muchas cápsulas unitarias se preparan al llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas cada una con 100 mg del ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio. Cápsulas de gelatina suave: Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como por ejemplo, aceite de soya, aceite de semilla del algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar las cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilen glicol, glicerina y sorbitol para preparar la mezcla de medicamento miscible en agua. Tabletas : Muchas tabletas se prepara mediante procedimientos convencionales de tal forma que la unidad de dosificación sea 100 mg del ingrediente activo, 0.2 mg . de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina , 11 mg . de almidón, y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos adecuados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retraso de absorción . Tabletas /cápsulas para liberación inmediata: Estas son formas de dosificación orales sólidas preparadas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución inmediata y suministro del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un ingrediente que contiene liquido tal como por ejemplo, azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en las tabletas o comprimidos sólidos mediante liofilización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del fármaco se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelást icos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas para liberación inmediata, sin necesidad de agua.
Método para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos La presente invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos descritos anteriormente (los compuestos de la fórmula I), incluyendo las sales y ésteres de los mismos y las composiciones de los mismos, para tratar trastornos hiper-prol i f erat ivos en mamíferos. Este método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiper-proliferat ivos incluyen de manera enunciativa: tumores sólidos, tales como por ejemplo, cánceres de mama, de las vías respiratorias, cerebrales, de órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, hepáticos, cutáneos, de la cabeza y cuello, de la tiroides, paratiroideos y sus metástasis distantes. Aquellos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen de manera enunciativa: carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ. Los ejemplos de cánceres de las vias respiratorias incluyen de manera enunciativa: carcinoma pulmonar de célula pequeña y célula no pequeña, asi como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres- del cerebro incluyen de manera enunciativa: glioma del tronco cerebral e hipoftálmico , astrocitoma del cerebelo y cerebral, meduloblas toma , ependimoma, asi como también tumor neuroectodérmico y pineal . Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen de manera enunciativa: cáncer testicular y prostático. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen de manera enunciativa: cáncer endometrial , cervical, ovárico, vaginal, y vulvar, asi como también, sarcoma del útero . Los tumores del tracto digestivo incluyen, de manera enunciativa: cánceres anales, de colon, colorrectales , esofágicos, de la vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado, y de las glándulas salivales. Los tumores del tracto urinario incluyen de manera enunciativa: cánceres de la vejiga, del pene, renal, de la pelvis renal, de la uretra, y uretral. Los cánceres oculares incluyen de manera enunciativa: melanoma y ret xnoblastoma intraocular. Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen de manera enunciativa: carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar ) , colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepát ico ) , y colangiocarcinoma hepatocelular mezclado. Los cánceres cutáneos incluyen de manera enunciativa: carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo celular Merkel, y cáncer cutáneo sin melanoma. Los cánceres de cabeza-y-cuello incluyen de manera enunciativa: cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo, y cáncer labial y de la cavidad or al . Los linfomas incluyen de manera enunciativa: linfoma relacionado con SIDA, linforna que no es de Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen de manera enunciativa: sarcoma del tejido suave, osteosarcoma , histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma , y rabdomiosarcoma . Las leucemias incluyen de manera enunciativa: leucemia mieloidea aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia celular pilosa. Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos,- aunque también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar al administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Con base en técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos , mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para- la determinación del tratamiento de las condiciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de medicamen os conocidos que se utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención se pueden determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que se administrará en el tratamiento de una de estas condiciones se puede variar ampliamente de acuerdo con estas consideraciones según el compuesto y la unidad de dosificación particulares empleados, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y magnitud de la condición tratada. La cantidad total del ingrediente activo que se administrará variará en general entre aproximadamente 0.001 mg/kg y 200 mg/kg de peso corporal por día, y de preferencia entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal por día. Se debe observar que la elección de los horarios de dosificación es particularmente importante para aumentar al máximo la eficacia y seguridad de los fármacos para el tratamiento de trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cáncer. Los horarios de dosificación clínicamente útiles variarán de tres veces al día a una dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, los "días' de descanso del fármaco" en los cuales un paciente no se dosifica con un fármaco durante un cierto período de tiempo, pueden ser benéficos para el equilibrio total entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad . Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0.5 mg y 1500 mg del ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces al día o menos de una vez al día. La dosificación diaria promedio para administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parent erales , y el uso de técnicas de infusión de preferencia serán de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio de preferencia será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio de preferencia será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio de preferencia será de 0.1 a 200 mg administrado entre una a cuatro veces al día. La concent ación transdérmica de preferencia será aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación promedio diario de preferencia será de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal total. Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo especifico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la condición según se determine por el diagnosticador que está atendiendo, la actividad del compuesto especifico empleado, la edad y condición general del paciente, el tiempo de administración, la via de administración, la velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos, y lo semejante. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden determinar por aquellos con experiencia en la técnica utilizando las pruebas de tratamiento convencionales. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, donde la combinación no causa' efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes anti-hiper-proliferativos conocidos o para otras indicaciones, y lo semejante, así como también, con las mezclas y combinaciones de los mismos. Los agentes anti-hiper-proliferativos opcionales que se pueden agregar a la composición incluyen de manera enunciativa: los compuestos listados sobre los regímenes de fármacos en la quimioterapia del cáncer en la lia. Edición del Merck Index, (1996), que se incorpora en la presente co o referencia, tales como por ejemplo, asparaginasa , bleomicina, carboplat ina , carmustina, clorambucilo , cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina , daunorubicina , doxorubicina ( adriamicina ) , epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo , hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloret amina , ß-mercapt opurina , mesna, metot rexato , initomicina C, mitoxant ro a , prednis olona , prednisona, procarbazina , raloxifeno, est epto zocina , tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, y vindesina. Otros agentes anti-hiper-prolif erativos convenientes para utilizarse con la composición de la invención incluyen de manera enunciativa aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publ . por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996) que se incorpora en la presente como referencia, tal como por ejemplo, aminoglut et imida , L-asparaginasa , azatioprina, 5 -a zacitidina cladribina, busulfan, diet ilestilbestrol , 2 ' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, doce t axel , er it rohidroxinoniladenina , etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina , fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogest erona , idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentost atina , N-fosf onoacetil-L-aspartat o (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de t est osterona , tiotepa, trimet ilmelamina , uridina, y vinorelbina. Otros agentes anti-hiper-proliferativos convenientes para Utilizarse con la composición de la invención incluyen de manera enunciativa: otros agentes anti-cáncer tales como por ejemplo, epotilona y sus derivados, irinotecano, raloxifeno y t opotecano .
En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para: (1) proporcionar una mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimiot erapéut ico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas dañinas que las observadas con, las quimioterapias de agentes individuales y otras ciertas terapias combinadas , (4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, en especial en seres humanos, (5) proporcionar una velocidad de respuesta superior entre los pacientes tratados, (6) proporcionar un tiempo de supervivencia mayor entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar, (7) proporcinar un tiempo mayor para la progresión tumoral, y/o (8) proporcionar resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como aquellos de los agentes utilizados solos, en comparación con los casos conocidos donde otras combinaciones de agentes cancerígenos producen efectos antagónicos.
Abreviaturas utilizadas en esta especificación DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DMF AT,A/-dimetil formamida DCM DicLorometano DCE 1, 2-dicloroetano DMSO Dimetil sulfóxido HPLC Cromatografía de líquidos de alta eficacia MPLC Cromatografía de líquidos de media eficacia LC-MS Espectroscopia másica acoplada a cromatografía de líquidos RT Tiempo de retención MP Punto de fusión NMR Espectroscopia de resonancia nuclear TLC Cromatografía de capa fina ES Electro-rocío DMAC N,N-dimetilacetamida HRMS Espectroscopia másica de alta resolución CDI 1, 1' -carbonildiimidazol HOBT 1-hidroxibenzotriazol DCC 1, 3-diciclohexilcarbodiimida EDCI clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil]-3- etilcarbodiimida DMAP 4-dimetilaminopiridina TMSCI Cloruro de trimetilsililo m-CPBA Ácido 3-cloroperbenzoico HEPES N- (2-hidroxietil) -piperacin-N' - (ácido 2-etan sulfónico) Ácido tris/clorhidrico clorhidrato de tris (hidroximetil) -aminometano MRTriton X-1000® ter-octil-fenoxipolietoxietanol, Rohm & Haas, USA Los porcentajes de rendimiento de los siguientes ejemplos se refieren al componente de partida que se utilizó en la cantidad molar más baja.
Métodos LC-MS LC-MS (Método 1) Equipo MS : Micromass Quattro LCZ modo de ionización: ESI positivo/negativo Equipo HPLC: HP 1100 detección mediante UV: 208-400 nm temperature: 40°C Columna : MRSymmetry C 18 50 mm x 2.1 mm 3.5pm Proveedor Waters Gradiente Tiempo A: B:% Flujo [min . ] [mL/min . ] 0.00 90 10.0 0.50 4.00 10 90.0 0.50 6.00 10 90.0 0.50 A 0.05% de solución resistente de ácido fórmico en agua B: 0.05% de ácido fórmico resistente en acetonitrilo LC-MS (Método 2) Equipo MS : Microm ss LCZ modo de ionización: ESI Equipo HPLC: Gilson 215 detección mediante ÜV: 254 nm Columna: YMC pro C-18 23 M x 2 n 120 A Proveedor : IMC Gradiente Tiempo A: % B: % Flu o [min.] [mL/min.] 0. .50 90.0 10. .0 1. 0 3. .50 5.0 95. .0 1. 0 4 , .00 5.0 95. .0 1. 0 4. .01 90.0 10. .0 1. 0 4 , .80 90.0 10. .0 1. 0 ?: 0.02% de solución resistente de ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 2%/ agua al 98% B: 0.02% de solución resistente de ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 98%/ agua al 2% LC-MS (Método 3) Equipo HPLC: Gilson 215 detección mediante 220 y 254 nM Temperatura 25°C Columna : YMC-Pack pro C-18 50 mm x 4.6 mm 5pm Proveedor Waters Gradiente Tiempo A: % B: % Flujo [min . ] [mL/min . ] 0.00 10.0 90.0 00 3.50 90.0 10.0 00 4.50 90.0 10.0 00 4.60 10.0 90.0 00 5.00 10.0 90.0 00 A: 0.1% de solución resistente de TFA en acetonitrilo B: 0.1% de solución resistente de TFA acuoso LC-MS (Método 4) Equipo HPLC: Gilson 215 detección mediante UV: 220 y 254 nM Temperatura 25°C Columna : YMC-Pack pro C-18 75 mm x 30 mm 5pm Proveedor : Waters Gradiente Tiempo A: % B: % Flujo [min . ] [mL/min . ] 0.00 20.0 80.0 25.00 20.00 80.0 20.0 25.00 A: acetonitrilo B: 0.1% de solución resistente de TFA PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES DE PARTIDA E INTERMEDIARIOS Método General A: Preparaciones de Aminofenoles Los araino fenoles están disponibles ya sea comer ci almente o se pueden preparar como se describe en uno o más de los Ejemplos más adelante.
Método A-l Preparación de ter-butil éster del ácido 5-Ni troindazol-l-carboxilico Paso 1 : Preparación de ter-butil éster del ácido 5-ni roindazol -1 -carboxilico A una suspensión a 0°C de 5-nitroindazol (5 g, 30.6 mmol), Et3N (4.7 mi, 33.7 mmol) y 4-dimet ilaminopiridina (0.75 g, 6.1 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se agregó gota a gota una solución de dicarbonato di- ter-butílico (8 g, 36.8 mmol) en acetonitrilo (40 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 30 min, entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Et2Ü (200 mL) y H2O (100 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó a 2 utilizando una solución de HC1 1N. La fase orgánica se separó, se s.ecó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el ter-butil éster del ácido 5-nitroindazol-l-carboxilico (7.8 g, 96%) como un sólido amarillo: TLC (30% de EtOAc/hex), Rf = 0.70; ES-LCMS (abundancia reí) m/z 264 ( MH+ , 100%) .
Paso 2 : Preparación de los compuestos del título fcer-butil éster del ácido 5-aminoindazol-l-carboxílico Se colocó paladio sobre carbono (780 mg) bajo una atmósfera inerte y se suspendió en EtOH (15 mL ) . Se agregó una solución para proporcionar el ter-butil éster del ácido 5-nitroindazol-l-carboxilico (7.78 g, 29.5) en EtOH (100 mL) y EtOAc (100 mL ) . La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de H2 (presión de 1 Atm) y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido espumoso verdoso. El producto crudo se disolvió en CH2CI2 y purificó mediante Biotage Flash 40M (gradiente del 30% al 50% de EtOAc/hex) para proporcionar el compuesto del titulo (6.55 g, 95%) como un sólido blanco: TLC (50% de EtOAc/hex) , Rf = 0.41; ES-LCMS (abundancia reí) m/z 234 ( MH+ , 66% ) .
Método A-2a Preparación de 1 , l-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [b] tiofen-5-ilamina Se colocó paladio sobre carbono (25 rag) se bajo una atmósfera inerte y se .suspendió en 1:1 v/v EtOH/THF (10 mL) . Se agregó entonces una solución de 1,1-dióxido de 5-nitrobenzo [b] tí ofeno (250 mg, 1.18 mmol) en EtOH/THF (1:1), y la mezcla de reacción se colocó bajo atmoesfera de H2 (presión de 1 Atm) y se agitó a RT durante 3h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó bien con MeOH para obtener el compuesto del título (200 mg, 92%) como un sólido café: TLC (10% de eOH/DCM w/ 5% de NH4OH) , Rf = 0.40; LC MS m/z 184.1 (MH+) .
Método A-2b Preparación de 2-metil- 6-aminobenzoxazol Este compuesto se preparó a partir de 2-met i 1- 6-ni troben z oxa z ol (2.0 g, 13.5 mmol) de la misma forma descrita para 1,1-dióxido de 5-aminobenxo [¿] tiofeno, proporcionando 1.57 (94%) del compuesto del título como un sólido café. MS LC-MS (M+H)+ = 149.1, RT = 0.77 min .
Método A-3a Preparación de 1 - ( 2 -di tilamino-e il ) - lH-indol -5 -ilamina Paso 1: Preparación de dietil- [2- ( 5 -nitroindol- 1 -il ) etilamina Una suspensión de 5-nitroindol (2.0 g, 12.3 mmol) y gránulos de NaOH (0.49 g, 1 eq) en H20 (2.0 mL) se agitó a R1 . Después de 10 min, se agregó p-xileno (15.0 mL, 1.4 M) , K2C03 (2.55 g, 1.5 equ) y cloruro de N-dietilaminoetilo clorhidratado (2.12 g, 12.3 mmol, 1 eq), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C. Después de 4h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en p-xileno y se lavó con NNaOH 1N (2 x) y H20 (1 x) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto nitro (1.79 g, 56%) . TLC (5% de MeOH/EtOAc), Rf = 0.25; LC MS m/z 262.2 (MH+) .
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo 1 - ( 2 -dietilamino-e il ) - lH-indol-5 -ilamina Se disolvió dietil- [ 2 - ( 5-nitroindol-l-il ) etil] amina (1.6 g, 6.1 mmol) en EtOH puro (100 mL) y se inyectó en un matraz que contenia 10% de Pd sobré carbono (160 mg ) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de H2 (presión de 1 Atm) y se agitó a RT durante 3h. La reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y se lavó bien con EtOH. La evaporación del solvente volátil proporcionó el compuesto del titulo (1.4 g, 99%) como un sólido café. TLC (10% de MeOH/DCM), Rf = 0.20; LC MS m/z 232.3 (MH+) .
Método A-3b Preparación de 1- (2-dietilamino-etil) -lH-indazol-5-ilamina Este compuesto se preparó a partir de 5-nitroindazol (2.0 g,12. 3 mmol) de la forma descrita para 1- (2-dietilamino-etil) -lH-indazol-5-ilamina, proporcionando 2.0 g (70%) del compuesto del titulo. TLC (10% de MeOH/DCM), Rf = 0.20; LC MS m/z 233.2 (MH+) .
Método general B: Preparaciones de aminas biciclicas de la fórmula (III) Los compuestos de la fórmula (III) ya sea están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describen en uno o más de los siguientes Ej emplos .
Método B-l Preparación de 4-amino-3-fluorofenol A un matraz seco purgado con argón se agregó 10% de Pd/C (80 mg) seguido por una solución de 3-fluoro-4-nitrofenol (1.2 g, 7.64 mmol) en EtOAc (40 mL) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 4 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido color canela (940 mg, 7.39 mmol; 97% de rendimiento) . 1H-NMR (DMSO-d6) 58.76 (s, 1H) , 6.62 a 6.52 (m, 1H) , 6.41 (dd, J = 2.5, 12.7 Hz, 1H), 6.35 a 6.29 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) .
Preparación de 4-amino-2-fluorofenol Este compuesto se preparó a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol (2.0 g, 12.7 mmol) de la forma descrita para 4-amino-3-fluorofenol, proporcionando 1.58 g (98%) de 4 -amino-2 -fluorof enol como un sólido color canela. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 8.53 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 13.1, 2.8, Hz, 1H) , 6.20 a 6.14 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H) .
Método B-lc Preparación de -amino-3 -trifluorometilfenol Este compuesto se preparó a partir de 4-nitro-3-trif luorof enol (5.0 g, 24.1 mmol) de la forma descrita para . 4-amino-3-f luorofenol , proporcionando 3.84 g (89.8%) de 4 -amino-3-trifluorometilfenol como un sólido color canela. 1H-NMR ( D SO-d6) d 8.89 (s, 1H) , 6.78 a 6.67 (m, 3H), 4.85 (s, 2H) ; TLC (25% de EtOAc/Hex) , Rf = 0.31.
Método B-ld Preparación de 4-amino-2-metoxifenol Este compuesto . se preparó a partir de 4-nitro-2 -metoxi fenol (10.0 g, 59. 1 mmol) de la forma descrita para 4-amino-3-fluorofenol, proporcionando 5.20 g (56.9%) de 4-amino-2-metoxif enol como un sólido café oscuro. 1H-NMR (DMSO-d6) 57.79 (br s, 1H) , 6.44 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz 1H) , 5.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.43 (br s, 2H) 3.65 (s, 3H) ; TLC (66% de EtOAc/Hex), Rf = 0.42.
Método B-le Este compuesto se preparó a partir de 8-hidroxi-5-nitroquinolina (5.0 g, 26.3 mmol) de la forma descrita para 4 -amino-3-fluorofenol , proporcionando 2.4 g (51.3%) de 5-amino-8-quinolinolina . TLC (5% de MeOH/DCM) , Rf = 0.52.
Método B-2a Preparación de 3-amino-2 , 4-difluorofetiol Paso 1: Preparación de etil-2,4-difluorofenoxycarboxilato Una solución de 2, 4-difluorofenol (2.00 g, 15.4 mmol) en DCM (75 mL ) a 0°C se trató con trietilamina (2.6 mL, 18.5 mmol), seguida por la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (1.8 mL, 18.5 mmol) . La reacción se agitó de 0 a 25°C durante 90 min, y la mezcla se inactivo con H2O (75 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 itiL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo. ??-NMR (DMSO-d6) d 7.22 a 7.14 (m, 1H) , 6.97 a 6.83 (m, 2H) , 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Paso 2: Preparación de 2 , 4 -Difluoro-5-nitrofenol Una solución de 2 , 4 -difluorofenoxicarboxilato de etilo (3.27 g, 16.2 mmol) H2S04 concentrado (11 mL) a 0°C se agregó HN03 humeante (1.1 mL) gota a gota, manteniendo temperatura interna entre 10 a 20°C. Después de agitar durante lh, la mezcla se vació sobre agua helada ('100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 mL), se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (50 mL) , y se agregó bicarbonato de sodio (2.72 g, 32.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y sólido- se filtró.
El filtrado se concentró y el residuo se extrajo en H20 (100 mL) . El pH se ajustó a 5 con la adición de HC1 conc, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 mL ) , se secaron sobre MgS04, y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 2 , -di f luoro- 5-nit rofenol como un sólido amarillo (2.35 g, 13.4 mmol; 83% de rendimiento). XH-NM (DMS0-d6) d 10.88 (s, 1H),7. 70 a 7.61 (m, 2H) .
Paso 3: Preparación del compuesto del título 2,4-d fluoro- 5 -aminofenol Este compuesto se preparó a partir de 2,4-difluoro-3-nitrofenol (2.35 g, 13.4 mmol) de la forma descrita para 4 -amino-3 - fluorofenol , proporcionando 1.89 g (97%) de 2 , 4-difluoro- 5 -aminofenol como un sólido color canela. 1H-NMR (DMSO-d6) 59.26 (s, 1H), 6.89 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 ( s , 2H) .
Método B-2b Preparación de 5-amino-4-fluorofenol Paso 1: Preparación de ét i 1-2 -bromo- -fluorofenoxicarboxilato Este compuesto se preparó a partir de 2-bromo-4-fluorofenol (3.0 g, 15.7 mraol) de la forma descrita para 2 , 4-difluorofenoxicarboxilat o de etilo, proporcionando 4.0 g (96.8%) de et i 1 -2 -bromo- 4 -f luorof enoxicarboxlat o como un aceite amarillo claro. 1H-NMR (DMSO-de) d 7.70 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H) , 7.31 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H) , 4.26 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 5.4 Hz, 3H) .
Paso 2: Preparación de 2-Bromo-4-fluoro-5-nitrofenol Este compuesto se preparó a partir de etil-2-bromo-4-fluorofenoxicarboxilato (4. 0 g, 15.2 mmol) de la forma descrita para 2 , -di fluoro- 5-nitrofenol , proporcionando 3.14 g (87.5%) de 2-bromo-4-fluoro-3-nitrofenol como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMS0-d5) d 11.19 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 ( d , J = 5.1 Hz, 1H) .
Paso 3: Preparación del compuesto del título 3-amino-4-fluorofenol Este compuesto se preparó a partir de 2-bromo- -fluoro-5-nitrofenol (3.1 g, 13.1 mmol) de la forma descrita para 4 -amino-3 -fluorofenol , proporcionando un rendimiento cuantitativo de 3-amino- -fluorofenol crudo que se utilizó sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.60 (br s, 2H), 7.12 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H) , 6.55 a 6.61 (m, 1H).
Preparación de 3-amino-6-£luorofenol Este compuesto se preparó a partir de 4-bromo-2-fluorofenol (3.0 g, 15.71 mmol) de la forma descrita para 3-amino-4 -fluorofenol , proporcionando 1.79 g (86%) de 3-amino- 6-fluorofenol . 1H-NMR ( D SO- · d6)5 l0.42 (s, 1H) , 9.69 (br s, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.7,. 2.1 Hz, 1H), 6.74 a 6.99 (m, 1H) .
Método B-3 Preparación de 4-amino-2-cloro-6-fluorofenol Paso 1; Preparación de 2-CLoro-6-fluoro-4-nitrofenol Una solución de 2 -el oro - 6-fluoro fenol (1.0 g, 6.82 mmol) en ácido acético concentrado (3.0 mL) se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota ácido nítrico humeante (559 mg, · 8.87 mmol), manteniendo la temperatura de reacción entre 10 a 20°C. La reacción se dejó agitar a 0°C durante 3 h. La mezcla se vació sobre hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (lx 50 mL), se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido rojo crudo se purificó utilizando Biotage Quad 4 (columna 25 M) eluyendo con 9:1 Hexanos/EtOAc para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (326 mg, I.70 mmol; 25% de rendimiento) . 1H-NMR (DMSO-d6) d II.74 a 12.77 (s amplio, 1H), 8.10 a 8.16 (m, 2H) .
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo 4-amino-2-cloro-6-fluorofenol Este compuesto se preparó a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-nitrofenol (1.3 g, 6.79 mmol) · de la forma descrita para 4 -amino-3-fluorof enol , proporcionando 0.34 g (40%) del 4-amino-2-cloro-6-fluorofenol. 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d 4.99 (s, 2H) , 6.29-6. 36 (m, 2H) , 8.85 (s , 1H) .
Método B-4a Preparación de 4-amino-3 , 5-difluorofenol Paso 1: Preparación de 5-Benziloxi-l , 3-difluoro-2-nitrobenceno Una mezcla de 1,3, 5-trif1 uoro-2 -nitrobenceno (6.1 g, 34 mmol) , alcohol bencílico (3.7g, 34 mmol) y carbonato de potasio (7.1g, 52 mmol) en DMF (10ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (30 mi) a la mezcla de reacción, y la reacción se refrigeró durante la noche. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar 6.5 g (71%) de una mezcla 1:1 de 5-benziloxi-1 , 3-difluoro-2-nitrobenceno y 1-benziloxi-3 , 5-difluoro-2-nitrobenceno . La mezcla se utilizó directamente para el próximo paso sin purificación adicional. 1H-NMR (CD2C12) d 7.46 a 7.36 (m, 5H), 6.75 a 6.60 (m, 2H), 5.19 (s, 1H) , 5.11 (s, 1H); TLC (10% de EtOñc/Hex) , . Rf = 0.48.
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo 4-amino-3 , 5-difluorofenol Una solución de una mezcla 1:1 de 5-benziloxi-1 , 3-difluoro-2-nitrobenceno y i-benziloxi-3 , 5-difluoro-2 -nit robenceno (6.4 g, 24 mmol) del paso 1 en metanol (250ml) se agregó a un matraz que contenia paladio sobre carbono (10 % en peso, 720 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3.4 g (97%) de una mezcla 1:1 de 4-amino-3 , 5-di fluorofenol y 2 -amino-3 5-difluorofenol . La mezcla se utilizó directamente para el próximo paso sin purificación adicional. ""-H-NMR (DMSO-d6) d 9.50 (br s, 1H) , 6.54 a 6.22 (m, 2H), 4.36 (s, 2H) ; MS GC-MS (M+ = 146.1), RT = 0.87 min.
Método B-4b Preparación de 4-amino-2 , 5-difluorofenol Este compuesto se preparó a partir de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (5.0 g, 28 mmol) de la forma descrita para 4-amino-3, 5-difluorofenol , proporcionando 3.0 g (72.3%) de 4-amino-2, 5-difluorofenol. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H) , 6.67 a 6.46 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) ; MS GC- S M+ = 146.1, RT = 1.04 min.
Método B-4c Preparación de 4-amino-2 , 3-difluorofenol Este compuesto se preparó a partir de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (5.0 g, 28 mmol) de la forma descrita para 4-amino-3 , 5-difluorofenol, proporcionando 0.60 g (84%) de 4-amino-2 , 3-difluorofenol . ^- MR (DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H) , 6.59 a 6.53 (m, 1H) , 6.48 a 6.41 (m, 1H) , 4. 85 (s, 2H) ; TLC (12% DCM/Hex) , Rf = 0.08.
Método B-5 Preparación de 2 -amino-5-hidroxibenzamida Paso 1: Preparación de 5-Benziloxi-2 -nitrobenzoni trilo Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (15 g, 90 mmol), alcohol bencílico (10.8 g, 100 mmol) y carbonato de potasio (18.7 g, 135 mmol) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 60h. Se agregó agua (60 mi) a la reacción, y el precipitado amarillo resultante se- extrajo por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para proporcionar 17.3 g (75.4%) de 5 -ben zi 1 oxi -2 -nitrobenzonitrilo . El compuesto se utilizó directamente para el próximo paso sin purificación adicional. MS GC-MS + = 211, RT = 6. 15 min.
Paso 2: Preparación de 5-benziloxi-2-nitrobenzamida Una solución de 5-ben z i 1 oxi - 2 -nitrobenxonit rilo (4.5 g, 18 mmol) en acetona (180 mi) y agua (90ml) se trató con percarbonato de sodio (contenía 25% de H202, 28 g, 180 mmol), y la mezcla se agitó temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (200ml) y agua (100ml) . las capas bifásicas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50ml), se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo proporcionando 2.7 g (56%) de 5-benziloxi-2-nitrobenzamida como un sólido blanco. MS GC-MSM = 211, RT = 6.15 min.
Paso 3: Preparación del compuesto del título 2-amino-5 -hidroxibenzamida Este compuesto se preparó a partir de 5-benziloxi-2-nitrobenzamida (2.7 g, 56 mmol) de la forma descrita para 4 -amino-3-fluorofenol , proporcionando 1.5g (99%) de 2-amino-5-hidroxibenzamida . 1H-NMR (CDC13) 57.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 (dd,J = 8.1, 1,6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=l, 6Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS GC-MS (M+ = 211, RT = 6.15 min ) . -amino-2 , 4 -diclorofenol Se agregó lentamente polvo de hierro (4.03 g, 72.1 mmol) a una solución de 2 , -dicloro-5-nit rofenol (3.00 g, 14.4 mmol) en ácido acético (100 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se tornó lechosa con la formación de un precipitado blanco. El precipitado se extrajo por filtración y el filtrado se concentró a aproximadamente 20 mL . El residuo se diluyó con agua (100 mL ) y se neutralizó mediante la adición lenta de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo entonces con cloruro de metileno (3x150 mL) . La capa orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad para producir 5-amino-2 , 4-diclorofenol (2.20 g,86%) como un sólido café. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 9.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H); MS LC-MS (M+H)+ = 178.2, RT = 2.10 min.
Método B-7 Preparación de 4-amino-3- (metilsul anil) fenol Paso 1: Preparación de 3- (Metilsulfanil) -4-nitro enol A una solución de 3-fluoro- 4 -ni t rofenol (3.0 g, 19.1 mmol) en DMF anhidra (100 mL ) se agregó gota a gota tiomet óxido de sodio (2.57 mL, 38.2 mmol, 2.0 eq) seguido por carbonato de potasio (7.92 g, 57.3 mmol, 3.0 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h. Se agregó agua entonces para inactivar la solución, y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del crudo utilizando MPLC (biotage) eluida con 20% de EtOAc-hexanos produjo 3.25 g (91.9%) de 3- ( emt ilsulfanil ) - 4 -ni tr ofenol como un sólido amarillo. 1H-NMR ( DMS0-d6) d 11.13 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), .6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H) .
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo 4-amino-3- (metilsulfanil ) fenol Este compuesto se preparó a partir de 3- (Metilsulfanil ) -4-nitrofenol (3.2 g, 17.3 mmol) de la forma descrita para . 4-amino-3-fluorofenol, proporcionando 2.18 g (81.3%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.56 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 2.28 (s, 3H) .
Métodos Generales C y D: Preparaciones de las Arilaminas de la Fórmula (II) Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar como se describe en uno o más' de los siguientes Ejemplos: Método C-la Preparación de metilamida del ácido 4- ( 4 -aminofe oxi) piridin-2 -carboxilico Paso 1: Preparación de cloruro de 4 -cloropiridin-2 -carbonilo clorhidratado Se agregó lentamente DMF anhidra (6.0 mL) a S0C12 (180 mL) entre 40°C y 50°C. La solución se agitó a esa variación de temperaturas durante 10 rain. , entonces se agregó en porciones ácido picolínico (60.0 g, 487 mmol) durante 30 min. La solución resultante se calentó a 72°C durante 16h para generar un precipitado sólido amarillo. La mezcla resultante se enfrió a RT, se diluyó con tolueno (500 mL) y se concentró a la mitad de su volumen. El residuo resultante se filtró y los sólidos se lavaron con tolueno y se secaron bajo el alto vacio durante 4h para producir sal de cloruro 4-cloropiridin-2-carbonilo HC1 como un sólido amarillo (92.0 g, 89%) .
Paso 2 : Preparación de metilamida del ácido 4-clo o iridin-2 -carboxilico Una suspensión de sal de 4 -clo opiridin- 2 -carboxilato de metilo HC1 (89.0 g, 428 mmol) en MeOH (75 mL) a 0°C se trató con una solución de metilamina 2.0 M en THF (1 L) . La mezcla resultante se almacenó a 3°C durante 5h, entonces se concentró bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se suspendieron en EtOAc (1L) y se filtraron. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaCl (500mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para producir - cl oro -N-meti 1 - 2 -piridincarboxamida como cristales amarillo pálido (71.2g, 97%) . """H-NMR (DMSO-d6) d 2.81 (s,3H), 7.74 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (br d, 1H); Cl-MS m/z 171 (MH+) ; p.f. 41-43°C.
Paso 3: Preparación del compuesto del titulo metilamida del ácido 4- (4-amin.ofenoxi) piridin-2-carboxilico Una solución de 4 -aminofenol (9.60 g, 88.0 mmol) en DMF anhidra (150 mL) se trató con ter-butóxido de potasio (10.29 g, 91.7 mmol), y la mezcla café rojiza se agitó a RT durante 2h. Los contenidos se trataron con metilamida del ácido 4 -cloropi ridin-2-carboxí lico (15.0 g, 87.9 mmol) y K2C03 (6.50 g, 47.0 mmol) y entonces se calentó a 80°C durante 8h. La mezcla se enfrió a RT y se dividió entre EtOAc (500 mL) y una solución saturada con NaCl (500 mL) . La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron bajo presión reducida a 35°C durante 3h para producir el compuesto del título (17.9 g, 84%) como un sólido café claro. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 2.77 ( d , J = 4.8 Hz, 3H) , 5.17 (brs,2H), 6.64, 6.86 (AA'BB' cuarteto, J = 8.4 Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.73 (br d, 1H) ; HPLC ES-MS m/z 244 (MH÷) .
Método C-lb Preparación de metilamida del ácido 4- (3-aminofenoxi) piridin-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi) piridin-2-carboxilico, sustituyendo 3-aminofenol para 4-aminofenol . 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.75 (br q, J = 4.8. Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.15 a 7.07 (m, 2H) , 5.51 a 6.47 (m, 1H) , 6.31 a 6.24 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5.1 Hz, 3H) .
Método C-lc Preparación de me ilamida del ácido 4- ( -amino- 3 -fluorofenoxi ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4-(4-aminofenoxi) piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4-aminofenol por -amino-3 -fluorofenol . 1H-NMR (D SO-d6) d 8.74 (br q, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32, (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =4.2, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H) , 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H).
Método C-ld Preparación de metilamida del ácido 4- [4-amino-3- ( trifluororneti 1) fenoxi] piridin-2 -carboxil co El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4- anainofenoxi ) piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4- aminofenol por 4-amino-3-trifluorometilfenol . 1H-NMR (DMSO-d6) 58.75 (br q, J = 6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4. 2Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 7.19 a 7.16 (m, 2H) , 7.06 (dd, J =4.2, 1.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.73 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H) .
Método C-le Preparación de metilamida del ácido 4- ( 4 -amino -3 - metilfenoxi ) piridin-2 -carbox lico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4- aminofenoxi ) i ridin-2 -carboxilico , sustituyendo 4-aminofenol por 4 -amino-3 -met ilf enol . 1H-NMR (acetona-de) d 8.39 (d, J =5. 7 Hz, 1H) , 8.29 (brs, 1H) , 7.51 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.82 (br s, 1H) , 6.77 a 6.76 (m, 2H) , 4.56(br s, 2H) , 2.92 (d,J = 5.1 Hz, 3H) , 2.16 (d,J = 1.0 Hz, 3H) .
Método C-lf Preparación de metilamida del ácido 4 - ( 4 -amino-2 -meti lfenox ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminof enoxi ) piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4-aminofenol por 4 -amino-2-metilfenol . XH-NMR (DMSO-d6) 5 8.73 (br q, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 2.78 (d, J = 3.3 Hz, 3H) , 1.91 (s, 3H) .
Método C-lq Preparación de metilamida del ácido 4- ( 4-amino- 3 - ni rofenoxi ) pi idin- -carboxilico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4- aminofenoxi ) iridin-2-carboxílico , sustituyendo 4- aminofenol por 4 -amino-3-nitrofenol . 1H-NMR (acetona- de) 58.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.96 (br s, 2H) , 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 717 (brs, 1H) , 7.10 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 3.6 Hz, 3H) .
Método C-lh Preparación de metilamida del ácido 4- (4-amino-2- fluorofenoxi ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del título se preparó de misma forma descrita para metilamida del ácido 4-aminofenoxi ) iridin-2-carboxilico, sustituyendo 4 -aminofenol por 4~amino-2-fluorof enol . XH-NMR (D SO-d6) 6 8.75 (br q, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.11 [dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H) , 6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H) , 6.43 a 6.40 (m, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 2.77 (d, J = 3.6 Hz , 3H) .
Método C-li Preparación de metilamida del ácido 4- (3-amino-4-clorof noxi) p din-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) piridin-2 -carboxi 1 i co , sustituyendo 4-aminofenol por 3 -amino- -clorofenol . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.76 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 6.67 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H) , 5.65 (s, 2H) , 2.78 (d, 3H) ; LC MS m/z 278.1 (MH)+, RT = 2.36 min .
Método C-lj Preparación de metilamida del ácido 4 - ( 3 -amino-2 -fluorofenox ) piridin-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) piridin-2 - carboxilico , sustituyendo 4-aminofenol por 5-amino-2-fluorofenol . 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.77 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 4.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 6.49 a 6.42 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 2.77 (d, J = 3.0 Hz, 3H) .
Método C-lk Preparación de metilamida del ácido 4- ( 3 -amino- 4 -fluorofenoxi) piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4-aminofenol por 3 -amin o- - f1 uoro fenol . 1H-NMR (DMSO-d 6) d 8.75 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 ( d , -J = 4.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 7.06 ( dd , J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=5.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.30 a 6.26 (m, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 2.77 (d, J=3.6 Hz, 3H) .
Método C-ll Preparación de metilamida del ácido 4 - ( -amino-2 , 5 -difluorofenoxi ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) piridin-2 -carboxilico , sustituyendo 4-aminofenol por 4-amino-2 , 5-dif luorof enol . 1H-NMR (CDC13)58.34 ( d , J=5.7 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=5.3, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS GC-MS (M+ = 280.1, RT = 2.32 min) .
Método C-lm Preparación de metilamida del ácido 4- (4-amino-3 , 5-difluorofenoxi ) piridin-2 -carboxil co El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) pi r idin- 2 - carboxil ico , sustituyendo 4-aminofenol por 4-amino-3 , 5-dif luorof enol . 1H-NMR (DMSO~d5) 5 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 2.97 (d, J = 5.3 Hz, 3H) ; S GC-MS (M+ = 280.1, RT = 2.27 min ) .
Método C-ln Preparación de metitamida del ácido 4- (4-amino-2 , 3-difluorof noxi ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi) piridin-2-carboxilico, sustituyendo 4-aminofenol por 4 -amino-2 , 3-difluorofenol . 1H-NMR (D SO-d6) d 8.81-8.75 (m, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H) , 6.94 (ddd, J = 2.0, 6.0, 9.0 Hz, 1H) , 6.64 (ddd, J = 2.0, 6.0, 9.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5 Hz, 3H); TLC (35% de EtOAc/Hex), Rf = 0.36.
Método C-lo Preparación de metilamida del ácido 4- (5-aminoquinolin-3-iloxi) -piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4-(4-aminofenoxi ) pi ridin-2 -carboxili co , sustituyendo- 5-amino- 8 -quinol ino 1 por 4 -aminofenol . 1H-NMR (DMSO-d6) 58.72 a 8.66 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.73 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS(M+H)+ = 295.2 ; TLC (5% de MeOH/DCM), Rf = 0.31.
Método C-lp Preparación de 4- ( 4 -amino-2 -metoxifenoxi) piridin-2-carbonitrilo El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) pi ridin- 2 -carboxi 1 ico , sustituyendo 4-aminofenol por -amino-2 -met oxifenol , y metilamida del ácido 4 -cloropiridin-2-carboxilico por 4-cloro-2-cianopiridina . 1H-NMR (DMSO-d6) 58.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.16 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H); MS LCTMS (M+H) + = 242.1.
Método C-lq Preparación de 4 - ( 4 -amino- 3 , 5 -difluoro-fenoxi) piridin-2 -carbon trilo El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para - ( - amino - 2 -metoxifenoxi ) piridin-2-carbonitrilo, sustituyendo 4-aminofenol por 4-amino-3 , 5-difluorofenol . """H-NMR (DM30) d 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.5 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 5.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 6.7 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H); MS GC-MS (M+ = 248.6, RT = 2.51 min) .
Preparación de, 4- ( 4-amino-2 , 5-difluoro-fenoxi) -pi idin-2 -carbóni trilo El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4 - ( 4 -amino- 2 -metoxifenoxi ) iridin-2-carbonitrilo, sustituyendo 4-amino-3 , 5-difluorofenol por 4-amino-2,5-dif luorofenol . ^!- MR (DMSO-d6) 58.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.4 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H) MS GC-MS (M+ = 248.2, RT = 2.98 min) .
Método C-ls Preparación de 2 -amino- 5 - ( 2 - cianopiridin-4 -iloxi ) benzamida El compuesto del título se preparó de 1 misma forma descrita para 4-(4-amino-2 metoxifenoxi ) piridin- 2- carbonitr ilo , sustituyendo 4 amino-3 , 5-di fluorofenol por 2-amino-5-hidroxi benzamida. 1H-NMR (CDC13) 57.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.1, 1,6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1,6 Hz 1H) , 3.93 (s, 3H) ; MS GC-MS (M+ = 211, RT = 6.15 min) Método C-lt Preparación de 4- ( 4-amino- 3-cloro-f noxi ) piridin-2 -carboxam da El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) pi ridin-2 -carboxil i co , sustituyendo 4-aminofenol por 4-amino-3-clorofenol, y sustituyendo metilamida del ácido 4-cloropiridin-2-carboxilico por 4-cloro-2-piridincarboxamida . 1H-NMR (DMSO-d6) 58.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 6.93 a 6.84 (m, 2H), 5.44 (s, 2H) ; MS LC-MS (M+H)+ = 264.1, RT = 2.40 min.
Método C-lu Preparación de 4 - ( 4 -amino- 3 - flurofenoxi) piridin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4 - ( -amino- 3 -clorofenoxi ) piridin-2 -carboxamida , sustituyendo 4-amino-3-clorofenol por -amino- 3 -fluorofenol . 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.9 2.7, 5.7 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 6.86 a 6.77 (m, 2H), 5.21 (s, 2H) .
Método C-lv Preparación de 4 -( 4 -amino-2 -clorofenoxi) iridin-2 carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4- ( 4-amino-3-clorofenóxi ) piridin-2-carboxamida, sustituyendo 4-amino-3-clorofenol por 4-amino-2-clcrofenol . 1H-NMR (DMS0-d6) 58.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.7, 8·.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H) ; S LC-MS (MH)+ = 264.1, RT = 1.76 min.
Método C-lw Preparación de 4- ( 4-amino-2 -clorofenoxi) piridin-2 -carboxamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para 4 - ( 4 -amino- 3 - cloro-fenoxi ) iridin-2-carboxamida, sustituyendo 4-amino-3-clorofenol por -aminofenol . 1H-NMR ( D SO-d6 ) d 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.07 (s amplio, 1H), 7.66 '( s amplio, 1H), ' 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J =5.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (s amplio, 2H) .
Método C-2a Preparación de metilamida del ácido 4- ( 4 -amino -2-clorofenoxi ) piridin-2 -carboxilico A una solución en agitación de ?,?'-dimetilamida (6 itiL ) de 2-cloro-4-aminofenol (0.5 g, 3.48 mmol) se agregó lentamente ter-butóxido de potasio (0.39 g, 3.48 mmol) . Después de agitar durante aproximadamente 25 min., se agregó una solución de ?'-N-dimet ilamida (4 mL) de 4-cloropicolinometilamida (0.46 g, 2.67 mmol), y los contenidos se agitaron con calentamiento a 100°C durante 16 h. Los contenidos se dejaron enfriar a temperatura ambiente con agitación, y se inactivaron con H2O (5 mL ) . Los contenidos se extrajeron con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , se filtraron, y se concentraron xn vacuo. El residuo crudo se sometió a cromatografía (60% 40% gradientes de EtOAc/Hex) para proporcionar el producto final como un aceite amarillo oscuro (0.25 g, 34%) . XH-NMR (MeOH-d4) : d 8.82 (d, 1H), 7.85 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H), 7.32 (s, 1H) r 7.20 (sf 1H) , 7.05 (dd, 1H), 3.43 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 278.2, RT = 1.93 min.
Método C-2b Preparación de metilamida del ácido 4- (3-amino-2 , 4-difluorofenoxi ) piridin-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó de 1 misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4 ami o- 2- el or of enox i ) piridin-2-carboxilico, sustituyendo 4-amino-Z-clorofenol por 5-amino-2,4 difluorofenol. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 8.82 a 8.83 (m, 1H) 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 a 7.39 (m, 2H), 7.14 7.19 (m, 1H) , 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H) .
Método C-2c Preparación de metilamida del ácido 4 - ( 3 -amino-2 , 4 -diclorofenoxi ) piridin-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-amino-2 -clorofenoxi ) piridin-2-cafboxílico, sustituyendo 4-amino-2-clorofenol por 3-araino-2, 4-diclorofenol . 1H-NMR ( D SO-ds) d 8.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.83 (s, 2H) , 2.79 (d, J = 5.0, 3H) . MS LC-MS [M+H]+ = 312.0, RT = 3.17 min .
Método C-2d Preparación de metilamida del ácido 4 - ( -amino - 3 -clorofenoxi) piridin-2 -carboxílico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-amino-2 -clorofenoxi ) piridin-2-carboxílico, sustituyendo -amino-2-clorofenol por 4-amino-3-clorofenol. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 8.76 (m, 1H), 8.47 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.85 a 6.95 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.78 (d, 3H); MS LC- S [M+H]+ = 278.1 [M+H]+, RT = 2.19 min.
Método C-2e Preparación de metilamida del ácido 4- [ -amino - 3 - (m il sulfañil ) fenoxi ] piridin-2-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4-(4-amino- 2 -clorofenoxi) piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4 -amino-2-clorofenol por 4-araino-3-metil-sulfanilfenol . 1H-NMR (DMS0-d6) d 8.75 (q amplio, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 a 6.75 (m, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H) .
Método C-3a Preparación de mebil áster del ácido 4- ( 4 -aminofenoxi ) piridin-2 -carboxilico Una mezcla de metilamida del ácido 4-(4-aminofenoxi ) piridin-2-carboxílico (15.0 g, 61.7 mmol) e hidróxido de potasio (34.6 g, 617 mmol) en etanol (400 mL) y agua (40 inL ) se agitó a 90°C durante 48h. Después de enfriar a R , se agregó lentamente a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 2.0' N hasta pH = 5. El solvente se eliminó completamente y el residuo se volvió a disolver en MeOH (400 mL) . Después de la adición lenta del cloruro de trimetilsililo (178 mL, 140 mmol, 2.27 eq) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24h y se enfrió a R . La mezcla se filtró, y 'el filtrado se concentró bajo presión reducida y entonces se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó entonces con solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M, se secó sobre Na2SC>4 se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó adicionalmente con H2O y con EtOAc/Hex y se volvió a extraer (1:2 v/v) para producir el éster deseado (6.27 g, 42%) como un sólido café claro. 1H-NMR (DMSO-d6) 88.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H) , 6.86 (dt,J = 9.0, 2.4 Hz, 2H), 6.63 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 5.18 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 245, RT = 1.04 rain; TLC (75% de EtOAc/hex) , Rf = 0.20.
Método C-3b Preparación de metil éster del ácido 4 - ( 3 -aminofenoxi ) piridin-2 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metil éster del ácido 4- (3-aminofenoxi) pi ridin-2 -carboxí 1 ico , sustituyendo metilamida del ácido 4 -( 4 -aminofenoxi ) piridin-2 -carboxílico por metilamida del ácido 4- (3-aminofenoxi ) piridin-2-carboxílico . 1H-N R (CD3OD) 8.49 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H) , 6.64 (dd, 1H) , 6.45 (t, 1?), 6.40 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H); MS LC-MS [ +H]+ = 245.1 (MH+), RT = 0.52 min.
Método C-4 - Preparación de 1 - [ 4 - ( 4 -aminofenoxi) piridin-2 -il j etanona Paso 1: Preparación de -clo o -W-metoxi -N-metil iridin-2 -carboxamida A una mezcla de dimet ilhidroxilamina HC1 (510 mg, 5.18 mmol) y trietilamina (2.16 mL, 15.5 rtimol) en THF anhidro (9.41 mL ) y acetonitrilo (2.35 mL) se agregó cloruro de -cloropiridin-2-carbonilo clorhidrat ado (1.00 g, 4.71 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2h entonces a RT durante 16h . El solvente se eliminó bajo presión reducida y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2S04f y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante MPLC (biotage) eluida con 30% de EtOAc/Hex para producir 925 mg (98%) de 4-cloro-N-metoxi-N-metilpiridin-2-carboxamida como un aceite naranja: TLC (50% de EtOAc/Hex), Rf = 0.31.
Paso 2: Preparación de 1- (4-cloropidirin-2-il) etanona ) A una solución a 0°C de bromuro de metil magnesio 1.4 M en tolueno/THF (6.89 mL, 9.65 mmol) en THF anhidro (8.77 mL ) se agregó una solución de 4-cloro-íí-metoxi -J\í-metilpiridin-2-carboxamida (1.06 g, 5.26 mmol) en THF anhidro (8.77 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a RT bajo N2 durante 17h. El solvente volátil se eliminó bajo presión reducida, y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre a2S04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante MPLC (biotage) eluida con 10% de EtOAc/Hex para producir 652 mg de 1- ( 4-cloropiridin-2-il) etanona (95.5%) como un sólido cristalino blanco. XH-NMR (Acetona-d6) d 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H); TLC (10% de EtOAc/Hex) , Rf = 0.26.
Paso 3: Preparación de 1- [ 4- (4 -aminofenoxi) piridin-2-il ] etanona El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi )piridin-2-carboxílico, sustituyendo metilamida del ácido 4 -cloropiridin-2-carboxílico por 1- ( 4-cloropirídin-2-il) etanona . 1H-NMR (Acetona-d6) d 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H) ; LC MS m/z 229 (M+H)+, RT = 1.11 min; TLC (50% de EtOAc/Hex), Rf = 0.30.
Método C-5a Preparación de metilcarbamoilmetilamida del ácido 4- ( -aminofenox ) piridin-2 -carboxilico Paso 1 : Preparación de metilcarbamoilmetilamida del ácido 4 -cloropiridin-2 -carboxilico A una solución de cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo HC1 (2.00 g, 9.41 ramol) en THF (16.4 mi) y acetonitrilo (9.4 mL) se agregó clorhidrato de 2-amino-N-metilacetamida (1.29 g, 10.35 mmol, 1.1 eq) y triet il amina (5.25 mL, 37.6 mmol, 4.0 eq) a 0°C. La mezcla de reacción café oscura resultante se agitó a RT durante 2h. El solvente volátil se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en MPLC (biotage) eluida con 100% de EtOAc para proporcionar 1.4 g (65.3%) de metilcarbamoil -IV-met ilamida del ácido 4 -cl oropiridin-2-carboxí lico como un sólido color canela: TLC (75% de EtOAc/hex) , Rf = 0.14; MS LC-MS [M+H]+ = 228.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo metilcarbamoilmetilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi) piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4 - ( 4 -aminofenoxi ) -piridin- 2-carboxamida , sustituyendo 4-cloro-JNÍ-metil-piridin- 2-carboxamida por N-met ilcarbamoilmet ilamida del ácido -cloropi idin-2 -carboxilico . 1H-NMR (DMSO- d6)58.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.83 (br d, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.10 (q, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H); S LC-MS [M+H]+ = 301; TLC (100% de EtOAc), Rf = 0.10.
Método C-5b Preparación de dimetilcarbamoilmetilamida del ácido 4- ( -aminofenoxi ) iridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilcarbamoilmetilamida del ácido 4- ( -aminofenoxi) piridin-2-carboxí lico , sustituyendo clorhidrato de 2 -amino -N, Nr -dimetilacetaitiida por clorhidrato de 2-amino-N-metilacetamida . ^-NMR (DMSO-d6) d 8.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7' Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H] + = 315.
Método C-5c Preparación de (2-metoxietil) amida del ácido 4 - ( 4 -amino-3-fluorfenoxi ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para metilcarbamoilmetilamida del ácido 4- ( 4 - amino fenoxi ) pi idin-2-carboxi lico , sustituyendo clorhidrato de 2-amino-N-metilacetamida por 2-met oxiet ilamina . 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.66 (br s, 1H) , 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 6. 83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 676 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H), 3.44 a 3.41 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H) MS LC-MS [M+H]+ = 306.
Método D-la Preparación de 5- ( 4-amino-3-fluorofenoxi ) -N-metilnicotinamida Paso 1: Preparación de metil áster del ácido 5 - ( 4 -nitro-3 -fluorof noxi) icotinico ? una solución enfriada en baño helado de metil éster del ácido 5-hidroxinicot inico (5.00 g, 32.65 mmol) en DMF (20 mL) se agregó hidruro de sodio (0.78 g, 32.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se agregó 2 , 3-difluoro- -ni t robenceno (5.12 g, 29.68 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas el solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAC (300 mL) y H20 (150 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, y el filtrado se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con 50 a 75% de EtOAc/Hex para proporcionar 2.4 g (28%) de metiléster del ácido 5-( -ni t r o- 3 - f luor of enoxi ) ni cot inico . """H-NMR (CD3OD) 6 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 2.4, 10.5 Hz, 1H) , 8.15-8.14 (m, 1H) , 9.06 (dd, J =1.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.1, 9.0 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) ; MS LC-MS [ +H]+ = 293.1; RT = 3.15 min.
Paso 2: Preparación de metil éster del ácido 5 - ( 4 -amino-3-fluorofenoxi) nicotinico Este compuesto se preparó de la misma forma descrita para 4~amino-3-f luorofenol , sustituyendo 4-nitro-3-fluorofenol por metil éster del ácido 5-(4-nitro-3-f luorof enoxi) nicotinico . 1H-NMR (CD3OD) 58.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.85 a 7.83 (m, 1H) , 7.15 a 7.07 (m, 2H) , 6.98 a 6.97 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) ; MS LC-MS (MH)+ = 263.2, RT = 2.50 min .
Paso 3: Preparación del compuesto del título 5 - ( 4 -amino-3 -fluorfenoxi ) -N-metilnicotinamida ? una solución de metil éster del ácido 5- (4-amino-3-fluorofenoxi ) nicotinico (0.50 g, 1.91 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó meti lamina (0.63 g, 19.1 mmol, MeOH 2.0 M) . El matraz de reacción se selló y se calentó a 40°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con 5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 0.4 g (80%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d5) 58.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.62 a 8.60 (m, 1H), 7.54 a 7.52 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H), 6.81 a 6.67 (m, 3H), 5.10 (s, 2H) , 2.72 (d, J = 2.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 262.2, RT = 0.27 min.
Método D-lb Preparación de 5- (4-aminofenoxi) -N-me ilnicotinamida Paso 1: Preparación de metil éster del ácido 5 - ( -aminofenoxi ) nicotinico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metil éster del ácido 5- (4-amino- 3 -fluorofenoxi ) nicotinico , sustituyendo 4-amino-3-fluorof enol por 4 -aminof enol . 1H NMR (DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (br, 2H), 3.81 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 245.2, RT = 1.08 min.
Preparación del compuesto del titulo 5 - ( 4 -aminofenoxi ) -jV-metilnicotinamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 5- ( 4-amino-3-fluorof enoxi ) -N-met ilnicot inamida , sustituyendo metiléster del ácido 5- (4-amino-3-fluorofenoxi) nicotinico por metil éstér del ácido 5- ( 4 -aminofenoxi ) nicotinico . ""? NMR (DMSO-d6) 58.65 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.01 (s, 2H), 2.75 (d,J = 4.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 244.2, RT = 0.29 min.
Método D-lc Preparación de 5- ( 4-amino-2- luorofenoxi) metilnicotinamida Paso 1: Preparación de metil éster del ácido 5 - ( 4 -amino-2 -fluorofenoxi ) nicot nico ompuesto del titulo se preparó misma forma descrita para metil éster del ácido 5- (4-amino-3-fluorofenoxi ) nicotinico, sustituyendo 4 amino-3-fluorofenol por 4-amino-2-fluorofenol . 1H NMR (DMSO-d6) d 7.96 (d, J = 1.5 hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.88 a 6.87 (m, 1H), 6.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.79 a 5.69 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); TLC (50% de EtOAc/Hex) , Rf = 0.31.
Paso 2 : Preparación del compuesto del titulo 5- (4-amino-2 -fluorofenoxi ) ~N- s ilnicotinamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 5- ( 4 -amino-3-fluorofenoxi ) -N-metilnicot inamida , sustituyendo metiléster del ácido 5- ( 4-amino-3-fluorofenoxi ) nicotinico por metil éstér del ácido 5- (4-amino-2-fluorofenoxi) -nicotinico. H N R (DMSO-d6) d 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 a 6.81 (m, 1H), 6.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 a 5.67 (m, 2H), 4.07 (s , 3H) , 2.07 ( s, 3H) .
Método D-2a Preparación de mebilamida del ácido 4 - ( 4 -aminofeno imetil ) piridin-2 -carboxilico Paso 1: Preparación de etil éster del ácido 2-metilcarbamoil -i sónicotínico A un matraz de 3 cuellos cargado con etil éster del ácido isonicotínico (10 inL, 65.4 mmol) en N-metilformamida anhidra (80.0 mL) a 2.5°C se agregó ácido sulfúrico concentrado (3.67 mL , 65.4 mmol, 1.0 eq) y sulfato de hierro (II) heptahidratado (4.6 g, 16.4 mmol, 0.25 eq) . Se agregó gota a gota agua oxigenada (11.1 mL, 98.1 mmol; 30% en peso la solución en agua, 1.5 eq) para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 2.5°C durante 10 min y a RT durante 30 min. La mezcla de reacción se vació en solución de citrato de sodio acuoso 1M (130 mL ) , y la suspensión naran a-amarilla resultante se inactivo con 5% de solución de bicarbonato de sodio acuoso (150 mL) , ajustando el pH a 7. Se agregó entonces di cl oromet ano (100 mL) , y la fase orgánica se extrajo, se lavó con agua (2 x 100 mL ) y salmuera (1 x 100 mL) , se secó sobre Na2SO,j, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se agitó en agua helada y se filtró para producir 11.2 g (88.2%) de un sólido amarillo: TLC (50% de EtOAc/Hex), Rf = 0.25.
Paso 2: 4- (hidroximetil) -N-metilpiridin-2 -carboxamida ? una solución de etil éster del ácido 2-metilcarbamoil-isonicotinico (7.77 g, 37.3 mmol) en etanol puro (125 mL) se agregó borohidruro de sodio (2.82 g, 74.6 mmol, 2.0 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a RT bajo argón durante 18h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC , se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5.36 g (86. 5%) de 4 - ( hidroximetil ) -N-metilpiridin-2 -carboxamida como un sólido incoloro: MS LC-MS [M+H]+ = 153.
Paso 3: Preparación de 4- (4-nitrofenoximetil) piridin-2 -carboxamida Una solución de 4- (hidroximetil) -N-metilpiridin-2-carboxamida (117 mg , 0.70 mmol) en DCM (10 mL ) se trató con trietilamina (0.11 mL, 0.77 mmol) y metansulf onilcloruro (0.74 mL, 0.70 mmol) . La reacción se agitó a 25°C durante 3 h y entonces se inactivo con H20 (10 mL) . Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para producir cloruro de bencilo crudo. A una solución de cloruro de bencilo crudo en DMF anhidra (10 mL) se agregó Cs2C03 (688 mg, 2.11 mmol) y 4-nitrofenol (0.979 mg, 0.70 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h y entonces se dividió entre EtOAc (15 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se extrajo con H2O (4 X 150 mL ) , se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida para producir 150 mg (74%) de 4-(4-nitrofenoximetil ) piridin-2-carboxamida como un aceite amarillo claro. 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.78 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 8.06 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 5.45 (s, 2H) , 2.81 ( d , J = 3.6 Hz, 3H) ; pf 172-174°C.
Paso 4 : Preparación del compuesto del título metilamida del ácido 4 -( 4 -aminofenoximetil ) piridin-2 -carbox lico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4 -amino-3-fluorofenol , sustituyendo 3-fluoro-4-nitrofenol por 4- (4-nitrofenoximetil ) iridin-2-carboxamida : MS LC-MS [M+H] + = 258.
Método D-2b Preparación de metilamida del ácido 4- (3-aminofenoxim il ) piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoximet il ) piridin-2-carboxí lico , sustituyendo 4-nitrof enol por 3-nitrofenol . 1H-NMR (CD3OD) 58.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.00 (dd,J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 6.62 a 6.59 (m, 1H), 6.43 (t,J=l. 8Hz, 1H), 6.37 a 6. 34 (m, 1H), 4.89 (s,2H), 2.93 ,(s,3H) .
MetodD-2c Preparación de 4- ( 4-amino-3-fluorofenoximetil ) piridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4- amino fenoximet i 1 )piridin-2-carboxílico, sustituyendo 4-nitrofenol por 3-fluoro-4-nitrofencl . 1H-NMR (DMSO- d6) 68.77 (br q, J = 6.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 2.81 (d, J = 3.6 Hz, 3H) .
Preparación de las Ureas de la fórmula (I) Método General E : Ureas Sustituidas via el Acoplamiento de Anilina CDI-inducida EJEMPLO 1 Método E-l Preparación de 4 - [ 3 -fluoro-4 - ( { [ ( 1 -metil-lH-indazol- 5-il) amino] carbonilamino) fenoxi] -2y-metilpiridin-2 - carboxamida A una solución de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (62 mg, 0.38 mmol) en benceno (2 mL) y CH2C12 (1 mi) se agregó 4- ( -amino-3-flüorofenoxi ) -2tf-metilpiridin-2-carboxamida (100 mg, 0.38 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, entonces se trató con l-metil-5-aminoindazol (56 mg, 0.38 mmol) . La reacción continuó agitándose a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et20. El sólido se recolectó mediante filtración, y entonces se purificó mediante HPLC preparativa para producir 44 mg (27%) del producto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) 52.78 (d, J = 4.8, 3H), 4.01 (s, 3H) , 7.02-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.9, 1H) , 7.52-7.59 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.23 (t, J = 9.0, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H) , 8.57 - 8.63 (m, 1H), 8.71-8.81 (m, 1H) , 9.06 (s, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 435.1; p.f. 231-234°C.
EJEMPLO 2 Método E-lb Preparación de 4- [ 3- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil ) fenoxi] piridin-2 -carboxilato de metilo ? una solución de metil éster del ácido 4- (3-amino-fenoxi ) -piridin-2-carboxilico (0.79 g, 5.35 mmol ) en CH2CI2 (3 mL ) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0.87 g, 5.35 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h . Se agregó una solución de l-metil-5-aminoindazol (1.02 g, 6.96 mmol) en CH2CI2 (4 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente un 8 h adicionales. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna eluida con CH2Cl2/MeOH (95:5) proporcionó 850 mg (38%) del compuesto del título. 1H-NMR (CD3OD) d 8.57 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 418.2, RT = 2.91 min .
EJEMPLO 3 Método E-2 Preparación de N- ( 2 -acetilpiridin-4 -il ) oxi ] fenil } -N' (l-ntetil-lH-indazol-5-il) urea ? una solución de l-metil-5-aminoinda zol (48.4 mg, 0.33 mmol) en DCE anhidro (1.1 mL) y THF anhidro (1.1 mL) se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (65.1 mg, 0.39, 1.2 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C bajo argón. Después de 16h se agregó a temperatura ambiente una solución de l-[4-(4-aminofenoxi ) piridin-2 -il ] etanona (75 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) en DCE anhidro (3.3 mL ) , y la mezcla de reacción se agitó a 65°C bajo argón durante 20h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación en MPLC (biotage) eluida con 60 a 80% de EtOAc/Hex y la cristalización a partir de acetato de etilo-hexano produjo 98.2 mg (74.4%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 58.79 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.58 a 7.53 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 4.02, RT = 2.41 min; TLC (75% de EtOAc/Hex), Rf = 0.11.
EJEMPLO 4 Método E-3a Preparación de 4- ( 4- { [ (1 , 3-benzotiazol-6-ilamino ) carbóni 1 ] amino }fenoxi) -OT-metil-piridin-2 -carboxamida Paso 1 : Preparación de N- ( 1 -imidazol ) -N' - (4- (2 - (N-metilcarbamoil ) - 4 -piridiloxi ) fenil) -urea A una suspensión de 1 , 1 ' -carbonildiimida zol (6.66 g, 41.1 mmol) e imidazol (2.80 g, 41.1 mmol) en CH2C12 (40 mL) , se agregó una solución de 4-(2-(iV-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi ) anilina (1.0 g, 4.11 mmol) en CH2C12 (8 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y entonces se lavó rápidamente con agua fría (40 mL) . La capa orgánica se secó con Na2SC>4, se filtró y se concentró a aproximadamente 16 mi. El producto crudo en CH2C 12 se utilizó en la reacción posterior sin purificación adicional.
Paso 2: Preparación del compuesto del título 4- (4-{ [ (1 , 3-benzotiazol- 6 -ilamino) carbonxl }-fenoxi) -N-metil iridin-2 -carboxamida A una solución de N- ( 1-imidazol ) -N' - ( 4 - ( 2- ( N-metilcarbamo il ) - 4 -piridi loxi ) - fenil ) ur ea cruda en CH2C12 (4 mL) se agregó lentamente una solución de 6-aminobenzotiazol (135 mg, 0.90 mmol) en CH2C12 (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 d. El precipitado resultante se filtró y se lavó con CH2C12 para producir 256 mg (60%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR ( DMS0-d6) d 9.22 (s, 1H), 9.02 (s, 1H ) r 8.93 (s, 1H), 8.78 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.51 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 a 7.13 (m, 3H) , 2.78 (d, J = 5.4 Hz, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 420.2, RT = 2.51 min.
EJEMPLO 5 Método E-3b Preparación de 4 - ( 4 - { [ ( 1 , 3 -benzotiazol- 6-ilamino) carbonil] amino} -fenoxi) -Jf-metilpiridin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4- ( 4 { ( 1 , 3-benzotiozol-6-ilamino) carbonil] amino } fenoxi ) -N-metilpiridin-2-carboxiamida, sustituyendo ß-aminobenzotiazol por l-AJ-metil-e-aminoindazol, y sustituyendo 4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) anilina por 3- (2- (W-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) anilina . 1H-NMR (CD3OD) 8.58 (d, 1H) , 7.94 a 7.92 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.97 (dd, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 417.2, RT = 2.46 min. Compuestos adicionales ilustrados en la Tabla 1 se prepararon como se descrió anteriormente seleccionando los materiales de partida adecuados que están disponibles fácilmente y/o la síntesis de los mismos se muestra en la presente, y utilizando los procesos del Método E descritos anteriormente u otros procesos químicos estándar conocidos en la técnica.
TABLA 1 : EJEMPLOS SINTETIZADOS UTILIZANDO EL MÉTODO E Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ([M+H]+) sis de sis de sis de TLC) o [III) o (II) (I) RT (min) * (V)* 6 -co^o'p Rf = 0.27 (5% 418 A-2 C-l E-1H de MeOH/DCM) 7 RT = 2.97 403 corran C-l E-l 8 RT = 3.00 443 comm C-l E-l 9 RT = 2.79 417 comm C-l E-l 10 RT = 2.98 446 comm C-l E-l 11 RT = 3.15 454 comm C-l E-l 12 RT = 3.41 504 comm C-l E-l 13 RT = 2.95 438 comm C-l E-l 14 RT = 2.98 450 comm C-l E-l 15 RT = 3.19 438 comm C-l E-l 16 Rt = 0.43 416 comm C-l E-3 (1001 de EtOAc) Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ([ +H]+) sis de sis de sis de TLC) o (III) o (II) (I) RT (min) * (V)* 43 RT = 2.98 468 B-1 C-l E-l 44 o RT = 2.56 519 A-3 B-1 C-l E-l · 45 O ' RT = 2.63 520 R-3 B-1 C-l E-l 46 RT = 3.11 421 B-1 C-l E-l 47 RT = 2.49 435 B-1 C-l E-l 48 ??¾a. Rf = 0.38 433 B-1 C-l E-2 (100% de EtOAc) 49 Rr = 0.56 452 B-1 C-l E-2 (100% de EtOAc) 50 RT = 2.46 471 A-2 B-1 C-l E-l 51 RT = 1.94 432 B-1 C-l E-l 52 RT = 3.01 511 B-1 C-l E-l 53 RT = 2.66 461 B-1 C-l E-l 54 RT = 3.7 511· B-1 D-l E-l Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para (EM+H]+) sis de sis de sis de TLC) o (III) o (II) (I) RT (min) * (V)* 65 Rf = 0.63 502 B-l C-l E-2 (100% de EtOAc) 66 RT = 2.70 451 comm C-2 E-l 67 RT - 3.25 437 coram C-2 E-l 68 Rf = 0.41 449 comm C-2 E-2 (100% de EtOAc) 69 R( = 0.52 (5% 451 comm C-2 E-l de MeOH/DCM) 70 Rf = 0.37 (50% 477 comm C-2 E-l de EtOAc/Hex) 71 Rf = 0.26 (50% 527 comm C-2 E-l de EtOAc/Hex) 72 Rf = 0.46 (50% 451 comm C-2 E-l de EtOAc/Hex) 73 Rt = 0.56 (5% 437 comm C-2 E-l de MeOH/DCM) 74 Rt = 0.57 (5% 527 comm C-2 E-l de MeOH/DCM] 75 Rf = 0.57 (5% 477 comm C-2 E-l de MeOH/DCM) Las siguientes son las condiciones LCMS : los espectros másicos por electro-rocío mediante HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un sistema HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un automuestreador Gilson 215, un detector con arreglo de diodos Gilson, una columna Y C Pro C-18 (2 x 23mm, 120 A) , y un espectrómetro másico cuádruple individual Micromass LCZ con ionización de electro-rocío z-rocío. Los espectros se examinaron a partir de 120-1000 amu durante 2 segundos. Los datos de ELSD (Detector por Dispersión de Luz Evaporativa) también se obtuvieron como un canal analógico. La elución de gradientes se utilizó con un Amortiguador A como 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% de TFA y Amortiguador B como 2% de agua en acetonitrilo con 0.02% de TFA a 1.5 rtiL/min. Las muestras se eluyeron como sigue: 90% de A para 0.5 min con rampa a 95% de B durante 3.5 min y se mantuvo a 95% de B para 0.5 min y entonces la columna se regresó a las condiciones iniciales durante 0.1 min. El tiempo de corrida total es 4.8 min. comm significa disponible comercialmente .
Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente u otros métodos conocidos en la técnica, y utilizando los materi ales de partida y/o intermediarios adecuados que se podrían reconocer fácilmente "por aquellos con experiencia en la técnica .
Método general F: Ursas Sustituidas vía la Adición de Anilina en Isocianatos de Arilo EJEMPLO 104 Método F-la Preparación de N-metil-4- [4- ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-1 , 3-benzodioxin-6-amino] carbóni1 } -amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida A una suspensión de 4- (2- (N-metilcarbamoil ) -4-piridiloxi ) anilina (143 mg, 0.59 mmol) en DCM (1 mL ) a 0°C se agregó gota a gota una solución de 2, 2, 4, 4-tetrafluoro-6-isocianato-l, 3-benzodioxeno (150 mg, 0.60 mmol) en DCM (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con DCM para proporcionar el producto deseado (125 mg, 41%) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 59.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.76 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.60 a 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 a 7. 11 (ra, 3H) , 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 493.1, RT = 3.27 min.
EJEMPLO 105 Método F-lb Preparación de 4- [3- ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin- 6-il) amino] -carbóni1 }ami o) fenoxi] piridin-2 -carboxamida de metilo A una solución en agitación de 2,2,4,4-t et ra fluor o - 6 - i s o c i anat o - 1 , 3 -ben z odioxeno (0.816 g, 3.28 mmol) se agregó en porciones metil éster del ácido 4- ( 3-aminof enoxi ) piridin-2-carboxí lico (0.800 g, 3.28 mmol) en DCM (13 mL ) . Los contenidos homogéneos se tornaron blancos y opacos dentro de 1 min. de adición, y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró, y el producto sólido se lavó repetidamente con DCM para retirar el material de partida residual.
El producto deseado se recolectó como un polvo blanco, 1.36 g (83%) . 1H-NMR (D SO-d6) d 9.08 (d, 2H) , 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H) , 7.25 (dr 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) ; MS LC MS [M+H]+ = 494.1, RT = 3.23 min .
EJEMPLO 107 Método F-2 Preparación de 4 - ( 3 -fluoro-4 - { [ (quinoxalin-2 -ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -N-metil-pi idin-2-carboxamida A una solución de 4 - [ - amino- 3 - (fluoro) fenoxi] -Jí-met ilpiridin- 2 -carboxamida (150.0 mg, 0.57 mmol) en THF anhidro (5.7 mL) se agregó trifosgeno (63 mg , 0.21 mmol, 0.37 eq) y diisopropiletil amina (0.12 mL, 0.69 mmol, 1.2 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C . Después de 3h se agregó una solución de 2-aminoquinoxalina (83.3 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq) en DMF anhidra (2.8 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 17h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre gS0 , se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El crudo se absorbió sobre sílice y se purificó mediante MPLC (biotage) eiuida con 10% de MeOH/EtOAc. La trituración a partir de DCM/MeOH produjo 25.0 mg (10.1%) del producto del título como un sólido amarillo. XH-NMR (DMSO-d6) 511.75 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) , 8.79(br q, J = 5.1 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (t,J = 9.0 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 2 H) , 7.70 a 7.64 (m, 1H), 7.47 a 7.42 (m, 2H) , 7.20 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 2.78 (d,J = 4.8 Hz, 3H) ; TLC (100% ?7?) , Rf = 0.20; S LC-MS [M+H]+ = 433), RT = 2.86 min.
EJEMPLO 108 Método F-3 Preparación diclorhidrato de 4- (3- { [ (lH-indazol-5 -ilamino) carbonil] amino] fenoxi) -Jf-metilpiridin-2 -carboxamida 2HCI Paso 1 : Preparación de ter-butil éster del ácido 5-isoci nato-indazol-l-carboxílico Una mezcla a 0°C de una solución 1.93M de fosgeno en tolueno (8.9 mL , 17 mmol) y CH2C12 (80 mL ) se agregó gota a gota una solución el ter-butil éster del ácido 5-amino-indazol-l-carboxilico (2 g, 8.5 mmol) y piridina (3.5 mL, 43 mmol) en CH2C12 (20 mL ) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h, entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (100 mL) y se utilizó sin purificación adicional.
Paso 2: Preparación de N- (1- ter-butilcarboxil-indazo-5-il) -N' - [ (3- (2- (Jf-metilcarboxil) -4-piridilox ) fenil] rea A una solución de 4 - (3-aminofenoxi) iridin-2-carboxamida (108 mg , 0.39 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó una solución de ter-butil éster del ácido 5-isocianato-indazol-l-carboxílico crudo (0.39 mmol) en CH2C12 (5 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 dias. La suspensión resultante se diluyó con aproximadamente 1 mL de MeOH. La solución clara resultante se purificó mediante MPLC (biotage) eluida con 70% de EtOAc/hex seguida por 100% de EtOAc para proporcionar la N-{1-ter-butilcarboxil-indazo-5-il) -N- [ ( 3- ( 2- ( N-met i lcarboxi 1 ) - 4 -pir idi loxi )'fenil ] urea (63 mg, 32%) como un sólido blanco: TLC (80% de EtOAc/hex) Rf 0.36; ES-LCMS (abundancia reí) m/z 503 ( MH+ , 100%); HRMS cale 503.203744, encontrado 503.20344.
Paso 3 : Preparación del compuesto del título diclorhidrato de 4- (3- { [ (lH-indazol-5-ilamino ) carbon l ] amino }-fenoxi) --V-metil iridin-2 -carbo amida Se extrajo Ai- (1- ter-butilcarboxil-indazo-5-il)-I\7'-[(3-(2 - (N-metilcarboxil ) - -piridi loxi ) -fenil] urea (29 mg, 0.06 mmol) en una solución 2M HC1 en éter (5 mL, 10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (28 mg, 100%) como un sólido amarillo: TLC base libre (EtOAc) Rf 0.27; ES-LCMS (abundancia reí) m/z 403 (MH+, 100%); HRMS cale 403.15132, encontrado 403.15112. Los compuestos adicionales ilustrados en la Tabla 2 se prepararon como se describió anteriormente seleccionando los materiales de partida adecuados que están disponibles fácilmente y/o síntesis de los mismos se muestra en la presente, y utilizando los procesos del Método F descritos anteriormente u otros procesos químicos estándar conocidos en la técnica. Tabla 2 : Ejemplos Sintetizados utilizando el Método F Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ([M+H]+) sis de sis de sis de TLC) o (V)* (II) (I) RT (min) * 109 Rf = 0.52 [5% 511 B-1 C-1 F-l de MeOH/DCM) 110 R£ = 0.22 (35% 529 B-4 C-1 F-l de EtOAc/Hex) 111 Rf = 0.07 (50% 529 B-4 C-1 F-l de EtOAc/Hex) 112 R£ = 0.11 (50% 529 B-4 C-1 F-l de EtOAc/Hex) Ej. Estructura £ (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ( [M+H] +) sis de sis de sis de TLC) o (V) * (II) (I) RT (min) * 113 R( = 0.18 (50% 507 corran C-l F-l de EtOAc/Hex) 114 Rf = 0.25 (15% 544 B-l C-l F-l de eOH/DCM) 115 Rf = 0.13 (50% 527 comm C-2 F-l de EtOAc/Hex) 116 f = 0.20 (50% 527 comm C-2 F-l de EtOAc/Hex) 117 RT = 3.31 493 comm C-l F-l 118 RT = 3.97 527 comm C-l F-l 119 RT = 3.64 511 comm D-l F-l 120 Rf = 0.20 (50% 507 comm C-l F-l rYxX de EtOAc/Hex) 121 Rf = 0.35 (50% 538 comm C-l F-l de EtOAc/Hex) Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para (EM+H]+) sis de sis de sis de TLC) o (V)* (II) (I) RT (min) * 122 Rf = 0.59 (501 494 corran D-l F-l de EtOAc/Hex) 123 Rf = 0.45 (10% 493 comm D-l F-l de MeOH/DC ) 124 Rf = 0.76 (75% 561 B-6 C-2 F-l de EtOAc/Hex) 125 RT = 3.23 493 comm C-3 F-l 126 Rf = 0.35 (60% 497 B-l C-l F-l de EtOAc/Hex) 127 RT = 3.37 513 comm C-l F-l 128 RT = 3.85 513 comm C-l F-l 129 RT = 3.37 513 comm C-l F-l 130 Rf = 0.16 (5% 550 comm C-5 F-l de MeOH/EtOaC) Ej- Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ([M+H]+) sis de sis de sis de TLC) o (V) * (II) (I) RT (min) * 140 RT = 3.36 461 (Na4) comm C-l F-l 141 RT = 3.58 495 (Na4) coran C-l F-l 142 Rf = 0.40 (50% 473 comm C-l F-l de EtOAc/Hex) 143 RT = 2.84 443 B-l C-l F-l 144 RT = 3.55 539 B-7 C-2 F-l Las siguientes son las condiciones LCMS: los espectros másicos por electro-rocío mediante HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un sistema HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un automuestreador Gilson 215, un detector con arreglo de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23mm, 120 A), y un espectrómetro másico cuádruple individual Micromass LCZ con ionización de electro-rocío z-rocio. Los espectros se examinaron a partir de 120-1000 amu durante 2 segundos. Los datos de ELSD (Detector por Dispersión de Luz Evaporativa) también se obtuvieron como un canal analógico. La elución de gradientes se utilizó con un Amortiguador A como 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% de TFA y Amortiguador B como 2% de agua en acetonitrilo con 0.02% de TFA a 1.5 mL/min. Las muestras se eluyeron como sigue: 90% de A para 0.5 min con rampa a 95% de B durante 3.5 min y se mantuvo a 95% de B para 0.5 min y entonces la columna se regresó a las condiciones iniciales durante 0.1 min. El tiempo de corrida total es 4.8 min. comm significa disponible comercialmente .
Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente u otros métodos conocidos en la técnica, y utilizando los materiales de partida y/o intermediarios adecuados que se podrían reconocer fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica .
Métodos Generales G y H: Preparaciones de Amidas Extendidas via el Desplazamiento de Ester mediante Alquil Aminas Nucleofilicas EJEMPLO 145 Método G-la Preparación de N- [ 3- ( lH-imidazol-2 -il ) propil ] - 4 - [ 4 - ({[(2,2,4, -tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin- 6-il ) amino ] carbonil } amino) fenoxi J p ridin -2 -earboxamida ? una mezcla de - [ 4 - ( { [ ( 2 , 2 , , 4 -tetrafluoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] -carbonil }amino) fenoxi] piridin-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0.16 mmol) y cloruro de magnesio (1-6 mg, 0.16 mmol) en THF (2ml) se agregó 1- ( 3 -aminopropi 1 ) imidazol (0.04 mL , 0.32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla dé reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. El sólido se filtró y se lavó con 10% de MeOH en CH2CI2. El filtrado combinado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromat ografia en columna, eluyendo con 2 a 5% de MeOH/ CH2CI2 para producir 44 mg (45%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) , 8.97 (t, .1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.19-7. 16 (m, 4H) , 6.87- (s, 1H), 3.97 (t, 2H) , 3.24 (q, 2H) , 1.95 (quin, 2H); MS LC- S (MH)+ = 587.1 , RT = 3.14 min .
EJEMPLO 146 Método G-lb Preparación de N- (2-pirrolidin-l-iletil-4- [4-({ [ (2,2,4, 4- rafluoro-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) -amino] carbóni1 } amino) fenoxi] iridin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para N- [ 3- ( lH-imida z ol - 1 -il)propil]~4-[4-({ [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} -amino) fenoxi] pi idin-2 - carboxamida , sustituyendo l-(3-aminopropil ) imidazol por 1- ( 2-aminoetil ) pirrolidona , 1H-NMR (MeOH-d4) d 8.45 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H) , 7.56 (m, 3H), 7.22 (d, 1H) , 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H) , 3.57 (t, 2H), 2.77 (t, 2H) , 2.67 (m, 4H) , 1.83 (m, 4H); MS LC-MS [M+H]+ = 576.2, RT = 3.16 min .
EJEMPLO 147 Método G-lc Preparación de flf-ciclopronil-4- [4- ( { [ (1-metil-lH-indazol-5-il) amino] -carbonil } amino) fenoxi ] piridin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para JV- [ 3 - ( 1H- imida z ol - 1 -il)propil]-4-[4-({ [(2,2,4, 4-tetrafluoro- 4H-1 , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} -amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxamida , sustituyendo 1- ( 3-aminopropil ) imidaz ol por ciclopropilamina y 4 - [ 4 - ( { [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi] piridin-2-carboxilato de metilo por - [ 4 - ( { [ ( 1-met il- lH-inda zol-5 -il) amino] -carbonil} amino ) -fenoxi] piridin-2-carboxamida. 1H-NMR (MeOH-d4/CD2Cl2) d 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 0.81 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H); MS LC-MS [ +H]+ = 443.2, RT = 2.51 min.
EJEMPLO 148 Método H-la Preparación de 4- [3- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -N- ( 2-piper din-1 -iletil) piridin-2-carboxamida Paso 1: Preparación de ácido 4- [3- ( { [ (1-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxilico Una mezcla de N-raet il- 4 - [ 3- ( { [ ( 1 -met i 1 - 1H-indazol-5-il) amino] carbonil} amino ) -fenoxi] piridin-2-carboxamida (80 mg, 0.19 mmol) e hidróxido de potasio pulverizado (0.03 g, 0.56 mmol) se disolvió en MeOH/H20 (4 mL, 3:1), y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 3 h. El solvente se eliminó in vacuo, el residuo crudo se disolvió en H2O (5 mL ) , y se precipitó al neutralizarse con HC1 1 N acuoso. El sólido precipitado se lavó con agua y después con CH2C12 para proporcionar 0.55 g (70%) de ácido carboxilico. 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d 9.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.43-7.34 (m, 5H) , 7.07 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H) ; MS LC-MS (M+H)+ = 404.1, RT = 2.45 min .
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo 4- [3-( { [ ( 1 -metil - lH-indazol-5-il) amino] carbonil}-amino) feno i] -N- (2-piperidin-l- letil) piridin-2-carboxiamida El ácido 4- [3- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -piridin-2-carboxílico (0.07 g, 0.17 mmol) se disolvió en DMF (2.5 mL), seguido por la adición secuencial de l-(2-aminoet il ) piperidina (0.02 g, 0.17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.05 g, 0.38 mmol), clorhidrato de 1- [3- ( dimet ilamino ) propil] -3-etilcarbodiimida (0.05 g, 0.26 mmol), y N- etilmorfolina (0.04 g, 0.38 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y solvente se eliminó in vacuo. El residuo crudo se disolvió en CH2CI2 (10 mL) , y se lavó con H20 (3 mL) . El solvente se eliminó in vacuo, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto aislado se lavó con a2C03 acuoso para proporcionar 0.07 g (78%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (CD3OD)68.51 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) , 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.81-6.77 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.78-2. 71 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 6H) ; MS LC-MS (M+H)+ = 514.3, RT = 2.62 min .
EJEMPLO 149 Método H-lb Preparación de 4- [3- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il ) amino ] carbonil } amino) fenoxi ] -iy-piridin-3-ilpiridin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4 - [ 3- ( { [ ( 1 -me t i 1 - 1H-indazol-5-il) amino] carbonil} -amino ) f enoxi ] -N- ( 2 -piperidin-l-iletil) piridin-2 -carboxamida , sustituyendo 1- ( 2 -aminoetil ) piperidina por 3-aminopiridina . 1H-NMR (DMS0-d6) d 10.39 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.63 (d,- J = 5.4 Hz, 1H) , 8.38 a 8.36 (m, 1H) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 a 7.86 (m, 3H) , 7.85 a 7.51 (m, 3H) , 7.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.52 a 7.17 (m, 4H) , 6.85 (dd, J = 2.4, 1.5 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) ; MS LC-MS( +H)+ = 480.1, RT = 2.81 min.
Método I: Método general para la síntesis de carboxamida a través de la hidrólisis de nitrilo EJEMPLO 150 Método I Preparación de 4- [3 , 5-difl oro-4 - ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro- 4H- 1 , 3-benzodioxin-6-il) amino] -carbon l } amino) fenoxi ] pi idin-2 -carboxamida Una solución de N-4 - [ ( 2-cianopi r idin- 4 -il ) oxi ] -2 , 6- difluorofenil} -N'-(2,2,4, 4-tetra-f luoro-4H-1 , 3-benzodioxin-6-il ) urea (100 mg, 0.20 mmol) en acetona (2 mi) y agua (1 mi) se trató con percarbonato de sodio (conteniendo 25% de H2O2, 320mg, 2.0 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (20ml) y agua (10ml) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol proporcionando 42 mg (41%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. XH-N (DMS0-d6) d 9.48 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H) ; S GC-MS M+ = 515.0, RT = 3.63 min.
Método general J : Oxidaciones EJEMPLO 151 Método J-l Preparación N-metil-4- [3-({[(2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-1 , 3 -benzodioxin- 6-il) amino ] carbonil } amino) fenoxi j piridin-l-oxo-2 -carboxamida ? una solución de ÍV-met il- - [ 3 - ( { [ ( 2 , 2 , 4 , 4 -tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] piridin- 2 -carboxamida (100 mg, 0.20 mmol) en DCM (3 mL) y THF (3 mL) se agregó ÍZICPBA (140 mg, 0.81 mmol) . Esto se agitó durante 48h y el precipitado formado asi se recolectó, y se lavó con DCM y MeOH para producir 53 mg (48%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. ^-NMR (DMS0-d6) d 11.37 (br q, J = 4.8 Hz, 1H) , 9.14 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 ( t , J = 1.8 Hz, 1H) , 7.44 a 7.38 (m, 2H), 7.33 a 7.26 (m, 2H) , 6.87 a 6.83 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS (M+H)+ = 509.2, RT = 3.54 min.
EJEMPLO 152 Método J-2 27-metil-4 - [3- (metilsulfonil ) -4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l , 3 -benzodioxin- 6 -il ) amino] -carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida A N-metil-4- [3- (metiltio) -4- ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) -amino] carbonil} amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.28 mmol) en DCM/THF anhidra 1:1 v/v (3.0 mL) a 0°C se agregó JKCPBA (162.7 mg, 0.61 mmol, 2.2 eq, ) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 17 h. La mezcla de reacción se vació en solución de tiosulfato de sodio saturada acuosa y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 73.3 mg (46.1%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H) , 8.81 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 a 7.59 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H), 2.79 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS LC-MS (M+H)+ = 571.1, RT = 3.81 min; p.f. 222-223.5°C.
Los compuestos adicionales ilustrados en la Tabla 3 se prepararon como se describió anteriormente seleccionando los materiales de partida adecuados que están disponibles fácilmente y/o síntesis de los mismos se muestra en la presente, y utilizando los procesos de los Métodos G, H, y/o I descritos anteriormente u otros procesos químicos estándar conocidos en la técnica.
Tabla 3: Ejemplos Sintetizados utilizando los Métodos G, H o I Ej. Estructura f (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ( [M+H] +) sis de sis de sis de TLC) O (III) Ureas (I) * RT (min) * y/o (VI) u (V) ** (VIII) 153 f = 0.46 (10% 590 C-3 F-l G de MeOH/DCM) 154 RT = 2.92 591 C-3 F-l G 155 Rf = 0.38 (67% 556 C-3 F-l G de EtOAc/Hex) 156 RT = 2.52 500 C-3 E-l G 157 Rf = 0.29 (25% 515 C-3 E-l G de MeOH/DCM) 158 Rt = 0.44 (7% 515 C-3 E-l G de MeOH/DCM) 159 Rf = 0.46 (15% 504 C-3 F-l G de MeOH/DCM) 160 Rf = 0.23 (15% 511 C-3 E-l G de MeOH/DCM) Ej. Estructura Rf (solvenLC/ S SínteSínteSíntete para { [M+H] +) sis de sis de sis de TLC) o (III) Ureas (I) * RT (min)* y/o (VI) u (V) ** (VIII) 161 RT = 2.56 514 C-3 E-l G 162 Rf = 0.40 (75% 457 C-3 E-l G de EtOAc/Hex) 163 Rf = 0.42 (75% 457 C-3 E-l G de EtOAc/Hex) 164 RT = 2.51 475 C-3 E-l G 165 Rt = 2.58 500 C-l E-l H 166 RT = 2.57 511 C-l E-l H 167 RT = 3.18 590 C-l E-l H 168 RT = 3.13 576 C-l F-l H 169 RT = 3.69 556 C-l F-l H 170 RT = 2.74 587 C-l F-l H Ej. Estructura Rf (solvenLC/MS SínteSínteSíntete para ([M«0+) sis de sis de sis de TLC) o (III) Ureas (I) * RT (min) * y/o (VI) u (V) ** (VIII) 171 R£ = 0.33 (50% 515 B-4 E-l I de EtOAc/Hex) C-1 172 RT = 3.61 522 B-5 F-l I C-1 173 RT - 3.31 509 B-1 F-l I C-1 174 RT = 3.39 419 B-1 E-l I C-1 Las siguientes son las condiciones LCMS : los espectros másicos por electro-rocío mediante HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un sistema HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, un automuestreador Gilson 215, un detector con arreglo de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23mm, 120 A), y un espectrómetro másico cuádruple individual icromass LCZ con ionización de electro-rocío z-rocío. Los espectros se examinaron a partir de 120-1000 amu durante 2 segundos. Los datos de ELSD (Detector por Dispersión de Luz Evaporativa) también se obtuvieron como un canal analógico. La elución de gradientes se utilizó con un Amortiguador A como 2% de acetonitrilo en agua con 0.02% de TFA y Amortiguador B como 2% de agua en acetonitrilo con 0.02% de TFA a 1.5 mL/min. Las muestras se eluyeron como sigue: 90% de A para 0.5 min con rampa a 95% de B durante 3.5 min y se mantuvo a 95% de B para 0.5 min y entonces la columna se regresó a las condiciones iniciales durante 0.1 min. El tiempo de corrida total es 4.8 min. comm significa disponible comercialmente .
PRUEBAS BIOLÓGICAS Análsisi bioquímico c-Raf ( af-1) Purificación de las proteínas utilizadas en el análisis El análisis bioquímico c-Raf se realizó con una enzima c-Raf -que se activó (se fosforiló) mediante la Lck cinasa. La c-Raf Lck-activada (Lck/c-Raf) se produjo en células de insectos Sf9 al co-infectar las células con expresión de baculovirus, bajo el control del promotor de polihedrina, GST-c-Raf (del aminoácido 302 al aminoácido 648 ) y Lck (de longitud todal) . Ambos baculovirus se utilizaron en la multiplicidad de infección de 2.5 y las células se recolectaron 48 horas después de la infección. La proteína MEK-1 se produjo en las células de insectos Sf9 al infectar las células con los baculovirus que expresan la proteína de fusión GST-MEK-1 (longitud total) a la multiplicidad de infección de 5 y recolectando las células 48 horas después de la infección. Se utilizó un procedimiento de purificación similar para GST- c-Raf302 - 648 y GST-MEK-1. Las células transfectadas se suspendieron en 100 mg de biomasa celular humectada por mL un amortiguador que contiene .fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 140 mM pH 7.3, 0.5% Tritón X-100 y el combinado de inhibidor de proteasa. Las células se rompieron con un homogeneizador de Polytron y se centrifugaron 30,000g durante 30 minutos. Los 30,000g del sobrenadante se aplicaron sobre GSH-Sepharose. La resina se lavó con un amortiguador que contiene Tris 50 mM, pH 8.0, NaCl 150 mM y 0.01% de Tritón X-100. Las proteínas GST-marcadas se eluyeron con una solución que contenía Glutatione 100 mM, Tris 50 mM, pH 8.0, NaCl 150 mM y 0.01% de Tritón X-100. Las proteínas purificadas se dializaron en un amortiguador que contenía Tris 20 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM y 20% de Glicerol.
Protocolo de análisis bioquímico y resultados Los compuestos se diluyeron consecuti amente en DMSO utilizando diluciones en tres fases para concentraciones concentradas que varían típicamente de 50 uM a 20 nM (las concentraciones finales en el análisis variaron de 1 µ? a 0.4 NM) . El análisis bioquímico c-Raf se realizó como un análisis en malla de filtro radiactiva en placas de polipropileno Costar de 96 cavidades (Costar 3365) . Las placas se cargaron con 75 µL de solución que contenía HEPES 50 mM pH 7.5, NaCl 70 raM, 80 ng de Lck/c-Raf y 1 ug de MEK-1. Posteriormente, 2 pL de los compuestos individuales diluidos consecutivamente se agregaron a la reacción, antes de la adición de ATP. La reacción se comenzó con 25 uL de solución de ATP que contenia 5 µ? de ATP y 0.3 µ?? [ 33 P ] -ATP . Las placas se sellaron y se incubaron a 32°C durante 1 hora. La reacción se inactivo con la adición de 50 µ? de 4% de ácido fosfórico y se- recolectó sobre mallas de filtro P30 ( Per kinElmer ) utilizando un Recolector Wallac Tomtec. Las Mallas de filtro primero se lavaron con 1% de Ácido fosfórico y después se desionizaron en H20. Los filtros- se secaron en un microondas, se empaparon en el fluido de centelleo y se leyeron en un Wallac 1205 Betaplate Counter (Wallac Inc., Atlanta, GA, U.S.A.) . Los resultados se expresaron como porcentaje de inhibición. % de inhibición = [ 100- (Tib/Tj ) ] x 100 donde Tib = (conteos por minuto con el inhibidor) - (antecedente j = (conteos por minuto sin el inhibidor) - (antecedente ) Los compuestos de los Ejemplos 1-174 muestra >40% de inhibición a 1 micromolar en este análisis. Además, los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 5, 8, 15, 19, 21, 23, 25, 32, 33-36, 39-43, 46-63, 66-86, 92-94, 96, 97 , 101, 104, 107 , 109-114, 116, 118-121, 123-131, 133, 134 , 136-144 , 149, 151, 152, 154, 164, 165, 167, y 170-174 muestran >80% de inhibición de la c-Raf cinasa a 1 micromolar. Se cree alguien con experiencia en la técnica, utilizando la información anterior y la información disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención a su grado más amplio. Será evidente para alguien con capacidad normal en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en la presente . Todas las publicaciones y patentes citadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito de la misma, en donde A es un heterociclo biciclico que es: (I) benzimidazolilo (2) 1 , 3-benzotiazolilo (3) 1 , 2 , 3-benzotriazolilo (4) 1 , 3-benzoxazolilo (5) 2, 3-dihidro-lH-indolilo (6) 2 , 3-dihidro-lH-indenilo (7) 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotienilo (8) lH-indazolilo (9) 2H-indazolilo (10) IH-indolilo (II) 2H-cromenilo (12) quinoxalinilo o (13) un grupo de la fórmula sustituido opcionalmente con 1-4 sust ituyent e s que son independientemente R1, OR1, S fOlp 1, CÍOJR1, CfOJOR1, C(0)NR1R2, halógeno, oxo, ciano, o nitro; B es fenilo, naftilo, piridilo, o quinolinilo sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, Ci-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino, carboxiamida, halógeno, ciano, nitro o
  2. S (0) PR7. L es (a) - (CH2) m-0- (CH2) i-, (b) - (CH2) m- ( CH2 ) 1- , (c) - (CH2) m-C (0) - (CH2) i-, (d) - (CH2) m-NR3- (CH2) i-, (e) - (CH2) m-NR3C (0) - (CH2) i-, (f ) - (CH2) m-S- ( CH2) ?- , (g) - (CH2) m-C (0) NR3- (CH2) 1-, (h) un enlace individual, m y 1 son enteros seleccionados independientemente de 0-4 ; M es un anillo de piridina, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci~C6 dialquilamino , halógeno, o nitro; Q es C(0)R4, C(0)OR4 o C(0)NR R5; cada R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) fenilo , (d) C1-C3 alquil-fenilo , (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, (f) -(CH2)q-X donde X es un anillo heterocí clico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que son O, N o S, o (g) -(CH2)q-Y donde Y es C(0)R6, C(0)OR6 y C(0)NR6R7; cada R6-R7 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c) f enilo , (d) C1-C3 alquil-fenilo, o (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo; cada R1, R2 , R3, R4 , R5, R6 y R7, distinto de C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, C1-C3 alcoxi, hidroxi, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, Cj.-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro . p es un entero seleccionado de 0, 1, o 2; y q es un entero seleccionado de 1, 2, 3, o 4. compuesto según la reivindicación en donde ? y B sigue una de las siguientes combinaciones : A= lH-benzimidazol-5-ilo ; y B= fenilo , piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= IH-benz imida zol- 6- ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 1 , 3-benzodioxin-6-ilo ; y fenilo , piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= l,3-benzodioxin-7-ilo; y B= fenilo , piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 1 , 3-ben zodi oxin- 8 -ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 1, 3-benzodioxol-4-ilo; piridinilo , naftilo o quinolinilo, A= 1, 3-benzodioxol-5-ilo; B= fenilo, piridinilo , naftilo o quinolinilo, A= 1, 3-benzotíazol~2-ílo; B= fenilo, piridinilo , o naftilo o quinolinilo, A= 1, 3-benzotiazol-5-ilo; B= fenilo , piridinilo , naftilo o qunolinilo, A= 1, 3-benzotiazol-6~ilo B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 1, 2, 3-benzotriazol-5-ilo; fenilo, piridinilo , naftilo o quinolinilo, A= 1, 3-benzoxazol-2-ilo; fenilo , piridinilo , naftilo o quinolinilo, o A= 1, 3-benzoxazol-6-ilo; fenilo, piridinilo , o naftilo o quinolinilo,
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones : A= lH-benzimidazolilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzodioxinilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzodioxolilo; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzotiazolilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 2 , 3-benzotriazolilo ; y B= fenilo o piridinilo , o A= 1 , 3-benzoxazolilo ; y B= fenilo, piridinilo .
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones : A= lH-benzimidazol-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= lH-benzimidazol-6-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzodioxin- 6-ilo ; y B= fenilo o piridinilo A= 1 , 3 -ben zodi oxin- 7 -i 1 o ; y B = fenilo o piridinilo, A= 1 , 3-benzodioxin-8-ilo; y B= fenilo o piridinilo , ?= 1 , 3 -ben z odioxol- 4 -ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzodioxol-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzotiazol-2-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3-benzotiazol-5-ílo; y B= fenilo o piridinilo , A= 1 , 3 -benz ot ia zol- 6-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= l,2,3-benzotriazol-5-ilo; y B= fenilo o piridinilo, A= 1 , 3-benzoxazol-2-ilo ; y B= fenilo o piridinilo, o A= 1 , 3-benzoxazol-6-ilo ; y B= fenilo o piridinilo .
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes com inaciones: A= 2 , 3-dihidro-l ,.4-benzodioxin-5-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, ?- 2 , 3-dihidro-l , 4 -benzodioxin- 6-i lo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo; = y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2 , 3 -dihidro-??- indol - 5 - il o ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2 , 3-dihidro-lH-indol- 6-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2, 3-dihidro-lH-inden-4-ilo; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotien- 6-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones : A= 2 , 3 -dihidro- 1 , -benz odioxin-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo, A= 2 , 3 -dihidro- 1 , -benz odioxin- 6-i lo ; y B= fenilo" o piridinilo, A= 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo ; y B= bemoñp o piridinilo, A= 2 , 3 -dihid o- 1H- indol- 5- ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 2 , 3-dihidro-lH-indol-6-ilo ; y B= fenilo o piridinilo, A= 2 , 3-dihidro-lH-inden-4-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , ?= 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo, o A= 1 , l-dióxido-2, 3-dihodrp-l-benzot i en- 6 -i lo ; y B= fenilo o piridinilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones: . A= lH-indazol-5-ilo; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2H-indazol-5-ilo; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= lH-indazol-6-ilo; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, ?- lH-indol-5-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo, A= 2 ~oxo-2H-cromen-7 -ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo o A= l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes com inaciones : A= lH-indazol-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo , A= 2H-indazol-5-ilo; y B= fenilo o piridinilo , A= lH-indazol-6-ilo; y B= fenilo o piridinilo , A= lH-indol-5-ilo; y B= fenilo o piridinilo, A= 2-oxo-2H-cromen-7-ilo; y B= fenilo o piridinilo, o A= l-oxo-2 , 3-dihidro-lH~inden-5-ilo ; y B= fenilo o piridinilo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones : A= quinoxalin-2-ilo ; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo o A= quinoxalin-6-ilo; y B= fenilo, piridinilo, naftilo o quinolinilo.
  10. 10. El compuesto según reivindicación 1 en donde A y B siguen una las siguientes com inaciones : A= quinoxalin-2-ilo; B= fenilo o piridinilo, o A= quinoxalin-6-ilo; B= fenilo o piridinilo.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde L es -O- o -S-.
  12. 12. Un compuesto que es: • N-metil-4- [3- ( { [ (2-metil-l , 3-ben zoxa z ol - 6- il) amino] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2- carboxamida • 4- [4 - ( { [ (i-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol- 6-il ) - amino] carbonil} amino ) feno i ] -IV-met i lpiri din- 2 - carboxamida • 4-[4-({ [ ( 6-cloro-l , 3-benzotiazol-2- il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi] -N-netilpiridin-2- carboxamida • N-metil-4- { 4 - [ ( { [6- ( trif luorometoxi ) -1 , 3- benzotiazol-2-il] amino } carbonil ) amino ] fenoxi } piridin-2-carboxamida • 4 - [4 - ( { [ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2- il ) amino] carbonil} amino ) fenoxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida • 4-[3-fluoro-4- (·{ [ (6-fluoro-l, 3-benzotiazol-2- i 1 ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida • 4-{3-fluoro-4-[({[6- ( trifluorometoxi ) -1,3- benzotiazol-2-il]amino}carbonil) amino ] fenoxi } -N- metil iridin-2-carboxamida ; · 4- [4- ({ [( 6-metoxi-l, 3-benzotiazol-2- il ) amino] carbonil } amino ) fenoxi ] -N-metilpiridin-2- carboxamida • 4 - [4 - ( { [ (6-metoxi-l, 3-benzotiazol-2-il) amino] carbonil } amino) fenoxi ]-N-metilpiridin-2-carboxami da · 4- [4- ( { [ ( 5-cloro-l-3-benzoxazol-2- . il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] -N-met ilpi idin-2- carboxamida • 4 - [4 - ( { [ (5-cloro-l-3-benzoxazol-2- il ) ami o] carbonil} amino ) fenoxi ] -N-metilpiridin-2- carboxamida • 4-[4-({ [ (6-clo o-l-3-benzotiazol-2- il) amino] carbonil } amino) -3-fluorofenoxi] -N- metilpiridin-2-carboxamida - [ 4 - ( { [ (6-cloro-l-3-benzotiazol-2-il) amino] carbonil} amino) -3-fluorofenoxi] -N-metil i ridin- 2 -carbo amida 4-(2-cloro-4-{[(2, 3-dihidro-lH-inden~5-ilamino) carbonil] amino }fenoxi) -N-metilpiridin- 2 carboxamida 4- [ ( 5- { [ (2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilamino) carbonil] amino }quinolin-8-il) oxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4 - [4 - ( { [ ( , 6-difluoro-l, 3-benzotiazol-2-il ) amino ] carbonil} amino ) -3-fluorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carbo amida 4-[3-fluoro-4-({ [ (6-metoxi-l, 3, benzotíazol-2-il) amino]carbonil} amino ) fenoxi ] -N-metilpiridin-carboxamida 4-(4-{ [ ( { 1- [2 - ( di etil amino) etil] -lH-indol-5-i 1 } ami no ) carbonil] amino} -3-fluorofenoxi) -N-meti lpiridin- 2 - carboxamida 4 - [3-fluoro-4 - ( { [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] -N-metilpiridin-carboxamida 4 - [4 - ( { [ (1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotien-6-il) amino] carbonil } amino) -3-fluorofenoxi] -N-meti lpiridin-2 -carboxamida 4- [3-fluoro-4 - ( { [ ( 1-met il-lH-indazol -5 -il ) amino ] carbonil } amino ) fenoxi] -N-met ilpi ridin- 2 -carboxami da 4- [2-fluoro-4- ( { [ ( 1 -me t i 1 - 1 H - inda zol -5 -il ) amino] carbonil} amino) fenoxi] -I-metilpiridin-2-carboxamida 4-[2,4-difluoro-5-({ [( l-metil-lH-indazol-5-il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi ] -W-metilpiridin-2 -carboxamida N-metil-4- [4- ( { [ ( 1-metil- 1 H-i da zol - 5-il ) amino ] carbonil} amino ) - 3 - ( t rif luoromet il ) -fenoxi] iridin-2-carboxamida 4-[4-fluoro-3-({ [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -W-met ilpiridin-2 -carboxamida 4- [2 -flúoro- 5 - ( { [ ( 1-metil- 1H- inda zol -5-il ) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4- [2-cloro-6-fluoro-4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il ) ami o ] carbonil} amino ) feno i ] -N- et ilpiridin-2 -carboxamida 4-[3-fluro-4-({ [ ( 1-metil- 1 H-inda zol- 5-il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi ] -N- ( 2 -raetoxietil) piridÍn-2-carboxamida 4-[3-fluoró~4-({ [ (2,2,3, 3-tetraf luoro-2 , 3-dihidro- 1, 4 -benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } -amino ) fenoxi] I\J-met ilpiridin-2 -carboxamida 4 - [4 - ( { [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-il) amino] carbonil} amino ) -3-f luorofenoxi] -N-metilpiridin-2 -carbox amida N-metil-4- ( - { [ (quinoxalin-6- i lamino) carbonil] amino } feno i ) piridin-2-carboxamida 4 - (3-fluoro-4-{ [ ( qui oxa 1 in- 6- i lamino ) carbonil] amino } fenoxi ) -W-metilpiridin-2-carboxamida N-metil-4- [4-{ [ ( quinoxalin- 6-ilamino ) carbonil] amino}-3- ( t i flúor orne ti 1 ) fenoxi] -piridin-2-carboxamida 4-(3-cloro-4-{ [( quinoxa 1 i n- 6- i lamino ) carbonil] amino } fenoxi ) -N-meti Ipi ridin-2-carboxamida N-metil-4- [4-({ [ (2,2,3, 3-tetrafluoro-2 , 3-dihidro- 1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] cab'onil } - amino ) - 3 - ( trif luoromet il ) fenoxi ] pir i din- 2 -carboxamida 4 - [4 - ( { [ (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) amino] cabonil} -amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida N-metil-4 - [ 4 - ( { [ (2 -metil-1 , 3-benzoti'azol-5-il) amino] cabonil lamino) -3- (trifluoro-metil) fenoxi] pi i din- 2 -carbo amida N-metil-4- [ 3-metil-4- ( { [ ( 4-metil-2-oxo-2H-cromen il ) amino ] carbonil } amino ) -fenoxi] piridin-2-carboxamida N-metil-4- [3-metil-4- ({ [ (2 -metil-1 , 3-benzotiazol il)amino] carbonil} amino) -fenoxi] iridin-2-carboxamida 4-[3-fluoro-4-({ [ (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) a ino] carbonil } amino) -fenoxi] -N-metilpiridin-carboxamida N-metil-4- { [ 3 - ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi]metil}-piridin-2-carboxamida 4 - { [3-fluoro-4-({ [ ( l-metil-lH-indazol-5-il ) amino] carbonil (amino) fenoxi] metil } -N-metilpi ridi -2 -carboxamida 4- [2-cloro--4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] -N-metilpir i din- 2 carboxamida N-metil-4 - [3-({ [(2,2,3, 3-tetrafluoro-2, 3-dihidro 1, 4-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil }-amino ) fenoxi ]piridin-2-carboxami da N-metil-4- [4-({ [(2,2,3, 3-tetrafluoro-2 , 3-dihidro 1, 4-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } -amino ) fenoxi ] piridin- 2 -carboxamida 4 - [3 - ( { [ (2 , 2-difluoro-1, 3-be zodioxol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4 - [4 - ( { [ (2 , 2-dif luoro-1, 3-benzodioxol-5-il)amino]carbonil} amino ) feno i ] -N-metilpiridi -2-carboxamida 4- [2-cloro-4- ({ [(2,2,3, 3-t etrafluoro-2 , 3-dihidro-1, 4-ber. zodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] N-metiipiridin-2-carboxamida 4-[2-cloro-4-({[(2, 2-dif luoro-1 , 3 -benzodioxo 1 - 5 -il ) amino] carbonil} amino) f enoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi ] -N-metilpiridin-2 -carboxamida N-metil-4- [3- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi]piridin-2-carboxamida N-met il- 4- [3- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-6-il) amino] carbonil} amino) fenoxi]piridin-2-carboxamida 4 - ( 3- { [ (2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -jV-metilpiridin-2-carboxamida IV-metil-4- { 3- [ ( { [2- ( tri flúorometil) -1H-benzimidazol-5-il] amino} carbonil) amino] -fenoxi }piridin-2-carboxamida 4- [4 -cloro -3 - ( { [ 1-met il- 1H- inda z ol-5-il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi] -N-metil-pir i din-2 -car oxamida 4- [4 -el oro -3- ( { [ ( 2 , 2 , 3, 3-tetrafluoro-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) amino] -carbonil} amino) fenoxi] Jtf-meti Ipiri din- 2 -carboxamida 4 - [4-cloro-3 - ( { [ (2, 2-difluro-l, 3-benzodioxol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4- ( { [ (l-metii-lH-indazol-5-il) amino] carbonil }amino) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4-[2-cloro-4-({ [ ( 1-me til -lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4 - [4 - ( { [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5- . il ) amino ] carbonil } ami o ) -3-fluorofenoxi] -piridin-2 carboxamida 4-[3-fluoro-4 - ({ [ (2,2,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil} amino ) fenoxi] -piridin-2 -carboxamida 4 - (4-{ [ (2, 3-dihidro~lH-inden-5-i lamino) carbonil] amino} f enoxi) -N-metilpi idin- 2 -carboxamida N-metil-4- [ 4 - ( { [ ( 1 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) amino] carbonil } amino ) fenoxi] -piridin-2-carboxamida 5-[3-fluoro-4-({ [ (2,2,3, 3- 1 etrafluoro-2 , 3-dihidro-1 , -benzodioxin-6-il) amino] carbonil} -amino ) fenoxi ] -N-met ilnicot inamida 4-[4-{ [ (2, 3-dihidro-lH-inden5-i lamino ) carbonil] amino } - 3- ( t rifluorometil ) fenoxi ] -N-met ilpir idin- 2 -carboxamida N-metil-4- [4- ( { [ (l-oxo-2, 3 -dihidro-lH-inden- 5 -il ) amino ] carbonil } amino )- 3 - (trifluorometil) fenoxi] piridin-2 -carboxamida 4-(3-cloro-4-{ [(2, 3 -dihi dro- 1 H- i nden-5-ilamino) carbonil] amino}fenoxi) piridin- 2- ca rboxamida 4-[3-cloro-4-({ [ (l-oxo-2,3-dihidro-lH-inden-5-il) amino] carbonil } amino } fenoxi] -piridin-2-carboxamida N-metil-4- [4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-6-il) amino] carbó i 1 } amino) fenoxi] -piridin-2-carboxamida 4 - (4- { [ (l,3-benzotiazol-6-ilamino) carbonil] amino } f enoxi ) -N-metilpiridin-2-carboxamida N-metil-4- [4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi]piridin-2-carbóxamida 4-(4-{ [ ( 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-i lamino ) carbonil] amino } f enoxi ) -N-metil ir idi - 2-carboxamida 4-[2,4-dicloro-5-({ [(2,2,3, 3-tetrafluoro-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il ) amino] carbonil} amino) fehoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4 - [2 , -di cloro-5- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino ) feno i ] ~N~metilpiridin-2-carboxamida 4 - [3-cloro-4 - ( { [ (2, 2-difluoro-l, 3-be zodioxol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -N-met ilpiridin-2 -carboxamida 4- ! 3-cloro-4- ({ [(2,2,3, 3 -tetrafluoro-2 , 3-dihidro- 1 , 4-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil} amino) fenoxi] N-met ilpiridin-2 -carboxamida ; 4-(3-cloro-4-{ [(2, 3 - dihi dro- 1H- inden- 5 -ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida • 4-(3-cloro-4-{ [(2, 3-dihidro- lH-inden-5- ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -N-metilpiridin-2- carboxamida • 4- [3-cloro-4 - ( { [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5- il ) amino ] carbonil} amino ) f eno i ] -N-met il ir i din- 2- carboxamida ; • 4-[2-cloro-4-({ [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5- il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin-2- carboxamida · 4- (3-cloro~4-{ [ (2, 3-dihidro-lH-inden-5- i lamino) carbonil] amino} f enoxi) -W-me ilpiridin-2- carboxamida • 4-(3~cloro-4-{ [(2, 3-dihidro-lH-inden-5- ilamino) carbonil] amino } fenoxi ) -iV-metilpiridin-2- carboxamida • 4- [2, -dicloro-5~ ( { [ (2, 2-difluoro-l, 3-benzodioxol- 5-il ) amino ] carbonil} amino ) f enoxi ] -W-metilpiridin-2 carboxamida • W-metil-4-{ 4- [ ( { [1- (met i 1 sulfonil ) -2 , 3-dihidro-lH- indol-5-il]amino} carbonil) amino] -fenoxi}piridin-2- carboxamida • N-metil-4- [3-nitro-4-({ [(2,2,3, 3-tetrafluoro-2 , 3- dihidro-1, -benzodioxin-6-il) amino] - carbonil} amino ) fenoxi ] piri din-2 -carboxamida • N-metil-4- [2 -me til- 4- ( { [ (2,2,3, 3-tetrafluoro-2 , 3- dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) amino ] - carbonil} amino) fenoxi] pi r idin-2 -carboxamida • -4-[2,3-difluoro-4-({ [(2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l , 3- benzodioxin-6-il) amino] -carbonil} amino ) fenoxi] -N- met i l iridin-2 -carboxamida • 4-[3,5-difluoro-4-({ [ ( 2 , 2 , 4 , 4 -t et rafluoro- 4 H- 1 , 3 - benzodioxin-6-il) amino] -carbonil } amino ) fenoxi] -N- meti lpi ridin- 2 -carboxamida · 4- [2, 5-dif luoro-4- ( { [ (2, 2, , 4-tetrafluoro-4H-l , 3- benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N- meti l i ridin- 2 -carboxamida • trifluoroacetato de N-met i 1- 4 - [ 4 - ( { [ ( 2 , 2 , 3 , 3- tetrafluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5- il) amino] carbonil} amino) fenoxi] piridin-2- carboxamida • 4-[3-fluoro-4-({ [(2,2,4, 4-tetrafluoro- 4H-1 , 3- benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida · 4- [3-fluoro-4- ( { [·( 2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4fi-l , 3- benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2- carboxamida • N-metil-4- { [5-({ ['(2,2,4, 4-tetrafluoro-4 H-l, 3- benzodioxin-6-il) amino ] carbonil} amino ) -quinolin-8- il] oxi } piridin-2-carboxamida diclorhidrato de 4- ( 3- { [ ( lH-indazol-! i lamino) carbonil] ami o } f enoxi ) -N-metilpiridin-2-carboxamida N- [2- (met i lamino) -2-oxoetil] -4-[4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino) fenoxi]piridin-2-carboxamida 4-(3-fluoro-4-{ [ (quinoxalin-2-i lamino) carbonil] amino} f enoxi) -N-metilp'iridin-2-carboxamida N- [ 2- (dimet i lamino) -2-oxoetil]-4-[4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il ) amino] carbonil} ami o) fenoxi]piridin-2-carboxamida N-metil-4- [ 3-metil-4- ({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil } -amino ) feno i ] iridi -2-carboxamida 4-[3-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-7-il ) amino ] carbonil }- amino )fenoxi]piridin-2-carboxilato de metilo 4-[3-cloro-4-({ [{2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} -amino ) fenoxi] -N-metilpiridin-2 -carboxamida 4-[3-cloro-4-({[(2,2,4, 4 -tetrafluoro- 4 H-l , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino) feno i] iridin-2-carboxamida 4 - ( 3 - { [ ( 1 , 3 -be zodioxol-5-ilamino ) carbonil] amino} fenoxi ) -N-metilpiridin-2-carboxamida N-metil-4- [3-({ [ (2,2,4, 4 -1et afluoro- 4 H- 1 , 3-benzodioxin- 6-il ) amino] arbonil } amino ) feno i] iridin-2-carboxamida 4 - ( 3- { [ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [4-cloro-3-({[(2,2,4, 4 -tet afluoro- 4H- 1 , 3-benzodioxin-6-il) ami o ] carbonil} mi o ) feno i ] metilpiridin-2 -carboxamida 5- [2-fluoro-4-({ [(2,2,4, 4 -tetrafluoro- 4H-1 , 3-benzodioxin-6-il) amino] ca bonil} amino) fenoxi] -N-metilnicotinamida 4-[2-cloro-4-({[(2,2,4, 4 -tetraf luoro-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino ) -fenoxi ]piridin-2 -car oxamida 4-[3-clo o-4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino) -feno i ] piridin-2- carboxamida 4- [3-f luoro-4- ({ [ (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino) -fenoxi] piridin-2-carboxamida 4-[3-fluoro-4-({ [ (2,2,4, 4 -tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } amino ) -fenoxi ] piridin-2 -carboxamida 4 - ( 3 - { [ ( 1 , 3-benzodioxol- 5-ilamino ) carbonil ] amino } 4-clorof enoxi] ) -A/-met i lpi ridin-2 - carboxamida 4-[4-cloro-3-({ [ (6-fluoro-4H-l,3-benzodioxin-8-il ) ami o] carbonil } amino) f enoxi] -N-metilpiridin-2-carboxamida 4-(4-{ [ (1, 3-benzodioxol-5-ilamino) carbonil] amino} 3- fluorofenoxi) piridin- 2 -carboxamida 4- [3-fluoro-4-({ [ (6-fluoro-4H-l,3-benzodioxin-8-il ) amino] carbonil} amino) fenoxi] -piridin-2-carboxamida 4-(4-cloro-3-{ [ (2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilamino) carbonil] aminoí fenoxi) -N-metilpiridina-2-carboxamida 4 - [3 - ( { [ (7-fluoro-2, 3 -dihidro- 1 , 4-benzodioxin-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-met i l i ridin-2 -carboxamida 4-[3-fluoro-4-({ [ (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} mino ) fenoxi] -N-met i lpi ridin- 2 -carboxamida 4 - ( 4 - { [ (l,3-benzodioxol-,5-ilamino) carbonil] amino Jfenoxi) -N-met ilpiridin-2-carboxamida 4- [4-({ [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil } amino) fenoxl] piridin-2-carboxilato de metilo 5- [4-({ [ (2,2,4, 4-tetraf luoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il ) amino] carbonil } amino ) fenoxi ] nicotinato de metilo 4- [2 , -di cloro- 5- ({ [ (2,2,'4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) -fenoxi] ~N-metilpiridin-2-carbo amida N-metil-5 - [4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) mino ] carbonil} amino ) -fenoxi] nicotinamida 4 - ( 4 - { [ ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilamino ) carbonil ] amino } - 3- clorofenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4- [3-cloro-4-({ [ (6-fluoro-4H-l,3-benzodioxin-8-il) amino] carbonil} amino ) -fenoxi] -N-met ilpiridin-2-carboxamida N-met il- 4- [2-metil-4- ({[(2,2,4, 4 -tet ra flúo o- H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino ]carbonil}amino) -fenoxi] piridin-2-carboxamida N-met il-4- [3-nitro-4-({ [(2,2,4, 4-tetrafluoro- 4 H-1, 3-benzodioxin-6-il) ami o ] carbonil } amino ) -fenoxi] iridin-2-carboxamida 1- óxido de N-met i 1- 4 - [ 3 - ( { [ ( 2 , 2 , 4 , 4 -tet raf luoro- 4 H-1 , 3-benzodioxin-6~il) amino] carbonil} amino) -fenoxi] piridin-2-carboxamida 4 - [3 - ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) -fenoxi] -N- (2-piperidin-l-iletil) piridin-2-carboxamida 4 - [ 3 - ( { [ (1 -met il-lH-inda zol-5-il ) amino ] carbonil } amino) -fenoxi] -N- (2-pirrolidin-l-iletil)piridin-2-carboxamida 4 - [ 3 - ( { [ ( 1 -metil- lH-inda z ol -5 -il ) amino] carbonil } amino) -fenoxi] -N-piridin-3-ilpiridin-2-carboxamida N-[3- (IH-imidazol-l-il) ropil] -4- [3- ( { [ (1-metil-lH-indazol-5-il) amino ] carbonil } amino ) -fenoxi] piridin- 2 - carbo amida N- (2-piperidin-l-iletil) -4-[3-({ [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil}amino) fenoxi] iridin-2-carboxamida N- (2-pirrolidin-l-iletil) -4-.[3 - ( { [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodíoxin-6-il ) amino ] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxaraida N-piridin-3-il-4-[3-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) enoxi ] piridin-2-carboxamida N- [3 - (lH-i-midazol-l-il) propil]-4-[3-(( [(2,2,4,4 tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida N- [3- (lH-imidazol-l-il) ropil] -4- [4- ( { [ (2,2,4,4 tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida - (2-pirrolidin-l-iletil) -4-[4-({ [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il ) amino] carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida N- (2-piperidin-l-iletil) -4-[4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} ami o ) fenoxi]piridin-2-carboxamida N-(2-piperazin-l-iletil)-4-[4-({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino] -carbonil lamino) fenoxi] iridin-2 - carboxamida iV-piridin-2-il-4- [4- ( { [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-bénzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) -fenoxi] ir idin-2 -carboxamida 4 - [4 - ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5-il)amino]carbonil} amino) fenoxi] -N- (2- irrolidin iletil ) piridin-1- carboxamida 4 - [ 4 - ( { [ ( 1-met il-lH-inda zol-5-il ) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N- (2-piperazin-l-iletil) piridin-2-carboxamida 4- [2-metoxi-4 - ({ [(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] p iri din- 2 -carboxamida 4 - ( 4- { [ ( 2 , 3-di idro-lH-inden-5-ilamino) carbonil] amino }-2-metoxifenoxi) piridin-2-carboxamida 4-[2,5-difluoro-4-({ [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino ) -fenoxi ] pi idin-2- carboxamida 4- [3 , 5 -di flúoro- 4- ({ [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) -feno i ] piridin-2 -carboxamida 4- [ 3- ( aminocarbonil ) -4- ( { [ (2,2,4,4~tetrafluoro-4H 1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbóni 1 } amino ) -fenoxi ] piridin-2 -carboxamida N-metil-4- [3- (metilsulfonil) -4-({ [{2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) -fenoxi ] piridin-2 -carboxamida N-metil-4- [3- (metiltio) -4- ( { [ (2,2,4,4-tetrafluoro 4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil } amino ) -fenoxi] pi idin-2 -carboxamida 4-[3-fluoro-4-({ [ (6-nitro-l,3-benzotiazol-2-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin carboxamida N-metil-4- [ 4 - ( { [ (6-nitro-l,3-benzotiazol-2-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2-carboxamida 4- [ 4 - ( { [ (4,6-difluoro-l,3-benzotiazol-2-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N-metilpiridin carboxamida N-metil-4 - [ 4 - ( { [ ( 2 -metí 1-1 , 3-benzoxazol-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4 - (4-{ [ (2, 3-dihidro-lH-inden-4-ilamino) carbonil] amino} fenoxi) -N-metilpiridin-carboxamida 4-[4-({ [ (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-4-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -W-met ilp i idin carboxamida iV-metil-4 - [4 - ( { [ ( 2 -me ti 1 - 2 H- inda zol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4-(4-{ [ ( {1- [2- (dietil amino) etil] - 1H- inda zo 1-5-il } amino ) carbonil] amino } -3-fluorofenoxi) -N-raet i lpiridin-2 - carboxami da I\J-me til- 4- [4 - ( { [ ( 2 -me t il- 1 H-indol- 5 -il ) amino ] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida W-{4-[(2-acetilpiridin-4-il)oxi]fenil}-N'- (1-metil lH-indazol-5-il) urea N-[2- (dimet i lamino) -2-oxoetil]-4-[4-({ [ ( 1-metil- 1H indazol-5-il) amino ] carbonil ] -aminof.enoxi]piridin-2 carboxamida íV-metil-4- [4- ( { [ (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-i 1 ) amino ] carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida N-metil-4- { [4 - ( { [ ( 1 -met i 1- 1H- inda z o 1 - 5 -i 1 ) amino ] ca bonil } amino ) feno i ] met il} -piridin-2-carboxamida 4 - (3-{ [ (lH-l,2,3-benzotriazol-5-il amino) carbonil] amino } feno i ) -N-metilpi idin-2-carboxamida 4 - [3 - ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi ]piridin-2-carboxilato de metilo 4-(4-{ [ (1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-i lamino ) carbonil] amino Jfenoxi) -N-metilpiridin-2-carboxamida 4 - ( 4 - { [ ( lH-indazol- 6- i lamino ) carbonil] amino} fenoxi ) -N -me ti lpiridin-2- carboxamida N-metil-4- { 4- [ ( { [2 - ( t rif luoromet il ) -1H-benzimidazol-5-il] aminojcarbonil) amino ] -f enoxi } piridin-2-carboxamida 4 - [4 - ( { [ (l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxij -N-metilpiridin-2-carboxami da 4 - [4 - ( { [ ( 1-met il-lH-indazol-5-il ) amino] car onil} amino ) f enoxi ] piridin-2 -carboxilat o de metilo 4-[2-cloro-4-({[(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3-benzodioxin-7-il) amino] carbonil} amino) -fenoxi] -N-met ilpir idi -2-carboxamida 4 - ( 4- { [ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i lamino ) carbonil ] amino Jfenoxi) -N- [3- (lH-imidazol-1 il) propilo] piridin-2-carboxamida 4-(4-{ [ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i lamino ) carbonil] amino } fenoxi ) -N- (2-pirrolidin-l-iletil ) piridin-2-carboxamida N-[3- ( lH-imidazol-l-il ) propil] -4- [4- ( { [ ( 1-metil-lH indazol-5-il)air.ino] carbonil} amino ) - fenoxi] piridin-2-carboxamida 4- [4 - ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] -N- (2-piperidin-l-iletil)piridin-2-carboxamida • iV-ciclopropil-4- [4- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5- il) amino] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2- carboxamida • N- ( ciclopropilme il ) -4- [4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5- il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -piridin-2- carboxamida • N-ciclobutil-4- [4- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5- il) amino ] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2- carboxamida o • Metil-W- ( { 4- [4- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5- il) amino] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2-il} carbonil) glicinato
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un portador fisiológicamente aceptable.
  14. 14. Un método para tratar o prevenir un trastorno hiper-proliferativo en un ser humano u otro mamífero que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1 y un agente anti-proliferativo adicional.
  15. 15. Un método para tratar o prevenir cáncer en un ser humano u otro mamífero que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1 y un agente citotóxico o un agente quimiot erapéut ico citostático.
  16. 16. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero regulado por tirosina cinasa, asociada con una aberración en la trayectoria de transducción de señal de la tirosina cinasa, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1.
  17. 17. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero producida por la trayectoria de transducción de señal VEGF-inducida, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1.
  18. 18. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero caracterizado por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabi lidad , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 5
  19. 19. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero caracterizado por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermeabilidad, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un C compuesto según la reivindicación 1 simultáneamente con otro agente inhibidor de angiogénesis en la misma formulación o en formulaciones por separado.
  20. 20. Un método para tratar o prevenir una o 5 más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión re t inal-venosa isquémica, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, 0 psoriasis, un trastorno buloso asociado con formación de vejigas subepidérmicas , incluyendo penfigoide buloso, eritema multiforme, o dermatitis herpet i formi s , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un 5 compuesto según la reivindicación 1.
  21. 21. Un método para tratar o prevenir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, retinopatía diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con la formación de vejigas subepidérmicas , penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpeti formi s , en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste de: tuberculosis, infección por Helicobacter pilori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga que es el resultado de la infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina similar a Shiga que es el resultado de la infección de E. coli, efectos de la enterotoxina A que es el resultado de infección por St aphilococcus , infección meningococcal , e infecciones producidas por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus , virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Teiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) , el método comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1.
  22. 22. Un método para tratar o prevenir enfermedades producidas por la trayectoria de transducción de señal VEGF-inducida que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 12.
  23. 23. Un método para tratar o prevenir el cáncer que comprende administrar un compuesto según la rei indicación 12.
  24. 24. Un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito de la misma, em donde Q es C(0)R4, C (O) OR4 o C(0)NR4R5; en donde ? es un heterociclo bicíclico que es: (1) benzimidazol-5-ilo (2) benzimidazol-6-ilo (3) 1 , 3-benzot iazol-2-ilo (4) 1 , 3-benzotiazol-5-ilo (5) 1 , 3-benzot iazol- 6-ilo (6) 1 , 2 , 3-benzotriazol-5-ilo (7) 1 , 3-benz oxa zol -2 -i 1 o (8) 1 , 3-benz oxa zol- 6- il o (9) 2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo (10) 2, 3-dihidro-lH-indol-6-ilo (11) 2 , 3-dihidro-lH-inden- 4-ilo (12) 2 , 3-dihidro- lH-inden- 5- i lo (13) 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotien-6-ilo (14) lH-indazol-5-ilo (15) 2H-indazol-5-ilo (16) lH-inda zol - 6-i lo (17) lH-indol-5-ilo (18) 2-oxo-2 H- cromen- 7 -i lo (19) l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5-ilo (20) quinoxalin-2-ilo (21) quinoxalin- 6-ilo , o (22) un grupo de la fórmula sustituido opcionalment e con 1-4 sust ituyentes que son independientemente R1, OR1, S íO pR1, C (0) Rx, C fC OR1, C (0) NR1R2, halógeno, oxo, ciano, o nitro B es fenilo, naftilo, piridilo, o quinolinilo sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, Ci-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dial qui 1 amino , carboxiamida , halógeno, ciano, nitro o S (0) pR7. L es : (a) - (CH2) m— 0- (CH2) y-, (b) - (CH2) m~ (CH2) !-, (c) - (CH2) m~ C (0) - (CH2) 1-, (d) - (CH2) m~ NR3- (CH2) i-, (e) - (CH2) m~ NR3C (0) - (CH2) (f ) - (CH2) m — S- (CH2) x-, (g) - (CH2) m_ C (0) NR3- (CH2) (h) un enlace individual, m y 1 son enteros seleccionados independientemente de 0-4; M es un anillo de piridina, sustituido opcionalment e con 1-3 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino, halógeno, o nitro; Q es C(0)R4, C(0)OR4 o C(0)NR R5; cada R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, (c) fenilo, (d) C1-C3 alquil-f enilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, (f) -(CH2)q-X donde X es un anillo het erocí clico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 het eroát omos que son O, N o S, o (g) -(CH2)q-Y donde Y es C(0)R6, C(0)OR6 y C(0)NR6R7; cada R6-R7 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c) fenilo , (d) C1-C3 alquil-f enilo , o (e) hasta i~C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo; cada R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 , distinto de C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, se sustituye opcionalment e con 1-3 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado sustituido por halo, C i - C 3 alcoxi, hidroxi , carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-Cg dialquilamino, halógeno, ciano, o nitro. p es un entero seleccionado de 0, 1, o 2; y q es un entero seleccionado de 1, 2, 3, o 4.
  25. 25. Un compuesto según la reivindicación 24 en donde A se selecciona de (I) benzimidazol-5-ilo (2) benzimidazol- 6-ilo (8) 1 , 3-benzoxa zol- 6-ilo (9) 2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo (10) 2 , 3-dihidro-lH-indol- 6-ilo (II) 2 , 3-dihidro-lH-inden-4-ilo (12) 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-ilo (13) 1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l-benzotien-6-ilo (14) lH-indazol-5-ilo (15) 2H-indazol-5-ilo (15) lH-indazol-6-ilo (17) lH-indol-5-ilo (18) quinoxalin-2-ilo (19) quinoxalin- 6-ilo , y (20) un grupo de la fórmula
  26. 26. Un compuesto según la reivindicación 24 en donde los sugtituyent es opcionales en el heterociclo biciclico A son independientemente R1, OR1, y halógeno.
  27. 27. Un compuesto según la rei indicación 26 en donde B es fenilo o piridilo, sustituido opcionalmente con 1—4 sust ituyentes que son halógeno.
  28. 28. Un compuesto según la rei indicación 27 en donde L es -0- .
  29. 29. Un compuesto según la reivindicación 28 en donde Q es c(0) NR4R5 y cada R4 y R5 es independientemente hidrógeno o C1-C5 alquilo.
  30. 30. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable metabolito de la misma, en donde A es un heterociclo biciclico que es : (1) ben z imida z ol -5 -ilo (2) benzimidazol-6-ilo (8) 1 , 3 -ben z oxa z ol - 6-ilo (9) 2 , 3-dihidro-lH-indol-5-ilo (10) 2, 3-di idro-lH-indol-6-ilo (11) 2, 3-dihidro-lH-inden-4- ilo (12 ) 2, 3-dihidro-lH-inden-5- ilo (13 ) 1, l-dióxido-2, 3-dihidro -1-benzotien- 6-ilo (14) lH-indazol-5-ilo (15) 2H-indazol-5-ilo (16) lH-indazol-6-ilo (17) lH-indol-5-ilo (18 ) quinoxalin-2-ilo (19) quinoxalin-6-ilo, y (20) un grupo de la fórmula sustituido opcionalmente con 1-4 sust ituyentes que son independientemente R1 , OR1, S(0)pR1/ C(0)Rl, C{0)0R1, C(0)NRxR2, halógeno, oxo, ciano, o nitro B es fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno, L es -O-, M es un anillo de piridina sustituido únicamente con Q, Q es C(0)NHR5 y R5 es independientemente hidrógeno o Ci-C5 alquilo, y p es un entero seleccionado de 0, 1, o 2.
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