MXPA05005666A

MXPA05005666A - Tratamiento de enfermedades con combinaciones de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa-7 y otros compuestos.

Info

Publication number: MXPA05005666A
Application number: MXPA05005666A
Authority: MX
Inventors: Edward Groppi Vincent Jr
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2005-07-26
Also published as: KR20050085535A; EP1572205A2; US20050245504A1; AU2003279492A1; WO2004052348A3; ZA200503645B; BR0317110A; CN1726033A; WO2004052348A2; JP2006510662A; PL377777A1; CA2508004A1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones y a procedimientos para tratar enfermedades o afecciones con un agonista completo de nAChR (7 y un inhibidor de colinesterasa, y/o beta secretasa y/o gamma secretasa.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CON COMBINACIONES DE AGONISTAS DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA ALFA-7 Y OTROS COMPUESTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y a procedimientos para tratar enfermedades o afecciones con un agonista completo de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) con relación a nicotina más un inhibidor de coiinesterasa y/o un inhibidor de beta secretasa, y/o un inhibidor de gamma secretasa a los que se hace referencia colectivamente como "inhibidores". ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El nAChR al es un sistema de receptor que ha demostrado ser una diana difícil para los ensayos. El nAChR oc7 nativo no puede expresarse normalmente de forma estable en la mayoría de las líneas celulares de mamíferos (Cooper y Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51). Otra característica que hace que los ensayos funcionales de nAChR oc7 sean un desafío es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta rápida desactivación limita en gran medida los ensayos funcionales que se pueden usar para medir la actividad de los canales. Recientemente, Eisele y col. han indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de unión del ligando W-terminal del nAChR cc7 (Eisele y col., Nature, 366(6454), pág. 479-83, 1993) y el dominio C-terminal formador de poros del receptor 5-HT3 se expresa bien en oocitos Xenopus mientras retiene la sensibilidad del agonista nicotínico. Eisele y col. usaron el extremo N de la forma avípara (pollo) del receptor nAChR a7 y el extremo C de la forma ratón del gen 5-HT3. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, el nAChR oc7 es un canal de calcio mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. De hecho, Eisele y col. muestran que el nAChR a7 de pollo/ 5-HT3R de ratón se comportan de modo distinto que el nAChR a7 nativo donde el elemento poroso no conduce calcio pero que en realidad está bloqueado por iones de calcio. El documento WO 00/73431 A2 informa sobre las condiciones de ensayo en las que se puede hacer que el 5-HT3R conduzca calcio. Este ensayo puede usarse para seleccionar actividad agonista en este receptor. La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. A medida que progresa la enfermedad, las capacidades motora, sensorial y lingüística también se ven afectadas hasta que se produce un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se producen gradualmente, pero conducen típicamente a un deterioro grave y a una muerte final en el intervalo de cuatro a doce años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: ovillos neurofibrilares y placas beta amiloides (o neuríticas), comprendidos principalmente por un agregado de un fragmento peptídico conocido como A beta. Los individuos con AD muestran depósitos beta-amiloides característicos en el cerebro (placas beta amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloide) así como ovillos neurofibrilares. Los ovillos neurofibrilares se producen no sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia. En la autopsia, generalmente se encuentran muchas de estas lesiones en áreas del cerebro humano importantes para la memoria y el conocimiento.

Beta-amiloide es una característica determinante de la AD, que en la actualidad se cree que es un precursor o factor causativo en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de actividades cognitivas es un factor fundamental en el desarrollo de AD. Las placas beta-amiloides se componen predominantemente del péptido beta amiloide (A beta, ocasionalmente denominado betaA4). El péptido A beta se obtiene por proteolisis de la proteína precursora amiloide (APP) y comprende 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están implicadas en el procesamiento de APP. La escisión de APP en el extremo N del péptido A beta por la beta-secretasa y en el extremo C por una o más gamma-secretasas constituye la ruta beta-amiloidogénica, es decir, la ruta por la que se forma A beta. La escisión de APP por alfa-secretasa produce alpha-APP, una forma secretada de APP que no da lugar a la formación de placas beta-amiloide. Esta ruta alternativa impide la formación del péptido A beta. Por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 5.441.870; 5.721.130; y 5.942.400 se puede encontrar, una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolítico de APP. Una aspartil proteasa se ha identificado como la enzima responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando diversas nomenclaturas, incluyendo BACE, Asp y Memapsin. Véase, por ejemplo, Sinha y col., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la solicitud PCT publicada WO00/17369. - Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva del péptido beta-amiloide (A beta) tiene un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder a los síntomas cognitivos en años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487.

Se ha propuesto que el péptido A beta se acumula como resultado del procesamiento de APP mediante la beta secretasa y/o gamma secretasa, de esta forma la inhibición de la actividad de cualquier enzima puede ser deseable para el tratamiento de la AD. Se cree que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión de la beta-secretasa es una etapa de limitación de la velocidad en la producción de A beta y, por tanto, puede ser una buena diana terapéutica para el tratamiento de la AD. Véase, por ejemplo, Sabbagh, M., y col., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Los trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, generalmente van acompañados por síntomas de olvidos, confusión, pérdida de memoria y otros síntomas que resultan del envejecimiento, lesión cerebral, o enfermedad. La reducción concomitante en la función cognitiva durante el proceso de envejecimiento se ha documentado en diversos mamíferos, incluyendo seres humanos. En particular, la demencia degenerativa primaria pre-senil y senil parece ser una causa común del deterioro mental entre los ancianos. Los síntomas de trastorno cognitivo parecen estar asociados con una disminución de la síntesis de acetilcolina así como con el deterioro de las neuronas receptivas ACh. La actividad de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT), que cataliza la síntesis de acetilcolina a partir de colina y acetil coenzima A, puede reducirse en gran medida como se refleja por la pérdida de terminaciones nerviosas colinérgicas (que liberan acetilcolina) en el hipocampo. Por el contrario, los nAChR a7 están generalmente intactos. De esta forma, se reconoce la importancia crítica de la neurotransmisión colinérgica para la función de la memoria. En la actualidad, hay tres enfoques generales para mejorar la transmisión colinérgica en el sistema nervioso central. El primer enfoque es mejorar las neuronas colinérgicas por una exposición excesiva a una forma de colina. Tales intentos han sido levemente satisfactorios, pero sólo en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. El segundo enfoque implica la estimulación directa post-sináptica de los nAChR al. El tercer enfoque implica la inhibición de la acetilcolinesterasa, la enzima que metaboliza la acetilcolina. Por consiguiente, se desean nuevas composiciones y procedimientos para tratar enfermedades que resultan de la hipofunción colinérgica. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención es útil para el tratamiento de, o la preparación de un medicamento para el tratamiento de, una amplia variedad de enfermedades y trastornos en los que está implicado el receptor nAChR al, incluyendo uno cualquiera o más de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo), demencia senil, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales* complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad. Las enfermedades a tratar dentro del alcance de la presente invención, incluyendo enfermedad de Alzheimer, son trastornos neurodegenerativos crónicos. Las neuronas que sintetizan acetilcolina en la región prosencefálica basal y sus conexiones sinápticas corticales muestran una degeneración bien caracterizada en la enfermedad de Alzheimer. Los síntomas de esta degeneración pueden tratarse con las combinaciones de fármacos descritas en este documento.

Las realizaciones de la invención pueden incluir una o más o combinaciones de las siguientes. La presente invención reivindica el procedimiento para tratar las enfermedades analizadas en este documento o para preparar un medicamento para tratarlas, usando cualquier compuesto que es un agonista completo de un Receptor Nicotínico de Acetilcolina al (nAChR) o agonistas completos de nAChR al, descrito en este documento o en cualquier otro documento para administrarse con: I) un inhibidor de colinesterasa, II) un inhibidor de beta secretasa, III) un inhibidor de gamma secretasa o cualquier combinación de uno, dos o tres de los diferentes inhibidores en combinación con un agonista completo de nAChR a7. El uso del término agonista completo de nAChR al se usa indistintamente con agonistas nAChR al cuando se analizan los compuestos de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención incluye agonistas completos de nAChR al como se describen, por ejemplo, pero sin limitación, en una cualquiera o más de las siguientes patentes y solicitudes publicadas: WO 01/60821 A1, WO 01/36417A1 , WO 02/100857A1 , WO 03/042210A1, y WO 03/029252A1 , todas las cuales se incorporan como referencia en este documento. En particular, a modo de ejemplo y sin limitación, algunos agonistas completos de nAChR al son los compuestos de Fórmula I descritos en este documento. El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde X es O, o X es S, y donde las demás variables de Fórmula I tienen cualquier definición analizada en este documento. El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde azabiciclo es uno cualquiera o más de I, II, III, IV, V, VI, o VII. El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde W es uno cualquiera o más de (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), o (H).

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos y procedimientos para tratar las enfermedades identificadas. La presente invención es útil para el tratamiento de, o la preparación de un medicamento para el tratamiento de, una amplia variedad de enfermedades y trastornos en los que está implicado el nAChR alfa 7, incluyendo uno cualquiera o más de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo), demencia senil, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad. Otro aspecto de la presente invención incluye el procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde azabiciclo es uno cualquiera o más de I, II, III, IV, V, VI, o VII. El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde Ri es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; cada l¾ es independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, o F½ está ausente con la condición de que ki-2, ki_6, k2, ks, k6 o k7 es 0; y R2-3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde las variables de fórmula I tienen cualquier definición analizada en este documento. Otro aspecto de la presente invención incluye el procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde W es uno cualquiera o más de (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), o (H). El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula 1, donde W es uno cualquiera o más de (A), (B): (C), (D), (E), (F), (G), o (H). El procedimiento o uso de un compuesto de Fórmula I, donde W es uno cualquiera o más de (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), o (H), donde las variables en cada uno tienen cualquier definición permitida. Por ejemplo, y sin limitación, W incluye uno cualquiera o más de los siguientes: 4-clorobenc-1-ilo; dibenzo[b,d]tiofen-2-ilo; isoquinolin-3-iIo; furo[2,3-c]piridin-5-ilo; 1,3-benzodioxol-5-ilo; 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo; 1 ,3-benzoxazoI-5-ilo; tíeno[2,3-c]piridin-5-ilo; tieno[3,2-c]piridin-6-ilo; [1]benzotien[3,2-c]piridin-3-ilo; 1 ,3-benzotiazol-6-ilo; tieno[3,4-c]piridin-6-ilo; 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-iIo; 1-benzofuran-5-ilo; furo[3,2-c]piridin-6-ilo; [1 ]benzotieno[2,3-c]piridin-3-iIo; dibenzo[b,d]furan-2-ilo; 1-benzofuran-6-ilo; 2-naftilo; 1H-indoI-6-ilo; pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-ilo; 1-benzotiofen-5-ilo; 1-benzotiofen-5-ilo; 1-benzotiofen-6-ilo; pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-ilo; 1H-indol-6-ilo; pirazino[ ,2-a]indoI-3-ilo; 1,3-benzotiazol-6-ilo; [1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-ilo; [1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-ilo; 2 7-cromen-6-ilo; indolizin-6-ilo; y [1 ,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6-ilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido como se define en la fórmula I. Un especialista habitual en la técnica reconocerá cómo se definen las variables comparando los radicales nombrados con los diferentes valores de W. Cuando W es (D), se prefiere que uno de RD-I sea en enlace a C(X). Los compuestos específicos dentro del alcance de esta invención incluyen uno cualquiera o más de los siguientes como base libre o como sal farmacéuticamente aceptable de la misma: /V-[(3f?)-1-azab¡clo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida; /V-[(3f?)-1-azabicicIo [2.2.2]oct-3-il]dibenzo[b,d]tiofeno-2-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]isoquinolin-3-carboxamida; /S/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]pirid'in-5-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-iI]-2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(1S,2R,4ft)-7-azabiciclo [2.2.1]hept-2-il]isoquinolin-3-carboxamida; A -[(1S,2 ,4 ?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,3-benzoxazol-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabidclo[2.2.2]oct-3-il]-2-metil-1 ,3-benzoxazol-5-cart)Oxamida; /V-[(1S,2 ?,4R)-7-azabiciclo[2.2 ]hept-2-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]f uro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; -[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-3-isopropiIfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; Dicloruro de 5-{[(2R)-7-azoniabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamino]carbonil}-3 etilfuro[2,3-c]piridin-6-io; Dicloruro de 5-{[(2R)-7-azoniabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamino]carbonil}-3 isopropilfuro[2,3-c]piridin-6-io; A/-[(3R,4S)-1-azabiciclo [2.2 ]hept-3-iI]furo[2)3-c]piridin-5-carboxamida; V-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI[1]benzotieno[3,2-c]piridin-3-carboxamida; A-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ?/-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /\/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,4-c]piridin-6-carboxamida; A -[(3R,5R)-1-azabiciclo[3 .1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; / -[(3R,4S)-1-azabicicIo[2 .1]hept-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxamida; W-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-iI]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-1-benzofuran-5-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; A/-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2 ]hept-3-iI]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; A/-[(3 4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3/:?,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]3-isopropilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2 .1]hept-3-il]3-cIorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-4-clorobenzamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]tieno[3,4-c]piridin-6-carboxamida; /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-beiizofuran-5-carboxamida; N (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il][1]ben^^ W-KIS^R^RJ-y-azabicicIop^.lJhept^-iUIIJbenzotienop.S-clpiridin-S-carboxamida; W-[(1S,2R,4 )-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(ZR,5R)- -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -benzofuran-5-carboxamida; V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5- carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-1-benzofuran-6-carboxamida; /V-[(2S,3R)-2-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-2-naftamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3f?,5/?)-1 -azabicic!o[3.2.1 ]oct-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3/?,5/?)-1-azabicicIo[3.2 ]oct-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; A/-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R,4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-il]-1 tf-indol-6-carboxamida; W-[(2S,3R)-2-metil-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-c^ 3-metiI-A/-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(2S,3 ?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; W-[(2S,3 ?)-2-metiI-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; /V-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; W-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofen-5-carboxamida; N-tílS^R^^-y-azabiciclop^.Ilhept^-ilJpirroIofl^-clpirimidin-S-carboxamida; A/^(3R,4S)-1-azabidclo[2.2.1]hept-3-il]pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3 ?,4S)-1-azabiciclo[2.2.1Jhept-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1 -benzofuran-5-carboxamida; N-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-bromo-1-benzofuran-5-carboxamida; A -[(3 ?)-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-3^romotieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3f?,4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-1 -benzotiofeno-5-carboxamida; A-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-3-metil-1-benzofuran-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-metil-1 -benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-2-metil-1-benzofuran-6-carboxamida; A/-[(3 5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-benzofuran-6-carboxamida; A/-[(2S,3R)-2-metil-1-azabicicIo[2 ]oct-3-il]-1-benzofuran-6-carboxamida; A/-[(2S,3 )-2-metil-1-azabiciclo[2 ]oct-3-il]-1-benzotiofeno-5-carboxamida; ?/-[(3 ?)-1 -azabicic!o[2.2.2]oct-3-il]-1 -benzotiofeno-6-carboxamida; -[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3/?,4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-il]-1 -benzotiofen-6-carboxamida; A-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii]-1 -metil-1 H-indoi-6-carboxamida; A/-[(3S)-1 -azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-1 -benzofuran-5-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-isopropil-1 -benzofuran-5-carboxamida; V-[(3/?)-1-azabicic!o[2.2.2]oct-3-il]-3-etinilfuro[2,3-c]pjridin-5-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1H-indazol-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-metil-1-benzofuran-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-metil-1 -benzofuran-5-carboxamida; A^[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]piYazino[1,2-a]indol-3-carboxamida; 3-bromo-A/-[(2S,3 ?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin carboxamida; N-[(ZR,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A -[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; ?/-[(1 S,2f?,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-iI]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3 ?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-H]-1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida; A/-[(3 ?,4S)-1-azabicicIo[2.2.1]hept-3-il]-3-bromo-1-benzofuran-6-carboxamida; /V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-carboxamida; W-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etiniI-1 -benzofuran-5-carboxamida; A/-[(1 S,2 4/?)-7-azabiciclo[2.2.1] ept-2-il]-3-etinil-1-benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2AY-cromeno-6-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-prop-1 -inil-1 -benzofuran-5-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-fenil-1 ,3-benzodioxol-5-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-bromopirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(2S,3R)-2-metiI-1-azab)ciclo[2.2.2]oct-3-iI]pirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indoIizin-6-carboxamida; 2-amino-W-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida; A -[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-etinilpirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-8-metoxi-2-naftamida; N-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il][1 ,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6-cail30xamida; ^-[(I S^R^^^-azabiciclop^.Ilhept^-i í .^dioxoIo ^-clpiridin-e- carboxamida; A -[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-ciano-1-benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3/?,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il][1 ,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6-carboxamida^ /V-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iI]-3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; A/-[(1 S,2 4 R)-7-azabicicIo[2.2.1]hept-2-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-6-cloroisoquinolin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]od-3-il]-3-etii-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; A/-[(3^)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-metilisoquinolin-3-carboxamida; A/-[(1 S,2 4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-metilisoquinolin-3-carboxamida; /V-[(3f?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-3-cianofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ?/-[(3 ?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; y /V-[(3f?)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es I) tienen centros asimétricos en el anillo de quinuclidina. Los compuestos de la presente invención incluyen quinuclidinas que tienen configuración ZR, configuración 2S, 3R, o configuración 3S y también incluyen mezclas racémicas y composiciones de diversos grados de pureza estereoquímica. Por ejemplo, y sin limitación, las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I que tienen la siguiente estereoespecificidad y sustitución: donde el Azabiciclo (i) es una mezcla racémica; (ii) tiene la estereoquímica de 3R en C3; (iii) tiene la estereoquímica 3f?,2S en C3 y C2, respectivamente; (iv) tiene la estereoquímica 3S en C3; o (v) es una mezcla racémica; y para (iii) y (v), R2 tiene cualquier definición o valor específico analizado en este documento. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es III) tienen centros asimétricos en el anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano que pueden mostrar varias configuraciones estereoquímicas.

Los términos exo y endo son prefijos estereoquímicos que describen la configuración relativa de un sustituyente en un enlace puente (no en la cabeza de un enlace puente) de un sistema bicíclico. Si un sustituyente se orienta hacia el mayor de los otros enlaces, es endo. Si un sustituyente se orienta hacia el enlace más pequeño es exo. Dependiendo de la sustitución en los átomos de carbono, las orientaciones endo y exo pueden dar lugar a diferentes estereoisómeros. Por ejemplo, cuando los carbonos 1 y 4 están sustituidos con hidrógeno y el carbono 2 se une a una especie que contiene nitrógeno, la orientación endo da lugar a la posibilidad de un par de enantiómeros; ya sea el isómero 1S, 2S, 4R o su enantiómero, el isómero IR, 2R, 4S. Asimismo, la orientación exo da lugar a la posibilidad de otro par de estereoisómeros que son diastereoméricos y epiméricos en C-2 con respecto a los isómeros endo. ya sea el isómero 2S, 4S o su enantiómero, el isómero 1 S, 2R, 4R. Los compuestos de esta invención existen en orientación exo. Por ejemplo, cuando F¾ está ausente (C3 es -CH2-) y R3 = H, la estereoquímica absoluta es exo-(1S, 2R, 4R). Los compuestos de la presente invención tienen la orientación exo en el carbono C-2 y la configuración S en el carbono C-1 y la configuración R en los carbonos C-2 y C-4 del anillo 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Inesperadamente, los compuestos de la invención muestran mucha más actividad con relación a compuestos que no tienen la estereoquímica exo 2R. Por. ejemplo, la relación entre las actividades para compuestos que tienen la configuración exo 2R y las demás configuraciones estereoquímicas puede ser mayor de aproximadamente 100:1. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no se requiere una pureza absoluta. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir uno o más compuestos, teniendo cada uno una configuración exo 2R, o mezclas de compuestos que tienen la configuración exo 2R y otras configuraciones. En las mezclas de compuestos, aquellas especies que poseen configuraciones estereoquímicas distintas de exo 2R actúan como diluyentes y tienden a reducir la actividad de la composición farmacéutica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas que incluyen mezclas de compuestos poseen un mayor porcentaje de especies que tienen la configuración exo 2R con relación a otras configuraciones. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es II) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1] azabicíclico en C3 y C4. El alcance de esta invención incluye los distintos estereoisómeros de Fórmula I que son enoO-4S, endo-4R, exo-AS, exo-4R: endo-AS endo-AR exo-AS exo-AR El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más grande de los dos enlaces restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos enlaces restantes. De esta forma, puede haber cuatro isómeros distintos: exo-4(R), exo-4(S), endo-4(R), y endo-4(S). Algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I cuando Azabiciclo es II incluyen mezclas racémicas en las que R2 está ausente (k2 es 0) o está en C2 o C6; o Azabiciclo II tiene la estereoquímica exo-4(S) y R2 tiene cualquier definición analizada en este documento y se une a cualquier carbono analizado en este documento. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo III) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1] azabicíclico en C1, C4 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas, y los distintos estereoisómeros de Fórmula I que son (1 4 5S), (1R.4 5R), (1S,4S,5R), (1S,4S,5S): endo-lRyAR,5R endo-\S,AS,5S exo-\R,AR S exo-lS,4S,5R El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C5 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más grande de los dos enlaces restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C5 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos enlaces restantes. De esta forma, puede hacer cuatro isómeros distintos: exo-(1R,4R,5S), exo-(1S,4S,5R), endo-(1S,4S,5S), endo-^R,4R,5R). Otro grupo de compuestos de Fórmula I (Azabiciclo III) incluye 2-3 está ausente, o está presente en C3 o se une a cualquier carbono con suficiente valencia. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo IV) tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [2.2.1] azabicíclico en C1 , C4 y C6. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas, y los distintos estereoisómeros de Fórmula I que son exo-(1S,4F?,6S), exo-(1R,4S,6R), e/7cfo-(1 S,4R,6R , y endo-(1R,4S,6S): endo-lR,4S,6S endo-\S,4R,6R exo-\R,4S,6R exoAS,4R S El isómero endo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más grande de los dos enlaces restantes. El isómero exo es el isómero en el que el sustituyente que no es hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1] azabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos enlaces restantes. De esta forma, puede haber cuatro isómeros distintos: exo-(1S,4 6S), exo-(1f?,4S,6R), endo-(1 S,4R,6f?) y endo-(1 R,4S,6S). Otro grupo de compuestos de Fórmula I (Azabiciclo IV) incluye R2-3 es H, o es distinto de H y se une en C3 o se une a cualquier carbono con suficiente valencia. Los compuestos de Fórmula I tienen centro(s) asimétrico(s) en el anillo [3.2.1] azabicíclico en C3 y C5. El alcance de esta invención incluye los distintos estereoisómeros de Fórmula I que son endo-3S, 5R, endo-ZR, 5S, exo-3f?, 5R, exo-ZS, 5S: endo-3S, 5R endo-3R, 5S , exo-3R, 5R exo-3S, 5S Otro grupo de compuestos de Fórmula I (Azabiciclo V) incluye compuestos en los que el resto Azabiciclo V tiene la estereoquímica de 3R, 5R o es una mezcla racémica y el resto no está sustituido con R2 (cada uno está ausente) o tiene de uno a dos sustituyentes que están en C2 y/o C4. Cuando el resto está sustituido, los sustituyentes preferidos para la sustitución en C2 son alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; y para la sustitución en C4 son F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Los compuestos de Fórmula I (Azabiciclo es VI) tienen centros asimétricos en el anillo [3.2.2] azabicíclico estando un centro en C3 cuando R2 está ausente. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas y los distintos estereoisómeros de Fórmula I que son 3(S) y 3(R): 3(5) 3(K) Otro grupo de compuestos de Fórmula I (Azabiciclo VI) incluye compuestos en los que el resto Azabiciclo VI no está sustituido con R2 (cada uno está ausente) o tiene de uno a dos sustituyentes estando uno en C2 o C4 o cuando los dos están presentes, estando uno en cada C2 y C4. Cuando el resto está sustituido, los sustituyentes preferidos para la sustitución en C2 son alquilo, haloaiquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; y para la sustitución en C4 son F, Cl, Br, I, alquilo, haloaiquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo. La síntesis estereoselectiva y/o el sometimiento del producto de reacción a las etapas de purificación apropiadas produce materiales sustancialmente enantioméricamente puros. En la técnica se conocen bien procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros, ya que son procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras. Los compuestos de la presente invención que tienen la estereoquímica especificada anterior tienen distintos niveles de actividad y para un conjunto de valores dado para los sustituyentes variables puede preferirse un isómero a los demás isómeros. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea lo más alta posible, no se requiere pureza absoluta. Se prefiere realizar síntesis estereoselectivas y/o someter al producto de reacción a las etapas de purificación apropiadas de forma que se produzcan materiales sustancialmente enantioméricamente puros. En la técnica se conocen bien procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros, ya que son procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras. En otro aspecto, la presente invención comprende un procedimiento para administrar a un mamífero una cantidad de al menos un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de beta secretasa o un inhibidor de gamma secretasa, denominados colectivamente como "un inhibidor" y un agonista completo de nAChR al. Inhibidores de acetilcolinesterasa Cuando el inhibidor es un inhibidor de acetilcolinesterasa, el procedimiento se usará para tratar enfermedades o afecciones en un mamífero, donde el mamífero experimenta hipofuncion colinérgica. Como se usa en este documento, los trastornos del sistema nervioso central y periférico que implican hipofuncion colinérgica incluyen, pero sin limitación, demencias, amnesias, insuficiencias cerebrales y trastornos psiquiátricos en el sistema nervioso central y disfunción neuronal y del músculo liso del intestino, disfunción del músculo esquelético para respirar, vejiga y glándulas secretoras en el sistema nervioso periférico. El inhibidor de acetilcolinesterasa y el(los) agonista(s) completo(s) del nAChR al pueden administrarse juntos en forma de una composición o pueden administrarse por separado. Pueden administrarse a la vez o en diferentes períodos de tiempo, pero en algún momento del tratamiento ambos fármacos deben estar a la vez en el torrente circulatorio del paciente. El procedimiento se usará para tratar enfermedades o afecciones en un mamífero, donde el mamífero experimenta neurodegeneración que conduce a hipofuncion colinérgica y a disfunción concomitante del sistema nervioso central. Los trastornos del sistema nervioso central que implican hipofuncion colinérgica incluyen, pero sin limitación, demencias, amnesias. El inhibidor de acetilcolinesterasa y el(los) agonista(s) completo(s) de nAChR al pueden administrarse juntos en forma de composición o pueden administrarse por separado. Las composiciones de la invención pueden administrarse usando técnicas reconocidas en la técnica. Preferiblemente, el inhibidor y el agonista completo de nAChR al se administran por vía oral o parenteral. Sin embargo, en general, las composiciones de la invención pueden administrarse usando las mismas técnicas reconocidas en la técnica usadas para la administración de inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas completos de nAChR al. Por consiguiente, no es necesario repetir las técnicas de administración en este documento. Los inhibidores de acetilcolinesterasa que incluyen fisostigmina, aricept, rivastigamina, galantamina, monoamina acridinas y sus derivados (por ejemplo, patente de Estados Unidos 4.816.456), compuestos heterocíclicos piperidinil-alcanoílo (por ejemplo, EP 487 071), derivados de /V-bencil-piperidina (por ejemplo, Patente de Estados Unidos 5.106.856), derivados de quinolina condensados 4-(1-bencilpiperidil)-sustituidos (por ejemplo, documento EP 481 429), derivados de amida cíclica (por ejemplo, documento EP 468 187), y otros inhibidores de acetilcolinesterasa típicos tales como derivados de ácido carbónico (por ejemplo, Patente de Estados Unidos 5.602.176). Inhibidores de beta secretasa Se han propuesto diversos agentes farmacéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sin ningún éxito real. En este documento, se ha determinado que dos clases de compuestos pueden ser especialmente eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer cuando se combinan con un agonista completo de nAChR alfa7. Estos son inhibidores selectivos de beta secretasa e inhibidores selectivos de gamma secretasa. Se prefieren más los inhibidores de beta secretasa y se describen en este documento con detalle. Por inhibidores de beta secretasa lo que se entiende son compuestos que son inhibidores eficaces de beta-secretasa, que inhiben la escisión mediada por beta-secretasa de APP, que son inhibidores eficaces de la producción de A beta y/o que son eficaces para reducir depósitos o placas de beta amiloide. Todos los tratamientos mediados por beta-secretasa sugeridos para el tratamiento y prevención de enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de beta amiloide, tales como AD se incluyen en la expresión inhibidores de beta-secretasa como se usa en este documento. Las ilustraciones y ejemplos no limitantes de inhibidores de beta-secretase se describen en las siguientes referencias y por mención específica en este documento se entiende que son parte de esta solicitud, como si se copiasen en este documento en su totalidad y pretenden incorporarse en este documento como referencia. Estas referencias y ejemplos que se proporcionan a continuación no pretenden limitar de forma alguna la definición de un inhibidor de beta-secretasa descubierto antes o después de presentar esta solicitud para patente. Los inhibidores de beta secretasa incluyen los compuestos descritos en las siguientes solicitudes de patente publicadas y patentes otorgadas (incorporadas en este documento como referencia): 1. Documento US 5,981,168, expedido el 9 de noviembre de 1999, inventores P. B. Reiner y B.P. Connop. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en la col. 4-8 y col.15-22. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 2. Documento US 2002/0143177 A1, fecha de publicación 3 de octubre de 2002, inventores J. P. Beck, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 3-40, 46-63, y 68-107. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 3. Documento US 2002/0128255 Al , publicado el 12 de septiembre de 2002, inventores J. P. Beck, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 3-38, y 43-265. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 4. Documento US 2002/0115616 A , publicado el 22 de agosto de 2002, inventores J. G. Boyd y D.H Singleton. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 5. Documento US 2002/0019403 A1 , publicado el 14 de febrero de 2002, inventores R. Hom, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 1-44 y 48-128. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 6. Documento WO 00/77030 A1, publicado el 21 de diciembre de 2000, inventores J. Varghese, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-6, 9-37 y 45-61. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 7. Documento WO 01/70672 A2, publicado el 27 de septiembre de 2001 , inventores R. Hom, y col. Los compuestos, descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-119, 137-178, y 89- 234. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 8. Documento WO 01/34639 A2, publicado el 17 de mayo de 2001 , inventores J. E. Audia, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-5, 7-35 y 52-56. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 9. Documento WO 01/34571 A1, publicado el 17 de mayo 2001 , inventores J. E. Audia, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-6, 8-43 y 60-66. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 10. Documento WO 02/100856 A1 , publicado el 19 de diciembre de 2002, inventores SR Pulley, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-25, 34-53, 79-108, 118-160. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 11. Documento WO 02/100820 A1 , publicado el 19 de diciembre de 2002, inventores M. Maillard y JA Tucker. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-99, 122-199. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 12. Documento WO 02/100818 A2, publicado el 19 de diciembre de 2002, inventores HJ. Schostarez y RA Chrusciel. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-36, 46-52, 77-155, 164-205. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 13. Documento WO 02/100399 A1 , publicado 19 de diciembre de 2002, inventores S. R. Pulley. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-25, 35-53, 78-169.

Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 14. Documento WO 02/98849 A2, publicado el 12 de diciembre de 2002, inventores J. Freskos, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 5-142, 164-182, 201-353. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 15. Documento WO 02/94985 A2, publicado el 28 de noviembre de 2002, inventores J. E. Bruce, y col. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 16. Documento WO 02/94768 A2, publicado el 28 de noviembre de 2002, inventores H. Schostarez, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-36, 44-107, 124-206, 223-287. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 17. Documento WO 02/88101 A2, publicado el 7 de noviembre de 2002, inventores G. R. Bhisetti, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-7, 18-21, 32-88 y 98-200. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 18. Documento WO 02/48150 A2, publicado el 20 de junio de 2002, inventores N. H. Greig, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 6-37, 48-50, 65-70 y 89- 128. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 19. Documento WO 02/02520 A2, publicado el 10 de enero de 2002, inventores J P. Beck, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 8-98, 115-118, 122-158 y en las páginas 166-284. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 20. Documento WO 02/02518 A2, publicado el 10 de enero de 2002, inventores J. P. Beck, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 8-99, 115-118, 122-158 y 166-284. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 2 . Documento WO 02/02512 A2, publicado el 10 de enero de 2002, inventores M. Maillaird, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 8-96, 111-339, y 347-649. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 22. Documento WO 02/02506 A2, publicado el 10 de enero de 2002, inventores L. Y. Fang y J. Varhese. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 7-84, 100-103, 106-113, y 122-433. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 23. Documento WO 02/02505 A2, publicado el 10 de enero de 2002, inventores L. Y. Fang, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 5-28, 29-61 , 77-80, 83-92, y 100-135. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 24. Documento WO 03/6453 A1, publicado ei 23 de enero de 2003, inventores H.J. Schostarez y R.A. Chrusciel. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-39, 47-55, 82-179. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 25. Documento WO 03/6021 A1 , publicado el 23 de enero de 2003, inventores H.J. Schostarez y R.A. Chrusciel. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-38, 74-92, 102-130. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 26. Documento WO 03/6013 A1 , publicado el 23 de enero de 2003, inventores H.J. Schostarez y R.A. Chrusciel. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-30, 38-45, 70-134, 143-170. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. 27. Documento WO 03/2122 A1, publicado el 09 de enero de 2003, inventores J. Varghese, y col. Los compuestos descritos en esta publicación, en particular los compuestos descritos en las páginas 4-24, 59-87. Todos los compuestos descritos o reivindicados en esta publicación se copian en este documento y se incorporan como referencia en este documento. Inhibidores de gamma secretasa Por inhibidores de gamma secretasa lo que se entiende son compuestos que son inhibidores eficaces de gamma-secretasa, que inhiben la escisión mediada por gamma-secretasa de APP, que son inhibidores eficaces de la producción de A beta y/o son eficaces para reducir los depósitos o placas de beta amiloide. Todos los tratamientos mediados por gamma-secretasa sugeridos para el tratamiento y la prevención de enfermedades caracterizadas por depósitos o placas de beta amiloide, tales como AD se incluyen en el término inhibidores de gamma-secretasa como se usa en este documento. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de acuerdo con la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros adyuvantes. Los vehículos, diluyentes y adyuvantes aceptables son cualquiera de los usados comercialmente en ía técnica, en particular, los usados en composiciones farmacéuticas de inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas completos de nAChR alfa 7. Por consiguiente, no es necesario repetir tales vehículos, diluyentes y adyuvantes en este documento. En una terapia de combinación para tratar las enfermedades o afecciones descritas en este documento, el agonista de alfa 7 y el(los) inhibidor(es) pueden administrarse simultáneamente o en intervalos distintos. Cuando se administran simultáneamente el agonista de alfa 7 y el(los) inhibidor(es) pueden incorporarse en una única composición farmacéutica por ejemplo, una composición de terapia de combinación farmacéutica. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos o más composiciones distintas, es decir, una que contiene el agonista de alfa 7 y otra(s) que contiene(n) el(los) inhibidor(es). Una composición de terapia de combinación farmacéutica puede incluir cantidades terapéuticamente eficaces del agonista de alfa 7, indicadas en este documento, y una cantidad terapéuticamente eficaz del(los) inhibidor (es). Se espera que la administración combinada del agonista de alfa 7 y el (los) inhibidor (es) requiera menos de la dosis generalmente prescrita para cualquiera de los agentes cuando se usa en solitario y/o se espera que dé lugar a una administración menos frecuente de cada uno, ambos o de todos los agentes. Estas composiciones pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y pueden comprimirse en comprimidos o formularse en elixires o soluciones para la administración oral conveniente o administrarse por vía intravenosa intramuscular. Los compuestos pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral y pueden formularse como formas de dosificación de suministro sostenido y similares. Cuando se administran por separado, las cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones que contienen un agonista de alfa 7 y el(los) inhibidor(es) se administran en un programa de tiempo diferente. Uno puede administrarse antes que el otro siempre que el período de tiempo entre las administraciones esté dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un período de tiempo que comienza cuando uno de (a) agonista de alfa 7 o (b) uno a tres del (los) inhibidor(es) se administra(n) a un mamífero y finaliza en el límite del efecto beneficioso en el tratamiento de la enfermedad o afección a tratar a partir de la combinación de (a) y (b). Los procedimientos de administración del agonista de alfa 7 y el(los) inhibidor(es) pueden variar. De esta forma, cualquiera de los agentes puede administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral.

Otros aspectos y realizaciones de la invención pueden ser evidentes para los especialistas en la técnica a partir de un análisis de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Aunque la invención admite realizaciones de diversas formas, a continuación se describen realizaciones específicas de la invención, entendiendo que la presente descripción pretende ser ilustrativa y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas descritas en este documento. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha descubierto que pueden usarse agonistas completos de nAChR a7 combinados con inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de beta secretasa y/o inhibidores de gamma secretasa para tratar una cualquiera o más de los siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo), demencia senil, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad. Los agonistas completos de nAChR oc7 dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, la presente invención comprende un procedimiento para administrar el agonista de alfa 7 a un mamífero con una cantidad eficaz de al menos uno de los siguientes inhibidor de acetilcolinesterasa, inhibidor de beta secretasa o inhibidor de gamma secretasa, denominados colectivamente como "un inhibidor" y un agonista completo de nAChR alfa 7. En este documento se analiza lo que se entiende por inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de beta secretase e inhibidores de gamma secretasa. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de acuerdo con la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros adyuvantes. Los vehículos, diluyentes y adyuvantes aceptables son cualquiera de los usados comercialmente en la técnica, en particular, los usados en composiciones farmacéuticas de inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas completos de nAChR alfa 7. Por consiguiente, no es necesario repetir en este documento tales vehículos, diluyentes y adyuvantes. Una composición de terapia de combinación farmacéutica puede incluir cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula I, analizados en este documento, y una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor. Se espera que la administración combinada de los compuestos de Fórmula I y del inhibidor requiera menos de la dosis generalmente prescrita para cualquier agente cuando se usa sólo y/o se espera que tenga como resultando una administración menos frecuente de cualquiera de los dos, ambos o de todos los agentes. Estas composiciones pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y pueden comprimirse en comprimidos o formularse elixires o soluciones para una administración oral conveniente o administrarse por vías intravenosas intramusculares. Los compuestos pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral y pueden formularse como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. La presente invención reivindica cualquier compuesto que sea un agonista completo con relación a la nicotina de receptores nicotínicos de acetilcolina a7 (nAChR) o agonistas completos de nAChR a , descritos en este documento o en cualquier otro documento. Los agonistas completos de nAChR alfa 7 de la presente invención incluyen, pero sin limitación, compuestos de Fórmula I como se describen en este documento. La presente invención incluye la administración de un agonista completo de nAChR alfa 7 en combinación con un inhibidor de colinesterasa, y/o un inhibidor de beta secretasa y/o un inhibidor de gamma secretasa, incluyendo una combinación de los tres inhibidores administrados con el agonista completo de nAChR al. Los ejemplos no limitantes de agonistas completos de nAChR al incluyen compuestos de Fórmula I: Fórmula I en la que azabiciclo es Vil en la que X es O o S; Ro es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o haloalquilo inferior; Cada Ri es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; Cada R2 es independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo o R2 está ausente con la condición de que ki-2, ki-6, k2, k5, k6 o k7 sea 0; ki.2es 0 ó 1; ki_6 es 0 ó 1 , con la condición de que la suma de ki.2 y k1-6 sea uno; k2es 0 ó 1; k5 es 0, 1, ó 2; k6 es 0, 1 ó 2; k7 es 0 ó 1 ; R2-3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo; Cada R3 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R4 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2l -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; Alquilo inferior son restos de cadena tanto lineal como ramificada que tienen 1-4 átomos de carbono; Haloalquilo inferior es alquilo inferior que tiene de 1 a (2n+1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquilo sustituido inferior es alquilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5, R6, CN, -N02, -OR8) -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2, NR8C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, NR8S(0)2R8, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rg y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; Alquilo son restos de cadena tanto lineal como ramificada que tienen de 1-6 átomos de carbono; Haloalquilo es alquilo que tiene de 1 a (2n+1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, CI, Br, o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquilo sustituido es alquilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, CI, Br, o I y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5, Re, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)N(R8)2, NR8C(0)R8l -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8l fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rg y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, CI, Br, o I; Alquenilo son restos de cadena lineal y ramificada que tienen 2-6 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono; Haloalquenilo es alquenilo que tiene de 1 a (2n-1) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, CI, Br, o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquenilo sustituido es alquenilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, o CI, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5) Re, -CN, -N02, -OR8, SR8, -N(R8)2) -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)N(R8)2, NR8C(0)R8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, CI, Br, o I; Alquinilo son restos de cadena lineal y ramificada que tienen 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; Haloalquinilo es alquinilo que tiene de 1 a (2n-3) sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I donde n es el número máximo de átomos de carbono en el resto; Alquinilo sustituido es alquinüo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, o Cl y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5, R6, -CN, -N02, -OR8, SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2l -NR8C(0)N(R8)2l -NR8C(0)R8) -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; Cicloalquilo es un resto alquilo cíclico que tiene 3-6 átomos de carbono; Halocicloalquilo es cicloalquilo que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl; Cicloalquilo sustituido es cicloalquilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, o Cl y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5, R6> -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)N(R8)2, -NRsC(0)R8) -S(0)R8, -S(0)2R8l -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2> -NR8S(0)2R8, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rg y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; Heterocicloalquilo es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos con 1-2 átomos en el anillo que son -S-, -N(Rio)-, u -O-; Haloheterocicloalquilo es heterocicloalquilo que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl; Heterocicloalquilo sustituido es heterocicloalquilo que tiene 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado entre R5, Re, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(S)R8, -C(0)N(R8)2, NR8C(0)N(R8)2, - NR8C(0)R8, -S(0)R8> -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, NR8S(0)2R8, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; Heterocicloalquilo lactama es un resto cíclico que tiene 4-7 átomos siendo un átomo sólo nitrógeno siendo el enlace al heterocicloalquilo lactama a través de dicho átomo sólo nitrógeno y teniendo un =0 es un carbono adyacente a dicho nitrógeno, y que tiene hasta 1 átomo adicional en el anillo que es oxígeno, azufre o nitrógeno y que tiene además 0-2 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, o R7 cuando la valencia lo permita; Arilo es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; Fenilo sustituido es un fenilo que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rn y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; Naftilo sustituido es un resto naftaleno que tiene 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rn y 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, donde la sustitución puede ser independientemente en sólo un anillo o en ambos anillos del resto naftaleno; Fenoxi sustituido es un fenoxi que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rn y 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; R5 son restos monocíclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de -O-, =N- -N(R-io)- y -S-, y que tiene 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o R5 son restos de anillo condensado de 9 miembros que tienen un anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros y que tiene la fórmula en la que l_i es O, S, o NR10, en la que L es CR12 o N, L2 y L3 se seleccionan independientemente entre CR12, C(Ri2)2l O, S, N, o NR10, con la condición de que ambos L2 y L3 no sean simultáneamente O, simultáneamente S o simultáneamente O y S, o en la que L es CR12 o N, y L2 y L3 se seleccionan independientemente entre CR12, O, S, N, o NR10 y teniendo cada resto del anillo condensado de 9 miembros 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y tiene además 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, donde el resto R5 se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición cuando lo permita la valencia; R6 son restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N- y que tienen 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, o R6 son restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen en uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N-, incluyendo, pero sin limitación, quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada uno de los restos de anillo condensado de 10 miembros 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, donde el resto Re se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición cuando lo permita la valencia; R7 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, -ORn, -CN, -N02, -N(R8)2; Cada R8 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Ri3, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; Rg es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -OR , -SR 4, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)N(R14)2, -CN, -NR14C(0)Ri4, -S(0)2N(R14)2) -NR14S(0)2R14, -N02f alquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I, o R13, cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I, o R 3i o heterocicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I o R-i3; Río es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R7 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Cada Rn es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; Cada R12 es independientemente H, F, Cl, Br, l, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloaiquilo, halocicloaiquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -CN, -NO2, -ORu, -SR14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)N(R14)2l -NR14C(0)R14, -S(0)2N(R14)2, -NRi4S(0)2RRi4, o un enlace unido directa o indirectamente a la molécula central, con la condición de que sólo haya uno de dichos enlaces a la molécula central dentro del resto del anillo condensado de 9 miembros, con la condición adicional de que cuando la valencia lo permita el resto del anillo condensado tenga 0-1 sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloaiquilo, halocicloaiquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORu, -SR14, -N(R14)2, -C(0)R14, -NO2, -C(0)N(Ri4)2, -CN, -NR14C(0)R14, -S(0)2N(R14)2 o -NRi4S(0)2R y con la condición adicional de que el resto del anillo condensado tenga 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, o I; R13 es -OR14, -SR14, -N(R14)2l -C(0)R14) -C(0)N(R14)2) -CN, -CF3, -NR14C(0)R14l -S(0)2N(R14)2, -NR14S(0)2R14, o -N02; Cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloaiquilo, halocicloaiquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (A): (A-1) (A-2) donde RA-ia es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloaiquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloaiquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo, -R5, R6, -ORA-3, -ORA-4, -SRa-3, F, Cl, Br, I, -N(RA-3)2, -N(RA-5)2, -C(0)RA-3, -C(0)RA-5, - CN, -C(0)N(RA-3)2, -C(0)N(RA-6)2, -NRA-3C(0)RA-3, -S(0)RA-3I -OS(0)2RA-3, -NRA.3S(0)2RA-3, -N02, y -N(H)C(0)N(H)RA-3; RA.ib es -0-RA-3) -S-RA-3, -S(0)-RA-3: -C(0)-RA.7, y alquilo sustituido en el átomo de carbono ? con RA-7 donde dicho carbono ? se determina contando la cadena de carbono más larga del resto alquilo siendo el carbono C-1 el carbono unido al anillo fenilo unido a la molécula central y siendo el carbono ? el carbono más lejos de dicho carbono C-1 ; Cada RA-3 se selecciona independientemente entre H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, halo-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo, o fenilo sustituido; RA-4 se selecciona entre cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; Cada RA_5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; Cada RA-6 se selecciona independientemente entre alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, halo-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; RA-7 se selecciona entre arilo, R5> o R6; donde W es (B): donde B° es -O-, -S- o -N(RB-O)-; B1 y B2 se seleccionan independientemente entre =N- o =C(RB-I)-¡ B3 es =N- o =CH-, con la condición de que cuando tanto B1 como B2 sean =C(RB-i)- y B3 sea =CH-, sólo un =C(RB-i)- puede ser =CH-, y con la condición adicional de que cuando B° sea -O-, B2 sea =C(RB-i)- y B3 sea =C(H)-, B no puede ser =N-. RB-o es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, o arilo y con la condición de que cuando B sea (B-2) y B3 sea =N- y B° sea N(RB-O), RB-O no puede ser fenilo o fenilo sustituido; RB-i es H, alquilo, aiqueniio, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, aiqueniio sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, alquilo sustituido limitado, aiqueniio sustituido limitado, alquinilo sustituido limitado, arilo, -ORB-2, -ORB.3, -SRB-2, -SRB-S, F, Cl, Br, I, -N(RB-2)2l N(RB.3)2, -C(0)RB-2, -C(0)RB-3, -" C(0)N(RB-2)2, -C(0)N(RB-3)2, -CN, -NRB.2C(0)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2l -OS^Re-4, -S(0)2RB-2, -S(0)2RB-3, -NRB-2S(0)2RB-2) -N(H)C(0)N(H)RB-2, -N02) R5 y Rs; Cada RB-2 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; Cada RB-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; RB-4 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (C): (C) es un sistema de anillo heterocíclico de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno o un sistema bicíclico de 10 miembros condensado de dos anillos de seis miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno en uno o ambos anillos, con la condición de que ningún nitrógeno esté en un enlace puente del sistema bicíclico condensado de dos anillos de seis miembros, y que tiene además 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rc-i ; Cada RC-i es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, haloalquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenilo, fenilo sustituido, -N02, -CN, -ORc-2, -SRc-2, -SORc-2, -S02RC-2, -NRc-2C(0)Rc-3, -NRc-2C(0)RC-2, -NRc-2C(0)Rc-4, -N(Rc-2)2, -C(0)Rc-2, -C(0)2RC-2, -C(0)N(Rc-2)2, -SCN, -NRC-2C(0)RC-2, -S(0)N(RC-2)2, -S(0)2N(Rc-2)2, -NRc-2S(0)2RC-2, R5 o R6; Cada Rc-2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc-5, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc-5, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc-5, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; Cada Rc-3 es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; Rc-4 es H, alquilo, un grupo protector de amino, o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo), o -N(aIquilo)2; Rc-5 es -CN, -CF3, -NO2, -ORc-e, -SRc-ß, -N(Rc-e)2, -C(O)RC-6, -SORc-6, -S02RRC-6, -C(0)N(RC-6)2, -NRc-6C(0)Rc-6, -S(O)2N(Rc^)2, o -NRc-6S(O)2Rc-6; Cada Re-e es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (D): con la condición de que el enlace entre el grupo -C(=X)- y el grupo W pueda unirse a cualquier átomo de carbono disponible en el grupo D como se proporciona en RD-i, RD-3, y RD-4; D°, D1 , D2 y D3 son N o C(RD-I) con la condición de que hasta uno de D°, D1, D2 o D3 sea N y los demás sean C(RD-i), con la condición adicional de que cuando la molécula central se una a D2 y D° o D sea N, D3 sea C(H) y con la condición adicional de que sólo haya una unión a la molécula central; D4 — D5 — D6 se selecciona entre C(RM)2, C(RD_3)=C(RD_3)-N(RD_2), C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2( C(RD-4)2-C(RD-3)=N, N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-C(RD.3)2-N(RD-2), O-C(RD-3)=C(RD-3), O-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-CHC(RD-3)2I C(RD-3)=C(RD-3)-O, C(RD-3)2-C(RD-3)2-?, S-C(RD-3)=C(RD-3), S-C(RD-3)2-C(RD-3)2> C(RD-3)2-S-C(RD-3)2> C(RD-3)=C(RD. 3)-S, O C(RD-3)2-C(RD-3)2-S; con la condición de que cuando C(X) se una a W en D2 y D6 sea O, N(RD-2), o S, D4--D5 no sea CH=CH; y con la condición adicional de que cuando C(X) se una a W en D2 y D4 sea O, N(RD-2), O S, D5— D6 no sea CH=CH; Cada RD-i es independientemente H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -ORD-5, -SRD-5, -N(RD-5)2, o un enlace a -C(X)- con la condición de que sólo uno de RD-i, RD-3, y CM sea dicho enlace; Cada RD-2 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5 o R6; Cada RD-3 es independientemente H, F, Br, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalqueniio, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, -CN, -N02, -ORD-IO, -C(0)N(RD-H)2, -NRD-ioCORD.12, -N(RD-10)2, -SRD-IO, -S(0)2RD-IO, -C(0)RD.12I -C02RD-IO, arilo, R5, R6, un enlace a -C(X)- con la condición de que sólo uno de RD-i, RD-3 y RD-4 sea dicho enlace; Cada RD-4 es independientemente H, F, Br, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalqueniio, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, -CN, -N02, -ORD-io, -C(0)N(RD-ii)2l -NRD- 0CORD-12, -N(RD-ii)2, -SRD-10, -C02RD-IO, arilo, R5, R6, un enlace a -C(X)-con la condición de que sólo uno de RD-i, RD-3 y RD-4 sea dicho enlace; Cada RD-5 es independientemente H, alquilo Ci-3, o alquenilo C2-4; D7 es O, S, o N(RD-2); D8 y D9 son C(RD-i), con la condición de que cuando la molécula está unida al resto fenilo en D9, D8 sea CH; Cada RD-10 es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; Cada RD-11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocidoalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R 3, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Ri3, heterocidoalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R 3, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; RD-12 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo sustituido o naftilo sustituido; donde W es (E): E° es CH o N; RE-o es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo, R5, R6, -ORE-3, -ORE-4, -SRE-3, -SRE-5I -N(RE-3)2, -NRE.3RE-6, N(RE-6)2, -C(0)RE-3, -CN, -C(0)N(RE-3)2, -NRE-3C(0)RE-3> -S(0)RE-3I -S(0)RE-5, -OS(0)2RE-3I -NRE- 3S(0)2RE-3, -N02, o -N(H)C(0)N(H)RE-3; E1 es O, CRE-M, o C(RE-I-I)2, con la condición de que cuándo E1 sea CRE-1-1 , un RE-i sea un enlace a CRE-i-i y con la condición adicional de que al menos uno de E1 o E2 sea O; Cada RE- -1 es independientemente H, F, Br, Cl, CN, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquinilo, cicloalquilo, -ORE, o -N(RE)2, con la condición de que al menos un RE-i-i sea H cuando E1 sea C(RE-I-I)2; Cada RE-I es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o un enlace a E con la condición de que E sea CRE-i-i;' E2 es O, CRE-2-2: O C(RE-2-2)2, con la condición de que cuando E2 sea CRE-2-2- un RE-2 sea un enlace a CRE-2-2 y con la condición adicional de que al menos uno de E1 o E2 sea O; Cada RE-2-2 es independientemente H, F, Br, Cl, CN, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquinilo, cicloalquilo, -ORE o -N(RE)2, con la condición de que al menos un RE-2-2 sea H cuando E2 sea C(RE-2-2)2; Cada RE-2 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o un enlace a E2 con la condición de que E2 sea CRE-2-2. Cada RE es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, o haloheterocicloalquilo; Cada RE-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I o fenilo sustituido; RE-4 es H, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; Cada RE-5 es independientemente H, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, o R6; Cada RE-6 es independientemente alquilo, haloalquílo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; donde W es (F): F° es C(H) donde F1— F2— F3 se selecciona entre 0-C(RF-2)=N, 0-C(RF. 3)(Rf¾)-N(RM), 0-C(RF-3)(RF-2)-S, 0-N=C(RF-3), 0-C(RF-2)(RF.5)-0, 0-C(RF. 2)(RF-3)-0, S-C(Rf.2)=N, S-C(RF.3)(RF-2)-N(RM), S-N=C(RF.3), N=C(Rf.2)-0, N=C(RF-2)-S, N=C(RF-2)-N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF.3), N(RM)-C(RF-3)(RF-2)-0, N(RF-4)-C(RF.3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF.3)2-0-N(RM), C(RF- 3)2-N(RF-4)-0, C(RF.3)2-N(RF^)-S, C(Rr-3)=N-0, C(RF 3)=N-S, C(RF_3)=N-N(RF-4), C(RF.3)(RF-6)-C(RF_2)(RF-6)-C(RF.3)(RF_6), o C(RF-3)2-C(RF_2)(RF.3)-C (RF.3)2; F° es N donde F1— F2— F3 se selecciona entre 0-C(RF-2)=N, 0-C(RF- 3)(RF-2)-N(RF-4), 0-C(RF-3)(RF-2)-S, 0-N=C(RF-3) 0-C(RF-2)(RF.3)-0, S-C(RF- 2)=N, S-C(RF-3)(RF.2)-N(RF-4), S-N=C(RF-3), N=C(RF-2)-0, N=C(RF.2)-S, N=C(RF. 2) -N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF-3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF.2)-0, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RM)-C(RF.3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF.3)2-0-N(RF-4), C(RF_3)2-N(RF_4)-0, C(RF-3)2-N(RF_4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF.3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RM), C(RF-3)=C(RF-2)-C(RF- 3) 2, o C(RF-3)2-C(RF-2)(RF.3)-C(RF-3)2; F4 es N(RF.7), O o S; RF-1 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -ORF-8, -SRF-8, o -N(RF-8)2; RF-2 es H, F, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenoxi, fenoxi sustituido, Rs, Rs, -N(RF-4)-arilo, fenilo -N(RF-4)-sustituido, naftilo -N(RF-4)-sustituido, fenilo -O-sustituido, naftilo -O-sustituido, fenilo -S-sustituido, naftilo -S-sustituido o alquilo sustituido en el carbono ? con RF-9 donde dicho carbono ? se determina contando la cadena de carbono más larga de! resto alquilo siendo el carbono C-1 el carbono unido a W y siendo el carbono ? el más lejano, por ejemplo, separado por el mayor número de átomos de carbono en la cadena, a partir de dicho carbono C-1; RF-3 es H, F, Br, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, -CN, -N02, -ORF-8, -C(0)N(RF-8)2l -NHRF-8, -NRF.8CORF-8, -N(RF-8)2, -SRF-8, -C(0)RF-8, -C02RF-8, arilo, R5, o R6; RF-4 es H o alquilo; Cada RF-5 es independientemente F, Br, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, CN, -CF3, -ORF-8, -C(0)NH2, -NHRF-8, -SRF-8, -C02RF- 8, arilo, fenoxi, fenoxi sustituido, heteroarilo, -N(RF-4)-ar¡lo o arilo -O-sustituido; Uno de RF-6 es H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8, -C(0)NH2) -NHRF_8, -SRF-8, -C02RF-8, arilo, R5, o R6 y cada uno de los otros dos RF-6 se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8l -C(O)NH2, -NHRF.8l -SRF_8, -CO2RF.8, arilo, R5 o R6; RF_7 es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre Rg y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; RF_8 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo sustituido o naftilo sustituido; RF-9 es arilo, R5 o R6; donde W es (G): Cada G2 es N o C(RG-i), con la condición de que no más de un G2 sea N; Cada RG-I es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -C(0)N(RG-3)2, -N(RG-3)2, -SRG-6, -S(0)2RG-6, -ORQ-6, -C(0)RG-6, -C02RG-6, arilo, R5, Re, o dos RG-1 en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para que W sea un sistema tricíclico de anillos heteroaromáticos condensados de 6-5-6 miembros opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permita con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y RG.2; RG-2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -ORG-8, -SRG-S, -S(0)2RG-8, -S(0)RG-8, -OS(0)2RG-8, -N(RG-8)2, -C(0)RG-8, -C(S)RG-8, -C(0)ORG-8, -CN, -C(0)N(RG-A)2, -NRG- 8C(0)RG-8, -S(0)2N(RG-8)2, -NRG-8S(0)2RG-8, -N02i -N(RG-8)C(0)N(RG-8)2, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, a!quinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y RG-7, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I o RG-7; con la condición de que cuando G2 es adyacente al enlace puente N sea C(RG-I) y los otros G2 sean CH, que RG-i sea distinto de H, F, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido o alquinilo; Cada RG-3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RG- 4, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RG-4, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RQ-4, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; RG-4 es -ORG-5, -SRG-5, -N(RG-5)2, -C(0)RG-5) -SORQ-S, -S02RG-5, - C(0)N(RG-5)2, -CN, -CF3, -NRG-5C(0)RG-5, -S(0)2N(RG-5)2, -NRG-5S(0)2Rg-5 o -N02; Cada RQ-5 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; RG-6 es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, y RG.7; RG-7 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, -ORG-5, -CN, -N02, -N(RG_ 3)2; Cada RG-8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, o RG-?', donde W es (H) H' es o CH; Cada RH-I es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, haloalquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, arilo, R5, -OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8, -SCN, -S(0)N(R8)2, -S(0)2N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)2R8L -C(0)N(R8)2, -C(R8)=N-OR8, -NC(0)R5, -NC(0)RH-3, -NC(0)R6, -N(R8)2, -NR8C(0)R8, -NR8S(0)2R8 o dos RH-i en átomos de carbono adyacentes pueden condensarse para formar un anillo de 6 miembros para dar un resto bicíclico condensado de 5-6 miembros donde el anillo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre RH-2; mH es 0, 1 , o 2; RH-2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -ORH-3, -SRH-3, -S(0)2RH-3, -S(0)RH-3, -OS(0)2RH-3, -N(RH-3)2, -C(0)RH-3, -C(S)RH-3, -C(0)ORh-3, -CN, -C(0)N(RH-3)2, -NRH-3C(0)RH- 3, -S(0)2N(RH-3)2, -NRH-3S(0)2RH-3, -N02, -N(RH-3)C(0)N(RH-3)2, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y R7, naftilo, naftilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, o R7l o pueden combinarse dos RH-2 en átomos de carbono adyacentes para formar un sistema de tres anillos condensados de 5-6-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Br, Cl, F, I, -CN, -N02, -CF3, -N(RH-3)2, -N(RH-3)C(0)RH-3, alquilo, alquenilo y alquinilo; Cada RH-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, I o R7; o una composición farmacéutica, sal, mezcla racémica o enantiómero puro farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención es útil en el tratamiento de, o preparación de medicamento(s) para el tratamiento de, una amplia variedad de enfermedades y trastornos en los que está implicado el nAChR alfa 7, incluyendo síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo), demencia senil, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad. Pueden usarse abreviaturas que son bien conocidas para un especialista habitual en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" o "hr" para hora u horas, "min" para minuto o minutos y "ta" para temperatura ambiente). Todas las temperaturas están en grados Centígrados. La temperatura ambiente está dentro del intervalo de 15-25 grados Celsius. AChR se refiere al receptor de acetilcolina. nAChR se refiere al receptor nicotínico de acetilcolina. Demencia pre-senil también se conoce como leve deterioro cognitivo. 5HT3R se refiere al receptor de serotonina tipo 3. a-btx se refiere a a-bungarotoxina. FLIPR se refiere a un aparato comercializado por Molecular Devices, Inc. diseñado para medir con precisión la fluorescencia celular en un ensayo de células enteras de alto rendimiento. (Schroeder y col., J. Biomolecular Screening, 1(2), pág. 75-80, 1996). CCF se refiere a cromatografía de capa fina. HPLC se refiere a cromatografía líquida a alta presión. MeOH se refiere a metanol. EtOH se refiere a etanol. IPA se refiere a alcohol isopropílico. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. DMF se refiere a A/,W-dimetilformamida. EtOAc se refiere a acetato de etilo. TMS se refiere a tetrametilsilano. TEA se refiere a trietilamina. DIEA se refiere a ?/,?-diisopropiletilamina. MLA se refiere a metillicaconitina. Éter se refiere a éter dietílico. HATU se refiere a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', /V'-tetrametiluronio. CDI se refiere a carbonildiimidazol. N O se refiere a W-metilmorfolin-A/-óxido. TPAP se refiere a perrutenato tetrapropilamónico. Na2S04 se refiere a sulfato sódico. K2CO3 se refiere a carbonato potásico. MgS04 se refiere a sulfato de magnesio. Cuando se usa Na2S04, K2C03 o MgS04 como agente secante, es anhidro. Como se usa en este documento, "inhibidor de acetilcolinesterasa" o "inhibidor de beta secretasa" incluye sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidratos, tartratos y similares. Halógeno es F, CI, Br, o I. El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburo se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C¡^ indica un resto que tiene del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos no inclusivos de compuestos heteroarilo que están dentro de la definición de R5 y R6 incluyen, pero sin limitación, tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazoliio, oxazolilo, pirroiilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indazolilo, indoiizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilq, quinazoiinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los ejemplos no inclusivos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazina, azetidino, azetidinono, oxindolo, dihidroimidazolo y pirrolidinono. Algunas de las aminas descritas en este documento requieren el uso de un grupo protector de amina para asegurar la funcionalización del nitrógeno deseado. Un especialista habitual en la técnica sabrá dónde usar dicho grupo protector en el esquema sintético. El grupo protector de amino incluye, pero sin limitación, carbobenciloxi (CBz), tere butoxi carbonilo (BOC) y similares. Ejemplos de otros grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica y se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a Edición, de Theodora Greene y Peter Wuts. El alquilo sustituido en un carbono ? con RA-7 se determina contando la cadena de carbono más larga del resto alquilo siendo el carbono C-1 el carbono unido al resto W y siendo el carbono ? el carbono más lejano, por ejemplo, separado por el mayor número de átomos de carbono en la cadena, desde dicho carbono C-1. Por lo tanto, cuando se determina el carbono ?, el carbono C-1 será el carbono unido, cuando lo permita la valencia, al resto W y el carbono ? será el carbono más alejado de dicho carbono C-1. La molécula central es azabiciclo-N(R )-C(=X)-: Unido a la molécula central » "molécula central' Mamífero indica ser humano y otros mamíferos. Salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Equ significa equivalentes molares. IR se refiere a espectroscopia de infrarrojos. Lv se refiere a grupos salientes en una molécula, incluyendo Cl, OH o anhídrido mixto. RMN se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón), los desplazamientos químicos se presentan en ppm (d) campo abajo de TMS. EM se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e o masa/unidad de carga. EMAR se refiere a espectrometría de masas de alta resolución expresada como m/e o masa/unidad de carga. [M+H]+ se refiere a un ión compuesto por el parental más un protón. [M-H]" se refiere a un ión compuesto por el parental menos un protón. [M+Na]+ se refiere a un ión compuesto por el parental más un ión sodio. [M+K]+ se refiere a un ión compuesto por el parental más un ión potasio. IE se refiere al impacto de electrones. IEN se refiere a ionización por electronebulización. IQ se refiere a ionización química. BAR se refiere a bombardeo de átomos rápido. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas, y a sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, férricas, ferrosas, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables bases incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dieiilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, /V-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales derivadas de ácidos no tóxicos orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos alquil C-i-e carboxílicos, ácidos di-carboxílicos y ácidos tri-carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico y ácido cítrico y ácidos aril y alquil sulfónicos tales como ácidos toluenosulfónicos y similares. Por la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto como se proporciona en este documento se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del(los) compuesto(s) para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Como se indica más adelante, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad a tratar, el(los) compuesto(s) particular(es) usado(s), el modo de administración y similares. De esta forma, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, un especialista habitual en la técnica puede determinar una cantidad eficaz apropiada usando sólo la experimentación habitual. Además del(los) compuesto(s) de Fórmula I, las composiciones también pueden comprender uno o más materiales vehículo o excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Un compendio generalmente reconocido de tales procedimientos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15a Ed., 1975). El término material "vehículo" o "excipiente" en este documento significa cualquier sustancia, que no es en sí misma un agente terapéutico, usado como excipiente y/o diluyente y/o adyuvante, o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o añadido a una composición farmacéutica para mejorar su manipulación o propiedades de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo específico tal como una cápsula o un comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y sin limitación, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromas, tintes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, aquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinil-pirrolidona y/o poIi(alcohol vinílico) y después pueden comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada ya que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropil-metil celulosa, u otros procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, pueden incluirse otros ingredientes activos en la composición. Además de la dosificación oral, indicada anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, parenteral, bucal, intravaginal y rectal, en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Tales vías de administración son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Para administración parenteral, puede usarse solución salina, solución de dextrosa o agua como vehículo adecuado. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. El receptor de serotonina tipo 3 (5HTsR) es un miembro de una superfamilia de canales iónicos abiertos por ligando, que incluyen el nAChR muscular y neuronal, el receptor de glicina y el receptor de ácido ?-aminobutírico de tipo A. Como los demás miembros de esta superfamilia de receptores, el 5HT3R muestra un gran grado de homología de secuencia con nAChR a7 pero funcionalmente los dos canales iónicos abiertos por ligando son muy diferentes. Por ejemplo, nAChR a7 se inactiva rápidamente, es muy permeable al calcio y se activa por acetilcolina y nicotina. Por otro lado, 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable al calcio y se activa por serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas de nAChR vi y 5HT3R tienen algún grado de homología, pero funcionan de forma muy diferente. De hecho, la' farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, Ondansetron, un antagonista de 5HT3R altamente selectivo, tiene poca actividad en el nAChR vi. Lo contrario también es cierto. Por ejemplo, GTS-21 , un agonista completo de nAChR <x7 altamente selectivo, tiene poca actividad en el 5HT3R. nAChR 7 es un canal de Ca++ abierto por ligando formado por un homopentámero de subunidades vi. Estudios previos han establecido que la a-bungarotoxina ( -btx) se une selectivamente a este subtipo de nAChR vi homopentamérico, y que nAChR vi tiene un sitio de unión de alta afinidad para tanto oc-btx como metillicaconitina (MLA). nAChR vi se expresa en altos niveles en el hipocampo, área tegmental ventral y en las proyecciones colinérgicas ascendentes desde el núcleo basal a las áreas talamocorticales. Los agonistas completos de nAChR vi aumentan la liberación de neurotransmisores y aumentan la cognición, el despertar, la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria. Los datos de estudios farmacológicos en seres humanos y animales establecen que las rutas neuronales colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de la función cognitiva incluyendo la atención, el aprendizaje y la memoria (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31 , 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). Por ejemplo, se sabe bien que la nicotina aumenta la cognición y la atención en seres humanos. ABT-418, un compuesto que activa a4ß2 y nAChR a7, mejora la cognición y la atención en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer y trastornos por déficit de atención (Potter, A. y col., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. y col., Am. J. Psychiatry, 156(12): 1931-7, diciembre de 1999). También es evidente que la nicotina y los agonistas completos de nAChR al selectivos pero débiles aumentan la cognición y la atención en roedores y en primates no humanos. Pueden descubrirse agonistas completos selectivos de nAChR al usando un ensayo funcional en FLIPR (véase el documento WO 00/73431 A2). FLIPR se ha diseñado para leer la señal fluorescente de cada pocilio de una placa de 96 ó 384 pocilios tan rápido como dos veces por segundo durante hasta 30 minutos. Esta ensayo puede usarse para medir con exactitud la farmacología funcional de nAChR al y 5HT3R. Para realizar tal ensayo, se usan líneas celulares que expresan formas funcionales del nAChR al usando el canal oc7/5-HT3 como fármaco diana y líneas celulares que expresan 5HT3R funcional. En ambos casos, el canal iónico abierto por ligando se expresó en células SH-EP1. Ambos canales iónicos pueden producir una señal fuerte en el ensayo FLIPR. Como se ha analizado, los compuestos de la presente invención son agonistas completos de nAChR al. Por lo tanto, como aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar diversas enfermedades incluyendo síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (también conocida como leve deterioro cognitivo) y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo déficit cognitivo y de atención. En la actualidad, estos déficits se tratan con inhibidores de colinesterasa. Estos inhibidores reducen la descomposición de acetilcolina y por lo tanto proporcionan un aumento general no específico en la actividad del sistema nervioso colinérgico. Como los fármacos no son específicos, tienen una amplia variedad de efectos secundarios. De esta forma, existe la necesidad de un fármaco que estimule una parte de las rutas colinérgicas y por lo tanto proporcione una mejora en el déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por la estimulación no específica de las rutas colinérgicas. La neurodegeneración es un problema común asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología subyacente de la enfermedad. Por consiguiente, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda reducir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. La demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo) se refiere al deterioro de la memoria más que a problemas de déficit de atención y a un funcionamiento cognitivo por lo demás inalterado. El leve deterioro cognitivo se distingue de la demencia senil en que el leve deterioro cognitivo implica un problema más persistente y problemático de pérdida de memoria por la edad del paciente. Actualmente no existe una medicación específicamente identificada para el tratamiento del leve deterioro cognitivo, debido de alguna forma a la reciente identificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados con el leve deterioro cognitivo. La demencia senil no es un único estado de enfermedad. Sin embargo, las afecciones clasificadas con este nombre incluyen frecuentemente déficit cognitivo y de atención. Generalmente, estos déficits no se tratan. Por consiguiente, existe la necesidad de un fármaco que proporcione una mejora del déficit cognitivo y de atención asociado con la demencia senil. Como se ha analizado, los compuestos de la presente invención son agonistas completos de nAChR cc7. Por lo tanto, otras enfermedades a tratar con compuestos de la presente invención incluyen tratar el déficit cognitivo y de atención así como la neurodegeneración asociada con uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos conocidos como enfermedades de neuronas motoras en las que las células nerviosas específicas en el cerebro y la médula espinal se degeneran afectando negativamente al control del movimiento voluntario. Actualmente, no hay cura para la esclerosis lateral amiotrófica aunque los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar algunos de sus síntomas y aunque se ha demostrado que Riluzole prolonga la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. La lesión cerebral traumática se produce cuando el cerebro se daña por un golpe físico repentino en la cabeza. Los síntomas de lesión cerebral traumática incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratar los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Los tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido que se encuentran dentro del cráneo. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas de comportamiento y cognitivos. Para tratar el tumor se usa cirugía, radiación y quimioterapia, aunque son necesarios otros agentes para tratar los síntomas asociados. Por lo tanto, existe la necesidad de tratar los síntomas de problemas de comportamiento y cognitivos. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resulta de una infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este virus ataca a células seleccionadas y deteriora el funcionamiento apropiado del sistema inmune, nervioso y de otros sistemas. La infección por VIH puede causar otros problemas tales como, pero sin limitación, dificultades en el razonamiento, conocido de otra forma como complejo de demencia del SIDA. Por lo tanto, existe la necesidad de fármacos para aliviar la confusión y el empeoramiento mental de las personas con SIDA. Las personas con síndrome de Down tienen en todas o al menos en algunas de sus células, una porción crítica extra del cromosoma número 21. Se sabe que los adultos que tienen el síndrome de Down corren el riesgo de padecer demencia de tipo Alzheimer. En la actualidad, no hay un tratamiento probado para el síndrome de Down. Por lo tanto, existe la necesidad de tratar la demencia asociada con el síndrome de Down. La demencia con cuerpos de Lewy es un trastorno neurodegenerativo que implica estructuras anormales conocidas como cuerpos de Lewy que se encuentran en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas de la demencia con cuerpos de Lewy incluyen, pero sin limitación, deterioro cognitivo oscilante con episodios de delirio. En la actualidad, el tratamiento se refiere al tratamiento de los síntomas parkinsonianos y psiquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar temblores o pérdida de movimiento muscular puede acentuar en realidad la enfermedad subyacente de la demencia con cuerpos de Lewy. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar la demencia con cuerpos de Lewy. La degeneración genéticamente programada de neuronas en ciertas áreas del cerebro provoca la enfermedad de Huntington. Los síntomas iniciales de la enfermedad de Huntington incluyen cambios del estado emocional o problemas para aprender nuevas cosas o para recordar un hecho. La mayoría de los fármacos usados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tienen efectos secundarios tales como fatiga, agitación o hiperexcitabilidad. En la actualidad, no hay tratamiento para detener o invertir la evolución de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar los síntomas con menos efectos secundarios. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblores, hipoquinesia y rigidez muscular. En la actualidad, no hay tratamiento para detener la evolución de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar el Parkinson. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento del resto azabiciclo con el cloruro de ácido necesario (Lv = Cl), anhídrido mixto (por ejemplo, Lv = difenil fosforilo, bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo, o aciloxi de fórmula general 0-C(0)-RLv, donde RLv incluye fenilo o f-butilo), o ácido carboxílico (Lv =OH) en presencia de un reactivo de activación. En la técnica se conocen bien reactivos de activación adecuados, para ejemplos véase Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" págs. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995) e incluyen, pero sin limitación, agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uranio (tales como HATU). Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento de un resto azabicíclico con el cloruro de ácido necesario (Lv = Cl), anhídrido mixto (por ejemplo, Lv = difenil fosforilo, bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo, o aciloxi de fórmula general 0-C(0)-RL , donde RLV, incluye fenilo o í-butilo), o ácido carboxílico (Lv = OH) en presencia de un reactivo de activación. En la técnica se conocen bien reactivos de activación adecuados, para ver ejemplos véase Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" págs. 39-91 , San Diego, CA, Academic Press, (1995), e incluyen, pero sin limitación, agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uranio (tales como HATU). Esquema 1 Azabiciclo-NH2 + Lv-C(=0)-W ? Azabiciclo-NH-C(=0)-W Generalmente, el ácido carboxílico se activa con una sal de uronio, preferiblemente HATU (véase J. Am. Chem. Soc, 4397 (1993)), en presencia del resto azabicíclico y una base tal como DIEA en DMF proporcionando las amidas deseadas. Como alternativa, el ácido carboxílico se convierte en la azida de acilo usando DPPA; el precursor amina apropiado se añade a una solución del anhídrido o azida apropiado dando los compuestos finales deseados. En algunos casos, el éster (siendo Lv OMe o OEt) puede hacerse reaccionar directamente con el precursor amina en metanol o etanol a reflujo dando los compuestos de Fórmula I. En la técnica se conocen ciertas [2.2.2]-3-aminas 6-sustituidas (Azabiciclo I). La preparación de compuestos en los que R2 está presente se describe en Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981). Como alternativa, la [2.2.2]-3-amina 6-sustituida puede prepararse por reducción de una oxima o de una imina de la 3-quinuclidinona 6-sustituida correspondiente mediante procedimientos conocidos para el especialista habitual en la técnica (véase J Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Como alternativa, la [2.2.2]-3-amina 6-sustituida puede prepararse a partir de de una 3-hidroxiquinuclidina 6-sustituida mediante la reacción Mitsunobu seguido de desprotección como se describe en Synth. Commun. 1895-1911 (1995). Como alternativa, la [2.2.2]-3-amina 6-sustituida puede prepararse mediante la conversión de una 3-hidroxiquinuclidina 6-sustituida en el correspondiente mesilato o tosilato, seguido de desplazamiento con azida sódica y reducción como se describe en J. Med. Chem. 587-593 (1975).

Las oximas pueden prepararse mediante el tratamiento de las 3-quinuclidinonas con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base. Las ¡minas pueden prepararse mediante el tratamiento de las 3-quinuclidinonas con una amina primaria en condiciones de deshidratación. Las 3-hidroxiquinuclidinas pueden prepararse mediante la reducción de las 3-quinuclidinonas. Las 3-quinuclidinonas 6-sustituidas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos (véase J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans I 409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)). Un especialista habitual en la técnica reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción del 3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano no sustituido (R2 = ausente) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ? H). Cuando azabiciclo es II, los compuestos en los que R2 está presente pueden prepararse a partir de nitro alcoholes apropiadamente sustituidos usando procedimientos descritos en Tetrahedron (1997), 53, pág. 11121 como se muestra más adelante. En la técnica se conocen bien procedimientos para sintetizar nitro alcoholes (véase J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, pág. 2608). El esquema que se proporciona a continuación es una modificación de la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo 2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita con detalle en este documento, para demostrar cómo obtener estos precursores amina. La sal deseada puede fabricarse usando procedimientos convencionales. exo-t2.2.1]-3-amina 2 sustituida Los Compuestos para Azabiciclo II en los que está presente R2 también pueden prepararse por modificación de los intermedios descritos en la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro para-toluenosulfonato), descrita con detalle en este documento. Por ejemplo, Int 6 puede oxidarse para dar el aldehido y puede tratarse con un reactivo organometálico proporcionando int 20 usando procedimientos descritos en Tetrahedron (1999), 55, pág. 13899. Int 20 puede convertirse en la amina usando procedimientos descritos para la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de sal bis(hidro para-toluenosulfonato). Una vez que se obtiene la amina, la sal deseada puede fabricarse usando procedimientos convencionales.

Los esquemas usados son para fabricar exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Sin embargo, las modificaciones analizadas también pueden aplicarse para fabricar el isómero endo. Hay varios procedimientos por los que puede obtenerse el precursor amina para Azabiciclo III y Azabiciclo IV: [2.2.1I-5- Am¡na donde Lv puede ser -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe, o -OCH2Ph. Los precursores amina respectivos de Azabiciclo III y Azabiciclo IV pueden prepararse mediante la reducción de una oxima o una imina de la correspondiente A/-2-azabiciclo[2.2.1]-heptanona por procedimientos conocidos para un especialista en la técnica (véase J. Labelled Compds.

Radiopharm., 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Las oximas pueden prepararse mediante el tratamiento de las A -2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base. Las ¡minas pueden prepararse mediante el tratamiento de las /V-2-azabiciclo[2.2.1 ]-heptanonas con una amina primaria en condiciones dé deshidratación. Las N-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995)). Las exo- y end -1 -azabicido[3.2.1 ]octan-3-aminas se preparan a partir de 1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (Thill, B. P., Aaron, H. S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968)) de acuerdo con el procedimiento general como se describe en Lewin, A.H., y col., J. Med. Chem., 988-995 ( 998).

Un especialista habitual en la técnica también reconocerá que los procedimientos descritos para la reacción de la 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina no sustituidas (f¾= ausente) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (F½ presente). El sustituyente F¾ puede introducirse como conoce un especialista en la técnica a través de la química de alquilación convencional. La exposición de 1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona a una base impedida tal como LDA (diisopropilamiduro de litio) en un disolvente tal como THF o éter a una temperatura entre 0°C y -78°C seguido de la adición de un agente de alquilación (I¾Lv, donde Lv = Cl, Br, I, OTs, etc.) proporcionará, después de dejarse calentar a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura ambiente seguido de un tratamiento acuoso, el compuesto deseado en forma de una mezcla de isómeros. La resolución cromatográfica (ultrarrápida, HPLC o HPLC quiral) proporcionará las cetonas alquiladas purificadas deseadas. A partir de aquí, la formación de la oxima y la posterior reducción proporcionarán los isómeros endo o exo deseados. AMINAS Preparación de diclorhidrato de /V-(2$,3R)-2-metiI-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (2S-metil-2.2.2-amina): Véase, por ejemplo, el documento US 20020042428 A1. Preparación de las 1-azabiciclo-2.2.1 aminas: Síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro para-toluenosulfonato) (exo-[2.2.1]-Amina): Etapa A. Preparación de 2-(benzoiloxi)-1-nitroetano (Int 1). Se añade cloruro de benzoílo (14,9 mi, 128 mmol) a una solución agitada de nitroetanol (9,2 mi, 128 mmol) en benceno seco (120 mi). La solución se calienta a reflujo durante 24 horas y después se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (80:20) proporciona Int 1 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 68%): 1H RMN (CDCI3) d 8,0, 7,6, 7,4, 4,9, 4,8. Etapa B. Preparación de E-4-(bencilamino)-2-butenoato de etilo (Int .2). Se añade E-4-bromo-2-butenoato de etilo (10 mi, 56 mmo!, calidad técnica) a una solución agitada de bencilamina (16 mi, 146 mmol) en CH2CI2 (200 mi) a ta. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos y se diluye con éter (1 I). La mezcla se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 (3x) y agua, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (70:30) proporciona Int 2 en forma de un aceite transparente (rendimiento del 62%): 1H RMN (CDCI3) d 7,4-7,2, 7,0, 6,0, 4,2, 3,8, 3,4, 2,1-1,8, 1 ,3. Etapa C. Preparación de éster etílico del ácido frans-4-nitro-1-(feniImetil)-3-pirrolidinacético (Int 3). Una solución de Int 1 (6,81 g, 34,9 mmol) e Int 2 (7,65 g, 34,9 mmol) en EtOH (70 mi) se agita a ta durante 15 h y después se concentra al vacío. El residuo se diluye con éter (100 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03 ( 00 mi). La fase orgánica se separa y se seca (Na2SO.v), se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (85:15) proporciona Int 3 en forma de un aceite transparente (rendimiento del 76%): 1H RMN (CDCI3) d 7,4-7,3, 4,8-4,7, 4,1, 3,8-3,6, 3,3-3,0, 2,7-2,6, 2,4-2,3, 1 ,2. Etapa D. Preparación de éster etílico del ácido fra/?s-4-amino-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacético (Int 4).

Una mezcla de Int 3 (3,28 g, 11,2 mmol) y Ni Raney (1,5 g) en EtOH (100 mi) se coloca en un frasco Parr y se hidrogena durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno (46 psi (317,15 kPa)) a ta. La mezcla se filtra a través de una capa de Celite y el disolvente se retira al vacío proporcionando Int 4 en forma de un aceite transparente (rendimiento del 100%): 1H RMN (300 MHz, CDCIs) d 7,3-7,2, 4,1 , 3,6, 3,2, 3,0-2,9, 2,8, 2,8-2,6, 2,6-2,4, 2,30-2,2, 1 ,2. Etapa E. Preparación de éster etílico del ácido frans-4-(1,1-dimetiletoxicarbonilamido)-1 -(feniImetil)-3-pirrolidinacético (Int 5). Se añade di-fe/ic-butildicarbonato (3,67 g, 16,8 mmol) a una solución agitada de Int 4 (2,94 g, 11 ,2 mmol) en CH2CI2 (30 mi) enfriada en un baño de hielo. La reacción se deja calentar a ta y se agita durante una noche. La mezcla se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-EtOAc (80:20) proporciona Int 5 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 77%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,4-7,2, 5,1-4,9, 4,1 , 4,0-3,8, 3,6, 3,2-3,0, 2,8-2,6, 2,5-2,4, 2,3-2,1 , 1 ,4, 1 ,3. Etapa F. Preparación de trans (ferc-butoxicarbonilamino)-4-(2-hidroxietil)-1-(/V-fenilmetil)pirrolidina (Int 6). Se añade polvo de LÍAIH4 (627 mg, 16,5 mmol) en pequeñas porciones a una solución agitada de Int 5 (3,0 g, 8,3 mmol) en THF anhidro (125 mi) en un baño a -5°C. La mezcla se agita durante 20 min en un baño a -5°C, después se inactiva por adición secuencial de agua (0,6 mi), NaOH acuoso al 15% (p/v) (0,6 mi) y agua (1 ,8 mi). Se añade K2C03 anhidro en exceso y la mezcla se agita durante 1 hora, después se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con EtOAc proporciona Int 6 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 94%): 1H RMN (CDCI3) d 7,4-7,3, 5,3-5,2, 4,1-4,0, 3,9-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,3-2,1 , 1,7, 1,5. Int 6 es una mezcla racémica que puede resolverse por cromatografía usando una columna AD Diacel chiral pack. De los dos enatiómeros obtenidos de esta forma, el enantiómero (+) , [a]25D +35 (c ,0, MeOH), da lugar a los correspondientes compuestos finales exo-4-S enantioméricamente puros mientras que el enantiómero (-), [a]25D -34 (c 0,98, MeOH), da lugar a compuestos finales exo-4-R enantioméricamente puros. Los procedimientos descritos en este documento usan el enantiómero (+) de Int 6 para obtener los compuestos finales exo-4-S enantioméricamente puros. Sin embargo, los procedimientos usados son igualmente aplicables al enantiómero (-) de Int 6, haciendo cambios no críticos en los procedimientos proporcionados en este documento para obtener los compuestos finales exo-4-R enantioméricamente puros. Etapa G. Preparación de exo 3-(íerc-butoxicarbonilamino)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano (Int 7). Se añade TEA (8,0 g, 78,9 mmol) a una solución agitada de Int 6 (2,5 g, 7,8 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y la reacción se enfria en un baño de agua enfriado con hielo. Después se añade gota a gota CH3SO2CI (5,5 g, 47,8 mmol) y la mezcla se agita durante 10 minutos en un baño de agua enfriado con hielo. La mezcla amarilla resultante se diluye con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, se extrae varias veces con CH2CI2 hasta que no queda producto en la fase acuosa según CCF. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en EtOH (85 mi) y se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a ta, se traspasa a un frasco Parr y se trata con catalizador Pd al 0%/C (1 ,25 g). El frasco se pone en una atmósfera de hidrógeno (53 psi (365,42 kPa)) durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite y se añade catalizador recién preparado (Pd al 10%/C, 1 ,25 g). La hidrogenolisis continúa durante una noche. El procedimiento se repite tres veces más hasta que la hidrogenolisis se completa. La mezcla final se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (90:9,5:0,5) proporciona Int 7 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 46%): 1H RMN (CDCI3) d 5,6-5,5, 3,8-3,7, 3,3-3,2, 2,8-2,7, 2,0-1 ,8, 1,7-1,5, 1 ,5. Etapa H. Preparación de bis(hidro-para-toluenosulfonato) de exo-3-amino-1-azabicicIo[2.2.1]heptano. Se añade ácido para-toluenosulfónico monohidrato (1,46 g, 7,68 mmol) a una solución agitada de Int 7 (770 mg, 3,63 mmol) en EtOH (50 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 10 h, seguido de refrigeración a ta. El precipitado se recoge por filtración al vacío y se lava con EtOH frío dando exo-[2.2.1]-amina en forma de un sólido blanco (rendimiento del 84%): H RMN (CD3OD) d 7,7, 7,3, 3,9-3,7, 3,7-3,3, 3,2, 2,4, 2,3-2,2, 1,9-1,8. Síntesis de e/7cfo-3-amino-1-azabicicIo[2.2.1]heptano en forma de la sal bis(hidro para-toluenosulfonato) (endo-[2.2.1]-Amina): Etapa 1. Preparación de 5-hidroxi-6-oxo-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato de etilo (Int 10). Se añade EtOH absoluto (92,0 mi, 1,58 mol) a una suspensión agitada mecánicamente de etóxido potásico (33,2 g, 395 mmol) en tolueno seco (0,470 I). Cuando la mezcla es homogénea, se añade 2-pirrolidinona (33,6 g, 395 mmol) y después se añade una solución de oxalato de dietilo (53,1 mi, 390 mmol) en tolueno (98 mi) mediante un embudo de adición. Después de completar la adición, se añaden secuencialmente tolueno (118 mi) y EtOH (78 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a ta y se añade HCI acuoso (150 mi de una solución 6,0 M). La mezcla se agita mecánicamente durante 15 minutos. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO4), se filtran y se concentran al vacío dando un residuo amarillo. El residuo se recristaliza en EtOAc proporcionando Int 10 en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 38%): 1H RMN (CDC ) d 11 ,4, 7,4, 4,3, 3,4, 2,6, 1,3. Etapa J. Preparación de c/s-3-hidroxi-2-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (Int 11).

Una mezcla de Int 10 (15 g, 81 mmol) y radio al 5% sobre carbono (2,0 g) en ácido acético glacial se coloca en una atmósfera de hidrógeno (52 psi (358,52 kPa)). La mezcla se agita durante 72 h. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra al vacío produciendo Int 1 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 98%): 1H RMN (CDCI3) d 6,3, 4,2, 4,0-3,8, 3,4, 3,3-3,2, 2,2, 1,3. Etapa K. Preparación de c/s-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (Int 12). Se añade Int 11 (3,7 g, 9,9 mmol) en forma de un sólido en pequeñas porciones a una solución agitada de LiAIH4 en THF (80 mi de una solución 1,0 M) en un baño de agua enfriado con hielo. La mezcla se calienta a ta y después la reacción se calienta a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfría en un baño de agua enfriado con hielo antes de añadir gota a gota agua (3,0 mi, 170 mmol), seguido de la adición secuencial de NaOH (3,0 mi de una solución al 15% (p/v)) y agua (9,0 mi, 500 mmol). Se añade un exceso de K2C03 y la mezcla se agita enérgicamente durante 15 minutos. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío proporcionando Int 12 en forma de un polvo amarillo (rendimiento del 70%): 1H RMN (DMSO-cfe) d 4,3, 4,1, 3,7, 3,5-3,2, 2,9-2,7, 2,5-2,3, 1,5, 1,3. Etapa L. Preparación de c/s-3-hidrox¡-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (Int 13). Se añade A/-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3,04 g, 12,2 mmol) a una solución agitada de Int 12 (1,6 g, 12,2 mmol) en NaHC03 acuoso saturado (15 mi) a ta. La mezcla se agita a ta durante 18 horas. Las fases orgánica y acuosa se separan. La fase acuosa se extrae con éter (3X). Las fases orgánicas combinadas se secan (K2CO3), se filtran y se concentran al vacío proporcionando Int 13 en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 99%): H RMN (CDCI3) d 7,4-7,3, 5,2, 4,3, 4,1, 3,8-3,7, 3,0-2,8, 2,1, 1,9-1,7, 1,4.

Etapa M. Preparación de c/s-3-hidroxi-4-[(4-metilfenil)sulfonil oximetil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (Int 14). Se añade cloruro de para-toluenosulfonilo (1,0 g, 5,3 mmol) a una solución agitada de Int 13 (3,6 g, 5,3 mmol) en piridina ( 0 mi) en un baño a -15°C. La mezcla se agita durante 4 horas, seguido de la adición de HCI (4,5 mi de una solución 6,0 M). Se añade CH2CI2 (5 mi). Las fases orgánica y acuosa se separan. La fase acuosa se extrae con ChfeCfe. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSOi , se filtran y se concentran al vacío proporcionando Int 14 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 78%): 1H RMN (CDCI3) d 7,8, 7,4-7,2, 5,1, 4,3-4,2, 4,1, 3,9-3,8, 2,9-2,7, 2,4, 1,9, 1,6-1,3. Etapa N. Preparación de exo-1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ol (Int 15). Una mezcla de Int 14 (3,6 g, 8,6 mmol) y catalizador de Pd al 10%/C (500 mg) en EtOH (50 mi) se pone en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite. Se añade NaHC03 sólido (1,1 g, 13 mmol) al filtrado, y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 50°C durante 5 horas. El disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en una solución de K2CO3 acuosa saturada. La extracción continua de la fase acuosa usando un aparato de extracción de líquido-líquido (18 horas), seguido del secado de la fase orgánica sobre 2C03 anhidro y retirada del disolvente al vacío proporciona Int 15 en forma de un sólido blanco (rendimiento del 91%): 1H RMN d 3,8, 3,0-2,8, 2,6-2,5, 2,4-2,3, 1,7, 1,1. Etapa O. Preparación de encfo-3-azido-1-azabiciclo[2.2.1]heptano (Int 16). A una mezcla de Int 15 (1,0 g, 8,9 mmol) y trifenilfosfina (3,0 g, 11,5 mmol) en tolueno-THF (50 mi, 3:2) en un baño de agua enfriado con hielo se le añade secuencialmente una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mi de una solución aproximadamente 2 M) y una solución de azadicarboxilato de dietilo (1 ,8 mi, 11,5 mmol) en tolueno (20 mi). La mezcla se deja calentar a ta y se agita durante 18 horas. La mezcla se extrae con una solución acuosa de HCI 1 ,0 M. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se desechan. El pH de la fase acuosa se ajusta a 9 con una solución acuosa de NaOH al 50%. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3X) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (NaaSC ), se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (92:7:1) proporciona Int 16 en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 41%): H RMN (CDCI3) 64,1 , 3,2, 2,8, 2,7-2,5, 2,2, 1,9, 1 ,5. Etapa P. Preparación de bis(hidro-para-toluenosulfonato) de endo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano. Una mezcla de Int 16 (250 mg, 1 ,8 mmol) y catalizador de Pd ai 0%/C (12 mg) en EtOH (10 mi) se pone en una atmósfera de hidrógeno (15 psi (103,42 kPa)). La mezcla se agita durante 1 h a ta. La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOH ( 0 mi) y se añade ácido para-toluenosulfónico monohidrato (690 mg, 3,7 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos y el precipitado se filtra. El precipitado se lava secuencialmente con EtOH frío y éter. El precipitado se seca al vacío proporcionando endb-[2.2.1]-amina en forma de un sólido blanco (rendimiento del 85%): 1H RMN (CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,2, 3,9, 3,6-3,4, 3,3-3,2, 2,4, 2,3, 2,1. Preparación de (1 S,2R,4R)-(+)-2-am¡no-7-azabic¡clo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de exo-ferc-butilo (7-aza-[2.2.1]-Amina): 7-aza-[2.2.1]-Amina Preparación de 3-bromo-propiolato de metilo: Se combina propiolato de metilo (52 mi, 0,583 mol) con /V-bromo-succinimida recristalizada (120 g, 0,674 mol) en 1.700 mi de acetona en una atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con nitrato de plata (9,9 g, 0,0583 mol) puro en un único lote y la reacción se agita durante 6 horas a TA. La acetona se retira a presión reducida (25°C, temperatura del baño) proporcionando una suspensión gris. La suspensión se lava con 2 x 200 mi de hexano, el sólido gris se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío proporcionando 95 g de un residuo oleoso de color amarillo pálido. El material bruto se destiló mediante una trayectoria corta a presión reducida (65°C, aproximadamente 25 mm de Hg (3,33 kPa)) en un recipiente enfriado con hielo seco/acetona dando 83,7 g (88%) de 3-bromo-propiolato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido. Anal, calculado para C4H3Br02: C, 29,48; H, 1,86. Encontrado: C, 29,09; H, 1,97. Preparación de 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1 ]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo, 2-metilo. Se añade 3-bromo-propiolato de metilo (83,7 g, 0,513 mol) a N-t-butiloxi-pirrol (430 mi, 2,57 mol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla oscura se calienta en un baño a 90 °C durante 30 horas, se enfría y la mayor parte del exceso de A/-f-but¡loxi-pirrol se retira al vacío usando un condensador de hielo seco/acetona. El residuo oleoso oscuro se somete a cromatografía sobre 1 kg de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 0-15%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran proporcionando 97 g (57%) de 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo 2-metilo en forma de un aceite amarillo oscuro. EMAR (BAR) calculado para ??3??6?G?04+?: 330,0341 , encontrado 330,0335 (M+H)+. Preparación de (+/-)-e/7oO-7-azabicicIo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo, 2-metilo. Se añade 3-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-d¡en-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo, 2-metilo (97 g, 0,294 mol) a Pd al 10%/C (6,8 g) en 900 mi de EtOH absoluto en un frasco Parr. La suspensión se diluye con una solución de NaHC03 (25 g, 0,301 mol) en 250 mi de agua y la mezcla se hidrogena a 50 PSI (344,73 kPa) durante 2,5 horas. El catalizador se retira por filtración, se lava con EtOH reciente y el filtrado se concentra al vacío dando un residuo. El residuo se reparte entre 1 x 200 mi de NaHC03 saturado y CH2CI2 (4 x 100 ml). La fase orgánica combinada se seca (1:1 K2CO3/ MgS04) y se concentra al vacío proporcionando 72,8 g (98%) de (+/-) endo-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo, 2-metilo. EM (IE) para C14H22O4, m/z: 255 (M)+. Preparación de ácido (+/-)-exo-7-(ferc-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se disuelve (+/-)-enoO-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,7-dicarboxilato de 7-ferc-butilo, 2-metilo (72,8 g, 0,285 mol) en 1000 ml de MeOH seco en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con NaOMe sólido (38,5 g, 0,713 mole) puro, en un único lote y la reacción se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría a 0°C, se trata con 400 ml de agua y la reacción se agita 1 hora mientras se calienta a TA. La mezcla se concentra al vacío a aproximadamente 400 ml y el pH del residuo acuoso se ajusta a 4,5 con HCI 12N. El precipitado se recoge y se seca. El sólido castaño ligeramente pegajoso se lava con 2 x 100 mi de éter al 60% en hexano y se seca proporcionando 47 g (68%) de ácido exo-7-(terc-butoxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxílico en forma de un polvo blanquecino. EMAR (BAR) calculado para C12H19NO4+H: 242,1392, encontrado 242,1390 (M+H)+. Preparación de (+/-)-exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de terc-butilo Se combina ácido (+/-)exo-7-(íerc-butoxicarbonil)-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (32,5 g, 0,135 mol) con TEA (24,4 mi, 0,175 mol) en 560 mi de tolueno seco en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno. La solución se trata gota a gota con difenilfosforilazida (37,7 mi, 0,175 mol) y se deja agitar durante 20 minutos a TA. La mezcla se trata con alcohol bencílico (18,1 mi, 0,175 mol), y la reacción se agita durante una noche a 50°C. La mezcla se enfría, se extrae sucesivamente con 2 x 250 mi de ácido cítrico al 5%, 2 x 200 mi de agua, 2 x 200 mi de bicarbonato sódico saturado y 2 x 100 mi de NaCI saturado. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío hasta obtener un aceite ámbar. El material bruto se somete cromatografía sobre 800 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyendo con EtOAc al 15-50%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran dando 44 g (94%) de (+/-)-exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite pálido. 1H RMN (CDCI3) d 1 ,29-1 ,60, 1,44, 1 ,62-2,01 , 3,76-3,88, 4,10, 4,24, 5,10, 7,36 ppm. Preparación de exo-(1S,2f?,4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de ferc-butilo y exo-(1f?,2S,4S)-(-)-2-{[(bencíloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de tere- butilo. El (+/-)-exo-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azab¡ciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo se resuelve por HPLC quiral preparativa (columna Chiralcel OJ de 50x500 mm, 30 grados C, 70 ml/min. 10/90 (v/v) de isopropanol/heptano). La resolución proporciona 10,5 g de exo-(1S,2R,4f?)-(+)-2-{[(benci!oxi)carbonil]amino}-7-azabicic!o[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo y 15,5 g de exo-(1 ?,2S,4S (-)-2-{[(benciIoxi)carbonil]amino}-7-azabicicIo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo. El enantiómero 2R se tritura con 12 mi de éter seguido de 12 mi de hexano (para retirar las impurezas diastereo- y enantioméricas persistentes) y se seca proporcionando 9,5 g (43%) de exo-(1 S,2R,4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butilo purificado con 99% de exceso enantiomérico. EM (IE) para C19H26 2O4, m/z: 346 (M)+. [a]25D = 22, (c 0,42, cloroformo). El enantiómero 2S se tritura con 20 mi de éter seguido de 20 mi de hexano dando 14 g (64%) de exo-(1f?,2S,4S)-(-)-2{[(benciloxi)carbonil]amino}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de tere-butilo con un 99% de exceso enantiomérico. EM (IE) para C1gH26 20 , m/z: 346 (M)+. [a]25D = -23, (c 0,39, cloroformo). Preparación de exo-(1S,2R,4f?)-(+)-2-amino-7-azabicicIo [2.2.1]heptano-7-carbox¡lato de íerc-butilo (7-aza-[2.2.1]-amina). Se combina exo-(1 S,2R,4f?)-(+)-2-{[(benciloxi)carbonil]am¡no}-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de íerc-butilo (9,5 g, 27,4 mmol) con 950 mg de Pd al 10%/C en 75 mi de EtOH absoluto en un frasco Parr de 500 mi. La mezcla de reacción se hidrogena a 50 PSI (344,737 kPa) durante 3 horas, el catalizador se retira por filtración y la torta del filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentra al vacío dando 6,4 g de un residuo. El material bruto se somete a cromatografía sobre 200 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con CH3OH al 7%/CHCI3 que contiene NH4OH conc. al 1%. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran dando 5,61 g (96%) de exo-(1 S,2 ?,4 ?)-(+)-2-amino-7-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite pálido. EM (IE) para CnH20N2O2, m/z: 212 (M)+. [ct]25D = 9, (c 0,67, cloroformo). Preparación de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: Preparación de 3R,5/?-[3.2.1]-amina: Ácido (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico: De acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (Nielsen y col. J.

Med. Chem 1990, 70-77), se calentó (en estado puro) una mezcla de ácido itacónico (123,17 g, 946,7 mmol) y (S)-(-)-a-metil bencilamina (122,0 mi, 946,4 mmol) en un baño de aceite a 160°C durante 4 horas. Después de enfriarse, se añadió MeOH (-200 mi) y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se trató con EtOH (-700 mi) y se calentó usando un baño de vapor hasta que quedaron -450 mi de disolvente. Después de enfriarse a ta, el sólido se recogió y se secó proporcionando 83,2 g en forma de sólido cristalino blanco: [a]25D = -80 (c 0,97, DMSO). EM (IE) m/z 233 (M+). La falta de una resonancia 3,59 indica un único diastereómero. El otro diastereómero puede recuperarse a partir del triturado en MeOH inicial. Los intentos por cristalizar este material condujeron generalmente a pequeñas cantidades del ácido (3f?S)-1-[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico. (3S)-1-[(S)-1 -Fenetil]-3-(hidroximetil)pírrolidina: Se añadió una suspensión del ácido (3S)-1-[(S)-1-fenetiI]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico (82,30 g, 352,8 mmol) en Et2O (200 mi) en pequeñas porciones a una suspensión de LiAIH4 (17,41 g, 458,6 mmol) en Et2O (700 mi). La mezcla comenzó a calentarse a reflujo durante la adición. El embudo de adición que contenía la suspensión se aclaró con Et20 (2 x 50 mi) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 50°C durante 2 horas más y primero se dejó enfriar a ta y después se enfrió adicionalmente usando un baño de hielo. La mezcla se trató cuidadosamente con H20 (62 mi). El precipitado resultante se filtró, se aclaró con Et20 y se desechó. El filtrado se concentró a un aceite amarillo. Cuando se añadió EtOAc al aceite, se comenzó a formar un sólido. Después se añadió hexano y se retiró por filtración y se secó proporcionando 43,3 g en forma de un sólido blanco. [a]25D = -71 (c 0,94, CHCI3). EM (IE) m/z 205 ( +). (3R)-1-[(S)-1-Fenetil]-3-<cianometil)p¡rrolidina: Una solución de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina (42,75 g, 208,23 mmol) en cloroformo (350 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2. La solución se trató gota a gota con una solución de cloruro de tionilo (41 ,8 mi, 573 mmol) en cloroformo (40 mi) durante 45 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos más, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H20 (-200 mi), se añadió NaOH 1N hasta un pH ~ 8 (papel de pH). Se añadió una pequeña porción (-50 mi) de NaHC03 sat. y la mezcla básica se extrajo con EtOAc (3 x 400 mi), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró dando 46,51 g de un aceite rojo-naranja para (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirroIidina: R . 0,50 (EtOAc-hexano 1:1); EM (IEN+) m/z 224,2 (MH+). El cloruro (46,35 g, 208,0 mmol) se transfirió a un matraz, se añadió dimetilsulfóxido (200 mi) y la solución se trató con NaCN (17,84 g, 363,9 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de N2 en un baño de aceite a 100°C durante una noche y se enfrió. La mezcla parda se vertió en H20 (300 mi) y se extrajo con EtOAc (1000 mi en porciones). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (6 x -50 mi), salmuera (-100 mi), se secó (MgSO4) se filtró y se concentra dando 40,61 g en forma de un aceite naranja- roja: Rf: 0,40 (EtOAc-PhCH3 1 :1). EM (IEN+) para m/z 215,2 (M+H+). 1-[(S)-1-Feniletíl]pirrolidin-3-acetato de (3R)-met¡lo Se añadió cloruro de acetilo (270 mi, 3,8 mol) con precaución a un matraz que contenía metanol frío (0°C) ( 100 mi). Después de que se completó la adición, la solución ácida se agitó durante 45 min (0°C) y después se añadió (3f?)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina (40,50 g, 189,0 mmol) en metanol (200 mi). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 100 h a ta. La suspensión resultante se concentró. Se añadió agua (-600 mi), la mezcla se agitó durante 45 min y después el pH se ajustó (se hizo básico) a través de la adición de ~700 mi de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron a través de celite y se concentraron dando 36,86 g en forma de un aceite naranja-rojo. EM (IEN+) m/z 248,2 (M+H+). Clorhidrato de (5 ?)-1-azabictclo[3.2.1]octan-3-ona: Una solución de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metiIo (25,72 g, 104,0 mmol) en THF (265 mi) se enfrió en una atmósfera de N2 en un baño de C02/acetona. Después, se añadió ICH2CI (22,7 mi, 312,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente una solución de diisopropilamiduro de litio 2,0M (heptano/THF/etilbenceno, 156 mi, 312 mmol) durante 30 minutos. La temperatura interna alcanzó un máximo de -40°C durante esta adición. Después de 1 hora, se añadió NH4CI saturado (100 mi) y la mezcla se dejó calentar a ta. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma roja-parda resultante se cromatografió (300 g de Si02, CHCI3-MeOH-NH4OH (89:10:1) seguido de CHCI3-MeOH (3:1). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron produciendo cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1- azoniabiciclo[3.2.1]octano (10,12 g) en forma de una espuma castaña (EM (IEN+) m/z 230,1 (M+H+). Esta espuma (10.1 g, 38 mmol) se recogió en MeOH (500 mi), se añadió Pd al 10%/C (3,0 g) y la mezcla se hidrogenó (45 psi (310,26 kPa)) durante una noche. La mezcla se filtró y se volvió a someter a condiciones de reducción (9,1 g, Pd al 10%/C, 50 psi (344,75 kPa)). Después de 5 horas, la CCF indicó el consumo del cloruro de (5R)-3-oxo-1-[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano. La mezcla se filtró, se concentró y se trituró ( PrOH mínimo) dando 3,73 g en dos cultivos, en forma de un sólido blanquecino: [<x]25D = 33 (c 0,97, DMSO). EM (IE) m/z 125 (M+). Diclorhidrato de (3/?,5/?)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: • HCI (3R, 5R)-C3.2.1]-Amina A un matraz que contenía clorhidrato de (5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (3,64 g, 22,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,04 g, 29,4 mmol) y etanol (130 mi) se le añadió acetato sódico trihidrato (9,23 g, 67,8 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se concentró. El sólido blanco resultante se recogió en n-propanol (100 mi) y se añadió sodio (-13,6 g, 618 mmol) en 20-25 porciones. La reacción comenzó a calentarse a reflujo espontáneamente y la reacción se calentó en un baño de aceite (100°C). La adición se completó en -20 min y la mezcla se solidificó después de -40 min. El baño de aceite se retiró y se añadió n-propanol (2 x 25 mi) disolviendo el sodio metal restante. La mezcla se inactivo cuidadosamente mediante la adición gota a gota de H2O (100 mi). Se añadió NaCI ac. saturado (20 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se trató con MeOH/HCI preparado recientemente y se concentró. El sólido resultante se trituró con 30 mi de EtOH, se filtró y se secó al vacío proporcionando 3,51 g en forma de un sólido blanco: [cc 5D = -3 (c 0,94, DMSO). EM (BAR) m/z 127 (MH+). Preparación de diclorhidrato de endo-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (endo- [3.2.1]-Amina): Una mezcla de clorhidrato de 1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,80 g, 17,3 mmol), etanol (25 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (1 ,56 g, 22,4 mmol) se trata con acetato sódico trihidrato (7,07 g, 51,2 mmol). La mezcla se agita durante 3 horas y se evapora al vacío. El residuo se diluye con CH2CI2, se trata con carbón, se filtra y se evapora. La oxima resultante (3,1 mmol) se trata con ácido acético (30 mi) y se hidrogena a 50 psi (344,73 kPa) sobre Pt02 (50 mg) durante 2 horas. Después, la mezcla se filtra y se evapora. El residuo se recoge en una cantidad mínima de agua (6 mi) y el pH se ajusta a >12 usando NaOH sólido. Después, la mezcla se extrae con acetato de etilo (4 X 25 mi), se seca (MgS04), se filtra, se trata con HCI de éter y se evapora dando e/?oO-[3.2.1]-amina. Preparación de las Aminas 3.2.2: Int 103 4-(2-Oxopropiliden)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 101): Se lava hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 2,01 g, 50,2 mmol) con pentano (3X) y se suspende en THF seco (40 mi). La solución se enfría a 0°C antes de añadir gota a gota (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (9,75 g, 50,2 mmol). Después de completar la adición, la solución se calienta a ta y se agita durante 30 min. Se añade 4-oxo-1-piperidincarbox¡lato de terc-but\\o (5,0 g, 25,1 mmol) en porciones durante 10 minutos, seguido de agitación a ta durante 2 horas. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido de dilución con éter. La fase orgánica se extrae con agua. La fase orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra a un aceite amarillo. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) dio 4,5 g (75%) de Int 101 en forma de un sólido blanco: 1H RMN (CDCI3) d 6,2, 3,5, 3,4, 2,9, 2,3, 2,2, 1 ,5. Preparación de 4-(2-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Int 102): Una mezcla de Int 101 (4,5 g, 19 mmol) y paladio al 10% sobre carbono activado (450 mg) en EtOH (150 mi) se coloca en un frasco Parr y se hidrogena durante 5 h a 50 psi (344,73 kPa). La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío proporcionado 4,3 g (94%) de Int 102 en forma de un aceite transparente: H RMN (CDCI3) d 4,1 , 2,8, 2,4, 2,2, 2,0, 1 ,7, 1 ,5, 4-(3-bromo-2-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (Int 103): A una solución agitada de hexametildisililamiduro de litio en THF (20. 0 mi, 1 ,0 M) en un baño a -78°C se le añade gota a gota clorotrimetilsilano (11,0 mi, 86,4 mmol). La mezcla se agita a -78°C durante 20 minutos, seguido de la adición gota a gota de Int 102 (3,21 g, 13,3 mmol) en una solución de THF (50 mi). Después de completar la adición, la mezcla se agita a -78°C durante 30 min. La mezcla se calienta a 0°C en un baño de agua enfriado con hielo y se añade tribromuro de feniltrimetilamonio (5,25 g, 14,0 mmol). La mezcla se agita en agua enfriada con hielo durante 30 minutos seguido de adición de agua y éter. La fase acuosa se lava con éter y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. La fase orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío proporcionando un aceite amarillo. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con hexanos-éter (60:40) dio 2,2 g (52%) de Int 103 en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (CDCI3) 64,2-4,1, 3,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,1-2,0, 1,7, 1,5, 1 ,2-1,1.2. Trifluoroacetato de 1-bromo-3-piperidin-4-ilacetona (Int 104): A una solución agitada de Int 103 (2,2 g, 6,9 mmol) en CH2CI2 (30 mi) en un baño de agua enfriado con hielo se le añade ácido trifluoroacético (10 mi, 130 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos. Los materiales volátiles se retiran al vacío proporcionado 2,0 g (87%) de Int 104 en forma de un residuo amarillo: EM (IEN) para C8Hi5BrNO [M+H] míe 220. 1-Azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (Int 105): A una solución agitada de DIEA (13 mi) en acetonitrilo (680 mi) a temperatura de reflujo se le añade una solución de Int 104 (2,0 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (125 mi) durante un período de 4 horas mediante una bomba de jeringa. La mezcla se mantiene a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo restante se reparte entre una solución acuosa saturada de carbonato potásico y CHCl3-MeOH (90:10). La fase acuosa se extrae con CHCI3-MeOH (90:10) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran al vacío hasta obtener un aceite pardo. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con CHCI3-MeOH-NH4OH (95:4,5:0,5) da 600 mg (72%) de Int 105 en forma de un sólido transparente: 1H RMN (CDCI3) d 3,7, 3,3-3,2, 3,1-3,0, 2,7, 2,3, 2,0-1,8. Bis(4-meti!bencenosülfonato) de 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina ([3.2.2]-Amina): A una mezcla agitada de Int 105 (330 mg, 2,4 mmol) y acetato sódico trihidrato (670 mg, 4,8 mmo!) en EtOH (6,0 ml) se le añade clorhidrato de hidroxiiamina (200 mg, 2,8 mmo)). La mezcla se agita a ta durante 10 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío hasta un sólido amarillo. A una solución del sólido (350 mg, 2,3 mmol) en n-propanol (30 ml) a temperatura de reflujo se le añade sodio metal (2,0 g, 87 mmol) en pequeñas porciones durante 30 minutos. Se continúa calentando a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría a ta y se añade salmuera. La mezcla se extrae con n-propanol y las fases orgánicas combinadas se concentran al vacío. El residuo se recoge en CHCI3 y los sólidos restantes se filtran. El filtrado se seca ( gSO- , se filtra y se concentra al vacío hasta un sólido transparente. A una solución agitada del sólido (320 mg, 2,3 mmol) en EtOH (4 ml) se le añade ácido p-toluenosulfónico monohidrato (875 mg, 4,6 mmol). La solución se calienta en un baño de agua a 45°C durante 30 minutos seguido de la concentración del disolvente proporcionando 710 mg (62%) de [3.2.2]-amina en forma de un sólido blanco: H R N (CD3OD) d 7,7, 7,3, 4,1-3,9, 3,6-3,4, 2,6-2,5, 2,4, 2,2-2,1, 2,1-2,0, 1,9. Resolución de estereoisómeros: La amina puede acoplarse para formar las amidas o tioamidas apropiadas en forma de una mezcla racémica. Después, la mezcla racémica puede resolverse por cromatografía usando columnas quirales o HPLC quiral, técnicas muy conocidas en la técnica, para proporcionar los enantiomeros resueltos necesarios 3(fi) y 3(S) de dichas amidas. En los siguientes documentos, todos los cuales se incorporan en esta memoria como referencia, se analizan procedimientos de acoplamiento que usan los restos azabiciclo descritos en este documento con diversos restos W descritos en este documento para preparar compuestos de fórmula I: US 6.492.386; US 6.500.840; US 6.562.816; US 2003/0045540A1 ; US 2003/0055043A1; US 2003/0069296A1 ; US 2003/0073707A1 ; US 2003/015089A1; US 2003/0130305A1 ; US 2003/0153595A1 ; WO 03/037896; WO 03/40147; WO 03/070728; WO 03/070731; WO 03/070732. Aunque los compuestos fabricados en esos documentos pueden ser para un resto azabiciclo específico, los procedimientos analizados, o pequeños cambios no críticos de los mismos, pueden usarse para fabricar los compuestos de fórmula I. Los intermedios que proporcionan el W de fórmula I están disponibles en el mercado o se preparan usando procedimientos conocidos, sin hacer cambios críticos. Los compuestos de Fórmula I en los que W es (D) se fabrican usando los procedimientos de acoplamiento descritos en este documento y en la bibliografía, sin hacer cambios críticos para obtener los compuestos deseados. Los siguientes intermedios para proporcionar W como (D) de fórmula I sólo son a modo de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Pueden obtenerse otros intermedios dentro del alcance de la presente invención usando procedimientos conocidos o modificando ligeramente procedimientos conocidos. Intermedio D1 : Ácido furor2.3-c1piridin-5-carboxíl¡co Hay muchas rutas para obtener el ácido carboxílico incluyendo la preparación del ácido descrita en este documento y también hidrolizando el éster, cuya preparación se discute en el documento US 6.265.580. Se hidroliza furo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de /V-butilo a la correspondiente sal carboxilato por tratamiento con hidróxido sódico o potásico en mezclas de metanol acuoso o acetonitrilo-metanol. La acidificación a pH 2,5-3,5 genera el ácido carboxílico que se aisla en forma de un sólido. La base libre también puede prepararse directamente partiendo de furo[2,3-c]piridin-5-carboxiIato de /V-butilo por condensación directa usando al menos 1 ,5 equivalentes molares de (R)-3-aminoquinuclidina y calentando en etanoi o alcohol de /V-butilo. Se introduce 2-cloro-3-piridinol (20,0 g, 0,154 mol), NaHC03 (19,5 g, 0,232 mol, 1 ,5 equiv.) y 150 mi de agua en un matraz. El matraz se introduce en un baño de aceite a 90°C y después de 5 minutos se añade formaldehído acuoso al 37% (40,5 mi, 0,541 mol, 3,5 equ) en seis dosis desiguales en el siguiente orden: 12 mi, 3 x 8 mi y después 2,2 mi en intervalos de 90 minutos y después los 2,3 mi finales después de que la reacción se agite durante 15 h a 90°C. La reacción se agita a 90°C durante 4 horas más y después se enfría introduciendo el matraz en un baño de hielo. El pH de la reacción se ajusta después a 1 usando HCI 6 N. La reacción se agita durante 1 ,5 horas en un baño de hielo permitiendo la formación de un sólido no deseado. El sólido no deseado se retira por filtración y el filtrado se extrae siete veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío, se añade tolueno al matraz y se retira al vacío formando un azeótropo con agua y después se añade CH2CI2 y se retira al vacío obteniendo 2-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinol (1-1 -D) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 81 %) suficientemente puro para la reacción posterior E (IE) para C6HsCI 02, m/z: 159 (M)+. 1-1 -D (11 ,6 g, 72,7 mmol) y NaHC03 (18,3 g, 218 mmol) se añaden a 200 mi de h½0. La mezcla se agita a homogeneidad, el matraz se introduce en un baño de hielo, se añade yodo (19,4 g, 76,3 mmol) y la reacción se agita durante el fin de semana a ta. El pH de la mezcla se ajusta a 3 con NaHS04 2 N y la mezcla se extrae con 4 x 50 mi de EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgS04). se filtra, y el filtrado se concentra al vacío a un sólido amarillo. El sólido en bruto se lava con EtOAc proporcionando 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol ?-2-D) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento del 62%), y el filtrado se concentra a bajo volumen y se cromatografía sobre 250 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 2,5:4,5:4:0,1 de EtOAc/CH2CI2/hexano/ácido acético produciendo más I-2-D puro (rendimiento del 12%). EM (IE) para C6H5CIIN02, miz: 285( )+. I-2-D (13,9 g, 48,6 mmol) se combina con trimetilsililacetileno (9,6 mi, 68 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (1 ,02 g, 1 ,46 mmol) y yoduro cuproso (139 mg, 0,73 mmol) en 80 mi de CHCI3/4O mi de THF en una atmósfera de N2. A esto se le añade TEA (21 mi, 151 mmol) y la reacción se agita 3 horas a ta y se diluye con 200 mi de CHCI3. La mezcla se lava con 2 x 150 mi de HCI al 5% y las fases acuosas combinadas se extraen con 2 x 50 mi de CHCI3. La fase orgánica combinada se lava con 100 mi de NaCI saturado al 50%, se seca (MgS04) y se concentra al vacío hasta un aceite ámbar. El material en bruto se cromatografía sobre 350 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyendo con EtOAc al 35%/hexano produciendo 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinol (I-3-D) en forma de un sólido dorado (rendimiento del 92%). EM (IE) para CnH14CIN02Si, m/z: 255(M)+. I-3-D (7,9 g, 31 ,2 mmol) y yoduro cuproso (297 mg, 1 ,6 mmol) en 60 mi de EtOH/60 mi de TEA se añaden a un matraz. La reacción se introduce en un baño de aceite a 70°C durante 3,5 horas, se enfría a ta y se concentra al vacío. El residuo se divide entre 100 mi de HCI al 5% y CH2CI2 (4 x 50 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío dando 6,5 g de un sólido ámbar en bruto. El material en bruto se cromatografía sobre 300 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 30-40%/hexano. Se identifican dos conjuntos de fracciones con dos compuestos deseados diferentes por CCF/UV. Los dos compuestos eluyeron por separado. El conjunto de fracciones que eluye en primer lugar se combina y se concentra produciendo [7-cloro-2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (1-5-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 46%). El conjunto de fracciones que eluye en último lugar se combina y se concentra proporcionando (7-clorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1-4-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 27%). EM (IE) para C8H6CIN02l m/z: 183 (M)+ para I-4-D. EMAR (BAR) calculado para CnHi4CIN02S¡ m/z: 255,0482, encontrado 255,0481 para HbDL Se introduce I-5-D (1,05 g, 4,1 mmol) y catalizador de Pd al 10%/C (1 ,05 g) en 20 mi de EtOH absoluto. Se añade ciclohexeno (4 mi, 40,1 mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante 2,5 horas y después se filtra a través de celite. La torta del filtro se lava con 1 :1 de EtOH/CH2CI2 y el filtrado se concentra a un sólido amarillo pálido. El residuo se divide entre 40 mi de NaHC03 saturado y se extrae con CH2CI2 (4 x 20 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y después se concentra al vacío a un aceite pálido (1 ,04 g). El aceite pálido se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 50-70%/hexano produciendo 5-hidroximetil-2-trimetilsilil-furo[2,3-c]pirid¡na (1-14-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 90%). EM (IE) para C Hi5N02Si, m/z: 221 (M)+. Se disuelve 1-14-D (770 mg, 3,48 mmol) en 10 ml de MeOH. Se añade NaOH 2N (3 ml, 6 mmol) y la reacción se agita durante 1,5 horas a ta. La solución se concentra al vacío a un residuo. Al residuo se le añade agua (20 ml) y se extrae con 4 x 10 ml de CH2CI2. La fase orgánica combinada se seca (K2CC>3), se filtra y se concentra al vacío produciendo furo[2,3-c]piridin-5-¡l metanol (1-16-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 90%). Análisis calculado para C8H7N02: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Encontrado: C, 64,60; H, 4,56; N, 9,44. Como alternativa, 1-3-D se usa para obtener 1-16-P con menos etapas: I-3-D (44,6 g, 174,4 mmol) se combina con yoduro cuproso (1,66 g, 8,72 mmol) y diisopropilamina (44 mi, 300 mmol) en 300 mi de metanol en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 45-50°C durante 6 horas, se enfría a ta y se trata con 100 mi de NaHC03 saturado seguido de 100 mi de NaOH 2 N. La mezcla oscura se agita durante una noche, se filtra a través de celite, los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se divide entre 1 x 500 mi de agua y 4 x 200 mi de CH2CI2 (se requieren algunas filtraciones para efectuar una buena separación). La fase orgánica combinada se seca (MgSCu) y se concentra al vacío produciendo 1-4-D (25,25 g, 79%) en forma de un sólido naranja pálido. Anal. Caled para CsHeCINO^: C,52,34; H,3,29; N,7,63. Encontrado: C,52,27; H,3,23; N,7,57. Se combina 1-4-D (32,0 g, 174 mmol) con polvo de cinc (34,2 g, 523 mmol) en EtOH absoluto (900 mi), usando un agitador superior. La mezcla se calienta a 70°C, se añade lentamente gota a gota HCI (87,2 mi, 1 ,05 mol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría ligeramente, se filtra para retirar el cinc metálico y se concentra casi a sequedad. El aceite amarillo se diluye con H20 (150 mi) y EtOAc (950 mi) y se trata lentamente gota a gota con Na2C03 al 20% (310 mi) mientras la mezcla se calienta a reflujo. La mezcla agitada enérgicamente (usando agitador superior) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría ligeramente y los extractos orgánicos se retiran con una cánula a presión reducida. Se añade más EtOAc (600 mi), la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría ligeramente y los extractos orgánicos se retiran como se ha indicado anteriormente. Se añade más EtOAc (600 mi), la mezcla se agita a ta durante una noche después se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría ligeramente y se retira la mayor parte de los extractos orgánicos como se ha indicado anteriormente. La mezcla restante se filtra a través de celite, se aclara con EtOAc hasta que no eluya más producto y las fases se separan. La fase acuosa se extrae posteriormente con EtOAc (2 X 400 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran a un sólido amarillo oscuro. (23,6 g). El material en bruto se cromatografía sobre 900 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 60%/hexano (3 I), EtOAc al 70%/ hexano (2 I) y finalmente EtOAc al 100%. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 1-16-D ( 9,5 g, 75%) en forma de un sólido blanco. Anal. Caled para C8H7N02: C,64,42; H,4,73; N,9,39; Encontrado: C,64,60; H,4,56; N,9,44. Se disuelve cloruro de oxalilo (685 µ?, 7,8 mmol) en 30 mi de CH2CI2 en un matraz seco en una atmósfera de N2. El matraz se introduce en un baño de hielo seco/acetona, se añade gota a gota DMSO (1, 1 mi, 15,6 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita durante 20 min. Se añade 1-16-D (1 ,0 g, 6,7 mmol) en 10 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 30 min a -78°C. Se añade TEA (4,7 mi, 33,5 mmol), la reacción se deja calentar a ta, se agita 1 hora y se lava con 25 mi de NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (K2C03), se filtra y se concentra al vacío hasta un sólido naranja. El material en bruto se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 33%/ hexano proporcionando furo[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-17-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 86%). EM (IE) para C8H5N02, m/z: 147 (M)+. Se disuelve 1-17-D (850 mg, 5,8 mmol) en 10 mi de DMSO. Se añade KH2P04 (221 mg, 1,6 mmol) en 3 mi de H20 y después se añade NaCI02 (920 mg, 8,2 mmol) en 7 mi de H20 y la reacción se agita 3 horas a ta. La reacción se diluye con 25 mi de agua, el pH se ajusta a 10 con NaOH 2 N y la mezcla se extrae con 3 x 20 mi de éter. La fase de éter combinada se descarta. El pH de la fase acuosa se ajusta a 3,5 con HCI acuoso al 10% y se extrae con 13 x 10 mi de eOH al 10%/CH2CI2. La fase orgánica de MeOH/CH2CI2 se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío a un aceité pálido. El DMSO residual se retira en una corriente de N2 a ta proporcionando una pasta blanca: La pasta se disuelve en MeOH y se concentra a sequedad. El sólido blanco se lava con éter y se seca produciendo ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico en bruto ÍI-18-D) (rendimiento del 94%). EM (IEN) para C8H5N03l 162,8 (M-H)\ Intermedio D2: Ácido furor3,2-clP¡ridin-6-carboxílico Se disuelve 3-bromofurano (8,99 mi, 100,0 mmol) en DMF (8,5 mi), se enfría a 0°C, se trata gota a gota con POCI3 (9,79 mi, 105,0 mmol), se agita durante 1 hora a TA y después se calienta a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a TA, se vierte sobre hielo (1 kg) y se neutraliza a pH 9 con K2C03 sólido. La mezcla se agita durante 1 hora, se extrae con Et20 (3 X 500 mi), se seca (K2C03) y se concentra a un aceite pardo oscuro. El material en bruto se cromatografía sobre 600 g de gel de sílice compactada en suspensión, eiuyendo con EtOAc al 6%/hexano (4 I), EtOAc al 8%/hexano (2 I), EtOAc al 10%/hexano (1 I) y finalmente EtOAc al 20%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 14,22 g (81%) de 3-bromo-2-furaldehído en forma de un aceite amarillo. EM (IE) m/z: 174 ( +). Se combina 3-bromo-2-furaIdehído (14,22 g, 81,3 mmol) con etilenglicol (6,55 mi, 117,4 mmol) y ácido para-toluenosulfónico monohidrato (772 mg, 4,06 mmol) en benceno (200 mi) y se calienta a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 5 horas. Se añade más etilenglicol (1,64 mi, 29,41 mmol) y benceno (150 mi) y la solución se calienta durante 2 horas más. La mezcla se enfría a TA, se trata con NaHC03 saturado y se agita durante 0,5 horas. Las fases se separan y los extractos orgánicos se secan (Na2SÓ4) y se concentran a un aceite pardo (18,8 g). El material en bruto se cromatografía sobre 700 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 15%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 16,45 g de (92%) de 2-(3-bromo-2-furil)-1 ,3-dioxolano en forma de un aceite amarillo-naranja. EM (IE) m/z 218 (M+). Se disuelve 2-(3-bromo-2-furil)-1 ,3-dioxolano (438 mg, 2,0 mmol) en Et2Ü (5 mi) en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno, se enfría a -78°C, se trata gota a gota con ferc-butillitio (2,59 mi, 4,4 mmol) y se agita durante 1 hora. Se añade gota a gota DMF (178 µ?, 2,3 mmol) en Et2Ü (2 mi) , la mezcla se agita durante 4 horas a -78°C, después se trata con ácido oxálico dihidrato (504 mg, 4,0 mmol) seguido de agua (2 mi). El baño de refrigeración se retira y la mezcla sé deja calentar a TA durante 1 hora. La mezcla se diluye con agua (20 mi) y EtOAc (20 mi), las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (1 X 20 mi). Los extractos orgánicos se secan (Na2SÜ4) y se concentran a un aceite amarillo. El material en bruto se cromatografía sobre 12 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 15%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 228 mg (68%) de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-furaldehído en forma de un aceite amarillo pálido. EM (IE) m/z: 168 (M+). 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-3-furaIdehído (2,91 g, 17,31 mmol) se combina con ácido fórmico (17 mi, 451 mmol) y agua (4,25 mi) y se agita a TA durante 18 horas. La mezcla se traspasa lentamente a una solución de NaHC03 (45 g, 541 mmol) en agua (600 mi), después se agita durante 0,5 horas. Se añade EtOAc (200 mi), las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 X 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran a un aceite amarillo (3,28 g). El material en bruto se cromatografía sobre 90 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 2,45 g de furan-2,3-dicarbaldehído ligeramente contaminado con diformiato de etilenglicol en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3): d 7,00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H) ppm. Se disuelve (acetilamino)(dimetoxifosforil)acetato de metilo (2,34 g, 9,8 mmol) en CHCI3 (40 mi), se trata con DBU (1,46 mi, 9,8 mmol), se agita durante 5 min y después se añade gota a gota a una solución a 0°C de furan-2,3-dicarbaldehído (1 ,65 g, 8,9 mmol) en CHCI3 (80 mi). La mezcla se agita durante 2,5 horas mientras el baño de refrigeración termina, después 5,5 horas a TA y finalmente 24 h a 50°C. La mezcla se concentra al vacío a un sólido oleoso amarillo (6,66 g). El material en bruto se cromatografía sobre 100 g de gel de sílice compactada en suspensión convencional, eluyendo con EtOAc al 65%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 1 ,30 g (82%) de furo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo. EM (IE) m/z: 177 (M+). Furo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de metilo (1 ,55 g, 8,74 mmol) se disuelve en MeOH (30 mi) y H20 (15 mi), se trata con NaOH 3 N (6,4 mi) y se agita a TA durante 7 horas. La mezcla se concentra a sequedad, se disuelve en H20 (10 mi) y se acidifica a pH 2 con HCI concentrado. La solución se concentra a sequedad, se suspende en una cantidad menor de agua (7 mi) y el sólido resultante se recoge por filtración (lote A). El filtrado se concentra, se tritura con agua (3 mi) y el sólido resultante se recoge por filtración (lote B). El filtrado del lote B se concentra y se usa sin purificación adicional en forma de una mezcla ácido/sal (lote C). Los lotes A y B se secan en un horno de vacío a 50°C durante 18 horas produciendo 690 mg (48%) para el lote A y 591 mg (42%) para lote B de ácido furo[3,2-c]piridin-6-carboxílico en forma de sólidos amarillos. EM (IQ) /z : 164 ( + H+). Intermedio D3: Ácido 7-clorofuror2,3-clpirid¡n-5-carboxílico Se disuelve cloruro de oxalilo (3,1 mi, 35 mmol) en 200 mi de CH2CI2 en un matraz seco en una atmósfera de N2. El matraz se introduce en un baño de hielo seco/acetona a -78°C, se añade gota a gota DMSO (4,95 mi, 70 mmol) en 10 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita durante 20 minutos. Se añade (7-clorofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol 1-4-D) (5,5 g, 30 mmol) en 10 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 30 minutos a -78°C. Después se añade TEA (21,3 mi, 153 mmol). La reacción se agita 30 minutos en el baño de hielo seco/acetona, se sustituye el baño de hielo seco/acetona con un baño de hielo y la reacción se agita durante 1 hora y se lava con 100 mi de 1:1 de NaCI/NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (K2C03), se filtra y se concentra al vacío produciendo 7-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-6-D) en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento del 97%). EM (IE) para C8H4CIN02 m/z: 181 (M)+.

I-6-D (3,0 g, 16,5 mmol) se disuelve en 40 mi de DMSO. Se añade KH2PO4 (561 mg, 4,1 mmol) en 6,5 mi de H2O y después se añade NaCIO2 (2,6 g, 23,1 mmol) en 24 mi de H20 y la reacción se agita durante una noche a ta. La reacción se diluye con 200 mi de H2O, el pH se ajusta a 9 con NaOH 2 N y se extrae el aldehido restante en 3 x 50 mi de éter. El pH de la fase acuosa se ajusta a 3 con HCI acuoso al 10% y se extrae con 4 x 50 mi de EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío a un sólido blanco. El sólido se lava con éter y se seca produciendo ácido 7-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico (I-7-D) (rendimiento del 55%). EM (IQ) para C8H4CINO3, m/z: 198 (M+H).

Intermedio P4: Ácido 2.3-d¡hídrofuro(2.3-cTpiridin-5-carboxHico Se disuelve 1-7-D (980 mg, 4,98 mmol) en 75 mi de MeOH que contiene 500 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono en un recipiente agitador Parr de 250 mi. La mezcla de reacción se hidrogena a 20 PSI (137,86 kPa) durante 24 horas. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a un sólido blanco. El sólido se disuelve en MeOH y se carga en 20 mi de resina de intercambio iónico Dowex 50W-X2 (forma hidrógeno) que se ha prelavado con MeOH. La columna se eluye con 50 mi de MeOH seguido de 150 mi de TEA al 5% en MeOH produciendo ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico ?-8-D) (rendimiento del 74%). EMAR (BAR) calculado para C8H7NO3+H: 166,0504, encontrado 166,0498 (M+H). Intermedio D5: Ácido 3.3-dimetil-2.3-dihidrofuror2.3-c1piridin-5-carboxílíco Se disuelve 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol (1-2-D) (6,3 g, 22 mmol) en 30 mi de DMF en un matraz seco en una atmósfera de 2. El matraz se introduce en un baño de hielo y se añade hidruro sódico al 60% en aceite mineral (880 mg, 22 mmol). La reacción se agita 30 minutos mientras el matraz se mantiene en un baño de hielo. El baño de hielo se retira durante 30 minutos y después el matraz se vuelve a introducir en el baño de hielo para enfriar la reacción. Se añade 3-bromo-2-metilpropeno (23,1 mmol) y la reacción se agita durante una noche a ta. La reacción se diluye con 150 mi de EtOAc y se lava con 4 x 50 mi de 1 :1 de NaCI/NaHCO3 saturado al 50%. La fase orgánica se seca ( a2SO ), se filtra y después se concentra al vacío a un aceite pálido que se cristaliza en hexanos produciendo (6-cloro-4-yodo-5-[(2-metil-2-propeniI)oxi]-2-piridmil)metanol (1-19-D) (rendimiento del 86%). EMAR (BAR) calculado para C10HiiCIINO2+H: 339,9603, encontrado 339,9604 (M+H).

Se añaden 1-19-D (6,3 g, 18,9 mmol), formiato sódico (1 ,49 g, 21,8 mmol), TEA (8 mi, 57,2 mmol), acetato de paladio (202 mg, 0,9 mmol) y cloruro tetra(n-butiI)amónico (5,25 g, 18,9 mmol) a 30 mi de D F en un matraz seco en una atmósfera de N2. La reacción se calienta a 60°C durante 5 horas, se vierte en 150 mi de EtOAc y se lava con 4 x 50 mi de 1 :1 de NaCI/NaHC03 saturado al 50%. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío hasta un aceite pálido. El material bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice (Biotage), eluyendo con EtOAc al 30%/hexano produciendo (7-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1-20-D) (réndimiento del 54%). EM (IE) para CioH12CIN02, m/z: 213 (M)+. Se introduce I-20-D (2,11 g, 9,9 mmol) y 600 mg de catalizador de Pd al 10%/C en 30 mi de EtOH en un recipiente agitador Parr de 250 mi. Después se añade NaOH 2 N (5 mi, 10 mmol) y la mezcla se hidrogena a 20 PSI (137,86 kPa) durante 2,5 horas. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a un residuo acuoso. Al residuo se le añade NaHC03 saturado (20 mi) y se extrae con 4 x 20 mi de CH2CI2. La fase orgánica combinada se seca (K2C03), se filtra y se concentra al vacío produciendo (3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1-21 -D) (rendimiento del 92%). EM (IE) para Ci0Hi3NO2, m/z: 179 (M)+. Se disuelve cloruro de oxalilo (869 µ?, 9,9 mmol) en 50 mi de CH2CI2 en un matraz seco en una atmósfera de N2. El matraz se introduce en un baño de hielo seco/acetona a -78°C, se añade gota a gota DMSO (1,41 mi, 19,8 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita durante 20 min. Después se añade L 21-D (1 ,53 g, 8,5 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 30 min a -78°C. Se añade TEA (5,9 mi, 42,5 mmol) y la reacción se agita 20 min a -78°C. El baño de hielo seco/acetona se retira, la reacción se agita 1 hora y la reacción se lava con 25 mi de NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (K2C03), se filtra y después se concentra al vacío a un sólido naranja. El material en bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice (Biotage) eluyendo con EtOAc al 25%/hexano produciendo 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehido (1-22-D) (rendimiento del 92%). EM (IE) para CioHnN02, m/z: 177 (M)+. Se disuelve I-22-D (1 ,35 g, 7,62 mmol) en 40 mi de THF, 20 mi de t-butanol y 20 mi de H20. Se añade KH2P04 (3,11 g, 22,9 mmol) y NaCI02 (2,58 g, 22,9 mmol) y la reacción se agita durante el fin de semana a ta. La reacción se concentra al vacío a un residuo. El residuo se divide entre 20 mi de agua y CH2CI2 (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y después se concentra al vacío produciendo ácido 3,3-dimetil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico en bruto (1-23-D) (rendimiento del 99%). EMAR (BAR) calculado para C10HnNO3+H: 194,0817, encontrado 194,0808 (M+H). Intermedio D6: Ácido 2-metilfuror2,3-c1p¡ridin-5-carboxílico Se añade 2-cloro-6-(hidrox¡metíl)-4-yodo-3-piridinol (1-2-D) (4,6 g, 16 mmol), propargil trimetilsilano (2 g, 17,8 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (156 mg, 0,21 mmol), yoduro cuproso (122 mg, 0,64 mmol) y piperidina (3,52 mi, 26,6 mmol) a 25 mi de DMF en un matraz seco en una atmósfera de N2. La mezcla se calienta a 45°C durante 7 horas, se agita durante una noche a ta y se diluye con 150 mi de EtOAc. La mezcla se lava con 4 x 50 mi de 1:1 de NaCI/NaHC03 saturado al 50%. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y después se concentra al vacío a un aceite ámbar. El material en bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 35%/hexano produciendo (7-cloro-2-metilfuro[2,3-c]p¡ridin-5-il)metanol ?-24-D) (rendimiento del 44%). EM (IQ) para 09?8????2, m/z: 198 (M+H). Se añade I-24-D (2,0 g, 10,8 mmol) a 500 mg de catalizador de Pd al 10%/C en 25 mi de EtOH en un recipiente agitador Parr de 250 mi. Se añade NaOH 2N (6 mi, 12 mmol) y la reacción se hidrogena a 20 PSI (137,86 kPa) durante 6 horas. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a un residuo acuoso. El residuo se divide entre 50 mi de NaCI saturado al 50% y 30 mi de CH2CI2. La fase orgánica se seca (K2CO3), se filtra y después se concentra al vacío produciendo (2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (I-25-D) (rendimiento del 77%). EM (IQ) para C9H9NO2 m/z: 164 (M+H). Se disuelve cloruro de oxalilo (784 µ?, 8,9 mmol) en 25 mi de CH2CI2 en un matraz seco en una atmósfera de N2. El matraz se introduce en un baño de hielo seco/acetona a -78°C y se añade DMSO (1 ,26 mi, 17,8 mmol) en 5 mi de CH2CI2. La mezcla se agita durante 20 minutos y se añade I-25-D (1 ,53 g, 8,5 mmol) en 5 ml de CH2CI2. La reacción se agita 1 hora, se añade TEA (5,9 mi, 42,5 mmol) y la reacción se agita 30 minutos a -78°C. El matraz se introduce en un baño de hielo y la reacción se agita durante 1 hora. La reacción se lava con 50 ml de NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (K2CO3), se filtra y después se concentra al vacío a un sólido castaño. El material en bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice (Biotage) eluyendo con EtOAc al 25%/hexano produciendo 2-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-26-?? (rendimiento del 99%). EM (IE) para C9H7NO2, m/z: 161 (M)+ Se disuelve I-26-D (1 ,15 g, 7,1 mmol) en 40 ml de THF, 20 ml de t-butanol y 20 ml de H20. Se añade 2-metil-2-buteno (6,5 ml, 57,4 mmol) y después se añaden KH2P04 (3,11 g, 22,9 mmol) y NaCI02 (2,58 g, 22,9 mmol). La reacción se agita durante 6 horas a ta. La reacción se concentra al vacío. Al residuo se le añade agua (20 mi) y queda un sólido blanco. El sólido blanco se recoge, se lava con agua y después con éter y se seca produciendo ácido 2-metilfuro[2,3-c]pir¡din-5-carboxíIico (1-27-D) (rendimiento del 70%). EM (IE) para C9H7N03> m/z: 177 (M)+. Intermedio D7: Ácido 3- etilfuror2.3-c1piridin-5-carboxíl¡co Se disuelve 2-cIoro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol (1-2-D) (7,14 g, 25,0 mmol) en DMF (50 mi) en un matraz seco en una atmósfera de N2, se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite- mineral) (1,0 g, 25,0 mmol) y la reacción se agita durante 1 hora a ta. Se añade bromuro de afilo (2,38 mi, 27,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 48 horas a ta. La mezcla se diluye con EtOAc (50 mi) y se lava con 4 x 25 mi de una solución saturada al 50% de 1:1 de NaCI/NaHC03. La fase orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío a un sólido blanco. El sólido se lava con hexano y se seca produciendo 3-(aliloxi)-2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodopiridina (I-50-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 68%). EM (IE) para C9H9CIINO2, m/z: 325 (M)+. Se suspende 1-50-D (5,51 g, 16,9 mmol) en benceno (30 mi) en un matraz seco en una atmósfera de N2. Se añade azo(b¡s)isobutiriIn¡trilo (289 mg, 1 ,8 mmol), la mezcla se calienta rápidamente a reflujo y se añade hidruro de tributilestaño (4,91 mi, 8,2 mmol) en benceno (10 mi). La solución se calienta a reflujo durante 1 ,5 horas, se deja enfriar a ta y se concentra al vacío. El residuo resultante se cromatografía sobre 125 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (20% - 60%) produciendo (7-cloro-3-metil-2,3-d¡hidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1-51 -D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 89%). EM (IEN) para C9H10CINO2+H, m/z: 200,1 (M+H). Se añade 1-5 -D (3,00 g, 15,0 mmol) a hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (800 mg) y NaOH 2 N (9,2 mi, 18,2 mmol) en un recipiente agitador Parr. La mezcla se hidrogena a 20 PSI (137,86 kPa) durante 3 horas, se filtra a través de celite y se concentra al vacío a un residuo. El residuo resultante se divide entre H20 (50 mi) y CH2CI2 (4 x 30 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra a un aceite incoloro que solidifica en reposo produciendo 2,50 g (rendimiento mayor del 100%) de (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (I-52-D) en forma de sólido cristalino blanco. EM (IE) para C9H11NO2, m/z: 165 (M)+. Se disuelve I-52-D (2,48 g, 15,03 mmol) en piridina (15 mi) y se le añade anhídrido acético (4,18 mi, 45,09 mmol) y se agita durante 16 horas a ta en una atmósfera de N2. La reacción se concentra al vacío y el residuo se diluye con EtOAc (75 mi), se lava con NaHC03 saturado al 50% (4 x 30 mi) y se seca (MgS04). La fase orgánica se filtra y se concentra al vacío produciendo acetato de (3-metil-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-il)metilo (I-53-D) en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 92%). EM (IE) para CnH13N03, m/z: 207 (M)+. Se disuelve I-53-D (2,85 g, 13,8 mmol) en dioxano (100 mi), se añade 2,3,5,6-tetraclorobenzoquinona (3,72 g, 15,1 mmol) y la reacción se calienta a reflujo durante 17 horas. La reacción se concentra al vacío. El sólido pardo resultante se lava con 1 :1 de EtOAc/éter (50 mi) y el material insoluble se retira por filtración. El filtrado se concentra a un sólido pardo, se disuelve en MeOH (50 mi), se trata con NaOH 2 N (16 mi, 32 mmol) y se agita a ta durante 1 hora. La mezcla se concentra a sequedad, se disuelve en NaOH 1 N (75 mi) y se extrae con CH2CI2 (4 x 50 mi). La fase orgánica combinada se seca (K2C03), se filtra y se concentra a un sólido blanco (2,0 g). El material en bruto se adsorbe sobre gel de sílice (4 g) y se cromatografía sobre una columna Biotage convencional de 40 g, eluyendo con EtOAc al 90%/hexano produciendo (3-metiIfuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (1-54-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 84%). E (IE) para C9H9NO2, m/z: 163 ( )+. Se añade cloruro de cxalilo (1 ,16 mi, 13,2 mmol) a CH2CI2 (30 mi) en un matraz seco en una atmósfera de N2 y en un baño de hielo seco/acetona a -78°C. Se añade lentamente DMSO (18,80 mi, 26,5 mmol). La solución se agita durante 20 minutos y se añade I-54-D (1 ,88 g, 11 ,5 mmol). La mezcla se agita durante 1 hora a -78°C, después 30 minutos a 0-5°C. El material se lava con aHCO3 saturado (75 mi), se seca (K2CO3), se filtra y se concentra al vacío a un sólido amarillo (3,23 g). El material en bruto se adsorbe sobre gel de sílice (6 g) y se cromatografía sobre una columna Biotage convencional de 40 g, eluyendo con EtOAc al 25%/hexano produciendo 3-metiIfuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-55-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 72%). EM (IE) para C9H7NO2, m/z: 161 (M)+. Se disuelve I-55-D (1 ,33 g, 8,28 mmol) en THF (50 mi), alcohol de terc-butilo (25 mi) y H2O (25 mi) en una atmósfera de N2 y se añade NaCIO2 (2,81 g, 24,84 mmol) y KH2P04 (2,25 g, 16,56 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche a ta, se concentra a sequedad, se disuelve en salmuera saturada al 50% (60 mi) y se extrae con éter (3 X). La CCF de los extractos indica ácido así como aldehido residual, de forma que las fases orgánica y acuosa se combinan y se basifican a pH 10 con NH4OH. Las fases se separan y el aldehido residual se extrae con más éter. La fase acuosa se acidifica a pH 3 con HCI concentrado, después se extrae con CH2CI2 (4 X). En la fase acuosa quedaban grandes cantidades de ácido, de forma que la fase acuosa se concentra a sequedad. El sólido se tritura con CHCI3 (4 X) y después MeOH al 0%/CH2CI2 (4 X) para extraer gran parte del ácido en el sobrenadante. La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra a un sólido castaño (1 ,69 g, rendimiento aislado mayor del 100%).

El sólido se diluye con CHCI3 y se calienta a reflujo durante 3 horas. El matraz se retira del calor, se deja enfriar ligeramente, después se filtra. El filtrado se concentra a un sólido castaño (1 ,02 g). El sólido se tritura con éter, se filtra y se seca produciendo ácido 3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico (I-56-D) en forma de un sólido castaño claro (rendimiento del 51%). EM (IQ) para CgHrNOs, m/z: 178 (M+H). Intermedio D8: Ácido 3-etilfuror2.3-c!pir¡din-5-carboxílico Partiendo de 1-cloro-2-buteno y 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol (I-2-D). se preparó el ácido 3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxíl'ico (1-60-D) correspondiente. EMAR (BAR) calculado para C10H9NO3+H: 192,0661 , encontrado 192,0659 (M+H). Intermedio D10: Ácido furor2.3-b1piridin-2-carboxílico Se añade glicolato de etilo (35,5 mi, 375 mmol) lentamente (durante 20 minutos) a una suspensión de NaOH (15,8 g, 394 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (400 mi) en una atmósfera de N2 con el matraz en un baño de hielo. La mezcla se deja calentar a ta, se agita durante 30 minutos y se añade 2-cloronicotinato de etilo (27,84 g, 150 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (50 mi) durante 10 minutos. La reacción se calienta a 65°C durante 15 horas en un baño de aceite. La mezcla se concentra a sequedad, el residuo se disuelve en H20 (500 mi), se lava con hexano (500 mi), se acidifica a pH 3 con HCI al 5% y se extrae con CHCI3 (4 x 400 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra a un sólido amarillo. El sólido se suspende en éter (200 mi) y se calienta en un baño de vapor hasta que se concentra a un volumen de 40 mi. El material se deja cristalizar durante una noche* después se filtra produciendo 3-hidrox¡furo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (I-40-D) en forma de sólido naranja pálido (rendimiento del 41 %). Se obtiene más material concentrando el filtrado. La recristalización en éter una segunda vez produjo 1-40-D en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 7,3%). EM (IE) para C10H9NO4, m/z: 207 (M)+. Se añade I- 0-D (207 mg, 1 ,0 mmol) a TEA (139 µ?, 1,0 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a ta y se añade 2-[/V,W-bis(trifluorometiIsulfonil)amino]-5-cloropiridina (393 mg, 1 ,0 mmol). La solución se agita durante 1 h a ta, se diluye con EtOAc (25 mi) y se lava con salmuera saturada al 50% (2 x 15 mi). La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a un aceite amarillo que solidifica en reposo. El material en bruto se adsorbe sobre gel de sílice (1 ,2 g) y se cromatografía sobre 25 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano produciendo 3-([(trifluorometil)sulfonil]oxi)furo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (1-4 -D) en forma de un sólido cristalino blanco (rendimiento del 98%). Análisis calculado para CnHsFaNOeS: C, 38,94; H, 2,38; N, 4,13, encontrado: C, 38,84; H, 2,29; N. 4,11. Se añade 1-41 -D (1 ,36 g, 4,0 mmol) a un catalizador de Pd al 10%/C (68 mg) y NaHCO3 (336 mg, 4,0 mmol) en EtOH (100 ml)/H2O (5 mi) en un recipiente agitador Parr 250 mi. La mezcla se hidrogena a 10 PSI (68,93 kPa) durante 5 horas, se filtra y se concentra a un residuo. El residuo se divide entre NaHC03 saturado al 50% (80 mi) y EtOAc (80 mi). La fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío a un aceite incoloro que solidifica en reposo (793 mg). El material en bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 25%/hexano produciendo furo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (I-42-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 90%). EM (IE) para C10H9NO3, m/z: 191 (Mf. Se disuelve I-42-D (758 mg, 3,96 mmol) en MeOH (20 mi) y se añade monohidrato de hidróxido de litio (366 mg, 8,7 mmol) en 6 mi de H2O en una atmósfera de N2. La reacción se agita a ta durante 2 horas, se concentra casi a sequedad, se diluye con H20 (5 mi) y se acidifica a pH 3 con HCI al 10%. El sólido resultante se recoge por filtración, se lava con más agua y se seca produciendo ácido furo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (I-43-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 97%). EM (IE) para C8H5N03, m/z: 163 (M)+. Intermedio D11 : Ácido 3-isopropilfurof2,3-cTpiridin-5-carboxílico Se obtiene ácido 3-isopropiIfuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico (I-70-D) partiendo de 1-cloro-3-metil-2-buteno y 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol (I-2-D), usando el procedimiento descrito para el Intermedio C7, haciendo cambios no críticos. EMAR (BAR) calculado para C11H11NO3+H: 206,0817, encontrado 206,0817 (M+H)+. Intermedio D12: Ácido tienor2,3-b1piridin-2-carboxílico Se enfría THF (200 mi) en un matraz seco en una atmósfera de N2 introduciendo el matraz en un baño de hielo seco/acetona a -78°C. Se añade gota a gota butillitio (125 mi, 200 mmol), seguido de la adición gota a gota de yodobenceno (11 ,19 mi, 100 mmol) en THF (10 mi). La solución se deja agitar durante 30 min a -78°C. Se añade gota a gota sucesivamente diisopropilamina (0,70 mi, 5 mmol) en THF (3 mi) y 2-cloropiridina (9,46 mi, 100 mmol) en THF (30 mi) y la solución se agita durante 1 hora a - 40°C. Se añade gota a gota formil piperidina (11 ,1 mi, 100 mmol) en THF (25 mi) y la solución se agita durante 1 hora a -40°C. La reacción se inactiva con 40 mi de HCI 6 N, se diluye con 250 mi de éter y se añade una pequeña cantidad de solución de tiosulfato sódico para retirar el color del yodo. La solución se neutraliza con NaHC03 saturado, se filtra y se extrae con éter (3 x 150 mi). La fase orgánica combinada se seca (Na2S04), se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se cromatografía sobre 600 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano produciendo 2-cloronicotinaldehído (I-90- D) en forma de un sólido naranja pálido (rendimiento del 54%). EM (IE) para C6H4CINO, m/z: 141 (M)+. Se disuelve I-90-D (1 ,41 g, 10,01 mmol) en DMF (10 mi) y H20 (1 mi) en una atmósfera de N2. Se añade K2C03 (1 ,56 g, 11,27 mmol) y tioglicolato de metilo (1,00 mi, 11 ,25 mmol) en porciones. La reacción se agita a 35°C durante 24 horas, se inactiva con H20 fría (75 mi) y se introduce en un baño de hielo para potenciar la precipitación. El precipitado se aisla por filtración, produciendo tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (1-101-D) en forma de un polvo naranja (rendimiento del 40%). EM (IE) para C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+. Se disuelve 1-101-D (0,700 g, 3,63 mmol) en MeOH (15 mi) y 3 mi de H20. Se añade gota a gota NaOH 2N (1 ,82 mi, 3,63 mmol) y la reacción se agita a ta durante 24 horas. La reacción se concentra al vacío y se añade H20 (40 mi) para disolver el residuo. La solución resultante se acidifica a pH 4 usando HCI concentrado y el precipitado se aisla por filtración produciendo ácido tieno[2,3-b]piridin-2-carboxílico (1-102-D) en forma de un polvo blanco (rendimiento del 85%). EM (IE) para C8H5N02S, m/z: 179 (M)+. Intermedio D13: Ácido tienor2,3-b1piridin-5-carboxilico Se suspende 2-nitrotiofeno (33,76 g, 261 ,4 mmol) en HCI concentrado (175 mi) y se calienta a 50°C. Se añade cloruro estannoso (118,05 g, 523,2 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura de reacción entre 45-50°C con un baño de hielo, que se retira después de la adición. La solución se deja enfriar lentamente a 30°C durante una hora. La solución se enfría después en un baño de hielo y se filtra. La torta se lava con HCI concentrado (20 mi), se seca en una corriente de aire y se lava con éter (50 mi) produciendo la sal hexacloroestannato de 2-aminotiofeno en forma de un sólido pardo (rendimiento del 26%). 3,3-Dimetil-2-formil propionitrilo sodio (3,33 g, 20,2 mmol) puede prepararse fácilmente por el procedimiento descrito por Bertz, S.H., y col., J. Org. Chem., 47, 2216-2217 (1982). 3,3-Dimetil-2-formil propionitrilo sodio se disuelve en MeOH (40 mi) y se añaden lentamente gota a gota HCI concentrado (4 mi) y la sal hexacloroestannato de 2-aminotiofeno (10,04 g, 19,1 mmol) en MeOH (130 mi) a la mezcla. Después de la adición, la mezcla se calienta a reflujo en un baño de aceite (80°C) durante 4 horas y después se añaden MeOH (10 mi) y HCI concentrado (10 mi). La reacción continúa a reflujo durante 20 horas más. La solución se enfría a ta y la reacción se concentra al vacío. El residuo púrpura se disuelve en H20 (60 mi) y la suspensión se filtra. La torta se pulveriza y se agita enérgicamente con MeOH al 5%/CHCI3 (105 mi) mientras se calienta a 55°C. La mezcla se enfría y se filtra y la fase orgánica se concentra a un aceite verde. El material en bruto se cromatografía sobre 130 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano produciendo tienof2,3-b1piridin-5-carbon¡trilo (1-105-D) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 24%). EMAR (BAR) calculado para C8H4N2S+H: 161 ,0173, encontrado 161 ,0173 (M+H). Se añade NaOH (0,138 g, 3,45 mmol) a una solución de 1-105-D (0,503 g, 3,14 mmol) disuelto en EtOH al 70%/H2O (12 mi). La mezcla se calienta a reflujo a 00°C durante 3 horas. La reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en H20 (8 mi) y se neutraliza con HCI concentrado. La suspensión se filtra y se aclara con éter. Una RMN inicial del material aislado indica presencia del intermedio carboxamida de forma que el material se suspende en NaOH 1 M (6 mi) y se agita durante una noche. Se le añade agua (10 mi), la solución se extrae con éter (3 x 10 mi) y la mezcla se neutraliza con HCI concentrado. La suspensión se filtra y se aclara con éter, produciendo ácido tieno[2,3-b]piridin-5-carboxílico (1-106-D) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento del 48%). EM (IE) para C8H5N02S, m z: 179 (M)+. intermedio D14: Ácido t¡enor2,3-bip¡ridin-6-carboxílico Se disuelve 2-nitrotiofeno (12,9 g, 99,9 mmol) en HCI concentrado (200 ml) y se agita enérgicamente a 30°C. Se añade lentamente estaño en gránulos (25 g, 210 mmol) en porciones. Cuando el estaño se ha disuelto completamente, se añade gota a gota cloruro de cinc (6,1 g, 44,7 mmol) en EtOH (70 ml), la mezcla se calienta a 85°C y se le añade malondialdehído dietil acetal (24 ml, 100 mmol) en EtOH (30 ml). La solución se continúa agitando a 85°C durante 1 hora y se inactiva vertiéndola sobre hielo (100 g). La mezcla se ajusta a pH 10 con NH4OH y la suspensión resultante se filtra con precaución a través de celite durante una noche. El alcohol se extrae con CHCI3 (3 x 300 ml) y la fase orgánica combinada se seca (MgSO- , se filtra y se concentra a un aceite pardo. El material en bruto se cromatografía sobre 250 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 35%/hexano dando tieno[2,3-b] piridina (1-1 0-D) en forma de un aceite naranja (rendimiento del 26%). EM (IE) para C7H5NS, m/z: 135 (Mf. Se disuelve 1-110-D (3,47 g, 25,7 mmol) en ácido acético (12 ml) y se calienta a 85°C. Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (9 ml) y la solución se deja agitar durante una noche. La reacción se deja enfriar a ta y se inactiva con paraformaldehído hasta que un ensayo con peróxido da un resultado negativo usando papel de almidón-yodo. La solución se diluye con H20 (100 ml) y se neutraliza con NaHC03, después se extrae repetidamente con CHCI3 (12 x 80 ml, 6 x 50 ml). La fase orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra a un sólido pardo. Eí material en bruto se cromatografía sobre 70 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con MeOH al 3,5%/CH2CI2 produciendo tieno[2,3-b] piridin-7-óxido ÍI-11 -D) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 22%). EM (IE) para C7H5NOS m/z: 151 (Mf. Una solución 0,5M de 1- 11-D (5 ml, 2,5 mmol) en CH2CI2 se diluye con 8 ml de CH2CI2 en una atmósfera de N2. Se añade gota a gota cloruro de dimetil carbamilo (0,27 ml, 2,9 mmol), seguido de la adición de cianuro de trimetilsililo (0,388 ml, 2,9 mmol) con una jeringa. La reacción se deja agitar durante 9 días y se inactiva con K2C03 al 10% (10 ml). Las fases se separan, la fase orgánica se aisla y se seca (K2CO3), se filtra y se concentra a un sólido pardo. El material en bruto se cromatografía sobre 25 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 35%/hexano produciendo tieno[2,3-b]piridin-6-carbonitr¡Io (1-112-D) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 100%). Análisis calculado para C8H4N2S: C, 59,98; H, 2,52; N, 17,49, encontrado: C, 59,91 ; H, 2,57; N, 17,43. Se añade NaOH (398 mg, 9,95 mmol) en porciones a una solución de ¡z 112-D (674 mg, 4,2 mmol) en EtOH al 70%/H2O (20 ml). La solución se calienta a reflujo a 100°C durante 24 horas y la reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en H20 (15 ml) y se lava con éter (3 x 10 mi). Se usa HCI concentrado para ajusfar el pH a 3,5, creando un precipitado. La suspensión se filtra, dando ácido tieno[2,3-b]p¡ridin-6-carboxílico (?-113-?) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 45%). EM (IE) para C8H5N02S, m/z 179(M)+. Intermedio D15: Ácido tienoí2,3-c1piridin-2-carboxílico Se enfría THF (200 ml) a -70°C en un matraz seco en una atmósfera de N2 y se añade gota a gota /V-butillitio (24,4 ml, 55,0 mmol). La reacción se introduce en un baño de hielo y se añade gota a gota DIA (7,71 ml, 55,0 mmol) en THF (20 ml). La solución se enfría otra vez a -70°C y se añade gota a gota 3-cloropiridina (4,75 ml, 50,0 mmol) en THF (20 ml). La reacción se deja agitar durante 4 h a -70°C y se le añade formíato de etilo (4,44 ml, 55,0 mmol) en THF (20 mi). La reacción se agita durante 3 horas más a -70°C y se inactiva con H2O (500 mi). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 250 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra a un sólido pardo oscuro. El material en bruto se cromatografía sobre 250 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano dando 3-cloroisonicotinaldehído (1-120-D) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento del 55%). EM (IE) para C6H4CINO, m/z: 141 (M)+. Se disuelve 1-120-D (2,12 g, 14,9 mmol) en DMF (75 mi) con una pequeña cantidad de H20 (7,5 mi). Se añaden tioglicolato de metilo (1 ,67 mi, 18,7 mmol) y 2CO3 (2,59 g, 18,7 mmol) en porciones y la mezcla se agita a 45°C durante 24 horas. La reacción se inactiva con H20 fría (200 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 150 mi). La fase orgánica combinada se lava con una solución de NaCI al 50% (3 x 150 mi), se seca (MgS04), se filtra y se concentra a un sólido naranja. El material en bruto se cromatografía sobre 40 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano produciendo tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (1-121-D) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 22%). Se combina 1-121-D (577 mg, 2,99 mmol) con NaOH 2 M (1 ,5 mi, 3,0 mmol) en eOH (15 mi) y H2Ó (1,5 mi). La reacción se agita a ta durante 24 horas. La reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en H20 (75 mi). Se usa HCI concentrado para acidificar la solución a pH 3. La suspensión se filtra, se lava con H20 y éter, y se seca, produciendo ácido tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico (1-122-D) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento del 38%). EMAR (BAR) calculado para C8H5N02S+H: 180,0119, encontrado 180,0119 (M+H).

Intermedio D16: Ácido tienor3,2-blPiridin-2-carboxíl¡eo Se disuelve 3-cIoropiridina (9,5 mi. 99,9 mmol) en ácido acético (35 mi) y se calienta a 98°C. Se añade gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (28 mi) y la reacción se agita durante 5 horas a 98°C. La reacción se enfría y se añade paraformaldehído de forma que se consigue un resultado negativo en el ensayo de peróxido usando papel de almidón-yodo. La solución se concentra al vacío y la pasta en bruto se cromatografía sobre 600 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con 4 I de MeOH al 2%/CH2Cl2, 2 I de MeOH al 4%/CH2CI2 y finalmente 1 I de MeOH al 10%/CH2CI2 produciendo 1-óxido de 3-cloropiridina (1-125-D) en forma de un aceite pálido (rendimiento del 100%). Una solución 2 M de 1-125-D (10 mi, 20 mmol) se combina con 90 mi más de CH2CI2. Se añade gota a gota cloruro de dimetilcarbamoílo (2,03 mi, 22,0 mmol), seguido de la adición de cianuro de trimetilsililo (2,93 mi, 22,0 mmol) con una jeringa. La reacción se agita a ta durante 10 días y se inactiva con K2C03 al 10% (100 mi). Las fases se dejan separar y la fase orgánica se seca (K2C03), se filtra y se concentra a un sólido naranja. El material en bruto se cromatografía sobre 160 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con EtOAc al 40%/hexano produciendo 3-cloropiridin-2-carbonitrilo (1-126-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 59%). EM (IE) para C6H3CI 2, m/z: 138 (M)+. Se añade 1-126-D (1 ,01 g, 7,29 mmol) y K2C03 (1 ,10 g, 7,96 mmol) a DMF (10 mi) y H20 (1 mi). Se añade gota a gota tioglicolato de metilo (0,709 mi, 7,93 mmol) y la solución se calienta a 40°C y se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con H20 fría (70 mi) y se introduce en hielo para potenciar la precipitación. La suspensión se filtra y la torta se disuelve en CHCI3. Esta solución orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra, produciendo 3- aminot¡eno[3,2-b]pirid¡n-2-carboxiIato de metilo (1-127-D) en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 84%). EMAR (BAR) calculado para C9H8N2O2S+H: 209,0335, encontrado 209,0383 (M+H). Se disuelve 1-127-D (0,919 g, 4,42 mmol) en ácido hipofosforoso al 50% (35 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se disuelve nitrito sódico (0,61 g, 8,84 mmol) en una cantidad mínima de H20 y se añade gota a gota a la solución previa y la reacción se agita durante 3 horas en un baño de hielo. Se usa NaOH 3 M para ajustar el pH a 7,9 y la solución se extrae con EtOAc (3 x 100 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgSO4), se filtra y se concentra produciendo tieno[3,2-b]piridin-2-carbox¡Iato de metilo (1-128-D) en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 44%). EM (IE) para C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+. Se añade NaOH 2 M (0,8 mi, 1 ,6 mmol) y 1-128-D (300 mg, 1,55 mmol) a MeOH (8 mi) y H2O (1 mi) y se agita durante 24 horas. La reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve con H2O (5 mi). Se usa HCI al 5% para ajustar el pH a 3,5, creando un precipitado. La suspensión se filtra y se lava con éter, produciendo ácido tieno[3,2-b]piridin-2-carboxílico (1-129-D) en forma de un sólido pardo (rendimiento del 67%). EMAR (BAR) calculado para C8H5NO2S+H: 180,0 19, encontrado 180,0121 (M+H). Intermedio D17: Ácido tienor3,2- |piridin-6-carboxílico Se disuelve 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (1 ,52 g, 9,68 mmol) en NaOH 2 M (10 mi, 20 mmol) y se calienta a reflujo en un baño de aceite a 115°C durante 30 minutos. La mezcla se enfría a ta, se introduce en un baño de hielo y se acidifica cuidadosamente con HCI concentrado. La suspensión se filtra y se aclara con H2O (25 mi). Después, la torta se disuelve en acetona (50 mi), se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a una pasta espesa. El material en bruto se disuelve en 1 -propanol (25 mi) y se añade ácido oxálico (0,90 g, 10,0 mmol) en porciones. La mezcla se calienta a 38°C durante 45 minutos, se enfría a ta y se diluye con éter. El precipitado se aisla por filtración y se lava con éter, produciendo oxalato de 3-amino-tiofeno (1- 35-D) en forma de un sólido blanco esponjoso (rendimiento del 70%). EMAR (BAR) calculado para C4H5NS+H: 100,0221 , encontrado 100,0229 (M+H). Se disuelve 3,3-dimetil-2-formil propionitrilo sodio (5,38 g, 32,6 mmol) en MeOH (60 mi) con HCI concentrado (6 mi). Se suspende 1-135-D (6,16 g, 32,6 mmol) en MeOH (200 mi) y se añade gota a gota a la solución ácida. La mezcla se calienta a reflujo a 80°C durante 5 horas después de lo cual se añaden 20 mi más de HCI concentrado y 20 mi de H2O; la mezcla continúa a reflujo durante 12 horas más. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se disuelve con H2O fría (100 mi). El precipitado resultante se retira por filtración y se seca, dando tieno[3,2Tb]pin Jin-6-carbonitrilo (1-136-D) en forma de un sólido pardo (rendimiento del 44%). EMAR (BAR) calculado para C8H4N2S+H: 161,0173, encontrado 161 ,0170 (M+H). Se disuelve 1-136-D (1,99 g, 12,5 mmol) en EtOH al 70%/H2O (20 mi) y se añade NaOH (0,52 g, 13,0 mmol) en porciones. La mezcla se calienta a 100°C durante 15 horas y después se deja enfriar a ta. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en H2O fría (30 mi) y la solución se aclara con éter (3 x 10 mi). El pH se ajusta a 3,5 con HCI concentrado para precipitar el producto deseado que se retira por filtración dando ácido t¡eno[3,2-b]piridin-6-carboxí|ico (1-137-D) en forma de un sólido castaño (rendimiento del 77%). EMAR (BAR) calculado para C8H5N02S+H: 180,0119, encontrado 180,0118 (M+H). Intermedio D18: Ácido tienor3,2-c1piridin-2-carboxílico Se elimina la base de clorhidrato de 4-cloropiridina (15 g, 99,9 mmol) agitando en 1000 mi de NaHCOs saturado/éter 1 :1 durante 1 hora. Las fases se dejan separar, la fase acuosa se extrae con éter (2 x 175 mi) y la fase orgánica combinada se seca (MgS0 ), se filtra y se concentra a un aceite. Se enfría THF (300 mi) a -70°C en un matraz seco. Se añade gota a gota N-butillitio (105,1 mi, 168,2 mmol) y la mezcla se introduce en un baño de hielo. Se añade gota a gota diisopropilamina (23,6 mi. 168,4 mmol) en THF (50 mi), la solución amarilla se agita durante 30 min y la reacción se enfría a -70°C. El aceite de 4-cloropiridina libre de base (9,55 g, 84,1 mmol) se disuelve en THF (50 mi) y se añade gota a gota a la solución amarilla fría, que se volvió de color rojo oscuro después de la adición. La reacción se agita a -70°C durante 2 horas. Después, se añade gota a gota formiato de etilo (13,6 mi, 168,3 mmol) en THF (25 mi) a la solución oscura a -70°C. Después de 2 horas, la reacción se calienta a - 0°C y se inactiva con agua (450 mi). Las fases se dejan separar y la fase acuosa se extrae con éter (3 x 200 mi). La fase orgánica combinada se seca ( gSO.t), se filtra y se concentra al vacío a un aceite. El material en bruto se cromatografía sobre 320 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con EtOAc al 30%/hexano produciendo 4-cloropiridin-3-carboxaldehído (1-140-D) en forma de un aceite naranja que solidifica al vacío en un sólido naranja (rendimiento del 21%). Se disuelve 1-140-D (2,53 g, 17,9 mmol) en D F (20 mi) y H20 (2 mi). Se añade K2C03 (2,97 g, 21 ,5 mmol) y tioglicolato de metilo (1 ,92 mi, 21 ,5 mmol) en porciones. La reacción se agita a 45°C durante 24 horas, después se inactiva con H20 fría (100 mi) y el matraz se introduce en hielo para potenciar la precipitación. El precipitado se aisla por filtración y se seca, produciendo tieno[3,2-c]piridin-2-carbox¡lato de metilo (1-141 -D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 92%). EM (IE) para C9H7N02S, m/z: 193 (M)+. Se disuelve 1-141 -D (2,65 g, 13,7 mmol) en MeOH (70 mi) y H20 (5 mi).

Se añade gota a gota NaOH 2 N (6,86 mi, 13,7 mmol) y la reacción se agita a ta durante 24 horas. La reacción se concentra al vacío y se añade H20 (150 mi) para disolver el residuo. La solución salina resultante se acidifica a pH 3,5 usando HCI concentrado y el precipitado se aisla por filtración y se seca, produciendo ácido tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico (1-142-D) en forma de un polvo blanco (rendimiento del 57%). E AR (BAR) calculado para C8H5N02S+H: 180,0119, encontrado 180,0124 (M+H). Intermedio D19: Ácido tienof2,3-c1piridin-5-carfaoxílico Se añade monohidrato de ácido glioxílico (20,3 g, 221 mmol) y carbamato de bencilo (30,6 g, 202 mmol) a éter (200 mi). La solución se deja agitar durante 24 horas a ta. El precipitado espeso resultante se filtra y el residuo se lava con éter, produciendo ácido ([(benciIoxi)carbonil]amino)(hidroxi)acético (1-150-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 47%). EM (IQ) para CioH N05+H miz: 226 (M+H). Se disuelve 1-150-D ( 1 ,6 g, 51,5 mmol) en MeOH absoluto (120 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se añade gota a gota con precaución ácido sulfúrico concentrado (2,0 mi). El baño de hielo se deja terminar mientras se agita la solución durante 2 días. La reacción se inactiva vertiéndola sobre una mezcla de 500 g de hielo con una solución de NaHC03 saturado (400 mi). La solución se extrae con EtOAc (3 x 300 mi) y la fase orgánica combinada se seca (MgSC ), se filtra y se concentra a un aceite pálido que cristaliza en reposo, dando ([(benciIoxi)carbonil]amino)(metoxi)acetato de metilo (1-151 -D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 94%). Análisis calculado para C12H15NO5: C, 56,91 ; H, 5,97; N, 5,53, encontrado: C, 56,99; H, 6,02; N, 5,60. 1-151-D (11,76 g, 46,4 mmol) se disuelve en tolueno (50 mi) en una atmósfera de N2 y se calienta a 70°C. Se añade gota a gota tricloruro fosforoso (23,2 mi, 46,4 mmol) con una jeringa y la solución se agita durante 18 h a 70°C. Después se añade gota a gota fosfito de trimetilo (5,47 mi, 46,4 mmol) y se continúa agitando durante 2 horas más a 70°C. La mezcla se concentra al vacío a un aceite y el material en bruto se disuelve en EtOAc (100 mi) y se lava con NaHCÜ3 saturado (3 x 50 mi). La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a un volumen de 30 mi. Esta solución restante se agita enérgicamente mientras se añade hexano hasta que se forma un precipitado. El sólido precipitado se retira por filtración, produciendo ([(benciloxi)carbonil]amino)(dimetoxifosforil)acetato de metilo (1-152-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 84%). EM (IE) para ?^?^????, m/z: 331 (M)+. Se añade 1-152-D (12,65 g, 38,2 mmol) y anhídrido acético (9,02 mi, 95,5 mmol) en MeOH ( 00 mi) a un matraz Parr. La solución se hidrogena con catalizador de Pd al 10%/C (0,640 g) a 45 PSI (310,18 kPa) durante 3 horas. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a un aceite. El aceite se pone a presión reducida y solidifica al aplicarse la presión reducida. El residuo blanco se disuelve en una pequeña cantidad de EtOAc y se agita enérgicamente mientras se añade pentano hasta que comienza a formarse un precipitado. El precipitado se retira por filtración dando (acetilam¡no)(d¡metoxifosforil)acetato de metilo (1-153-D) en forma de un polvo blanco (rendimiento del 87%). EM (IQ) para m/z: 240 (M+H). Se disuelve 2,3-tiofeno dicarboxaldehído (1 ,40 g, 9,99 mmol) en CH2CI2 (100 mi) y el matraz se introduce en un baño de hielo. 1-152-D (2,63 g, 1 ,0 mmol) se disuelve en CH2CI2 (50 mi), se añade 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ,65 mi, 11,0 mmol) y esta solución se añade gota a gota a la solución de tiofeno fría. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora mientras el matraz está en un baño de hielo y después durante una noche a ta. La reacción se concentra al vacío y el material en bruto se cromatografía sobre 300 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con EtOAc al 50%/hexano. Las fracciones se recogen en dos grupos diferentes para obtener los compuestos deseados. Cada grupo de fracciones se combina y se concentra por separado. El primer grupo de fracciones produce tieno[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (1-154-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 41%) y el segundo grupo de fracciones produce tieno[3,2-c]piridin-6-carboxilato de metilo (1-155-D) en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 38%). EM (ÍE) de 1-154-D para C9H7NO2S, m/z: 193 (M)+. EM (IE) de 1-155-D para C9H7NO2S, m/z: 93 (M)+. Se disuelve 1-154-D (736 mg, 3,8 mmol) en MeOH (16 mi) con agua (2 mi). Se añade gota a gota NaOH 2 M (2,0 mi, 4,0 mmol) y la soluciónase agita a ta. Después de 2 días (desaparición completa del éster por CCF), la reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en H2O (12 mi) y el pH se ajusta a 3,5 con HCI al 10%. El sólido precipitado se retira por filtración y el sólido se aclara con éter, produciendo ácido tieno[2,3-c]piridin-5-carboxílico £U 156-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 58%). E AR (BAR) calculado para C8H5N02S+H: 180,0119, encontrado 180,0123 (M+H). Intermedio D20: Ácido tienor3,2-clpiridin-6-carboxílico Se disuelve tieno[3,2-c]piridin-6-carboxilato de metilo (1-155-D) (678 mg, 3,5 mmol) en MeOH (16 mi) y H20 (2 mi). Se añade gota a gota NaOH 2 M (1 ,8 mi, 3,6 mmol) y la solución se agita a ta. Después de 2 días (desaparición completa de éster por CCF), la solución se concentra al vacío. El residuo se disuelve en H2O (12 mi) y el pH se ajusta a 3,5 con HCI al 10%. El sólido precipitado se retira por filtración y el sólido se aclara con éter, produciendo ácido tieno[3,2-c]piridin-6-carboxílico (1-160-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 43%). EMAR (BAR) calculado para C8H5NO2S+H: 180,0119, encontrado 180,0123 (M+H).

Intermedio D21: Ácido H-pirrolor2,3-clpir¡dln-5-carboxílico Se añade gota a gota 2,4-lutidina (51,4 mi, 0,445 mol) a 250 mi de ácido sulfúrico fumante en un matraz en una atmósfera de N2 en un baño de hielo. La solución se trata en porciones con nitrato potásico (89,9 g, 0,889 mol) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se agita 1 hora en un baño de hielo, 2 horas a ta, se calienta gradualmente en un baño de aceite a 100°C durante 5 horas y después en un baño de aceite a 130°C durante 4 horas. La mezcla se enfria, se vierte sobre 1000 mi de hielo y la mezcla se neutraliza con NaHCC>3 (1.100 g, 13,1 mol). El Na2SÜ4 precipitado se retira por filtración, el sólido se lava con 500 mi de H20 y el filtrado se extrae con 4 x 500 mi de éter. La fase orgánica combinada se seca (MgSO- y se concentra al vacío a un aceite amarillo (50 g). El aceite en bruto se destila al vacío proporcionando tres fracciones: 16 g de 2,4-lutidina recuperados (85°C), 16 g de 2,4-dimetil-3-nitro-piridina (1-169-D) contaminados con 2,4-dimetil-5-nitro-piridina al 25% (135-145°C) y 16 g de 2,4-dimetil-5-nitro-piridina (1-170-D) contaminados con 2,4-dimetil-3-nitropiridina (145-153°C). 1H RMN de C169 (CDCI3) d 2,33, 2,54, 7,10, 8,43 ppm. 1H RMN de C 170 (CDCI3) d 2,61, 2,62, 7,16, 9,05 ppm. Se combina I- 70-D/I-169-D (75:25) (5,64 g, 37 mmol) con anhídrido bencenoselénico (8,2 g, 22,8 mmol) en 300 mi de dioxano en un matraz en una atmósfera de N2. La reacción se calienta a reflujo durante 10 horas, se enfría y se concentra a un aceite amarillo oscuro. El aceite se cromatografía sobre 250 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 15%/hexano produciendo 2-formil-4-metil-5-nitropiridina (1-171-D) (rendimiento del 66%). EMAR (IE) calculado para C7H6N2O3: 166,0378, encontrado 166,0383 (M+). Se añade 1-171-D (1,15 g, 6,9 mmol), ácido p-toluenosulfónico (41 mg, 0,22 mmol) y etilenglicol (1 ,41 mi, 25 mmol) a 25 mi de tolueno en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark. La reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a ta y se concentra al vacío a un residuo oleoso. El aceite en bruto se cromatografía sobre 40 g de gel de sílice (Biotage), eluyendo con EtOAc al 20%/hexano produciendo 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-nitropiridina (1-172-D) (rendimiento del 90%). EM (IE) para C9H 0N2O4, m/z: 210 (M)+. Se añade 1-172-D ( ,3 g, 6,2 mmol) y DMF dimetil acetal (1 ,12 mi, 8,4 mmol) a 15 mi de DMF en una atmósfera de N2. La reacción se calienta a 90°C durante 3 horas, se enfría y la reacción se concentra al vacío. El residuo se combina con 1 ,25 g de Pd al 5%/BaS04 en 20 mi de EtOH en un recipiente agitador Parr de 250 mi y la mezcla se hidrogena a presión ambiental hasta que cesa la absorción. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se combina con 500 mg de catalizador de Pd al 10%/C en un recipiente agitador Parr de 250 mi. La mezcla se hidrogena a presión ambiental durante 1 hora. No se observa más absorción de hidrógeno. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío a un sólido castaño. El material en bruto se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyendo con MeOH al 7%/CH2CI2. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-1 - -pirrolo[2,3-c]piridina (1-173-D) (rendimiento del 69%). EM para C10H10 2O2l (IE) m/z: 190 (M)+. Se disuelve 1-1730-D (800 mg, 4,21 mmol) en 44 mi de acetonitrilo acuoso al 10%. Se añade ácido p-toluenosulfónico (630 mg, 3,3 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría a ta, se concentra al vacío y el residuo resultante se diluye con 15 mi de NaHC03 saturado. Se recoge un sólido amarillo pálido, se lava con agua y se seca produciendo 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-174-D) (rendimiento del 81%). EMAR (BAR) calculado para C8H6N20+H: 147,0558, encontrado 147,0564 (M+H). Se disuelve 1-174-D (500 mg, 3,42 mmol) en 1 ,5 mi de ácido fórmico. La solución se enfría en un baño de hielo, se añade gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (722 µ?, 6,8 mmol) y la reacción se agita 1 hora en un baño de hielo y se deja en reposo durante una noche a 5°C. La mezcla se diluye con H20, el sólido se recoge, se lava con H2O y se seca dando 522 mg de un sólido blanquecino. La sal formiato se añade a 7 mi de H2O, se añaden 3 mi de NaOH 2 N y el pH se ajusta a 3 con HCI acuoso al 5%. El precipitado se recoge y se seca produciendo ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxíIico ?- 76-?) (rendimiento del 67%). EMAR (BAR) calculado para C8H6N202+H: 163,0508, encontrado 163,0507 (M+H). Intermedio D22: Ácido 1-metil-pirrolof2,3-c1pir!din-5-carboxíl¡co 5-(1 ,3-Dioxolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1-173-D) (1 ,05 g, 5,52 mmol) se disuelve en 20 mi de THF en un matraz seco en una atmósfera de N2. Se añade hidruro sódico al 60% (243 mg, 6,07 mmol), la reacción se agita 30 min, se añade yoduro de metilo (360 µ?, 5,8 mmol) y la reacción se agita durante una noche a ta. La reacción se concentra al vacío y el residuo se divide entre 10 mi de NaCI saturado y CH2CI2 (4 x 10 mi). La fase orgánica combinada se seca (K2CO3) y se concentra al vacío a una pasta castaña. El material en bruto se cromatografía sobre 50 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 5-(1,3-dioxoIan-2-il)-1-met¡l-1H-pirrolo[2,3-cjpiridina (1-175-D) (rendimiento del 86%). EMAR (BAR) calculado para CnHi2N202+H: 205,0977, encontrado 205,0983. 1-175-D (920 mg, 4,5 mmol) se disuelve en 25 mi de acetonitrilo acuoso al 10% en un matraz. Se añade ácido p-toluenosulfónico (630 mg, 3,3 mmol) y la mezcla se calienta a 90°C durante 8 horas. La mezcla se enfría a ta, se concentra al vacío y el residuo se divide entre 15 mi de NaHC03 saturado y CH2CI2 (4 x 10 ml). La fase orgánica combinada se seca (K2CO3) y se concentra al vacío produciendo 1-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (1-177-D) (rendimiento del 99%). EMAR (BAR) calculado para C9H8N20+H: 161 ,0715, encontrado 161 ,0711. 1-177-D (690 mg, 4,3 mmol) se disuelve en 2 mi de ácido fórmico. La solución se enfría en un baño de hielo, se añade gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (970 µ?, 8,6 mmol) y la reacción se agita 1 hora en un baño de hielo y se deja reposar durante una noche a 5°C. La mezcla se concentra a sequedad, se suspende en H20 y el pH se ajusta a 7 con NaOH 2 N. La mezcla se concentra a sequedad, se disuelve en MeOH y se pasa sobre 15 mi de resina de intercambio iónico 50W-X2 (forma hidrógeno) eluyendo con 200 mi de MeOH seguido de 200 mi de ?¾? al 5%/MeOH. El lavado básico se concentra a sequedad produciendo ácido 1-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (1-178-D) (rendimiento del 78%). EMAR (BAR) calculado para C9H8N202+H: 177,0664, encontrado 177,0672 (M+H). Intermedio D23: Ácido 3-bromofuroí2,3-c1piridin-5-carboxílico Se disuelve acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (5,17 g, 27,05 mmol) en CH2CI2 (130 mi), se separa en fases con NaHC03 saturado (220 mi), se trata con Br2 (8,36 mi, 162,3 mmol) y se agita muy lentamente durante 4,5 horas a ta. La mezcla se agita enérgicamente durante 30 min, se diluye con CH2CI2 ( 00 mi) y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentran a bajo volumen en una corriente de nitrógeno. La solución se diluye con EtOH (200 mi), se trata con K2C03 (22,13 g, 160,1 mmol) y se agita durante 2,5 días a ta.

La mezcla se concentra a sequedad, se divide entre NaCI saturada al 50% (200 mi) y CH2CI2 (5 x 200 mi), se seca (Na2S04) y se concentra al vacío a un sólido amarillo (6,07 g). El material en bruto se adsorbe sobre gel de sílice (12 g) y se cromatografía sobre 250 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50%/hexano a EtOAc al 100%. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 5,02 g (81%) de (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol en forma de un sólido blanco. EM (IE) m/z: 227 (M+). Se combina cloruro de oxalilo (1 ,77 mi, 20,1 mmol) con CH2CI2 (60 mi) en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno, se enfría a -78°C, se trata gota a gota con DMSO (2,86 mi, 40,25 mmol) y se agita durante 20 minutos. La solución fría se trata gota a gota con una solución de (3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-il)metanol (4,0 mg, 17,5 mmol) en THF (50 mi), se agita durante 1 hora, después se trata gota a gota con Et^N (12,2 mi, 87,5 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos a -78°C, después 30 minutos a 0°C. La mezcla se lava con NaHC03 saturado (120 mi) y los extractos orgánicos se secan (K2C03) y se concentran al vacío a un sólido amarillo oscuro (3,91 g). El material en bruto se cromatografía sobre 150 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 3,93 g de (99%) de 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído en forma de un sólido blanco. EM (IE) miz: 225 (M+). 3-Bromofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (3,26 g, 14,42 mmol) se disuelve en THF (100 ml)/.~BuOH (50 ml)/H20 (50 mi), se trata con una única porción de NaOCI2 (4,89 g, 43,3 mmol) y KH2P04 (3,92 g, 28,8 mmol) y se agita a ta durante 18 horas. El sólido blanco se recoge por filtración y el filtrado se concentra al vacío a sequedad. El residuo se suspende en agua (25 mi), se acidifica a pH 2 con HCI concentrado y el sólido resultante se recoge por filtración. Los sólidos recogidos se secan en un horno de vacío a 50°C durante 18 horas y se combinan produciendo 3,52 g (99%) de ácido 3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. EM (IE) m/z: 241 (M+). Intermedio D24: Ácido 3-clorofuror2,3-clpiridin-5-carboxílico Se disuelve furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (7,70 g, 51,63 mmol) en piridina (45 mi), se trata con anhídrido acético (14,36 mi, 154,9 mmol) y se agita durante 18 horas a ta. La piridina se retira al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc (200 mi), se lava con bicarbonato sódico saturado al 50% (4 x 90 mi), se seca (MgS04) y se concentra al vacío produciendo 9,32 g (94%) de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo en forma de un aceite amarillo. EM (IE) m/z: 191 (M+), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, 50. Se disuelve acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (956 mg, 5 mmol) en CH2CI2 (40 mi) y se enfría a 0°C. Se burbujea gas cloro a través de la solución durante 15 minutos, el baño de refrigeración se retira inmediatamente y la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla se vuelve a enfriar a 0°C, se satura con gas cloro, el baño de refrigeración se retira y la solución se calienta a ta. La solución se separa en fases con NaHCQ3 saturado (20 mi), se agita suavemente durante 2 horas y después se agita enérgicamente durante 15 minutos. La mezcla se diluye con NaHC03 saturado (50 mi), se extrae con CH2CI2 (1 x 40 mi, después 1 x 20 mi), se seca (K2C03) y se concentra a un volumen de 20 mi en una corriente de nitrógeno. La solución se diluye con EtOH (35 mi), se trata con K2C03 (4,09 g, 29,6 mmol) y se agita durante 18 horas a ta. Se añade agua (7 mi) y la mezcla se agita durante 2 días. La mezcla se concentra a sequedad, se divide entre NaCI saturado al 50% (50 mi) y CH2CI2 (4 x 50 mi), se seca (K2CO3) y se concentra al vacío a un sólido pardo (833 mg). El material en bruto se cromatografía sobre una columna Biotage convencional de 40 g, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran prcduciendo 624 mg (68%) de (3-clorofluoro[2,3-c]piridin-5-il)metanol en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO-cr6): d 4,69, 5,56, 7,69, 8,55, 8,93 ppm. Se combina cloruro de oxalilo (231 µ?, 2,6 mmol) con CH2CI2 (10 mi), se enfría a -78°C, se trata gota a gota con DMSO (373 µ?, 5,3 mmol) y se agita durante 20 minutos. La solución fría se trata gota a gota con una solución de (3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-iI)metanol (420 mg, 2,3 mmol) en THF (5 ml)/CH2CI2 (5 mi), se agita durante 1 hora, después se trata gota a gota con Et3N (1 ,59 mi, 1 ,45 mmol). La mezcla se agita durante 30 minutos a -78°C, después 30 minutos a 0°C. La mezcla se lava con aHC03 saturado (20 mi) y los extractos orgánicos se secan (K2C03) y se concentran al vacío a un sólido amarillo (410 mg). El material en bruto se cromatografía sobre 20 g de gel de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 15%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío produciendo 322 mg (77%) de 3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 7,89, 8,33, 9,02, 10,18 ppm. 3-Clorofuro[2,3-c]pir¡din-5-carbaldehído (317 mg, 1 ,74 mmol) se disuelve en THF (10 ml)/f-BuOH (5 ml)/H20 (5 mi), se trata con una única porción de clorito sódico (592 mg, 5,24 mmol) y KH2P04 (473 mg, 3,48 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío a sequedad, se suspende en agua (10 mi), se acidifica a pH 3,5 con HCI concentrado y se agita a ta durante 2 horas. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca en un horno de vacío a 40°C durante 18 h produciendo 364 mg de ácido 3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. EM (IE) m/z: 197 (M+).

Intermedio D25: Ácido bcnzotjenof3,2-clpirid¡n-3-carboxíl¡co Se añade gota a gota N-butillitio (150,6 mi, 241 mmol) a éter (100 mi) a -20°C en una atmósfera de N2. 3-Bromotianafteho (10,5 mi. 80,3 mmol) se disuelve en éter (50 mi) y también se añade gota a gota a la solución fría, agitando en frío durante 0,5 horas. Se disuelve DMF (16,3 mi, 210 mmol) en éter (75 mi) y se añade gota a gota y la solución se agita durante 15 horas más a -20°C. La reacción se inactiva sobre hielo (300 g) en H2S04 al 10% (200 mi) y se agita hasta que ambas fases se vuelven de color amarillo. La suspensión resultante se filtra y la torta se deja secar en una corriente de aire, produciendo 1-benzotiofeno-2,3-dicarbaldehído (1-180-D) en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 60%). EMAR (BAR) calculado para C10H6O2S+H: 191 ,0167, encontrado 191,0172 (M+H). Se disuelve 1-benzotiofeno-2,3-dicarbaldehído f 1-180-D) (1 ,91 g, 10,0 mmol) en CH2CI2 (100 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se disuelve (acetilamino)(dimetoxifosforil) acetato de metilo (1-152-D) (2,63 g, 11,0 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y se añade a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ,65 mi, 11 ,0 mmol), agitando durante 5 minutos. Esta solución se añade gota a gota a la solución de tiofeno fría. La mezcla de reacción se agita en el baño de hielo durante 1 hora y después durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra al vacío y el material en bruto se cromatografía sobre 500 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexano produciendo benzotieno[3,2-c]piridin-3-carboxilato de metilo ÍL 181-D) en forma de un sólido blanco (rendimiento del 73%). EM para dsHgNOzS, (IE) m/z: 243 (M)+. 1-181 -D (1,43 g, 5,87 mmol) se disuelve en MeOH (25 mi) con H20 (3 mi). Se añade gota a gota NaOH 2 M (3,0 mi, 6,0 mmol) y la solución se agita a ta. Después de 4 días (desaparición completa de éster por CCF), la reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve eri H20 (5 mi) y el pH se ajusta a 3 con HCI al 10%. La solución se agita durante una noche antes de completar la precipitación. La suspensión se filtra y la torta se aclara con éter, dando un rendimiento del 100% de ácido benzotieno[3,2-c]p¡ridin-3-carboxílico (1-182-D) en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) calculado para C12H7NO2S+H 230,0276, encontrado 230,0275 (M+H). Intermedio D26: Ácido tienoF3,4-clpirid¡n-6-carboxílico Se combina 3,4-dibromotiofeno (12,5 mi, 113 mmol) con CuCN (30,4 g, 339 mmol) en DMF (40 mi) en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno utilizando un agitado superior. La reacción se deja calentar a reflujo a 180°C durante 5 horas. La mezcla oscura se vierte después en una solución de FeCI3 (113,6 g, 700 mmol) en HC1 ,7 M (200 mi) y se calienta a 65°C durante 0,5 horas, usando de nuevo el agitado superior. La reacción se enfría a ta y se extrae con CH2CI2 (7 x 300 mi). Cada extracto se lava individualmente cada uno con 200 mi de HCI 6 M (2X), agua, NaHCÜ3 saturado y agua. Después, los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO- , se filtran y se concentran, produciendo 10,49 g (69%) de 3,4-dicianotiofeno en forma de un sólido castaño esponjoso. EMAR (IE) caled para C6H2N2S: 133,9939, encontrado 133,9929 (M+). Se suspende 3,4-dicianotiofeno (5,0 g, 37,2 mmol) en benceno ( 50 mi) en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno utilizando un agitador superior. Se añade gota a gota hidruro de diisobutil aluminio (1,0 M en tolueno) (82,0 mi, 82,0 mmol) y la reacción se agita a ta durante 2 horas. Después, la reacción se inactiva cuidadosamente con MeOH (5 mi) y se vierte sobre H2S0 al 30% (60 mi) con hielo (200 g). La suspensión se agita hasta que se disuelven los grumos y las fases se dejan separar. La fase acuosa se extrae con Et20 (4 x 200 mi) y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y se adsorben sobre sílice. El material en bruto se cromatografía sobre 225 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 40%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 1 ,88 g (36%) de 3,4-tiofeno dicarboxaldehído en forma de un sólido amarillo pálido. EM (IE) m/z: 140 (M+). Se disuelve 3,4-tiofeno dicarboxaldehído (1,0 g, 7,13 mmol) en CH2CI2 (40 mi) y se enfría a 0°C. Se disuelve (acetilamino)(dimetoxifosfor¡l)acetato de metilo (1,88 g, 7,85 mmol) en CH2CI2 (30 mi) y se combina con DBU (1 ,1 mi, 7,85 mmol). Esta solución se añade gota a gota a la solución de tiofeno fría después de agitar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora y después durante una noche a ta. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el material en bruto se cromatografía sobre 68 g de sílice compactada en suspensión eluyendo con EtOAc al 70%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 2,09 g del intermedio carbinol en forma de una espuma blanca. El intermedio se disuelve en CHCI3 (50 mi) y se trata gota a gota con DBU (1 ,32 mi, 8,8 mmol) y anhídrido trifluoracético (1 ,24 mi, 8,8 mmol). La reacción se agita durante una noche a ta y después se inactiva con una solución saturada de NaHC03 (50 mi). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CHCI3 (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran a un aceite amarillo. Este aceite se cromatografía sobre 50 g de sílice compactada en suspensión, eluyendo con EtOAc al 90%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 1 ,2 g (88%) de tieno[3,4-c]piridin-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo. EM (IE) m/z: 193 (M+). Se disuelve tieno[3,4-c]piridin-6-carboxilato de metilo (250 mg, 1 ,3 mmol) en MeOH (7 mi) y agua (1 mi). Se añade gota a gota NaOH 2 M (0,72 mi, 1 ,43 mmol). La reacción se agita durante una noche a ta y se observa por CCF. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se disuelve en agua (2 mi). Se usa HCI al 10% para ajustar el pH a 3 y la reacción se agita otra vez durante una noche a ta. La solución acuosa se extrae repetidamente con EtOAc (20 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran a un sólido amarillo. La cantidad de producto aislado por extracción es mínima (67 mg) de forma que la fase acuosa se concentra y se descubre que contiene la mayoría del producto. La extracción del residuo acuoso sólido con EtOAc proporcionó 225 mg (97%) de ácido tieno[3,4-c]piridin-6-carboxílico en forma de un sólido amarillo. EM (1E) m/z: 179 (M+). intermedio D27: Ácido benzofuran-5-carboxílico 1 -(2 , 3-Dihid robenzof u ran-5-il)etanona se fabrica usando un procedimiento, haciendo cambios no críticos, como se describe en Dunn, J.P.; Ackerman, NA; Tomolois, A.J. J. Meó. Chem. 1986, 29, 2326. Se obtiene un rendimiento (82%) y pureza (95%) similares. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,89, 7,83, 6,84, 4,70, 3,29 , 2,58. Una mezcla de 1-(2,3-d¡hidrobenzofuran-5-iI)etanona (4,0 g, 25 mmol) e hipoclorito sódico [160 mi de una solución acuosa al 6,0%, (marca de lejía Clorox)] a 55°C se agita durante 1 hora. La mezcla (ahora homogénea) se enfría a ta y se añade bisulfito sódico sólido hasta que se mantiene un color transparente. Se añade ácido clorhídrico (80 mi de una solución acuosa ,0 N) seguido de extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSC>4), se filtra y se concentra al vacío produciendo 3,93 g (97%) de ácido 2, 3-dihid robenzof u ran-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 11 ,0-10,3, 8,00, 6,87, 4,72, 3,31. A una solución agitada de ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (3,96 g, 24,1 mmol) en MeOH (200 mi) se le añade ácido sulfúrico concentrado (0,5 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfría a ta, seguido de adición de bicarbonato sódico sólido. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo restante se divide entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran al vacío produciendo 4,22 g (98%) de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7,93-7,89, 6,82, 4,69, 3,86, 3,28. A una solución agitada de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo (4,2 g, 24 mmol) en p-dioxano anhidro (150 mi) en una atmósfera de argón se le añade 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (6,42 g, 28 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas, seguido de refrigeración a ta. La mezcla de reacción se divide entre éter y una solución de carbonato sódico acuosa sem ¡saturada. La fase orgánica se extrae varias veces con una solución de carbonato sódico acuosa semisaturada. La fase orgánica se lava con agua, se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío dando una mezcla (92%) de material de partida recuperado, 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo y benzofuran-5-carboxilato de metilo en una relación de 1:3. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa usando una columna Chiralcel OJ. La elución con heptano-alcohol iso-propílico, (80:20, caudal = 70 ml/min) da 0,75 g (18%) de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco y 2,5 g (61%) de benzofuran-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN para benzofuran-5-carboxilato de metilo (400 MHz. CDCI3) d 8,40, 8,07, 7,73, 7,57, 6,89, 3,99.

Una mezcla agitada de benzofuran-5-carboxilato de metilo (1,3 g, 7,38 mmol) en MeOH (51 mi) e hidróxido sódico (41 mi de una solución acuosa al 5%) se calienta a 65°C durante 4 horas. La mezcla se enfría a ta y el MeOH se retira al vacío. La fase acuosa restante se extrae con CH2CI2. La fase de CH2CI2 se descarta y la fase acuosa se acidifica a pH=1 con ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrae con CHCI3. La fase orgánica se lava con agua, se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío produciendo ,2 g de (98%) de ácido benzofuran-5-carboxílico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 Hz, DMSO-cfe) d 12,9, 8,30, 8,11 , 7,92, 7,69, 7,09. Los compuestos de Fórmula I en los que W es (E) se preparan usando los procedimientos de acoplamiento descritos en este documento y en las referencias citadas, haciendo cambios no críticos para obtener los compuestos deseados. Los siguientes intermedios para proporcionar W de fórmula I se proporcionan sólo como ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Otros intermedios dentro del alcance de la presente invención pueden obtenerse usando procedimientos conocidos o haciendo ligeras modificaciones a procedimientos conocidos. Será evidente para los especialistas en la técnica que los ácidos carboxílicos requeridos pueden obtenerse mediante síntesis por procedimientos de la bibliografía o mediante ligeras modificaciones de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que E° es N y E1 y E2 son O, pueden obtenerse como se indica a continuación: El ácido A puede prepararse a partir de 4,5-dihidroxipiridin-2-carboxilato de etilo (véase Z Naturfirsch, 34b, 1729-1736, 1979). La alquilación con 1 ,2-dibromoetano da B. La saponificación de B con NaOH acuoso proporcionará el ácido carboxílico A requerido. El ácido resultante se acopla con un Azabiciclo usando condiciones descritas en este documento. Pueden introducirse sustituyentes para RE-I o RE-2 donde E° es CH y cada uno de E y E2 es O como se describe en Taniguchi, Eiji, y col., Biosci. Biotech. Biochem., 56 (4), 630-635, .1992. Véase también Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, .; J.Med.Chem.; 30; 5; 1987; 814-819. Esto también es aplicable para preparar los compuestos finales en los que E° es N, partiendo de 4,5-dihidroxipir¡din-2-carboxiIato de etilo obteniendo el éster intermedio que podría saponificarse: Además, cuando E es N, los compuestos en los que un RE-i es un enlace a CRE-M o en los que un RE-2 es un enlace a CRE.2-2, los compuestos pueden obtenerse usando procedimientos descritos en este documento para cuando E° es CH, haciendo cambios no críticos. Además, cuando al menos un RE-I y/o al menos un RE-2 es distinto de H y no es un enlace, los compuestos pueden obtenerse usando procedimientos descritos en este documento para cuando E° es CH. Los compuestos en los que E° es N, sólo uno de E1 o E2 es O, RE-0 es distinto de H, y uno de RE-i o RE-2 es un enlace, pueden obtenerse como se describe en este documento usando procedimientos para cuando E° es CH. Por ejemplo, 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-vinilpirid¡n-3-ol puede transformarse en (8-cloro-2-metil-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il)metanol usando los procedimientos descritos en este documento. El alcohol puede oxidarse en el correspondiente ácido carboxílico: De forma similar, (8-cloro-2H-pirano[2,3-c]p¡ridin-6-il)metanol puede oxidarse dando ácido 8-cloro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carboxíl¡co: Algunos ejemplos específicos se proporcionan como ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la presente invención: Intermedio E1: Ácido 2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-carboxílico Una suspensión de etóxido cálcico (816 mg, 6,3 mmol), óxido de buteno (5,2 mi, 93 mmol) y 2,4-diyodofenol (2,17 g, 6,3 mmol) se calienta en un matraz cerrado herméticamente a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, se vierte en HCI 1 N y se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), se filtran y se concentran al vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna (dos columnas, gradiente en etapa de CH2CI2 al 30-40-50% en hexanos) dando 1-(2,4-diyodofenoxi)butan-2-ol en forma de un aceite transparente (1 ,73 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,04, 7,56, 6,57, 4,03, 3,9, 3,84, 2,42, 1 ,65, 1,04. Una solución de 1-(2,4-diyodofenoxi)butan-2-ol (1,27 g, 3,0) en piridina (12 mi) se desgasifica evacuando repetidamente el matraz y rellenándolo después con N2. Se añade hidruro sódico (suspensión al 60%, 153 mg, 3,8 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos. Se añade cloruro de cobre (I) (15 mg, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80°C durante 2 horas. La reacción se deja enfriar, se vierte en HCI 1 M y se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), se filtran y se concentran al vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna (CH2C!2 al 10% en hexanos) dando 2-etil-7-yodo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina en forma de un aceite transparente (493 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,20, 7,10, 6,61, 4,22, 4,01 , 3,85, 1,7, 1,6, 1 ,06. Una solución de 2-etil-7-yodo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (486 mg, 1 ,68 mmol) en DMF (3 mi) se desgasifica evacuando repetidamente el matraz y llenándolo con N2. Se añade Zn(CN)2 (117 mg, 1 ,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (97 mg, 0,084 mmol) y la solución resultante se desgasifica y se calienta después a 80°C durante 1,5 horas. La reacción se deja enfriar, se vierte en agua y se extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), se filtran y se concentran al vacío. El material resultante se purifica por cromatografía en columna (gradiente por etapas, CH2CI2 al 25-50% en hexanos) dando 3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carbonitrilo en forma de un aceite transparente (296 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,16, 7,13, 6,91, 4,31 , 4,05, 3,93, 1 ,7, 1 ,6, 1 ,08. Se añade KOH (218 mg, 3,9 mmol) a una mezcla de 3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzod¡ox¡n-6-carbonitr¡lo (247 mg, 1 ,3 mmol), etanol (3 m|) y agua (1 mi). La mezcla resultante se calienta a 80°C durante 24 horas. La reacción se deja enfriar, se diluye con agua (2 mi) y se acidifica a pH<2 con HCI concentrado. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca a 60°C al vacío dando ácido 3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxílico en forma de un sólido blanco (249 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 12,66, 7,43, 7,37, 6,95, 4,38, 4,10, 3,95, 1,64, 1,01. Intermedio E2: Ácido 2-(fenoximetil)-2.3-dihidro-1,4-benzod¡oxln-6- carboxílico Se prepara (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-¡l)metanol de acuerdo con informes de la bibliografía para (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo-1 ,4-dioxin-2-il)-metanol. Véase Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J.Med.Chem.; 30; 5; 1987; 814-819. El intermedio se obtiene con un rendimiento del 70% en forma de un sólido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,08, 7,00, 6,81 , 4,25-4,40, 4,10-4,20, 3,85-4,00, 1,95; EM (IE) m/z 244 (M+). Una mezcla de (6-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metanol (3,94 g, 16,1 mmol) y DMF (35 mi) a ta se trata con una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0,706 g, 17,7 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla se trata con bromuro de bencilo (2,10 mi, 17,7 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se vierte en H20 y se extrae con EtOAc (2 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x 100 mi), salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El aceite resultante se adsorbe sobre S1O2 y se cromatografía (Biotage 40M + SIM, EtOAc al 5%/Hexano). Las fracciones de producto se combinan y se concentran dando un aceite que solidifica (en reposo) dando 3,91 g (73%) de 2-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,30-7,45, 7,06, 6,99, 6,81 , 4,60-4,70, 4,30-4,40, 4,05-4,15, 3,65-3,85; EM (IE) m/z 244 (M+). Una mezcla de 2-[(benciloxi)metil]-6-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (3,63 g, 10,8 mmol) en THF (60 mi) se enfría en un baño de C02/acetona en una atmósfera de N2. Se añade una solución de í-butillitio en pentano (1 ,3 M, 17,5 mi, 22,8 mmol). Después de 5 minutos, se burbujea C02 (g) a través de la mezcla y la mezcla se calienta a ta. Se añade una solución de HCI en metanol y la mezcla se concentra. EI residuo se extrae entre NaOH (1 N) y EtOAc. La fase orgánica se descarta. El pH de la fase acuosa se ajusta a ~4 y se extrae con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H20 (3 x 100 mi), salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El aceite resultante se cromatografía (Biotage 40M, MeOH al 2%/CH2CI2). Las fracciones del producto se combinan y se concentran dando 1,66 g de un aceite (51%) de ácido 2-(fenoximetil)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxílico. Intermedio E3: Ácido 3-r(bersciioxnmetin-2,3-dthidro-1,4-benzodioxin-e-carboxílico Se prepara (R) y (S)-(7-Bromo-2,3-d¡hidro-benzo-1,4-dioxin-2-iI)-metanol de acuerdo con el ejemplo de la bibliografía. La mezcla racémica se obtiene partiendo de epiciorohidrina racémica. Véase Aiba, Y.; Hasegawa, y col., Bioorg. Med. Chem. Lett; ; 20; 2001; 2783-2786. Una mezcla de (7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol (2,73 g, 11,1 mmol) y DMF (25 mi) a 0°C se trata con una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (0,49 g, 12,3 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla se trata con bromuro de bencilo (1,46 mi, 12,37 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se vierte en H20 y se extrae con EtOAc (2 x 125 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O (3 x 100 mi), salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El aceite resultante se adsorbe sobre Si02 y se cromatografía (Biotage 40M + SIM, EtOAc al 5%/Hexano). Las fracciones del producto se combinan y se concentran proporcionando un aceite, que solidifica (en reposo) dando 3,48 g (93%) de 2-[(benciloxi)metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina. Una mezcla de 2-[(benciloxi)metil]-7-bromo-2,3-d¡h¡dro-1 ,4-benzodioxina (3,35 g, 10,0 mmol) en THF (60 mi) se enfría en un baño de C02/acetona en una atmósfera de N2. Se añade una solución de f-butillitio en pentano (1,7 M, 6,0 mi, 10,2 mmol). Después de 5 min, se burbujea C02 (g) a través de la mezcla y la mezcla se calienta a ta. Se añade una solución de HCI en metanol y ¡a mezcla se concentra. El residuo se cromatografía (Biotage 40M, MeOH al 3%/CH2CI2). Las fracciones del producto se combinan y se concentran dando 1 ,19 g (40%) de ácido 3-[(benciloxi)metiI]-2,3-dihidro- 1 ,4-benzodioxin-6-carboxílico en forma de un aceite. intermedio E4: Ácido (3S)-3-r(benciloxnmetil1-2,3-d¡h¡dro-1.4-benzodioxin-6-carboxtlico El intermedio E4 se obtiene siguiendo los procedimientos descritos para el Intermedio E3, haciendo cambios no críticos y partiendo de [(2S)-7-bromo- 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]metanoI. Intermedio E5: Ácido í3R -3-r(benciloxnmetin-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-carboxHico El Intermedio E5 se obtiene siguiendo los procedimientos descritos para el Intermedio E3, haciendo cambios no críticos y partiendo de ácido (3R)- 3-[(benciIoxi)metil]-2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-6-carboxílico. Intermedio E6: Ácido (35)-3-(fenoximetil)-2,3-dih¡dro-1,4-benzodiox¡n-6-carboxílico Una mezcla de [(2S)-7-bromo-2,3-díhidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]metanol (2,26 g, 9,20 mmol), fenol (0,87 g, 9,2 mmol), trifenilfosfina (2,42 g, 9,20 mmol) y THF (80 mi) se enfría en un baño a 0°C en una atmósfera de N2. Se añade dietilazodicarboxilato (1,50 mi, 9,5 mmol) y la mezcla se deja calentar a ta durante una noche. La mezcla se adsorbe sobre Si02 y se cromatografía (Biotage 40S+SIM, (1 :19) EtOAc:hexano). Las fracciones del producto se combinan y se concentran produciendo 1 ,45 g (49%) de (2S)-7-bromo-2-(fenoximetil)-2,3-dihidro- ,4-benzodioxina en forma de un aceite transparente. Intermedio E7: Ácido (3/?)-3-(fenoximeti0-2.3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico Una mezcla de [(2f?)-7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]metanol (0,648 g, 2,64 mmol), fenol (0,248 g, 2,64 mmol), trifenilfosfina (0,692 g, 2,64 mmol) y THF (26 mi) se enfría en un baño a 0°C en una atmósfera de N2. Se añade dietilazodicarboxilato (0,42 mi, 2,7 mmol) y la mezcla se deja calentar a ta durante una noche. La mezcla se concentra, se divide entre EtOAc y H2O, la fase orgánica se seca (MgS04), se adsorbe sobre Si02 y se cromatografía (Biotage 40S+SIM, (1:19) EtOAc:hexano). Las fracciones del producto se combinan y se concentran produciendo 0,315 g (37%) de (2 ?)-7-bromo-2-(fenoximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina en forma de un aceite. Una solución de este aceite (0,280 g, 0,87 mmol) y THF (30 mi) se enfría en un baño de C02(s)/acetona en una atmósfera de N2. A esto se le añade una solución de ferc-butillitio en pentano (1 ,7 M, 1 ,10 mi, 1 ,9 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se burbujea C02 (g) a través de la solución durante 10 minutos más. La mezcla se trata con MeOH/HCI y se deja calentar a ta. La mezcla se concentra y el residuo se cromatografía (Biotage 40S, (1:499) MeOH:CH2CI2). Las fracciones del producto se combinan y se concentran produciendo 0,103 g (41 %) de ácido (3f?)-3-(fenoximetil)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxílico en forma de un sólido. Intermedio E8: Ácido 2,3-dihidro-1.4-dioxinor2,3-c1piridin-7-carboxílico A una solución agitada de ácido 4,5-hidrox¡piridin-2-carboxílico [véase: Kenichi Mochida, y col. J. Antibiot 1987, 182] (800 mg, 4,18 mmol) en MeOH (30 mi) se le añade ácido sulfúrico concentrado (1 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfría a ta, seguido de adición de bicarbonato sódico sólido. La mezcla se diluye con agua y el precipitado se filtra y se seca dando 527 mg (75%) de 4,5-dihidroxipiridin-2-carboxilato de metilo: 1H RMN (400 Hz, eOH-d4) d 7,68, 7,24, 3,97. A una solución agitada de 4,5-d¡hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (348 mg, 2,06 mmol) en DMF (20 mi) se le añade K2COs sólido (3,1 g, 22 mmol) y 1 ,2-dibromoetano (386 µ?, 4,5 mmol). La mezcla se calienta a 115°C durante 2 horas. El DMF se retira al vacío, el residuo se divide entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrae otra vez con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío dando un sólido amarillo para 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxilato de metilo (348 mg, 86%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,29, 7,71, 4,39, 3,99. A una solución agitada de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxilato de metilo (300 mg, 1 ,54 mmol) en MeOH (10 mi) se le añade NaOH (10 mi de una solución acuosa al 5%). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, seguido de refrigeración a ta. El metanol se retira al vacío y la fase acuosa restante se acidifica a pH = 5 con HCI 1 N, se extrae con CH2CI2 continuamente durante 2 días. La fase orgánica se concentra a un sólido blanco (245 mg, 88%) como ácido 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-c]píridin-7-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 13-12, 8,21 , 7,52, 4,39. Intermedio E9: Ácido croman-6-carboxílico Una mezcla de cromeno (véase: Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35, 78.) (5,00 g, 37,8 mmol) y paladio al 10% sobre carbono activado (250 mg) en ácido acético glacial (100 mi) se introduce en un recipiente Parr. La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno (45 psi (310,18 kPa)) durante 3 horas a ta. La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al vacío produciendo 5,00 g de (98%) de cromano en forma de un aceite amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,15-7,05, 6,89, 6,80, 4,23, 2,84, 2,08-2,02. A una solución agitada de cloruro de acetilo (4,78 mi, 67,1 mmol) en CH2CI2 seco (20 mi) en un baño a -10°C se le añade tricloruro de aluminio (4,76 g, 35,7 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agita durante 15 minutos hasta que la solución se vuelve homogénea. La solución se añade con una cánula a otra solución de cromano (4,79 g, 35,7 mmol) en CH2CI2 (30 mi) a -10°C. Después de completar la adición, la solución se agita a -10°C durante 30 minutos. La solución se vierte sobre una mezcla de hielo triturado y HCI concentrado. La mezcla se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran al vacío. El residuo restante se purifica por cristalización en hexanos dando 4,0 g (64%) de 1-(3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)etanona en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,76-7,73, 6,75, 4,27, 2,86, 2,57, 2,09-2,03. Una mezcla de 1-(3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)etanona (3,80 g, 22,0 mmol) e hipoclorito sódico [150 mi de una solución acuosa al 6,0%, (marca de lejía Clorox)] en un baño de aceite a 55°C se agita durante 2 horas. La mezcla (ahora homogénea) se enfría a ta y se añade bisulfito sódico sólido hasta que se mantiene un color transparente. Se añade HCI (aproximadamente 15 mi de de una solución acuosa 6,0 M), seguido de extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío produciendo 3,10 g (82%) de ácido croman-6-carboxílico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 12,55, 7,67, 7,6, 6,79, 4,20, 2,77, 1 ,96-1 ,90. intermedio E 0: Ácido croman-7-carboxílico A una solución agitada de 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo [véase: Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170] (0,8 g, 4,1 mmol) y K2C03 anhidro (1 ,1 g, 8,0 mmol) en acetona (12 mi) se le añade bromuro de alilo (0,70 mi, 8,1 mmol). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 48°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a ta y se filtra. Las aguas madre se concentran al vacío a un aceite pardo. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (85:15) da 0,85 g (49%) de 3-(alilox¡)-4-formilbenzoato de metilo en forma de un sólido claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 610,6, 7,9, 7,7, 6,1 , 5,5, 5,4, 4,8, 4,0. Se lava hidruro sódico [220 mg (dispersión en aceite al 60%), 5,4 mmol], con pentano (3x) y se suspende en THF (12 mi) en un baño de hielo a 0°C. Se añade bromuro de metil trifenilfosfonio (1 ,7 g, 4,7 mmol). La suspensión se deja calentar a ta y agitar durante 30 minutos. Se añade una solución de 3-(aliloxi)-4-formilbenzoato de metilo (0,85 g, 3,8 mmol) en THF (5 mi) con una cánula. La mezcla se agita a ta durante 2 horas. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío a un residuo amarillo. El producto en bruto se tritura con hexanos, se filtra y se seca al vacío a un aceite transparente como 3-(aliloxi)-4-vinilbenzoato de metilo (680 mg, 81%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,65-7,54, 7,13, 6,13, 5,88, 5,49-5,29, 4,65, 3,93. A una solución agitada de 3-(aliloxi)-4-vinilbenzoato de metilo (0,67 g, 3,1 mmol) en CH2CI2 (20 mi) a ta se le añade benciliden-bis(triciclohexilfosfin)-diclororutenio (63 mg, 0,076 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío a un residuo oscuro. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 372 mg (64%) de 2H-cromen-7-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,56, 7,46, 7,01 , 6,46, 5,91 , 4,89, 3,91. Una mezcla de 2/-/-cromen-7-carboxilato de metilo (372 mg, 1 ,96 mmol) y Pd al 10%/C (25 mg) en metanol (15 mi) se agita con una presión de 1 atm (101 ,325 kPa) de hidrógeno a ta durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra a un residuo amarillo. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre S1O2. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 140 mg (37%) de croman-7-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,51 , 7,47, 7,10, 4,23, 3,91 2,85, 2,04. A una solución agitada de croman-7-carboxilato de metilo (140 mg, 0,73 mmol) en MeOH (5 mi) se le añade NaOH (5 mi de una solución acuosa al 5%). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 85DC durante 3 horas, seguido de refrigeración a ta. El metanol se retira al vacío y la fase acuosa restante se acidifica a pH=1 con HCI concentrado, se extrae con EtOAc (3X). Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran a un sólido blanco como ácido croman-7-carboxílico (130 mg, 100%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 13-12, 7,37, 7,24, 7,16, 4,16, 2,79, 1 ,92. Intermedio E11 : Ácido 2H-cromen-6-carboxíHco A una solución agitada de 3-formil-4-hidroxlbenzoato de etilo [véase: Skatteboi, Acta. Chemica. Scandinavica 1999, 53, 258] (1 ,9 g, 10,0 mmol) y K2C03 anhidro (2,7 g, 19,5 mmol) en acetona (30 mi) se le añade bromuro de aillo (1 ,7 mi, 19,8 mmol). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a ta, se filtra y se concentra al vacío produciendo 2,1 g (92%) de 4-(aliloxi)-3-formilbenzoato de etilo en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,5, 8,5, 8,2, 7,1 , 6,1 , 5,5, 5,4, 4,8, 4,4, 1 ,4. A una suspensión agitada de hidruro sódico [588 mg (dispersión en aceite al 60%), 15 mmol] que se había lavado previamente con pentano (3x), en THF (30 mi) en un baño de hielo a 0°C se le añade bromuro de metil trifenilfosfonio (4,6 g, 13 mmol). La suspensión se deja calentar a ta y agitar durante 30 min. Se añade una solución de 4-(aliloxi)-3-formilbenzoato de etilo (2,3 g, 9,8 mmol) en THF (10 mi) con una cánula. La mezcla se agita a ta durante 2 horas. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío a un residuo amarillo. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 1 ,8 g (79%) de 4-(alilox¡)-3-vinilbenzoato de etilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,2, 7,9, 7,1 , 6,9, 6,1 , 5,9, 5,5, 5,3, 4,7, 4,4, 1 ,4. A una solución agitada de 4-(aliloxi)-3-vinilbenzoato de etilo (1,8 g, 7,7 mmol) en CH2CI2 (40 mi) a ta se le añade benciliden-bis(tr¡ciclohex¡lfosfina)-diclororrutenio (127 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío a un residuo oscuro. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre S¡02. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 1 ,3 g (80%) de 2H-cromen-6-carboxilato de etilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,8, 7,7, 6,8, 6,4, 5,8, 4,9, 4,4, 1 ,4. A una solución agitada de 2/-/-cromen-6-carboxilato de etilo en MeOH (80 mi) se le añade NaOH (40 mi de una solución acuosa al 5%). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 60°C durante 30 minutos, seguido de refrigeración a ta. El metanol se retira al vacío y la fase acuosa restante se acidifica a pH=1 con HCI concentrado. El sólido precipitado se filtra y se lava con agua produciendo 130 mg (13%) de ácido 2f/-cromen-6-carboxílico en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12-1 , 7,9, 7,7, 6,8, 6,5, 5,8, 5,0. Intermedio E12: Ácido 2-metil-2H-cromen-6-carboxílico A una solución agitada de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1 ,0 M en tetrahidrofurano) (8 mi) en un baño de hielo a 0°C se le añade bromuro de metil trifenilfosfonio (1 ,92 g, 5,38 mmol). La mezcla se deja calentar a ta y agitar durante 10 minutos. A la solución anterior se le añade una solución de 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1 ,11 mmol) en THF (3 mi). La mezcla se agita a ta durante 5 horas. La mezcla de reacción se acidifica a pH=5 con HCI 1 N y se extrae con éter (3X). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran a un aceite amarillo. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (80:20) da 130 mg (66%) de 4-hidroxi-3-vinilbenzoato de metilo en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,12, 7,86, 6,93, 6,85, 5,84, 5,50, 5,46, 3,92. A una solución agitada de 4-hidroxi-3-vinilbenzoato de metilo (410 mg, 2,3 mmol), trifenilfosfina (787 mg, 3,0 mmol), 3-buten-2-oI (260 µ?, 3,0 mmol) en THF (15 mi) a 0°C se le añade una solución de azadicarboxilato de dietilo (472 µ?, 3,0 mmol) en THF (5 mi). La mezcla se deja calentar a ta y se agita durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 371 mg (69%) de 3-formil-4-[(1-metilprop-2-enil)oxi]benzoato de metilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,18, 7,89, 7,08, 6,90, 5,94, 5,86, 5,36-5,30, 4,93, 3,91 , 1 ,51. A una solución agitada de 3-formil-4-[(1-metilprop-2-enil)oxi]-benzoato de metilo (370 mg, 1 ,59 mmol) en CH2CI2 (8 mi) a ta se le añade benciliden-bis(triciclohexilfosfin)diclororrutenio (56 mg, 0,068 mmol). La mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío a un residuo oscuro. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre Si02. La elución con hexanos-EtOAc (95:5) da 225 mg (69%) de 2-metil-2H-cromen-6-carboxilato de metilo en forma de un aceite transparente: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,82, 7,68, 6,79, 6,41 , 5,71 , 5,11 , 3,89, 1 ,48. A una solución agitada de 2-metil-2H-cromen-6-carboxilato de metilo (225 mg, 1 ,10 mmol) en MeOH (5 mi) se le añade NaOH (5 mi de una solución acuosa al 5%). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 60°C durante 40 min, seguido de refrigeración a ta. El metanol se retira al vacío y la fase acuosa restante se acidifica a pH=5 con HCI 1 N. La solución se extrae con EtOAc (2X), se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío produciendo 209 mg (100%) de ácido 2-metil-2W-cromen-6-carboxílico en forma de un aceite amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13-12, 7,68, 7,65, 6,80, 6,53, 5,85, 5,10, 1 ,37. Intermedio E13: Ácido 3.4-dihidro-2tf-piranor2,3-clpiridin-6-carbox¾lico Se disuelve 2-cloro-3-piridinol (20,0 g, 0,154 mol y NaHC03 (19,5 g, 0,232 mol, 1 ,5 equiv.) en 150 mi de agua. La mezcla de reacción se introduce en un baño de aceite a 90°C y después de 5 minutos se trata con formaldehído acuoso al 37% (40,5 mi, 0,541 mol, 3,5 equiv.) que se añade en seis dosis desiguales; 12 mi inicialmente, 3 x 8 mi seguido de 1 x 2,2 mi, todas en intervalos de 90 minutos añadiendo los 2,3 mi finales después de mantener a 90°C durante una noche (15 h). Después de agitar en el baño a 90°C durante 4 horas más, el matraz se introduce en un baño de hielo y el contenido se trata con 100 mi de hielo triturado, se acidifica con 39 mi de HCI 6 N a pH 1 y el material precipitado se agita durante 1 ,5 horas en un baño de hielo. El sólido no deseado se retira por filtración y el filtrado se extrae siete veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida, se tratan con tolueno, se reconcentran en un rotovapor para destilar azeotrópicamente la mayor parte del agua, se suspenden en CH2Cl2 y se reconcentran otra vez a presión reducida obteniendo 19,9 g (81%) de 2-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinol en forma de un sólido amarillo pálido suficientemente puro para la siguiente reacción. EM para C6H6CIN02: m/z: 159 (M)+. 2-Cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinol (11,6 g, 72,7 mmol) y NaHCOs (18,3 g, 218 mmol) se disuelven en 200 mi de agua en un matraz. La mezcla se agita a homogeneidad, se enfría en un baño de hielo, se trata con yodo (19,4 g, 76,3 mmol) y se agita durante 60 horas a ta mientras el baño de refrigeración termina. El pH de la mezcla se ajusta a 3 con NaHS04 2 N y la mezcla se extrae con 4 x 50 mi de EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgS04) y se concentra al vacío a un sólido amarillo. El sólido en bruto se lava con EtOAc proporcionando 12,9 g (62%) de 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol en forma de un sólido blanquecino. El filtrado se concentra a bajo volumen y se cromatografía sobre 250 g de SiO2 (malla 230-400) eluyendo con EtOAc/CH2CI2/hexano/ácido acético 2,5:4,5:4:0,1. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 2,4 g adicionales (12%) de 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol puro. EM para C6H5CIIN02, m/z: 285 (M)+. Se combina 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodopiridin-3-ol (5,7 g, 20 mmol) con dicloruro de bis(trifenilfosfin) paladio (1,12 g, 1 ,6 mmol) en 50 mi de DMF en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trata con tetravinilestaño, se calienta a 60°C durante 6 horas seguido de 50°C durante 18 horas y a ta durante 72 horas. La mezcla se diluye con 250 mi de EtOAc y se extrae con 4 x 100 mi de 2:1:1 agua/NaCI saturado/NaHCO3 saturado. La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra al vacío a un aceite amarillo. El material en bruto se cromatografía sobre 200 g de SiO2 (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 37%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 1 ,45 g (39%) de 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-vinilpiridin-3-ol en forma de un sólido amarillo pálido. EM para C8H8CINO2 (IE) m/z: 185 (M)+. 2-Cloro-6-(hidroximetil)-4-vinilpiridin-3-ol (1 ,35 g, 7,8 mmol) se disuelve en 12 mi de DMF en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla se trata con hidruro sódico al 60% (312 mg, 7,8 mmol), se agita 30 minutos y se trata con bromuro de alilo (744 pl, 8,6 mmol). La reacción se agita 6 horas a TA, se diluye con 50 mi de EtOAc y se lava con 4 x 25 mi de 2:1 :1 de agua/NaCI saturado/NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío a un aceite amarillo. El material en bruto se cromatografía sobre 50 g de Si02 (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 30%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran dando 1 ,43 g (81 %) de [5-(aliloxi)-6-cloro-4-vinilpirid¡n-2-il]metanol en forma de un sólido blanco. EM para CnH12CIN02 (IE) m/z: 225 (M)+. [5-(Aliloxi)-6-cloro-4-vinilpiridin-2-il]metanol (225 mg, 1,0 mmol) se combina con dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)benciliden rutenio (IV) (16,5 mg, 0,02 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 4 horas a TA. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se cromatografía sobre 15 g de Si02 (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 40%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran dando 175 mg (89%) de (8-cloro-2 -pirano[2,3-c]piridin~6-il)metanol en forma de un sólido castaño. EM para C9H8CIN02 (IE) m/z: 197 (M)+. Se combina (8-cloro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il)metanol (988 mg, 5,0 mmol) con 100 mg de Pd al 10%/C en 25 mi de EtOH que contiene 3 mi (6 mmol) de NaOH acuoso 2 N en un recipiente agitador Parr de 250 mi. La reacción se hidrogena a 50 PSI (344,64 kPa) durante 48 horas, el catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra a sequedad. La mezcla se divide entre 1 x 10 mi de 1 :1 de NaCI saturado/NH4OH concentrado y 4 x 10 mi de CH2CI2 y la fase orgánica combinada se seca (K2C03). La mezcla se concentra al vacío dando 730 mg (89%) de 3,4-d¡h¡dro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetanol en forma de un sólido blanquecino. EMAR (BAR) caled para C9Hii 02 +H: 166,0868, encontrado 166,0868 (M+H)+. Se disuelve cloruro de oxalilo (452 µ?, 5,1 mmol) en 15 mi de CH2CI2 en una atmósfera de nitrógeno a -78°C. La solución se trata gota a gota con DIVISO (729 µ?, 10,3 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita 30 min a - 78°C. A la mezcla de reacción se le añade gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetanol (731 mg, 4,4 mmol) en 5 mi de CH2CI2 y la reacción se agita 30 minutos a -78°C. La mezcla se trata con TEA (3,08 mi, 22,1 mmol), se agita 30 minutos a -78°C y 2 horas a 0°C. La mezcla se lava con 1x10 mi de NaHC03 saturado, se seca (K2CO3), y se concentra al vacío. El intermedio en bruto se cromatografía sobre 25 g de Si02 (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 35%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran dando 685 mg (95%) del aldehido en forma de un sólido blanquecino. El aldehido (685 mg, 4,2 mmol) se combina con NaC102 (80%, 1 ,42 g, 12,6 mmol) y KH2P04 en 15 mi de THF/7 mi de f-BuOH/ 7 mi de agua y la reacción se agita durante una noche con un flujo de nitrógeno. La reacción se concentra a sequedad al vacío y el residuo se disuelve en 10 mi de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 5 con HCI 12 N, el sólido blanco se recoge, se lava con agua y se seca al vacío a 50°C produciendo 565 mg (82%) de ácido 3,4-dihidro-2W-pirano[2,3-c]piridin-6-carboxílico en forma de un sólido blanco. EMAR (BAR) caled para C9H9NO3 +H: 180,0661 , encontrado 180,0652 (M+Hf. Los compuestos de Fórmula I en los que W es (F) se preparan usando los procedimientos de acoplamiento descritos en este documento y en las referencias citadas, haciendo cambios no críticos para obtener los compuestos deseados. Los siguientes intermedios que proporcionan W de fórmula I se proporcionan sólo como ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Pueden obtenerse otros intermedios dentro del alcance de la presente invención usando procedimientos conocidos o haciendo ligeras modificaciones a procedimientos conocidos. Intermedio F1 : Ácido 1,3-benzoxazol-6-carboxílico Una mezcla de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (250 mg, 1 ,63 mmol) y ortoformiato de trimetilo (500 µ?, 4,57 mmol) se calienta en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a ta y se diluye con MeOH. La solución resultante se filtra a través de una capa de Celite y el filtrado se concentra al vacío dando Intermedio F1 en forma de un sólido pardo (237 mg, 89%): 1H RMN (DMSO-cfe) d 13,2, 8,9, 8,3, 8,0, 7,9. Intermedio F2: Ácido 2-metil-1,3-benzoxazol-6-carboxílico Una mezcla de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (500 mg, 3,7 mmol) y ortoacetato de trimetilo (1 ,0 mi, 7,9 mmol) se calienta en un baño de aceite a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a ta y se diluye con MeOH. La solución resultante se filtra a través de un capa de Celite y el filtrado se concentra al vacío dando Intermedio F2 en forma de un sólido blanquecino (266 mg, 46%): 1H RMN (DMSO-cfe) d 13,1 , 8,2, 8,0, 7,7, 2,7. Intermedio F3: Ácido 1,3-benzoxazol-5-carboxílico Una mezcla de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (1 ,0 g, 6,5 mmol) y ortoformiato de trimetilo (2,0 mi, 18,3 mmol) se calienta en un baño de aceite a 100°C durante 30 horas. La mezcla se enfría a ta y se diluye con MeOH. La solución resultante se filtra a través de una capa de Celite y el filtrado se concentra al vacío dando Intermedio F3 en forma de un sólido pardo (290 mg, 27%): 1H RMN (DMSO-d6) d 13,0, 8,9, 8,3, 8,1 , 7,9. Intermedio F4; Ácido 2-metil-1,3-benzoxazol-5-carboxíl¡co Una mezcla de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (480 mg, 3,1 mmol) y ortoacetato de trimetilo (1,0 mi, 7,9 mmol) se calienta en un baño de aceite a 107°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a ta y se diluye con MeOH. La solución resultante se filtra a través de una capa de gel de sílice y el filtrado se concentra al vacío dando Intermedio F4 en forma de un sólido naranja (490 mg, 88%): 1H RMN (DMSO-d6) d 13,0, 8,2, 8,0, 7,8, 2,7.

Intermedio F5: Ácido 5-indancarboxHico A una solución agitada de hipoclorito sódico acuoso al 6% en un baño de aceite a 55°C se le añade 1-¡ndan-5-il-etanona (1,0 g, 6,2 mmol). La solución se agita a 55°C durante 2 horas, seguido de refrigeración a ta. Se añade bisulfito sódico sólido hasta que la solución se vuelve transparente. La mezcla se diluye con agua, seguido de ácido clorhídrico acuoso (6,0 M). El sólido que se forma se filtra y se lava varias veces con agua. El sólido se seca a alto vacío a 60°C durante 5 horas produciendo Intermedio F5 en forma de un sólido blanco (0,96 g, 95%): 1H RMN (CDCI3) d 8,0, 7,9, 7,3, 3,0, 2,1. Intermedio F6: Ácido ri,31oxazolor 5,4-cT piridin-6-carboxílico Se introduce 2-cloro-3-piridinol (20,0 g, 0,154 mol), NaHC03 (19,5 g, 0,232 mol, 1,5 equiv.) y 150 ml de agua en un matraz. El matraz se introduce en un baño de aceite a 90°C y después de 5 minutos, se añade formaldehído acuoso al 37% (40,5 ml, 0,541 mol, 3,5 equiv.) en seis dosis desiguales en el siguiente orden: 12 ml, 3 x 8 ml, después 2,2 ml todos en intervalos de 90 minutos y después 2,3 ml finales después de haber agitado la reacción durante 15 horas a 90°C. La reacción se agita a 90°C durante 4 horas más y después se enfría introduciendo el matraz en un baño de hielo. Después, el pH de la reacción se ajusta a 1 usando HCI 6 N. La reacción se agita durante 1 ,5 horas en un baño de hielo permitiendo que se forme un sólido no deseado. El sólido no deseado se retira por filtración y el filtrado se extrae siete veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío, se añade tolueno al matraz y se retira al vacío para destilar azeotrópicamente el agua y después se añade CH2CI2 y se retira al vacío obteniendo 2-cloro-6-(hidroximetil)-3-p¡ridinol (1-10-F) en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento del 81 %) suficientemente puro para la reacción posterior. EM (IE) para C6H6CIN02l m/z: 159(M)+.

Se añade 1-10-F (11 ,6 g, 72,7 mmol) y NaHC03 (18,3 g, 218 mmol) a 200 mi de agua. La mezcla se agita a homogeneidad, el matraz se introduce en un baño de hielo, se añade yodo (19,4 g, 76,3 mmol) y la reacción se agita durante el fin de semana a ta. El pH de la mezcla se ajusta a 3 con NaHS04 2 N y la mezcla se extrae con 4 x 50 mi de EtOAc. La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y el filtrado se concentra al vacío a un sólido amarillo. El sólido en bruto se lava con EtOAc proporcionando 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-p¡ridinol (1-12-F) en forma de un sólido blanquecino (rendimiento del 62%) y el filtrado se concentra a bajo volumen y se cromatografía sobre 250 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 2,5:4,5:4:0,1 de EtOAc/CH2CI2/hexano/ácido acético. Las fracciones deseadas se combinan y se concentran produciendo más 1-12-F puro (rendimiento del 12%). EM (IE) para C6H5CIIN02, miz: 285(M)+. 4-(Bencilamino)-2-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinol (1-13-F) puede producirse por aminación de 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-yodo-3-piridinol (1-12-F) con bencilamina bajo catálisis con paladio. La aminación de yoduros de arilo con aminas primarias tales como bencilamina bajo catálisis con paladio se describe generalmente en un artículo de B.H. Yang y S.L. Buchwald en J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999 y con más detalles en las referencias citadas en este documento. 1- 3-F puede oxidarse a 4-(bencilamino)-2-cloro-3-hidroxipiridin-6-carboxaldehído (1-14-F) en una diversidad de condiciones (por ejemplo, TPAP y NMO en CH2CI2). 1-14-F puede oxidarse produciendo el correspondiente ácido carboxílico 1-15-F usando un reactivo oxidante tal como NaCI02 y KH2P04 en DMSO/H2O o Ag20, o peróxido de hidrógeno o tetróxido de ruten io. La retirada del grupo bencilo y del grupo cloro del ácido 1-15-F puede realizarse utilizando hidrógeno o una fuente de hidrógeno (por ejemplo, ciclohexeno, ciciohexadieno, formiato amónico, hidrazina, etc.) en presencia de Pd/C u otro catalizador, en una diversidad de condiciones y en diversos disolventes, produciendo ácido 4-amino-5-hidroxipiridin-2-carboxílico (ácido U 16-FV La ciclocondensación del ácido 1-16-F con ortoformiato de trimetilo en presencia de ácido para-toluenosulfónico catalítico puede realizarse para producir ácido [1,3]oxazolo[5,4-c]pir¡din-6-carboxílico. Intermedio F7: Ácido 2-benzoisotiofeno-5-carboxílico El Intermedio F7 puede prepararse por saponificación del éster metílico 1-20-E, que puede prepararse de acuerdo con Wynberg, Hans, y col., Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1968), 87(10), 1006-1010. Intermedio F8: Ácido 1.3-benzotiazol-5-carboxíiico Una solución de sulfuro sódico nanohidrato (1,15 g, 4,9 mmol) en metanol-agua (aproximadamente 10 mi, 1 :1) se calienta en una placa caliente. A esta solución se le añade azufre elemental (150 mg, 4,6 mmol). Se continúa calentando durante 15 minutos antes de verter la solución en otra solución de 1 ,0 g (4,6 mmol) de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (véase: Kuene, J. Am. Chem. Soc. 1962, 48, 837.) en MeOH (5,0 mi). La mezcla se agita durante 30 minutos, seguido de refrigeración en un refrigerador durante una noche. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua y metanol y se seca al vacío a 50 °C produciendo 650 mg (65%) de 4,4-ditio-bis-(3-nitrobenzoato de dimetilo) en forma de un sólido amarillo: 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 9,0, 8,2, 7,9, 4,0. A una solución agitada de 4,4'-ditio-bis-(3-nitrobenzoato de dimetilo) (900 mg, 2,12 mmol) en etanol se le añade polvo de estaño (1 ,91 g, 17,0 mmol). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 70°C durante 30 minutos antes de añadir gota a gota 2,8 mi de ácido ciorhídrico concentrado. Después de completar la adición, la mezcla se agita durante 10 minutos más, seguido de refrigeración a TA. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío a un sólido. El sólido se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0 M y se seca al vacío produciendo un sólido amarillo. El sólido (750 mg, 3,42 mmol) se suspende en ácido fórmico (4 mi) en un baño de aceite a 00°C. A la reacción se le añade polvo de cinc (15 mg). La mezcla se agita durante 10 minutos, seguido de refrigeración a TA. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra al vacío produciendo 640 mg (97%) de 1 ,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo: 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 9,1 , 8,9, 8,2, 8,1 , 4,0. A una solución agitada de 1 ,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo (290 mg, 1 ,5 mmol) en MeOH (20 mi) se le añade hidróxido sódico (10 mi de una solución acuosa al 5%). La mezcla se calienta en un baño de aceite a 65°C durante 30 minutos, seguido de refrigeración a TA. La mezcla se diluye con agua y se extrae con hexanos-éter (1 :1). La fase orgánica se descarta y la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH=1. La fase acuosa se extrae con éter. La fase de éter se seca ( gS04), se filtra y se concentra al vacío a un polvo amarillo como ácido 1 ,3-benzotiazol-5-carboxílico (260 mg, 98%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13-12,5, 9,5, 8,6, 8,3, 8,0. Intermedio F9: Ácido 3-metil-1 ,2-benzo¡soxazol-6-carboxílico Se disuelve ácido 3-hidroxibenzoico (13,8 g, 100 mmol) en NH4OH concentrado (200 mi) usando un agitador superior y se trata lentamente gota a gota con una solución de yodo (23,4 g, 92 mmol) y Kl (18,26 g, 110 mmol) en agua (100 mi). La solución se agita durante 1 hora a ta y después se trata gota a gota rápidamente con HCI concentrado (180 mi). El sólido blanco se recoge por filtración, se aclara con agua y se seca durante una noche [soplando aire a través del sólido] al vacío produciendo 13,05 g (54%) de ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico en forma de un sólido castaño. 1H RMN (D SO-de): d 7,13, 7,43, 7,80, 10,71, 12,98 ppm. El ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (12,55 g, 47,5 mmol) se disuelve en MeOH (200 mi), se trata lentamente gota a gota con cloruro de tionilo (32,3 mi, 442,9 mmol) a ta, después se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla se concentra a sequedad y se divide entre CH2CI2 (100 mi) y NaHC03 saturado (50 mi). No se solubiliza todo el residuo, de forma que la mezcla se filtra y el sólido se lava con una pequeña cantidad de CH2CI2 y MeOH. El filtrado original y los lavados orgánicos se combinan, se concentran a sequedad, se disuelven en MeOH al 10%/CH2CI2 (200 mi), se diluyen con agua (50 mi) y las fases se separan. Los extractos orgánicos se lavan con NaHC03 saturado (2 x 50 mi), después con agua (50 mi), se secan (Na2SO4) y se concentran a un sólido castaño. Este sólido se tritura con CH2CI2 (50 mi) y se filtra. Los dos sólidos se combinan produciendo 9,4 g (70%) de 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo en forma de sólido beige. EMAR (BAR) caled para CsHylOs+H!: 278,9520, encontrado 278,9521. 3-Hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (5,22 g, 18,8 mmol) se combina con trimetilsililacetileno (3,71 mi, 26,3 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (386 mg, 0,55 mmol) y yoduro cuproso (54 mg, 0,28 mmol) en THF (20 ml)/CHCI3 (40 mi) en un matraz seco, en una atmósfera de nitrógeno. Se añade TEA (8,14 ml< 58,4 mmol) y la mezcla se calienta a 50°C durante 4 horas. La mezcla se diluye con CHCI3 (60 mi), se lava con HCI al 5% (2 x 40 mi), se seca (MgSO4) y se concentra a una pasta parda (8,31 g). El material en bruto se cromatografía sobre una columna Biotage convencional de 90 g, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano (1 I) seguido de EtOAc al 15%/hexano (1 I). Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran produciendo 4,22 g (91 %) de 3-hidroxi-4-[(trimetilsilil)et¡nil]benzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. EMAR (BAR) caled para C13H-16O3SI +H†\ 249,0947, encontrado 249,0947. 3- Hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]benzoato de metilo (540 mg, 2,17 mmol) se combina con 4 mi de ácido fórmico en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C durante 12 horas, se enfría a ta y los materiales volátiles se retiran al vacío. El residuo negro se cromatografía sobre 25 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 15%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran proporcionando 350 mg (83%) de 4-acetil-3-hidroxibenzoato de metilo en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d 2,70, 3,95, 7,54, 7,64, 7,82, 12,10 ppm. 4- Acetil-3-hidroxibenzoato de metilo (350 mg, 1 ,8 mmol) se combina con 5 mi de EtOH absoluto. La solución se trata con clorhidrato de hidroxilamina (125 mg, 1 ,8 mmol) disuelto en 0,9 mi de NaOH acuoso 2 N y la reacción se agita durante una noche a ta. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se lava con H2O, se recoge y se seca dando 294 mg (78%) de 3-hidroxi-4-[/V-hidroxietanimidoil]benzoato de metilo en forma de un sólido castaño. EM (IE) m/z : 209 ( +). 3-Hidroxi-4-[A/-hidroxietanimidoil]benzoato de metilo (250 mg, 1 ,19 mmol) se combina con trifenilfosfina (446 mg, 1 ,7 mmol) en 14 mi de THF seco en un matraz seco en una atmósfera de nitrógeno. La solución se trata lentamente gota a gota con /V,/V-dietilazidodicarboxilato (268 µ?, 1 ,7 mmol) en 0 mi de THF seco. La reacción se agita 4 horas a ta. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se cromatografía sobre 30 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con EtOAc al 10%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran proporcionando 125 mg (55%) de 3-metil-1 ,2-benzoisoxazoi-6-carboxilato de metilo ligeramente contaminado (< 10%) con 4-acetil-3-hidraxibenzoato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d 2,64, 4,00, 7,70, 8,01, 8,25 ppm. 3-Metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-carboxilato de metilo (170 mg, 0,89 mmol) se disuelve en 6 m! de MeOH en una atmósfera de nitrógeno. La solución se trata con NaOH acuoso 2 N (1 mi, 2 mmol) y la mezcla se agita 4 horas a ta. Los materiales volátiles se retiran al vacío y el residuo se disuelve en 4 mi de agua. El pH de la solución se ajusta a 3 con HCI acuoso al 10%, el precipitado blanco se recoge, se lava con agua y se seca dando 144 mg (92%) de ácido 3-metil-1 ,2-benzoisoxazol-6-carboxílico en forma de un sólido blanco. EM m/z (IEN): 176,2 (M-H)\ Intermedio F10: Ácido 3-metil-1,2-benzoisoxazol-5-carboxílico El intermedio F13 se obtiene de acuerdo con los procedimientos descritos para preparar Intermedio F12 partiendo de ácido 4-hidroxibenzoico. Intermedio F11 : ácido 1W-indazol-6-carboxílico A una solución agitada de ácido 3-amino-4-metilbenzoico (5,0 g, 33 mmol) en una mezcla de agua (50 mi) y ácido clorhídrico concentrado (15 mi) en un baño de acetona-hielo triturado se le añade gota a gota una solución de nitrito sódico en agua (12 mi). La solución se agita durante 10 minutos, seguido de la adición de ferc-butil mercaptano (1 ,8 mi, 16 mmol). La mezcla se agita durante 1 hora. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua y se seca al vacío obteniendo 3,85 g (95%) de ácido 3-[(E)-(ferc-butiltio)diazenil]-4-metilbenzoico en forma de un sólido castaño: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 13,2, 7,8, 7,5, 7,3, 2,1 , 1 ,6. A una solución agitada de terc-butóxido potásico (8,1 g, 73 mmol) en DMSO (30 mi) se le añadió una solución de ácido 3-[(£)-(íerc-butiltio)diazeniI]- 4-met¡lbenzo¡co (1 ,9 g, 7,3 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante una noche, seguido de la adición de agua con hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se descartó. El pH de la fase acuosa se ajustó a 4-5 con HCI 1 N acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío produciendo 800 mg (97%) de ácido 1 H-indazol-6-carboxílico en forma de un sólido castaño: 1H RMN (400 MHz, DMSO-as) d 13,4, 13,0, 8,2, 8,1 , 7,9,7,7. Los compuestos de Fórmula I en los que W es (G) se preparan usando los procedimientos de acoplamiento descritos en este documento y en los documentos US 20020049225A1 y US 20020042428A1 , haciendo cambios no críticos para obtener compuestos en los que Azabiciclo es distinto de I. Los siguientes intermedios que proporcionan W de fórmula I se proporcionan como ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Pueden obtenerse otros intermedios dentro del alcance de la presente invención usando procedimientos conocidos o haciendo ligeras modificaciones a procedimientos conocidos. Para los especialistas en la técnica será evidente que los ácidos carboxílicos requeridos pueden sintetizarse por procedimientos conocidos, o por modificación de los mismos, algunos de los cuales se describen en este documento. Por ejemplo, el ácido 3-(pirrolo[1 ,2-c]pirimidin)carboxílico puede sintetizarse partiendo del pirrol-2-carboxaldehído correspondiente por reacción con un isocianoacetato en presencia de una base como se describe en J. Org. Chem. 1999, 64, 7788 y J. Org. Chem. 1976, 41, 1482 o por los procedimientos descritos en Liebigs Ann. Chem. 1987, 491. El Esquema 1G ilustra esta transformación. Esquema 1 G 1) CNCH2C02Et DBU/THF HCI OHC RQ^ 2) HCI 6N/reflujo HOOC RG-1 El fragmento ácido de pirrolo[1 ,2-a]pirazina puede prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 2G. El intermedio éster puede prepararse usando procedimientos descritos en Dekhane, M.; Potier, P.; Dodd, R. H. Tetrahedron 1993, 49, 8139-46, por el cual el pirrol-2-carboxaldehído requerido se hace reaccionar con aminoéster dietilacetal formando la imina. Después, la ¡mina puede ciclarse en condiciones ácidas produciendo el núcleo bicíclico deseado. El éster resultante puede hidrolizarse según procedimientos de hidrólisis típicos bien conocidos en la técnica produciendo los ácidos de pirrolo[1 ,2-a]pirazina requeridos. Esquema 2G Los pirrol-2-carboxaldehídos pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden sintetizarse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, el pirrol-2-carboxaldehído puede convertirse en 4-halo, 5-halo y 4,5-dihalopirrol-2-carboxaldehídos como se describe en Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 351. Véanse los Ejemplos 12-22. Como alternativa, los pirróles sustituidos pueden convertirse en pirrolcarboxaldehídos por formüación de Vilsmeier usando procedimientos bien conocidos en la técnica (véase J. Het Chem. 1991 , 28, 2053, Synth. Commun. 1994, 24, 1389 o Synthesis, 1995, 1480. El Esquema 3G ilustra estas transformaciones.

Esquema 3G Vilsmeier Ejemplos no limitantes de W cuando W es (G): Pirrolo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxilato de etilo: Una solución de pirrol-2-carboxaldehído (3,6 g, 38,1 mmol) en 40 mi de THF seco se añade a isocianoacetato de etilo (4,3 g, 38,1 mmol) y DBU (5,8 g, 38,2 mmol) en 60 mi de THF seco. Después de agitar a TA durante una noche, la reacción se neutraliza con AcOH al 10%. El disolvente se retira al vacío. El residuo se recoge en EtOAc/H20, la fase acuosa se extrae con EtOAc, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-70%/hexanos. El carboxilato se obtiene (4,45 g, 61%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, CDCI3) 8,86, 8,24, 7,54, 7,01 , 6,78, 4,45, 1 ,44. Los siguientes compuestos se preparan partiendo de los correspondientes pirrol-2-carboxaldehídos, haciendo variaciones no criticas: 7-Cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento 25% partiendo de 5-cloropirrol-2-carboxaldehído. H RMN (400MHz, CDCI3) d 8,86, 8,21, 6,91-6,89, 6,80-6,77, 4,50-4,43, 1 ,47-1 ,42. 6-Cloropirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento 49% partiendo de 4-cloropirrol-2-carboxaldehído. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8,76, 8,14, 7,51, 6,72, 4,49-4,42, 1 ,46-1,41. 6-Bromopirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento 9% partiendo de 4-bromopirrol-2-carboxaldehído. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 8,77, 8,15, 7,55, 6,79, 4,49-4,42, 1,46-1,41. Clorhidrato del ácido pirrolori.2-c1pirim¡din-3-carboxíiico: Se disuelve/suspende pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxilato de etilo (4,1 g, 21,2 mmol) en 100 mi de HCI concentrado. La mezcla se calienta a reflujo. Después de 4 horas, la reacción se enfría y el disolvente se retira al vacío. Se añade EtOH absoluto y el disolvente se retira (dos veces) produciendo un sólido amarillo-verde. El sólido se tritura con EÍ2O y se seca dando 4,28 g (100%) de ácido pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxílico en forma de sal clorhidrato. El sólido puede recristalizarse en EtOH. 1H RMN (400MHz, DMSO) d 9,24, 8,21, 7,90, 7,06, 6,85. Los siguientes compuestos se preparan partiendo de los pirrolo[1,2-c]pirimídin-3-carboxilatos de etilo correspondiente, haciendo variaciones no críticas: Clorhidrato del ácido 7-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxílico. Rendimiento 77%. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 9,3, 9,04, 8,25, 7,16-7,14, 6,96-6,94. Clorhidrato del ácido 6-cloropirrolo[1,2-c]pirimidin-3-carboxílico. Rendimiento 95%. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 11 ,15, 9,14, 8,15, 8,04, 6,91. Clorhidrato del ácido 6-bromopirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxílico. Rendimiento 97%. H RMN (400MHz, d6-DMSO) d 10,2, 9,12, 8,15, 8,04, 6,96. Ácido imidazof 1 ,5-alpiridin-7-carboxilico: 1-Óxido de nícotinato de metilo (Coperet, C; Adolfsson, H.; Khuong, T- A. V.; Yudin, A. K.; Sharpless, K. B. J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-41.) (5,0 g, 32,2 mmol) y dimetilsulfato (3,2 mi, 33,2 mmol) se introducen en un matraz de 100 mi y se calienta a 65-70°C durante 2 horas. Al enfriarse precipita una sal. El precipitado resultante se disuelve en agua (12 mi). A la mezcla se le añade gota a gota una solución de KCN sin oxígeno (2,5 g, 38,7 mmol) en agua (9,5 mi) con agitación enérgica a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla se calienta a ta y se agita durante una noche. La solución se extrae con CH2CI2 (3 x 25 mi) y las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ), se filtran y el disolvente se retira al vacío. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) dando un sólido amarillo (4,2 g, 25,9 mmol, 80%) como 2-cianoisonicotinato de metilo. EM (IEN+) para C8H6 2O2 m/z 163,0 (M+H)+. A una solución de 2-cianoisonicotinato de metilo (4,22 g, 25,9 mmol) y paladio al 0% sobre carbón (2,8 g, 2,6 mmol) en eOH (400 mi) se le añadió HCI conc. (7,5 mi). La mezcla se hidrogena a ta y presión de globo, hasta que no se consume más hidrógeno (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se filtra a través de una capa de celite y el disolvente se retira al vacío dando un sólido amarillo (4,5 g, 18,8 mmol, 73%) como 2-(aminometil)isonicotinato de metilo. Este compuesto se usa sin purificación adicional. EM (IEN+) para C8H10N2O2 m/z 167,2 (M+H)+; EMAR (BAR) caled para C8H10N2O2+H 167,0820, encontrado 167,0821. Procedimiento A: Una mezcla de 2-(am¡nometil) isonicotinato de metilo (4,3 g, 18,0 mmol) y anhídrido acético fórmico (que se prepara calentando a 50°C anhídrido acético (75,0 mi) y ácido fórmico (65,0 mi) durante 2 horas) se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se calienta a 35°C con un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 0°C en un baño de hielo y se neutraliza con hidróxido amónico a una velocidad tal que la temperatura no excede los 5°C. La mezcla se extrae con CH2CI2 (3 x 200 mi) y las fases orgánicas combinadas sé secan (Na2S04), se filtran y el disolvente se retira al vacío. El sólido resultante se purifica con una resina de intercambio iónico DOWEX 50WX2-400 dando un sólido amarillo (3,2 g, 18,0 mmol, 100%) como imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo. EM (IEN+) para C9H8 2O2 m/z 177,03 (M+H)+. Procedimiento B: Se disuelve imidazo[1 ,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (3,2 g, 18,0 mmol) en HCI 3 N (200 mi) y se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retira al vacío y el sólido pardo resultante se recristaliza en H20/EtOH/Et20 produciendo un sólido pardo claro (4,3 g, 21 ,6 mmol, 119%) como ácido imidazo[1,5-a]piridin-7-carboxílico. E AR (BAR) caled para C8H6N202+H 163,0508, encontrado 163,0489. Clorhidrato del ácido pirroloH ,2-a1pirazin-3-carboxílico: Procedimiento E: Se añade pirrol-2-carboxaldehído (recristalizado en EtOAc/hexanos antes de usar) (3,67 g, 38,6 mmol) a una solución de 3-etoxi-O-etilserinato de etilo (7,95 g, 38,6 mmol) en THF o CH2CI2 destilado recientemente (100 mi) en un matraz de 250 mi secado en un horno. Se añaden tamices moleculares activados de 3A (aproximadamente 1/3 del volumen del recipiente de reacción) y la mezcla resultante se deja agitar en una atmósfera de nitrógeno hasta que el pirrol-2-carboxaldehído de partida se consume según determina 1H RMN. La mezcla de reacción se filtra a través de una capa de celite y el disolvente se retira al vacío dando un aceite naranja (9,59 g) como 3-etoxi-O-etil-W-(1H-pirrol-2-ilmetilen)serinato de etilo que se usa sin purificación adicional: EM (IEN+) para C14H22 2O4 m/z 282,96 (M+H)+.

Procedimiento F: A una solución caliente (65°C) de TFA (44 mi, 510 mmol) y oxicloruro de fósforo (39,0 g, 140 mmol) se le añade gota a gota una solución de 3-eíox¡-0-etil-A -(1H-pirrol-2-ilmetilen)serinato de etilo (Dekhane, M; Potier, P; Dodd, R. H. Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46.) (9,6 g, 28,0 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (200 mi). La mezcla negra se deja agitar a 65°C durante 18 horas después de lo cual se enfría a ta y se neutraliza con NaHC03 saturado y NaHC03 sólido hasta pH ~9. Las fases se separan y la fase básica se extrae con EtOAc (4 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran dando un aceite negro que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 35% /heptanos al 50% en varios litros) dando un sólido pardo claro como pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo. Rendimiento 24%. EMAR (BAR) caled para C10H 0N2O2+H 191 ,0820, encontrado 191 ,0823. El clorhidrato del ácido pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxílico se prepara partiendo de pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxilato de etilo, usando el Procedimiento B dando un sólido pardo claro. Rendimiento 90%. EMAR (BAR) caled para CsHeC^+H 163,0508, encontrado 163,0513, Clorhidrato del ácido pirazinori ,2-a1indol-3-carboxílico: A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (10,6 g, 264 mmol) en THF (200 mi) se le añade gota a gota una solución de indol-2-carboxilato de etilo (50,0 g, 256 mmol) en THF (250 mi) durante 25 minutos. Después de 3 horas, se añade cuidadosamente agua (10,6 mi), seguido de NaOH al 15% (10,6 mi) seguido de una porción adicional de agua (31 ,8 mi). La suspensión resultante se seca (Na2S04) y se filtra a través de celite. Después de concentrar a presión reducida, el sólido blanco (34,0 g) se cristaliza en EtOAc/hexanos dando agujas blancas como 1H-indol-2-ilmetanol.

Rendimiento 83%. EMAR (BAR) caled para C9H9NO+H 148,0762, encontrado 148,0771. El 1 H-indol-2-carbaldehído se prepara de acuerdo con Berccaili, E. M., y col, J. Org. Chem. 2000, 65, 8924-32 y cristaliza en EtOAc/hexanos dando unas placas de color amarillo/pardo. Rendimiento 81 %. EM (IEN+) para C9H7NO m/z 146,1 (M+H)+. 3-Etoxi-0-etil-A/-(1/-/-indol-2-ilmetilen)serinato de etilo se prepara usando el Procedimiento E dando un aceite naranja. Rendimiento 94%. EM (IEN+) para C18H24 204 m/z 333,8 (M+H)+. Procedimiento G: Se preparan 9H-beta-carbolin-3-carboxilato de etilo y pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxilato de etilo de acuerdo con Dekhane, M., y col, Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46, dando un sólido de color oscuro que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-75%/hexanos como eluyente) dando el 9H-beta-carbolin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido pardo (rendimiento 16%) y el pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido pardo (rendimiento 35%). 9H-beta-carbolin-3-carboxilato de etilo; EM (IEN+) para Cu^2M202 m/z 241 ,10 (M+H)+; EM (IEN-) para C14H12N202 m/z 239,15 (M-H)-. Procedimiento H: A una solución de pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxilato de etilo (0,49 g, 2,0 mmol) en EtOH (30 mi) se le añade hidróxido potásico triturado (1 ,1 g, 20,0 mmol) seguido de agua (30 mi). La solución de color oscuro resultante se agita a ta durante 40 minutos y después se neutraliza con HCI conc. a pH ~2. La mezcla ácida se concentra a sequedad produciendo clorhidrato de ácido pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxílico. EMAR (BAR) caled para Ci2H8 202+H 2 3,0664, encontrado 213,0658.

Los compuestos de Fórmula I en la que W es (H) se preparan usando los procedimientos de acoplamiento descritos en este documento, haciendo cambios no críticos. Los siguientes intermedios para proporcionar una fórmula I en la que W es (H) son sólo como ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Pueden obtenerse otros intermedios dentro del alcance de la presente invención usando procedimientos conocidos o haciendo ligeras modificaciones de los mismos. Para los especialistas en la técnica será evidente que los ácidos carboxílicos requeridos o equivalentes de ácido carboxílico para cuando W es (H) pueden obtenerse por síntesis mediante procedimientos de la bibliografía o por ligeras modificaciones de los mismos. Por ejemplo, los especialistas en la técnica conocen procedimientos para preparar ácidos carboxílicos o equivalentes de ácido carboxílico partiendo de pirróles o pirazoles (véase J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733 y Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthsis", 3a Edición, p. 549, Nueva York: Wiley, (1999)). Varios pirróles y pirazoles de Fórmula W-H están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos descritos en Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Heterocycles 1982, 19, 1223 y J. Org. Chem. 1984, 49, 3239. Ejemplo 1(H): Clorhidrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-bromo-1H-pirazol-1-carboxamida: HCI Una solución de 4-bromopirazol (0,52 g, 3,5 mmol) en 30 mi de EtOAc se añade a un exceso de fosgeno (10 mi, solución al 20% en tolueno) en EtOAc. Después de completar la adición, la solución se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría y se concentra al vacío. Se le añade EtOAc y la mezcla se concentra otra vez. El residuo se trata con 20 mi de THF, diclorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina (0,71 g, 3,5 mmol) y exceso de TEA (5,0 mi, 68,1 mmol). Después de 60 horas, se añade una solución de NaOH 1 N. La mezcla se extrae con CHCI3, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (Biotage 40S, 90:9:1 de CHCI3/MeOH/NH4OH). El Ejemplo 1 (H) se prepara y recristaliza en MeOH/EtOAc produciendo 289 mg (25%) de un sólido blanco. EMAR (BAR) caled para CnH^BrlsUO+H 299,0508, encontrado 299,0516. Ejemplo 2(H): Clorhidrato de A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-yodo-1 H-pirazol-1 -carboxamida: HCÍ Se añade gota a gota cloroformiato de fenilo (0,75 mi, 6,0 mmol) a una solución de 4-yodopirazol (1 ,05 g, 5,4 mmol) y TEA (0,9 mi, 6,5 mmol) en 15 mi de CH2CI2. La reacción se agita a TA. Después de 60 horas, se añade agua. La mezcla se extrae con CH2CI2, se seca (MgSOi), se filtra y se concentra. Se añade hexano y el disolvente se retira al vacío. Se forma un sólido blanco en reposo proporcionando 1 ,6 g (95%) de 4-yodo-1H-pirazol-1-carboxilato de fenilo. EM (IE) miz 315,1 ( +). Se suspende 4-yodo-1H-pirazol-1-carboxilato de fenilo (1 ,6 g, 5,2 mmol) y diclorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina (1 ,0 g, 5,2 mmol) en 10 mi de DMF. Se añade gota a gota DIEA (2,7 mi, 15,5 mmol). Después de 36 horas, el disolvente se retira y el residuo se recoge en NaOH 1 N y CHCI3. La fase acuosa se extrae con CHCI3, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía (Biotage 40S, 90:9:1 de CHCl3/MeOH/NH4OH) proporcionando 1 ,66 g (93%) del producto en forma de un sólido blanco. Una porción del material se convierte en la sal clorhidrato y recristaliza en MeOH/EtOAc. EMAR (BAR) caled para C11H15IN40+H 347,0370, encontrado 347,0357. Ejemplo 3(H): Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-clorofen¡l)-1 V-pirazol-1 -carboxamida: Se añade hidrato de hidrazina (0,55 mi, 11 ,3 mmol) a una suspensión de 2-clorofenilmalondialdehído disuelto en 20 mi de EtOH. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 minutos, después se deja agitar a TA durante una noche. El disolvente se retira al vacío proporcionando 4-(2-clorofeníi)-1H-pirazol en forma de un sólido amarillo. EM (IE) m/z 177,0 (M"). Se disuelve cloroformiato de 4-nitrofenílo (2,3 g, 11 ,5 mmol) y 4-(2-clorofenil)-1 H-pirazol (2,0 g, 11 ,0 mmol) en 30 m! de CH2CI2 y se enfría a 0°C. Se añade TEA (1 ,7 mi, 12,0 mmol) y la reacción se deja calentar a TA. Después de 30 minutos, se añade más cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,25 g) y TEA. Después de 1 hora se añade agua. La mezcla se extrae con CH2CI2, se seca (MgS04), se filtra y se concentra dando un sólido. El sólido se tritura con hexanos, se filtra y se seca proporcionando 1 ,7 g (45%) del 4-(2-clorofenil)- H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo en bruto. Una porción de 4-(2-clorofenil)-1/-/-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (0,34 g, 1 ,0 mmol) y diclorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina (0,22 g, 1 ,1 mmol) se suspende en 5 mi de DMF. Se añade gota a gota TEA (0,4 mi, 3,0 mmol). Después de 18 horas, se añade NaOH 1 N y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se recoge en NaOH 1 N y CHCI3. La fase acuosa se extrae con CHCI3, se seca (Mg-SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía (Biotage 40S, 90:9:1 de CHC /MeOH/NH4OH). Se prepara la sal clorhidrato y se recristaliza en eOH/EtOAc proporcionando 102 mg (28%) del producto. EMAR (BAR) caled para C17H19CIN4O+H 331 ,1325, encontrado 331 ,1312. Ejemplo 4(H): N-[(3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-4-yodo-1 H-pirazol-1 -carboxamida: Una solución de 4-yodopirazol (1 ,05 g, 5,4 mmol) en 15 mi de CH2CI2 se trata con TEA (0,90 mi, 6,5 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,75 mi, 6,0 mmol). La mezcla se agita durante 5 horas y se trata con H2O (1 mi). La fase acuosa se descarta y el extracto orgánico se seca (MgSO4). La mezcla se filtra y se evapora a un aceite amarillo que solidifica al evaporarse en hexano. Una porción de este sólido (0,628 g, 2,0 mmol) se añade a DMF (10 mi) que contiene diclorhidrato de (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (0,398 g, 2,0 mmol). Se añade diisopropiletilamina (1 ,1 mi, 6,0 mmol) y la mezcla se vuelve casi homogénea. La mezcla se extrae entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lava con H2O (3X), salmuera, se seca (MgSO4) y la mezcla se evapora. El material resultante se recoge en EtOAc caliente, se filtra a través de celite y se deja reposar a TA. El sólido resultante se recoge y se seca produciendo Ejemplo 4(H) (0,142 g, 20 %) en forma de un sólido blanco: EMAR (IEN) caled para CnH15N4OI (MH+) 347,0370, encontrado 347,0370. Anal. Caled para C H^INUO: C, 38,17; H, 4,37; N, 16,18. Encontrado: C, 38,43; H, 4,42; , 16,11. Materiales y Procedimientos para identificar constantes de unión: Preparación de Membrana. Se sacrifican ratas Sprague-Dawley macho (300-350 g) por decapitación y se diseccionan rápidamente los cerebros (todo el cerebro menos el cerebelo), se pesan y se homogeneizan en 9 volúmenes/g de peso en húmero de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo usando un mortero de rotación a potencia 50 (10 golpes arriba y abajo). El homogenado se centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se recoge y se centrifuga a 20.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento resultante se resuspende a una concentración proteica de 1-8 mg/ml. Se congelan alícuotas de 5 mi de homogenato a -80°C hasta que se necesitan para el ensayo. El día del ensayo, los alícuotas se descongelan a temperatura ambiente y se diluyen con solución de Kreb - tampón Hepes 20 mM pH 7,0 (a temperatura ambiente) que contiene NaHC034,16 mM, KH2P04 0,44 mM, NaCI 127 mM, KCI 5,36 mM, CaCI2 1 ,26 mM y MgCI2 0,98 mM, de forma que se añaden 25 - 150 pg de proteína por tubo de ensayo. Las proteínas se determinan por el procedimiento Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976) usando albúmina de suero bovino como patrón. Ensayo de unión. Para los estudios de saturación, se añaden 0,4 mi de homogenado a tubos de ensayo que contienen tampón y diversas concentraciones de radioligando y se incuban en un volumen final de 0,5 mi durante 1 hora a 25°C. La unión no específica se determinó en tejidos incubados en paralelo en presencia de 0,05 mi de MLA para una concentración final de MLA 1 µ?, añadido antes del radioligando. En los estudios de competición, los fármacos se añaden en concentraciones ascendentes a los tubos de ensayo antes de la adición de 0,05 mi de [3H]-MLA para una concentración final de [3H]-MLA de 3,0 a 4,0 nM. Las incubaciones se terminan por filtración rápida al vacío a través de papel de filtro de vidrio Whatman GF/B montado sobre un recolector celular Brandel de 48 pocilios. Los filtros se empapan previamente con Tris HCI 50 mM pH 7,0 -polietilenimina al 0,05 %. Los filtros se lavan rápidamente dos veces con alícuotas de 5 mi de solución salina al 0,9% enfriada y después se cuentan con respecto a la radiactividad mediante espectrometría por escintilación líquida. Análisis de Datos. En los estudios de unión de competición, la constante de inhibición (Ki) se calculó a partir de la inhibición dependiente de la concentración de la unión de [3H]-MI_A obtenida a partir del programa de ajuste de regresión no lineal de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y.C. y Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, pág. 3099-3108, 1973). Los coeficientes de Hill se obtuvieron usando regresión no lineal (dosis-respuesta sigmoidal GraphPad Prism con pendiente variable). Será evidente para los especialistas en la técnica que los ácidos carboxílicos requeridos o los equivalentes de ácidos carboxílicos para cuando W es (H) pueden obtenerse a través de síntesis por procedimientos de la bibliografía o a través de ligeras modificaciones de los mismos. Por ejemplo, un especialista habitual en la técnica conoce procedimientos para preparar ácidos carboxílicos o equivalentes de ácido carboxílico partiendo de pirróles o pirazoles (véase J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733 y Greene, T. W. y Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 Edición, pág. 549, Nueva York:Wiley, (1999)). Varios pirróles y pirazoles de Fórmula W-H están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos descritos en Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Heterocycles 1982, 19, 1223 y J. Org. Chem. 1984, 49, 3239.

Penetración de la Barrera Hematoencefálica La farmacocinética de los compuestos de fórmula I puede evaluarse en ratones para determinar la capacidad de cada compuesto para penetrar la barrera hematoencefálica. Cada ratón recibe una única administración intravenosa de 5 mg/kg. Se extraen muestras de sangre por sacrificio en serie a los 5 minutos (sólo IV), 0,5, 1 , 2, 4 y 8 horas después de la dosificación con dos ratones por momento de recogida. La sangre se introdujo en tubos que contenían heparina y se centrifugaron con respecto al plasma. También se extrajeron muestras de cerebro a incrementos de 0,5 y 1 hora a partir del mismo ratón usado para la extracción de sangre. Las muestras de plasma y cerebro se analizaron con respecto a las concentraciones de fármaco usando un procedimiento de CL-EM/MMS. La farmacocinética (eliminación, volumen de distribución y semivida) se evaluó a partir de los datos de concentración en plasma-tiempo (Véase Gibaldi y Perrier en Pharmacokinetics, Vol I, 2a ed, Nueva York: Marcel Dekker, 1982). Los compuestos que tienen un gran volumen de distribución tendrán buena distribución en los tejidos corporales. La comparación de la concentración de fármaco en el cerebro y plasma (relación cerebro/plasma) proporciona la información directa de la penetración del cerebro. Los números más altos se refieren a una mayor penetración del cerebro. Conclusión En este documento se describen y reivindican ambas combinaciones de dos, tres y cuatro tipos de fármacos; sin embargo, se prefiere una combinación de dos fármacos en donde uno es un agonista completo de un Receptor nicotínico de acetilcolina cc7 (nAChR) conocido también como agonista completo de nAChR al, cuyos ejemplos se han proporcionado anteriormente. Cuando se usan tres fármacos en combinación se prefiere que uno sea un agonista completo de nAChR a7. Las combinaciones de fármacos pueden administrarse al mismo tiempo o en períodos distintos, de la misma forma o de forma distinta. En una realización, pueden administrarse con un mes de diferencia o pueden darse en co-administración cuando los dos o tres fármacos se administran al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo de la misma forma. En este documento, la combinación se refiere a una administración de forma que la sangre del paciente contiene los dos, tres o cuatro fármacos al mismo tiempo en algún momento durante el tratamiento. También se describen administraciones específicas en las que los dos o tres fármacos deben proporcionarse al paciente aproximadamente al mismo tiempo, es decir en una semana y más, preferiblemente el mismo día.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un agonista completo de nAChR alfa 7 y al menos uno de una cantidad eficaz de un inhibidor de beta secretasa, una cantidad eficaz de un inhibidor de acetilcolinesterasa y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa.

2. La composición de la reivindicación 1 , en la que el agonista completo de nAChR alfa 7 es un compuesto de Fórmula I: Azabiciclo-N(R1)-C(=X)-W Fórmula I en la que azabiciclo es Vil donde X es O o S; Ro es H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o haloalquilo inferior; Cada Ri es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; Cada R2 es independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, o R2 esíá ausente con la condición de que ki-2, k-i-2 es 0 ó 1 ; k^ es 0 ó 1, con la condición de que la suma de ki-2 y ki-6sea uno; k2 es 0 ó 1 ; k5 es 0, 1 , ó 2; k6 es 0, 1 ó 2; k7 es 0 ó 1; R2-3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo; Cada 3 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R4 es H, alquilo, un grupo protector amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo) o -N(alquilo)2; R5 son restos monocíclicos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por -O-, =N-, -N(R10)- y -S- y que tienen 0-1 sustituyente seleccionado entre Rg y que tienen además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I, o R5 son restos de anillo condensado de 9 miembros que tienen un anillo de 6 miembros condensado con un anillo de 5 miembros y que tiene fórmula donde l_i es Ó, S, o NRK), donde L es CF½ o N, L2 y L3 se seleccionan independientemente entre CR12, C(Ri2)2, O, S, N, o NR10, con la condición de que tanto L2 como L3 no sean simultáneamente O, simultáneamente S o simultáneamente O y S, o donde L es CR12 o N, y L2 y L3 se seleccionan independientemente entre CR-I2, O, S, N, o NR10 y teniendo cada resto del anillo condensado de 9 miembros 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y teniendo además 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, donde el resto R5 se une a otros sustituyentes como se definen en la fórmula I en cualquier posición cuando lo permita la valencia; Rs son restos monocíclicos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen en el anillo 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N- y que tienen 0-1 sustituyente seleccionado entre R9 y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, o R6 son restos bicíclicos heteroaromáticos de 10 miembros que contienen en uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados entre =N-, incluyendo, pero sin limitación, quinolinilo o isoquinolinilo, teniendo cada uno de los restos de anillo condensado de 10 miembros 0-1 sustituyente seleccionado entre Rg y 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, o I, donde el resto Re se une a otros sustituyentes como se define en la fórmula I en cualquier posición cuando lo permita la valencia; R7 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, -ORn, -CN, -N02, -N(R8)2; Cada Rs es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R-13, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; R9 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -OR14, -SR14, -N(R-|4)2, -C(0)Ri4, -C(0)N(Ri4)2, -CN, -NR14C(0)R14, -S(0)2N(Ri4)2, -NR14S(0)2Ri4, -N02) alquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I, o R13, cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I, o R13, o heterocicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente entre F, Cl, Br, I o Ri3; R10 es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R7 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I; Cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, o haloheterocicloalquilo; Cada R-|2 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -CN, -N02, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)N(R14)2, -NR14C(0)R14, -S(0)2N(R14)2, -NRi S(0)2RR14, o un enlace unido directa o indirectamente a la molécula central, con la condición de que sólo haya uno de dichos enlaces con la molécula central en el resto del anillo condensado de 9 miembros, con la condición adicional de que cuando la valencia lo permita el resto del anillo condensado tenga 0-1 sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORu, -SR-w, -N(Ri )2, -C(0)Ri4, -N02, -C(0)N(Ri4)2, -CN, -NR C(0)R14, -S(0)2N(R14)2 o -NR S(0)2Ri4 y con la condición adicional de que el resto del anillo condensado tenga 0-3 sustituyente(s) seleccionado(s) entre F, Cl, Br, o I; R13 es -OR14> -SR14, -N(Ri4)2, -C(0)Ri4, -C(0)N(R14)2, -CN, -CF3, -NRuC(0)R14, -S(0)2N(R14)2, -NRuS(0)2R14, o -N02; Cada R14 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (A): (A-1) (A-2) donde RA-ia es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo, -R5, R6, -ORA-3, -ORA-4, -SRA-3, F, Cl, Br, I, -N(RA-3)2, -N(RA-5)2, -C(0)RA-3, -C(0)RA-5, -CN, -C(0)N(RA-3)2L -C(0)N(RA-6)2, -NRA-3C(0)RA-3L -S(0)RA-3, -OS(0)2RA_3, -NRA-3S(0)2RA-3L -N02, y -N(H)C(0)N(H)RA-3; RA-ib es -0-RA-3, -S-RA-3, -S(0)-RA_3, -C(0)-RA.7, y alquilo sustituido en el átomo de carbono ? con RA_7; Cada RA-3 se selecciona independientemente entre H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, halohetero-cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, Re, fenilo, o fenilo sustituido; RA-4 se selecciona entre cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; Cada RA-5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, Re, fenilo o fenilo sustituido; Cada RA-6 se selecciona independientemente entre alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; RA-7 se selecciona entre arilo, R5, o R6¡ donde W es (B): donde B° es -O-, -S- o -N(RB-0)-; B1 y B2 se seleccionan independientemente entre =N-, o =C(RB-i)-; B3 es =N- o =CH-, con la condición de que cuando B y B2 sean ambos =C(RB-I)- y B3 sea =CH-, sólo un =C(RB_i)- puede ser =CH-, y con la condición adicional de que cuando B° sea -O-, B2 sea =C(RB-i)- y B3 sea =C(H)-, B1 no puede ser =N-, RB-O es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, o arilo, y con la condición de que cuando B sea (B-2) y B3 sea =N- y B° sea N(RB-o), RB-O no puede ser fenilo o fenilo sustituido; RB-i es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, alquilo sustituido limitado, alquenilo sustituido limitado, alquinilo sustituido limitado, arílo, -ORB-2, -ORB-3, -SRB-2, -SRB-3, F, Cl, Br, I, -N(RB-2)2L N(RB-3)2, -C(0)RB-2, -C(0)RB_3, -C(0)N(RB-2)2, -C(0)N(RB_3)2, -CN, -S(0)2RB-2, -S(0)2RB-3, -NRB-2S(0)2RB-2, -N(H)C(0)N(H)RB-2, -NO2, R5 y R6; Cada RB-2 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; Cada RB-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido limitado, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; RB-4 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (C): (C) es un sistema de anillo heterocíclico de seis miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno o un sistema bicíclico de 10 miembros condensado de dos anillos de seis miembros que tiene hasta dos átomos de nitrógeno en uno o ambos anillos, con la condición de que ningún nitrógeno esté en un enlace puente del sistema bicíclico condensado de dos anillos de seis miembros y que tiene además 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre Rc-1 ; Cada Rc-1 es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, haloalquinilo, alquiniio sustituido, cic!oa!quilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenilo, fenilo sustituido, -N02) -CN, -ORc- 2, -SRc-2, -SORc-2, -S02Rc-2, -NRC-2C(0)Rc-3, -NRc-2C(0)RC-2, -NRc-2C(0)RC-4, -N(RC-2)2l -C(0)Rc-2l -C(0)2RC-2, -C(0)N(Rc-2)2, -SCN, -NRc.2C(0)RC-2, -S(0)N(Rc-2)2, -S(0)2N(Rc-2)2, -NRc-2S(0)2Rc-2, R5 o R6; Cada Rc-2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RC-5, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RC-5, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre Rc-5, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; Cada Rc-3 es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; Rc-4 es H, alquilo, un grupo protector de amino o un grupo alquilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo), o -N(alquilo)2; Rc-5 es -CN, -CF3, -N02, -ORc,6, -SRC-6, -N(RC-6)2, -C(0)Rc-6l -SORc-6, -S02RRc-6, -C(0)N(Rc-6)2, -NRc-6C(0)Rc-6l -S(0)2N(RC-6)2, o -NRc-6S(0)2Rc-6; Cada Rc-6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; donde W es (D): con la condición de que el enlace entre el grupo -C(=X)- y el grupo W pueda unirse en cualquier átomo de carbono disponible en el grupo D como se proporciona en RD-I . RD-3, y RD-4¡ D°, D1 , D2 y D3 son N o C(RD-I) con la condición de que hasta un D°, D1 , D2 o D3 sea N y ios otros sean C(RD-i), con la condición adicional de que cuando la molécula central se una en D2 y D° o D1 sea N, D3 es C(H) y con la condición adicional de que sólo hay una unión a la molécula central; D4— D5— D6 se selecciona entre N(RD-2)-C(RD-3)=C(RD-3), N=C(RD-3)-C(RD-4)2, C(RD-3)=C(RD-3)-N(RD-2), C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2l C(RD-4)2-C(RD_ 3)=N, N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2J C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2), 0-C(RD-3)=C(RD-3)1 0-C(RD-3)2-C(RD-3)2I C(Rd.3)2-0-C(RD-3)2, C(RD.3)=C(Rd-3)-0, C(RD-3)2-C(RD-3)2- 0, S-C(RD-3)=C(RD-3), S-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-S-C(RD-3)2, C(RD-3)=C(RD-3)-S, o C(RD-3)2-C(RD-3)2-S; con la condición de que cuando C(X) se una a W en D2 y D6 sea O, N(RD-2), O.S, D4— D5 no sea CH=CH; y con la condición adicional de que cuando C(X) se una a W en D2 y D4 sea O, N(RD-2), O S, D5— D6 no sea CH=CH; Cada RD-i es independientemente H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -ORD-5, -SRD-5, -N(RD-5)2, O un enlace a -C(X)- con la condición de que sólo uno de RD- 1 , RD-3, y RD-4 sea dicho enlace; Cada RD-2 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haioheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5 o R6; Cada RD-3 es independientemente H, F, Br, Cl, I , alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, -CN, -N02, -ORD-10, -C(0)N(RD-ii)2, -NRD.10CORD-12j -N(RD.10)2, 'SRD_10l -S(O)2RD-10l -C(0)RD-12, -C02RD-io, arilo, R5, Rs, un enlace a -C(X)- con la condición de que sólo uno de RE , Rd-3 y RD-4 sea dicho enlace; Cada RD-4 es independientemente H, F, Br, CI, I, alquilo, alquilo sustituido, haioalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloaiquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquil !actama, -CN, -N02, -ORD. 0, -C(0)N(RD-II)2, -NRD- 0CORD-12, -N(RD-II)2, -SRD-IO, -CO2Rd-10, arilo, R5, Re, un enlace a -C(X)- con la condición de que sólo uno de RD-i, RD-3 y RD-4 sea dicho enlace; Cada RD-5 es independientemente H, alquilo C1-3 o alquenilo C2-A', D7 es O, S, o N(RD-2); D8 y D9 son C(RD-i), con la condición de que cuando la molécula esté unida al resto fenilo en D9, D8 sea CH; Cada RD-io es H, alquilo, cicloalquilo, haioalquilo, fenilo sustituido o naftilo sustituido; Cada RD-n es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre R13, haioalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; RD-12 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, haioalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo sustituido o naftilo sustituido; donde W es (E): E° es CH o N; RE-0 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, aiquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, ha!oalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo, R5, R6, -ORE-3, -ORE-4, -SRE-3, -SRE-5, -N(RE-3)2I -NRE-3RE-6, N(RE-6)2I -C(0)RE-3, -CN, -C(0)N(RE_3)2, -NRE.3C(0)RE_3, -S(0)RE.3l -S(0)RE-5, OS(0)2RE-3J -NRE. 3S(0)2RE-3I -N02, o -N(H)C(0)N(H)RE-3; E1 es O, CRE.I.I, o C(RE-i-i)2, con la condición de que cuando E1 sea CRE-I-I, un RE-I sea un enlace a CRE-i-i y con la condición adicional de que al menos uno de E1 o E2 sea O; Cada RE-i-i es independientemente H, F, Br, Cl, CN, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquinilo, cicloalquilo, -ORE, o -N(RE)2, con la condición de que al menos un RE-I-I sea H cuando E sea C(RE-i-i)2; Cada RE-i es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o un enlace a E1 con la condición de que E1 sea CRE-1-1 E2 es O, CRE-2.2, o C(RE-2-2)2, con la condición de que cuando E2 sea CRE-2-2, un RE-2 sea un enlace a CRE-2-2 y con la condición adicional de que al menos uno de E1 o E2 sea O; Cada RE-2-2 es independientemente H, F, Br, Cl, CN, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquinilo, cicloalquilo, -ORE o -N(RE)2, con la condición de que al menos un RE-2-2 sea H cuando E2 sea C(RE-2_2)2; Cada RE-2 es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o un enlace a E2 con la condición de que E2 sea CRE-2-2. Cada RE es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, o haloheterocicloalquilo; Cada RE-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I o fenilo sustituido; RE- es H, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo sustituido; Cada RE-5 es independientemente H, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, o R6; Cada RE-6 es independientemente alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, R5, R6, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; donde W es (F): (F-1) (F-2) F° es C(H) donde F1— F2— F3 se selecciona entre 0-C(RF-2)=N, 0-C(RF. 3)(RF-2)-N(RM), 0-C(RF-3)(RF-2)-S, 0-N=C(RF-3), 0-C(RF-2)(RF-3)-0, S-C(RF. 2)=N, S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF^), S-N=C(RF-3), N=C(Rf-2)-0, N=C(RF-2)-S, N=C(RF. 2) -N(RF_4), N(RF-4)-N=C(RF.3), N(RF-4)-C(RF.3)(RF-2)-0, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF^), C(RF.3)2-0-N(RF-4), C(RF-3)2-N(RF-4)-0, C(RF.3)2-N(RF_4)-S, C(RF.3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(Rm), o C(RF.3)2-C(RF.2)(RF- 3) -C (RF-3)2; F° es N donde F1 — F2 — F3 se selecciona entre 0-C(RF-2)=N, 0-C(RF_ 3)(RF-2)-N(RM), 0-C(RF-3)(RF-2)-S, 0-N=C(RF-3) 0-C(RF-2)(RF-3)-0, S-C(RF. 2)=N, S-C(RF-3)(RF.2)-N(RM), S-N=C(RF.3), N=C(RF-2)-0, N=C(RF-2)-S, N=C(RF. 2) -N(Rf-4), N(RF_4)-N=C(RF.3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-0, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RM)-C(RF-3)(RF-2)-N(Rm), C(RF-3)2-0-N(RM), C(RF-3)2-N(RF-4)-0, C(RF-3)2-N(RF_4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RM), C(RF-3)=C(RF-2)-C(RF. 3) 2, o C(RF.3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2; F4 es N(RF-7), O o S; RF-1 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -ORF-8) -SRF-8, o -N(RF.8)2; RF-2 es H, F, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenoxi, fenoxi sustituido, R5, Re, -N(RF_4)-arilo, N(RF-4)-fenilo sustituido, -N(RF-4)-naftilo sustituido, -O-fenilo sustituido, O-naftilo sustituido, -S-fenilo sustituido, -S-naftilo sustituido o alquilo sustituido en el carbono ? con RF-3 es H, F, Br, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, -CN, -N02, -ORF.8, -C(0)N(RF-8)2, -NHRF-8, -NRF-8CORF-B, -N(RF-8)2, -SRF_8, -C(0)RF-8, -C02RF-8, arilo, R5, o R6; RF_4 es H o alquilo; RF-7 es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, feniio o feniio que tiene 1 sustituyente seleccionado entre R9 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, o I; RF-8 es H, alquilo, alquilo sustituido, cicioalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo sustituido o naftilo sustituido; RF-9 es arilo, R5 o R6; donde W es (G): Cada G2 es N o C(RG--I), con la condición de que no más de un G2 sea N; Cada RQ-I es independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, haloalquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, haloalquinilo, -CN, -N02, F, Br, Cl, I, -C(0)N(RG-3)2, -N(RG-3)2, -SRG- 6, -S(0)2RG-6, -ORG-6, -C(0)RG-6, -C02RG-6, arilo, R5, R6, o dos en átomos de carbono adyacentes puede combinarse para que W sea un sistema tricíclico de anillos heteroaromáticos condensados de 6-5-6 miembros opcionalmente sustituido en el anillo recién formado cuando la valencia lo permita con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y RG-2; RG-2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -ORG-8, -SRG-8, -S(0)2RG-8, -S(0)RG-8, -OS(0)2RG-8, -N(RG-8)2, -C(0)RG-8, -C(S)RG-8, -C(0)ORG-8, -CN, -C(0)N(RG-8)2l -NRG- 8C(0)RG.8, -S(0)2N(RG-8)2, -NRG-8S(0)2RG 8, -N02, -N(RG.8)C(0)N(RG-8)2, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y RG-7, naftilo o naftilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I o RG-7! con la condición de que cuando el G2 sea adyacente al enlace puente N sea C(RG-i) y el otro G2 sea CH, que RG-I sea distinto de H, F, Cl, I, alquilo, alquilo sustituido o alquinilo; Cada RG-3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RG-4, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RG-4, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre RG-4, haloalquilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; RG-4 es -ORG-S, -SRG-S, -N(RG-5)2, -C(0)RG-5, -SORG-5, -S02RG-5, -C(0)N(RG-5)2, -CN, -CF3, -NRG-5C(0)RG-5, -S(0)2N(RG-5)2, -NRe-aSÍO^Re-s o -N02; Cada RG-5 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo o haloheterocicloalquilo; RG-6 es H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, y RG-7; RG-7 es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, -ORG-5, -CN, -N02, -N(RG- 3)2; Cada RG-8 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, o RG-71 donde W es (H) H' es N o CH; Cada RH-I es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquenilo, alquenilo sustituido, alquinílo, haloalquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquiio, heterocicloalquiio halogenado, heterocicloalquiio sustituido, heterocicloalquiio lactama, arilo, R5, RB, -OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8, -SCN, -S(0)N(R8)2, -S(0)2N(R3)2, -C(0)R8, -C(0)2R8, -C(0)N(R8)2, -C(R8)=N-OR8, -NC(0)R5> -NC(0)RH-3> -NC(0)R6, -N(R8)2, -NR8C(0)R8, -NR8S(0)2R8 o dos RH-i en átomos de carbono adyacentes pueden condensarse para formar un anillo de 6 miembros para dar un resto bicíclico condensado de 5-6 miembros donde el anillo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 -3 sustituyentes seleccionados entre RH-2; nriH es 0, 1 ó 2; RH-2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, -ORH-3) -SRH-3, -S(0)2RH-3, -S(0)RH-3, -OS(0)2RH-3, -N(RH-3)2, -C(0)RH-3, -C(S)RH-3, -C(0)ORh-3, -CN, -C(0)N(RH-3)2, -NRH-3C(0)RH-3, -S(0)2N(RH-3)2, -NRH-3S(0)2RH-3, -N02, -N(RH-3)C(0)N(RH-3)2, alquilo ' sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquiio sustituido, heterocicloalquiio lactama, fenilo, fenilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, l y R7, naftilo, naftilo que tiene 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I. o R7, o dos RH-2 en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para formar un sistema de tres anillos condensados de 5-6-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Br, Cl, F, I, -CN, -N02, -CF3, -N(RH-3)2, -N(RH-3)C(0)RH-3, alquilo, alquenilo y alquinilo; Cada RH-3 es independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, haloheterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, 1 o R7; o una composición farmacéutica, sal, mezcla racémica o enantiómero puro farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el agonista es N- [(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida; A/-[(3R)-1-azabicicIo [2.2.2]oct-3-il]dibenzo[b,d]tiofen-2-carboxamida; A -[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]isoquinolin-3-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ^-[(S^-l-azabiciclop^^loct-S-ill-I .S-benzodioxol-S-carboxamida; N-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-met"ilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; V-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]isoquinolin-3-carboxamida; A/-[(1S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-metil-1,3-benzox'azol-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-i!]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; W-[(1 S)2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; AÍ-[(3R)-1-azabícíclo[2.2.2]oct-3-il]-3-isopropilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; Dicloruro de 5-{[(2R)-7-azoniabiciclo[2.2.1]hept-2-¡lamino]carbonil}-3-etilfuro[2,3-c]p¡ridin-6-¡o; Dicloruro de 5-{[(2 )-7-azoniabiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]carbonil}-3-isopropilfuro[2,3-c]piridin-6-io; /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; V-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-íl[1]benzotieno[3,2-c]piridin-3-carboxam¡da; N-[(3R)~1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; yV-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3 )-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[3,4-c]piridin-6-carboxamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R^S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-3-metilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxamida; -[(3Rl4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; W-[(3R^S)-1-azabiciclo[2.2^]hept-3-il3tieno[3,2-c]piridin-6-carboxamida; N-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]3-etilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.13hept-3-il]3-isopropi]furo[2>3-c]piridin-5- 1 carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-ciorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3R,4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]3-clorofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(2S,3/?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-ilifuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3/?,5f?)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-clorobenzamida; N-[(1S,2 4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]tieno[3,4-c]piridin-6-carboxamida; W-[(1 S,2f?,4/?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]dibenzo[b,d]tiofeno-2-carboxamida; A/-[(3f?,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il][1]benzotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; /V-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il][1]benzotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; A/-[(1S,2 ,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; /V-[(1 S^R^^^-azabiciclop^.ljhept^-iljdibenzofb.dlfuran^-carboxamida; ^-[(SR.B^-l-azabiciclotS^.^oct-S-infurop.S-clpiridin-S-carboxamida; W-[(3R,5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; / -tílS^R^^^-azabiciclop^.Ilhept^-ill-S-bromofurop.S-cjpiridin-S-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofuran-6-carboxamida; /V-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]tieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3R,5R)-1-azabicic[o[3.2.1]oct-3-ii]tieno[3,2-c]pirid'in-6-carboxamida; N-[(2S)3R)-2-metil-1-azabiciclo[2 .2]oct-3-iI]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-[(3R,4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-i!]-1 H-indol-6-carboxamida; A/-[(2S,3 ?)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]tieno[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 3-metil-A/-[(2S,3R)-2-met¡l-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(2S,3f?)-2-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(2S,3/?)-2-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡i]tieno[3,2-c]pir¡din-6-carboxamida; /V-[(2S,3 )-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pir¡midin-3-carboxamida; A/-[(2S,3R)-2-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida; /V-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iI]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; A/-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-1-benzotiofen-5-carboxamida; A/-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]pirrolo[ ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-3-carboxamida; /V-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3-bromofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /\/-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1 ,3-benzod¡oxol-5-carboxamida; A -[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-bromo-1-benzofuran-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-bromo-1 -benzofuran-5-carboxamida; -[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-3-bromotieno[2,3-c]p¡ridin-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4f?)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-bromotieno[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ^-[(SR^SJ-l-azabiciclop^.Ilhept-S-ilJ-l-benzotiofeno-S-carboxamida; /V-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; ?/-[(3/?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ii]-3-metil-1 -benzofuran-5-carboxamida; ?/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-3-metil-1 -benzofuran-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-met¡l-l-benzofuran-6-carboxam¡da; ?/-[(3/?,5/?)-1 -azabiciclo[3.2.1 loct-3-il]-1-benzofuran-6-carboxamida; /V-[(2S,3R)-2-rnetil-1-azab'iciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-1-benzofuran-6-carboxamida; N-[(2S,3f?)-2-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-5-carboxamida; N-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-6-carboxamida; -tíS^-l-azabiciclop^^joct-S-ilJpirrolotl^^pirazin-S-carboxamida; N-[(3/?,4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1-benzotiofeno-6-carboxamida; /V-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 -metil-1 H-indol-6-carboxamida; A/-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(1S,2/?,4f?)-7-azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il]-3-isopropil-1-benzofuran-5-carboxamida; N-K3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i^ A/-[(3 )-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1H-¡ndazol-6-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct-3-il]-2-met¡l-1-benzofuran-5-carboxam¡da; A/-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-meti!-1-benzofuran-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirazino[1 ,2-a]indol-3-carboxamida; 3-bromo-/ /-[(2S,3R)-2-metil-1-azabíciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; /V-[(3/?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]pirrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-metoxi-2-naftamida; /V-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]p¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3f?,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida; /V-[(3 4S)-1 -azabicido[2.2.1 ]hept-3-il]-3-bromo-1 -benzof uran-6-carboxamida; N-[(3/?)-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-[(1 S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il][1]benzofuro[2,3-c]piridin-3- carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etinil-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(1 S,2R,4f?)-7-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-3-etinil-1-benzofuran-5-carboxamida; /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2H-cromeno-6-carboxamida; ?/-[(3/?)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-prop-1 -inil-1 -benzofuran-5-carboxamida; A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2-fenil-1 ,3-benzodioxol-5-carboxamida; N-[(3 ^)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-brornopirroIo[1 ,2-a]pirazin-3-carboxamida; N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-prop-1-inilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-carboxamida; W-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; 2-amino-A/-[(3/?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1 ,3-benzotiazol-6-carboxamida; ^-[(S^-l-azabiciclop^^loct-S-iO-e-etinilpirrolotl ^-alpirazin-S-carboxarnida; A^[(3 ^1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-i0*metoxh2-naftamida; W-[(2S,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]indolizin-6-carboxamida; N-KS^-l-azabiciclop^^loct-S-ilJt Sjdioxolo^^-cJpiridin-e-carboxamida; yV-KIS^R^^- -azabiciclo^^.^hept^-ilKl.SldioxoloK^-clpiridin-e-carboxamida; W-[(3R)-1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]-3-ciano-1-benzofuran-5-carboxamida; W-[(3R,4S)-1-azabiciclo[2.2 ]hept-3-il][1 ,3]dioxolo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; A/-[(3f?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-7-hidroxi-2-naftamida; N-[(1S,2 ?,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-etinilfuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; W-[(1S,2R,4R)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-cloroisoquinolin-3-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-etil-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxamida; A-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-6-metilisoquinolin-3-carboxamida; A/-[(1S,2 ?,4 ?)-7-azabiciclo[2 .1]hept-2-il]-6-metilisoquinolin-3-carboxamida; A-[(3R)-1-azabiciclo[2.2 ]oct-3-il]-3-cianofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida; A/-[(3f?)-1 -azabicic!o[2.2.2]oct-3-il]-2-naftamida; y A/-[(3 ?)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]dibenzo[b,d]furan-2-carboxamida, con la condición de que el agonista sea una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. El uso de una cantidad eficaz de un agonista completo de nAChR oc7 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno que implica hipof unción- colinérgica en un mamífero en necesidad del mismo, con la condición de que el medicamento se administre en un intervalo terapéutico eficaz con al menos un inhibidor donde el inhibidor es un inhibidor de beta secretasa, un inhibidor de acetilcolinesterasa y un inhibidor de gamma secretasa.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que la enfermedad o afección son síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Aizheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Aizheimer, demencia pre-senil (leve deterioro cognitivo), demencia senil, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia del SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración macular relacionada con la edad.

6. El uso de la reivindicación 4 ó 5, en el que el mamífero es un ser humano.

7. El uso de la reivindicación 4, 5 ó 6, en el que el medicamento contiene el agonista y al menos uno del inhibidor de beta secretasa, el inhibidor de acetilcolinesterasa y el inhibidor de gamma secretasa.

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en el que el agonista es un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en el que el agonista completo es un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3.

10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en el que el inhibidor de acetilcolinesterasa es fisostigmina, aricept, rivastigamina, galantamina, monoamina acridinas y derivados, compuestos heterocíclicos piperidinil-alcanoílo, derivados de /V-bencil-piperidina, derivados de quinolina condensados sustituidos con 4-(1-bencilpiperidilo) y derivados de amidas cíclicas.