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MXPA05004305A - Compuestos de triazol para el tratamiento de dismenorrea. - Google Patents

Compuestos de triazol para el tratamiento de dismenorrea.

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Publication number
MXPA05004305A
MXPA05004305A MXPA05004305A MXPA05004305A MXPA05004305A MX PA05004305 A MXPA05004305 A MX PA05004305A MX PA05004305 A MXPA05004305 A MX PA05004305A MX PA05004305 A MXPA05004305 A MX PA05004305A MX PA05004305 A MXPA05004305 A MX PA05004305A
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MX
Mexico
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benzyl
tetrahydro
triazol
bipyridinyl
methyl
Prior art date
Application number
MXPA05004305A
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English (en)
Inventor
Thomas Ryckmans
Original Assignee
Pfizer
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Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Abstract

Un compuesto de formula (I) (ver formula I) o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, en la que R1 representa alquilo C1-C6, -(CH2)c-[cicloalquilo C3-C8]-, -(CH2)c-W o -(CH2)c-Z-(CH2)d-W; W representa alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, -CO2-[alquilo C1-C6], CONR4R5, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, NR4R5, het2 o het3, Z representa O o S(O)g; g representa 0, 1 o 2; R2 representa un grupo fenilo, condensado opcionalmente con un grupo arilo o herociclico de 5 o 6 miembros que puede contener uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O o S; estando el grupo fenilo y el grupo opcionalmente condensado opcionalmente sustituidos; el anillo A representa un grupo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un N; el anillo B representa un grupo fenilo o un het1, estando cada grupo opcionalmente sustituido; R7 representa independientemente H, alquilo C1-C6, OR3, -(CH2)e-R3 o -(CH2)f-O-(CH2)e-R3; R3 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquino C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; R4 y R5 representan cada vez que aparecen independientemente H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-C6), -(CH2)g- CO2-[alquilo C1-C6], -SO2Me, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], SO2Me fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; o R4 y R5 junto al atomo de N al que estan unidos representan un grupo heterociclico de 3 a 8 atomos; Y representa independientemente un grupo felino, NR4R5 o un het4, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido; het1 representa un grupo heterociclico saturado o insaturado de 4, 5, o 6 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener tambien uno o mas atomos de O o S); het2 y het4 representan un grupo heterociclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un N (pero que puede contener tambien uno o mas atomos de O o S); het3 representa un grupo heterociclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un O (pero que puede contener tambien uno o mas atomos de N o S); R6 representa cada vez que aparece independientemente H, Alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; a y b representan independientemente 0 o 1; c, d, e, y g representan independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, f representa de forma independiente 1, 2, 3 o 4; a condicion de que. (i) a + b no puede ser igual a 0; y (ii) a condicion de que cuando R1 represente -(CH2)c-Z-(CH2)d-W y W represente NR4R5 o cualquier grupo heterociclico unido por N entonces d no puede ser 0 o 1; y (iii) a condicion de que cuando R2 represente un grupo fenilo sustituido por un grupo de formula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-CO2R3 o -(CH2)e-OCOR3, o het1 y/o het2 esten sustituidos con un grupo de formula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-CO2R3 o -(CH2)e-OCOR3; o cuando R7 representa -OR3 o -(CH2)f-O-(CH2)e-R3 y e es 0; o cuando W representa un grupo fenilo sustituido con -OR3 o -CO2R3; y R3 representa un grupo alquilo sustituido con Y, e Y representa NR4R5 o het3 unido por N; entonces R3 debe representar alquilo C2-C6 sustituido con Y, son utiles en el tratamiento de la dismenorrea.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE DISMENORREA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en terapia y a procedimientos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y los usos de, tales compuestos. El documento WO 01/87855 describe derivados de triazol como inhibidores de la actividad transportadora de glicina. Los documentos WO 01/58880 y JP 2000-63363 describen derivados de triazol útiles como antagonistas del receptor ViA de arginina-vasopresina. Kakefuda et al., J. Med. Chem. 10 (2002) 1905-1912 y Kakefuda er a/., J.. Med. Chem., 2002, 45, 2589-2598 discute la utilidad de derivados 4,5-difenil-1 ,2,4-triazol como antagonistas selectivos para el receptor V1A humano y comenta que la estructura del 4,5-difenil-1 ,2,4-triazol juega un papel esencial en la afinidad de Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. Se pueden usar para tratar la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, incluyendo dismenorrea y dolor pélvico ¡ntermenstrual, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, enfermedad del movimiento, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyaculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina y femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis. En particular, muestran actividad antagonística respecto a la vasopresina y se pueden tratar en el tratamiento de la dismenorrea. Existe una elevada necesidad no satisfecha en el área de los trastornos mensuales y se estima que hasta un 90% de todas las mujeres menstruantes están afectadas en algún grado. Hasta un 42% de las mujeres faltan al trabajo o a otras actividades debido al dolor menstrual y se ha estimado que como resultado en los EE.UU. se pierden alrededor de 600 millones de horas de trabajo al año. {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96.}. El dolor menstrual en la parte inferior del abdomen es provocado por la hiperactividad miometrial y por un flujo sanguíneo uterino reducido.
Estos cambios patofisiológicos dan lugar a dolor abdominal que se extiende hacia la espalda y piernas. Esto puede dar lugar a que las mujeres sientan náuseas, tengan dolores de cabeza y que padezcan insomnio. Esta patología se llama dismenorrea y se puede clasificar como dismenorrea primaria o secundaria. Se diagnostica dismenorrea primaria cuando no se identifica ninguna anomalía que provoque la patología. Esto afecta hasta un 50% de la población femenina {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Revíew] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96.; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain ¡n adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46, 555-71}. Se diagnosticará dismenorrea sécundaria cuando haya presente un trastorno ginecológico subyacente como por ejemplo endometriosis, enfermedad inflamatoria de la pelvis (EIP), fibroides o cánceres. La dismenorrea secundaria se diagnostica en sólo aproximadamente un 25% de las mujeres que padecen dismenorrea. La dismenorrea se puede dar junto con la menorragia, lo que supone alrededor de un 12% de las consultas en departamentos de pacientes externos de ginecología. Actualmente, a las mujeres que padecen dismenorrea primaria se las trata con fármacos anti-inflamatoríos no esteroideos (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs) o con la pildora anticonceptiva oral. En casos de dismenorrea secundaria se puede llevar a cabo cirugía para corregir el trastorno ginecológico subyacente.
Las mujeres que padecen dismenorrea tienen niveles de vasopresina circulante que son mayores que aquellos observados en mujeres sanas en el mismo punto del ciclo menstrual. La inhibición de las acciones farmacológicas de la vasopresina, en el receptor uterino de vasopresina, puede prevenir la dismenorrea. Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 representa alquilo C1-C6, -(CH2)c-[c¡cloalquilo C3-C8]-, -(CH2)C-W o -(CH2)c-Z-(CH2)d-W; W representa alquilo C1-C6, alquiloxi CrC6, C02-[alquilo CrC6], -CONR4R5, un grupo fenilo, NR4R5, het2 ó het3, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, CF3, OCF3, R3, OR3, C02R3, CONR4R5, CN, S02NR R5 y NR3S02Me; Z representa O o S(0)g; g representa 0, 1 ó 2; R2 representa un grupo fenilo, condensado opcionalmente con un grupo arilo o herocíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S; estando el grupo fenilo y el grupo opcionalmente condensado opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un N; el anillo B representa un grupo fenilo o het1, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; R7 representa independientemente H, alquilo Ci-C6, OR3, -(CH2)e-R3 o -(CH2)f-0-(CH2)e-R3; R3 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente por Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; R4 y R5 representan cada vez que aparecen independientemente H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con alquiloxi CrC6), -(CH2)g-C02-[alquilo Ci-C6], -S02 e, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], S02Me, fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; o R4 y R5 junto al átomo de N al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 3 a 8 átomos; Y representa independientemente un grupo fenilo, NR4R5 o un het4, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, CF3> OCF3, R4, OR4, C02R4, CONR4R5, CN, S02NR4R5 y NR4S02Me y -NR4R5; het1 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, ó 6 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S); het2 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; het3 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un O (pero que puede contener también uno o más átomos de N o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; het4 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; los sustituyentes para R2, anillo B, het1, het2, het3 y het4 se seleccionan independientemente de la siguiente lista: halógeno, CF3, OCF3, R3, -(CH2)e-S02 e, -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3, -(CH2)e-CONR R5, -(CH2)e-CN, -(CH2)e-S02NR4R5 y -(CH2)e-NR3S02Me, -(CH2)e-COR3, -(CH2)e-OCOR3, -(CH2)e-NHCOR3, -(CH2)e-NR3COR6 y -(CH2)e-NR R5; R6 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo C-i-C6, sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; a y b representan independientemente 0 ó 1 ; c, d, e y g representan independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4; f representa de forma independiente 1 , 2, 3 ó 4; a condición de que: (i) a + b no puede ser igual a 0; y (ii) a condición de que cuando R1 represente -(CH2)c-Z-(CH2)d-W y W represente NR4R5 o cualquier grupo heterocíclico unido por N entonces d no puede ser 0 ó 1 ; y (iii) a condición de que cuando R2 represente un grupo fenilo sustituido con un grupo de fórmula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3 o -(CH2)e-OCOR3; o het1 y/o het2 estén sustituidos con un gmpo de fórmula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3 o -(CH2)e-OCOR3; o cuando R7 representa -OR3 o -(CH2)f-0-(CH2)e-R3 y e es 0; o cuando W representa un grupo fenilo sustituido con -OR3 o -C02R3; y R3 representa un grupo alquilo sustituido con Y, e Y representa NR4R5 o het3 unido por N; entonces R3 debe representar alquilo C2-C6 sustituido con Y. La condición (i) distingue los compuestos de la invención de la técnica anterior. Las condiciones (ii) y (iii) excluyen compuestos químicamente inestables. Un experto en la técnica entendería que un resto amino espaciado de otro heteróatomo por solamente una unión metileno resultaría inestable tras una exposición a un medio hidrolítico. En las definiciones anteriores halógeno quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo, alquiloxi, alcanoilo, alquileno, alquenilo y alquenileno que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto donde se indique, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y í-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y í-butoxi. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 ,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1 ,3-propileno y 1 ,2-propileno. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquileno incluyen ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno. Los heterociclos preferidos incluidos en la definición de "heterociclo" son pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, junto con versiones parcial o totalmente saturadas de los mismos así como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y moríolinilo. Los grupos preferidos de los compuestos son aquellos en los que: (i) R1 es cicloalquilo C3-C6 o alquilo C C4, y más preferiblemente metilo, i-propilo o n-butilo; (ii) R1 es -(CH2)C-W o -(CH2)c-Z-(CH2)d-W; (iii) R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o -(CH2)e-OR3; (iv) el anillo A se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo o pirrolidinilo, y más preferiblemente es piperidinilo o piperazinilo; (v) el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CF3, OCF3, R3, -(CH2)e-OR3 y CN; (vi) el anillo B es un grupo fenilo no sustituido; (vii) el anillo B es het1; (viii) R7 es alquilo C1-C4, más preferiblemente es un alquilo C C4 de cadena lineal y de la forma más preferible es metilo o etilo; (ix) R7 es CH2OH; (x) W es un grupo fenilo sustituido con un halógeno; (xi) W es NR4R5, preferiblemente se selecciona de NHMe, NMe2, NEt2, N(iPr)2 o N(nPr)2; (xii) W es alquilo Ci-C6, preferiblemente metilo o etilo; (xiii) W es C02[alquilo C C6], preferiblemente C02lBu; (xiv) W es het2 o het3; (xv) W es OMe; (xvi) W es CONR R5; (xvii) W es halógeno, preferiblemente cloro o fluoro; (xviii) Z es O; (xix) R3 y R6 son independientemente alquilo C1-C4, más preferiblemente alquilo C1-C4 no sustituido, e incluso más preferiblemente metilo o íerc-butilo; (xx) R3 y R6 son independientemente H o bencilo; (xxi) R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo; (xxü) R4 y R5 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo preferiblemente seleccionado de piperidinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, morfolinilo y pirrolidinilo; (xxüi) R4 y R5 se seleccionan independientemente de S02Me o bencilo; (xxiv) R4 y R5 son independientemente CH2C02-[alqullo CrC-6], preferiblemente ChkCO^Bu; (xxiv) R4 y R5 son independientemente alquilo C-i-Ce, sustituido con alquiloxi C C6l preferiblemente alquilo C2-C3 sustituido con metoxi; (xxv) het1 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperadinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, y más preferiblemente se selecciona de piridinilo, pirazinilo o pirimidilo, opcionalmente sustituido con un R3 cualquiera (xxv) het2 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo sustituido o no sustituido, y más preferiblemente se selecciona de imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo. Es incluso más preferiblemente piridinilo; (xxvii) het3 se selecciona de tetrahidro-furanilo o tetrahidro-piranilo sustituido o no sustituido; (xxvfii) los sustituyentes para R2, anillo B, het1, het2, het3 y het4 son independientemente CF3, R3, -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3, -(CH2)3-CN, -(CH2)e-S02 e, -(CH2)e-COR3; (xxix) Z es O o S; (xxx) a es 1 ; (xxxi) b es 0; (xxxii) c se selecciona de 0, 1 ó 2. Más preferiblemente se selecciona de 0 ó 1 ; (xxxiii) e se selecciona de 0, 1 ó 2 y más preferiblemente se selecciona de 0 ó 1 , incluso más preferiblemente es 0; (xxxiv) d se selecciona de 0, 1 , 2 ó 3 y más preferiblemente se selecciona de 0 a 2; (xxxv) f se selecciona de 1 ó 2, preferiblemente es 1 ; (xxxvi) g es 0. Los compuestos preferidos según la presente invención son: (S)-4-[5-butil-4-(1-fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 2-[4-(4-bencil-5-isobutil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-pirimidina; (S)-4-[5-metil-4-(1-fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 2-[4-(4-bencil-5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]-pirimidina; 2-[4-(4-bencil-5-ciclopropil-4tf-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]-pirimidina; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1-fenil-propil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-[4-(4-bencil-5-propil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-pirimidina; 2-{4-[4-bencil-5-(2-cloro-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]tnazol-3-il]-piperidin-1 -il}-pirimidina; 2-[4-(4-bencil-5-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-pirimidina; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1 -fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4-bencil-5-(4-fluoro-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-pinmidina; 2-{4-[5-metil-4-(3-metil-bencil)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-p¡per¡d¡n-1-il}-pirimidina; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1-fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-piperidin-1 -il}-pirimidina; 2-{4-[4-(3-fluoro-bencil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-p¡perid¡n-1 - ¡l}-p¡r¡m¡d¡na; 4-(4-bencil-5-morfolin-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5l6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']b¡p¡r¡d¡nilo; 4-(4-bencil-5-bencilox¡met¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-3,4I5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡d¡nilo; 4-(4-bencil-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡d¡n¡lo; (R)-2-[3-met¡l-5-(1-p¡rim¡din-2-il-p¡per¡din-4-il)-[1 ,2,4]tr¡azol-4-il]-2-fenil-etanol; 2-[4-(4-bencil-5-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-p¡peridin-1 -il]-4-metil-pirimidina; 2-[4-(4-benc¡l-5-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-p¡peridin-1-il]-pirimidina; 4-(4-bencil-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-1-fenil-piperidina; 2-[4-(4-bencil-5-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-piperidin-1 -il]-p¡raz¡na; 4-(4-benc¡l-5-p¡per¡din-1-ilmet¡l-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-3,4.5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡p¡r¡dinilo; (S)-4-[4-(1-fenil-et¡l)-5-piperidin-1-¡lmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metox¡-p¡perid¡n-1-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipindinilo; (S)-4-[5-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-4-(1-fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡p¡rid¡nilo; éster bencílico del ácido 4-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmetil]-piperazin-1 -carboxílico; 4-[4-bencil-5-(2-morfolin-4-il-etoximet¡l)-4H-[1 ,2,4]tnazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipindinilo; 4-[4-bencil-5-{(3f?)-3-metox¡-pirrolidin-1 -ilmetil}-4H-[1 ,2,4]tr¡azol- 3-il]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipirid¡nilo; 4-[4-bencil-5-{(3S)-3-metoxi-pirrolidin-1-ilmetil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bip¡r¡dinilo; 1 -[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmet¡l]-p¡rrolidin-3-ol; 4-(4-bencil-5-pirrolidin-1-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirid¡nilo; 4-[4-bencil-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)-4H-[1 ,2.4]tríazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metoxi-piperidin-1 -ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡dinilo; 4-[4-(4-fluoro-bencil)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-3,4,5I6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡pir¡din¡lo; 4-[4-(3-metox¡-bencil)-5-met¡l-4 7-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-3,4,5>6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡r¡d¡nilo; 4-[5-metil-4-(3-metil-benc¡l)-4H-[1 >2,4]tr¡azol-3-¡l]-3,4,5>6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipir¡d¡nilo; 4-[4-(3-cloro-benc¡l)-5-met¡l-4W-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2/-/-[1 ,2']b¡p¡r¡d¡nilo; /V-bencil-2-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡r¡dinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-acetamida; 2-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1 ,2']bipiridin¡l-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-etilam¡na; [4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2rt-[1 ,2']b¡pir¡dinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-etilamina; [4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipirid¡nil-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡lmetil]-(2-metoxi-etil)-am¡na; [4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2 -[1 ,2']bipirid¡nil-4-il)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-(3-metoxi-prop¡l)-am¡na; 1-{4-[4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡p¡nd¡nil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmetil]-piperaz¡n-1 -il}-etanona; 4-[4-benc¡l-5-(4-metanosulfonil-p¡perazin-1 -ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridin¡lo; W-^-bencil-S-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-íl ^'lbipiridinil^-ilHH-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmetil]-metanosulfonam¡da; [4-bencil-5-(3,4,5,6-tetra idro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; ^-bencil-S-ía^.S.e-tetrahidro^H-Il ^lbipiridiniM-ilHH-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-(3-metoxi-propil)-metil-am¡na; 4-(4-benc¡l-5-morfolin-4-¡lmetil-4H-[1 >2,4]tr¡azol-3-il)-3'-met¡l-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-benc¡l-5-morfol¡n-4-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-¡l)-3'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 4-(4-benc¡l-5-morfolin-4-¡lmet¡l-4H-[1,2,4]tr¡azol-3-¡l)-3I4)5,6-tetrahidro-2/-/-[1 ,2']bipiridinil-3'-carbonitrilo; amida del ácido 4-(4-bencil-5-morfolin-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol- 3-¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡din¡l-3'-carboxílico; triclorhidrato de (S)-4-[4-(1-fenil-etil)-5-(4-pirid¡n-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4 -/-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-morfolina; triclorhidrato de (S)-4-[4-(1 -fenil-etil)-5-(4-pirimidin-2-¡l-piperazin-1 -ilmetil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-morfolina; 1-[4-bencil-5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-piperidin-3-ol; éster terc-butílico del ácido (f?)-2-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-pirrolidin-1 -carboxílico; (R)-4-[4-bencil-5-(tetrahidro-furan-3-iloximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; (S)-4-[4-bencil-5-(tetrahidro-furan-3-iloximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3,4I5,6-tetrahidro-2 -/-[1 ,2']b¡piridinilo; éster terc-butílico del ácido {[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bip¡r¡dinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilmet¡l]-metil-amino}-acét¡co; 4-[4-bencil-5-(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(tetrahidro-furan-2-il)-4H-[1 I2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-etoximetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2'Jbipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(2-metoxi-etoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡r¡d¡n¡lo; éster terc-butílico del ácido [4-bencll-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-acético; /V-bencil^-^-bencil-S-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-tl ^ bipiridiniM-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-acetamida; 4-(4-bencil-5-metilsulfan¡lmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridinilo; 4-(4-bencil-5-pirazoi-1-ilmetil-4H-[1 )2,4]tr¡azol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-benc¡l-5-[1 ,2)3]triazol-1-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡piridinilo; 4-[4-benc¡l-5-(p¡r¡din-4-iloximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo. Los siguientes compuestos resultan de interés particular: 4-[4-bencil-5-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bip¡r¡dinilo; 4-(4-bencil-5-morfol¡n-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-benciloximetil-4H-[1 ,2I4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-pipehdin-1-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2W-[1 ,2']bipiridinilo; (S)-4-[4-(1-fenil-etil)-5-piperidin-1-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p_-toluensulfonato, palmoato y de pamoato. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplo las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y de dietanolamina. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1 -19, 1977. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o las sales de los mismos incluyen los hidratos de los mismos. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los polimorfos de compuestos de fórmula (I). Un compuesto de la fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existe como dos o más formas estereoisómericas. La presente invención incluye también los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros o isómeros c/'s y trans se puede llevar a cabo por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía, o HPLC de una mezcla estereoisómerica de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o derivado adecuado del mismo. Se puede preparar también un sólo enantiómero de un compuesto de fórmula (I) a partir de un correspondiente intermedio ópticamente puro o por resolución, como por ejemplo HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómericas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o una base adecuados ópticamente activos, tal y como resulte apropiado. La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una variación isotópica de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tenga el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como por ejemplo 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 70, 80, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo como por ejemplo 3H y 1 C, resultan útiles en estudios de distribución en tejidos de fármaco y/o sustrato. Particularmente se prefieren los isótopos tritiado, esto es 3H, y carbono 14, esto es 14C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos como por ejemplo deuterio, esto es 2H, puede dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requerimientos reducidos de dosificación, y de ahí que se pueda preferir en ciertas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según esta invención, se pueden preparar normalmente por procedimientos convencionales como por ejemplo por los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los Ejemplos y Preparaciones que aparecen de aquí en adelante usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados. Según la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) (II) (III) en la que el anillo A y anillo B, R1, R2, R7, a y b son tal y como se han definido anteriormente en la presente memoria. b) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en el que el anillo A, R1, R2, R7, a y b son tal y como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII) (Vil) en el que el anillo B es tal y como se ha definido anteriormente y X representa un grupo saliente como por ejemplo un halógeno. A menos que se proporcione de otra forma en esta memoria descriptiva: WSCDI quiere decir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3 etilcarbodiimida; DCC quiere decir A W-dicicIohexilcarbodiimida; HOAT quiere decir 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT quiere decir hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; PyBOP® quiere decir benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidino)fosfon¡ohexafluorofosfato; PyBrOP® quiere decir bromo-tris-pirrolidino-fosfoniohexafluorofosfato; reactivo de Mukaiyama quiere decir yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio; KHMDS quiere decir bis(trimetilsilil)amiduro de potasio; base de Hünig quiere decir N-etildiisopropilamina; Et3N quiere decir trietilamina; N M quiere decir V-metilmorfolina; HMDS quiere decir hexametildisilazano; BINAP quiere decir 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo; Dba quiere decir dibencilidenacetona; Boc quiere decir ferc-butoxicarbonilo; CBz quiere decir benciloxicarbonilo; p-TSA quiere decir ácido p-toluensulfónico; TBAF quiere decir fluoruro de tetra-butilamonio; MeOH quiere decir metanol, EtOH quiere decir etanol y AcOEt quiere decir acetato de etilo; THF quiere decir tetra h id rotura no, DMSO quiere decir dimetil sulfóxido y DCM quiere decir diclorometano, DMF quiere decir N,N-dimetilformamida, NMP quiere decir /V-metil-2-pirrolidinona; AcOH quiere decir ácido acético, TFA quiere decir ácido trifluoroacético. Los siguientes esquemas ¡lustran la preparación de compuestos de la fórmula (I), a lo largo de los cuales los anillos A y B, R1, R2, R7, a y b son tal y como se han definido anteriormente: ESQUEMA 1 (II) (III) (I) Las aminas adecuadas para su uso como el compuesto (III) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Etapa (a) Se hace reaccionar la bencilamina (III) con el oxadiazol (II) para dar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo calentando los materiales de partida a elevadas temperaturas como por ejemplo 100 a 150°C durante 1 a 48 horas con un catalizador ácido adecuado como por ejemplo p-TSA, o un catalizador ácido de Lewis como por ejemplo cloruro de magnesio, usando opcionalmente un disolvente de elevado punto de ebullición como por ejemplo el xiléno. Las condiciones preferidas son: 2 equivalentes de la amina (III) con 0.4 equivalentes de cloruro de magnesio a 140°C durante 1 a 18 horas, o 1.2 equivalentes de la amina (III), catalizador p-TSA en xileno durante 48 horas. Cuando el anillo B se une a A a través de un átomo de N, entonces: ESQUEMA 2 Prot representa un grupo protector adecuado para nitrógeno. Se usa una metodología convencional para grupos protectores de nitrógeno, como por ejemplo aquella encontrada en los libros de texto, (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", por T. W. Greene y P. Wutz). X representa un grupo saliente como por ejemplo halógeno. Los compuestos adecuados para su uso como compuesto (VII) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Etaoa (b) La desprotección del compuesto (V) se lleva a cabo usando una metodología convencional, tal y como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis", por T. W. Greene y P. Wutz. Cuando Prot es Boc el procedimiento preferido es cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado como por ejemplo 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1 a 16 horas, o una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1 a 2 horas. Cuando Prot es CBz el procedimiento preferido es la hidrogenolisis usando un catalizador de paladio adecuado en un disolvente como por ejemplo etanol. Cuando Prot es un carbamato de alilo, las condiciones preferidas son ácido tiobenzoico y un catalizador de paladio adecuado como por ejemplo Pd2(Dba)3 con un aditivo de tipo fosfina adecuado como por ejemplo 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano en tetrahidrofurano durante 20 minutos.
Etapa (c) La arilación del compuesto (VI) se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio usando una base adecuada (f-BuONa), una cantidad catalítica de aditivo adecuado, como por ejemplo 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-b¡naftilo y un catalizador de paladio adecuado en tolueno a elevada temperatura durante 1 a 24 horas en una atmósfera inerte para dar el compuesto (I). De forma alternativa, el compuesto (I) se puede preparar por reacción de la amina (VI) con el compuesto (VII) calentando a elevada temperatura como por ejemplo 50°C a 140°C en un disolvente adecuado como DMF, NMP o 1 ,4-dioxano durante aproximadamente 1 a 48 horas con una base como por ejemplo carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio o base de Hünig. Las condiciones preferidas son: 1 a 2.5 equivalentes del haluro (VII), 1 a 2 equivalentes de carbonato de potasio en A/, V-d¡metilformamida a 50°C durante 4 a 18 horas, o, 1 a 2.5 equivalentes del haluro (VII), 2 a 3 equivalentes de base de Hünig en 1 ,4-dioxano o NMP a reflujo durante 18 a 48 horas, o 1 equivalente del haluro (VII), 3.5 equivalentes de NaOt-Bu, 0.08 equivalentes de BINAP, 0.4 equivalentes de Pd(Dba)2 en tolueno durante 8 horas a 70°C. Los compuestos adecuados para su uso como los compuestos (II) y (IV) se conocen en la bibliografía o se pueden preparar tal y como se muestra en los Esquemas 3.1 y 3.2.
ESQUEMA 3.1 Cuando los anillos A y B están unidos a través de un átomo de ESQUEMA 3.2 (Vllf) (IX·) (?G) Los compuestos (VIII)/(VIII') y (IX) están disponibles en el mercado o se conocen en la metodología como por ejemplo la hidrólisis del éster correspondiente (véase Preparación 1 ).
Etapa (d) La reacción de un ácido carboxílico (VIII)/(VIH') con hidrazida (IX) se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales. El acoplamiento se puede llevar a cabo usando (i) un derivado cloruro de acilo de ácido (VIII)/(VIIP) + hidrazida (IX) con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado, o (¡i) el ácido (VIII)/(Vli ) con un agente de acoplamiento convencional + hidrazida (IX), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptar de ácido en un disolvente adecuado. Las condiciones son típicamente tal y como sigue: (i) cloruro ácido del ácido (VIII)/(Vlir) (generado in situ), un exceso de hidrazida, opcionalmente con un exceso de amina terciaria como por ejemplo Et3N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante 1 a 24 horas, o (ii) ácido (VIII)/(VIII'), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, un exceso de hidrazida (IX), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o AcOEt a temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; o ácido (VIII)/(Vli ), PyBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de hidrazida (IX), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o AcOEt a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas. Las condiciones preferidas son: cloruro ácido del ácido (VIII)/(Vlir) (generado in situ), 2 equivalentes de hidrazida en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas, o el ácido carboxílico (VIII)/(VIIP), 1 equivalente de HOBT, 1 equivalente de WSCDI, 1.2 equivalentes de la hidrazida (IX) en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.
Etapa (e) La delación del compuesto (?/?') se lleva a cabo en condiciones deshidratantes adecuadas a elevadas temperaturas durante hasta 18 horas.
Los agentes deshidratantes como por ejemplo ácido polifosfórico u oxicloruro de fósforo se usan típicamente a temperaturas de 50 a 120°C durante 5 minutos a 12 horas; la reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en una atmósfera inerte. De forma alternativa, el oxadiazol (??/? ) se puede preparar según el procedimiento de Rigo er a/. Synth. C omún 16(13), 1665, 1986. Las condiciones preferidas son: oxicloruro de fósforo a 100°C durante 2 horas, o 1.8 equivalentes de HMDS, catalizador imidazol, catalizador TBAF en clorobenceno a 150°C durante 18 horas. Las rutas alternativas al compuesto (?/?') se muestran posteriormente en los Esquemas 4.1 y 4.2: ESQUEMA 4.1 (VIII) (XIII) ESQUEMA 4.2 (VIII') (???G) X es OH o CI. El ácido carboxílico (VIII VIII') y la hidrazina protegida, donde Prot* es típicamente Boc, se pueden acoplar para dar el compuesto (????/??? ) usando las condiciones descritas para la preparación del anterior (?/?'), y entonces se elimina Prot* usando una metodología convencional tal y como se describe en la etapa (b), para dar (???/??G). El compuesto (?/?') se puede obtener entonces por acoplamiento de hidrazida (???/??G) con un ácido carboxílico o su derivado (R1C(0)X, donde X es OH o Cl), en las condiciones descritas previamente para la etapa (d). Las rutas alternativas al compuesto (???/?? ) se muestran posteriormente en los Esquemas 5.1 y 5.2: ESQUEMA 5.2 (XIV) Etapa ffl Se puede hacer reaccionar el éster (XIV/XIV) con hidrazina en un disolvente adecuado, como por ejemplo metanol, a elevada temperatura para proporcionar la hidrazida (???/??G). Condiciones preferidas: 3 equivalentes de hidrazina en metanol a reflujo durante 18 horas. Los compuestos de la fórmula (l V') se pueden preparar según las rutas descritas en los Esquemas 6.1 y 6.2: ESQUEMA 6.1 (XVII) X es OH o Cl. GS es un grupo saliente, típicamente halo, y preferiblemente cloro o bromo.
ESQUEMA 6.2 (IV) (V) X es OH o Cl. GS es un grupo saliente, típicamente halo, y preferiblemente cloro o bromo. Los compuestos adecuados para su uso como compuestos (XIII) y (XVI) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.
Etapa id) El acoplamiento del compuesto (XIII) con la hidrazida (XII/XIP) puede llevar a cabo usando una metodología convencional tal y como se descrito anteriormente.
Etapa íe) La deshídratación y delación del compuesto (XIV/XIV) para dar oxadíazol (XV/XV) se alcanzan a través de la metodología descrita anteriormente.
Etapa (q) Se hace reaccionar el compuesto (XV/XV) con la amina (XVI) para dar el compuesto (XVII/IV) en presencia de un exceso de base, como por ejemplo trietilamina, y base Hünig o carbonato de potasio como aceptor de protones en un disolvente adecuado de elevado punto de ebullición como por ejemplo tolueno o DMF, a temperaturas de 50°C a 100°C durante 1 a 24 horas. De forma alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio usando una base adecuada (t-BuONa), una cantidad catalítica de un aditivo adecuado como por ejemplo tri-n-butil fosfina y un catalizador de paladio adecuado en tolueno a reflujo de 12 a 24 horas eFn una atmósfera inerte. Las condiciones preferidas son: 1 equivalente de amina, 2 equivalentes de carbonato de potasio en DMF a 60°C durante 3 horas.
Etapa (a) La animación del compuesto (XVII/IV) para dar el compuesto (l V') se lleva a cabo usando la metodología descrita anteriormente. Los expertos en la técnica apreciarán que se puede invertir el orden de las etapas (a) y (g) cuando sea apropiado. Los compuestos (V) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) según las reacciones mostradas en el Esquema 2. Quedará claro para los expertos en la técnica que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar ser protegidos y desprotegidos durante la síntesis de un compuesto de fórmula (?/G). Esto se puede obtener por técnicas convencionales, por ejemplo tal y como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991 . Según la presente invención se proporciona además un nuevo intermedio de fórmula (II): (II) en la que R , anillos A y B, y b son tal y como se han definido anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales. En particular, son antagonistas del receptor VÍA y por esa razón son útiles en el tratamiento de un número de patologías incluyendo agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, dolor pélvico ¡ntermenstrual, enfermedad del movimiento, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyaculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina y femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis. De particular interés resulta la dismenorrea. De este modo, según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de la dismenorrea que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padece semejante trastorno. También se proporcionan el uso de los compuestos como medicamento y el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, dolor pélvico ¡ntermenstrual, enfermedad del movimiento, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyaculacion precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina y femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis, de forma particular dismenorrea. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo oralmente, parenteralmente (por ejemplo intravenosamente, transdérmicamente) o rectalmente. La dosis diaria requerida variará, por supuesto, con el compuesto usado en particular, la patología en particular que se está tratando y con la gravedad de la patología. Sin embargo, en general resulta adecuada una dosis diaria total de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/kg, administrada de 1 a 3 veces al día. La administración oral resulta de particular interés. Los compuestos de la presente invención se administrarán generalmente en forma de una formulación farmacéutica. De este modo, según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosis unitaria. Tales formas incluyen formas sólidas de dosificación, por ejemplo comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos y supositorios para una administración oral, parenteral o rectal, y formas líquidas de dosificación, por ejemplo soluciones o suspensiones parenterales estériles, jarabes adecuadamente aromatizados, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como por ejemplo aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, y elixires y vehículos farmacéuticos similares. Se pueden preparar formulaciones sólidas mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por ejemplo ingredientes convencionales de encapsulación como por ejemplo almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, gomas y otros diluyentes, por ejemplo agua, para formar una formulación homogénea de preformulacion en la que el ingrediente activo se dispersa uniformemente de modo que se puede subdividir sin dificultad en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces que contengan típicamente 0.1 a 500 mg del ingrediente activo. Las formas sólidas de dosificación pueden estar revestidas o compuestas de otro modo para prolongar la acción de la formulación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con un anticonceptivo oral. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con un inhibidor de la PDE5. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con un donante de NO. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con L-arginina o como una sal de arginato. Los compuestos de la presente invención se pueden analizar en los ensayos de prueba y selección establecidos a continuación: 1.0 Ensayo de unión a filtro con VIA 1.1 Preparación de la membrana Los ensayos de unión a receptor se llevaron a cabo en membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expresaban de forma estable el receptor ViA humano, (CHO-hViA). La línea celular CHO-hViA fue proporcionada gentilmente a través de un acuerdo con licencia por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hViA se mantuvieron de forma rutinaria a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2 en una mezcla de DMEM/nutriente Hams F12 suplementada con un 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2mM, HEPES 15 mM y 400 pg/ml de G418. Para una producción en masa de sedimentos celulares, se hicieron crecer células adherentes CHO-hV-|A hasta una confluencia de un 90 a un 100% en frascos de tipo rodillo de 850 cm2 que contenían un medio mezcla de DMEM/nutriente Hams F 2 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2mM, HEPES 15 mM. Las células CHO-hViA confluentes se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se recolectaron en PBS enfriado en hielo y se centrifugaron a 1000 rpm. Los sedimentos celulares se almacenaron a -80°C hasta su uso. Los sedimentos celulares se descongelaron en hielo y se homogeneizaron en un tampón de preparación de membranas que constaba de Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa (Roche). El homogenado celular se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C y el sobrenadante se eliminó y se almacenó en hielo. El sedimento que quedaba se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente. Se combinaron los sobrenadantes y se centrifugaron a 25,000 x g durante 30 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió en tampón a temperatura de congelación que constaba de Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgC 5 mM y glicerol al 20% y se almacenó en pequeñas alícuotas a -80°C hasta su uso. La concentración de proteína se determinó usando reactivo de Bradford y BSA como patrón. 1 .2 Unión al fitro con VIA Los estudios de linealidad proteica seguidos de los de unión a saturación se llevaron a cabo en cada nuevo lote de membranas. Se eligió la concentración de membranas que dio unión específica en la parte lineal de la curva. Los estudios de unión a saturación se llevaron a cabo entonces usando diversas concentraciones de [3H]-arginina vasopresina, [3H]-AVP (0.05 nM a 100 nM) y se determinaron d y Bmax. Los compuestos se sometieron a ensayo para ver sus efectos en la unión de [3H]-AVP a membranas de CHO-hV1A ([3H]-AVP; actividad específica 65.5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron hasta la concentración de trabajo de un 10% de DMSO con un tampón de ensayo que contiene Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y un 0.05% de BSA. Se añadieron 25 µ? de compuesto y 25 µ? de [3H]-AVP (concentración final a o por debajo de Kd determinada para un lote de membranas, típicamente 0.5 a 0.6 nM) a una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocilios. La reacción de unión se inició por la adición de 200 µ? de membrana y las placas se agitaron suavemente durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción terminó por filtración rápida usando un recolector de células Filtermate (Packard Instruments) a través de una placa unifiltro GF/B de 96 pocilios que se había humedecido previamente en polietilenimina al 0.5% para prevenir la adherencia de péptidos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 mi de tampón de lavado enfriado en hielo que contenía Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCb 5 mM. Se secaron las placas y se añadieron a cada pocilio 50 µ? de Microscint-0 (Packard Instruments). Se sellaron las placas y se hizo un recuento en un contador de centelleo en microplaca TopCount (Packard Instruments). La unión no específica (UNE) se determinó usando d(CH2)5Tyr( e)AVP ([P-mercapto-p,|3-ciclopentametilenpropionil, O-Me-Tyr^Arg^-vasopresina) (PMCPVP) no marcado 1 µ?, (Sigma). Los datos de unión del ligando marcado radiactivamente se analizaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros con el mínimo forzado al 0%. La pendiente se ajustó libremente y cayó entre -0.75 y -1.25 para curvas válidas. La unión específica se calculó restando las cuentas por minuto medias de UNE de las cuentas por minuto medias totales. Para los compuestos de ensayo la cantidad de ligando unido al receptor se expresó como % unido = (cpm de muestra - cpm medias de UNE)/cpm de unión específica x 100. El porcentaje unido se representó frente a la concentración de compuesto de ensayo y se ajustó a una curva sigmoidea. La constante de disociación de inhibición ( ¡) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff: ¡ = CI5o (1+[L]/ d), donde [L] es la concentración de ligando presente en el pocilio y d es la constante de disociación del ligando marcado radiactivamente obtenida a partir de un análisis por gráfica de Scatchard. 2.0 Ensayo funcional de V1A: inhibición de la movilización de Ca2+ mediada por AVP V^R por LPCIF (lector de placas por creación de imágenes fluorescentes) (Molecular Devices^ Se midió la liberación de calcio intracelular en células CHO-hV1A usando un LPCIF, que permite la detección rápida de calcio después de la activación del receptor. La línea celular CHO-hViA fue proporcionada gentilmente a través de un acuerdo con licencia por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hViA se mantuvieron de forma rutinaria a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de CO2 en una mezcla de DMEM/nutriente Hams F12 suplementada con un 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2mM, HEPES 15 mM y 400 pg/ml de G418. En la tarde antes del ensayo se colocaron en placas las células de ensayo con una densidad de 20,000 células por pocilio en placas estériles negras de 96 pocilios con fondos transparentes para permitir la inspección celular y las medidas de fluorescencia desde el fondo de cada pocilio. El día del ensayo se preparó recién hecho un tampón de lavado que contenía solución salina tamponada con fosfato según Dulbecco (DPBS) y probenecida 2.5 mM y tinte de carga que constaba de un medio de cultivo celular que contenía Fluo-3-?? 4 µ? (disuelto en DMSO y en ácido plurónico) (Molecular Probes) y probenecida 2.5 mM. Los compuestos se solubilizaron en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo que constaba de DPBS conteniendo DMSO al 1 %, BSA al 0.1 % y probenecida 2.5 mM. Las células se incubaron con 100 µ? de tinte de carga por pocilio durante 1 hora a 37°C en una atmósfera humidificada con un 5% de C02. Después de la carga del tinte, las células se lavaron tres veces en 100 µ? de tampón de lavado usando un lavador de placas Denley. Se dejaron 100 µ? de tampón de lavado en cada pocilio. La fluorescencia intracelular se midió usando un LPCIF. Las lecturas de fluorescencia se obtuvieron a intervalos de 2 segundos con 50 µ? del compuesto de ensayo añadidos después de 30 segundos. Se tomaron entonces 155 medidas adicionales a intervalos de 2 segundos para detectar cualquier actividad agonista del compuesto. Se añadieron entonces 50 µ? de arginina vasopresina (AVP) de forma que el volumen final de ensayo fue 200 µ?. Se recogieron lecturas de fluorescencia adicionales a intervalos de 1 segundo durante 120 segundos. Las respuestas se midieron como picos de intensidad de fluorescencia (IF). Para una caracterización farmacológica se restó una IF basal de cada respuesta de fluorescencia. Para las curvas dosis-respuesta de AVP, cada respuesta se expresó como un porcentaje de la respuesta a la concentración más elevada de AVP en esa fila. Para las determinaciones de Cl50 cada respuesta se expresó como un porcentaje de la respuesta a AVP. Los valores de Cl50 se convirtieron en un valor modificado de b usando la ecuación de Cheng-Prusoff que tiene en cuenta la concentración de agonista, [A], la CE50 de agonista y la pendiente: Kb = Cl5o/(2+[A]/A5o]n)1 n-1 , donde [A] es la concentración de AVP, A50 es la CE50 de AVP a partir de la curva dosis-respuesta y n = la pendiente de la curva dosis-respuesta de AVP.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son más potentes, tienen una duración de acción mayor, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. De esta forma, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (i¡) un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; (iii) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento; (v) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, enfermedad del movimiento, dolor pélvico intermenstrual, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyaculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina y femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis; (vi) el uso como en (v) donde la enfermedad o trastorno es la dismenorrea; (v¡¡) un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, enfermedad del movimiento, dolor pélvico intermenstrual, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyeculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis, incluyendo tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una de sus sales, solvatos o composiciones farmacéuticamente aceptables; (viii) un procedimiento como en (vii) donde la enfermedad o trastorno es la dismenorrea; (ix) un intermedio novedoso de la fórmula (II); (x) el uso de un antagonista de VIA junto con un anticonceptivo oral para el tratamiento de la dismenorrea; (xi) el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un anticonceptivo oral para el tratamiento de la dismenorrea; Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran la invención: PREPARACION 1 Acido 3.4,5,6-tetrahidro-2H-M ,2'lbipiridinil-4-carboxílico Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (5M, 24.8 mi, 0.12 moles) a una solución de éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirid¡nil-4-carboxílico (5.8 g, 24 mmoles) (véase referencia Fármaco, 1993, 48 (10), 1439) en 1 ,4-dioxano (100 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico sobre una resina Dowex® 50 WX8 usando como eluyente una solución de metanol e hidróxido de amonio en agua (gradiente de 0:0:100 a 0:5:95 a 5:5:90). El material obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (4.42 g). LCMS: m/z ES+ 288 [M+H]+.
PREPARACION 2 W-butiril-hidrazida del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico Una mezcla de ácido 1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico (3.0 g, 14.5 mmoles) (véase referencia US 4826843), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.96 g, 14.5 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (2.78 g, 14.5 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agitó durante 10 minutos. Se añadió hidrazida de ácido butírico (1.78 g, 17.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mi) y se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido formado se aisló por filtración. El material obtenido se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título (2.62 g). LCMS: m/z ES+ 314 [M+Na]+.
PREPARACIONES 3-11 Los compuestos de las siguientes Preparaciones recogidas en un cuadro (cuadro 1 ) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar a aquel de la Preparación 2 usando el ácido carboxílico e hldrazida apropiados.
CUADRO 1 N° de preparación ,7 R R -N CH CH .
AVéase la referencia WO 9821210 (intermedio 96) para el ácido carboxílico de partida.
PREPARACION 3 LCMS: m/z ES+ 328 [M+Na]+.
PREPARACION 4 LCMS: m/z ES+ 314 [M+Na]+.
PREPARACION 5 LCMS: m/z ES+ 396 [M+Na]+.
PREPARACION 6 LCMS: m/z ES+ 314 [M+Na]+.
PREPARACION 7 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.69 (m, 4H), 1.58 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 4.62 (d, 2H), 6.59 (t, 1 H), 8.34 (d, 2H), 9.67 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H).
PREPARACION 8 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.50 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.95 (t, 2H), 7.10 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 8.30 (m, 2H), 10.0 (m, 2H).
PREPARACION 9 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.39 (m, 1 1 H), 1.64 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 9.88 (s, 2H).
PREPARACION 10 LCMS: m/z ES" 320 [M-H]'.
PREPARACION 11 LCMS: m/z ES+ 306 [M+Na]+.
PREPARACION 12 ?G-pentanoil-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-ri ,2'1bÍDÍridinil-4- carboxílico El ácido carboxílico de la Preparación 1 (1.5 g, 7.3 mmoles) se suspendió en diclorometano (40 mi) que contenía /VJV-dimetilformamida (2 gotas) y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.27 mi, 14 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano y se evaporó (3 x 20 mi). El residuo se disolvió en diclorometano y se enfrió a 0°C y se añadió hidrazida de ácido pentanoico (1.7 g, 14.6 mmoles). Se añadió gota a gota 1-metil-pirrol¡din-2-ona (1.6 mi, 14.6 mmoles) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El material obtenido se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 2 por adición de ácido clorhídrico 2 N. La solución ácida se filtró y el filtrado se lavó con acetato de etilo (3 x 20ml) y después se basificó con carbonato de sodio. El sólido formado se trituró con éter dietílico y se aisló por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.68 g).
LCMS: m/z ES" 303 [M-H]".
PREPARACION 13 W-acetil-hidrazida del ácido 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-ri,2'lb¡DÍr¡d¡nil-4- carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido carboxílico de la Preparación 1 y acetilhidrazida con un rendimiento de un 39% siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 12. APCI MS m/z 263 [ +H]+.
PREPARACION 14 V-(2-morfolin-4-il-acetil)-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H- G ,2'lbiDiridinil-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido carboxílico de la Preparación 1 e hidrazida del ácido morfolin-4-il-acético (véase la referencia Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 250), con un rendimiento del 36% siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 12. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.87 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.60 (m, 5H), 2.59 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.72 (d, 1H), 7.32 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H).
PREPARACION 15 Clorhidrato de hidrazida del ácido 1-pirimidin-2-il-DÍDeridin-4-carboxílico Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M, 75 mi, 0.3 moles) a la hidrazona de la Preparación 0 (5.5 g, 17 mmoles) en metanol (20 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3 g). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.57 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 2.70 (m, 1 H), 3.08 (t, 2H), 4.64 (d, 2H), 6.78 (t, 1 H), 8.47 (d, 2H), 1 1 .35 (s, 1 H).
PREPARACION 16 /V-isobutiril-hidrazída del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico La hidrazida de la Preparación 15 (1 .5 g, 4.6 mmoles) se disolvió en /S/,/V-dimet¡lformam¡da (15 mi) conteniendo trietilamina (1.95 mi, 4.6 mmoles) y se añadió cloruro de isobutirilo (0.53 mi, 5.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y agua. La solución orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó entonces sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 4:96) para dar el compuesto del título (300 mg). LCMS: m/z ES+ 314 [ +Na]+.
PREPARACION 17 AT-(3-metil-butiril)-hidrazida del ácido 1 -pirimidin-2-il-piperidin-4- carboxílico Se añadieron diisopropiletilamina (10.2 mi, 56.8 mmoles) y cloruro de 3-metilbutirilo (4.62 mi, 38 mmoles) a una solución del éster terc-butílico del ácido hidrazincarboxílico en diclorometano (50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 mi) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) y se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1 ,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 56 horas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a una mezcla de ácido 1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico (6.6 g, 31.7 mmoles) (véase la referencia US 4826843), hidrato de 1-hidroxibenzotñazol (4.28 g, 31.7 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6.09 g, 31 .7 mmoles) en diclorometano (50 mi). Se añadió diisopropiletilamina (17 mi, 95 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con agua y después con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.49 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.90 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 4.61 (d, 2H), 6.59 (t, 1 H), 8.34 (d, 2H), 9.59 (d, 1 H), 9.67 (d, 1 H). LCMS: m/z ES" 304 [M-H]\ PREPARACION 18 2-r4-(5-isobutil-F1 ,3.41oxadiazol-2-M)-DÍperidin-1 -ill-Dirimidina La hidrazida de la Preparación 17 (4.49 g, 14.7 mmoles) se suspendió en oxicloruro de fósforo (50 mi) a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida y las últimas trazas de oxicloruro de fósforo se eliminaron por azeótropo de tolueno. El residuo se basificó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (4.23 g)- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.92 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 2.71 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.28 (m, 1 H), 4.54 (m, 2H), 6.60 (t, 1 H), 8.34 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 288 [ +H]+.
PREPARACIONES 19-30 Los compuestos de las siguientes Preparaciones recogidas en un cuadro (cuadro 2) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar a aquel de la Preparación 18 usando la hidrazida apropiada.
CUADRO 2 a. Hidrazida de la Preparación 3 usada como material de partida. b. Hidrazida de la Preparación 2 usada como material de partida. c. Hidrazida de la Preparación 8 usada como material de partida. d. Hidrazida de la Preparación 7 usada como material de partida. e. Hidrazida de la Preparación 4 usada como material de partida. f. Hidrazida de la Preparación 17 usada como material de partida. g. Hidrazida de la Preparación 5 usada como material de partida. h. Hidrazida de la Preparación 12 usada como material de partida, i. Hidrazida de la Preparación 13 usada como material de partida. j. Hidrazida de la Preparación 11 usada como material de partida, k. Hidrazida de la Preparación 14 usada como material de partida.
PREPARACION 19 APCI MS: m/z ES+ 288 [M+H]+.
PREPARACION 20 LCMS: m/z ES+ 274 [M+H]+.
PREPARACION 21 LCMS: m/z ES+ 272, 274 [M+H]+.
PREPARACION 22 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.08 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 8.33 (d, 2H).
PREPARACION 23 LCMS: m/z ES+ 296 [M+Na]+.
PREPARACION 24 LCMS: m/z ES+ 288 [M+H]+.
PREPARACION 25 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.68 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.61 (t, 1H), 7.08 (m, 4H), 8.36 (d, 2H).
PREPARACION 26 LCMS: m/z ES+ 309 [M+Na]+.
PREPARACION 27 LCMS: m/z ES+ 267 [M+Na]+.
PREPARACION 28 LCMS: m/z ES+ 288 [M+Na]+.
PREPARACION 29 APCI MS: m/z ES+ 330 [M+H]+.
PREPARACION 30 -f4-(5-metil-ri ,3,4loxadiazol-2-¡l)-piperidin-1 -ill-D¡rimid¡na Una solución de la hidrazida de la Preparación 35a (203 mg, oles) y dimetilacetal de ?/, V-dimetilaminoacetamida en N,N- dimetilformamida (10 mi) se calentó a 50°C durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en xileno (20 mi) y se añadió ácido para-toluensulfónico (10 mg). La mezcla se calentó a 150°C durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (5:95). El material aislado se trituró con éter dietílico/pentano (1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido color de ante (205 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .87 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.18 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 6.50 (t, 1 H), 8.31 (d, 2H). LC S: m/z ES+ 246 [ +Na]+.
PREPARACION 31 Ester íerc-butílico del ácido 4-(4-benc¡l-5-metil-4H-ri,2,41triazol-3-il)- piperidin-1 -carboxílico Se calentaron el éster terc-butílico del ácido 4-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-p¡peridin-1 -carboxílico (5 g, 18.7 mmoles) (véase la referencia WO 0039125), bencilamina (2.5 mi, 22 mmoles) y cloruro de magnesio (100 mg) a 150°C durante 1 hora, se añadió una cantidad adicional de bencilamina (2.5 mi, 22 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (3:97). El material aislado se trituró con éter dietilico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.69 g). LCMS: m/z ES+ 379 [M+Na]+.
PREPARACION 32 Clorhidrato de 4-(4-benc¡l-5-metil-4H-f1 ,2,41triazol-3-il)-piperidina La piperidina protegida de la Preparación 31 (4.5 g, 12.6 mmoles) se añadió a una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4M, 80 mi) y la mezcla se agitó a 15°C durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietilico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.25 g). 1H R N (400 MHz, CF3C02D): d 2.03 (m,.2H), 2.32 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 3.66 (m, 2H), 5.46 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 11.40 (s, 2H).
PREPARACION 33 Clorhidrato de 4-(5-metil-ri ,3,41oxadiazol-2-ilmetil)-piperidina La piperidina protegida de la Preparación 28 (934 mg, 3.5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (65 mg, 0.18 mmoles), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (75 mg, 0.18 mmoles) y ácido 2-tiobenzoico (1.9 g, 12.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). La solución orgánica se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con ácido clorhídrico 2 (50 mi). La solución ácida se lavó con acetato de etilo y después se secó por congelación para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (900 mg). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): d 1.46 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 8.76 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
PREPARACION 34 2-r4-(5-metil 1 ,3^loxadiazol-2-ilmet¡l)-DÍDerid¡n-1-ill-DÍrim¡dina La piperidina de la Preparación 33 (766 mg, 3.52 mmoles) se disolvió en A ,A/-dimetilformamida (10 mi) y se añadieron 2-cloropirimidina (510 mg, 3.52 mmoles) y carbonato de potasio (1.46 g, 10.6 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (50 mi) y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El material obtenido se recristalizó en acetato de etilo/metanol y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 1 :99) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (310 mg). APCI MS m/z 260 [M+H]+.
PREPARACION 35 Hidrazida del ácido 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2'lb¡piridiniM-carboxíl¡co El éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipindinil-4-carboxílico (1 g, 4.3 mmoles) (véase la referencia Fármaco, 1993, 48 (10), 1439) se disolvió en metanol (20 mi) que contenía hidrato de hidrazina (620 µ?, 20 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El sólido formado se trituró con propan-2-ol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (493 mg). APCI MS m/z 221 [M+H]+.
PREPARACION 35 Hidrazida del ácido 1-Dirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del éster etílico del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-carboxílico (véase la referencia Fármaco, 1993, 48 (10), 1439) con un rendimiento del 91 % siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 35. APCI MS m z 222 [M+H]+.
PREPARACION 36 rV-(2-benciloxi-acet¡n-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- G1 ,2'lbipiridinil-4-carboxílico La hidrazida de la Preparación 35 (190 mg, 8.6 mmoles) se suspendió en diclorometano que contenía 4-metilmorfolina (136 pl, 1.5 mmoles) y se añadió gota a gota cloruro de benciloxiacetilo (136 µ?, 8.6 mmoles) en diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluyó con diclorometano (50 mi). La solución orgánica se lavó con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (285 mg). APCI MS m/z 369 [M+H]+.
PREPARACION 37 4-(5-benciloximetil-n,3,41oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2'lbipindinilo La hidrazida de la Preparación 36 (260 mg, 0.7 mmoles) se mezcló con 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano (268 µ?, 12.7 mmoles), fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (22 mg, 0.07 mmoles) e imidazol (20 mg) en clorobenceno (5 mi). La mezcla se calentó a 150°C durante 16 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo para dar el compuesto del título (140 mg). APCI MS m/z 350 [M+H]+.
PREPARACION 38 /V-(2-cloro-acetil)-hidraz¡da del ácido 3,4,5, 6-tetrahidro-2AY- G1 ,2'lbÍDÍridinil-4-carboxíl¡co La hldrazida de la Preparación 35 (23.6 g, 0.1 1 moles) se suspendió en diclorometano (500 mi) y se añadió 4-metilmorfolina (17.7 mi, 0.16 moles). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (12.8 mi, 0.16 moles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título (20.4 g). LCMS: m/z ES+ 297 [ +Hf.
PREPARACION 38a W-(2-cloro-acetil)-hidrazida del ácido 1-pirimidin-2-il-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la hidrazida de la Preparación 35a y cloruro de cloroacetilo con un rendimiento de un 96%, usando el procedimiento descrito en la Preparación 38. APCI S m/z 298 [M+H]+.
PREPARACION 39 4-(5-clorometil-n ,3,4loxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'lbipirid¡nilo La hidrazida de la Preparación 38 (20.4 g, 69 mmoles) se suspendió en oxicloruro de fósforo (150 mi) a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió a agua. La fase acuosa se basificó por adición de hidrogenocarbonato de sodio sólido y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material aislado se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (15 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.91 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.69 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H).
PREPARACION 39a 2-r4-í5-clorometil-f1,3,4loxadiazol-2-il)-pÍDerid¡n-1-ill-DÍrimidina El compuesto del título se preparó a partir de la hidrazida de la Preparación 38a con un rendimiento de un 84%, usando el procedimiento descrito en la Preparación 39. APCI MS m/z 280 [M+H]+.
PREPARACION 40 4 5-p¡peridin-1 -ilmetil-ri,3,4loxad¡azol-2-M)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- n,2'lbÍDÍridinilo El compuesto clorometilico de la Preparación 39 (0.5 g, 1.8 mmoles) se añadió a piperidina (0.18 mi, 1.8 mmoles) y carbonato de potasio (0.5 g, 3.6 mmoles) en A/./ -dimetilformamida (8 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y después con ácido clorhídrico 2 N y las soluciones acuosas combinadas se basificaron con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido amónico en diclorometano (2:0.25:98) para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosa claro (0.48 g). LCMS: m/z ES+ 328 [M+H]+.
PREPARACIONES 41-42 Los compuestos en el cuadro 3 que tienen la fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 40 usando el producto de la Preparación 39 y una amina apropiada.
PREPARACION 41 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.61 (m, 2H), 1 .91 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.66 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H).
PREPARACION 42 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.48 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 3.24 (m, 1 H), 3.50 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.65 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (m, 1 H).
PREPARACION 43 4-[5-(2-morfolin-4-¡l-etox¡met¡l)-[1 ,3)4]oxad¡azol-2-¡l]-3>4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo Se añadió 2-morfolin-4-il-etanol (313 µ?, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 103 mg, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una suspensión del compuesto clorometílico de la Preparación 39 (600 mg, 2.16 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) en 4 alícuotas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 mi) y la solución se extrajo con agua (100 mi). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95) para dar el compuesto del título (500 mg). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.85 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.1 1 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 3.68 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.66 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H).
PREPARACION 44 Ester ferc-butílico del ácido 3-???-3-G?? -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H- í1 ,2'lbÍD¡ridinil-4-carbonil)-hidrazinol-proDÍónico Una mezcla de la hidrazina de la Preparación 35 (2.2 g, 10 mmoles), malonato íerc-butílico (1.6 g, 10 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2.02 g, 15 mmoles), trietilamina (4.8 mi, 20 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (2.4 g, 12.5 mmoles) en diclorometano (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mi), se lavó con agua (150 mi), se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo para dar 1.4 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1.42 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1 .89 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.91 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 8.25 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 363 [MH*].
PREPARACION 45 Ester íerc-butílico del ácido r5-(3,4,5.6-tetrahidro-2H-n.2'lbipiridinil-4-il G1 ,3.41oxadiazol-2-ill-acético Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1.62 mi, 1 1.6 mmoles) a una solución enfriada en hielo de la hidrazida de la Preparación 44 (1.4 g, 3.86 mmoles) en diclorometano (50 mi) y piridina (1.56 mi, 19.3 mmoles) con el fin de mantener la temperatura por debajo de 15°C. La reacción se agitó con enfriamiento por hielo durante dos horas más y se diluyó entonces con diclorometano (50 mi) y se lavó con amoníaco acuoso al 4%. Este lavado acuoso se extrajo con diclorometano (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. Éste se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 70:30) para dar 633 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .42 (s, 9H), 1.89 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 3.30 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 345 [MH+].
PREPARACION 46 Ester íerc-butílico del ácido (3 ?)-3-metoxi-p¡rrolidin-1 -carboxílico Se disolvió el éster rerc-butílico del ácido (3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (12.5 g, 66.70 mmoles) en tetrahidrofurano (334 mi) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro de sodio (2.20 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 73.3 mmoles) y se dejó atemperar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató entonces con yoduro de metilo (14.5 g, 100 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y se concentró a vacío hasta que sólo quedó la fase acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (750 mi), se separó la fase orgánica, se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar 12.48 g del producto del título en forma de un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.44 (s, 9H), 1.92 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.86 (m, 1 H). PREPARACION 47 Ester ferc-butílico del ácido (3S)-3-metoxi-pirrolidin-1-carboxílico El producto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 46 usando el éster ferc-butílico del ácido (3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): d 1.44 (s, 9H), 1 .92 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.86 (m, 1 H).
PREPARACION 48 Clorhidrato de (3ft)-3-metoxi-pirrolidina Una solución de HCI en dioxano (4 M, 13 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto de la Preparación 46 (2.12 g, 10.5 mmoles) en dioxano (2 mi). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con éter. El sólido se trituró con éter y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 1.34 g del producto en forma de un aceite marrón.
PREPARACIOIN 49 Clorhidrato de (3S)-3-metoxi-pirrolidina HjC— HCI El producto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito para la Preparación 48 usando el producto de la Preparación 47 como material de partida.
PREPARACIONES 50-57 Una mezcla del cloruro de la Preparación 39 (1 equivalente), la amina (RaRbNH), (1.0 a 1.5 equivalentes) y carbonato de potasio (2 a 5 equivalentes) en / ,/V-d¡metilformam¡da (1 a 5 ml mmol"1) se agitó entre 50 a 100°C durante hasta 4 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:metanol (35:65:0 a 0:100:0 a 0:90:10) o diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (99:2:0.12 a 96:4:0.25) para dar los compuestos del título.
CUADRO 4 (m, (m, (m, 1H), 1 H). (m, 2H), 2H), 1H), a. la reacción se llevó a cabo con pirrolidina como disolvente. b. se usó la amina de la Preparación 49. c. se usó la amina de la Preparación 48. d. se usó la sal HCI de la amina.
PREPARACION 58 C-r5-í3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-ri.2'lbip¡ridin¡l-4-il)-ri .3.41oxadiazol-2-¡ll; metilamina Una mezcla del cloruro de la Preparación 39 (2g, 7.28 mmoles) en amoníaco 0.88 (100 mi) se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja. Éste se adsorbió previamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de díclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (98:2:0.25 a 95:5:0.5) para dar 1.3 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.82-1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.65 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 283 [MH+].
PREPARACION 59 Et¡l-r5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-n,2'lbipirid¡nil-4-¡l|-[1 ,3,4loxad¡azol-2- ilmetill-amina Una solución del clomro de la Preparación 39 (500 mg, 1 .8 mmoles) en etilamina en tetrahidrofurano (5 mi, 2 M, 10 mmoles) se agitó a 60°C durante 4 horas en un recipiente sellado. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de carbonato de sodio. Se separaron las fases, se extrajo la acuosa con diclorometano adicional y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (99:1 :0.25 a 96:4:0.5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .13 (t, 3H), 1 .85-1 .96 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.67 (c, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.34 (m, 1 H), 3.93 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.64 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 288 [MH+].
PREPARACION 60 Ester ferc-butílico del ácido í2-[5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-n,21bÍD¡r¡din¡l-4- il)-ri,3,41oxadiazol-2-¡lmetox¡l-et¡l}-carbám¡co Se añadió gota a gota una solución de A/-(2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (0.42 g, 2.61 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) a una suspensión de hidruro de sodio (103 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2.58 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una suspensión del cloruro de la Preparación 39 (600 mg, 2.15 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (100 mi). La solución orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice usando díclorometano:acetato de etilo (50:50) para dar 410 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1.43 (s, 9H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.52 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.64 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 404 [MH+].
PREPARACION 61 Ester ferc-butílico del ácido G5-(3 ,4.5.6-tetrahidro-2H-M ,2'lbipiridinil-4-ih- n,3,41oxadiazol-2-ilmetill-carbámico Una solución del dicarbonato di-ferc-butílico (1.31 g, 6.02 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo de la amina de la Preparación 58 (1.3 g, 5.01 mmoles) en diclorometano (15 mi), y una vez se completó la adición la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se dejó calentar entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (100:0:0 a 98:2:0.25). El producto se trituró con una solución de pentano:éter, se evaporó después a presión reducida para dar 1.9 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1 .45 (s, 9H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.65 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 360 [MH+].
PREPARACIONES 62-64 Los siguientes compuestos de fórmula general: se obtuvieron cuantitativamente en forma de aceites incoloros a partir de las aminas y del dicarbonato di-terc-butílico apropiados siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 61.
CUADRO 5 N° de R Datos Prep. 62a ? RMN (CD3OD, 400 Hz): d 1 .14 (t, 3H), 1.43 (s a, 9H), 1.82-1 .92 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.28 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.65 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H). LR S: m/z (APCf ) 388 [ H+]. 63° 'H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.39-1.46 (m, 9H), 1 .81 - 1.91 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.28 (m, 1 H), 3.51 (s, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 418 [MH+]. 64c ?? RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.38-1.51 (m, 9H), 1 .78- 1.91 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.27 (m, 1 H), 3.31 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.65 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCf) 432 [MH+]. a. oxadiazol de la Preparación 59 usado como material de partida. b. oxadiazol de la Preparación 50 usado como material de partida. c. oxadiazol de la Preparación 51 usado como material de partida.
PREPARACION 65 Ester íerc-butílico del ácido F4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidrO-2AY- G1 ,2'1bipiridinil-4-il)-4H-n ,2,41triazol-3-¡lmetill-carbámico Una mezcla del oxadiazol de la Preparación 61 (900 mg, 2.5 mmoles), bencilamina (1.1 mi, 10 mmoles) y ácido para-toluensulfónico (90 mg, 0.47 mmoles) en xileno (10 mi) se agitó a 150°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de sodio, y se separan las fases. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite naranja. Éste se trituró con éter para dar 666 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.31 (s, 9H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.10 (d, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.51 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 449 [MH*].
PREPARACIONES 66-68 Los compuestos del título de fórmula general: se prepararon a partir de los oxadiazoles y bencilamina correspondientes siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 65, excepto en que todos los productos se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (100:0:0 a 95:5:0.5) para dar los productos finales.
CUADRO 6 N° de Prep. | 66a 1 67° 68c a. oxadiazol de la Preparación 62 usado como material de partida. El producto se disolvió adicionalmente en diclorometano, se trató con isocianato de fase sólida (12 equivalentes), la mezcla estuvo durante 2 horas con agitación ocasional, luego se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado. b. oxadiazol de la Preparación 63 usado como material de partida. Producto obtenido después de la trituración a partir de éter. c. oxadiazol de la Preparación 64 usado como material de partida.
PREPARACION 69 Ester íerc-butílico del ácido f2-r4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- ri.2'lb¡Dirid¡niM-il)^H-f1,2,4ltriazol-3-ilmetox¡l-etil>-carbámico Una mezcla del oxadiazol de la Preparación 60 (200 mg, 0.5 mmoles), ácido para-toluensulfónico (20 mg) y bencilamina (162 µ?, 1.5 mmoles) en xileno (2 mi) se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88 (100:0:0 a 95:5:0.5). El producto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se secó para dar 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .41 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 1 .83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.01 (m, 1 H), 3.18 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H),7.18 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.51 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 493 [MH+].
PREPARACION 70 Ester bencílico del ácido 4-í4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- G1 ,2'lbip¡ridinil-4-il)-4H-M ,2,4ltriazol-3-ilmetill-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla del oxadiazol de la Preparación 56 (250 mg, 0.54 mmoles), ácido para-toluensulfónico (20 mg) y bencilamina (176 µ?, 1 .62 mmoles) en xileno (8 mi) se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi) y se separaron las fases. La solución orgánica se secó (MgS04), se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter para dar 155 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.77 (m, 2H), 1 .84 (m, 2H), 2.18 (s a, 4H), 2.82 (m. 2H), 3.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.1 1 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 8H), 7.52 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 552 [MH+].
PREPARACION 71 C 4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri .21biD¡rid¡n¡U-il)-4H-ri,2,41triazol-3- ill-metilamina Una mezcla de la amina protegida de la Preparación 65 (660 mg, 1.47 mmoles) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa de carbonato de sodio y diclorometano. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa de nuevo con diclorometano y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04), después se evaporaron a presión reducida para dar 500 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .77 (m, 2H), 1 .82-1.91 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 1 H), 3.88 (s a, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H). LR S: m/z (APCI+) 349 [MH+].
PREPARACION 72 4-(4-bencil-5-piperazin-1-ilmetil-4H-i1,2,4ltriazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-n.2'lbipiridinilo Una mezcla de la piperazina protegida de la Preparación 70 (225 mg, 0.4 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón vegetal (30 mg) en etanol (20 mi) se hidrogenó a 60 psi (413.7 Kpa) y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtróa través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un cartucho de sílice Isolute® y un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (95:5:0 a 90:10:1 ) para dar 125 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1.76 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 3.61 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.81 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 418 [MH+].
PREPARACION 73 Ester ferc-butílico del ácido 4-rN'-(2-cloro-acet¡l)-hidrazinocarbonill- DÍDerídin-1 -carboxílico Se disolvió el éster ferc-butílico del ácido 4-hidrazinocarbonil- piperidin-1 -carboxílico (véase la referencia WO 9703986 A1 19970206) (25 g, 103 mmoles) en diclorometano (300 mi) y se añadió 4-metilmorfolina (12.5ml, 113 mmoles). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (8.2 mi, 103 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtardo se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29.6 g). APCI S m/z 318 [M-H+]. Encontrado; C, 48.01 ; H, 6.91 ; N, 12.85; requiere; C, 48.02; H, 7.01 ; N, 12.92%.
PREPARACION 74 Ester íerc-butílico del ácido 4-(5-clorometíl-ri ,3,41oxadiazol-2-il^ piperidin-1 -carboxílico La hidrazida de la Preparación 73 (5.0 g, 15.6 mmoles) se suspendió en diclorometano (200 mi) y se añadió piridina (6.4 mi, 78 mmoles) antes de enfriar la mezcla a 10°C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (6.6 mi, 39 mmoles) durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió con agua (50 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (2:98) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.95 g). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.45 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 1 H), 4.09 (m, 2H), 4.85 (s, 2H).
PREPARACION 75 Ester terc-butílico del ácido 4-(5-morfolin-4-¡lmetil-f1,3,4loxadiazol-2-il) piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del cloruro de la preparación 74 y morfolina en forma de un aceite naranja, con un rendimiento de un 73%, usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 40. LCMS: m/z APCI+ 253 [MH-BOC]+, 353 [ H]+.
PREPARACION 76 Ester terc-butílico del ácido 4-í4-benc¡l-5-morfolin-4-ilmetil-4W G1 ,2.4ltriazol-3-il)-DÍDeridin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la preparación 75 y bencilamina en forma de un sólido amarillo claro, con un rendimiento de un 73%, usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 65. LCMS: m/z APCI+ 342 [MH-BOC]\ 442 [MH]+.
PREPARACION 77 4^4-bencil-5-DÍDeridin-4-il-4H-ri ,2,4ltriazol-3-ilmetil)-morfolina La piperidina protegida de la Preparación 76 (7.8 g, 17.7 mmoles) se añadió a una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M, 25 mi) y la mezcla se agitó a 15°C durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro (4.45 g). LCMS: m/z APCI+ 342 [MH]+.
PREPARACION 78 W-(2-morfolin-4-il-acet¡l)-hidrazida del ácido cloroacético El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida del ácido morfolin-4-¡l-acético (véase la referencia Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 250) y cloruro de cloroacetilo, con un rendimiento de un 87% en forma de un sólido de color blanquecino, siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 38. LCMS: m/z ES+ 236 [M+H]+.
PREPARACION 79 4-{5-clorometil-M .3.41oxadiazol-2-ilrnetil)-morfolina El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida de la Preparación 78, con un rendimiento de un 35% en forma de un sólido de color ante siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 18. LCMS: m z ES+ 218 [M+H]+.
PREPARACION 80 4 5 4-DÍrid¡n-2-¡l-DÍDerazin-1-ilmetih-ri,3^loxadiazol-2-¡lmetill^orfolina El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 79 y de 1-(2-piridil)-piper¡dina, con un rendimiento de un 28% en forma de un aceite amarillo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40. LCMS: m/z ES+ 346 [M+H]+.
PREPARACION 81 4-r5-í4-Dirimid¡n-2-il-DÍDerazin-1-ilmetil)-ri.3,4loxadiazol-2-ilmetill- morfolina El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 79 y de 1-(2-pirimidil)-piperidina, con un rendimiento de un 42% en forma de un aceite amarillo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40.
LCMS: m/z ES+ 368 [M+Na]+.
PREPARACION 82 (R/SM -G5-? -Dirimidin-2-il-Diperidin-4-il)-n ,3,41oxadiazol-2-ilmetill- piperídin-3-ol El compuesto del titulo se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39a y piperidin-3-ol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO): d 0.98 (1 H, m), 1.38 (1 H, m), 1.52-1.67 (3H, m), 1.74 (1 H, m), 1.80 (1H, m), 1.97 (1 H, m), 2.03 (2H, m), 2.61 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 1.16 (2H, t), 3.30 (1 H, m), 3.41 (1H, m), 3.72 (2H, AB c), 4.55 (2H, d a), 4.61 (1 H, d), 6.60 (1 H, t), 8.36 (2H, d). LCMS: m/z ES+ 345 [M+H]+.
PREPARACION 83 Ester rerc-butílico del ácido (R)-2-rAT-(3,4.5,6-tetrahidro-2H- ri.2'lbipiridinil-4-carboniUhidrazinocarbonill-Dirrolidin-1 -carboxílico Una mezcla de éster (R)-prolin-l-terc-butílico (3.08 g, 14.33 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.93 g, 14.33 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.43 g, 17.9 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agitó durante 10 minutos. Se añadieron la hidrazida de la preparación 35 (3.5 g, 11.94 mmoles) y trietilamina (5.8 mi, 41.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mi) y se repartió con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (50 mi). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (MgS04). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido formado se trituró con éter y se aisló por filtración. El material obtenido se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título (4.45 g) en forma de un sólido blanco. LCMS: m/z ES+ 418 [M+H]+.
PREPARACION 84 Ester terc-butílico del ácido (f?)-2-r5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-n,21b¡pir¡d¡nil- 4-ÍD-Í1 ,3,4loxadiazol-2-ill-DÍrrolidin-1 -carboxílico Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0.49 mi, 3.0 mmoles) a una solución enfriada en hielo de la hidrazida de la Preparación 83 (500 mg, 1.2 mmoles) en diclorometano (50 mi) y piridina (0.48 mi, 6.0 mmoles) con el fin de mantener la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agitó enfriando con hielo durante dos horas más y después se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con amoníaco acuoso al 4%. Este lavado acuoso se extrajo con diclorometano (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. Éste se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de éter dietílico para dar 365 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarilla. 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 1.22-1.56 (m, 9H), 1.82-2.20 (m, 7H), 2.35 (m, 1 H), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.38-3.64 (m, 2H), 4.32 (d a, 2H), 4.96-5.13 (m, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.50 (t a, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
PREPARACION 85 (R)-4-f5-(tetrahidro-furan-3-ilox¡met¡n-ri,3,41oxadiazol-2-ill-3,4,5,6- tetrah¡dro-2H-n.2'lb¡DÍridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de (R)-tetrahidro-furan-3-ol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 46%. LCMS: m/z ES+ 331 [M+H]+.
PREPARACION 86 (S)-4-í5-(tetrahidro-furan-3-iloximet¡n-ri,3,41oxadiazol-2-¡ll-3,4,5,6- tetrahidro-2W-n.2'lbÍDÍridin¡lo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de (S)-tetrahidro-furan-3-ol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43.
LCMS: m/z ES+ 331 [M+H]+.
PREPARACION 87 Ester íerc-butílico del ácido fmetil-f5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H- ri,2'lb¡piridinil-4-il)-n,3,41oxadiazol-2-ilmet¡ll-amino>-acético El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y del éster íerc-butílico del ácido metilamino-acético siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40, en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de un 86%. LCMS: nVz ES+ 410 [M+Na]+.
PREPARACION 88 -í3.4.5,6-tetrahidro-2H-M ,2'lbipiridinil-4-carbonil)-h¡draz¡da del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida de la Preparación 35 y del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico siguiendo el 110 procedimiento descrito en la Preparación 83, en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.65-1.99 (6H, m), 2.13 (1H, c), 2.30 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.91 (2H, t), 3.87 (1H, c), 4.00 (1H, c), 4.32 (2H, d a), 4.46 (1H, t), 6.60 (1H, t) ,6.66 (1H, d), 7.45 (1H, t), 8.16 (1H, d), 8.72 (1H, d), 9.00(1 H,d). LCMS: mzES+ 341 [M+Na]+.
PREPARACION 89 4-r5-(tetrahidro-furan-2-il)-n,3,41oxadiazol-2-ill-3,4,5.6-tetrahidro-2H- n,2'lbÍDÍridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida de la Preparación 88 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 84, en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 1.89 (2H, d c), 2.00-2.10 (4H, m), 2.17 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.27 (1H, m), 3.96 (2H, d c), 4.26 (2H, d), 5.15 (1H, d d), 6.65 (1H, d d), 6.87 (1H, d), 7.55 (1H, t), 8.07 (1H, d). LCMS: m/z ES+ 323 [M+Na]+.
PREPARACION 92 4-í5-etoximet¡n-ri,3.41oxadiazol-2-il)-3,4,5.6-tetrahidro-2H-ri,2'lb¡D¡ridinilo Ei compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de etanol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43, en forma de un aceite transparente con un rendimiento de un 35%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.25 (3H, t), 1.96 (2H, d c), 2.20 (2H, d a), 3.08 (2H, d t), 3.19 (1 H, m), 3.62 (2H, c), 4.32 (2H, d), 4.67 (2H, s), 6.62 (1 H, d d), 6.72 (1 H, d), 7.48 (1 H, t), 8.20 (1 H, d). LCMS: m/z ES+ 31 1 [M+Na]+.
PREPARACION 93 4-í5-(2-metoxi-etox¡metil)-ri.3.41oxadiazol-2-ill-3.4.5,6-tetrahidro-2H- ri.2'lbÍDÍridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la 1 1 1 PREPARACION 90 ^2-tetrahidro-D¡ran-4-il-acetil)-hidrazida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H- f1 ,2'lbÍDÍridinil-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida de la Preparación 35 y del ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 83, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 59%. MS: m/z ES+ 347 [M+H]+.
PREPARACION 91 4-r5-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡IW ,3,41oxadiazol-2-ill-3,4,5,6-tetrahidro-2H- ? ,2'lb¡DÍridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir de la hidrazida de la Preparación 90 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 84, en forma de un aceite naranja con un rendimiento de un 53%. MS: m/z ES+ 329 [M+H]+. 1 13 Preparación 39 y de 2-metoxi-etanol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43, en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de un 65%. MS: m/z ES+ 319 [M+H]+.
PREPARACION 94 Ester terc-butílico del ácido r5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-f1 ,2'lbÍDÍridinil-4-il)- G1 ,3,41oxadiazol-2-ilmetoxil-acético El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y del éster terc-butílico del ácido hidroxi-acético siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 43, en forma de un aceite rosa claro con un rendimiento de un 54%. MS: m/z ES+ 375 [M+H]+. 1 14 PREPARACION 95 4- 5-metilsulfanilmetil-ri ,3,4loxadiazol-2-M)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- M ,2'lbipiridinilo Se añadió metanotiolato de sodio (565 mg, 2.25 mmoles) a una suspensión del compuesto clorometílico de la Preparación 39 (1.0 g, 3.59 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 mi) y la solución se extrajo con agua (100 mi). La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1.17 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.96 (d c, 2H), 2.16-2.23 (m, 5H), 3.08 (d t, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.80 (s, 2H), 4.32 (t d, 2H), 6.62 (d d, 1 H), 6.71 (d d, 1 H), 7.48 (t, 1H), 8.20 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 291 [M+H]+. 1 15 PREPARACION 96 4-í5-DÍrazol-1-ilmetil-n,3,41oxad¡azol-2-il)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- n,2'lbipiridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de 1H-pirazol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 47%. LCMS: m/z ES+ 31 1 [M+H]+.
PREPARACION 97 4-(5-ri,2,31-triazol-2-ilmetil-n,3,41oxad¡azol-2-in-3,4,5.6-tctrahidro-2H- G1 ,2'lbiDiridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de 2H-[1 ,2,3]-triazol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40, en forma de un aceite transparente con un rendimiento de 1 16 LCMS: mfz ES+ 312 [M+H]+, 334 [M+Na]+.
PREPARACION 98 4-Í5-M .2.3l-triazol-1 -ilmetil-? ,3,41oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- n,2'lb¡D¡ridinilo El compuesto del titulo se obtuvo a partir del cloruro de la Preparación 39 y de 2H-[1 ,2,3]-triazol siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40, en forma de un aceite transparente con un rendimiento de un 25%. LCMS: m/z ES+ 312 [M+H]+, 334 [M+Na]+.
PREPARACION 99 4-r5-(Diridin-4-iloximetin-n,3,4loxadiazol-2-ill-3,4,5,6-tetrahidro-2H- n,2'lbipiridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del cloruro de la 1 17 Preparación 39 y de 4-hidroxipiridina siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 40, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de un 50%. LCMS: m/z ES+ 338 [M+H]\ EJEMPLO 1 ÍS)-4-r5-butil-4-(1-fenil-etil)-4H-n .2,4ltriazol-3-in-3,4,5,6-tetrahidro-2H- G1 ,2'lbioiridinilo Se calentaron a 150°C el oxadiazol de la Preparación 26 (149 mg, 0.52 mmoles), cloruro de magnesio anhidro (20 mg, 0.21 mmoles) y (S)-(-)-1-feniletilamina (120 µ?, 1 mmoles) durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera (3 x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (4:96). El material obtenido se evaporó conjuntamente con éter dietílico y después se evaporó conjuntamente con metanol para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (90 mg). 1H R N (400 MHz, CD3OD): d 0.90 (t, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.91 (m, 2H), 4.19 (d, 1 H), 4.35 (d, 2H), 5.82 (c, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (m, 1 18 2H), 7.44 (m, H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 390 [M+H]+. Encontrado; C, 72.54; H, 8.1 1 ; N, 17.28; C24H31N5O.5H2O requiere; C, 72.33; H, 8.09; N, 17.57%.
EJEMPLOS 2-17 Los compuestos de los siguientes ejemplos recogidos cuadro (cuadro 7) de fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar a aquel del Ejemplo usando el oxadiazol y amina adecuados. 119 120 véase la Preparación 18 para el oxadiazol. véase la Preparación 27 para el oxadiazol. véase la Preparación 26 para el oxadiazol. véase la Preparación 23 para el oxadiazol. véase la Preparación 22 para el oxadiazol. véase la Preparación 30 para el oxadiazol. véase la Preparación 20 para el oxadiazol. H véase la Preparación 21 para el oxadiazol. 1 véase la Preparación 19 para el oxadiazol. J véase la Preparación 25 para el oxadiazol. 121 K véase la Preparación 34 para el oxadiazol. L véase la Preparación 29 para el oxadiazol. M véase la Preparación 37 para el oxadiazol.
EJEMPLO 2 2-r4-í4-bencil-5-isobutil-4H-n.2,4ltriazol-3-in-pÍDeridin-1 -ill-Dirímidina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0.86 (d, 6H), 1.68 (m, 4H), 1.93 (m, 1 H), 2.43 (d, 2H), 2.98 (m, 3H), 4.61 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (m, 1 H), 6.99 (d, 2H), 7.31 (m, 1 H). 7.37 (m, 2H), 8.33 (d, 2H). LRMS: m/z APCI 377 [M+H]+.
EJEMPLO 3 íS -r5-metil-4-(1 -fenil-etil)-4W1 ,2.4ltriazol-3-ill-3,4,5,6-tetrahidro-2H- n.2'lbÍD¡ridinilo H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.72 (m, 3H), 1 .93 (d, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.93 (m, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.40 (d, 2H), 5.54 (c, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.46 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 348 [M+H]+. Encontrado; C, 70.57; H, 7.47; N, 19.49; C21 H25N5 .5H2O; requiere; C, 70.76; H, 7.35; N, 19.65%. 122 EJEMPLO 4 4-r4-bencil-5-butil^H-ri.2.41triazol-3-ill-3.4.5,6-tetrahidro-2H- M.2'lbÍDÍrídinilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.88 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.79 (m, 1 H), 2.89 (m, 2H), 4.34 (d, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 6.59 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.36 (m, 3H), 7.44 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 398 [M+Na]+. Encontrado; C, 73.40; H, 7.82; N, 18.59; C23H29N5 requiere; C, 73.57; H, 7.78; N, 18.65%.
EJEMPLO 5 2-r4^4^encil-5-isoDroDÍI-4H-ri.2.4ltriazol-3-in-DÍDerid¡n-1-¡n-DÍrimidina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.33 (d, 6H), 1 .81 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 4.75 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.45 (t, 1 H), 6.94 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 8.27 (d, 2H). LCMS: m/z ES" 361 [M-H]". 123 EJEMPLO 6 2-r4-í4-benc¡l-5-cicloDroDÍI-4H-n,2,4ltriazol-3-il)-DÍDeridin-1 -ill-Dirimidina HPLC Waters Xterra™ C18 5 pm 19 x 100 mm 50:50 (H20 + 0.1 % de dietilamina/acetonitrilo), 18 ml/min. 1.04 minutos. LRMS: m/z APCI 353 [M+H]+.
EJEMPLO 7 (S)-2 4-r5-metiM-(1-fenil-proDil)^H-ri,2,4ltriazol-3-ill-Diperidin-1-il>- Dirimidina 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 0.92 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.60 (m, 1 H), 1 .80 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.46 (t, 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 8.27 (d, 2H). APCI MS m/z 361 [M+ f.
EJEMPLO 8 2-r4-í4-bencil-5-Dropil-4H-M ,2,4ltriazol-3-il)-piperidin-1 -ill-pirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.99 (t, 3H), 1 .43 (d, 1 H), 1.91 (m, 3H), 2.19 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.54 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 3.92 (m, 1 H), 4.72 (d. 1 H), 4.81 (d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 7.13 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.28 (d, 2H). 124 LCMS: miz ES+ 363 [M+H]+.
EJEMPLO 9 2-í4-í4-benc¡l-5-(2 :loro-fenoximetin^W-ri ,2,41tr¡azol-3-in-DÍDeridin-1-¡l>- Dirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.95 (t, 3H), 1.78 (m, 4H). 1.96 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.94 (t, 2H), 4.78 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.44 (t, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 8.28 (d, 2H). LCMS: mlz ES+ 363 [M+Hf.
EJEMPLO 10 2-r4-f4^encil-5-buti H-ri.2^1triazol-3Hl)-DÍDeridin-lH'n-DÍrímid¡na 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.84 (m, 2?), 2.01 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 4.80 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.1 1 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.33 (m, 3H), 8.30 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 461 , 463 [M+H]+. 125 EJEMPLO 11 (S)-2 4-r5-metil-4-(1 -fenil-etil)-4H-ri ,2,4ltriazol-3-ill-D¡Derid¡n-1 pirimidina H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.89 (t, 3H), 1 .38 (c, 2H), 1 .70 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.94 (m, 2H), 4.76 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.46 (t, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.27 (d, 2H). APCI MS m/z 377 [M+H]+.
EJEMPLO 12 2 4-r4-benc¡l-5-(4-fluoro-fenoximetin-4H-ri ,2,4ltriazol-3-in-D¡Deridin-1-il>- Dirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.79 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.48 (t, 1 H), 6.83 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 8.26 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 467 [M+Na]+. 126 EJEMPLO 13 2-í4-r5-metil-4-í3-met¡l-benc¡n-4H-ri,2,4ltriazol-3-ill-p¡perid¡n-1-¡ll: pirimidina LCMS: m/z ES+ 349 [M+H]+. HPLC Phenomenex C8 5 µ?? 10 x 150 mm, 50:50 (H20 + 0.1 % de dietilamina/acetonitrilo), 8 ml/min. 214 nM. 4.41 minutos.
EJEMPLO 14 (S)-2 4-r5-metil-4-M -fenil-etil H-M ,2,4ltriazol-3-¡lmetill-piperidin-1 pirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .19 (m, 2H), 1.80 (m, 1 H), 1.88 (m, 4H), 2.10 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.47 (m, 1 H), 6.42 (t, 1 H), 7.09 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.26 (d, 2H). LCMS: m/z ES" 385 [M-H]\ 127 EJEMPLO 15 2 4-r4-(3-fluoro-bencin-5-met¡l-4H-ri,2,4ltriazol-3-ill-D¡Deridin-1-¡l)- pirimidina HPLC Phenomenex C8 5 µ?? 10 x 150 mm, 50:50 (H20 + 0.1% de dietilamina/acetonitrilo), 8 ml/min. 214 n . 1.24 minutos. LRMS: m/z APCI 353 [M+H]+.
EJEMPLO 16 4-(4-benc¡l-5-morfolin-4-ilmetil-4H-n ,2,41triazol-3-íl)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- M ,2'lbiDiridinMo H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 3.53 (m, 4H). 3.62 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z APCI 419 [M+H]+. Encontrado; C, 68.53; H, 7.25; N, 19.79; C24H3oN60 requiere; C, 68.87; H, 7.22; N, 20.08%. 128 EJEMPLO 17 4^4-bencil-5-benciloximetil-4H-ri,2,41tr¡azol-3-¡n-3.4,5.6-tetrahidro-2H- ? ,2'lbiDiridinilo H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.68 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.98 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.64 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 7.54 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H). LRMS: m/z APCI 440 [M+H]+. Encontrado; C, 72.67; H, 6.67; N, 15.87; C27H29 5O .3H2O requiere; C, 72.88; H, 6.71 ; N, 15.74%.
EJEMPLO 18 4-(4-benc¡l-5-metil-4H-ri.2.41triazol-3-¡n-3.4.5,6-tetrah¡dro-2H- n,2'lb¡D¡ridin¡lo La piperidina de la Preparación 32 (200 mg, 0.6 mmoles) se mezcló con 2-cloropiridina (60 µ?, 0.6 mmoles) y diisopropiletilamina (310 µ?, 1.8 mmoles) en /V-metilpirrolidinona (5 ml) y la mezcla se calentó a 140°C 129 durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a agua (150 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La solución acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 100 mi), se basificó con carbonato de sodio sólido, se filtró a través de Hyflo Super Cel® y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (6:94) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (10 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.83 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 4.30 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.64 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.34 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H). LCMS: m z ES+ 356 [M+Na]+.
EJEMPLO 19 ( f)-2-r3-met¡l-5-í1-pirim¡din-2-il-p¡Deridin-4-in-n ,2,4ltr¡azol-4-ill-2- feniletanol El éster íerc-butílico del ácido 4-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxíl¡co (1 g, 3.7 mmoles) (véase la referencia WO 0039125), 130 (f?)-(-)-2-amíno-2-feniletanol (617 mg, 4.4 mmoles) y ácido 4-metilfenilsulfónico (20 mg) en xileno (10 mi) se calentaron a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (10:1 :90). El material obtenido se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno 4 en 1 ,4-dioxano y la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El material obtenido se mezcló con 2-bromopirimidina (170 mg, 1.1 mmoles) y carbonato de potasio (308 mg, 2.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi) y se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se adsorbió previamente sobre una pequeña cantidad de gel de sílice y después se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en acetato de etilo (9:0.1 :91 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (46 mg). 131 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 1.75 (m, 1 H), 1 .83 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.70 (t, 1 H), 2.84 (m, 2H), 4.01 (t, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.70 (m, 2H), 5.12 (s, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 7.06 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 8.20 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 365 [M+Na]+.
EJEMPLO 20 2-r4-(4-bencil-5-met¡ H-ri,2,4ltriazol-3-in-D¡peridin-1-ill-4-met¡l- Dirimidina La piperidina de la Preparación 32 (100 mg, 0.39 mmoles) se mezcló con 2-bromo-4-metilpirimidina (88 mg, 0.51 mmoles) y carbonato de potasio (80 mg, 0.6 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (0.5 mi) y se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el material obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (10:90). El sólido aislado se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg). 132 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.77 (m, 1 H), 4.76 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.30 (d, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 8.10 (d, 1 H). Encontrado; C, 68.76; H, 7.04; N, 24.03; C2oH24N6 requiere; C, 68.94; H, 6.94; N, 24.12%.
EJEMPLO 21 2-r4-í4-bencil-5-meti H-ri,2 ltriazol-3-il)-DÍDeridin-1-ill-D¡rimidina El compuesto del título se obtuvo a partir de la piperidina de la Preparación 32 (100 mg, 0.39 mmoles) y 2-bromopirimidina con un rendimiento de un 39% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.78 (d, 2H), 1.98 (c, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 4.75 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.42 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 8.24 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 357 [M+Na]+. Encontrado; C, 67.61 ; H, 6.69; N, 24.64; C19H22N6 .2H2O requiere; C, 67.57; H, 6.68; N, 24.86%. 133 EJEMPLO 22 4-í4-bencil-5-metil-4H-ri,2,4ltriazol-3-il)-1-fenil-pÍDeridina Se añadió 3-bromobenceno (80 µ?, 0.75 mmoles) a una mezcla de la piperidina de la Preparación 32 (250 mg, 0.75 mmoles), ferc-butóxido de sodio (250 mg, 2.6 mmoles), (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (19 mg, 0.03 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (14 mg, 0.15 mmoles) en tolueno (20 mi) y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. Se añadieron diisopropilamina (260 µ?, 2.6 mmoles) y cantidades adicionales de 2,2'-b¡s(difenilfosfino)-1 ,1 '-b¡naftilo (19 mg, 0.03 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (14 mg, 0.15 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución de carbonato de sodio (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (gradiente de 0:100 a 4:96) para dar el compuesto del título (16 mg). 134 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.88 (d, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.76 (d, 2H), 5.09 (s. 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.93 (d, 2H), 6.98 (d. 2H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 3H). LCMS: m/z ES+ 333 [M+H]+.
EJEMPLO 23 2-r4-í4-bencil-5-metil-4H-n,2,4ltriazol-3-i -D¡Der¡din-1 -ill-oirazina La piperidina de la Preparación 32 (164 mg, 0.5 mmoles) se mezcló con 2-cloropirazina (143 mg, 1.25 mmoles) y diisopropiletilamina (129 µ?, 1 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió ?/,/V-dimetilfornnamida (4 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disovió en acetato de etilo (20 mi). La solución orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (0.7:99.3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (45 mg). P. f. 191.1°C 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.83 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.83 (s, 135 3H), 2.90 (m, 1 H), 2.96 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H). LCMS: ES+ m/z 357 [M+Na]+.
EJEMPLO 24 4-(4-bencil-5-piDeridin-1 -i!metjl-4H-ri ,2,41triazol-3-in-3,4,5.6-tetrahidro-2H- [1.2'lbiDiridmilo El oxadiazol de la Preparación 40 (100 mg, 0.31 mmoles), cloruro de magnesio anhidro (10 mg, 0.11 mmoles) y bencilamina (120 µ?, 1.24 mmoles) se calentaron a 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 2 N. La solución ácida se lavó con diclorometano (2 veces) y se basificó por adición de carbonato de sodio sólido. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (100 mg). 1H R N (400 MHz, CD3OD): d 1.48 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.99 (m, 1 H), 3.58 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H). 136 LRMS: m/z APCI 377 [M+H]+.
EJEMPLO 25 (S)^ 4^1-fenil^til)-5-piDeridin-1-ilmetil-4H-ri.2.4ltriazol-3-Hl- 3.4.5,6- tetrahidro-2H-n .2'lbiDiridinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 40 (1 15 mg, 0.35 mmoles) y S-(-)-1-feniletilamina con un rendimiento de un 33% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. H RMN (400 Hz, CD3OD): (rotámeros) d 1 .54 (m, 7H), 1.92 (m, 2H), 1.99 (d, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.64 (d d, 2H), 4.05 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.08 (c, 1 H). 6.62 (m. 1 H). 6.79 (d. 1 H), 7.40 (m, 5H). 7.51 (m. 1 H), 8.01 (d, 1 H). LRMS: m/z APCI 377 [M+H]+. 137 EJEMPLO 26 4-[4-benc¡l-5-(4-metoxi-D¡Derid¡n-1-ilmetill-4H-ri.2,4ltriazol-3-¡ll- 3.4,5,6- tetrahidro-2H-ri.2'lbipiridin¡lo El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 41 y bencilamina con un rendimiento de un 39% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.41 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 3.30 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H). LRMS: m zAPCI 447 [M+H]+. 38 EJEMPLO 27 (S)-4-r5-(4-metoxi-piperidin-1 -ilmet¡l)-4-(1 -fenil-etil)-4H-n ,2,41triazol-3-ill- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-n,2'lb¡DÍr¡dinilo El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 41 y S-(-)-1-feniletilamina con un rendimiento de un 37% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 0.90 (m, 1 H), 1.55 (m, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.99 (d, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.79 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.35 (m, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 7.43 (m, 6H), 8.02 (m, 1 H). LRMS: m/z APCI 461 [M+H]+. 139 EJEMPLO 28 Ester bencílico del ácido 4-r4-bencil-5-í3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- G1 ,2'lbipir¡dinil-4-in-4H-ri ,2,41triazol-3-ilmetill-piperazin-1 -carboxílico El oxadiazol de la Preparación 42 (250 mg, 1.1 mmoles), ácido p-toluensulfónico (20 mg) y bencilamina (176 µ?, 3.3 mmoles) se mezclaron en xileno (8 mi) y se calentaron a 150°C durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (155 mg). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.77 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.01 (m, 1 H), 3.33 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (d, 1H), 7.1 1 (m, 2H), 7.30 (m, 8H), 7.52 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H). LRMS: m/z APCI 461 [M+H]+. 140 EJEMPLO 29 4-r4-bencil-5-(2-moríolin^-¡l-etoximetin-4H-f1,2,4ltriazol-3-ill- 3.4.5 6- tetrah¡dro-2H-ri,2'lbip¡r¡d¡n¡lo El compuesto del título se obtuvo a partir del oxadiazol de la Preparación 43 y bencilamina con un rendimiento de un 37% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 28. H R N (400 MHz, CD3OD): d 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 3.59 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (m, d, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H). LRMS: m/z APCI 463 [ +H]+. 141 EJEMPLO 30 4 4-bencil-5 i3R)-3-metoxi-Dirrolidin-1 -Mmetil}-4H-ri.2.4ltriazol-3-ill- 3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-n,2'lbÍDÍr¡dinilo Una mezcla del oxadiazol de la Preparación 55 (250 mg, 0.73 mmoles), bencilamina (0.24 mi, 2.19 mmoles) y ácido para-toluensulfónico (20 mg) en xileno (2 mi) se calentó a 150°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un cartucho Isolute® y un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 98:2) para dar 75 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.68-1.93 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 1 H), 2.45 (c, 1 H), 2.58-2.74 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 4.28 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.62 (d d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCf) 433 [Mhf]. 142 EJEMPLOS: 31-39 Los siguientes ejemplos de estructura general: se prepararon a partir de los correspondientes oxadiazoles y amina bencílica siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 30. 143 CUADRO 8 N° de R1 ejemplo 31 a 32° 33c 34a 35e /CH3 0 36' C VH3 144 a- oxadiazol de la Preparación 54 usado como material de partida. b- oxadiazol de la Preparación 53 usado como material de partida. Se usó como disolvente de cromatografía un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) c- oxadiazol de la Preparación 52 usado como material de partida. El compuesto del título se aisló por trituración a partir de acetato de etilo y después amoníaco 0.88. d- oxadiazol de la Preparación 57 usado como material de partida. e- oxadiazol de la Preparación 41 usado como material de partida. 145 f- oxadiazol de la Preparación 27 usado como material de partida.
EJEMPLO 40 N-bencil-2-r4-bencil-5-(3.4.5.6-teta^^ G1 ,2,41triazol-3-ill-acetamida mezcla del oxadiazol de la Preparación 45 (630 mg, 1.83 mmoles), bencilamina (0.6 mi, 5.49 mmoles) y ácido para-toluensulfónico (50 mg) en xileno (5 mi) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de et¡lo:metanol:amoníaco 0.88 (90:10:1 ). El producto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se secó para dar 470 mg del compuesto del título en forma de un sólido rosa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.75 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 3.77 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.17 (d, 2H), 7.30 (m, 8H), 7.50 (m, 1 H), 8.02 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 467 [MH*]. 146 EJEMPLO 41 2-r4-bencil-5-í3A5.6-tetrahidro^^ ilmetoxíl-etilamina Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) a la solución de la amina protegida de la Preparación 69 (100 mg, 0.02 mmoles) en diclorometano (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato de sodio. Las fases se separaron, se secó la fase orgánica (MgSO- , se evaporó a presión reducida y el producto se trituró con éter para dar 39 mg del compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.72 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 3.00 (m, 1 H), 3.52 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 8.03 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 393 [MH4]. 147 EJEMPLO 42 [4-bencil-5-(3,4.5.6-tetrahidro-2H-ri.21biDiridinil-4-il)-4H-f1.2.4ltriazol-3- ilmetill-etilamina El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, después de trituración a partir de acetato de etilo, a partir de la amina protegida de la Preparación 66, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 41. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.08 (t, 3H), 1.71-1.89 (m, 4H), 2.64 (s a, 2H), 2.85 (c, 2H), 3.01 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.44 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (m, 1 H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.51 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 377 [MH*]. 148 EJEMPLO 43 í4-bencil-5-(3,4.5,6-tetrahidro-2H-ri.2'lbÍD¡ridinil-4-in^H-[1,2,4ltriazol-3- ilmetill-(2-metoxi-etil)-amina Una solución de la amina protegida de la Preparación 67 (170 mg, 0.34 mmoles) en diclorometano (2 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite residual se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (95:5:0.5) y el producto se trituró con éter para dar 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.73 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.13 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 407 [MH*]. 149 EJEMPLO 44 r4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2nbiDindinil-4-il)-4H-ri,2,4ltriazol-3- ilmetill-(2-metox¡-prop¡l)-am¡na El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de la amina protegida de la Preparación 68 siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 43. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1.65-1.76 (m, 4H), 1 .81-1.92(m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (d, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 421 [MH4]. 150 EJEMPLO 45 1 -í4-r4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-n ,2'lbipiridinil-4-il)-4H-ri ,2.41triazol- 3-ilmetill-p¡perazin-1 -il}-etanona Se añadió cloairo de acetilo (12 µ?, 1.58 mmoles) a una solución de la piperazina de la Preparación 72 (55 mg, 1.32 mmoles) y trietilamina (23 µ?, 1.58 mmoles) en diclorometano (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y media. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se secó para dar 46 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.75-1.95 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (m, 1 H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.29 (d a, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.63 (d d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.13 (d, 2H), 7.53 (t, 1 H), 8.04 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 460 [MH+].
EJEMPLO 46 4-r4-bencil-5-(4-metanosulfonil-D¡perazin-1 -ilmetil H-H^ltriazol-S-il^ 3,4,5.6-tetrahidro-2H-n,2'lb¡p¡ridin¡lo Se añadió cloruro de metanosulfonilo (13 µ?, 0.17 mmoies) a una solución de la piperazina de la Preparación 72 (59 mg, 0.14 mmoies) y trietilamina (24 µ?, 0.17 mmoies) en diclorometano (0.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y media. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar 68 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .78-1.97 (m, 4H), 2.51 (t, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.99 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.63 (d d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 8.04 (d, 1H). LRMS: m/z (APCf ) 496 [MH*]. 152 EJEMPLO 47 W-r4-bencil-5 3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri.2nbÍD¡ridinil-4Hl H-ri.2.41tr¡azol-3- ilmetill-metanosulfonamida Se añadió /V,/ /-diisopropiletilamina (61 µ?, 0.35 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (28 µ?, 0.35 mmoles) a una solución de la amina de la Preparación 71 (100 mg, 0.29 mmoles) en diclorometano (1.5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido recogido se lavó con agua y diclorometano, y se secó para dar 59 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 1 .57-1.69 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 4.25 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6.58 (m, H), 6.80 (d, 1 H), 7.09 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.47 (m, 1 H), 7.68 (d d, 1 H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 427 [MH+]. 153 EJEMPLO 48 ilmetill-(2-metoxi-etil)-metil-amina La amina del Ejemplo 43 (50 mg, 0.12 mmoles), formaldehído (37% acuoso, 40 µ?, 0.49 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.24 mmoles) en diclorometano (1 mi) se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de sodio y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgS04), se evaporó a presión reducida y el producto se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d 1.76-1.90 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.80 (d, 1 H), 7.13 (d, 2H), 7.31 -7.41 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 8.04 (d, 1H). LRMS: m/z (APCI+) 421 [MH+]. 154 EJEMPLO 49 r4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri,21bÍD¡ridin¡l-4-il)-4H-í1,2,4ltr¡azol-3- ilmet¡ll-(3-metoxi-DroDÍI)-metil-amina El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento de un 60% a partir de la amina del Ejemplo 44 y formaldehído, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1 .68 (m, 2H), 1 .83 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.12 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 8.03 (d. 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 435 [MH*]. 155 EJEMPLO 50 4-(4-bencil-5-morfolin^-ilmeti^ tetrah¡dro-2H-n,2'lbÍD¡ridin¡lo Se añadió 2-bromo-3-metilpiridina (66 µ?, 0.6 mmoles) a una mezcla de la piperidina de la preparación 77 (200 mg, 0.6 mmoles), tercbutóxido de sodio (70 mg, 0.72 mmoles), (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (15 mg, 0.024 mmoles) y tr¡s(dibencilidenacetona)d¡paladio (1 1 mg, 0.012 mmoles) en tolueno (8 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución de carbonato de sodio (20 mi) y diclorometano (20 mi). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando metanol:diclorometano:amoníaco 0.88 (5:95:0.5) como eluyente para dar el compuesto del título (80 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1 .78 (d, 2H), 2.05 (c, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.95 (m, 1 H), 3.35 (s, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.65 (S, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.95 (m, 1 H), 7.15 (d, 2H), 7.35-7.60 (m, 4H), 8.05 156 (m, 1 H). LCMS: m/z APCI+ 433 [MH]+, 455 [MNa]+.
EJEMPLO 51 4-i4-bencil-5-morfolin-4-ilmetil-4H-ri,2,41triazol-3-il)-3'-trifluorornetil- 3,4.5,6-tetrahidro-2H-ri.2'lbiDiridinilo El compuesto del título se preparó a partir de la piperidina de la Preparación 77 y 2-cloro-3-trifluorometilpiridina con un rendimiento de un 21 % en forma de una espuma blanca, usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Preparación 50. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1 .75 (d, 2H), 2.05 (c, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.95 (m, 3H), 3.15-3.60 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 8.05 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI+ 487 [MH]+. 157 EJEMPLO 52 4-(4-bencil-5-morfolin-4-ilmeti^ n.2'lbiDÍrid¡n¡l-3'-carbonitrilo La piperidina de la Preparación 77 (400 mg, 1.17 mmoles) se mezcló con 2-cloro-3-cianopirimid¡na (325 mg, 2.43 mmoles) y carbonato de potasio (323 mg, 2.43 mmoles) en 1-metil-2-pirrolid¡nona (3 mi) y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95) para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla clara (395 mg). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1 .78 (d, 2H), 1.95 (c, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.95 (m, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.90 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.90 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H). LCMS: m/z APCI+ 444 [MH]+.
EJEMPLO 53 Amida del ácido 4-(4-bencil-5-morfolin-4-ilmetil-4H-ri,2,41triazol-3-il)- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-n .2'lbipiridinil-3'-carboxílico Se añadió hidróxido de potasio en polvo (95 mg, 1.68 mmoles) a una solución del carbonitrilo del Ejemplo 52 (250 mg, 0.56 mmoles) en 2-metil-propan-2-ol (10 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas antes de evaporar a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (220 mg). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 1.75 (d, 2H), 2.05 (c, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.92 (m, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.95 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.95 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H). LCMS: m/z APCI+ 462 [MHf. 159 EJEMPLO 54 Triclorhidrato de ÍS)-4-í4-í1 -fenil-etil)-5-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)- 4H-f1.2,4ltr¡azol-3-¡lmet¡ll-morfol¡na El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 80 mediante un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (5:95). El residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) y se añadió ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 2 mi) y los disolventes se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma marrón (67%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.00 (m, 5H), 2.40 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 6.10 (c, 1 H), 6.60 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.20 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 470 [M+Na]+. 60 EJEMPLO 55 Triclorhidrato de (?)-4-G4-(1 -fen¡l-etil)-5-í4-pirimidin-2-il-piperazin-1 ¦ ¡lmet¡l)-4H-f1 ,2,4ltr¡azol-3-¡lmetill-morfol¡na El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 81 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (5:95). El residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) y se añadió ácido clorhídrico (1 en éter dietílico, 2 mi) y los disolventes se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma marrón (77%). 1H R N (400 MHz, CD3OD): d 2.00 (d, 3H), 3.40 (m, 6H), 3.95 (m, 4H), 4.10 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.80 (s. 4H), 6.00 (c, 1 H), 6.85 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.45 (m, 3H), 8.50 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 449 [M+H]+.
EJEMPLO 56 144-bencil-5-(1-DÍrimidin-2-il-DÍDerid DÍDerídin-3-ol El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 82 mediante un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol en diclorometano (5:95). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 1.00 (1 H, m), 1.97 (1 H, m), 1.24-1.78 (7H, m), 1.83 ( H, t a), 2.51 (1 H, d a), 2.70 (1 H, d a), 2.81-3.02 (3H, m), 3.22 (1 H, m), 3.43 (2H, A B c), 4.51 (1H, d), 4.60 (2H, d a), 5.31 (2H, s), 6.60 (1 H, s), 7.1 1 (2H, d), 7.29 (1 H, m), 7.36 (2H, m), 8.36 (2H, d). LCMS: m/z ES+ 434 [M+H]+. Encontrado; C, 65.32; H, 7.36; N, 22.06%; C22H27N5O requiere; C, 65.14; H. 7.29; N, 22.15%.
EJEMPLO 57 Ester ferc-butílico del ácido (R)-2-r4-bencil-5-(3,4.5.6-tetrahidro-2H- ri .21bÍDÍr¡dinil-4-ih-4H-ri.2,4ltriazol-3-in-DÍn-olidin-1-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 84 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95). El material obtenido se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (60%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .12-1.46 (m, 9H), 1.72-2.20 (m, 7H), 2.55 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.42 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 4.34 (m, 2H), 4.79 (s, 1 H), 5.18-5.32 (m, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 6.60 (t, H), 6.68 (d, 1 H), 6.97 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.48 (t a, 1 H), 8.16 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 489 [M+H]\ 512 [M+Na]+.
EJEMPLO 58 í/?)^r4^encil-5-(tetrahidro-furan-3-iloximet¡l)^H-ri.2 1tríazol-3-ill: 3.4.5.6-tetrahidro-2H-n.2'lbÍDÍridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 85 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.35 (d, 2H), 4.60 (c, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.45 (t, 1 H), 8.13 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 420 [M+H]+ EJEMPLO 59 ÍS)-4-r4-bencil-5-aetrahidro-furan-3-¡lox¡met¡n-4H-ri,2,41triazol-3-¡ll- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri,2'lb¡DÍridin¡lo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 86 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por trituración con éter dietílico en acetato de etilo (1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (56%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.35 (d, 2H), 4.60 (c. 2H), 5.25 (s, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.00 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.45 (t, 1 H), 8.15 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 420 [ +H]+.
EJEMPLO 60 Ester íerc-butílico del ácido ír4-bencil-5-(3.4,5,6-tetrah¡dro-2A/- G1 ,21bipiridini -in^H-ri,2,4ltriazol-3-ilmet¡ll-metil-amino>-acét¡co El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 87 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95). El material obtenido se trituró con éter dietílico en acetato de etilo (1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.42 (s, 9H), 1 .82 (d a, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.76-3.94 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.50 (t a, 1 H), 8.18 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 478 [ +Hf . 1 EJEMPLO 61 4-r4-bencil-5-(tetrah¡dro-D¡ran^-¡lmetil)-4H-ri,2,41triazol-3-ill-3,4,5,6- tetrahidro-2H-n,2'lbÍD¡r¡din¡lo El compuesto del título se preparó a partir del oxadíazol de la Preparación 91 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice usando como eluyente metanol e hidróxido de amonio en diclorometano (5:0.5:95). El material obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.29 (d( 2H), 1.64 (d, 2H), 1.82 (s. 2H), 2.02 (m, 3H), 2.52 (d, 2H), 2.77 (s, 1 H), 2.87 (t, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.88 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.83 (s, 2H), 7.12-7.58 (m, 4H), 8.16 (s, 1 H). Se ensancharon todos los picos. MS: m z ES+ 418 [ +Hf. 167 EJEMPLO 62 2H-n,2'lbipiridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 89 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por trituración con éter dietílico en pentano (1 :1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (73%). 1H RMN (400 MHz, d4-MeOH): d 1.68 (2H, d d), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.23 (1 H, c), 2.57 (1 H, m), 2.81 (2H, c), 2.96 (1 H, m), 3.87 (2H, m), 4.26 (2H, m), 5.00 (1 H, t), 5.46 (2H, d), 6.62 (1 H, d d), 6.80 (1 H, d), 7.18 (2H, d), 7.37 (3H, m), 7.52 (1 H, t), 8.03 (1 H, d). LCMS: m/z ES+ 390 [M+H]+.
EJEMPLO 63 4^4-bencil-5-etox¡metil-2-il)-4H-n.2.41triazol-3-il)-3,4.5,6-tetrahid M,21biDiridinilo El compuesto del titulo se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 92 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por un gradiente de metanol en diclorometano (2 a un 5% de metanol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.13 (3H, t), 1.84 (2H, d a), 2.05 (2H, d c), 2.82 (1 H, t), 1.97 (2H, t a), 3.51 (2H, c), 4.34 (2H, d), 4.58 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.63 (1 H, t), 6.71 (1 H, d), 7.02 (2H, d), 7.25 (3H, m), 7.52 (1 H, t), 8.16 (2H, d). LCMS: m/z ES+ 378 [ +H]+.
EJEMPLO 64 4-r4^encil-5-(2-metoxi-etoximetil)^H-ri.2.41triazol-3-¡n-3.4.5.6-tetrahidro- 2H-n.2nbÍDÍridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 93 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en didorometano (5:95). El material obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (d a, 2H), 2.06 (d c, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.87 (d t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.59 (d d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.03 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H). MS: m/z ES+ 408 [M+H]+. 170 EJEMPLO 65 Ester ferc-butílico del ácido r4-bencil-5-í3,4,5,6-tetrahidro-2H- G1 ,2'lbÍDÍridinil-4-in-4H-n ,2,41triazol-3-ilmetoxil-acético El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 94 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95). El material obtenido se trituró entonces con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (25%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.43 (s, 9H), 1.82 (d a, 2H), 2.04 (d c, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.96 (t a, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.34 (d a, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.61 (t, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.05 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 3H), 7.53 (t, 1 H), 8.17 (d, 1 H). MS: m/z ES+ 464 [M+H]+. 171 EJEMPLO 66 Af-benc¡l-2-r4^encil-5 3,4,5,6-tetrahidro-2W-ri,2 bipiridinil^-il H- n,2,41triazol-3-ilmetoxil-acetam¡da El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 94 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95). El material obtenido se trituró entonces con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.81 (d a, 2H), 2.04 (d c, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.86 (d t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.35 (d a, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)( 6.48 (t a, 1 H), 6.59 (d d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.19-7.38 (m, 8H), 7.45 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H). MS: m/z ES+ 497 [ +H]+.
EJEMPLO 67 4-(4-bencil-5-metilsulfanilmet^^ n.2'lbipiridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 95 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95). El material obtenido se trituró entonces con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.88 (d a. 2H), 2.00-2.14 (m, 5H), 2.82 (m, 1 H), 2.97 (t a, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.25 (d a, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.61 (d d, 1 H). 6.68 (d, 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.50 (t a, 1 H), 8.17 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 380 [M+H]+. Encontrado; C, 66.09; H, 6.59; N, 18.35; C22H25N5S requiere; C, 66.46; H, 6.64; N, 18.45%. 173 EJEMPLO 68 4-(4-bencil-5-Dirazol-1-ilmetil-4W-ri,2,4ltriazol-3-N)-3,4,5,6-tetra idro-2H- ri,2'lbipiridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 96 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95). El material obtenido se trituró entonces con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (4%). H MN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1 H), 6.60 (m, 1 H). 6.65 (d, 1 H), 6.85 (m, 2H), 7.35 (m. 3H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 8.15 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 400 [ +H]+, 423 [M+Na]+. Encontrado; C, 68.66; H, 6.34; N, 23.53; C19H22N6O.15AcOEt requiere; C, 68.68; H, 6.40; N, 23.76%.
EJEMPLO 69 4-í4-bencil-5-M .2,31tr¡azoN2^ 2H-n,2'lbÍDÍridinilo El compuesto del titulo se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 97 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95) en forma de un sólido de color ante con un rendimiento de un 39%. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H). 2.85 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.85 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (t, 1 H), 7.55 (m, 2H), 8.15 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 401 [M+H]+, 423 [M+Na]+.
EJEMPLO 70 4-í4-bencil-5-n .2.3ltr¡azol-1 -ilmet¡l-4H-ri ,2,41tr¡azol-3-¡D-3.4,5,6-tetrahidro- 2H-n,2'lb¡DÍridinilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 98 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en diclorometano (5:95) en forma de un sólido de color ante con un rendimiento de un 34%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.90 (m. 2H). 4.35 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.60 (c, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.90 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS: m/z ES+ 401 [M+H]+. Encontrado; C, 64.17; H, 5.90; N, 26.63; C 9H22N6 .18CH2Cl2 requiere; C, 64.07; H, 5.91 ; N, 26.95%.
EJEMPLO 71 4 4-benc¡l-5-8(pmdin-4^o 2H-n,2'lb¡DÍrid¡nilo El compuesto del título se preparó a partir del oxadiazol de la Preparación 99 por un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 28, con la excepción de que el compuesto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol en didorometano (5:95) en forma de un sólido de color ante con un rendimiento de un 5%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.80 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (m, 1 H). LCMS: m/z ES+ 320 [M-C5H4N]+. Todos los complejos puestos como ejemplos anteriormente mostraron un valor de K¡ de menos de 500 nM cuando se ensayaron en el ensayo de prueba y selección 1.0 (ensayo de unión a filtro con VIA) tal y como se ha descrito anteriormente. A continuación, en el cuadro 9 se ilustran ejemplos de compuestos específicos.
CUADRO 9 I N° de Ejemplo | K¡ (nM) I 4 | 8.6 | 16 | 13.19 | 17 I 4.67 I 24 | 12.08 I 25 I 16.12 I 26 I 4.5 Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

178 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R1 representa alquilo C C5, -(CH2)c-[cicloalquilo C3-C8]-, -(CH2)C-W o -(CH2)C-Z-(CH2)d-W; W representa alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, C02-[alquilo C1-C6], CONR4R5, un grupo fenilo, NR4R5, het2 ó het3, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, CF3, OCF3, R3, OR3, C02R3, CONR4R5, CN, S02NR4R5 y NR3S02Me; Z representa O o S(0)g; g representa 0, 1 ó 2; R2 representa un grupo fenilo, condensado opcionalmente con un grupo arilo o herocíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S; estando el grupo fenilo y el grupo opcionalmente condensado opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos 179 un N; el anillo B representa un grupo fenilo o un het1, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; R7 representa independientemente H, alquilo C C6, OR3, -(CH2)e-R3 o -(CH2)f-0-(CH2)e-R3; R3 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo Ci-C6 sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; R4 y R5 representan cada vez que aparecen independientemente H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con alquiloxi Ci-C6), -(CH2)g-C02-[alquilo C Ce], -S02Me, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], S02Me, fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; o R4 y R5 junto al átomo de N al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 3 a 8 átomos; Y representa independientemente un grupo fenilo, NR4R5 o un het4, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, CF3, OCF3, R4, OR4, C02R4, CONR R5, CN, S02NR4R5 y NR S02Me y -NR4R5; het1 representa un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado de 4, 5, ó 6 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S); het2 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; het3 representa un grupo heterocíclico saturado o ¡nsaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un O (pero que puede contener también uno 180 o más átomos de N o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; het4 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S) sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista definida posteriormente; los sustituyentes para R2, anillo B, het1, het2, het3 y het4 se seleccionan independientemente de la siguiente lista: halógeno, CF3, OCF3, R3, -(CH2)e-S02 e, -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3, -(CH2)e-CONR R5, -(CH2)e-CN, -(CH2)e-S02NR4R5, y -(CH2)e-NR3S02Me, -(CH2)e-COR3, -(CH2)e-OCOR3, -(CH2)e-NHCOR3, -(CH2)e-NR3COR6 y -(CH2)e-NR4R5; R6 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo Ci-C6, sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; a y b representan independientemente 0 ó 1; c, d, e y g representan independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4; f representa de forma independiente 1, 2, 3 ó 4; a condición de que: (i) a + b no puede ser igual a 0; y (¡i) a condición de que cuando R represente -(CH2)c-Z-(CH2)d-vV y W represente NR4R5 o cualquier grupo heterocíclico unido por N entonces d no puede ser 0 ó 1 ; y (iii) a condición de que cuando R2 represente un grupo fenilo sustituido con un grupo de fórmula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3 o -(CH2)e-OCOR3; o het1 y/o het2 estén sustituidos con un grupo de fórmula -(Ch^-OR3, -(CH2)e-C02R3 o -(CH2)e-OCOR3; o cuando R7 representa -OR3 o -(CH2)rO-(CH2)e-R3 y e es 0; o cuando W representa un grupo fenilo sustituido con -OR3 o -CO2R3; y R3 181 representa un grupo alquilo sustituido con Y, e Y representa NR4R5 o het3 unido por N; entonces R3 debe representar entonces un grupo alquilo C2-C6 sustituido con Y. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o -(CH2)e-OR3. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo A se selecciona de piperidindiilo, piperazindiilo, azetidindiilo o pirrolidindiilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el anillo A es piperidindiilo. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque Z es O. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque het1 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, moríolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque het1 se selecciona de piridinilo o pirimidinilo, opcionalmente con R3. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 182 reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque het2 se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo sustituido o no sustituido. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque het2 se selecciona de imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo o pirrolidinilo. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque a es 1 y b es 0. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: (S)-4-[5-butil-4-(1 -fenil-etil)-4M-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 2-[4-(4-bencil-5-isobutil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]-pirimidina; (S)-4-[5-metil-4-(1 -fenil-etil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡r¡dinilo; 2-[4-(4-bencil-5-isopropil-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -il]-pirim¡dina; 2-[4-(4-bencil-5-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-pirimidina; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1-fenil-propil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-pir¡m¡dina; 2-[4-(4-bencil-5-propil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-p¡peridin-1 -il]-pirimidina; 2-{4-[4-bencil-5-(2-cloro-fenoximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-pirimidina; 2-[4-(4-bencil-5-butil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-pirimidina; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1-fenil- 183 et¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-p¡per¡din-1-¡l}-pirimidina; 2-{4-[4-benc¡l-5-(4-fluoro-fenoximetil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-p¡r¡m¡d¡na; 2-{4-[5-metil-4-(3-met¡l-benc¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piper¡d¡n-1-¡l}-pirim¡d¡na; (S)-2-{4-[5-metil-4-(1-fen¡l-et¡l)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡lmet¡l]-p¡per¡d¡n-1-¡l}-p¡rimidina; 2-{4-[4-(3-fluoro-bencil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-p¡rimidina; 4-(4-bencil-5-morfolin-4-¡lmet¡l-4H-[1,2,4]triazo^ 4-(4-benc¡l-5-benciloximet¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [1 ,2']bip¡r¡d¡nilo; 4-(4-bencil-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [ ,2']b¡p¡r¡d¡nilo; (/?)-2-[3-met¡l-5-(1 -pirim¡din-2-¡l-piperid¡n-4-¡l)-[1 ,2,4]triazol-4-¡l]-2-feniletanol; 2-[4-(4-bencil-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-4-metil-pirimidina; 2-[4-(4-benc¡l-5-metil-4/- -[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-il]-pirimidina; 4-(4-bencil-5-metil-4 -/-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-1-fenil-piper¡dina; 2-[4-(4-bencil-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-¡l]-p¡razina; 4-(4-bencil-5-piper¡d¡n-1 -ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡d¡nilo; (S)-4-[4-(1 -fenil-etil)-5-piperidin-1 -ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']b¡pir¡dinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metoxi-piper¡d¡n-1 -ilmetil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ ,2']b¡piridinilo; (S)-4-[5-(4-metox¡-piperidin-1 -ilmetil)-4-(1 -fenil-etil)-4 --[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridin¡lo; éster bencílico del ácido 4-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-p¡perazin-1 -carboxílico; 4-[4-benc¡l-5-(2-morfol¡n-4-¡l-etoximetil)4H-[1 ,24]triazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1 ,2']b¡p¡ridinilo; 4-[4-benc¡l-5-{(3R)-3-metoxi-p¡rrolid¡n-1 -ilmetil}-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipir¡din¡lo; 4-[4-benc¡l-5-{(3S)-3- 184 metox¡-p¡rrolid¡n-1-ilmet¡l}-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 1 -[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2ft-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilmet¡l]-p¡rrol¡din-3-ol; 4-(4-bencil-5-pirrol¡din-1 -ilmetil-4 -/- [1 ^^triazol-S-i -S^.S.e-tetrahidro^H-II ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metoxi-piperidin-1-ilmetil)-4AV-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-fluoro-bencil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(3-metoxi-bencil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[5-metil-4-(3-metil-bencil)-4H-[1 ^^Jtriazol-S-ilJ-S^^^-tetrahidro^AV-fl ,2']bipiridinilo; 4-^-(S-cloro-bencilJ-S-metil^H-tl ^.^triazol-S-ill-S^.S.e-tetrahidro^H-[1 ,2']b¡pirid¡n¡lo; /V-bencil^-H-bencil-S-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-tl ,2']b¡pir¡d¡n¡l-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-acetamida; 2-[4-bencil-5-(3.4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-etilam¡na; [4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-etilamina; [4-bencil-S-ÍS^.S.e-tetrahidro^H-II^'JbipiridiniM-ilHH-II ,2,4]triazol-3-ilmet¡l]-(2-metox¡-etil)-amina; [4-bencil-5-(3,4,5,6 etrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-(3-metoxi-prop¡l)-amina; 1-{4-[4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']b¡p¡ridin¡l-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmet¡l]-p¡peraz¡n-1-¡l}-etanona; 4-[4-bencil-5-(4-metanosulfon¡l-piperazin-1-ilmetil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']b¡p¡ridinilo; A/-[4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-¡l)-4H-[ ,2,4]triazol-3-¡lmetil]-metanosulfonamida; [4-benc¡l-5-(3,4I5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2]bipiridinil-4-il)-4W-[1 )2,4]triazol-3-ilmetil]-(2-metoxi- 185 et¡l)-metil-amina; [4-benc¡l-5-(3,4,5,6-tetrah¡dro-2/-/-[1 ,2']b¡p¡r¡din¡l-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lmetil]-(3-metoxi-propil)-met¡l-amina; 4-(4-bencil-5-morfolin-4-¡lmetil-4H-[1 ,2A]\r azo\-3- \)-3'-rne\\\-3A,5 etrah\dro-2H-^ ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-morfolin-4-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-3' r¡fluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡p¡rid¡nilo; 4-(4-benc¡l-5-morfol¡n-4-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2/- -[1 ,2']bip¡ridinil-3'-carbon¡trilo; amida del ácido 4-(4-benc¡l-5-morfolin-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-3'-carboxílico; triclorhidrato de (S)-4-[4-(1-fenil-etil)-5-(4-piridin- 2- il-piperazin-1-ilmetil)-4H-[1 ,2 l-]tr¡azol-3-¡lmetil]-morfolina; triclorhidrato de (S)-4-[4-(1 -fenil-etil)-5-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-morfolina; 1 -[4-bencil-5-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol- 3- ¡lmet¡l]-piperidin-3-ol; éster terc-butílico del ácido (R)-2-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tl]-pirrolidin-1-carboxílico; (R)^.[4-benc¡l-5-(tetrahidro^ tetrahidro-2rV-[1 ,2']bipiridinilo; (S)-4-[4-bencil-5-(tetrahidro-furan-3-iloximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3A5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridinilo; éster terc-butílico del ácido {[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2f/-[1 ,2']bipirid¡nil-4-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilrnetil]-metil-amino}-acético; 4-[4-bencil-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridinilo; 4-[4-bencil-5-(tetrahidro-furan-2-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-etoximetil-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(2-metoxi-etoximetil)-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; éster terc-butílico del 186 ácido [4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-acético; \Z-bencil-2-[4-bencil-5-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetoxi]-acetamida; 4-(4-bencil-5-metilsulfanilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-pirazol-1 -ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-S-II ^.Sltriazol^-ilmetil^H-tl ^^ltriazol-S-i -S^.S.e-tetrahidro^H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-[1 ,2,3]triazol-1 -ilmetil-4W-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3A5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2^bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(piridin-4-iloximetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 caracterizado además porque se selecciona de: 4-[4-bencil-5-butil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-morfolin-4-¡lmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3 A5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2*]bípíridínilo; 4-(4-bencil-5-benciloximetil-4 y-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2W-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-bencil-5-piperidin-1-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡dinilo; (S)-4-[4-(1 -fenil-etil)-5-piperidin-1 -ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-bencil-5-(4-metoxi-piperidin-1 -ilmetil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo. 13. - El uso de un compuesto según la fórmula (I) como un medicamento. 14. - El uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, trastorno de ansiedad, asma, ateroesclerosis, insuficiencia 187 cardiaca, enfermedad cardiovascular, cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea, edema, emesis, endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, hipertensión, hiponatremia, retraso del crecimiento intrauterino, isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno en la micción, dolor pélvico intermenstrual, enfermedad del movimiento, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, eyaculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina y femenina, trastorno del sueño, daño en la médula espinal, trombosis, infección en el tracto urogenital, urolitiasis. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14 para el tratamiento de la dismenorrea. 16.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 17.- Un intermedio de fórmula (II): (II) la que R1, anillos A y B y b son tal y como se han definido 188 reivindicación 1 . 18. - El uso de un antagonista de VÍA junto con un anticonceptivo oral para el tratamiento de la dismenorrea. 19. - El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el antagonista de V-|A comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 189 RESUMEN DE LA INVENCION Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que R representa alquilo C C6, -(CH2)c-[cicloalquilo C3-C8]-, -(CH2)C-W o -(CH2)C-Z-(CH2)d-W; W representa alquilo CrC6, alquiloxi C Ce, -C02-[alquilo CrC6], CONR4R5, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, NR4R5, het2 ó het3; Z representa O o S(0)g; g representa 0, 1 ó 2; R2 representa un grupo fenilo, condensado opcionalmente con un grupo arilo o herocíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S; estando el grupo fenilo y el grupo opcionalmente condensado opcionalmente sustituidos; el anillo A representa un grupo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un N; el anillo B representa un grupo fenilo o un het1, estando cada grupo opcionalmente sustituido; R7 representa independientemente H, alquilo C C6, OR3, -(CH2)e-R3 o -(CH2)f-0-(CH2)e-R3; R3 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; R4 y R5 representan cada vez que aparecen independientemente H, alquilo C C6 (opcionalmente 190 sustituido con alquiloxi Ci-Ce), -(CH2)g-C02-[alquilo C Ce], -S02 e, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], S02Me, fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; o R4 y R5 junto al átomo de N al que están unidos representan un grupo heterocíclico de 3 a 8 átomos; Y representa independientemente un grupo fenilo, NR R5 o un het4, estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido; het1 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, ó 6 miembros que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S); het2 y het4 representan un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un N (pero que puede contener también uno o más átomos de O o S); het3 representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un O (pero que puede contener también uno o más átomos de N o S); R6 representa cada vez que aparece independientemente H, alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con Y, -(CH2)g-[cicloalquilo C3-C8], fenilo, bencilo, piridilo o pirimidilo; a y b representan independientemente 0 ó 1 ; c, d, e y g representan independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4; f representa de forma independiente 1 , 2, 3 ó 4; a condición de que: (i) a + b no puede ser igual a 0; y (¡i) a condición de que cuando R1 represente -(CH2)c-Z-(CH2)d-W y W represente NR4R5 o cualquier grupo heterocíclico unido por N entonces d no puede ser 0 ó 1 ; y (¡ii) a condición de que cuando R2 represente un grupo fenilo sustituido por un grupo de fórmula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3 o -(CH2)e-OCOR3; o het1 y/o het2 estén sustituidos con un grupo de fórmula -(CH2)e-OR3, -(CH2)e-C02R3 o - 191 (CH2)e-OCOR3; o cuando R7 representa -OR3 o -(CH2)f-0-(CH2)e-R3 y e es 0; o cuando W representa un grupo fenilo sustituido con -OR3 o -CO2R3; y R3 representa un grupo alquilo sustituido con Y, e Y representa NR4R5 o het3 unido por N; entonces R3 debe representar alquilo C2-C6 sustituido con Y, son útiles en el tratamiento de la dismenorrea. PFIZER P05/466F
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ES (1) ES2287508T3 (es)
GB (1) GB0224919D0 (es)
MX (1) MXPA05004305A (es)
WO (1) WO2004037809A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317227D0 (en) * 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
AU2004213242B2 (en) * 2003-02-19 2007-04-19 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0325021D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Pfizer Ltd Therapeutic combinations
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
US7829712B2 (en) * 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
CA2605899C (en) * 2005-04-26 2011-02-08 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1885713A1 (en) 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1958631A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
CA2693169C (en) 2007-07-19 2016-01-12 Metabolex, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US8288371B2 (en) 2007-10-05 2012-10-16 Pharmacopeia, Llc Ortho pyrrolidine, benzyl-substituted heterocycle CCR1 antagonists for autoimmune diseases and inflammation
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CN107007596A (zh) 2010-07-01 2017-08-04 阿泽凡药物公司 用于治疗创伤后应激障碍的方法
US9006450B2 (en) * 2010-07-01 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP6129199B2 (ja) * 2011-12-02 2017-05-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
MX2021005502A (es) * 2014-03-28 2023-01-16 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas.
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
EP3681871A4 (en) 2017-09-15 2021-05-26 Azevan Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF BRAIN INJURY
EP3759095A1 (en) 2018-03-01 2021-01-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE574944C (de) * 1932-02-14 1933-04-21 Schering Kahlbaum Ag Verfahren zur Darstellung von 3, 4, 5-trisubstituierten 1, 2, 4-Triazolen
WO2001058880A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole
KR100776119B1 (ko) * 2000-05-19 2007-11-16 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 트리아졸 유도체

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