MXPA05002570A

MXPA05002570A - Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.

Info

Publication number: MXPA05002570A
Application number: MXPA05002570A
Authority: MX
Inventors: Ray Anthony James
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-09-03
Publication date: 2005-09-08
Also published as: TWI335919B; AU2003268385B2; KR20050057139A; TW200420564A; US7309705B2; JP4700344B2; CN1701074A; MY141978A; ATE376548T1; DE60317077T2; MY137888A; US7074924B2; JP2010168406A; JP2006502161A; ES2291665T3; CA2497450C; US20040116442A1; CA2497450A1; WO2004022560A1; AR041136A1

Abstract

En sus muchas realizaciones, la presente invencion proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo [1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, metodos de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de dichos compuestos, metodo de preparacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden un o mas dichos compuestos; y metodos de tratamiento, prevencion, inhibicion o mejoria de una o mas enfermedades asociadas con las CDK, utilizando dichos compuestos o composiciones farmaceuticas.

Description

PIRAZOLOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE CINASA DEPENDIENTES DE CICLINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de cinasa de proteína, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades fúngicas. Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional E.U.A. No. de serie 60/407,999, presentada el 4 de septiembre del 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) son cinasas de proteínas de serina/treonina, las cuales constituyen la fuerza motora detrás del ciclo y la proliferación celulares. Las CDK individuales, tales como CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, cumplen diferentes funciones en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea como enzimas de fase G1 , S ó G2M. La proliferación descontrolada es un sello distintivo de las células cancerosas, y en muchos tumores sólidos importantes ocurre con mucha frecuencia la desregulación de la función de CDK. CDK2 y CDK4 son de particular interés debido a que sus actividades con frecuencia son desreguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las fases G1 a S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes principales del punto de referencia G1. Los puntos de referencia sirven para mantener la secuencia adecuada de los sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a ataques o a señales proliferativas, mientras que la pérdida de control adecuado de los puntos de referencia en las células cancerosas contribuye a la tumorgénesis. El recorrido de CDK2 influye en la tumorgénesis en el nivel de la función supresora de tumor (por ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E). Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador, la ciclina E, como el inhibidor p27 de CDK2 tienen o bien una hiperexpresión o una hipoexpresión, respectivamente, en cáncer de mama, colon, pulmón de célula no pequeña, gástrico, próstata, vejiga, linfoma que no es de Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se ha demostrado que la expresión alterada de los mismos se correlaciona con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja supervivencia general. Con esta observación se considera a CDK2 y sus recorridos reguladores como blancos obligados para la investigación; se ha informado en la literatura una cantidad de moléculas orgánicas pequeñas de competencia de adenosina 5'-trifosfato (ATP), así como también péptidos, como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. Patente de E.U.A. No. 6,413,974, columna 1 , línea 23 a columna 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de cánceres. Los inhibidores de CDK son conocidos. Por ejemplo, flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que actualmente se encuentra en ensayo clínico en humanos; A. . Sanderowics et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, páginas 2986 a 2999.

Fórmula I Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, páginas 771 a 786) y roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). Patente de E.U.A. No. 6,107,305 describe ciertos compuestos de pirazolo[3,4-bjpiridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la Patente '305 tiene la Fórmula II: Fórmula II El documento de K. S. Kim et al., J. Med. Chem., 45 (2002) páginas 3905 a 3927 y WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK. Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, en los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las Patentes de E.U.A. Nos. 5,602,136, 5,602,137 y 5,571 ,813), la Patente de E.U.A. No. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med.

Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias pirazolopirimidinas. Existe una necesidad de compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias nuevos para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDKs. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento, prevención o mejoría de dichas enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de una o más enfermedades relacionadas con las CDKs, empleando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula III: Fórmula III en donde: Q es -S(02)- ó -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dichos arilo o heteroarilo pueden estar insustituidos, o en forma opcional, sustituidos independientemente con una o más porciones, las cuales pueden ser la misma o diferente, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(O2)RB, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9 el mismo o diferentes, seleccionados de manera independiente entre la lista de R9 que se expone a continuación, (CH2)m-N^N R se selecciona entre el grupo que comprende H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden estar sustituidas o en forma opcional, sustituidas independientemente con una o más porciones las cuales pueden ser la misma o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo, o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones las cuales pueden ser la misma o diferente, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona entre el grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones las cuales pueden ser la misma o diferente, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente, (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, ó (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6 pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dichas porciones cicloalquilo o heterociclilo que está insustituida o en forma opcional, independientemente sustituida con uno o más grupos R9; R se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos de manera independiente con una o más porciones las cuales pueden ser la misma o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R1°, -C(0)R5, -SR 0, -S(02)R1°, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R °, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(O2)NR5Ri0, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR R1°, -ORe, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es de 0 a 4; y n es de 1 a 4. Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de cinasa de proteínas, y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Además pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina representados por la Fórmula estructural III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las diversas porciones se definen según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, R se selecciona entre el grupo que consiste de fenilo, naftilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-¡lo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo. En otra modalidad, R2 es CF3, CN, cicloalquilo, -OR6, -C(0)OR4, -CH2OR6, arilo o heteroarilo. En otra modalidad, R3 es H, alquilo, arilo insustituido, heteroarilo insustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que comprende halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo y cicloalquilo, En otra modalidad, R4 es H ó alquilo inferior. En otra modalidad, R5 es H ó alquilo inferior. En otra modalidad, m es de 0 a 2. En otra modalidad, n es 1 ó 2. En una modalidad adicional, R se selecciona entre el grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-ilo. En una modalidad adicional, R2 es CF3, CN, ó cicloalquilo. En otra modalidad adicional, R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(0)OR4 ó arilo, en donde dichos alquilo y arilo están insustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones que puede ser la misma o diferente, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, metoxi y CN, o En una modalidad adicional, R4 es H. En una modalidad adicional, R5 es H. En una modalidad adicional, m es 0. En otra modalidad adicional, R es 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido de 4-piridilo, o el N-óxido de 3-piridilo.

En una modalidad adicional, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. En una modalidad adicional, R3 es metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, heteroarilo, Cl, fenilo insustituido, fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que comprende F, Br, Cl, OMe, CH3 y CF3, En una modalidad adicional, R3 es: En una modalidad adicional, RB es (CH2)nOH ó (CH2)nOCH3, donde n es 1 ó 2. En otra modalidad adicional, R3 es furanilo. En el Cuadro 1 , se muestra un grupo de compuestos de la invención.

CUADRO 1 ?? Como se utilizan anteriormente y en toda esta descripción, se entenderá que los términos que siguen tendrán los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado, que comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferente, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquinilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferente, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" los cuales pueden ser el mismo o diferente, y son como se definen en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en los cuales uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", los cuales pueden ser el mismo o diferente, como se definen en la presente descripción. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y los similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo, en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace a la porción madre es por medio del arilo.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen -decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo no aromático o aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden los mismos o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonllo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclüo, YiY2N-, Y1Y2N-alqu¡lo, YiY2NC(0) e YiY2NS02, en donde Yi e Y2 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclüo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y los similares; dichas porciones protegidas también se consideran parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", los cuales pueden ser los mismos o diferentes, como se definen en la presente descripción. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el N-óxido, S-óxido ó S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y los similares. Se debe observar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de la presente invención, no existen grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O ó S, así como tampoco hay grupos N ó S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: H no existe -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual, el alquinilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual, el heteroarilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo.

"HidroxialquNo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual, el alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. 5 "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ó cicloalquil-C(O)- , en el cual, los varios grupos se definen según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo * adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. - 10 "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual, el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el cual el grupo alquilo se 15 define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter de oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos 20 ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el cual, el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual, el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual, el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el cual, el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante del grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(C>2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución tiene como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. Además debería observarse que se da por sentado que cualquier heteroátomo con valencias insatisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros de la presente descripción, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en el arte, así como también al hacer referencia a libros de texto de estándares tales como, por ejemplo, la publicación de T. W. Greene et al., Protective groups ¡n organic synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se utiliza en la presente descripción, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En la presente descripción, también se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco", como se utiliza en la presente descripción, denota un compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado a un sujeto, experimenta la de conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III, o una sal y/o solvato de los mismos. Se proporciona un análisis sobre profármacos en la publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as novel delivery systems (1987) 14, de la A. C. S. Symposium series, y en la publicación Bioreversible carriers In drug design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas a la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato tendrá la capacidad de ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto a solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y los similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención efectiva para inhibir la o las CDKs, y producir de esta manera el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula III pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se hace referencia a un compuesto de Fórmula III en la presente descripción que se comprende incluye hacer referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", tal como se utiliza en la presente descripción, denota sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto una porción básica tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol; así como también una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y éstos se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la presente descripción. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual, la sal se precipita, o en un medio acuoso, seguido de liofilización. Las sales de adición de ácido de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y los similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos están planteados, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of pharmaceutical sciences (1977), 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The practice of medicinal chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The orange book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, o en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente descripción como referencia. Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y las similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes, para los propósitos de la invención.

Los compuestos de Fórmula III, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden presentarse en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente descripción como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (que incluyen a aquellas sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden presentarse debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden presentarse aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de la presente invención, así como también los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros qu ¡rales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R, como se define por las Regulaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y los similares, tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de cinasas de proteína, tales como las cinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los compuestos novedosos de Fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferativos (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedades neuronales, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se enumeran en la Patente de E.U.A. No. 6,413,974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a a) los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, incluyendo leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkíns, linfoma no de Hodgkins, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las CDKs en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad, la cual se caracteriza por la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Los compuestos de Fórmula III, también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995), 1 17, 741-749). Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento de cáncer (incluyendo, pero sin limitarse a, aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (incluyendo, pero sin limitarse a, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con HIV, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitarse a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis regulada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, apoplejía y daños de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitarse a, anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema muscuioesquelético (incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis y artritis), rinosinusitis con sensibilidad a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor oncógeno. Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ADN y ARN celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, sin limitación, HIV, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus). Los compuestos de Fórmula III además pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea bloqueando el suceso mutágeno iniciador, o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o inhibiendo la reincidencia de tumores. Los compuestos de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de tumores. Los compuestos de Fórmula III además pueden actuar como inhibidores de otras cinasas de proteína, por ejemplo, cinasa de proteína C, her2, raf 1, MEK1 , MAP cinasa, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas de proteína. Otro aspecto de esta invención lo constituye un método para el tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDKs, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Una dosificación preferida es desde aproximadamente 0.001 hasta 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es desde aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Los compuestos de la presente invención además pueden ser de utilidad en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que comprende agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes de interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (ó CPT-11), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR™ (4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-¡l-]-1- piper¡dinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxam¡da, ó SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ó R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferonas tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapias hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina. Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen, pero sin limitarse a, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, Ieuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro de la escala de dosificación mencionada en la presente descripción, y el otro tratamiento farmacéuticamente activo o agente dentro de su escala de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sc , (1995), 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III también se pueden administrar en forma secuencial con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una combinación de formulación resulta inadecuada. La presente invención no está limitada en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III se pueden suministrar ya sea antes o después de la administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerígenos. Cáncer Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran dentro de la experiencia de los expertos en la materia, así como también de los médicos de atención. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos producen el efecto terapéutico deseado. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención pueden ser confirmadas por una cantidad de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han realizado con los compuestos de conformidad con la invención y sus sales. La presente invención, además se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en la presente invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser, ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos que se pueden dispersar, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en el arte, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, cachéis y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias composiciones pueden encontrarse en la publicación de A. Gennaro (ed.), Remington's pharmaceutical sciences, 18° ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como ejemplos de soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenterai, o adición de endulzantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenterai. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en el arte para este propósito. Los compuestos de esta invención además se pueden suministrar por vía subcutánea. El compuesto de preferencia se administra por vía oral Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferentemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia del arte. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, como sea necesario. La cantidad y frecuencia de suministro de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas serán reguladas según el juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 500 mg por día, de preferencia, 1 mg por día hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de la presente invención lo constituye un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un transportador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aun otro aspecto de la presente invención comprende un equipo que contiene una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula III, ó una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y una cantidad de por lo menos una terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado. La invención que se describe en la presente descripción se ejemplifica por medio de los siguientes ejemplos y preparaciones, los que no deberían interpretarse como un límite al alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en el arte las trayectorias mecánicas alternativos y estructuras análogas. Cuando se presenta información de RMN, los espectros 1H se obtuvieron ya sea en un Varían VXR-200 (200 MHz, H), Varían Geminí-300 (300 MHz) ó XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm de campo descendente de Me4Si, en donde los números de protones, multiplicidades y constantes de unión en Hertz se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información LC/MS, los análisis se efectuaron utilizando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; gradiente de flujo: 0 min - CH3CN al 10%, 5 min - CH3CN al 95%, 7 min - CH3CN al 95%, 7.5 min - CH3CN al 10%, 9 min - detención. Se proporcionan el tiempo de retención e ion madre observado. Puede hacerse referencia a los siguientes solventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis: cromatografía de capa delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt ó EtOAc metanol: MeOH trifluoracetato: TFA trietilamina: Et3N ó TEA butoxicarbonilo: n-Boc ó Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN espectrometría de masa de cromatografía líquida. LCMS espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: mi milimoles: mmol microlitros: µ? gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C N-bromosuccinimida: NBS N-clorosuccinimida: NCS EJEMPLOS En general, los compuestos que se describen en esta invención pueden prepararse por medio de las rutas generales que se detallan a continuación. El tratamiento del nitrilo inicial (Esquema 1) con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da origen al intermediario enol 2, el cual, al ser tratado con hidrazina, produce el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de compuestos del tipo 3 con el ceto éster adecuadamente funcionalizado de tipo 5 origina las piridonas 6, tal como se muestra en el Esquema 3. Los ceto ésteres utilizados en esta ruta general pueden obtenerse comercialmente, o se pueden elaborar como se ilustra Esquema 2.

ESQUEMA 1 1 3 Los cloruros de tipo 7 se pueden preparar mediante el tratamiento de las piridonas 6 con POCI3. Cuando R2 es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en compuestos de tipo 9 por medio de halogenación electrofílica, acilación y varias otras sustituciones aromáticas electrofílicas.

ESQUEMA 2 La incorporación de la funcionalidad N7-amino puede realizarse mediante el desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 con amoníaco (Esquema 3). La acilación con un cloruro ácido o cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido proporciona los compuestos deseados de tipo 10.

ESQUEMA 3 Cuando R3 = OEt en compuestos de tipo 6, los dicloruros de tipo 12 pueden prepararse con facilidad tal como se representa en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro dan origen a los compuestos de tipo 13, los cuales pueden convertirse fácilmente en productos de tipo 14 ó en las sulfonimidas_correspondient.es.

ESQUEMA 4 14 EJEMPLO DE PREPARACION 1 Se siguió el procedimiento de la Patente Alemana DE 19834047 A1 , p. 19. A una solución de KOtBu (6.17 g, 0.055 mol) en THF anhidro (40 mi) se agregó por goteo una solución de ciclopropilacetonitrilo (2.0 g, 0.025 mol) y formiato de etilo (4.07 g, 0.055 mol) en THF anhidro (4 mL). Se formó un precipitado de inmediato. Esta mezcla se agitó durante 12 horas. Se concentró al vacío y el residuo se agitó con Et20 (50 mL). El residuo resultante se decantó y se lavó con Et20 (2 x 50 mi), y se eliminó el EÍ2Ü del residuo al vacío. Se disolvió el residuo en H20 fría (20 mL) y se ajustó el pH a 4-5 con HCI 12 N. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar el aldehido en forma de un líquido de color tostado.

Paso B El producto del Ejemplo de la preparación 1 , Paso A (2.12 g, 0.0195 mol), NH2NH2 · H20 (1.95 g, 0.039 mol) y 1.8 g (0.029 mol) de CH3CO2H glacial (1.8 g, 0.029 mol) se disolvieron en EtOH (10 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas y se concentró al vacío. Se suspendió el residuo en CH2CI2 (150 mL) y se ajustó el pH con NaOH 1 N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para producir el producto en forma de un sólido ceroso de color anaranjado.

Ejemplos de preparación 2-3 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 1 , sustituyendo únicamente el nitrilo que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 2, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 2: CUADRO 2 EJEMPLO DE PREPARACION 4 Las reacciones se efectuaron tal como se detalla en la publicación de Olsen, K. O., J. Org. Chem., (1987), 52, 4531-4536. De esta manera, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a una temperatura de -65 hasta -70°C se agregó por goteo acetato de etilo recientemente destilado. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y se agregó el cloruro ácido como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó hasta una temperatura de -65° hasta -70°C durante 30 minutos, y luego se finalizó mediante la adición de solución de HCI 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (100 mi) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío, para producir los ß-ceto esteres crudos, los cuales se utilizaron en las condensaciones posteriores.

EJEMPLOS DE PREPARACION 5-10 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 4, sustituyendo únicamente los cloruros ácidos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 3, se prepararon los ß-ceto ésteres de la Columna 3 del Cuadro 3: CUADRO 3 EJEMPLO DE PREPARACION 11 A una solución del ácido en THF se agregó EÍ3N, seguido de cloroformiato de isobutilo a una temperatura de -20 hasta -30°C. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a una temperatura de -20 hasta -30°C, se separó por filtración el clorhidrato de trietilamina bajo argón, y el filtrado se agregó a la mezcla de reacción de LDA-EtOAc (preparada como se detalla en el Método A) a una temperatura de -65 hasta -70°C. Después de agregar HCI 1 N, y del trabajo de rutina de la mezcla de reacción y la evaporación de los solventes, se aislaron los ß-ceto ésteres crudos. El material crudo se utilizó en las condensaciones posteriores.

EJEMPLOS DE PREPARACION 12-14 Siguiendo esencialmente las mismas condiciones que se exponen en el Ejemplo de preparación 11 , sustituyendo únicamente el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 4, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 4: CUADRO 4 Una solución de 3-aminopirazol (2.0 g, 24.07 mmol) y benzoilacetato de etilo (4.58 mi, 1.1 eq.) en AcOH (15 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se filtró, para producir un sólido de color blanco (2.04 g, 40 % rendimiento).

EJEMPLOS DE PREPARACION 16-37 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 15, sustituyendo únicamente el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 5 y el éster que se muestra en la Columna 3 del Cuadro 5, se prepararon los compuestos que se muestran en la Columna 4 del Cuadro 5: CUADRO 5 Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo (1.76 mi, 1.1 eq.) y 3-amino-4-cianopirazol (1.0 g, 9.25 mmol) en AcOH (5.0 mL) y H20 (10 mL), durante 72 horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío (0.47 g, 21% rendimiento).

EJEMPLO DE PREPARACION 39 Se siguió un procedimiento de la Patente de E.U.A. No. 3,907,799. Se agregó sodio (2.3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mL) en porciones. Cuando el sodio quedó disuelto por completo, se agregaron 3-aminopirazol (4.2 g, 0.05 mol) y dietil malonato (8.7 g, 1.1 eq.), y la solución resultante se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se disolvió en H2O, se ajustó el pH a 1-2 con HCI concentrado y el sólido resultante se filtró, se lavó con H20 (100 mL) y se secó al vacío, para proporcionar un sólido de color blanco (4.75 g, 63 % rendimiento).

EJEMPLOS DE PREPARACION 40-41 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 39, sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 6, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 6: CUADRO 6 EJEMPLO DE PREPARACION 42 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 15 (1.0 g, 4.73 mmol) en POCI3 (5 mL) y piridina (0.25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión resultante se diluyó con Et20, se filtró y el residuo sólido se lavó con Et20. Los lavados de Et20 combinados se enfriaron hasta una temperatura de 0°C y se trataron con hielo. Cuando finalizó la reacción vigorosa, la mezcla resultante se diluyó con H2O, se separó, y la capa acuosa se extrajo con EÍ20. Los orgánicos combinados se lavaron con H20 y NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron, con el objetivo de producir un sólido de color amarillo pálido (0.86 g, 79% rendimiento). LC S: MH+ = 230.

EJEMPLOS DE PREPARACION 43-65 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 42, sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 7, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 7: CUADRO 7 EJEMPLO DE PREPARACION 66 A una solución del compuesto del Ejemplo de preparación 42 (1.0 g, 4.35 mmol) en DMF (6 mi) se agregó POCI3 (1.24 mi, 3.05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C, y el exceso de POCI3 se enfrió mediante la adición de hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó con H2O y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de MeOH al 5% en CH2CI2 como solución de extracción (0.95 g, 85% rendimiento). LCMS: MH+ = 258.

EJEMPLO DE PREPARACION 67 A una solución de PPh3 (4.07 g, 4.0 eq.) y CBr4 (2.57 g, 2.0 eq.) en CH2CI2 (75 mL) a una temperatura de 0°C se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 168 (1.0 g, 3.88 mmol). La solución resultante se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y se concentró bajo condiciones de presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como solución de extracción (1.07 g, 67% rendimiento).

EJEMPLO DE PREPARACION 68 Se enfrió POCI3 (62 mi) hasta una temperatura de 5°C bajo nitrógeno y dimetilanilina (11.4 g, 2.8 eq.) y el compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 39 (4.75 g, 0.032 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura de 60°C y se agitó durante la noche. Se enfrió hasta una temperatura de 30°C y el POCI3 se separó por destilación en condiciones de presión reducida. Se disolvió el residuo en CH2CI2 (300 mL) y se vertió en hielo. Después de agitar durante 15 minutos, se ajustó el pH de la mezcla a 7-8 con NaHC03 sólido. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con H20 (3 x 200 mi), se secó sobre MgS04, es filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución al 50:50 de CH2CI2:hexanos como solución de extracción, a fin de extraer la dimetil anilina. Luego se cambió la solución de extracción a 75:25 CH2CI2:hexanos, para extraer el producto deseado (4,58 g, 77 % rendimiento). MS: MH+ = 88.

EJEMPLOS DE PREPARACION 69-70 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 68, sustituyendo únicamente el compuesto que se muestra en la Columna 2 del Cuadro 8, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 8: CUADRO 8 EJEMPLO DE PREPARACION 71 Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 42 (0.10 g, 0.435 mmol) en CH3CN (3 mL) se trató con NBS (0.085 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró en condiciones de presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de EtOAc al 20% en hexanos como solución de extracción (0.13 g, 100% rendimiento). LCMS: MH+ = 308.

EJEMPLOS DE PREPARACION 72-90 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 71 , utilizando NBS ó NIS y sustituyendo los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 9, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 9: CUADRO 9 El compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 71 (3.08 g, 10.0 mmol), NH3 2.0 M en 2-propanol (50 mL, 100.0 mmol) y NH3 acuoso al 37% (10.0 mi) se agitó en un recipiente a presión cerrado a una temperatura de 50°C, durante 1 día. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 3:1 CH2CI2:EtOAc como solución de extracción. Se obtuvo sólido de color amarillo pálido (2.30 g, 80%). LCMS: M+ = 289.

EJEMPLOS DE PREPARACION 92-101 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 91 , sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 10, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 10: CUADRO 10 EJEMPLO DE PREPARACION 102 Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 95 (0.50 mmol) y DMAP (0.66 mmol) en dioxano anhidro (10 mL) se agitó a una temperatura de 25°C en N2, luego se agregó B0C2O (1.20 mmol) y la mezcla se agitó a una temperatura de 25°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mi). Los extractos combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, para proporcionar el producto deseado.

EJEMPLOS DE PREPARACION 103- 06 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 102, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 11 , se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 11 : CUADRO 11 EJEMPLO DE PREPARACION 107 Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 102 (1.00 mmol), trietil(trifluormetil)silano (3.60 mmol), fluoruro de potasio (3.60 mmol) y Cul (4.46 mmol) en DMF anhidro (4 mL) se agitó en un recipiente a presión cerrado a una temperatura de 80°C durante 72 horas. Se agregó CH2CI2 (80 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, para producir el producto deseado.

EJEMPLOS DE PREPARACION 108-109 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo de preparación 107, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 12, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 12: CUADRO 12 EJEMPLO DE PREPARACION 110 A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 106 (0.21 mmol) en THF (4.0 mL) a una temperatura de -78°C se agregó nBuLi (2.16 M en hexanos, 5.0 eq.) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de -78°C, se enfrió con H2O, se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre ^SO^ se filtraron y se concentraron en condiciones bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por TLC preparativa a fin de producir el producto deseado.

Se agregó TFA a una temperatura de 0°C bajo N2 a una solución agitada del compuesto preparado en el Ejemplo de preparación 107, en CH2CI2 anhidro. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos, luego a una temperatura de 25°C durante 2 horas. Se vertió en Na2C03 acuoso al 10% (50 mL), se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mi), se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, para producir el producto deseado.

EJEMPLOS DE PREPARACION 112-114 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 13, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 13: CUADRO 13 EJEMPLO 1 Se agitaron en CH2CI2 durante 24 horas, el producto del Ejemplo de preparación 92 (1.0 eq.), cloruro de isonicotinoílo clorhidrato (1.1 eq.) y piridina (2.5 eq.). La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea.

EJEMPLOS 2-11 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo 1 , sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 14, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 14: CUADRO 14 ?? Se agitaron en CH2CI2 durante 24 horas, el producto del Ejemplo de preparación 107 (1.0 eq.), cloruro de 4-piridilsulfonilo clorhidrato (1.1 eq.) y piridina (2.5 eq.). La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con CH2CI2. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea.

EJEMPLOS 13-22 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo 12, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 15, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 15 CUADRO 15 82 Paso A A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 6 en dioxano/DIPEA (2.5/1.0) a ta se agregó por goteo ciclopentilamina (1.2 eq.). La solución resultante se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta ta y se concentró en condiciones bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (8 x 1000 µ?).

Paso B A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 23, Paso A, en CH2CI2 a ta se agregó por goteo TFA (5 eq.). La solución resultante se agitó a ta durante 18 horas, y se concentró en condiciones bajo presión reducida. El material crudo se disolvió nuevamente en CH2CI2, y la capa orgánica se lavó en forma secuencial con NaHC03 acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (1 x 2 mL). Se secó la capa orgánica (Na2S04), se filtró y se concentró en condiciones bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (8 x 1000 µ?).

EJEMPLOS 24-33 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo 23, sustituyendo únicamente los cloruros que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 16, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 16: A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 10 en acetonitrilo anhidro se agregó TMSI (4 eq.) por goteo, a temperatura ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo se eliminó al vacío. La espuma de color amarillo resultante se trató con solución de HCI 2 N (7 mL) y luego se lavó de inmediato con Et20 (5 X). Se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con NaOH al 50% (acuoso), y el producto se aisló por saturación de la solución con NaCI (s), seguida de la extracción con CH2CI2 (5 X), para producir el producto deseado.

EJEMPLOS 35-37 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se expone en el Ejemplo 34, sustituyendo únicamente los compuestos que se muestran en la Columna 2 del Cuadro 17, se prepararon los compuestos de la Columna 3 del Cuadro 17: CUADRO 17 Ensayo El ensayo de los compuestos de la presente invención puede efectuarse de la siguiente manera.

Construcciones de baculovirus Se hace una clonación de ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, agregando 5 residuos de histidina en el extremo amino-terminal para permitir la purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada es de aproximadamente 45 kDa. Se hace una clonación de CDK2 en pVL1393 por PCR, agregando una marca de epítopo de hemaglutinina en el extremo de la carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene un tamaño de aproximadamente 34 kDa.

Producción enzimática Los baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 infectan en forma conjunta a células SF9, a una multiplicidad de infección equivalente ( OI = 5) en un lapso de 48 horas. Se cosechan las células por centrifugación a 1.000 RPM durante 10 minutos, luego las miniesferas son lisadas sobre hielo en un lapso de 30 minutos, en un volumen de regulador de lisis cinco veces mayor que el volumen de las miniesferas que contienen Tris 50 mM, pH 8.0, NaCI 150 mM, NP40 al 1%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugan a 15.000 RPM durante 0 minutos, y se retiene el sobrenadante.

Se lavan 5 mi de cuentas de níquel (para un litro de células SF9) tres veces en regulador de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se agrega imidazol al sobrenadante de bacuiovirus, a una concentración final de 20 mM, luego se incuba con las cuentas de níquel durante 45 minutos a una temperatura de 4°C. Las proteínas son extraídas con regulador de lisis que contiene imidazol 250 mM. La extracción es dializada durante la noche en 2 litros de regulador de cinasa que contiene Tris 50 mM, pH 8.0, DTT 1 mM, MgCI2 10 mM, ortovanadato sódico 100 uM y glicerol al 20%. La enzima se almacena en alícuotas a una temperatura de -70°C.

Ensayo de cinasa in vitro Se efectúan ensayos de cinasas de ciclina E/CDK2 en placas de 96 depósitos de bajo enlace de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluye la enzima a una concentración final de 50 µg/m en regulador de cinasa que contiene Tris 50 mM, pH 8.0, MgC½ 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato sódico 0.1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongela en hielo y se diluye a 2 µ? en regulador de cinasa. Se diluyen los compuestos en DMSO al 10% hasta concentraciones deseables. Para cada reacción de cinasa, se mezclan 20 µ? de la solución enzimática de 50 µg/ml (1 µg de enzima) y 20 µ? de la solución de sustrato 2 µ?, luego se combina con 10 µ? de compuesto diluido en cada depósito para ensayo. La reacción de cinasa se inicia mediante la adición de 50 µ? de ATP 2 µ? y 0.1 µ?? de 33?-??? (de Amersham, Reino Unido). La reacción se deja correr durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detiene la reacción agregando 200 µ? de regulador de detención con Tritón X-100 0.1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de cuentas de SPA recubiertas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA son entonces capturadas en una placa filtro de 96 depósitos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Se eliminan señales no específicas mediante el lavado de las cuentas dos veces con NaCI 2 M, luego dos veces con NaCI 2 M con ácido fosfórico al 1%. Entonces se mide la señal radiactiva utilizando un contador de cintilación líquido de 96 depósitos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Determinación de icgn. Se grafican curvas de dosis-respuesta a partir de la información de inhibición generada, cada una por duplicado, desde diluciones seriales de 8 puntos de los compuestos inhibidores. Se gráfica la concentración de compuesto contra el % actividad de cinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras sin tratar. Para generar valores IC50, las curvas de dosis-respuesta entonces se adaptan a una curva sigmoide estándar, y se derivan los valores IC50 por análisis de regresión no lineal. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas antes expuestas, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones tienen la intención de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural Fórmula III en donde: Q es -S(02)- ó -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dichos arilo o heteroarilo pueden estar insustituidos, o en forma opcional, sustituidos independientemente con una o más porciones, las cuales pueden ser la misma o diferente, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona entre el grupo que comprende CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R9, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, seleccionados de manera independiente entre la lista de R9 que se expone a continuación, -(CH2)m-N N— R! R3 se selecciona entre el grupo que comprende H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden estar sustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halo, o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y eteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR 0, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona entre el grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3l OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente, (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, ó (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6 pueden unirse para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada porción cicloalquilo o heterociclilo está insustituida o en forma opcional, independientemente sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona entre el grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariialquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y ariialquilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos de manera independiente con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R1°, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona entre el grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es de 0 a 4; y n es 1 a 4. 2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R se selecciona entre el grupo que consiste de fenilo, naftilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo; R2 es CF3, CN, cicloalquilo, -OR6, -CH2OR6, o heteroarilo; R3 es H, arilo insustituido, heteroarilo insustituido, arilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, CF3, -OCF3, alquilo y cicloalquilo, R4 es H, halo, o alquilo inferior; R5 es H ó alquilo inferior; m es de 0 a 2; y n es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R se selecciona entre el grupo que consiste de fenilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1 ,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-iio. 4. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es CF3, CN, cicloalquilo, -OR6, -CH2OR6, ó heteroarilo. 5. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(O)OR4 ó arilo, en donde dichos alquilo y arilo están insustituidos o en forma opcional, independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, en donde cada porción se selecciona de manera independiente entre el grupo que comprende F, Cl, Br, CF3, alquilo inferior, metoxi y CN, o 6. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es H. 7. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es H. 8. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque m es 0. 9.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 2-piridilo. 10. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 3-piridilo. 11. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es 4-piridilo. 12. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R es el N-óxido de 4-piridilo, o el N-óxido de 3-piridilo. 13. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque dicho R2 es CF3. 14. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque dicho R2 es CN. 15. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es cicloalquilo. 16. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es -CH2OH ó -CH2OCH3. 17. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, cidopentilo o ciclohexilo. 18. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es heteroarilo. 19. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es alquilo inferior o arilo. 20. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizado además porque dicho alquilo inferior es metilo, etilo, isopropiio, o ter-butilo. 21. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizado además porque R3 es t-butilo. 22. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque R3 es Cl, fenilo insustituido, fenilo sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que comprende F, Br, Cl, OMe, CH3 y CF3, heteroarilo, 23.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque R3 es: 24. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado además porque R8 es (CH2)nOH ó (CH2)nOCH3, donde n es 1 ó 2. 25. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque dicho heteroarilo es furanilo. 26. - Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste de: 101 102 103 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- El uso de por lo menos un compuesto de la Reivindicación 1, para preparar un medicamento para inhibir una o más cinasas dependientes de ciclina en un paciente. 29.- El uso de por lo menos un compuesto de la Reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un paciente. 30.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 29, en donde dicha cinasa dependiente de ciclina es CDK2. 31.- El uso como el que se reclama en la Reivindicación 29, en donde dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste de: cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia de linfoblasto aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma que no es de Hodgkins, linfoma de células vellosas y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoactantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi. 32. - El uso de una cantidad de un primer compuesto, el cual es un compuesto de la Reivindicación 1 , ó una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente anticancerígeno; para preparar un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con cinasa dependiente de ciclina en un mamífero. 33. - El uso como el que se reclama en la Reivindicación 32, en donde comprende adicionalmente terapia de radiación. 34. - El uso como el que se reclama en la Reivindicación 32, en donde dicho agente anticancerígeno se selecciona entre el grupo que consiste de un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, ELOXATIN™, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrana, levamisol, navelbeno, CPT-11 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina. 35. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Reivindicación 1 , en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 36. - La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 35, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste de un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotero, taxol, etoposida, CPT-11 , irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R 5777, L778, 123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietiienomelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, teniposida 17 a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11 , anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxaflna o hexametilmelamina. 37.- Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, en forma aislada y purificada.