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MXPA05001274A - Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina cxc. - Google Patents

Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina cxc.

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Publication number
MXPA05001274A
MXPA05001274A MXPA05001274A MXPA05001274A MXPA05001274A MX PA05001274 A MXPA05001274 A MX PA05001274A MX PA05001274 A MXPA05001274 A MX PA05001274A MX PA05001274 A MXPA05001274 A MX PA05001274A MX PA05001274 A MXPA05001274 A MX PA05001274A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
independently selected
Prior art date
Application number
MXPA05001274A
Other languages
English (en)
Inventor
Jianhua Chao
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31190690&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA05001274(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US10/208,412 external-priority patent/US20040097547A1/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA05001274A publication Critical patent/MXPA05001274A/es

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Abstract

Se revelan nuevos compuestos de la formula: o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos; ademas se revela el tratamiento de las enfermedades mediadas por quimiocina utilizando los compuestos de la formula:.

Description

CICLOBUTEN-1.2-DION AS 3.4-DI-SUSTITUIDAS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINA CXC CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos ciclobutendiona sustituidas, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones para tratar las enfermedades mediadas por quimiocina CXC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer los macrófagos, las células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento del tumor. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clasificación depende si las dos primeras cisteínas están separadas por un solo aminoácido (quimiocinas CXC) o son adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen la interieucina-8 (IL-8), la proteína-1 activadora de neutrófilo (NAP-1 ), la proteína-2 activadora de neutrófilo (NAP-2), GROa, GROp, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1 , ???-2ß, proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MPC-1 ), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Los miembros individuales de las familias de las quimiocinas son conocidos por estar unidos por al menos un receptor de quimiocina, con las quimiocinas CXC generalmente unidas por los miembros de la clase de receptores CXCR, y las quimiocinas CC por los miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, la IL-8 está unida por los receptores CXCR-1 y CXCR-2. Dado que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de los neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en un amplia variedad de trastornos crónicos y agudos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini y Otros, FEBS Lett. 307, 97 (1992); iller y Otros, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y otros, Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991 ); Seitz y Otros, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991 ); Miller y Otros, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y Otros, Lancet 341 , 643 (1993). Las quimiocinas ELRCXC que incluyen IL-8, GROcc, GROp, GROy, NAP-2, y ENA-78 (Strieter y Otros, 1995 JBC 270 p. 27348-57) también han sido implicadas en la inducción de la angiogénesis del tumor (nuevo crecimiento del vaso sanguíneo). Se cree que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones uniéndose al receptor CXCR2 acoplado a la proteína G de 7 dominios de transmembrana (también conocido como IL-8RB), mientras la IL-8 también se une al CXCR1 (también conocido como IL-8RA). De este modo, la actividad angiogénica se debe a su unión y activación del CXCR2, y la posible CXCR1 para la IL-8, expresado en la superficie de las células endoteliales vasculares (EC) en los vasos circundantes.
Muchos tipos diferentes de tumores han demostrado producir las quimiocinas ELRCXC y su producción ha sido correlacionada con un fenotipo más agresivo (Inoue y Otros 2000 Clin Cáncer Res 6 p. 2104-2119) y un pobre diagnóstico (Yoneda y Otros 1998 J Nat Cáncer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocinas son factores quimiotácticos potentes y las quimiocinas ELRCXC han demostrado inducir la quimiotaxis EC. De este modo, estas quimiocinas inducen probablemente la quimiotaxis de las células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Este puede ser un paso crítico en la inducción de la angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o los inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad anti-tumoral ha sido demostrada para los anticuerpos a la IL-8 (Arenberg y Otros 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg y Otros, 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), y GROa (Haghneghdar y Otros J. Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62). Además, muchas células tumorales han demostrado expresar el CXCR2 y de este modo las células tumorales además pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan las quimiocinas ELRCXC. De este modo, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de las células tumorales. Por lo tanto, los receptores de quimiocinas CXC representan objetivos promisorios para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios y anti-tumorales.
Aún persiste la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en los receptores de quimiocinas CXC. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (la cual es responsable de la quimiotaxis del neutrófilo y los subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio y crecimiento de tumores) se verían beneficiadas por los compuestos que son inhibidores de la unión del receptor de IL-8.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tal como se describe a continuación, dicha enfermedad mediada por quimiocina está seleccionada del grupo que consiste en: inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropátíco crónico, síndrome disneico agudo, reacción de hípersensibilidad del tipo retardada, aterosclerosis, isquemia cardíaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesís, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de pre-parto, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, luxaciones, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis SNC, daño cerebral traumático, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo el tipo húmedo preferido y neovascularización de córnea, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sacoidosis, enfermedad de la vía respiratoria menor, desequilibrio de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfríos, gota, enfermedad del hígado por alcohol, lupus, tratamiento de quemaduras, periodontitis, daño de reperfusión de transplante y rechazo de transplante prematuro, inflamación aguda y artritis reumatoide. La presente invención provee un método para tratar el dolor inflamatorio agudo, el dolor inflamatorio crónico, el dolor neuropático agudo o el dolor neuropático crónico en un paciente (por ejemplo un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tal como se describe a continuación. Esta invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por la quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención provee un método para tratar el dolor inflamatorio agudo, el dolor inflamatorio crónico, el dolor neuropático agudo o el dolor neuropático crónico en un paciente (por ejemplo un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300- 1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención, además provee un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención, además provee un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, en forma concurrente o secuencial con: (a) un agente que afecta el microtúbulo, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de la cinasa receptor de VEGF, o (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, o (f) interferón, y/o g) radiación. Esta invención, además provee un método para inhibir la angiogénesis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.OA, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención, además provee un método para tratar la enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo preferido el tipo húmedo y neovascularización de córnea), en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 7, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención, además provee un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis, en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200- 1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Esta invención además provee nuevos compuestos seleccionados del gmpo que consiste en los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 , 1300-131 , y 2001-2088. Esta invención además provee nuevos compuestos seleccionados del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sodio, o sales de calcio), o solvatos, de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 17, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088. Esta invención además provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) seleccionado de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención además provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación.
Esta invención además provee un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1 -3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación, en forma concurrente o secuencial con: (a) un agente que afecta el microtúbulo, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de la cinasa receptor de VEGF, o (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, o (f) interferón, y/o g) radiación. Esta invención además provee un método para inhibir la angiogénesis en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee un método para tratar la enfermedad ocular angiogénica (por ejemplo, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo preferido el tipo húmedo y neovascularización de córnea), en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis, en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de la fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee nuevos compuestos de fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee nuevos compuestos seleccionados del grupo que consiste en sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de sodio, o calcio), o solvatos, de los compuestos de fórmula IB, tal como se describe a continuación. Esta invención además provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto (por ejemplo 1-3, usualmente 1 ) de fórmula IB, tal como se describe a continuación, y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Cuando una variable ocurre más de una vez en cualquier porción, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una de las otras ocurrencias. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin considerar si un término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" también se aplica a la porción "alquilo" de "alcoxi". "Paciente" incluye tanto al ser humano como a otros mamíferos, preferentemente el ser humano. "Mamífero" incluye al ser humano, y preferentemente significa un ser humano. "Alquilo" significa una cadena hidrocarburo recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en donde alquilo es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de los grupos alcoxi incluyen; metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y n-butox¡. El enlace a la porción madre es a través del oxigeno del éter.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, y 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de los grupos alquenilo incluyen: etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, y 2 a 15 átomos de carbono, preferentemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen: etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático, en donde al menos un anillo es aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, y preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo apropiados incluyen: fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, y fluorenilo. "Arilalquilo" significa un grupo arilo, tal como se definió anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, en donde el grupo alquilo está unido a la porción madre. Los ejemplos no limitantes de grupos arilalquilo apropiados Incluyen bencilo, fenetilo y naftelenilmetilo.
"Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 10 (por ejemplo, 3 a 7) átomos de carbono, preferentemente 5 a 10 átomos de carbono, y más preferentemente 5 a 7 átomos de carbono, y tienen uno a tres anillos. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y adamantilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a la porción madre a través de un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes incluyen: ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no-aromático que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, y preferentemente 5 a 10 átomos de carbono, y tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos tienen de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y norbornenilo. "Halo" significa los grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y los más preferidos son flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro, o bromo y los más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo es reemplazado por un grupo halo definido anteriormente. "Heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático (es decir, un anillo o sistema de anillo carbocíclico saturado) que comprende de 3 a 10 átomos de anillo (por ejemplo de 3 a 7 átomos de anillo), preferentemente de 5 a 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos tienen de 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido, o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de los anillos heterociclilo monociclicos incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y tetrahidrotíopiranilo. El término grupo funcional ácido heterocíclico está destinado a incluir los grupos tales como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol y similares. "Heteroarílo" significa un sistema de anillo monocíclico o multícíclico aromático que comprende de 5 a 14 átomos de anillo, preferentemente de 5 a 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarílo preferidos contienen de 5 a 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa, o tia antes del nombre de raíz heteroarílo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos incluyen: piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-ajpíridinilo, ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, ,2,4-triazinilo, y benzotiazolilo. "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarilo, tal como se definió anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como lo definido anteriormente, donde el enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. Los N-óxidos se pueden formar sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o sobre =N- en un sustituyente de anillo heteroarilo y están incluidos en los compuestos de fórmula I. El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente, representa los compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto madre de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una descripción completa se provee en T. Higuchí & V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales son incorporados a la presente como referencia. Tal como se utiliza en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Tal como se utiliza en los métodos de la presente invención, "una cantidad efectiva" significa una cantidad terapéuticamente aceptable (es decir, esa cantidad que provee el efecto terapéutico deseado). Además, tal como se utiliza en la presente, con referencia a las estructuras o fórmulas químicas, "Bn" representa bencilo, "Et" representa "etilo", "Me" representa metilo, y "Ph" representa fenilo. Las modalidades representativas de la presente invención se describen a continuación. Las modalidades han sido numeradas para los fines de referencia a las mismas.
Los compuestos de las fórmulas 1.0A, 2.0A, 3.0A, 4.0A, 5.0A y 6.0A son: (Ejemplo 360.110) (Ejemplo 1207) (Ejemplo 2050) (Ejemplo 2047) Para los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA, tal como lo descrito anteriormente, dichos compuestos de fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sal de sodio o calcio) y solvatos de los mismos, donde: A está seleccionado del grupo que consiste en: 15 en donde los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; en donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; (4) en donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y (5) B está seleccionado del grupo que consiste en: p es O a 6; p es 1 a 5; X es O, NH. o S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR 3R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C(0)NR13R14. -C(0)NHOR13, -C(0)NR13OH, -S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R3 y R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3> -NO2, -C(0)R13, -C(O)0R13, -C(0)NR 3R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR 3OR14, ciano, arilo sustituido o no sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; y donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en. H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 6) en dichos grupos R7 y R8 sustituidos, donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR 3R14, f) -NO2, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo es independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, donde cada alquilo es independientemente seleccionado, k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 es independientemente seleccionado, m) -C(0)NR 3R14, n) -S02 R13R14, o) -SO2R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(C))NR 3R14, r) -NR13C(0)R14, y s) -NR13C02R14; (fluoralquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que está sustituido con halógeno); R8a es seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, ciclcoalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR 3, f) -NR 3R14, g) -N02, h) -CN, I) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR 3C02R14, n) -C02R13, p) alquilo sustituido con uno o más o más (por ejemplo uno) grupos -OH (por ejemplo, -(CH2)qOH, donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferentemente 1), q) alquilo sustituido con uno o más (por ejemplo uno) grupo - NR 3R14 (por ejemplo -(CH2)qNR13R14, donde q es 1 -6, usualmente 1 a 2, y preferentemente 1 ), y r) -N(R13)S02R14 (por ejemplo R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo; cada R10 y R11 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en R13, hidrógeno, alquilo (por ejemplo Ci a C6, tal como metilo), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR 3R14, -NR1 C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR1 R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 es seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(0)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: grupos R9; cada R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, -CFs, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, - C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, halógeno y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR18; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir hay 1 a 3 sustituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 son tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -S0,NR I5R1S, -C(0)R15, -SOzR15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16, NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo (es decir un grupo heterocíclico que tiene al menos uno y preferentemente un enlace doble en un anillo, por ejemplo, cada R15 y R16 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 es seleccionado a partir del grupo que consiste en: -S02alquilo, -SO2aril0, -S02cicloalquilo, y -S02heteroarilo; R18 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R 9 y -C(0)NR19R2°; cada R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, o -S02R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40' es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 o 2.
Las modalidades de los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA, tal como lo descrito anteriormente se describen a continuación. Las modalidades han sido numeradas para los fines de referencia a las mismas. La modalidad No. 1 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste en: (1) siempre que R3 para este grupo sea seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, (3) donde los sustituyentes son tal como lo definido para los compuestos nuevos de fórmula IA. La modalidad No. 2 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: donde R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 3 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 4 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R13 y R14 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 5 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: y (1 ) R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA, o (2) R2 es -OH, y R13 y R14 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 6 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R está seleccionado del grupo que consiste en: y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 7 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R está seleccionado del grupo que consiste en: R es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 8 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R2, R 3, y Ru son tal como lo definido para los compuestos de fórmula IA, y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 9 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R2 es -OH, R13 y R14 son tal como lo definido para los compuestos de la fórmula y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 10 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R2 es tal como lo definido para los compuestos de fórmula IA, R13 y R14 son el mismo o diferente grupo alquilo, y todas las otras áreas sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula IA. La modalidad No. 1 1 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R2 es -OH, R13 y R14 son el mismo o diferente grupo alquilo, y todas las otras áreas sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula IA. La modalidad No. 12 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en la modalidad No. 6, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todas las otras áreas sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula IA.
La modalidad No. 13 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en la modalidad No. 7, R4 es H, R5 es H, Rs es H, y todas las otras áreas sustituyentes definidas para los compuestos de fórmula IA. La modalidad No. 14 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en las modalidades Nos. 4, 5, 8 y 9 salvo que R13 y R14 son cada uno metilo, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 15 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste en: donde los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 16 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es donde los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 17 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 18 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: R2 es -OH, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA, La modalidad No. 19 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 20 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 21 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 22 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR 3R14 (por ejemplo t es 2), y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 23 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 24 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo t es 2), cada R13 y R14 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo metilo, etilo, ¡sopropilo, y t-butilo). En esta modalidad, cada R 3 y R14 son seleccionados en general del grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 son etilo, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 25 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R3 es -S(0),NR13R14 (por ejemplo t es 2), R 1 es H, y cada R13 y R14 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo). En esta modalidad, cada R13 y R14 son seleccionados en general del grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 son etilo, y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 26 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, y R3 es -S(0),NR13R14 (por ejemplo t es 2), R1 es H, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 27 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, R3 es -C(0)NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. En general, uno de R13 o R14 es alquilo (por ejemplo metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo sustituido es La modalidad No. 28 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es R2 es -OH, y R3 es -S(0)tNR13R14 (por ejemplo t es 2), R 1 es H, y cada R 3 y R14 son iguales y diferentes y están seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo), y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. En esta modalidad, cada R13 y R14 son en general seleccionados del grupo que consiste en: H y etilo, y preferentemente R13 y R14 son etilo.
La modalidad No. 29 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 30 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 31 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades Nos. 39 - 44 descritas a continuación. La modalidad No. 32 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es en donde el anillo de furano es no sustituido o sustituido tal como lo descrito en la definición de A para la fórmula IA, y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA La modalidad No. 33 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es en donde el anillo de furano es sustituido y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 34 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es en donde el anillo de furano es sustituido con al menos un (por ejemplo 1 a 3, o 1 a 2) grupo alquilo y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 35 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es en donde el anillo de furano es sustituido con un grupo alquilo y todos los sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 36 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es en donde el anillo de furano es sustituido con un grupo alquilo a C3 (por ejemplo metilo o isopropilo), y todos los otros sustituyentes son tal como lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 37 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es tal como lo definido en cualquiera de las modalidades Nos. 32 a 36, salvo que R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno es seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.
La modalidad No. 38 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es tal como lo descrito en cualquiera de las modalidades 1 a 30, y A es tal como lo definido en cualquiera de las modalidades Nos. 32 a 36, salvo que R7 es H, y R8 es alquilo (por ejemplo etilo o t-butilo). La modalidad No. 39 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: (a) en donde los anillos anteriores son no sustituidos o sustituidos, tal como lo descrito para la fórmula IA: y (b) en donde en (a) y (b) anteriores: cada R7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquiio no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos son seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) - C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR 3, h) - NR 3R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como lo definido en la fórmula IA; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste en: en donde R2 a R6 y R10 a R 4 son tal como lo definido anteriormente para los nuevos compuestos de la fórmula IA. La modalidad No. 40 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada 7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butílo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 es seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; y (10 en donde cada R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); en donde R8a es tal como lo definido en la fórmula IA, y en donde R9 es seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; cada R7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoralquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: en donde R es seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR 3R14, -S02R13, y -C(0)OR13; R4 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; R es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, y -CF3; cada R 0 y R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: R 3, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR 3R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR 3R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR 3OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13 y ciano; cada R 3 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R 4 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S o NR18; en donde R18 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -CÍOJNR^R20, donde cada R19 y R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos (es decir los sustituyentes en el anillo formado cuando R 3 y R14 son tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquílo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR 5R1S, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15, siempre que R15 no sea H, - NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R18 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 41 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: El sustituyente A en la fórmula IA es aún seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo, y cicloalquilo; R8 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R9 es seleccionado del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3; y en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, fluoralquilo, alquilo y cicloalquilo; R8 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3; y R8a es tal como lo definido para la fórmula IA. La modalidad No. 42 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es aún seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: (a) en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como lo definido para la fórmula IA (2) el sustituyente B en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste en: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, - NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -NO2, ciano, -S02R13, y -C(0)OR13; R4 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -N02l ciano, - CH3, o -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 es seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo; o R13 y R14 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que opcionalmente tiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S o NR18 en donde R18 es seleccionado a partir de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, en donde cada R19 y R20 es seleccionado independientemente de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R 3 y R14 ciclados sustituidos (es decir en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R15, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y donde cada R15 y R 6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 43 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es aún seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: (a) en donde los anillos anteriores están no sustituidos, o los anillos anteriores están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal como lo definido para la fórmula IA; (2) el sustituyente B en la fórmula IA es aún más preferentemente seleccionado del grupo que consiste en: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -NO2, ciano, y -S02R13; R4 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -NO2, ciano, - CH3> o -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y -CF3; R11 es seleccionado del grupo que consiste en: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: metilo y etilo. La modalidad No. 44 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: (2) el sustituyente B en la fórmula IA es seleccionado más preferentemente del grupo que consiste en: en donde: R2 es -OH; R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14 y - CONR 3R ; R4 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste en: H y ciano; R6 es seleccionado del grupo que consiste en: H, -CH3 y -CF3; R es H; y R13 y R14 son metilo. La modalidad No. 45 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste en: en donde en (a) y (b) anteriores: cada R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos son seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR 3R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como lo definido en la fórmula IA; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es: en donde R2, R3 y R11 son tal como lo definido anteriormente para los nuevos compuestos de fórmula IA. La modalidad No. 46 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste en: en donde los anillos anteriores son no sustituidos o sustituidos, tal como lo descrito para la fórmula IA: y (b) en donde en (a) y (b) anteriores: cada R7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoralquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 sustituidos son seleccionados del grupo que consiste en: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR13R14, d) -S02NR13R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR 3, h) -NR 3R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son tal como lo definido en la fórmula IA; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es: R2 es seleccionado del grupo que consiste en: H, OH, - NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste en: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13, y -C(0)OR13; R11 es seleccionado del grupo que consiste en: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR 3R14, -NR13C(0)NR 3R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR 3OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo; o R13 y R 4 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unido en los grupos -C(0)NR 3R14 y -S02 NR13R14, forman un anillo heterocíclico no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S, o NR18; en donde R 8 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(0)NR 9R20, donde cada R19 y R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13y R14 ciclados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -SO2R15, siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR 5R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 47 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste de: (a) en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02; cada R7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoraiquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y R9 es seleccionado del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NC>2; y en donde cada Rr y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoraiquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); en donde R8a es tal lo definido en la fórmula IA, y en donde R9 es seleccionado del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2; cada R7 y R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, e isopropilo), fluoraiquilo (tales como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, y ciclohexilo), y cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetilo); y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es: en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es -S02NR 3R14; R11 es seleccionado del grupo que consiste de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR 3C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR 3R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR 3R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo; o R13 y R 4 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual están unido en los grupos -S02NR13R14 forman un anillo heterociclico no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S, o NR 8; en donde R18 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, donde cada R19 y R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13y R 4 ciclados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R 4 son tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR 5R16, -C(0)R15, -S02R15, siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 48 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste de: en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y t-butilo; y R8 es H; y R8a lo definido para la fórmula IA. (2) el sustituyente B en la fórmula IA es: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, -S02NR 3R14, -NO2, ciano, -S02R13, y -C(0)OR13; R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R 4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. La modalidad No. 49 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste de: (a) en donde los anillos anteriores son no sustituidos, o los anillos anteriores son sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3; R7 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 es H; y (b) en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y t-butilo; y R8 es H; y R8a es tal lo definido para la fórmula IA; (2) el sustituyente B en la fórmula IA es: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)Rt3 y -NHSO2R13 (preferentemente -OH); R3 es -S02NR13R14; R11 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo (preferentemente H); y cada R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H y etilo, preferentemente R13 y R14 son etilo. La modalidad No. 50 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A en la fórmula IA es seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es -OH; R3 es: -S02 NR13R14; R11 es H; y R13 y R14 son etilo. La modalidad No. 51 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste de: siempre que R3 para este grupo es seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, (10) en donde todos los sustituyentes son tal lo definido para la fórmula IA. La modalidad No. 52 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste de: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido para la fórmula IA. La modalidad No. 53 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 54 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 55 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 56 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 57 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 58 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 59 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula ??. La modalidad No. 60 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 61 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA.
La modalidad No. 62 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste de: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 63 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B se describe en cualquiera de las modalidades Nos. 51 a 62 y A es tal lo descrito en cualquiera de las modalidades Nos. 32-44. La modalidad No. 64 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 63 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 65 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 63 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal de sodio. La modalidad No. 66 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 63 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal de calcio. La modalidad No. 67 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste de: en donde todos los sustituyentes son tal lo definido en la fórmula IA. La modalidad No. 68 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde B es seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2, R4, R5 y R6 son tal lo definido para la fórmula IA; y R3 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; La modalidad No. 69 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A es tal lo definido en la modalidad No. 39; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde R2 a R6 y R10 a R14 son tal lo definido para la fórmula IA. La modalidad No. 70 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A es tal lo definido en la modalidad No. 40; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es más preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, - NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -S02NR13R14, -N02) ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13, y -C(0)OR13; R4 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -N02, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; Rs es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, y -CF3; cada R10 y R 1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -S0(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHSO2R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR 30R14, -OC(0)R13, -COR13, y ciano; cada R y R es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R , -C(0)NR13R14, -S02NR 3RM, -OC(0)NR13R14, CONR13R14, -NR 3C(0)NR13R14, SOtNR13R14, -NHS02NR 3R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S o NR 8; en donde R1S es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20, donde cada R 9 y R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13y R14 ciclados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR 5R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 71 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A es tal lo definido en la modalidad No. 42, y (2) el sustituyente en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R 3 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, - S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13, y -C(0)OR13; R4 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -N02, ciano, - CH3, o -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02,halógeno y ciano; y R6 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, y -CF3; R11 es seleccionado del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR 3R14, -S02NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, SOtNR13R14, NHS02N 3R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (preferentemente un anillo de 3 a 7 miembros) que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de: O, S o NR18; en donde R18 es seleccionado de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(0)NR19R20, donde cada R19 y R20 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13y R14 ciclados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 son tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR1 R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 72 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A es tal lo definido en la modalidad No. 43; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -NO2, ciano, y -S02R13; R4 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -NO2, ciano, - CH3, o -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, y -CF3; R1 es seleccionado del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R 3 y R 4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: metilo y etilo. La modalidad No. 73 está dirigida a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de fórmula IA donde: (1 ) el sustituyente A es tal lo definido en la modalidad No. 44; y (2) el sustituyente B en la fórmula IA es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es -OH; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -SC>2NR13R14 y - CONR1 R14; R4 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: H y ciano; R6 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R 3 y R14 son metilo. La modalidad No. 74 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 67 a 73 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 75 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 67 a 73 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal de sodio. La modalidad No. 76 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 67 a 73 en donde el compuesto de fórmula IA es una sal de calcio. La presente invención también está dirigida a nuevos compuestos de fórmula IB: (IB) y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sal de sodio o calcio) y solvatos de los mismos, en donde: A es seleccionado del grupo que consiste de: en donde dichos anillos de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y Los sustituyentes B, R7, R8, R9 y R12 son tal lo definido para la fórmula IA: De este modo, para los compuestos de fórmula IB, los sustituyentes B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12, R13, R14, R 5, R16, R17, R 8, R19' R20, R30, R31, R40, q, y t son tal lo definido en la fórmula IA. En otras modalidades de los compuestos de fórmula IB, el sustituyente B es tal lo definido en cualquiera de las modalidades 1 a 30 descritas anteriormente.
En otras modalidades de los compuestos de fórmula IB, el sustituyente B es tal lo definido en cualquiera de las modalidades 51 a 62 descritas anteriormente En otras modalidades de los compuestos de fórmula IB, el sustituyente B es tal lo definido en cualquiera de las modalidades 67 a 73 descritas anteriormente. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula IB y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a las sales de calcio de los compuestos de fórmula IB. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a las sales de sodio de los compuestos de fórmula IB. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende al menos una (por ejemplo, una) sal de sodio de un compuesto de fórmula IB y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente Invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende al menos una (por ejemplo, una) sal de calcio de un compuesto de fórmula IB y un portador farmacéuticamente aceptable. Las enfermedades mediadas por quimiocina, que son tratadas mediante la administración de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200- 1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, incluyen: inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram negativa, síndrome del choque tóxico, apoplejía, daño por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción injerto vs. huésped, rechazos aloinjertos, malaria, síndrome disneico agudo, reacción de hipersensibilidad del tipo retardada, aterosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de pre-parto, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, luxaciones, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis SNC, daño cerebral traumático, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatia diabética, degeneración macular siendo el tipo húmedo preferido y neovacularización corneal, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen del pulmón quirúrgica, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), eriiquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de la vía respiratoria menor, desequilibrio de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfríos, gota, enfermedad del hígado por alcohol, lupus, tratamiento de quemaduras, periodontitis, daño de reperfusión de transplante y rechazo de transplante temprano, inflamación aguda y artritis reumatoide. Las enfermedades mediadas por quimiocina, que son tratadas mediante la administración de al menos un (por ejemplo uno) compuesto de fórmula IB incluyen: inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropátíco agudo, dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram negativa, síndrome del choque tóxico, apoplejía, daño por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción injerto vs. huésped, rechazos aloinjertos, malaria, síndrome disneico agudo, reacción de hipersensibilidad del tipo retardada, aterosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de pre-parto, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, luxaciones, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis SNC, daño cerebral traumático, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo el tipo húmedo preferido y neovacularización de cornea, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen del pulmón quirúrgica, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), eriiquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de la vía respiratoria menor, desequilibrio de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfríos, gota, enfermedad del hígado por alcohol, lupus, tratamiento de quemaduras, periodontitis, daño de reperfusión de transplante y rechazo de transplante temprano, inflamación aguda y artritis reumatoide. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, y usualmente uno) compuesto de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, y usualmente uno) compuesto de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IA (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar COPD, en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001- 2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor inflamatorio crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático agudo en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar dolor neuropático crónico en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar COPD, en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo 1 - 3, usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente, de modo concurrente o secuencial, una cantidad efectiva de (a) al menos un (por ejemplo, 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360. 17, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y (b) un agente que afecta el microtúbulo o un agente antineoplásico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor de la cinasa receptor de VEGF, o anticuerpos contra el receptor de VEGF, o interferón, y/o (c) radiación. En otras modalidades dirigidas al tratamiento del cáncer, al menos un (por ejemplo uno) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 17, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), es administrado en combinación con agentes antineopiásicos (por ejemplo, uno o más, tal como uno, tal como uno o dos), seleccionados del grupo que consiste de: gemcitabine, paclitaxel (Taxol®), 5-fluoruracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere y Vincristine. En otra modalidad la presente invención provee un método para el tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar, en forma concurrente o secuencial, una cantidad efectiva de (a) al menos un (por ejemplo 1 ) compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 17, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-13 1 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y (b) un agente que afecta el microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel). Una modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente, en forma concurrente o secuencial, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) al menos un (por ejemplo 1 - 3, y usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos), y (b) un agente que afecta el microtúbulo o un agente antineoplásico o agente anti-angiogénesis o inhibidor de cinasa receptor de VEGF o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón, y/o (c) radiación. En otras modalidades dirigidas al tratamiento de cáncer, al menos un (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), es administrado en combinación con agentes antineoplásicos (por ejemplo, uno o más, tal como uno, tal como uno o dos), seleccionados del grupo que consiste de: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluoruracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere y Vincristina. En otra modalidad la presente invención provee un método para el tratamiento de cáncer en un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar, en forma concurrente o secuencial, una cantidad efectiva de (a) al menos un (por ejemplo 1-3, y usualmente uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), y (b) un agente que afecta el microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto), en combinación con la administración de al menos un agente anticancerígeno. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo uno) compuesto de fórmula IB (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto), en combinación con la administración de al menos un agente anticancerígeno, en donde dicho agente anticancerígeno es seleccionado del grupo que consiste de: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo uno) compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo uno) compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 17, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), en combinación con la administración de al menos un agente anticancerígeno. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar melanoma, carcinoma gástrico, y cáncer de pulmón de células no-pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un (por ejemplo uno) compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), en combinación con la administración de al menos un agente anticancerígeno, en donde dicho agente anticancerigeno es seleccionado del grupo que consiste de: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos. Los compuestos representativos utilizados para tratar las enfermedades mediadas por quimiocina incluyen pero sin limitarse a: Los compuestos preferidos utilizados para tratar nfermedades mediadas por quimiocina incluyen pero sin limitarse a: Un grupo más preferido de compuestos utilizados para tratar las enfermedades mediadas por quimiocina incluyen pero no están limitados a Un grupo más preferido de compuestos utilizados para tratar las enfermedades mediadas por quimiocina incluyen pero no están limitados a 20 Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiomeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos estos estereoisómeros tanto en forma pura como mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros pueden ser preparados utilizando métodos convencionales. La presente invención además incluye Profármacos de los compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos serán ácidos en naturaleza, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o fenólico hidroxilo. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro o plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amonio, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables por ejemplo sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como los grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, malico, fumárico, succinico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales son preparadas poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución de base diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amonio y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal de algún modo en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácido y básicas son por el contrario equivalentes a sus respectivas formas de base libre respectivas a los fines de la invención. Todas las mencionadas sales de ácido y básicas tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y básicas son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con los solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de la invención.
En una modalidad del tratamiento de cáncer, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de las fórmulas IB, 1.OA, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) es administrado en combinación con uno de los siguientes agentes neoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluoruracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, o Vincristina. En otra modalidad la presente invención provee un método para tratar el cáncer, que comprende administrar, en forma concurrente o secuencial, una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-131 1 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y un agente que afecta el microtúbulo, por ejemplo paclitaxel. En otra modalidad la presente invención provee un método que comprende administrar a un paciente que lo necesita, en forma concurrente o secuencial, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y (b) un agente antineoplásico, un agente que afecta el microtúbulo o un agente anti-angiogénesis. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por la presente invención, los portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, polvos, comprimidos, gránulos dispersabies, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosificación sólidas apropiadas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para las diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar las soluciones acuosas o acuosa-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales van a ser convertidas, en breve antes de su uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrables en forma transdérmica. La composición transdérmica puede tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para esta finalidad. Preferentemente el compuesto es administrado en forma oral. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, más preferentemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la enfermedad a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación en particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosificación total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos será regulada de acuerdo con el criterio del médico ¡nterviniente tomando en cuenta factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente como también la severidad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar desde aproximadamente 0.04 mg/dia a aproximadamente 400 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Las clases de compuestos que pueden ser utilizados como agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esferoides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases se aportan a continuación. Agentes alquilantes (incluyendo mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (cytoxan®), ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobroman, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, streptozocin, dacarbazina y temozolomida. Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, e inhibidores de adenosina deaminasa): metotrexato, 5-fluorurac¡lo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabin fosfato, pentostatina, y gemcitabina. Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofillotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicin, dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, paclitaxel (paclitaxel está comercialmente disponible como Taxol® y se describe en más detalle a continuación en la sección titulada "Agentes que afectan al microtúbulo"), mitramicin, deoxico-formicin, mitomicin-c, l-asparginasa, interferones (especialmente IFN-a), etoposide, y teniposide. Hormonas y esferoides (incluyendo análogos sintéticos): 17a-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, tarmoxifen, metilprednisolona, metil-testosterona, prenisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxíprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, zoladex. Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotana, mitoxantrona, leamisol., y hexametilmelamina. Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians Desk Reference" (PDR), por ejemplo edición 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); la descripción de la cual se incorpora a la presente como referencia. Tal como se utiliza en la presente, un agente que afecta el microtúbulo es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, tiene un efecto anti-mitótico, afectando la formación y/o acción del microtúbulo. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizantes del microtúbulo o agentes rompen la formación del microtúbulo. Los agentes que afectan el microtúbulo útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero sin limitarse a alocolquicina (NSC 406042), Halocondrin B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo NSC 33410), dolastatin 10 (NSC 376128), maytansina (NSC 153858), rizoxin (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo derivados (por ejemplo NSC 608832) tiocolquicina (NSC 361792), tritil cisterna (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, y discodermolida (Ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de dichos agentes también se describen en la literatura científica y de patente, ver por ejemplo, Bulinski (1997), J. Cell Sci. 1 10:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560:10546; uhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812. Los agentes particularmente preferidos son los compuestos con actividad similar a la del paclitaxel. Estos incluyen, pero sin limitarse al paclitaxel y los derivados de paclitaxel (compuestos similares al paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están comercialmente disponibles. Además, los métodos para fabricar paclitaxel y los derivados de paclitaxel y los análogos son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver por ejemplo las Patentes Estadounidenses Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116, 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 4,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 4,405,972; y 5,296,506). Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se utiliza en la presente se refiere al fármaco comercialmente disponible como Taxol® (NSC número: 125973). Taxol® inhibe la replicación de la célula eucariótica intensificando la polimerización de las porciones de tubulina en manojos de microtúbulo estabilizados que son incapaces de reorganizar las estructuras adecuadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicos contra tumores refractarios al fármaco, incluyendo tumores de ovarios y glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sc¡. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Los agentes que afectan el microtúbulo adicionales pueden ser evaluados utilizando una de las muchas pruebas conocidas en la técnica, por ejemplo una prueba semiautomatizada que mide la actividad polimerizante tubulina de los análogos de paclitaxel en combinación con una prueba celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en la mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmcol. 41 :37-47). En general, la actividad de un compuesto de prueba está determinada por el contacto de una célula con ese compuesto y por la determinación de sí se ha roto o no el ciclo celular, en particular, a través de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede ser mediada por la ruptura del aparato mitótico, por ejemplo, la ruptura de la formación normal de la espiga. Las células en las cuales se interrumpe la mitosis puede estar caracterizada por la morfología alterada (por ejemplo compactación del microtúbulo, cantidad de cromosoma incrementada, etc.) . Los compuestos con una posible actividad de polimerización de tubulina pueden ser cribados in vitro. En una modalidad preferida, los compuestos son cribados contra las células WR21 cultivadas (derivadas de la línea de ratones 69-2 wap-ras) para la inhibición de la proliferación y/o para la morfología celular alterada, en particular la compactación del microtúbulo. El cribado in vivo de los compuestos de prueba positivo puede realizarse entonces utilizando ratones inmunológicamente deficientes que soportan las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para el cribado se describen por Porter (1995) Lab. Amin.Sci. 45(2): 145-150. Otros métodos para el cribado de compuestos para la actividad deseada son bien conocidos en la técnica. Típicamente dichas pruebas involucran las pruebas para la inhibición del ensamblado y/o desarme del microtúbulo. Las pruebas para el ensamblado del microtúbulo se describen, por ejemplo, en Gaskin y Otros (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-75. La patente estadounidense No. 5,569,720 también provee pruebas in vitro e in vivo para los compuestos con actividad similar al paclitaxel. Los métodos para la administración segura y efectiva de los agentes que afectan el microtúbulo son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians Desk Reference" (PDR), por ejemplo edición 2002 (Medical Economice Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); la descripción de la cual se incorpora a la presente como referencia. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) y los agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación serán regulados de acuerdo con el criterio del médico interviniente tomando en cuenta factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente como también la severidad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación de los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-131 1 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) puede ser la administración oral de aproximadamente 10 mg a 2000 mg/día preferentemente 10 a 1000 mg/día, más preferentemente 50 a 600 mg/día, en dos a cuatro (preferentemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. La terapia intermitente (por ejemplo una de tres semanas o tres de cuatro semanas) puede ser utilizada. El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden ser administrados de acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación puede ser variada de acuerdo con la enfermedad a ser tratada y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación sobre esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del clínico idóneo, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidad de dosis y tiempos de administración) pueden ser variados en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. Las modalidades de la presente invención están dirigidas a métodos de tratamiento en donde los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) son administrados en forma concurrente o secuencial con un agente quimioterapéutico y/o radiación. De este modo, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico y dichos compuestos, o la radiación y dichos compuestos, deban ser administrados simultáneamente o esencialmente en forma simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea está bien dentro del la determinación del médico idóneo. Además, en general, los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y el agente quimioterapéutico, no deben ser administrados en la misma composición farmacéutica, y puede, debido a diferentes características físicas y químicas, tener que ser administrados por diferentes rutas. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) pueden ser administrados en forma oral para generar y mantener buenos niveles de sangre de los mismos, mientras el agente quimioterapéutico puede ser administrado en forma intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, donde sea posible, en la misma composición farmacéutica, está bien dentro del conocimiento del médico idóneo. La administración inicial puede ser hecha de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y luego, en base a los efectos observados, la dosis, el modo de administración y los tiempos de administración pueden ser modificados por el médico idóneo. La elección particular de un compuesto de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-121 1 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) y el agente quimioterapéutico y/o radicación dependerá del diagnóstico de los médicos intervin ¡entes y su criterio respecto del estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden ser administrados en forma concurrente (por ejemplo, en forma simultánea, esencialmente en forma simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o en forma secuencial, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente, y la elección real del agente quimioterapéutico y/o radiación a ser administrado en conjunto (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) con los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Si los compuestos de las fórmulas IB, LOA, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y el agente quimioterapéutico y/o radiación no son administrados en forma simultánea o esencialmente simultánea, luego la orden inicial de administración de los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), y el agente quimioterapéutico y/o radiación, podrían no ser importantes. De este modo, los compuestos de fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) pueden ser administrados primero, seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden ser administrados primero seguido de la administración de los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117. 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos). Esta administración alternativa puede ser repetida durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación de la orden de administración, y la cantidad de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico idóneo después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación puede ser administrado primero, especialmente si es un agente citotóxico, y luego el tratamiento continuó con la administración de los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos) seguido, donde se considere ventajoso, de la administración del agente terapéutico y/o radiación, y así hasta que se complete el protocolo de tratamiento. De este modo, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico que intervenga, puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico - es decir, los compuestos de las fórmulas IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088, (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos), el agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de acuerdo con las necesidades del paciente individual a medida que el tratamiento avanza. El médico que intervenga, al juzgar si el tratamiento es efectivo a la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente como también señales más definidas tales como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, contracción real del tumor, o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede ser medido mediante métodos estándar tales como estudios radiológicos, por ejemplo, CAT o barrido MRI, y mediciones sucesivas pueden ser utilizadas para juzgar si el crecimiento del tumor ha sido o no retardado o aún revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad tal como el dolor, y la mejora en el estado general también puede ser utilizado para juzgar la efectividad del tratamiento.
EJEMPLOS BIOLOGICOS Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades y trastornos mediados por la quimiocina CXC. Esta utilidad se manifiesta en su capacidad de inhibir la quimiocina IL-8 y GRO-a tal lo demostrado por las siguientes pruebas in vitro.
Pruebas de unión del receptor: Prueba CXCR1 SPA Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 10 µ? de membranas sobreexpresantes hCXCR1-CHO (Biosignal) y 200 µ9/???? de perlas WGA-SPA (Amersham) en 100 µ? se preparó en un regulador de pH de prueba de CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7.8, 2 mM de CaCI2, 1 mM MgCI2, 125 mM de NaCI, 0.1 % de BSA) (Sigma). Una muestra de 0.4 nM de ligando, [125]-IL-8 (NEN) se preparó en el regulador de pH de prueba de CXCR1. Las soluciones muestra 20X de los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (Sigma). Una solución muestra 6X de IL-8 (R&D) se preparó en un regulador de pH de prueba de CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de prueba de 96 pozos (PerkinElmer) de la siguiente forma: 10 µ? de compuesto de prueba o DMSO, 40 µ? de regulador de pH de prueba de CXCR1 o muestra de IL-8, 100 µ? de mezcla de reacción, 50 µ? de muestra de ligando (Final[Ligando] = 0.1 nM). Las placas de prueba se agitaron durante 5 minutos en el agitador de placa, luego se incubaron durante 8 horas antes de determinarse el cpm/pozo en el contador Microbeta Trilus (PerkinElmer). El porcentaje de inhibición de la unión total de NSB (250 nM IL-8) se determinó para los valores IC50. Los compuestos de la presente invención tuvieron un IC50 de <20 µ?. Los compuestos más preferidos tuvieron un K¡ dentro de la escala de 3 nM a 1120 nM.
Prueba de CXCR2 SPA Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 4 µg de membranas sobreexpresantes de hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200 g pozo de perlas de WGA-SPA (Amersham) en 100 µ? se preparó en un regulador de pH de prueba de CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7.4, 2mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2). Una muestra de 0.4 nM de ligando, [125]-IL-8 (NEN), se preparó en el regulador de pH de prueba de CXCR2. Las soluciones muestra 20X de los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (Sigma). Una solución muestra 6X de GRO-cc (R&D) se preparó en un regulador de pH de prueba de CXCR2. Las soluciones anteriores se agregaron a una placa de prueba de 96 pozos (PerkinElmer o Corning) de la siguiente manera: 10 µ? de compuesto de prueba o DMSO, 40 µ? de regulador de pH de prueba de CXCR2 o muestra GRO-a, 100 µ? de mezcla de reacción, 50 µ? de muestra de ligando (Final [Ligando] = 0.1 nM). Cuando las soluciones 40 X muestra de los compuestos de prueba en DMSO se prepararon, entonces se utilizó el protocolo anterior salvo que se hizo en lugar de 5 µ? del compuesto de prueba o DMSO y 45 µ? de regulador de pH de prueba de CXCR2. Las placas de prueba se agitaron durante 5 minutos en un agitador de placa, luego se incubó durante 2 a 8 horas antes de determinarse el cpm/pozo en el contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). Se determinó el porcentaje de inhibición de la unión total menos la unión no específica (250 nM de Gro-a o 50 µ? de antagonista) y se calcularon los valores IC50. Los compuestos de la presente invención tenían un IC50 de <5 µ?. Los compuestos más preferidos tenían un Ki dentro de la escala de 0.8 nM a 40 nM. El compuesto del ejemplo 360.31 tenía un K¡ de 3 nM.
Prueba de fluorescencia de calcio (FLIPR) Las células HEK 293 transfectadas de manera estable con hCXCR2 y Ga/q se colocaron en placas a 10,000 células por pozo en una placa Poli-D-Lisina Negro Transparente (Becton Dickinson) y se incubaron 48 horas en 5% de CO2, a 37°C. Los cultivos luego se incubaron con 4 mM de fluo-4, AM (Sondas Moleculares) en regulador de pH de Carga de Tinte (1 % FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2.5 mM Probenicid (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron con regulador de pH de lavado (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces, luego se agregó 100 µ?/???? de regulador de pH de lavado. Durante la incubación, los compuestos se prepararon como muestras 4X en 0.4% de DMSO (Sigma) y regulador de pH de lavado y se agregó a sus respectivos pozos en la primera placa de adición. Las concentraciones de IL-8 o GRO-a (Sistemas R&D) se prepararon 4X en regulador de pH de lavado + 0.1 % de BSA y se agregaron a sus respectivos pozos en una segunda placa de adición. La placa de cultivo y ambas placas de adición se colocaron en el sistema de imagen FLIPR para determinar el cambio en la fluorescencia del calcio al agregar el compuesto y luego el ligando. En breve, 50 µ? de soluciones del compuesto o la solución en DMSO se agregaron a los pozos respectivos y se midió el cambio de la fluorescencia de calcio mediante el FLIPR durante 1 minuto. Al cabo de una incubación de 3 minutos dentro del instrumento, se agregó 50 µ? de ligando y se midió el cambio en la fluorescencia del calcio mediante el instrumento de FLIPR durante 1 minuto. El área bajo cada curva de estimulación se determinó y se utilizaron los valores para determinar el porcentaje de estimulación por compuesto (agonista) y el porcentaje de inhibición de la respuesta de Calcio Total al ligando (0.3 nM IL-8 o GRO-a) para los valores IC50 de los compuestos de prueba.
Pruebas de quimiotaxis para 293-CXCR2 Se estableció un prueba de quimiotaxis utilizando insertos Fluorblok (Falcon) para las células 293-CXCR2 (células HEK-283 que sobreexpresan el CXCR2 humano). El protocolo estándar utilizado al presente es el siguiente: 1. Se revistieron insertos con colágeno IV (2 µ9/???) durante 2 horas a 37°C. 2. El colágeno se eliminó y los insertos se dejaron secar al aire durante la noche. 3. Las células se rotularon con 10 uM de AM calceína (Sondas Moleculares) durante 2 horas. El rotulado se llevó a cabo en medios completos con 2% de FBS. 4. Las diluciones del compuesto se realizaron en medios mínimos (0.1 % de BSA) y se colocaron dentro del inserto el cual está posicionado dentro del recipiente de una placa de 24 pozos. Dentro del recipiente está IL-8 a una concentración de 0.25 nM en medios mínimos. Las células se lavaron y se suspendieron nuevamente en medios mínimos y se colocaron dentro del inserto a una concentración de 50,000 células por inserto. 5. La placa se incubó durante 2 horas y los insertos se eliminaron y se colocaron en una nueva placa de 24 recipientes. La fluorescencia se detectó a una excitación = 485 nM y una emisión = 530 nM.
Pruebas de citotoxicidad Una prueba de toxicidad para los compuestos de CXCR2 se llevó a cabo en células 293-CXCR2. Las concentraciones de los compuestos se ensayaron por toxicidad a concentraciones elevadas para determinar si pueden ser utilizadas para una posterior evaluación de pruebas de enlace y en base a células. El protocolo es el siguiente: 1. Las células 293-CXCR2 se colocaron en placas durante la noche a una concentración de 5000 células por pozo en medios completos. 2. Las diluciones del compuesto se llevaron a cabo en medios mínimos de w/0.1 % de BSA. Los medios completos se vertieron y se agregaron las diluciones del compuesto. Las placas se incubaron durante 4, 24 y 48 horas. Las células se rotularon con 10 uM de AM calceína durante 15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de detección es el mismo que el anterior.
Prueba de aqar blando 10,000 SK EL-5 células/pozo son colocados en una mezcla de 1.2% de agar y medios completos con varias diluciones de compuesto. La concentración final de agar es 0.6%. Al cabo de 21 días las colonias de células viables se tiñeron con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Las placas luego se examinaron para determinar la cantidad y el tamaño de la colonia. Se determinó IC50 comparando el área total vs. la concentración del compuesto. Los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088 pueden ser producidos mediante procesos descritos en WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, y mediante las preparaciones y los ejemplos a continuación. La invención descrita en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben ser considerados para limitar el alcance de la revelación. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas puede ser evidentes para los expertos en la técnica.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.17A - 13.17B Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.13 del documento WO 02/83624 publicado el 24 de octubre de 2002 pero utilizando los aldehidos preparados o disponibles comercialmente, se obtuvieron los productos amino ópticamente puros del cuadro siguiente. El número "34.8" en la columna "Aldehido" se refiere al ejemplo preparativo 34.8 en el documento WO 02/083624.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.29 Paso A A una solución de 3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 mi) a -78°C se agregó ácido clorosulfónico (8.5 mi) en gotas. La mezcla se agitó durante 15 min. a -78°C y 1.5 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo partido, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice de 1 pulgada. El filtrado se concentró a vacío, para dar el compuesto deseado (4.2 g).
Paso B El producto del paso A anterior (4.5 g) se disolvió en diclorometano (140 mi) y se agregó con trietilamina (8.8 mi) seguido de dietil amina en THF (2M, 21 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera y se saturó con bicarbonato (ac) y salmuera nuevamente, se secó en sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 1 pulgada. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (4.4 g).
Paso C El producto del paso B anterior (4.3 g) se disolvió en diclorometano (125 mi) y se enfrió en un baño a -78°C. Se agregó una solución de tribromuro bórico (1.0 M en diclorometano, 24.3 mi). La mezcla se agitó durante 4 horas mientras se incrementaba la temperatura lentamente de -78°C a 10°C. Se agregó H20, se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar 3.96 g del compuesto hidroxi deseado.
Paso D El producto del paso C anterior (3.96 g) se disolvió en 125 mi de diclorometano, y se agregó con carbonato de potasio (6.6 g) seguido de bromo (2 mi). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se templó con 100 mi de H20. La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 5 utilizando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0.5 N, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con un 10% de solución acuosa de Na2S203 y salmuera, se secó en sulfato de sodio, y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a vacío para dar 4.2 g del compuesto bromo deseado.
Paso E El producto del paso D (4.2 g) se disolvió en 100 mi de acetona y se agregó carbonato de potasio (10 g) seguido por yodometano (9 mi). La mezcla se calentó a reflujo y continuó durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a vacío hasta un residuo de color marrón oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con diclorometano-hexanos (1 :1 , v/v) para dar 2.7 g del producto deseado.
Paso F El producto del paso E (2.7 g) se convirtió al compuesto ¡mina deseado (3 g), siguiendo el procedimiento similar al del ejemplo preparativo 13.19 paso D.
Paso G El producto ¡mina del paso F (3 g) se disolvió en 80 mi de diclorometano y se enfrió en un baño a -78°C. Una solución de tribromuro bórico (1.0 M en diclorometano, 9.2 mi) se agregó en gotas. La mezcla se agitó durante 4.25 horas desde -78°C hasta 5°C. Se agregó H20 (50 mi), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron hasta un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en 80 mi de metanol, se agitó con acetato de sodio (1.5 g) y clorhidrato de hidroxiamina (0.95 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1.0 M ac, 50 mi) y éter (100 mi). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con éter tres veces. Los lavados de éter combinados se extrajeron nuevamente con H20 una vez. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a pH ~ 6 utilizando 3.0 M y 0.5 M de soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar 1.2 del compuesto amino deseado.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.30 - 13.32 Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 13.29, pero utilizando las aminas comercialmente disponibles, se obtuvieron los productos hidroxi-amino-tiofeno del siguiente cuadro. 13.32 EtBnNH 22% 13.32A (?¾?? 25% EJEMPLO PREPARATIVO 13.33 Paso A 2-clorosulfon¡l-3-metoxi-tiofeno (4.0 g, 18.8 moles), el producto del paso A del ejemplo preparativo 13.29, se convirtió a 3-metox¡-2-etilbencilsulfonil-tiofeno (5.5 g, 94%, MH+ = 312.1 ) utilizando etilbencilamina, siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso B.
Paso B El producto del paso A anterior (5.5 g, 17.70 moles) se demetiló siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso C. Se obtuvo el producto de alcohol en 4.55 g (87%, MH+ = 298.0).
Paso C El producto del paso B anterior (4.55 g, 15.30 moles) se brominó utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29 paso D. El correspondiente bromuro se obtuvo en 4.85 g (84%).
Paso D El bromo-alcohol del paso C anterior (4.84 g, 12.86 moles) se metilo utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29 paso E. El producto se obtuvo en 4.82 g (96%).
Paso E El producto del paso D anterior (4.82 g, 12.36 moles) se agitó con ácido sulfúrico concentrado (5 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua helada a la mezcla seguido de CH2CI2 (50 mi). La mezcla acuosa se ajustó a pH ~ 6 utilizando una solución acuosa de NaOH 1.0 M. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en a2S04, y se concentraron hasta un aceite de color marrón oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía de columna instantánea, eluyendo con CH2CI2-hexanos (1 :1 , v/v). La eliminación de los solventes dio 3.03 g (82%) del producto debencilado (M+ = 300.0, M+2 = 302.0).
Paso F El producto del paso E (1 ,34 g, 4.45 moles) se metilo utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso E. El producto deseado se obtuvo en 1 ,36 g (97%, M+ = 314.1 , M+2 = 316.0).
Paso G El producto del paso F (1 ,36 g, 4.33 moles) se convirtió al producto imina (1.06 g, 55%, H* = 415.1 ) utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso F.
Paso H El producto imina del paso G (1.06 g, 2.56 moles) se convirtió al compuesto hidroxi-amino tiofeno deseado (0.26 g, 43%) utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso G.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.34 Paso A 2-clorosulfonil-3-metox¡-tiofeno (3.8 g, 7.87 moles), el producto del paso A del ejemplo preparativo 13.29, se disolvió en 100 mi de CH2CI2 y 20 mi de piridina. Se agregó 3-amino-5-metil-isoxazol (3.5 g, 35.68 moles). La Mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 100 mi de CH2CI2, y se lavó con una solución acuosa de HCI 0.5 N (50 mi x 2), H2O (50 mi), y salmuera (50 mi). La solución orgánica se secó con Na2S04, y se concentró a vacío hasta un aceite de color marrón. Este aceite se disolvió en 00 mi de CH2CI2, se lavó nuevamente con una solución acuosa de HCI 0.5 M (30 mi x 3) y salmuera. Una vez seco en a2S04, la solución orgánica se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo, 4.48 g (91 %, MH+ = 275.0) del producto deseado.
Paso B El producto del paso A anterior (4.48 g, 16.33 moles) se disolvió en acetona (100 mi), se agregó con carbonato de potasio (5.63 g, 40.80 moles) y yodometano (10.1 mi, 163.84 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora, se diluyó con 100 mi de hexanos y 50 mi de CH2CI2, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice de 1 pulgada, enjuagando con CH2CI2. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 4.23 g (90%, MH+ = 289.0) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
Paso C A una suspensión agitada de hidruro de sodio ( 30 mg, 95%, 5.4 moles) en 8 mi de ?,?'-dimetilformamida a temperatura ambiente, se agregó etantiol (0.45 mi, 6.0 moles) en gotas. Al cabo de 5 minutos, la mezcla se tornó una solución transparente, y se agregó a una solución agitada del producto obtenido del paso B anterior (0.45 g, 1.56 moles) en 2 mi de ?,?'-dimetilformamida en un frasco de base redonda. El recipiente se selló con un cierre de vidrio molido, y la mezcla se calentó a 90-95°C durante 4 horas. Una vez enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 20 mi de una solución acuosa de NaOH 1.0 M, se enjuagó con 20 mi de H2O. La mezcla acuosa se lavó dietil éter (30 mi x 2), se ajustó a pH ~ 5 utilizando una solución acuosa de HCI 0.5 , y se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron hasta una solución amarilla oscura. Esta se disolvió en 50 mi de acetato de etilo ,se lavó con H20 (30 mi x 2) y salmuera (30 mi), se secó en Na2S04. La evaporación del solvente dio 0.422 g del producto de alcohol (99%, ??-G = 275.0).
Paso D El alcohol obtenido del paso C anterior (0.467 g, 1.70 moles) se brominó utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso D, para dar el correspondiente bromuro en 0.607 g (100%).
Paso E El bromuro obtenido del paso D anterior (0.607 g, 1.72 moles) se metilo utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29 paso E, para dar el producto deseado en 0.408 g (65%, M+ = 367, M+2 = 369.1 ).
Paso F El producto (0.405 g, 1.103 moles) del paso E anterior se convirtió al compuesto imina (0.29 g, 56%) utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.29, paso E.
Paso G El producto imina obtenido del paso F anterior (0.29 g, 0.61 moles) se demetiló utilizando el procedimiento establecido en el paso C anterior para dar el correspondiente alcohol en forma de un aceite de color amarillo oscuro, el cual se disolvió en 5 mi de metanol y se agregó con acetato de sodio (0.12 g, 1.46 moles) y clorhidrato de hidroxiamina (0.075 g, 1.08 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se vertió en 10 mi de una solución acuosa de NaOH 1.0 M. Se utilizó 30 mi de H20 como enjuague y se combinó con la capa acuosa. La mezcla acuosa se lavó con dietil éter (40 mi x 3), se ajustó a pH ~ 6 utilizando una solución acuosa de HCI 1.0 , y se extrajo con acetato de etilo (40 mi x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con H20 (20 mi x 2), salmuera (20 mi), se secaron en Na2S04, y se concentraron a vacío para dar 0.112 g de la hidroxí-amino tiofeno sulfonamida deseada (64%, MH+ = 290).
EJEMPLO PREPARATIVO 13.35 Paso A A una solución de 2-metil furano (1.72 g) en éter se agregó BuLi (8.38 mi) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se templó con ciclopropil amida 1 y se agitó durante dos horas a -78°C y se entibió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y se templó con la adición de una solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se llevó a un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó en sulfato de sodio anhidro. La filtración y eliminación del solvente dio la cetona cruda, la cual se purificó utilizando cromatografía de columna para dar la cetona 3.0 g (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso B A una solución de cetona (1.0 g) en THF (5.0 mi) a 0°C se agregó R-metil oxazoborolidina (1.2 MI, 1 M en tolueno) en gotas seguido de la adición de una solución de boro complejado con sulfuro de dimetilo (1.85 mi, 2M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0DC y luego a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y MeOH se agregó cuidadosamente. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, HCI 1 (10 mi), bicarbonato de sodio saturado (10.0 mi), agua y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y la eliminación del solvente dio el alcohol crudo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar el alcohol puro 0.91 g (91 %) en forma de un aceite de color amarillo.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.36 Paso A Una mezcla equimolar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) se mezcló con SnCI4 (0.05 mi) y se calentó a 100°C durante 3 horas. Al cabo de enfriar la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mi), seguido de la solución de carbonato de sodio saturado hasta que se convierte alcalino. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó en sulfato de sodio anhidro. La filtración y eliminación del solvente dio la cetona cruda, la cual se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice para dar la cetona 0.9 g (43%) en forma de un aceite amarillo.
Paso B El alcohol del paso B se obtuvo siguiendo un procedimiento similar al establecido en el ejemplo preparativo 13.35 paso B.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.37 Paso A A una solución de 5-metil- furan-2-aldehido (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 mi) se agregó polvo de indio (1.66 g) y yoduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2.8 g del alcohol puro (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.38 - 13.45 Siguiendo un procedimiento similar al establecido en el ejemplo preparativo 13.25 de WO 02/083624 publicada el 24 de octubre de 2002, y el ejemplo preparativo 13.35, y utilizando el furano y electrófilo indicado, se prepararon los siguientes alcoholes en el siguiente cuadro.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13.50 - 13.61 Siguiendo un procedimiento similar al establecido en los Ejemplos Preparativos 13.25 del documento WO 02/083624 publicada el 24 de octubre de 2002, y utilizando el Alcohol indicado, se prepararon las siguientes Aminas en el cuadro a continuación.
EJEMPLO PREPARATIVO 13.70 Paso A La ¡mina se preparó siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19 del documento WO 02/083624 publicada el 24 de octubre de 2002, a partir del bromoester conocido (1.0 g) en forma de un sólido color amarillo, paso A para dar 1.1 g (79%).
Paso B El producto del paso A (0.6 g) se hizo reaccionar siguiente el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19 del documento WO 02/083624 publicada el 24 de octubre de 2002, para dar 0.19 g del producto amina (64%).
Paso C El producto del paso B (1.0 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, para dar el 0.9 g del ácido en forma de un sólido amarillo (94%).
Paso D El producto del Paso C (0.35 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19 del I documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, para dar 0.167 g del aminoácido en forma de un sólido amarillo (93%).
EJEMPLO PREPARATIVO 19.2 La hidroxi tiofen amina del ejemplo preparativo 13.34 (108 mg, 0.37 moles) se disolvió en 5 mi de etanol y se agitó con dietoxiesquarato (0.14 mi, 0.95 moles) y carbonato de potasio (52 mg, 0.38 moles) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H20 (25 mi), se ajustó a pH ~ 6 utilizando una solución acuosa de HCI 1.0 M, y se extrajo con acetato de etilo (40 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04, y se concentraron hasta un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía de columna instantánea, eluyendo con CH2Cl2-MeOH (100:1 , v/v). La eliminación de los solventes dio 83.5 mg del producto del título (MH+ = 414).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 23.14A v 23.14B Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 19 del documento WO 02/83624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina del ejemplo preparativo indicado en el cuadro a continuación, se obtuvieron los intermediarios de ciclobutendiona.
EJEMPLO PREPARATIVO 23.15A - 23.15F Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 19.2 pero utilizando las aminas del ejemplo preparativo indicado en el cuadro a continuación, se prepararon los intermediarios de ciclobutendiona.
EJEMPLO PREPARATIVO 23.16 - 23.26 Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 19 del documento WO 02/83624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina del ejemplo preparativo indicado en el cuadro a continuación, se obtuvieron los intermediarios de ciclobutendiona.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.15 - 34.16 Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 34.8 del documento WO 02/83624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando los nitroalcanos indicados en el cuadro a continuación, se prepararon los aldehidos.
Ej. Prep Nitroalcano Aldehido Rend. 34.15 O 17% ~N02 34.16 21% EJEMPLO PREPARATIVO 34.17 Paso A A una suspensión agitada del ácido 5-bromo-2-furoico (15.0 g, 78.54 moles) en 225 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo seguido de una cantidad catalítica de ?,?'-dimetilformamida. Al cabo de 1 hora, se agregó etanol (20 mi) seguido de trietiiamina (22 mi). La reacción se continuó durante 15 horas. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un residuo, el cual se extrajo con un exceso de volumen de hexanos, y hexanos-ChbClz (3:1 , v/v). Los extractos se filtraron, el filtrado se concentró hasta un aceite de color amarillo, se secó en alto vacío, dando 17.2 g (93%) del éster deseado.
Paso B El producto éster obtenido del paso A anterior (17.2 g, 73.18 moles) se convirtió a 2-etil-4-tercbutil-5-bromo-furoato (7.9 g, 37%) utilizando el procedimiento de literatura: J. Am. Chem. Soc, 1939, 61 , 473-478.
Paso C El producto éster obtenido del paso B anterior (7.9 g, 27.13 moles) se redujo al alcohol (6.32 g) utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 34.8, paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002.
Paso D El producto obtenido del paso C anterior (6.32 g) se disolvió en 140 mi de THF y se enfrió en un baño a -78°C. Una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (22 mi, 55.0 moles) se agregó en gotas a lo largo de la pared lateral del matraz. Al cabo de 15 min, se agregó H20 (~ 70 mi). Se eliminó el baño de enfriamiento, la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se agregó salmuera (50 mi) y CH2CI2 (300 mi), las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mi), y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04. La evaporación de solventes dio 5.33 g (crudo) del producto desbrominado en forma de un aceite de color marrón rojizo.
Paso E El producto de alcohol obtenido del paso D anterior (5.33 g) se oxidó al correspondiente aldehido (3.06 g, 74% en tres pasos) utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 34.8, paso D.
EJEMPLO PREPARATIVO 34.18 Paso A A una solución agitada de bromuro de ciclopropilo (4.0 mi, 50 moles) en 120 mi de éter a -78°C se agregó en gotas una solución de 1.7M de t-butillitio en pentano (44.5 mi, 75.7 moles). Al cabo de 10 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento, se continuó la agitación durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió nuevamente en un baño a -78°C, y se agregó 3-furaldehido (3.5 mi, 41.9 moles). La reacción se continuó durante 1 hora, y se templó con una solución acuosa de NH4CI saturado. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en a2S04, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 5.3 g (91%) del producto de alcohol en forma de un sólido amarillo.
Paso B Cloro trimetilsilano (27.2 mi, 214.2 moles) se agregó en gotas hasta una suspensión vigorosamente agitada de yoduro de sodio (32 g, 213.5 moles) en 100 mi de acetonitrilo. Al cabo de 5 minutos, una solución del alcohol obtenido del paso A anterior (4.93 g, 35.68 moles) en 100 mi de acetonitrilo se agregó en gotas. Se continuó la agitación durante 5 minutos. Se agregó H20 (100 mi), las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (100 mi x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de Na2S203 al 10% y salmuera, y se secaron en Na2SC>4. La evaporación de los solventes dio un aceite de color marrón oscuro, el cual se filtró a través de una columna de gel de sílice de 5 pulgadas, eluyendo con CH2CI2-hexanos (1 :3.5, v/v). La eliminación de los solventes dio 4.22 g (47%) del producto yodo en forma de un aceite color amarillo claro.
Paso C El producto yodo obtenido del paso B anterior (2.2 g, 8.8 moles) se disolvió en 60 mi de éter, y se agitó en un baño a -78°C. Una solución de 1.7M de t-butillitio en pentano (10.4 mi, 17.7 moles) se agregó en gotas. Al cabo de 20 min. el baño de enfriamiento se eliminó. La reacción se continuó durante 2.5 horas, y se templó con H20 (20 mi). La mezcla acuosa se agitó durante la noche y se separó. La capa acuosa se extrajo con éter (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04, y se filtraron en una almohadilla de celite. La eliminación del solvente dio 1.10 g (100%) de 3-butilfurano en forma de un aceite rojizo-amarillo.
Paso D 3-butilfurano (1.1 g, 8.8 moles), obtenido del paso C anterior, se disolvió en 60 mi de éter, y se agitó en un baño a -78°C. Una solución de 1.7M de t-butillitio en pentano (10.4 mi, 17.7 moles) se agregó en gotas a lo largo de la pared lateral del matraz. La mezcla se agitó durante 3 horas desde -78°C hasta 0°C, y continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de ?,?'-dimetilformamida (1.1 mi, 14.23 moles). La reacción se continuó durante la noche, y se templó con una solución acuosa de NH4CI saturado. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con a2S04, y se concentraron hasta un aceite, el cual fue purificado mediante TLC preparativa (CH2CI2-hexanos = 1 :1.5, v/v) para dar 0.48 g (36%) del aldehido (contaminado mediante algo de 3-butil-2-furaldehido).
EJEMPLO PREPARATIVO 34.19 Paso A Se preparó 3-et¡lfurano a partir de 3-hidroximetilfurano de acuerdo con el procedimiento de la literatura: J. Org. Chem., 1983, 48, 106-1 07.
Paso B 3-etilfurano obtenido del paso A anterior se convirtió a 4-etil-2-furaldehido utilizando el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 34.32, paso D, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002.
EJEMPLO PREPARATIVO 75.10A - 75.10J Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 64 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando los aldehidos disponibles comercialmente, los amino alcoholes, y los reactivos organolitios en el cuadro siguiente, se obtuvieron los productos amina ópticamente puros. Los números en la columna "Aldehido" se refieren a ejemplos preparativos en la presente o en WO 02/083624.
EJEMPLOS 360.109 - 360.117 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 261 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina comercialmente disponible o la amina preparada a partir del ejemplo preparativo indicado en el cuadro siguiente, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona.
EJEMPLOS 368.32 - 368.45 Siguiendo el procedimiento establecido en el Ejemplo 261 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pera utilizando la amina comercialmente disponible en el cuadro siguiente y el intermediario de ciclobutendiona del ejemplo preparativo indicado, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona. Los números en las columnas "Amina" y "Ej. prep." se refieren a los ejemplos preparativos en la presente o en el WO 02/083624.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 600 Paso A Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19 paso D, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, se preparó la ¡mina del bromoéster conocido (1.0 g) para dar 1.1 g (79%) en forma de un sólido color amarillo.
Paso B El producto del paso A (0.6 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19, paso E, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, para dar 0.19 g del producto amina (64%).
Paso C El producto del paso B (1.0 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19, paso B, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, para dar 0.9 g del ácido en forma de un sólido amarillo (94%).
Paso D El producto del paso C (0.35 g) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 13.19, paso E, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, para dar 0.167 g del aminoácido en forma de un sólido amarillo (93%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 601 Paso A A una solución de 2-metilfurano (1.72 g) en éter se agregó BuLi (8.38 mi) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se templó con ciclopropilamida 1 y se agitó durante dos horas a -78°C y se entibió lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y se templó con la adición de una solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se llevó a un embudo separador, se lavó con agua, salmuera y se secó en sulfato de sodio anhidro. La filtración y la eliminación del solvente dieron la cetona cruda, la cual se purificó utilizando cromatografía de columna para dar la cetona 3.0 g (87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso B A una solución de cetona (1.0 g) del paso A anterior en THF (5.0 mi) a 0°C se agregó R-metiloxazoborolidina (1.2 MI, 1 M en tolueno) en gotas seguido de la adición de una solución de borano complejada con dimetilsulfuro (1.85 mi, 2M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó MeOH cuidadosamente. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con éter, se lavó con agua, HCI 1 (10 mi), bicarbonato de sodio saturado (10.0 mi), agua y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y la eliminación del solvente dio el alcohol crudo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 0.91 g del alcohol puro (91 %) en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 602 Paso A Una mezcla equimolar de 2-metilfurano (1.0 g) y anhídrido (2.6 g) se mezcló con SnCU (0.05 mi) y se calentó a 100°C durante 3 horas. Al cabo de enfriar la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mi), seguido de una solución de carbonato de sodio saturado hasta que se tornó alcalina. La mezcla de reacción se extrajo con éter varias veces y la capa de éter combinada se lavó con agua, salmuera y se secó en sulfato de sodio anhidro. La filtración y la eliminación del solvente dieron la cetona cruda, la cual fue purificada mediante cromatografía de gel de sílice para dar 0.9 g de cetona (43%) en forma de un aceite de color amarillo.
Paso B El alcohol del título se obtuvo siguiendo un procedimiento similar al establecido en el ejemplo preparativo 601.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 603 A una solución de 5-metil furan-2-aldehído (1.0 g) y 3-bromo-3,3-difluorpropeno (2.24 g) en DMF (30 ml) se agregó polvo de indio (1.66 g) y yoduro de litio (50.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 2.8 g del alcohol puro (92%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 604-611 Siguiendo un procedimiento similar al establecido en el ejemplo preparativo 13.25 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, o el ejemplo preparativo 601 , se prepararon los siguientes alcoholes.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 620-631 Siguiendo un procedimiento similar al establecido en los ejemplos preparativos 13.25 se prepararon las siguientes aminas a partir de correspondientes alcoholes.
EJEMPLO DE PREPARACION 640-641 Siguiendo los procedimientos establecidos en el ejemplo preparativo 19 del documento WO 02/83624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina del ejemplo preparativo indicado en el cuadro a continuación, se obtuvieron los intermediarios de ciclobutenodiona.
EJEMPLOS 1200-1211 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 261 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina comercialmente disponible o la amina preparada a partir del ejemplo preparativo indicado en el cuadro siguiente, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutenodiona.
EJEMPLOS 1300-1311 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 261 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando la amina comercialmente disponible en el cuadro siguiente y el intermediario de ciclobutanodiona a partir del ejemplo preparativo indicado, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutenodiona. El ejemplo preparativo 23.9 está en el documento WO 02/083624, publicado el 24 de octubre de 2002.
EJEMPLO DE PREPARACION 1001 Paso A Se agregó en gotas cloruro de oxalilo (3 mi, 34.27 mmoles) a una mezcla de ácido 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoico (1.5 g, 6.81 mmoles) (preparada de acuerdo con el método conocido, ver: EP0897904B1 ), N,N- dimetilformamida (0.3 mi), y diclorometano (40 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La evaporación del solvente y el exceso de cloruro de oxalilo y el secado a vacio dio cloruro 2-metoxi-6-(trifluormetil)benzoílo en forma de un sólido, el cual se utilizó sin purificación.
Paso B Una solución de cloruro 2-metoxi-6-(trífluormetil)benzoílo (aproximadamente 6.81 mmoles) del paso A anterior en diclorometano (20 mi) se agregó en gotas a una mezcla de 4-(dimetilamino)piridina (42 mg, 0.34 mmoles), trietilamina (2.8 mi, 20.09 mmoles), y solución 2 de dimetilamina en tetrahidrofurano (7 mi, 14 mmoles), y diclorometano (30 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de HCI 1 N, agua, y solución de bicarbonato de sodio saturado y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:hexanos, 3:1 v/v) para dar el producto en forma de un sólido blanco (1.24 g, 74% en dos pasos).
Paso C Una mezcla de la amida del paso B anterior (1.8 g, 7.28 mmoles), tetracloruro de carbono (25 mi), y polvo de hierro (305 mg, 5.46 mmoles) se enfrió a 0°C. Se agregó bromo (0.94 mi, 18.34 mmoles) en gotas con agitación. Al cabo de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se vertió lentamente a una solución de NaHS03 al 10% fría. Al cabo de la agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la capa orgánica se separó y se concentró para dar el producto en forma de un sólido blanco (2.26 g, 95%).
Paso D Acido sulfúrico concentrado (10 mi) se agregó en gotas a un matraz cargado con el bromuro del paso C anterior (600 mg, 1.84 mmoles) a 0°C con agitación. Una mezcla de ácido nítrico (0.2 mi, 4.76 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (0.3 mi) luego se agregó en gotas. Al cabo de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se agregó a agua helada, se neutralizó con 15% de solución de NaOH a pH 7, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró para dar el producto en forma de un sólido blanco (621 mg, 91 %). Pf 92°C, m/e 371 (MH+).
Paso E Una solución del compuesto del paso D anterior (1.2 g, 3.23 mmoles) en diclorometano (50 mi) se enfrió a -75°C. La solución de BBr3 1 M en diclorometano (7.5 mi, 7.5 mmoles) se agregó en gotas con agitación. La mezcla se agitó a -75°C durante 2 horas. La mezcla se agregó a agua helada.
Al cabo de la agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (diclorometano-metanol, 9:1 v/v) para dar el producto en forma de un sólido amarillo (1.05 g, 91 %). m/e 357 ((MH+).
Paso F Una mezcla del compuesto del paso E anterior (1.08 g, 3.02 mmoles), metanol (30 mi), y 10% de Pd-C (250 mg) se sometió a hidrogenación a 3.15 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (930 mg, 96%). Pf 132°C, m/e 249.
EJEMPLO DE PREPARACION 1002 Paso A A una solución enfriada (-70°C) etérea (45 mi seca) de 3-bromotiofeno (3.8 mi) se agregó BuLi (30 mi de 1.6 M en hexano) en gotas, y la mezcla se agitó a 70°C durante 20 minutos. Se agregó acetofenona (4.6 mi) en éter (6 mi) en gotas con agitación a -70°C. Al cabo de 3 horas, la mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agregó NH4CI (ac) sat. y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título el cual se utilizó en el paso B sin purificación adicional.
Paso B El producto crudo del paso A anterior se agitó con ácido oxálico (0.375 g) a 70°C a presión reducida durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró a vacío para dar el producto en forma de un líquido de color amarillo pálido (5.7 g, 78% para los pasos A-B).
Paso C Al producto del paso B anterior (4.2 g) diluida con diclorometano (30 mi) y con contenido de trietilsilano (6 mi) se agregó TFA (3 mi) en diclorometano (7.5 mi). Al cabo de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se concentró a vacío para dar el producto en forma de un líquido incoloro (4.61 g, 80%).
Paso D A una solución etérea (3.5 mi seca) del producto tiofeno (1.5 g) del paso C anterior se agregó BuLi (3.2 mi de 2.5 M), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min., se enfrió a temperatura ambiente, se agregó en gotas DMF (0.8 mi) en éter (3.5 mi). Al cabo de agitación durante 30 min. Se agregó NH4CI sat. (ac) y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1.71 g, 98%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1003 Paso A El aldehido (0.50 g) se combinó con etilenglicol (1 mi), benceno (40 mi) y pTSA monohidratado (30 mg) y se agitó a reflujo durante 20 horas.
Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc y solución de NaCHCb sat. (ac), se separó la fase orgánica, se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc-Hex, 1 :4) para dar un líquido incoloro (60 mg).
Paso B El producto del paso A anterior (0.607 g) se agitó a 45°C durante la noche con NaOH 1 N (ac), luego se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI 3N y se extrajo con EtOAc. El lavado con salmuera y la concentración a vacío dio un sólido (5.0 g).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 1 , salvo utilizando el producto del paso B anterior y dimetilamina en THF (2M), se obtuvo el producto (1.21 g crudo).
Paso D El producto del paso C anterior se disolvió en THF y se agitó con HCI 0.3 N (ac) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración a vacío dio un aceite de color amarillo pálido (1.1 g, 67%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1004 Paso A A una solución enfriada (-78°C) de ácido metoxibenzofurano-2-carboxílico (1 g) se agregó DIBAL (30 mi, 1 M en THF). Al cabo de agitar durante 20 min., la mezcla se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas, luego se vertió en NH4CI sat. (ac) (35 m). Al cabo de agitar a temperatura ambiente durante 20 min., se agregó HCI 6 (ac) y la mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó y luego se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc-hexano, 3:7) dio el alcohol en forma de un sólido (0.4 g, 97%).
Paso B Una mezcla del producto del paso A anterior (0.9 g), EtOAc (50 mi) y Mn02 (5.2 g) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, luego se filtró y se concentró a vacio. El sólido se redisolvió en EtOAc (50 mi), se agregó Mn02 (5.2 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas adicionales. La filtración, la concentración y la purificación en gel de sílice (EtOAc-hexano, 1 :3) dieron el compuesto del título en forma de un sólido (0.60 g, 67%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1005 Siguiendo un procedimiento similar al detallado en el ejemplo preparativo 1004, salvo utilizando ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico (1.5 g), se obtuvo el compuesto del título (sólido, 0.31 g, 24%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1006 Paso A El cloruro de sulfonilo del ejemplo preparativo 13.29 del paso A (1.5 g) se agitó con AICI3 y benceno durante 15 min. a 20°C. El tratamiento con NaOH, la extracción con Et2Ü, la concentración a vacío, y la purificación mediante cromatografía instantánea (sílice, hexano-EtOAc, 5:2) dio la fenilsulfona (1.5 g, 84%, MH+ = 255).
Paso B Siguiendo los mismos procedimientos que los utilizados en el ejemplo preparativo 13.29 pasos C-G, salvo utilizando la sulfona del paso A anterior, se preparó el compuesto del titulo (0.04 g, 27%, MH+ = 256).
EJEMPLO PREPARATIVO 1007-1029 Siguiendo un procedimiento similar al establecido en el ejemplo preparativo 9.1 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002 o el ejemplo preparativo 19.2, pero utilizando la amina (anilinas) enumeradas en el cuadro a continuación, se prepararon los siguientes Intermediarios esquarato.
EJEMPLO DE PREPARACION 1030 Paso A El producto del ejemplo preparativo 34.18 paso B (2 g, 8 mmoles) se agitó con morfolina (0.9 mi, 10.29 mmoles) y K2C03 (2.2 g, 15.9 mmoles) en 50 mi de acetona a temperatura ambiente para obtener el derivado de morfolinbutilfurano (1.22 g, 73%).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo preparativo 34.18 paso D, pero utilizando el producto (1.2 g) del paso A anterior, se preparó el aldehido del título (0.9 g, 66%, 1 :0.7 mezcla regioisomérica).
EJEMPLO DE PREPARACION 1031 Una solución de 5-bromobenzofurano (950 mg, 4.82 mmoles) en éter anhidro (12 mi) se enfrió a -78°C. Se agregó en gotas bajo argón solución 1.7 M de terc-BuLi en pentano (6 mi, 10.2 mmoles). Al cabo de la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 20 min., seguido de la adición de una mezcla de DMF (0.8 mi) y éter (1 mi). La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo. La mezcla se vertió a solución de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:hexanos, 1 :5 v/v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (490 mg, 70% ).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1040-1054 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 64 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando el aldehido comercialmente disponible (o preparado), los aminoalcoholes, y los reactivos de organolitio del cuadro a continuación, se obtuvieron los productos amina ópticamente puros.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1100-1126 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 34 del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando los aldehidos comercialmente disponibles reactivos de Grignard/organolitio enumerados en el cuadro a continuación, se obtuvieron los productos amina.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 1200-1203 Siguiendo el procedimiento establecido en el ejemplo preparativo utilizando las aminas comercialmente disponibles, se obtuvieron os hidroxiaminotiofeno enumerados en el cuadro a continuación.
EJEMPLO DE PREPARACION 1300 El compuesto del título del ejemplo preparativo 13.32 (0.35 g) se trató con ácido sulfúrico concentrado (3 mi) durante 6 horas, luego se vertió en hielo, y el pH se ajustó a 4 con NaOH. La extracción con EtOAc, y el secado de la fase orgánica en Na2S04 dio el compuesto del título (159 mg, 64%, MH+ = 223).
EJEMPLO DE PREPARACION 1301 Paso A Siguiendo un procedimiento establecido en el ejemplo preparativo 605 pero utilizando el fluorisopropiléster comercialmente disponible, se obtuvo el producto alcohol (1.2 g, 84%, M-OH = 155).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 625 pero utilizando el alcohol del paso A anterior, se obtuvo el producto amina (350 mg, 35%, M-NH2 = 155).
EJEMPLO DE PREPARACION 1302 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso B, salvo utilizando el ariisulfonilcloruro disponible comercialmente (0.15 g) y dietilamina (2.2 eq), se obtuvo la dimetilsulfonamida (0.12 g, 71%), MH+ = 323).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso C, salvo utilizando el producto del paso A anterior (0.12 g), se obtuvo el fenol (0.112 g, 98%).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior (0.1 12 g), se obtuvo el compuesto del título (0.1 g, 99%, MH+ = 245).
EJEMPLO DE PREPARACION 1303 Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 1302 pasos A-C, salvo utilizando piperidina en el paso A (0.078 g) en lugar de dietilamina, se obtuvo el compuesto del título (0.070 g, 35%, MH* = 257).
EJEMPLO DE PREPARACION 1304 Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 1302 pasos A-C, salvo utilizando dimetilamina (2M en THF) en el paso A en lugar de dietilamina, se obtuvo el compuesto del título (1.92 g, 72%, MH+ = 217).
EJEMPLO DE PREPARACION 1305 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 1302 paso A, salvo utilizando la fenetilmaina indicada (4.99 g), se obtuvo el producto del título (5.96 g, 86%, ??- = 210).
Paso B El compuesto del paso A anterior (5.0 g) se agregó a 30 g de PPA a 150°C y la mezcla resultante se agitó durante 20 min., antes de ser vertida en hielo y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó en MgS04, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc:MeOH) para dar el producto (0.5 g, 9%).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.3 paso D, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el compuesto del Paso B anterior (0.14 g), se obtuvo el producto (0.18 g, 87%, MH+ = 256).
Paso D Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 11 paso B, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el compuesto del paso C anterior (0.18 g), se obtuvo el producto (0.17 g).
Paso E Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.3 paso B, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el compuesto del paso D anterior (0.17 g), se obtuvo el producto (0.17 g, 95%, MH+ = 315).
Paso F Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso C, salvo utilizando el producto del paso E anterior (0.17 g), se obtuvo el nitrofenol (0.165 g, 99%, MH+ = 303).
Paso G Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso F anterior (0.165 g), se obtuvo el compuesto del título (0.128 g, 86%, MH+ = 193).
EJEMPLO DE PREPARACION 1306 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 11 paso B, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando la lactama (0.179 g), se obtuvo el compuesto del título (0.25 g, 25%).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso C, salvo utilizando el producto del paso A anterior (0.055 g), se obtuvo el fenol (0.045 g, 99%).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior (0.0454 g), se obtuvo el compuesto del título (0.022 g, 57%, H+ = 179).
EJEMPLO DE PREPARACION 1307 Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 2, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando HCI 3-(R)-hidroxipirrolidina (1.36 g), se obtuvo el compuesto del título (2.25 g, 89%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1308 Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 2, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando morfolina, se obtuvo el compuesto del título (3.79 g).
EJEMPLO DE PREPARACION 1309 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso B, salvo utilizando el nitrofenilsulfonilcloruro y dietilamina comercialmente disponibles (2.2 eq), se obtuvo la dimetilsfulonamida (90%, MH+ = 231).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior, se obtuvo el compuesto del título (45%, MH+ = 201 ).
EJEMPLO DE PREPARACION 1310 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 13.29 paso B, salvo utilizando el nitrobenzoilcloruro comercialmente disponible y la amina indicada comercialmente disponible, se obtuvo la benzamida (13%, MH+ = 253).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior, se obtuvo el compuesto del título (94%, MH+ = 223).
EJEMPLO DE PREPARACION 1311 Paso A A una solución en benceno (20 mi) de metoxitiofensulfonilclorura (1.5 g) se agregó AICI3 (2.0 g) a temperatura ambiente. Al cabo de 15 min., la mezcla se agregó a HCI 0.1 N (ac) con agitación, luego se extrajo con Et20. El lavado de la fase orgánica con salmuera, el secado en MgS04, la concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice (hexano:EtOAc, 5:2) dio el compuesto del título (1.5 g, 84%).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejempl preparativo 3.29 pasos C-G, salvo utilizando el producto del paso A anterio se obtuvo el compuesto del título (3%, MH+ = 380).
EJEMPLO DE PREPARACION 1312 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 1311 paso A, salvo utilizando el sulfonilcloruro comercialmente disponible, se obtuvo la difenilsulfona (880 mg, 80%).
Paso B Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 11 paso B, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso A anterior, se obtuvo el compuesto del titulo (0.90 g, 97%).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior, se obtuvo el compuesto del título (0.106 g, 95%).
EJEMPLO DE PREPARACION 1313 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 131 1 paso A, salvo utilizando el fenol comerciaimente disponible (2 g), se obtuvo el nitroácido (- 13 mmoles).
Paso B Cloruro de oxalllo (3.5 mi) y dos gotas de DMF se agregaron al producto del paso A anterior (~ 13 mmoles) disuelto en diclorometano (100 mi). Al cabo de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano (50 mi), se enfrió a 0°C. Se agregaron dimetilamina en THF (20 mi de 2N) y TEA (8 mi). Al cabo de 3 horas de agitación, la mezcla se concentró a vacío, se agregó NaOH ac (1 M), y la mezcla se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH = 2 utilizando HCI 6N (ac), y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron a vacío, y se purificó el producto mediante cromatografía de gel de sílice (700 mi de diclorometano / 20 mi de MeOH / 1 mi d AcOH) para dar el compuesto del título (800 mg, 27% para dos pasos).
Paso C Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el ejemplo preparativo 10.55 paso C, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, salvo utilizando el producto del paso B anterior (780 mg), se obtuvo el compuesto del título (0.46 g, 68%).
EJEMPLOS PREPARATIVOS 2001 -2088 Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 210, del documento WO 02/083624 publicado el 24 de octubre de 2002, pero utilizando el intermediario de ciclobutenodiona y la amina indicada en el cuadro a continuación, se obtuvieron los productos de ciclobutenodiona siguientes. Ver WO 02/083624, publicada el 24 de octubre de 2002, para los ejemplos preparativos 19, 19.2, 22, 23.14, y 87.1 Otra modalidad de la presente invención está dirigida al uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 y 2001-2088 o una sal (por ejemplo, de calcio o sodio) o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de inflamación aguda. Otra modalidad de la presente invención está dirigida al uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.1 17, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 y 2001-2088 o una sal (por ejemplo, de calcio o sodio) o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de inflamación aguda. Otra modalidad de la presente invención está dirigida al uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente (por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IA, IB, 1.0A, 3.0A y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 y 2001 -2088 o una sal (por ejemplo, de calcio o sodio) o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide. Otra forma de modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto final de los ejemplos 2006, 2010, 2015, 2029, 2034, 2035, 2038, 2039, 2047, 2050, 2074, 2079 y 2087 o una sal (por ejemplo, de calcio o sodio) o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otras modalidades están dirigidas al uso de estos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación aguda, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación crónica, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático agudo, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático crónico, o para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de COPD. Si bien la presente invención ha sido descrita juntamente con las modalidades específicas establecidas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichas alternativas, modificaciones y variantes estarán dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: A es seleccionado del grupo que consiste de: en donde dichos anillos de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos 9; y B está seleccionado del grupo que consiste de: siempre que R3 para este grupo esté seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, (7) 20 ?74 ?75 (17) (18) R2 está seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)NHOR13, -C(0)NR 3OH, -S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R3 y R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(l)R13, -C(0)NR130R14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente es independientennente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13. -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo sustituido o no sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyentes es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de. H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R7 y R8, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR 3, e) -NR13R14, f) N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, en donde cada alquilo es independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, en donde cada alquilo es independientemente seleccionado, k) -(R )2R Si, en donde cada R13 es independientemente seleccionado, I) -C02R13, m) -C(0)NR 3R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14, y s) -NR13C02R14; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, I) -S02R13, j) -S02NR 3R14, k) -NR13COR14, 1) -CONR13R14, m) -NR13C02R14, n) -C02R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R 3)S02R14; cada R10 y R1 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -S0(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR 3R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 es seleccionado del grupo que consiste de : hidrógeno, -C(0)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R13 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloaíquilalquilo no sustituido o sustituido, heterociclico no sustituido o sustituido, fiuoralquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R 4 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fiuoralquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(0)NR 5R16, -S(0),NR15R16, -C(0)R15, -SOzR15 siempre que R15 no sea H, halógeno y -NHC(0)NR15R16; ó R13 y R 4 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR 3R14 forman un anillo heterociclico saturado no sustituido o sustituido, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S y NR18; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fiuoralquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R 5 no sea H, -NHC(0)NR15R16, NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo, cada R15 y R16 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 es seleccionado a partir del grupo que consiste de: -SC^alquilo, -SC^arilo, -SC^cicloalquilo, y -SC^heteroarilo; R 8 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; cada R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, o -S02R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 o 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es seleccionado del grupo que consiste de: siempre que R3 para este grupo esté seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, I7) 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es: R2 es -OH, y R13 y R 4 son cada uno de ellos el mismo o diferente grupo alquilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es -OH. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R 3 y R14 son el mismo o diferente grupo alquilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R13 y R14 son metilo. 9. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de las fórmulas 1.0A, 3.0A, y los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos 1.0A y 3.0A. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos finales de los ejemplos 360.109-360.117, 368.32-368.45, 1200-1211 , 1300-1311 , y 2001-2088. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque dicho compuesto es una sal de calcio o sodio. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , caracterizado además porque dicho compuesto es una sal de calcio o sodio. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una sal de calcio o una sal de sodio de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador farmacéuticamente aceptable. 16. - El uso de al menos un compuesto de fórmula IA para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por la quimiocina, dicha enfermedad mediada por la quimiocina está seleccionada del grupo que consiste de: dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, síndrome disneico agudo, reacción de hipersensibilidad del tipo retardada, aterosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de pre-parto, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, luxaciones, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis SNC, daño cerebral traumático, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma pos quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo el tipo húmedo preferido y neovascularización de córnea, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasia, bronquiolitos, bronchiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica de volumen del pulmón, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), eriiquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de la vía respiratoria menor, desequilibrio de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfríos, gota, enfermedad del hígado por alcohol, lupus, tratamiento de quemaduras, periodontitis, daño de reperfusión de transplante, rechazo de transplante prematuro, inflamación aguda, inflamación crónica y artritis reumatoide, y dichos compuestos de fórmula IA están representados por la fórmula: y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es seleccionado del grupo que consiste de: ?86 ?87 20 en donde los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; (3) T? donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos 9; (4) en donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y (5) 291 n es O a 6; p es 1 a 5; X es O, NH, ó S; Z es 1 a 3; R2 está seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)NHOR13, -C(0)NR13OH, -S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido, cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R3 y R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -S0(„NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR130R14, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo sustituido o no sustituido, y grupo heteroarilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; y donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyentes es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R7 y R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalqu ilalqu ilo no sustituido o sustituido, -CO2R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes en dichos grupos R7 y R8, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, en donde cada alquilo es independientemente seleccionado, j) -Si(arilo)3, en donde cada alquilo es independientemente seleccionado, k) -(R13)2R14Si, en donde cada R13 es independientemente seleccionado, I) -C02R13, m) -C(0)NR 3R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR 3C(0)R14, y s) -NR13C02R14; R83 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, I) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14, m) -NR 3C02R14, n) -C02R13, o) p) alquilo sustituido con uno o más o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR 3R14, y r) -N(R 3)S02R14; cada R10 y R11 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR 3C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -OC(0)R13 y ciano; R12 es seleccionado del grupo que consiste de : hidrógeno, -C(0)OR13, grupo arilo no sustituido o sustituido, heteroarílo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituido y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R 3 y R14 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoralquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0)tNR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, halógeno y -NHC(0)NR 5R16; o R13 y R14 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S y NR18; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclados sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR 5R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR 5R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo cada R15 y R16 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloaiquilo y heteroarilo; R17 es seleccionado a partir del grupo que consiste de: -S02alquilo, -SC>2arilo, -S02cicloalquilo, y -S02heteroarilo; R 8 es seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR 9R20; cada R19 y R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, cicloaiquilo, -CN, -N02, ó -S02R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloaiquilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 sustituidos y cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H, alquilo y cicloaiquilo; y t es 0, 1 ó 2. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B es seleccionado del grupo que consiste de: siempre que R3 para este grupo sea seleccionado del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, (7) 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B R2 es —OH, y R 3 y R14 son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B 21.- El uso como se reclama en la reivindicación 20 en donde R2 es -OH. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde R13 y R14 son el mismo o diferente grupo alquilo. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde R13 y R14 son metilo. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 16 en donde B 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde R11 es H. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde R2 es -OH. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde R3 es -C(0)NR 3R14. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde R3 es -S(0)tNR13R14. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde R2 es -OH. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde los sustituyentes R13y R14 son iguales o diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de: H y alquilo. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde cada R13y R14 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 32, en donde R13y R14 son etilo. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B es 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde B 36.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 35, en donde A es: en donde el anillo furano es no sustituido o sustituido. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde A en donde el anillo furano es sustituido. 38.- El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde A en donde el anillo furano es sustituido con al menos un grupo alquilo. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H y alquilo. 40. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde R7 es H, y R8 es alquilo. 41. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde (1 ) A es seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es -OH; R4 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: H y ciano; R6 es seleccionado del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R13 y R 4 son metilo. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde (1 ) A es seleccionado del grupo que consiste de: en donde: R2 es -OH; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -S02NR 3R14 y -CONR13R14; R 1 es H; y cada R13 y R14 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. 43.- El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde R3 es -S02NR 3R14. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 43, en donde R13 y R14 son etilo. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es una sal de calcio. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es una sal de sodio. 47. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de: dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, y dolor neuropático crónico. 48. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 307 308 309 310 312 314 315 316 317 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde se utiliza una sal de calcio o sodio de los compuestos. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 52.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 53.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 54.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 55.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 56.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 57.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 58.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 59.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 60.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 61.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: O OH H H t o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 62.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 63.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 64.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto es: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 65.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 50 a 64, en donde se utiliza una sal de calcio o sodio de dicho compuesto. 66. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se liga a un receptor CXCR2 y/o CXCR1 en un paciente. 67. - Un uso de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se liga a un receptor CXC en un paciente. 68. - El uso como se reclama en la reivindicación 66, en donde la enfermedad mediada por quimiocina es seleccionada del grupo que consiste de: inflamación crónica, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo, dolor neuropático crónico, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD (enfermedad de obstrucción pulmonar crónica), enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad del intestino inflamatoria, enfemnedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram negativa, síndrome del choque tóxico, apoplejía, daño por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción injerto vs. huésped, rechazos aloinjertos, malaria, síndrome disneico agudo, reacción de hipersensibilidad del tipo retardada, aterosclerosis, isquemia cardiaca y cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, restinosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorio, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de pre-parto, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, luxaciones, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis SNC, daño cerebral traumático, tumores en el SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma pos quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatia del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular siendo el tipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de vías respiratorias, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiectasis, bronquiolitis, bronchiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonale, tos, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen del pulmón quirúrgica, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), erliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de la vía respiratoria menor, desequilibrio de ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfríos, gota, enfermedad del hígado por alcohol, lupus, tratamiento de quemaduras, periodontitis, daño de reperfusión de transplante y rechazo de transplante temprano, inflamación aguda y artritis reumatoide. 69.- Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer. 70. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer, el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con la administración de al menos un agente anticancerigeno. 71. - El uso como se reclama en la reivindicación 70, en donde dicho agente anticancerígeno es seleccionado del grupo que consiste de: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esferoides, y sintéticos. 72. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis. 73. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis, la inhibición comprende administrar dicho medicamento en combinación con la administración de al menos un compuesto anti-angiogénesis. 74. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: gingivitis, virus respiratorio, virus herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociado con el sarcoma de Kaposi y aterosclerosis. 75. - El uso como se reclama en la reivindicación 66, en donde la enfermedad mediada por quimiocina es una enfermedad ocular angiogénica. 76. - El uso como se reclama en la reivindicación 75, en donde dicha enfermedad ocular angiogénica es seleccionada del grupo que consiste de: inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular del tipo húmedo y neovascularización de la córnea. 77. - El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico, o carcinoma de pulmón de células no pequeñas. 78. - El uso como se reclama en la reivindicación 70, en donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico, o carcinoma de pulmón de células no pequeñas. 79. - El uso como se reclama en la reivindicación 71 , en donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico, o carcinoma de pulmón de células no pequeñas. 80. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar dolor inflamatorio agudo. 81. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar dolor inflamatorio crónico. 82. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar dolor neuropático agudo. 83. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar dolor neuropático crónico. 84. - Un uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar COPD (enfermedad de obstrucción pulmonar crónica). 85. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es dolor inflamatorio agudo. 86. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es dolor inflamatorio crónico. 87.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es dolor neuropático agudo. 88. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es dolor neuropático crónico. 89. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es inflamación aguda. 90. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad es artritis reumatoide. 91. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 48 a 64, en donde dicha enfermedad es inflamación aguda. 92. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 48 a 64, en donde dicha enfermedad es artritis reumatoide. 93. - El uso como se reclama en la reivindicación 91 , en donde el medicamento es elaborado a partir de una sal de calcio o sodio del compuesto. 94. - El uso como se reclama en la reivindicación 92, en donde el medicamento es elaborado a partir de una sal de calcio o sodio del compuesto. 95. - Un compuesto seleccionado del grupo formado por los compuestos finales de los ejemplos 2006, 2010, 2015, 2029, 2034, 2035, 2038, 2039, 2047, 2050, 2074, 2079 y 2087. 96. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque el compuesto es una sal de calcio o sodio del compuesto. 97. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 a 96 y un portador farmacéuticamente aceptable. 98. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo. 99. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide. 100. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de COPD. 101. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio agudo. 102. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio crónico. 103. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático agudo. 104. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático crónico. 105. - Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 95 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación crónica. 106.- Un uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 48 a 64 y 96 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la inflamación crónica.
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