MXPA05000405A - Composiciones gastrointestinales. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a composiciones y procedimientos para tratar y/o prevenir trastornos del tracto gastrointestinal inferior en pacientes mamiferos, mas particularmente para aliviar y/o prevenir los sintomas del GI - inferior asociados con tales trastornos.

Description

COMPOSICIONES GASTROINTESTINALES Esta solicitud de continuación en parte reivindica prioridad a la solicitud de utilidad archivada en el 10 de julio de 2002 mediante Correo Express N°. EL819323526US.

CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a composiciones y procedimientos para tratar y/o prevenir trastornos del tracto gastrointestinal (Gl) inferior en pacientes mamíferos, más particularmente para aliviar y/o prevenir los síntomas del Gl inferior asociados con tales trastornos.

ANTECEDENTES PE LA INVENCION La función principal del tracto gastrointestinal es la absorción de los nutrientes ingeridos. Esta se logra cuando el tránsito a lo largo del esófago y el tracto gastrointestinal es a una velocidad la cual facilita digestión óptima y absorción de agua y electrolitos. Patrones anormales en la movilidad gastrointestinal dan como resultado un número de trastornos que varían entre espasmo esofágico difuso (un trastorno obstructivo esofágico caracterizado por disfagia), acalasia (un trastorno obstructivo en el cual el esfínter inferior esofágico falla en relajarse adecuadamente dando como resultado disfagia) y dolor torácico no cardiaco a trastornos funcionales del intestino tales como el síndrome del intestino irritable (IBS), dispepsia sin úlcera, y estreñimiento idiopático. El IBS es particularmente molesto dado que implica episodios crónicos de diarrea y/o estreñimiento para los cuales no se ha identificado causa orgánica. El trastorno parece resultar de regulación defectuosa tanto en el sistema nervioso como en el gastrointestinal. Donde está indicada la terapia con fármacos, la terapia incluye agentes procinéticos para el estreñimiento, anticolinérgicos, antiespasmódicos tales como trimebutina, inhibidor de recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos, y sedantes para el dolor de los retortijones de estómago; y opiatos (tales como loperamida y definoxilato) y colestiramina para la diarrea. Sin embargo, tal terapia ha demostrado tener una eficacia limitada, en el caso de tener alguna. Claramente, por lo tanto, una necesidad desconocida significativa permanece para un tratamiento eficaz y exhaustivo de pacientes afligidos de tales trastornos del Gl inferior, incluyendo alivio de tales síntomas del Gl inferior como diarrea crónica, estreñimiento y retortijones. La presente invención ha encontrado que las composiciones constituidas por análogos de ácido gamma-aminobutírico en combinación con óxidos de amino-éter y/o óxidos de éster proporcionan una reducción más exhaustiva de los síntomas de IBS comparadas con las terapias de fármacos previas.

De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales las cuales previenen, reducen o alivian los síntomas asociados con IBS. Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones gastrointestinales constituidas por análogos del ácido gamma-aminobutírico en combinación con éster de amono y/o óxidos de éster.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, constituidos por: a) un análogo GABA de la fórmula seleccionada del grupo constituido por: H2N— CHJ -C- CHJCOZR, (CH2)N R3 R2 I I H2NCHCCH2COOH y mezclas de los mismos; y b) un óxido de éter de amino y/o un óxido de éster que tiene la fórmula: (CH2)„ Rl— C-(CH2)m^Q-(CH2>,— R5 N / \ R2 R3 en la cual: R1 es un alquilo inferior, R2 y R3 los cuales son el mismo o diferentes son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es un núcleo fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógenos o alcoxi inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente sustituido de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógenos, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o un radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son independientemente uno del otro, ¡guales a cero o a 1 , p es un número entero que varía entre 0 y 9. Se desvelan también procedimientos de tratar o prevenir trastornos gastrointestinales usando las composiciones anteriores.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Todos los porcentajes y razones usados en el presente documento están respecto al peso de las composiciones totales y todas las medidas realizadas están a 2.5 grados C, a menos que se indique otra cosa. Las composiciones de la presente invención pueden comprender, están constituidas esencialmente por, o están constituidas por, lo esencial igual que ingredientes opcionales y componentes descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "está constituido esencialmente por" significa que la composición o componente puede incluir ingredientes adicionales, pero sólo si los ingredientes adicionales no alteran materialmente las características nuevas y básicas de las composiciones y procedimientos reivindicados. Todas las publicaciones citadas en el presente documento están por la presente incorporadas mediante referencia en su totalidad. Como se usa en el presente documento, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usar con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) proporcional con una proporción razonable beneficio/riesgo. Por "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de un compuesto o composición la cual es suficientemente alta para modificar positivamente la afección que se está tratando, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios como una proporción razonable beneficio/riesgo dentro del alcance del juicio médico sólido. La cantidad segura y efectiva puede variar con la edad y condición física de la persona que se está tratando, la severidad de la afección, los ingredientes específicos empleados, y factores similares. La frase "trastorno gastrointestinal", como se usa en este documento, significa un trastorno del tracto gastrointestinal, incluyendo el intestino delgado y grueso y el recto, y/o síntomas usualmente atribuidos a una disfunción de uno o más de estos órganos, tales como diarrea, estreñimiento y/o retortijones o dolor abdominales y abdominales inferiores. Se entiende que los trastornos gastrointestinales incluyen tanto trastornos para los cuales se conoce una causa orgánica (por ejemplo, infección mediante un parásito) y trastornos para los cuales no se puede establecer ninguna causa orgánica., teles como IBS. Los trastornos gastrointestinales, por lo tanto, incluyen, pero no se limitan a, síndrome del intestino irritable, diarrea funcional, colitis ulcerativa, colitis colágena, colitis microscópica, colitis linfocítica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y diarrea infecciosa tal como diarrea asociada con amebiasis, giardiasis, una infección viral, infección con citomegalovirus, o una infección bacteriana patogénica. La infección bacteriana puede, por ejemplo, ser una infección por una bacteria seleccionada del grupo que está constituido por una bacteria del género Escherichia, una bacteria Escheríchia co// 0157:H7, una bacteria del género Salmonella, una bacteria del género Shigella, una bacteria del género Campylobacter, una bacteria de la especie Campylobacter jejuni, y una bacteria del género Yersinia. Las composiciones gastrointestinales de la presente infección, incluyendo los componentes esenciales y opcionales, se describen en detalle en una parte subsiguiente de este documento.

Análogos del ácido qamma-aminobutírico Las composiciones y procedimientos de esta infección utilizan una cantidad segura y efectiva de análogos del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Un análogo GABA es un compuesto derivado de o basado en ácido gamma-aminobutírico. Los compuestos están fácilmente disponibles, bien comercialmente, o bien mediante metodología de síntesis bien conocida para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Los análogos de GABA usados en la presente invención son aminoácidos cíclicos de Fórmula I. en los que R-i es hidrógeno o alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización especialmente útil utiliza un compuesto de Fórmula I donde Ri es hidrógeno y n es 5, compuesto el cual es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético, conocido generalmente como gabapentina. También son útiles en el presente documento análogos de GABA de Fórmula I en los que el anillo cíclico se sustituye, por ejemplo con grupos alquilo tales como metilo o etilo. Compuestos típicos incluyen ácido (1-aminometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético, y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopent¡l)acético. Compuestos y realizaciones de Fórmula I se describen en más detalle en la patente de los Estados Unidos. 4,024,175; incorporados en el presente documento mediante referencia en su totalidad. También son útiles en la presente invención análogos GABA de Fórmula II. R3 R2 I I H2NCHCCH2COOH N R. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ri es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o metilo; y R3 es hidrógeno, metilo o carbonilo. Se pueden utilizar en la invención diastereómeros o enantiómetros de compuestos de Fórmula II donde R2 y 3 son ambos hidrógeno, y R-i es -(CH2)o-2-iC4H9 como un isómero (R), (S), o (R,S). También son útiles en el presente documento ácido 3-(1-aminoetil)-5-metilhexanoico, ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico, y ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico (ahora conocido genéricamente como pregabalina, igual que CI-1008). Los compuestos y realizaciones representados mediante la Fórmula II se pueden encontrar en la patente de los Estados Unidos 5,563,175, el cual se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad. El porcentaje del ingrediente activo en las composiciones precedentes puede variarse dentro de límites amplios, pero para propósitos prácticos está preferiblemente presente en una concentración de al menos un 10% en una composición sólida y al menos un 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las cuales una proporción mucho más elevada del ingrediente activo está presente, por ejemplo, del 10% al 90% en peso. La cantidad de análogo de GABA en la composición será generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg por kg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg por kg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del sujeto. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5,000 mg, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 800 mg, por día para un sujeto adulto de peso normal. Se espera que dosis comunes que se pueden administrar pueden ser de 100 mg tres veces al día hasta 600 mg cuatro veces al día. La dosis útil intravenosa está entre 5 y 50 mg. (La dosis intravenosa está entre el intervalo de dosis usado en tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como úlceras e IBS, o como se impondría por las necesidades del paciente como se describen por el médico). Una descripción más completa de cantidades efectivas del mismo análogo GABA aceptable para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos 6,127,418 y 6,117,908, las cuales se incorporan ambas en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Óxidos de amino-éter y/o óxidos de éster Las composiciones y procedimientos de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y efectiva de óxido de éter de amino y/o óxido de éster. Los óxidos de éter de amino y/o los óxidos de éster de acuerdo con la invención se ajustan a la fórmula: en la cual: Ri es un alquilo inferior, R2 y R3 los cuales son el mismo o diferente, son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es un núcleo fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógeno o alquilo inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o una radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son, independientemente uno del otro, iguales a cero o a 1 , p es un número entero que oscila de 0 a 9. Mediante radical activo se quiere decir radicales de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada. Si R5 es alquilo, es preferiblemente metilo. Si los óxidos de éter de amino están halogenados, están preferiblemente brominados o clorinados. La invención también incluye las sales de adición ácida de óxidos de éter de amino, notablemente aquellas de ácidos minerales, tales como halohidratos, sulfates, fosfatos, u ácidos orgánicos tales como maleatos, citratos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, canfosulfonatos, benzoatos, etc. La invención abarca adicionalmente tanto formas racémicas como opcionalmente activas las cuales se pueden separar, particularmente formando sales con ácidos ópticamente activos. Los ejemplos de óxidos de éteres de amino y/o óxidos de éster adecuados incluyen trimebutina (2-(dimetilamino)-2-fenilbutiléster del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico), fedotozina ((R)-a-etil-N,N-dimetil-a-[[(3,4,5-trimetoxifenil)metoxi]metil]bencenometanamina) y mezclas de los mismos. La trimebutina está disponible bajo los nombres comerciales Modulon (Canadá), Debridat (lltalia), Cerekinon (Japón), y Polibutin (España). Una descripción más detallada de fedotozina se puede encontrar en la patente de los Estados Unidos 4,301 ,163 cedida a Torosian y col. (1981) y la patente de los Estados Unidos 5,245,080 cedida a Aubard y col. (1993), las cuales se incorporan ambas en el presente documento mediante referencia en su totalidad. La fedotozina se ha administrado de forma efectiva a dosificaciones de hasta 210 mg diariamente, preferiblemente hasta 200 miligramos 3 veces diariamente, o intramuscularmente/intravenosamente hasta 100 miligramos cada 12 horas. A pesar de los parámetros conscientes del paciente individual y la severidad de los síntomas, los óxidos de éter de amino y/o los óxidos de éter se administran preferiblemente oralmente a 1-75 mg/kg, preferiblemente 2-50 mg/kg y los más preferible a 5-20 mg/kg. Las composiciones de la presente invención pueden contener adicionalmente: A. Agentes antiinflamatorios Una cantidad segura y efectiva de un agente antiinflamatorio se debe añadir a la composición de la invención sujeto. La cantidad exacta de agente antiinflamatorio para ser usada en las composiciones dependerá del agente antiinflamatorio particular utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de varios NSAID, incluyendo cantidades aceptables analgésicamente efectivas de los mismos para usar en las unidades de dosis de composiciones de la presente invención aparece también en las solicitudes de los Estados Unidos, en trámite junto con el presente documento, de los solicitantes Ser. NoS. 474,358, depositada el 1 de marzo de 1983, y ahora patente de los Estados Unidos N°. 4,486,36; y 578,288, depositada el 8 de febrero de 1984, ahora patente de los Estados Unidos N°. 4,522.826 las revelaciones completas de las cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia. Los agentes antiinflamatorios esteroídicos, incluyendo pero no limitados a, corticosteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfametildexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclorolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolona, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcionida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de fluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, fluradrenolona acetonida, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el resto de sus ésteres, cloroprednisona, acetato de cloroprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona, y mezclas de los mismos se pueden usar. Las mezclas de los agentes anteriores esteroídicos antiinflamatorios se pueden usar también. El antiinflamatorio esteroídico preferido para usar es hidrocortisona. Una segunda clase de agentes antiinflamatorios los cuales son útiles en composición incluyen los agentes no esteroídicos antiinflamatorios. La variedad de compuestos comprendidos por este grupo son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para una revelación detallada de la estructura química, síntesis, efectos secundarios , etc., de agentes antiinflamatorios no esteroídicos, se puede tener referencia a textos estándar, incluyendo Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, vol. l.lll, CRC Press, Boca Ratón, (1985), y Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology 1 , R.A. Scherrer, y col., Academic Press, Nueva York (1974), cada uno incorporado en el presente documento mediante referencia. Agentes antiinflamatorios no esteroídicos específicos útiles en la invención de la composición incluyen, pero no se limitan a: 1) los oxicams, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, y CP-14.304; 2) los salicilatos, tales como aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal, y fendosal; 3) los derivados de ácido acético, tales como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindac, tolmetin, flurofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepirac, clinandac, oxepinac, falbinac y ketorolaco; 4) los fenamatos, tales como ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico, y tolfenámico; 5) los derivados del ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbuteno, indopropfeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, y tiaprofénico; y 6) los pirazoles, tales como fenilbutazona, oxifenbutanona, , feorazona, azapropazona, y trimetazona.

Mezclas de los agentes antiinflamatorios no esteroídicos se pueden emplear también, igual que las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de estos agentes. Por ejemplo, etofenamato, un derivado del ácido flufenámico, es particularmente útil para aplicación tópica. De los agentes antiinflamatorios no esteroídicos, se prefieren ibuprofeno, naproxeno, ácido flufenámico, etofenamato, aspirina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam y felbinac; los más preferidos son ibuprofeno, naproxeno, etofenamato, aspirina y ácido flufenámico. Finalmente, los así llamados agentes antiinflamatorios "naturales" son útiles en procedimientos de la invención sujeto. Tales agentes se pueden obtener adecuadamente como un extracto mediante aislamiento físico y/o químico de fuentes naturales (por ejemplo, plantas, hongos, subproductos de microorganismos). Por ejemplo, se puede usar cera de candelilla, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (extraída de plantas del género Commiphora, particularmente Commiphora mukul), extracto de kola, camomila, y extracto de Gorgona. Agentes antiinflamatorios adicionales útiles en el presente documento incluyen compuestos de la familia del regaliz (la planta cuyo género y especie es Glycyrrhiza glabra), incluyendo el ácido glicirrético, el ácido glicirrícico, y derivados de los mismos (por ejemplo sales y ésteres). Las sales adecuadas de los compuestos precedentes incluyen sales de metal y de amonio. Los ésteres adecuados incluyen ésteres C2-C24 saturados o insaturados de los ácidos, preferiblemente C-io-C24, más preferiblemente C16-C24. Ejemplos específicos de los precedente incluyen extracto de regaliz soluble en aceite, ácidos glicirrícico y glicirrético en sí mismos, glicirricinato de monoamonio, glicirricinato de monopotasio, glicirricinato de dipotasio, ácido 1-beta-glicirrético, glicirretinato de estearilo, y ácido 3-esteariloxiglicirretínico, y 3-succiniloxi-beta-glicirretinato. Se prefiere glicirretinato de estearilo. Las mezclas de cualquiera de los anteriores agentes antiinflamatorios se pueden usar también.

B. Laxantes Se puede añadir una cantidad segura y efectiva de un laxante a las composiciones de la invención sujeto. La cantidad exacta de laxante a usar en las composiciones dependerá del laxante utilizado en particular dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de los diversos laxantes, incluyendo cantidades efectivas de los mismos laxantes aceptables para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se pueden encontrar en la patente de los Estados Unidos 5,516,524; incorporada en el presente documento mediante referencia en su totalidad, igual que el documento Handbook of Nosprescription Drugs, 12a edición, capítulo 12, páginas 279-290 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.; 2,000); y el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 1 ,166-1 ,177; las páginas citadas de las cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia. Los laxantes útiles en e! presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados hidrofílicos de celulosa (tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio), extracto de sopa de malta, resinas poliacrílicas (preferiblemente formas hidrofílicas tales como policarbófilo y policarbófilo de calcio), semillas de plantago, cáscaras, sulfosuccinato de dioctil calcio, sulfosuccinato de dioctil sodio, aceite mineral, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, sulfato de magnesio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, bifosfato de sodio, glicerina, laxantes de antraquinonas o antraceno (tales como aloe, cáscara sagrada, dantrona, senna, aloína, casantranol, frángula, y ruibarbo), difenilmetanos (tales como bisacodilo y fenolftaleína), y aceite de ricino. Mezclas de los laxantes anteriores se pueden usar también.

C. Antidiarreicos Una cantidad segura y efectiva de antidiarreico se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. La cantidad exacta del antidiarreico para ser usada en las composiciones dependerá del antidiarreico particular utilizado dado que tales agentes pueden variar ampliamente en potencia. Una descripción más completa de diversos antidiarreicos, incluyendo cantidades aceptables del mismo antidiarreico efectivo para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se pueden encontrar en el documento Handbook of Nosprescription Drugs, 12a edición, capítulo 12, páginas 312-316 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.; 2,000); y en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 1 ,178-1,182; las citadas páginas de los cuales se incorporan en el presente documento mediante referencia. Los antidiarreicos útiles en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, opiatos naturales y sintéticos (tales como difenoxina, difenoxilato, paregórico, tintura de opio, y loperamida), anticolinérgicos (tales como alcaloides de belladona -atropina, hicoscamina e hiosina), ácido acetanílico, tannato de albúmina, alcofanona, salicilatos de aluminio, catequina, lidamidina, mebiquina, trillium y urazina. Mezclas de los anteriores antidiarreicos se pueden usar también.

D. Altiulcerativos Una cantidad segura y efectiva de un antiulcerativo se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. La cantidad exacta del antiulcerativo para ser usada en las composiciones dependerá del antiulcerativo particular utilizado dado que tales agentes pueden variar ampliamente en potencia. Una descripción más completa de diversos antiulcerativos, incluyendo cantidades aceptables de los mismos antiulcerativos efectivos para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se puede encontrar en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 1 ,131-1 ,139; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Antiulcerativos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, complejo de acetoglutamida de aluminio, sal de cinc del ácido e- acetamido caproico, acetoxolona, arbaprostilo, clorhidrato de benexato, subcitrato de bismuto (secado), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, emprostilo, esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guaiazuleno, irsogladina, nizatidina, omeprazol, omoprostilo, ?-orinazol, pifarnina, piranzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostilo, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, spizofurona, sucralfato, teneprona, trimoprostilo, tritiozina, troxipida, y zolimidina. Mezclas de los anteriores antiulcerativos se pueden usar también.

E. Antibióticos Una cantidad segura y efectiva de un antibiótico se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. La cantidad exacta de antibiótico para ser usada en la composición dependerá del antibiótico usado en particular dado que tales agentes pueden variar ampliamente en potencia. Una descripción completa de los diversos antibióticos, incluyendo cantidades efectivas de los mismos antibióticos aceptables para usar en composiciones de unidad de dosis se puede encontrar en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 1 ,2171-1 ,354; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Una amplia variedad de antibióticos se puede usar de acuerdo con la invención, incluyendo por ejemplo antibióticos de nitroimidazol (por ejemplo, tinidazol o metronidazol), tetraciclinas (por ejemplo tetraciclina, dosicilina y minociclina), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, y mezlocilina), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxilo, cefaradina, cafuroxima, axetilo de cefuroxma, cefalexina, proxetilo de cefpodoxina, ceftazidima y ceftrlaxona), carbopenems (por ejemplo ¡mipenem y meropenem), aminoglucósidos (por ejemplo paromonicina), antibióticos macrólidos (por ejemplo eritromicina, claritromicina y azitromicina), antibióticos lincosamida (por ejemplo clindamicina), 4-quinolonas (por ejemplo ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina y norfloxacina); rifamicinas (por ejemplo, rifampicina), nitrofurantoína y derivados de ácido 10-(1-hidroxietil)-11-oxo-1-azatriciclo[7.2.0.0.3.8]undec-2-eno-2-carboxílico y mezclas de los mismos igual que aquellas descritas en la patente de los Estados Unidos 5,719,197 a Kanios y col. (1998), solicitud de patente europea publicada N°. 0416953 y solicitud de patente internacional publicada N°. WO92/03437, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad.

F. Inhibidores de Secreción Gástrica Una cantidad segura y efectiva de un inhibidor de secreción gástrica se puede añadir a las composiciones de la invención sujetos. Los inhibidores adecuados de secreción gástrica incluyen, pero no se limitan a, enterogastrona y octreotida. La cantidad exacta de inhibidores de la secreción gástrica para usarse en las composiciones dependerá del inhibidor de secreción gástrica utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de las diversos inhibidores de secreciones gástricas, incluyendo cantidades efectivas del mismo inhibidor de secreciones gástricas para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se puede encontrar en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 352-354; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Las mezclas de los inhibidores de la secreción gástrica anteriores se pueden usar también.

G. Estimuladores peristálticos Una cantidad segura y efectiva de un estimulador peristáltico se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. Los estimuladores peristálticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dexpantenol, metoclopromida, cisaprida, y domperidona. La cantidad exacta de estimuladores peristálticos para ser usada en las composiciones dependerá del estimulador peristáltico particular utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de los diversos estimuladores peristáticos incluyendo cantidades efectivas de los mismos para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se puede encontrar en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 1 ,188-1 ,193; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Las mezclas de los estimuladores peristálticos se pueden usar también.

H. Antagonista del Receptor de Serotonina (5HTj) Una cantidad segura y efectiva de un antagonista del receptor de la serotonina (5HT3) se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. Los antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3) adecuados incluyen, pero no se limitan a, cilasetrol, dolasetrol, ondasetron y alosetron. La cantidad exacta de antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3) para ser usada en las composiciones dependerá del antagonista del receptor de la serotonina (5HT3) particular utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de los diversos antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3), incluyendo cantidades efectivas de los mismos para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se puede encontrar en la patente de los Estados Unidos 6,235,745, incorporados en el presente documento mediante referencia y en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 869-872 y. KU47; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Las mezclas de los antagonistas del receptor de la serotonina (5HT3) se pueden usar también.

I. Agonista del Receptor de Serotonina (5HT ) Una cantidad segura y efectiva de un agonista del receptor de la serotonina (5HT4) se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. Los agonistas del receptor de la serotonina (5HT4) adecuados incluyen, pero no se limitan a, tegaserod, renzaprida y prucaloprida. La cantidad exacta de agonistas del receptor de la serotonina (5HT4) para ser usada en las composiciones dependerá del antagonista del receptor de la serotonina (5HT4) particular utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Tegaserod es un agonista particular del receptor de la serotonina (5HT4) el cual acelera el tránsito orocecal (sin efecto sobre el vaciado gástrico) y tiende a potenciar el tránsito colónico. 12 mg/día de tegaserod muestra resultar en alivio efectivo de síntomas intestinales inaceptables. Prucaloprida es un agonista del receptor de la serotonina (5HT4) total el cual acelera el tránsito gástrico, del intestino delgado y colónico en estreñimiento funcional. Hasta 4 mg/día, particularmente 2-4 mg/día, de prucaloprida muestra dar como resultado un alivio efectivo de síntomas intestinales inaceptables. Renzaprida posee actividad tanto agonista del receptor de la serotonina (5HT4) como antagonista del receptor de la serotonina (5HT3), proporcionando vaciado gástrico incrementado y tiempo de tránsito gastrointestinal reducido. Mezclas de los agonistas del receptor de la serotonina (5HT4) anteriores se pueden usar también. Mezclas de cualquiera de los compuestos farmacéuticos anteriormente mencionados se pueden usar también.

J. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina Una cantidad segura y efectiva de un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina se puede añadir a las composiciones de la invención sujeto. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina adecuados incluyen, pero no se limitan a, fluoxetina, fluvofalmina, paroxetina, y sertralina. La cantidad exacta de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina para ser usada en las composiciones dependerá del inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina particular utilizado dado que tales agentes varían ampliamente en potencia. Una descripción más completa de los diversos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, incluyendo cantidades efectivas de los mismos para usar en composiciones de unidad de dosis de la presente invención se puede encontrar en el documento Drug Facts and Comparisons (54a edición, 2,000), páginas 918-928; las citadas páginas del cual se incorporan en el presente documento mediante referencia. Se pueden usar también mezclas de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina anteriores. Información adicional de dosificación concerniente a los activos desvelados se resume en el siguiente cuadro: Nombre Genérico Fuerzas y Formas de Dosificación Usual Dosificación Adecuadas para Adultos (Nombres de Marca) Laxantes Formadores de Masa de Espuma Calcio policarbófilo Comprimidos de 625 mg 1-6 g/día como que proporcionan 500 policarbófilo en dosis mg de policarbófilo divididas (Konsyl Fiber) Metilcelulosa 2 g/Tbsp de polvo oral 4-6 g/día en dosis (Citrucel) divididas Psyllium 3.4 g/tsp o 3.4 g/Tbsp de 2.5-30 g/día en dosis polvo oral; oblea de 1.7 g divididas (Metamucil) Antidiarreicos (agentes opiato y antícolinérgicos) Granisetron Comprimidos de 1 mg (Kytril) Ondansetron Comprimidos de 4, 8 mg 4 mg tres veces (Zofran) diariamente Inhibidores de la Secreción Gástrica Octreotida 50, 100, 200, 500, 1 ,000 pg/ml de disolución estéril para inyección subcutánea o intravenosa (Sandostatin); 10, 20, 30 mg de suspensión estéril para inyección intramuscular (Depósito de Sandostatina LAR) Vehículos De acuerdo con las prácticas de la presente invención, las composiciones gastrointestinales se pueden administrar en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, vehículos u otros excipientes (mencionados colectivamente como materiales "vehículo") seleccionados adecuadamente con respecto a la ruta deseada de administración y prácticas farmacéuticas convencionales. Las composiciones gastrointestinales de la presente invención se mezclan típicamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo puede ser un sólido o líquido y el tipo se elige generalmente basado en el tipo de administración que se use. Los activos se pueden coadministrar en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, y un polvo aglomerado o en una forma líquida. La cápsula o comprimidos se pueden formular fácilmente y se pueden fabricar fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos, y masas de polvos. Los comprimidos pueden contener agentes de unión adecuados, y agentes de fusión. Ejemplos de formas de dosificación líquida adecuadas incluyen disoluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes. Tales formas de dosificación líquida pueden contener, por ejemplo, disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes, y agentes de fusión. Las formas de dosificación orales contienen opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes. Ejemplos de ingredientes adecuados de comprimido o cápsula, que incluyen pero no se limitan a, vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol y similares. Además, cuando se desea o es necesario, se pueden incorporar en la mezcla agentes de unión adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los agentes de unión adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, poietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para usar en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. Los agentes disgregantes incluyen, in limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma guar, etc. Por supuesto, adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la velocidad de liberación controlada de uno cualquiera o más de los componentes para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, analgesia, relajación del músculo esquelético, etc., mientras que se minimizan los efectos secundarios indeseables. Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de diversas velocidades de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. De forma similar, se pueden utilizar unidades de dosificación inyectables para llevar a cabo administración intravenosa, intramuscular o subcutánea y, para tal administración parenteral, se emplearán disoluciones adecuadas estériles acuosas o no acuosas o suspensiones, que contienen opcionalmente solutos apropiados para efectuar isotonicidad. Ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación orales de la presente invención se describen en la patente de los Estados Unidos N°. 3,903,297 cedida a Robert, publicada el 2 de septiembre de 1975, incorporada en el presente documento en su totalidad mediante referencia. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rodees, editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edición (1976), cada una de las cuales están incorporadas en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Las composiciones gastrointestinales de la presente invención pueden también formularse y administrarse mediante otros procedimientos conocidos por administrar activos gastrointestinales. Por ejemplo, la composición se puede adaptar para administración tópica en la forma de preparación rectal tal como una crema rectal, gel, ungüento, o supositorio.

Procedimiento de Tratamiento El procedimiento de tratamiento puede ser cualquier procedimiento adecuado el cual es efectivo en el tratamiento del tipo particular de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se está tratando. El tratamiento puede ser oral, rectal, parenteral, administración intravenosa o inyección. El procedimiento para aplicar una cantidad efectiva varía también dependiendo del trastorno gastrointestinal que se está tratando. Se cree que el tratamiento oral con comprimido, cápsula o líquido será el procedimiento de administración de los compuestos a mamíferos de sangre caliente preferido. El procedimiento de tratar infecciones virales puede ser también por administración rectal, parenteral, o administración intravenosa. El tiempo y dosificación actual dependerá del tipo de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se está tratando y los niveles en sangre deseados. De acuerdo con las prácticas de la presente invención, las composiciones gastrointestinales se puede administrar en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, vehículos u otros excipientes (mencionados colectivamente como materiales "vehículo") seleccionados adecuadamente con respecto a la ruta deseada de administración y prácticas farmacéuticas convencionales. Las composiciones gastrointestinales de la presente invención están típicamente mezcladas con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo puede ser un sólido o líquido y el tipo se escoge generalmente basado en el tipo de administración que se esté usando. Los activos se pueden coadministrar en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, como un polvo aglomerado o en una forma líquida. La cápsula o comprimidos pueden formularse fácilmente y pueden fabricarse fácilmente para tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos, y masas de polvos. Los comprimidos pueden contener agentes de unión adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes que inducen flujo, y agentes de fusión. Ejemplos de formas adecuadas de dosificación líquidas incluyen disoluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Tales formas líquidas de dosificación pueden contener, por ejemplo, disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes, y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral contienen opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes. Ejemplos de ingredientes adecuados para forma de administración de comprimido o cápsula, incluyen pero no se limitan a, para vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol y similares. Además, cuando se desea o es necesario, agentes de unión adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes se pueden incorporar también a la mezcla. Los agentes de unión adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, poietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para usar en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. Los agentes disgregantes incluyen, in limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma guar, etc. Por supuesto, adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la velocidad de liberación controlada de uno cualquiera o más de los componentes para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, analgesia, relajación del músculo esquelético, etc., mientras que se minimizan los efectos secundarios indeseables. Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de diversas velocidades de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. De forma similar, se pueden utilizar unidades de dosificación inyectables para llevar a cabo administración intravenosa, intramuscular o subcutánea y, para tal administración parenteral, se emplearán disoluciones adecuadas estériles acuosas o no acuosas o suspensiones, que contienen opcionalmente solutos apropiados para efectuar isotonicidad. Ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación orales de la presente invención se describen en la patente de los Estados Unidos N°. 3,903,297 cedida a Robert, publicada el 2 de septiembre de 1975, incorporada en el presente documento en su totalidad mediante referencia. Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rodees, editores, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edición (1976), cada una de las cuales están incorporadas en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Las composiciones gastrointestinales de la presente invención pueden también formularse y administrarse mediante otros procedimientos conocidos por administrar activos gastrointestinales. Por ejemplo, la composición se puede adaptar para administración tópica en la forma de preparación rectal tal como una crema rectal, gel, ungüento, o supositorio.

Procedimiento de Tratamiento El procedimiento de tratamiento puede ser cualquier procedimiento adecuado el cual es efectivo en el tratamiento del tipo particular de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se está tratando. El tratamiento puede ser oral, rectal, parenteral, administración intravenosa o inyección. El procedimiento para aplicar una cantidad efectiva varía también dependiendo del trastorno gastrointestinal que se está tratando. Se cree que el tratamiento oral con comprimido, cápsula o líquido será el procedimiento de administración de los compuestos a mamíferos de sangre caliente preferido. El procedimiento de tratar infecciones virales puede ser también por administración rectal, parenteral, o administración intravenosa. El tiempo y dosificación actual dependerá del tipo de trastorno del tracto gastrointestinal inferior que se está tratando y los niveles en sangre deseados.

EJEMPLOS Las composiciones en las siguientes realizaciones específicas ilustradas de las composiciones gastrointestinales de la presente invención, pero no se desean para ser limitantes de la misma. Otras modificaciones se pueden emprender por el técnico experto sin desviarse del espíritu y alcance de esta invención. Todas las composiciones especificadas se pueden preparar mediante formulación convencional y técnicas de mezclado. Las cantidades del componente se enumeran en forma de porcentajes en peso y excluyen materiales secundarios tales como diluyentes, agentes de carga, y así sucesivamente. Las formulaciones enumeradas, por lo tanto, comprenden los componentes enumerados y cualesquiera materiales secundarios asociados con tales componentes.

EJEMPLO I El siguiente es un ejemplo de composición de cápsula de gelatina de la presente invención. La cápsula está formada combinando y mezclando los ingredientes de cada columna usando tecnología convencional y transfiriendo la mezcla a una cápsula de gelatina de tamaño apropiado (por ejemplo, tamaño #2) para administración oral.

Ingrediente % D/p Gabapentina 20.000 Trimebutina 20.000 Lactosa NF1 5.000 Fosfato tricálcico2 55.000 1 Lactosa NF - Monohidrato de Lactosa, Amresco Inc 2 Fosfato tricálcico - American International Chemical Inc.

EJEMPLO II El siguiente es un ejemplo de un ungüento rectal de la presente invención.

Cera de abejas, Blanqueada suministrada por Strahl & Pitsch Inc. 2Petrolato Blanco suministrado porWitco Corporation.

En un vaso adecuado equipado con una fuente de calor y una cubierta o tapa para sellar el vaso, la cera blanca y el petrolato se añaden y calientan mezclándose a una temperatura de fusión de entre 85-90°C usando un agitador de hoja de turbina adecuado. La gabapentina y trimebutina se añaden lentamente a la mezcla fundida de petrolato. La mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente 60 grados C y después se vierte en un contenedor adecuado. El ungüento rectal se aplica en una cantidad apropiada ejemplo, de dos cuatro gramos) al área rectal.

EJEMPLO III El siguiente es un ejemplo de una composición de líquido estéril de la presente invención.

Suministrado por Universal Preserv-A-Chem, Inc.

En un vaso adecuado, equipado con un agitador de turbina adecuado, se añade el agua para la inyección. Mientras que se proporciona agitación moderada, los ingredientes restantes se añaden y mezclan después con el agua. La mezcla se agita hasta que se forma una disolución homogénea, clara. La disolución se filtra, asépticamente, a través de un filtro de 0.22 micrones en un contenedor estéril adecuado para rellenado de viales. La disolución se transfiere asépticamente después a unos viales estériles de tamaño apropiado y se sellan. El inyectable se administra hipodérmicamente.

EJEMPLO IV El siguiente es un ejemplo de una disolución oral de la presente invención. La disolución se forma combinando y mezclando los ingredientes de cada columna usando tecnología convencional y transfiriendo la mezcla a recipientes adecuados (por ejemplo, HPDE o cristal marrón). La disolución oral se administra oralmente a cantidades de dosificación de aproximadamente 5 mi.

Etanol 190 USP, Grain Processing Corporation Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, constituida por: a) una cantidad segura y efectiva de un análogo de GABA de la fórmula seleccionada del grupo constituido por: R3 R2 I I H2NCHCCH2COOH I R. y mezclas de los mismos; y b) una cantidad segura y efectiva de un óxido de éter de amino y/o un óxido de áster que tiene la fórmula: en la cual: R1 es un alquilo inferior, F y R3 los cuales son el mismo o diferente, son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es un núcleo fenilo o fenoxi opcionalmente de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógenos o alcoxi inferior, R5 es un radical fenilo opcionalmente sustituido de monosustituido a trisustituido mediante sustituyentes los cuales son idénticos o diferentes, halógenos, alquilo inferior, alcoxi inferior o nitro, un radical piridilo o un radical alquilo inferior, Q es -O- o -COO-, n es igual a cero, 1 ó 2, m y q son independientemente uno del otro, ¡guales a cero o a 1, p es un número entero que varía entre 0 y 9.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque está constituida adicionalmente por un activo seleccionado del grupo constituido por agentes antiinflamatorios, laxantes, antidiarreicos, antibióticos, antiulcerativos, inhibidores de secreción gástrica, estimulantes peristálticos, antagonistas del receptor de serotonina (5HT3), agonistas del receptor de serotonina (5HT4), inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y mezclas de los mismos.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque a) el agonista del receptor de serotonina (5HT4) se selecciona del grupo constituido por tegaserod, prucaloprida, y mezclas de los mismos; b) el inhibidor selectivo de recaptación de serotonina se selecciona del grupo constituido por fluoxetina, fluvofalmina, paroxetina, y sertralina, y mezclas de los mismos; c) el laxante se selecciona del grupo constituido por metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, extracto de sopa de malta, resinas poliacrílicas, semillas de plantago, sulfosuccinato de dioctil calcio, sulfosuccinato de dioctil sodio, aceite mineral, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, sulfato de magnesio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, bifosfato de sodio, glicerina, antraquinonas difenilmetanos (tales como bisacodilo y fenoiftaleína), aceite de ricino y mezclas de los mismos; d) el antidiarreico se selecciona del grupo que consiste en opiatos naturales, opiatos sintéticos, anticolinérgicos, ácido acetiltánnico, tannato de albúmina, alcofanona, salicilatos de aluminio, catequina, lidamidina, mebiquina, trillium, urazina y mezclas de los mismos; e) el antiulcerativo se selecciona del grupo constituido por complejo de acetoglutamida de aluminio, sal de cinc del ácido e-acetamido caproico, acetoxolona, arbaprostilo, clorhidrato de benexato, subcitrato de bismuto (secado), carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, emprostilo, esaprazol, famotidina, ftaxilida, gefarnato, guaiazuleno, irsogladina, nizatidina, omeprazol, ornoprostilo, ?-orinazol, pifamina, piranzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostilo, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, spizofurona, sucralfato, teneprona, trimoprostil, tritiozina, troxipida, zolimidina y mezclas de los mismos; f) el inhibidor de la secreción gástrica se selecciona del grupo constituido por enterogastronma, octreotida y mezclas de los mismos; g) el estimulante peristáltico se selecciona del grupo que consta de meclopromida, cisaprida, domperidona y mezclas de los mismos; h) el antagonista del receptor de serotonina (5HT3) se selecciona del grupo constituido por renzaprida, cilansetron, ondansetron, alosetron y mezclas de los mismos; i) el antibiótico se selecciona del grupo constituido por antibióticos de nitroimidazol, tetraciclinas, penicilinas, cefalosporinas, carbopenems, aminoglucósidos, antibióticos macrólidos, antibióticos lincosamida, 4-quinolonas, rifamicinas, nitrofurantoína y derivados de ácido 10-( 1 -h id roxietil )-11-oxo-1-azatriciclo[7.2.0.0.3.8]undec-2-eno-2-carboxílico y mezclas de los mismos.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en forma de un comprimido, cápsula, microcápsula, suspensión, disolución, inyectable, supositorio rectal, crema rectal, ungüento rectal, gel rectal.

5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el óxido de éter de amino y/o un óxido de éster se selecciona del grupo constituido por trimebutina, fedotozina y mezclas de los mismos.

6. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el laxante es un laxante formador de masa.

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque está el laxante se selecciona del grupo que está constituido por policarbófilo, policarbófilo de calcio y mezclas de los mismos.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en forma de un comprimido, cápsula, microcápsula, suspensión, disolución, inyectable, supositorio rectal, crema rectal, ungüento rectal o gel rectal.

9. - Una composición para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales, constituida por: un análogo de GABA seleccionado del grupo constituido por ácido (1-aminomet¡l-3-metilc¡clohexil)acét¡co, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético, ácido (1 -aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido 3-(1-aminoetil)-5-metilhexanoico, ácido 3- aminometil-5-met¡l-hexanoico, y ácido (S)-3-(aminomet¡l)-5-metilhexano¡co y mezclas de los mismos; y un óxido de éter de amino y/o un óxido de éster seleccionado del grupo que consta de trimebutina, fedotozina y mezclas de los mismos.

10.- El uso de la composición de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir trastornos gastrointestinales en un mamífero.