[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MXPA04009536A - Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion. - Google Patents

Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion.

Info

Publication number
MXPA04009536A
MXPA04009536A MXPA04009536A MXPA04009536A MXPA04009536A MX PA04009536 A MXPA04009536 A MX PA04009536A MX PA04009536 A MXPA04009536 A MX PA04009536A MX PA04009536 A MXPA04009536 A MX PA04009536A MX PA04009536 A MXPA04009536 A MX PA04009536A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
alkyl
amino
morpholin
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
MXPA04009536A
Other languages
English (en)
Inventor
Solca Flavio
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10214412A external-priority patent/DE10214412A1/de
Priority claimed from DE2002131711 external-priority patent/DE10231711A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of MXPA04009536A publication Critical patent/MXPA04009536A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a heterociclicos biciclicos de la formula general(ver formula I)en donde Ra, Rb, Rc, Rd y X se definen como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus estereosiomeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente aceptables con acidos inorganicos u organicos, los cuales poseen valiosas propiedades farmacologias, en particular un efecto inhibidor sobre la transduccion de senal proporcionada por las tirosinacinasas, s uso para el tratamiento de enfermedades, en particula de enfermedades tumorales, asi como de la hiperplasia benigna de la prostata (BPH), de enermedades de los pulmones y de las vias respiratorias y su preparacion.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLOS BICICLICOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU UTILIZACIÓN Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN La presente invención se relación con grupos heterociclos bicíclicos de la fórmula general los tautómeros, los estereoisómeros , las mezclas y sales de las mismas, particularmente las sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos, que tienen valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señal inducida por tirosinaquinasas , su utilización para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, así como hiperplasia benigna de la próstata (BPH) , enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias y preparación de las mismas . En la anterior fórmula general I Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4, R significa un grupo fenilo o 1-feniletilo, en donde el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los grupos R1 a R3, mientras R1 y R2 que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de Ci-4, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3/ un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o un grupo ciano, nitro o amino, y R3 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o trifluorometilo, R° significa un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que está sustituido en cada caso con un grupo R4-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 un grupo aminocarbonil-alquilo de Ci-3, alquilo de Ci-3-aminocarbonil-alquilo de C1-3, di- (alquilo de Cl-3 ) aminocarbonil -alquilo de Ci-3, pirrolidin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, piperidin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, homopiperidin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, morfolin-4-ilcarbonil-alquilo de Ci-3/ homomorfolin-4 -ilcarbonil -alquilo de Ci_3í piperazin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3/ 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, homopiperazin-1-ilcarbonil-alquilo de Ci-3 ó 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilcarbonil -alquilo de Ci-3, un grupo hidroxi-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino-alquilo de C2-4, amino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de C2-4, di- (alquilo de Ci-3) amino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-carbonilamino-alquilo de C2-4/ aminocarbonilamino-alquilo de C2_4, alquilo de Ci-s-aminocarbonilamino-alquilo de C2- , di- (alquilo de Ci-3) amino- carbonilamino-alquilo de C2-4, pirrolidin-1-ilcarbonilamino-alquilo de C2_4( piperidin-l-ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, morfolin- -ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-sulfonil-alquilo de C2-4 o alquilo de Ci-3-sulfonilamino-alquilo de C2.4, un grupo (2-oxo-pirrolidin-l-il) -alquilo de C2-4( (2-oxopiperidin-l-il) -alquilo de C2-4, (3-oxo-morfolin-4-il) -alquilo de C2-4, ( 2 -oxo- imidazolidin-l-il) -alquilo de C2-4, (2-oxo-3 -alquilo de Ci_3-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2-4, (2-oxo-hexahidropiriraidin-l-il) -alquilo de C2-4 o (2-oxo-3 -alquilo de Ci-3-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4, un grupo alquilo de Ci-4-sulfonilo, cloro-alquilo de Ci-4-sulfonilo , bromo-alquilo de C1- -sulfonilo, amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, alquilo de CJ.-3-amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, di- (alquilo de C1-3) amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, (pirrolidin-1-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, (piperidin-l-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, (homopiperidin-l-il) -alquilo de Ci_4-sulfonilo, (morfolin-4-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, (homomorfolin-4-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, (piperazin-l-il) -alquilo de Ci- 4 -sulfonilo, (4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-il) -alquilo de Ci- 4 -sulfonilo, (homopiperazin-l-il) -alquilo de C1-4-sulfonilo o (4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci- -sulfonilo, un grupo alquiloxi de Ci-4-carbonilo, un grupo formilo, alquilo de Ci-4-carbonilo, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-4-carbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, amino-alquilo de Ci-4-carbonilo, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de Ci-4-carbonilo, di- (alquilo de Ci- 3 ) amino-alquilo de Ci- -carbonilo, pirrolidin-l-il-alquilo de Ci_4-carbonilo, piperidin-l-il-alquilo de Ci-4-carbonilo, (homopiperidin-l-il) -alquilo de Ca-4-carbonilo, morfolin-4-il-alquilo de Ci-4-carbonilo, (homomorfolin-4-il) -alquilo de Ci-4 -carbonilo, (piperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-carbonilo, (4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-il) -alquilo de Ci- -carbonilo, (homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-carbonilo, (4-alquilo de C1-3-homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-carbonilo o alquilo de Ci-3-sulfonil-alquilo de Ci-4-carbonilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, alquilo de Ci-3-aminocarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-carbonilo, (alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, N- (alquilo de Ci-3) -N-(alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo , arilaminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilcarbonilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8 -ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, piperazin- 1-ilcarbonilo, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-1 - ilcarbonilo, homopiperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilcarbonilo, aminosulfonilo, alquilo de C1-3-aminosulfonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-sulfonilo, pirrolidin-1-ilsulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo, homopiperidin-1-ilsulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, homomorfolin-4-ilsulfonilo, piperazin- 1-ilsulfonilo, 4-alquilo de Ci-3-piperazin- 1-ilsulfonilo, homopiperazin-1 -ilsulfonilo o 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilsulfonilo, un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que se sustituye en cada caso por un grupo R6, donde R6 significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxopiperidin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3-alquilo de Ci-3-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-l-ilo o 2 -oxo-3 -alquilo de i-3-hexahidropirimidin-l-ilo, un grupo azetidin-3 -ilo que esta sustituido en la posición 1 por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, un grupo pirrolidin-3-ilo que esta sustituido en la posición 1 por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3 -ilo que está sustituido en la posición 1 por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4-ilo que está sustituido en la posición 1 por le grupo R5, mientras Rs es como se definió en lo anterior, o un grupo tetrahidrofuran-3 -ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo hidroxi , un grupo alquiloxi de Ci-4, un grupo metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etiloxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo C2-4 -alquiloxi que está sustituido con un grupo Rs o R7, mientras R6 es como se definió y R7 significa un grupo hidroxi, alquiloxi de C1-3, cicloalquiloxi de C3-6> amino, alquilo de Ci-3-amino, di- (alquilo de Ci-3) amino, bis- (2 -raetoxietil) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4- ilo , 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilo, piperazin-l-ilo, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-ilo, homopiperazin-l-ilo o alquilo de Cx-3-homopiperazin-l-ilo, o un grupo formilamino, alquilo de Ci-4-carbonilamino, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-3-carbonilamino, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino, di- (alquilo de Ci-3) aminocarbonilamino, pirrolidin-l-ilcarbonilamino, piperidin-l-ilcarbonilamino, piperazin-l-ilcarbonilamino, 4-alquilo de Ci-3-piperazin- 1-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino o alquilo de C1-4-sulfonilamino, un grupo cicloalquiloxi de C3-7 o cicloalquilo de C3-7-alquiloxi de Ci_4, un grupo tetrahidrofuran-3 -iloxi , tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran- -iloxi , un grupo tetrahidrofuranil-alquiloxi de C1-4 o tetrahidropiranil-alquiloxi de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci- que está sustituido con un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo, sustituido en la posición 1 por el grupo R8, mientras R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o un grupo alcoxi de Ci- , que está sustituido con un grupo morfolinilo, sustituido en la posición 4 por el grupo R8, y X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano o un átomo de nitrógeno, y por los grupos arilo mencionados en la definición de los grupos anteriores significan en cada caso un grupo fenilo que está mono- o disustituido por R9, mientras los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R9 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo de Ci-3, hidroxi , alquiloxi de Ci-3, difluorometilo, trifluorometilo , difluorometoxi, trifluorometoxi o un grupo ciano, por los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los grupos anteriores significan un grupo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, mientras los grupos heteroarilo mencionados en lo anterior son cada uno mono- o disustituidos por el grupo R9, mientras los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R9 es como se definió en lo anterior, y los grupos antes mencionados son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo pueden estar sustituidos en cada caso por uno o dos grupos alquilo de x. , y y mientras no se mencione otra cosa, los grupos alquilo antes mencionados pueden ser de cadenas lineales o ramificadas, con la condición de que se excluiriá el compuesto 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (£7) - etrahidrofuran-3-iloxi) -7-hidroxi -quinazolina . Los compuestos preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos R1 a R , mientras R1 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, trifluorometilo o etinilo, un grupo feniloxi o fenilmetoxi, mientras la porción de fenilo de los grupos antes mencionados esta opcionalmente sustituida por un átomo de flúor o cloro, o un grupo piridiloxi o piridinilmetoxi , mientras la porción de piridinilo de los grupos antes mencionados esta opcionalmente sustituida por un átomo de metilo o un gripo trifluorometilo, o R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo y R3 significa un átomo de hidrógeno, Rc significa un grupo de ciclopentilo, mientras esta esta sustituido en la posición 3 por un grupo R4-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilode Ci-3 y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, un grupo aminocarbonil-alquilo de Ci-3í alquilo de Ci-3-aminocarbonil-alquilo de C!_3, di- (alquilo de Ci_3) aminocarbonil-alquilo de Ci-3/ pirrolidin-l-ilcarbonil-alquilo de Cx-3, piperidin-l-ilcarbonil-alquilo de C1-3/ piperazin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-il-carbonil-alquilo de C1-3 o morfolin-4-ilcarbonil-alquilo de Ci-3( un grupo hidroxi-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4/ alquiloxi de Ci-4-carbonilamino-alquilo de C2-4, amino-alquilo de C2-4, alquilo de C1-3-amino-alquilo de C2-4, di- (alquilo de C1-3) amino-alquilo de C2-4/ alquilo de C1-3-carbonilamino-alquilo de C2-4, aminocarbonilamino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino-alquilo de C2.4, di- (alquilo de Ci-3) amino-carbonilamino-alquilo de C2-4, morfolin-4-ilcarbonilamino-alquilo de C2.4/ alquilo de Ci_3'-sulfonil-alquilo de C2-4 o alquilo de Ci-3-sulfonilamino-alquilo de C2-4/ un grupo (2-oxo-pirrolidin-l-il) -alquilo de C2- / (2-oxopiperidin-l-il) -alquilo de C2-4, (3 -oxo-morfolin-4 -il) -alquilo de C2-4/ (2-oxo-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2-4, (2-???-3-metil-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2.4, (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4 o (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4, un grupo alquilo de Ci-3-sulfonilo, cloro-alquilo de C2-4-sulfonilo, bromo-alquilo de C2-4-sulfonilo, amino- alquilo de C2-4-sulfonilo, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de C2-4-sulfonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-alquilo de C2-4-sulfonilo, (pirrolidin-1-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo, (piperidin-l-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo o (morfolin-4-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo, un grupo alquiloxi de Ci-4-carbonilo, un grupo formilo, alquilo de Ci-3-carbonilo, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci_3-carbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, di- (alquilo de Ci_3) amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, pirrolidin-l-il-alquilo de Ci-3-carbonilo, piperidin-l-il-alquilo de Ci-3-carbonilo, piperazin-l-il-alquilo de Cx-s-carbonilo, 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-il-alquilo de Ci-3-carbonilo, morfolin-4-il-alquilo de Ci-3-carbonilo o alquilo de Ci-3-sulfonil -alquilo de Ci-3-carbonilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, alquilo de Ci-3-aminocarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-carbonilo, (alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, N- (alquilo de Ci-3) -N- (alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2_4) aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, alquilo de C^-morfolin-4-ilcarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) -morfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4 -ilcarbonilo, 2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilcarbonilo, 3 -oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4- (alquilo de Ci-3) -piperazin-l-ilcarbonilo, aminosulfonilo , alquilo de Ci-3-aminosulfonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-sulfonilo, pirrolidin-l-il-sulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo ciclopentilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo R6, mientras R6 significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxopiperidin-l-ilo, 3 -oxo-morfolin- -ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-l-ilo o 2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-ilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R4-N-R5, mientras que R4 y R5 son como se definieron en lo anterior, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R6, mientras que R6 es como se definió en lo anterior, un grupo pirrolidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, o un grupo tetrahidrofuran-3- ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi de C1-3, un grupo metoxi mientras se sustituye con tres átomos de flúor, un grupo etiloxi mientras se sustituye en la posición 2 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 es como se definió en lo anterior y R7 significa un grupo hidroxi, alquiloxi de C1-3, amino, alquilo de C1-3-amino, di- (alquilo de Cx-3) amino, bis-(2-metoxietil) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, piperazin-l-il- o 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-ilo, o un grupo formilamino, alquilo de Ci-4-carbonilamino, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-3-carbonilamino, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino, di- (alquilo de Ci_3) aminocarbonilamino, pirrolidin- 1 - ilcarbonilamino , piperidin- 1 - ilcarbonilamino, piperazin-l-ilcarbonilamino, 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-ilcarbonilamino-morfolin-4-ilcarbonilamino o alquilo de Ci_ -sulfonilamino, un grupo propiloxi mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo Rs o R7, mientras que Re y R7 son como se definieron en lo anterior, o un grupo butiloxi mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo Rs o R7, mientras que R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, y X ignifica un átomo de nitrógeno, a menos que se establezca de otra forma, los grupos alquilo antes mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales de las mismas. Compuestos particularmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 3 -etinilfenilo, 3-bromofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo, un grupo 3-cloro-4-benciloxi-fenilo, 3-cloro-4- [ (3-fluoro-bencil) oxi] -fenilo, 4- (piridin-3-iloxi) -fenilo, 4-[(6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-metil-4- (piridin-3-iloxi) -fenilo, 3 -metil-4 -[ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-3 -iloxi) -fenilo o 3-cloro-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, Rc significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la 4 por un grupo R-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo y R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, aminocarbonilmetilo, meti1amino-carboniImetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, pirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, piperidin-l-ilcarbonilmetilo, piperazin- 1-ilcarbonilmetilo, 4-metilpiperazin- 1- ilcarbonilmetilo, morfolin-4 -ilcarbonilmetilo, 2- (morfolin-4-il-carbonil) etilo o 3- (morfolin-4-il-carbonil) ropilo, un grupo etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, -metoxietilo, 3 -metoxi-propilo, 2- (butiloxicarbonilamino) -etilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 2- (acetilamino) etilo, 3 - (acetilamino) -propilo, 2- (etilcarbo-nilamino) etilo, 3 - (etilcarbonilamino) propilo, 2- (propilcar-bonilamino) etilo, 3- (propi1carbonilamino) propilo, 2- (etilaminocarbonilamino) etilo, 3- (etilaminocarbonilamino) propilo, 2- (dimetilaminocarbonilamino) etilo, 3- (dimetilami-nocarbonilamino) propilo, 2- (morfolin-4-ilcarbonilamino) etilo, 3- (morfolin-4 -ilcarbonilamino) propilo, 2- (metilsulfonil) etilo, 3- (metilsulfonil) propilo, 2- (metilsulfonilamino) etilo o 3- (metilsulfonilamino) propilo, un grupo 2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) etilo, 2- (2 oxopiperidin-l-il) etilo, 2- (3-oxo-morfolin-4-il) etilo, 2- (2 oxo-imidazolidin-l-il) etilo, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l il) etilo, 2- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) etilo o 2-(2-oxo-3 metil -hexahidropirimidin- 1-il) etilo, un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)propilo, 3- (2 oxopiperidin-l-il) ropilo, 3- (3-oxo-morfolin-4-il)propilo, 3 (2-oxo-imidazolidin-l-il)propilo, 3- (2 -oxo-3 -metil imidazolidin-l-il) propilo, 3- (2 -oxo-hexahidropirimidin-1 iDpropilo o 3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il)propilo, un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, 3 cloropropilsulfonilo, 2- (morfolin-4-il) -etilsulfonilo o 3 (morfolin-4-il) -propilsulfonilo, un grupo propiloxicarbonilo o butiloxicarbonilo, un grupo formilo, acetilo, etilcarbonilo propilcarbonilo , metoxiacetilo, (2-metoxietil) carbonilo, (3 metoxipropil) carbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo tetrahidropiran-4-ilcarbonilo, aminoacetilo, metilaminoácetilo dimetilaminoacetilo, morfolin-4 -ilacetilo, [2- (morfolin-4 il) etil] carbonilo, [3 - (morfolin-4 -il ) propil] carbonilo met ilsulfonilacetilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo dietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, (2 metoxietil) aminocarbonilo, N-metil-N- (2 -metoxietil ) -aminocarbonilo, (3 -metoxipropil) aminocarbonilo, N-metil-N- (3-metoxipropil) -aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin- 1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, 2-metilmorfolin-4-ilcarbonilo, 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept -5- ilcarbonilo, 3 -oxa- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct- 8-ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - ilcarbonilo , 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, aminosulfonilo , metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R6, mientras Rs significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxopiperidin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-i'lo, 2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-l-ilo o 2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-ilo, un grupo pirrolidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, difluorometoxi o etiloxi, un grupo etiloxi mientras se sustituye en la posición 2 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 es como se definió en lo anterior y R7 significa un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis- (2 -metoxietil) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4 -ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, piperazin-l-ilo, 4 -metilpiperazin-1-ilo o 4-etilpiperazin-l-ilo, o un grupo acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, metoxiacetilamino, butiloxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino , pirrolidin- 1-ilcarbonilamino, piperidin-l-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino o butilsulfonilamino, un grupo propiloxi mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo R6 o R7, mientras que Rs y R7 son como se definieron en lo anterior, o un grupo butiloxi mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, y X significa un átomo de nitrógeno, a menos que se establezca de otra forma, los grupos alquilos mencionados en lo anterior pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales de las mismas. Compuestos preferidos más particularmente de la ;fórmula general I son aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 3 -bromofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo o 3 -etinilfenilo, o un grupo 3-cloro-4-benciloxi-fenilo, 3-cloro-4- [ (3-íluoro-bencil) oxi] -fenilo, 4- (piridin-3-iloxi) -fenilo, 4- [(6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-metil-4- (piridin-3 -iloxi) - fenilo, 3-metil-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-3-iloxi) -fenilo o 3-cloro-4- [ (6-metil-piridin-3- il) oxi] -fenilo, R° significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo amino, acetilamino, ter-butiloxicarbonilamino o metilsulfonilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminocarbonilmetilamino, metilaminocarbonilmetilamino , dimetilaminocarbonilmetilamino, morfolin-4- ilcarbonilmetilamino, [3- (morfolin-4-ilcarbonil) ropil] amino, [2 - (metilsulfonil) etil] amino, [3- (metilsulfonil) pro-pil] amino o [2- (metilsulfonilamino) etil] amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxopiperidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxo-imidazolidin- 1-il) etil] amino, [2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) etil] amino o [2- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin- 1 -il).etil] amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)propil] amino, [3- (2-oxopiperidin-l-il) propil] amino, [3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) propil] amino, [3- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l- 11) propil] amino, [3 - (2 -oxo-hexahidropirimidin-1-il) propil] amino o [3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il)propil] amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo acetilamino, N- (acetil) -metilamino, aminometilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, morfolin-4-ilmetilcarbonilamino, metoxiacetilamino, N- (metoxiacetil) -metilamino, tetrahidropiran-4-ilcarbonilamino, N- (tetrahidropiran-4-ilcarbonil) -metilamino, ter-butiloxicarbonilamino, N- (ter-butiloxicarbonil) -metilamino, aminocarbonilamino, metilaminocarbonilamino, N- (etilaminocarbonil) -metilamino, dimetilaminocarbonilamino, N-(dimetilaminocarbonil ) -metilamino, N- (piperidin-l-ilcarbonil) -metilamino, morfolin-4 -ilcarbonilamino, N- (morfolin-4-ilcarbonil) -metilamino o N- (4 -metilpiperazin-l-ilcarbonil) -metilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo 2 -oxo-pirrolidin-l-ilo, 2 -oxopiperidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-l-ilo o 2-oxo-3 -metil -hexahidropirimidin-1-ilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo metilsulfonilamino, N- (metilsulfonil ) -metilamino, etilsulfonilamino, N- (etilsulfonil) -metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N- (dimetilaminosulfonil) -metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N- (morfolin-4-ilsulfonil) -metilamino-3 -cloropropilsulfonilamino, [2- (morfolin-4-il) -etil] sulfonilamino o [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino, un grupo pirrolidin-3-ilo, un grupo pirrolidin-3 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, acetilo, metoxiacetilo, ter-butiloxicarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-3 -ilo, un grupo piperidin-3 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, acetilo, metoxiacetilo, ter-butiloxicarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-4 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxyetilo, 3 -metoxipropilo, 2-(metilsulfonil) -etilo, 3- (metilsulfonil) -propilo, 2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etilo, 2-aminoetilo, 2 - (acetilaminó) -etilo, 2- (etilcarbonilamino) -etilo, 2 - (propilcarbonilamino) -etilo, 2 - (etilaminocarbonilamino) -etilo, 2- (dimetilaminocarbonilamino) -etilo, 2- (morfolin-4-ilcarbonilamino) -etilo , 3- (acetilaminó) -propilo, 3- (etilcarbonilamino) -propilo, 3- (propilcarbonilamino) -propilo, 3- (etilaminocarbonilamino) -propilo, 3-(dimetilaminocarbonilamino) -propilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonilamino) -propilo, 2 - (metilsulfonilamino) -etilo, 3-(metilsulfonilamino) -propilo, (aminocarbonil ) metilo, (metilaminocarbonil) metilo, (dimetilaminocarbonil) metilo, (pirrolidin-l-ilcarbonil ) metilo, (morfolin-4 -ilcarbonil ) metilo, 2- (morfolin-4-ilcarbonil) -etilo o 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -propilo, un grupo piperidin-4 -ilo mientras sé sustituye en la posición 1 por un grupo 2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -etilo, 2- (2-oxopiperidin-l-il) -etilo, 2- (3-oxomorfolin-4-il) -etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etilo, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -etilo, 2- (2 -oxo-hexahidropirimidin-l-il) -etilo o 2-(2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -etilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propilo, 3-(2-oxopiperidin-l-il) -propilo, 3- (3-oxoraorfolin-4-il) -propilo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -propilo, 3- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -propilo, 3- (2 -oxo-hexahidropirimidin- 1-il) -propilo o 3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -propilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo formilo, acetilo, metoxiacetilo, (2-metoxietil) carbonilo, (3-metoxipropil) carbonilo, metilsulfonilacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, dimetilamino) acetilo, (morfolin-4-il) acetilo, [2- (morfolin-4-11) -etil] carbonilo, [3- (morfolin-4-il) -propil] carbonilo, tetrahidrofuran-2 - ilcarbonilo o tetrahidropiran-4-ilcarbonilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, (2-metoxietil) aminocarbonilo, N-metil-N- (2-metoxietil) -aminocarbonilo, (3-metoxipropil) aminocarbonilo, N-metil-N- (3-metoxipropil ) -aminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, 2-metilmorfolin-4-ilcarbonilo, 2, 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilcarbonilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilcarbonilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, isopropiloxicarbonilo o ter-butiloxicarbonilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en a posición 1 por un grupo raetilsulfonilo, etilsulfonilo, [2-(morfolin- -il) -etil] sulfonilo, [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo tetrahidrofuran-3 - ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4 -ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, difluorometoxi o etiloxi, un grupo 2- (morfolin-4 -il) etiloxi , 3- (morfolin-4-iDpropiloxi o 4- (morfolin-4-il)butiloxi, un grupo 3- (dimetilamino) propiloxi, 3- (dietilamino) ropiloxi , 3- [bis- (2-metoxietil) -amino] propiloxi , 3- (piperazin-l-il) propiloxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propiloxi o 3- (4 -etilpiperazin-l-il ) propiloxi , un grupo 3- (homomorfolin-4-il) -propiloxi, 3-(2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5 -il) -propiloxi , 3- (3 -oxa- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -propiloxi o ' 3- (8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -propiloxi , un grupo 2 - (2 -oxo-pirrolidin-l-il) -etiloxi , 2- (2-oxopiperidin-l-il) -etiloxi , 2- (3-oxomorfolin-4-il) -etiloxi, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etiloxi, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -etiloxi, 2- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -etiloxi o 2- (2-oxo-3-tnetil-hexahidropirimidin-l-il) -etiloxi, un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propiloxi, 3- (2-oxopiperidin-l-il) -propiloxi, 3- (3-oxomorfolin-4-il) -propiloxi, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -propiloxi, 3- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -propiloxi, 3 - (2 -oxo-hexahidropirimidin-1-il) -propiloxi o 3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -propiloxi, un grupo 2- (metoxi) -etiloxi , 2-(ter-butiloxicarbonilamino) -etiloxi, 2- (amino) -etiloxi, 2- (acetilamino) -etiloxi , 2 - (etilcarbonilamino) -etiloxi , 2- (propilcarbonilamino) -etiloxi, 2- (isobutilcarbonilamino) -etiloxi, 2 - (metoxiacetilamino) -etiloxi , 2- (etilaminocarbonilamino) -etiloxi, 2- (dimetilaminocarbonilamino) -etiloxi, 2- (pirrolidin-1-ilcarbonilamino) -etiloxi , 2- (piperidin-l-ilcarbonilamino) -etiloxi, 2- (morfolin-4-ilcarbonilamino) -etiloxi, 2- (metilsulfonilamino) -etiloxi , 2- (etilsulfonilamino) -etiloxi o 2 - (butilsulfonilamino) -etiloxi , o un grupo 3 - (ter-butiloxicarbonilamino) -propiloxi , 3- (amino) -propiloxi , 3 - (acetilamino) -propiloxi o 3- (metilsul onilamino) -propiloxi, y X significa un átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales de las mismas.
Compuestos preferidos más particularmente de la fórmula general I son aquellos en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb preferiblemente significa un grupo 3-cloro-4-fluoro-fenilo o también un grupo 3-etinilfenilo, R° significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 con un grupo amino, acetilamino, ter-butiloxicarbonilamino o metilsulfonilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, N- (acetil) -metilamino, metoxiacetilamino, N-(metoxiacetil) -metilamino, tetrahidropiran-4 -ilcarbonilamino, N- (tetrahidropiran-4-ilcarbonil) -metilamino, ter-butiloxicarbonilamino, N- ( er-butiloxicarbonil) -metilamino, N- (etilaminocarbonil ) -metilamino, dimetilaminocarbonilamino, N- (dimetilaminocarbonil) -metilamino, N- (piperidin-l-ilcarbonil) -metilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino, N- (morfolin-4-ilcarbonil) -metilamino, N- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) -metilamino, metilsulfonilamino, N- (metilsulfonil ) -metilamino, etilsulfonilamino, N- (etilsulfonil ) -metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N- (dimetilaminosulfonil) -metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N- (morfolin-4-ilsulfonil) -metilamino, 3-cloropropilsulfonilamino o [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino, un grupo pirrolidin-3-ilo, un grupo pirrolidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ter-butiloxicarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ter-butiloxicarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-4-ilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, (aminocarbonil) metilo, (dimetilaminocarbonil ) metilo, (morfolin-4-ilcarbonil) metilo, 2-(ter-butiloxicarbonilamino) etilo, 2 -aminoetilo, 2- (acetilamino) etilo, 2 - (metilsulfonilamino) etilo, ciano, acetilo, metoxiacetilo, (dimetilamino) acetilo, (morfolin-4-iDacetilo, tetrahidropiran-4-ilcarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, 2-metilmorfolin-4-ilcarbonilo, 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 4 -metilpiperazin-1-ilcarbonilo, isopropiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonilo, metilsulfonilo, dimetilaminosulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o etiloxi, un grupo 2- (raorfolin-4-il) etiloxi, 3- (morfolin-4-il)propiloxi o 4- (morfolin-4 -il ) butiloxi, un grupo 2 - (3 -metil-2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -etiloxi , un grupo 2- (metoxi) -etiloxi , 2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etiloxi , 2-amino-etiloxi, 2- (acetilamino) -etiloxi o 2- (metilsulfonilamino) -etiloxi o un grupo 3 - (ter-butiloxicarbonilamino) -propiloxi , 3-amino-propiloxi , 3- (acetilamino) -propiloxi o 3-(metilsulfonilamino) -propiloxi, y X significa un átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. De los grupos heterociclos bicíclicos de la fórmula general I como se describen anteriormente, así como en los subgrupos específicos en cada caso siendo preferidos, particularmente preferidos, más particularmente preferidos y especialmente preferidos, se debe hacer mención en especial de estos compuestos en donde (a) Rc significa un grupo ciclohexilo sustituido en la posición 4, (b) Rc significa un grupo pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1, (c) Rc significa un grupo piperidin-3-ilo opcionalmente sustituido en la posición 1, (d) Rc significa un grupo piperidin-4 - ilo opcionalmente sustituido en la posición 1, (e) Rc significa un grupo tetrahidrofuran-3 -ilo, (f) Rc significa un grupo tetrahidropiran-3-ilo, o (g) Rc significa un grupo tetrahidropiran-4-ilo, mientras que Ra, Rb, Rd y X en cada son caso como se define en lo anterior. Los siguientes son mencionados como ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3 - iloxi ) - 7 -metoxi -quinazolina , (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4 -iloxi) -7 -metoxi -quinazolina, (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (R) -tetrahidrofuran-3 - iloxi ) - 7 -metoxi -quinazolina , (4) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-amino-ciclohexan-1- iloxi) -7 -metoxi -quinazolina, (5) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-met nsulfoni1amino- ciclohexan- 1 - iloxi) - 7 -metoxi -quinazolina , (6) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (7) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfoni1 -piperidin-4 - iloxi ) - 7 -metoxi -quinazolina , (8) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- { [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino} -ciclohexan'-l-iloxi) -7-metoxi -quinazolina , (9) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahi-dropiran- 3 -iloxi ) -7 -metoxi -quinazolina, (10) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4- { [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonil-amino} -ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (11) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metil-piperidin-4 - iloxi ) -7 -metoxi -quinazolina , (12) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4 -il ) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (13) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (meto-ximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (14) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (15) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfo-lin-4-il) sulfonil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (16) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (17) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (18) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (19) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4-[ (morfolin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (20) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahi-dropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi) -quinazolina, (21) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahi-dropiran-4 -iloxi) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi) -quinazolina y (22) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahi-dropiran-4- iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, así como sus sales. Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse por ejemplo mediante los siguientes métodos a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X son como se definen en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general Z1 - Rc , (III) en donde Rc es como se define en lo anterior y Z1 significa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de bromo, un grupo sulfoniloxi, tal como un grupo metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi o un grupo hidroxi . Con un compuesto de la fórmula general III, en donde Z1 significa un grupo hidroxi, la reacción se realiza en la presencia de un agente deshidratante, preferiblemente en la presencia de una fosfina y de un derivado de ácido azodicarboxílico , tal como por ejemplo trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano , dioxano, tolueno o éter dietílico de etilenglicol a temperaturas entre -50 y 150°C, no obstante preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa uno de los grupos alquiloxi opcionalmente sustituidos mencionados en lo anterior: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde a, Rb, Rc y X son como se definen en lo anterior, con un compuesto de la fórmula general Z2 - Rd' , (V) en donde Rd' significa un grupo alquilo de Ci- , un grupo metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo alquilo de C2-4 sutituido por un grupo R6 o R7, donde R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, un grupo alquilo de C1-4 el cual se sustituye por un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homo piperidinilo sustituido en la posición 1 por el grupo R8, o un grupo alquilo de Ci-4 el cual se sustituye por un grupo morfolinilo sustituido en la posición 4 por el grupo R8, mientras que R8 en cada caso como es como se define en lo anterior, y Z2 significa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi o un hidroxi . Si el grupo saliente se trata de un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, o de un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , tal como el grupo metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi , la reacción se realiza preferiblemente en la presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como carbonato de potasio, hidruro de potasio o N-etil-diisopropilamina. Si el grupo de salida se trata de un grupo hidroxi, la reacción se realiza en la presencia de un agente deshidratante, preferiblemente en la presencia de una fosfina y de un derivado de ácido azodicarboxílico , tal como por ejemplo trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo. c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa uno de los grupos alquiloxi antes mencionados el cual se sustituye por un grupo amirio, alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituido o por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido unido mediante un átomo de nitrógeno imino: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rc y X son como se definen en lo anterior y Z3 significa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de bromo o un grupo sulfoniloxi, tal como un grupo metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi , con amoníaco, una correspondiente alquilamina opcionalmente sustituida, dialquilamina o un compuesto imino o sus sales o derivados apropiados, tal como por ejemplo morfolina . d) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa un grupo hidroxi : Desprendimiento de un grupo protector de un compuesto de la fórmula general R en donde Ra, Rb, Rc y X son como se defininen en lo anterior y Rd" un grupo transformable en un grupo hidroxi, por ejemplo un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo trimetilsililoxi , acetiloxi, benzoiloxi, metoxi, etoxi, ter-butoxi o tritiloxi. El desprendimiento del grupo protector se realiza por ejemplo de manera hidrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua , en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en la presencia de una base de metal álcali tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o de manera aprótica, por ejemplo en la presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100°C. Sin embargo, se realiza el desprendimiento de un grupo bencilo o metoxibencilo por ejemplo de manera hidrogenolítica , por ejemplo con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100°C, no obstante preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60 °C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, no obstante preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, el desprendimiento de un grupo 2 , 4 -dimetoxibencilo se realiza preferiblemente en ácido trifluoroacético en la presencia de anisol. El desprendimiento de un grupo ter-butilo o bencilo se realiza por ejemplo mediante tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico o mediante el tratamiento con trimetilsilano de yodo opcionalmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico. e) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rc contiene un grupo -NH- : desprendiendo un grupo protector de un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X son como se definen en lo anterior y con la condición de que Rc' posea los significados en lo anterior mencionados, que Rc contenga un átomo de nitrógeno protegido . Grupos protectores convencionales para un grupo amino, alquilamino o imino son por ejemplo el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, mientras que para el grupo amino el grupo ftalilo es una posibilidad adicional. El desprendimiento del grupo protector se realiza por ejemplo de manera hidrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en la presencia de una base de metal álcali tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o de manera aprótica, por ejemplo en la presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100°C. Sin embargo, el desprendimiento de un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza, por ejemplo de manera hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100°C, no obstante preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, no obstante preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo el desprendimiento de un grupo 2 , 4-dimetoxibencilo se realiza preferiblemente en ácido trifluoroacético en la presencia de anisol . El desprendimiento de un grupo ter-butilo o bencilo se realiza por ejemplo mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico o mediante el tratamiento con trimetilsilano de yodo opcionalmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico. El desprendimiento de un grupo trifluoroacetilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico opcionalmente en la presencia de un disolvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 y 120°C o mediante tratamiento con una solución hidróxido de sodio opcionalmente en la presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y 50°C. El desprendimiento de un grupo ftalilo se realiza preferiblemente en la presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol , tolueno/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50°C. f) Para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rc contiene un grupo alquilo sustituido opcionalmente por un grupo amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino o por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido unido mediante un átomo de nitrógeno: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X son como se definen en lo anterior, Z3 significa un grupo saliente por ejemplo un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o de bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi , y Rc" tiene los significados dados para Rc en lo anterior con la codición de que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono alifático esté sustituido con el grupo Z3, con amoníaco, con una correspondiente alquilamina opcionalmente sustituida, dialquilamina o con un compuesto imino o sus sales o derivados apropiados, tal como por ejemplo morfolina . Si se obtiene de acuerdo con la invención un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se puede transformar éste mediante acilación, cianuración o sulfonilización en el correspondiente compuesto acilo, ciano o sulfonilo de la fórmula general, utilizándose tal como agente de acilación por ejemplo isocianatos, cloruros de carbamoilo, haluros de carbamoilo, haluros de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y ácidos carboxílicos con agentes de activación tal como ?,?'-carbonildiimidazol , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida o tetrafluoroborato de o- (benzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio, los agentes de sulfonilación siendo haluros de sulfonilo y los agentes de cianuración siendo cloruro o bromuro de cianógeno, y/o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, de esta manera se puede transformar mediante alquilacion o alquilacion reductora en un correspondiente compuesto alquilo de la fórmula general I y/o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo cloro-alquilo de Ci-4 -sulfonilo o bromo-alquilo de Ci-4-sulfonilo, de esta manera se puede transformar mediante reacción con una amina en un compuesto amino-alquilo de Cx- -sulfonilo correspondiente y/o si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo ter-butiloxicarbonilamino, N-alquil-N-(ter-but loxicarbonil) amino o N-ter-butiloxicarbonilimino, de esta manera se puede transformar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un correspondiente compuesto amino, alquilamino o imino de la fórmula general I . En las reacciones descritas en lo anterior, cualesquier grupos reactivos presentes tales como grupos hidroxi, amino, alquilamino o imino durante la reacción pueden proteger opcionalmente mediante grupos protectores convencionales, los cuales se pueden separar de nuevo después de la reacción. Un grupo protector por ejemplo para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo . Los grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino puede ser por ejemplo el grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, ter-butoxcarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo . Cualquier grupo protector utilizado es opcional y subsecuentemente desprendido por ejemplo mediante hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en la presencia de una base de metal álcali tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o de forma aprótica, por ejemplo en la presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100°C. El desprendimiento de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza sin embargo por ejemplo de manera hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente apropiado tal como metanol , etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100°C, no obstante preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, no obstante preferiblemente de 3 a 5 bares. No obstante el desprendimiento de un grupo 2 , 4 -dimetoxibencilo se realiza preferiblemente en ácido trifluoroacético en la presencia de anisol . El desprendimiento de un grupo ter-butilo o ter-butiloxicarbonilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico o mediante tratamiento con trimetilsilano de yodo utilizando opcionalmente un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico. Un grupo trifluoroacetilo se desprende preferiblemente tratando con un ácido tal como ácido clorhxdrico opcionalmente en la presencia de un disolvente tal como ácido acético a temperaturas entre 50 y 120°C o mediante tratamiento con solución de hidróxido de sodio opcionalmente en la presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano o metanol a temperaturas entre 0 y 50°C. Por otra parte, se pueden separar los compuestos obtenidos de la fórmula general I en sus enantiómeros y/o diaestereisómeros , tal como se mencionó en lo anterior. De esta manera se pueden separar por ejemplo mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se puede separar en sus enantiómeros . De esta manera, se pueden separar por ejemplo las mezlas cis/trans obtenidas mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, los cuales aparecen como racematos pueden separarse por métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry" , vol . 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos con base en sus diferencias fisico-químicas según métodos en sí conocidos, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diaestereisómeros, que, en el caso de que se encuentren en forma racémica, después se pueden separar en sus enantiómeros , tal como se ha mencionado en lo anterior. Los enantiómeros se separan preferiblemente mediante separación de columna en fases quirales o mediante recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o mediante reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como, por ejemplo, esteres o amida con el compuesto racémico, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separando la mezcla diastereomérica de sales o derivado así obtenido, por ejemplo con base en sus diferencias en solubilidad, mientra que las antípodas libres pueden liberarse a partir de sales o derivados diestereoméricos puros mediante la acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos en común útiles son por ejemplo las formas D y L de ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser por ejemplo (+) - o (-)-mentol y un grupo acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo puede ser un (+) - o (-) -mentiloxicarbonilo . Además, los compuestos obtenidos de fórmula I se pueden transformar en sus sales, en particular para su aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este propósito incluyen por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Los compuestos de fórmulas generales II a I utilizados como materiales de partida son conocidos a partir de la literatura en algunos casos o se pueden obtener mediante métodos conocidos a partir de la literatura (véase. Ejemplos I a XXII) o los métodos descritos en lo anterior, opcionalmente con el uso adicional de grupos protectores (por ejemplo compuestos de fórmulas IV o VII y VIII) . Tal como ya se ha mencionado en lo anterior, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señal mediada por el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF-R) , mientras que este puede lograrse por ejemplo mediante la inhibición de la unión de ligandos, dimerización del receptor o ' tirosinaquinasa. También es posible, que la transmisión de señal se bloquee en otros componentes que se encuentran posteriormente. Se comprobaron tal como sigue las propiedades biológicas de los nuevos compuestos : Se determinó la inhibición del receptor EGF-quinasa humano utilizando el dominio de la tirosinaquinasa citoplasmático (metionina 664 a alanina 1186 basándose en la secuencia publicada en Nature 309 (1984) , 418) . Aquí se expresó la proteína en células de insectos Sf9 tal como proteína de fusión de GST utilizando el sistema de expresión del baculovirus. Se realizó la medida de la actividad enzimática en la presencia o ausencia de los compuestos de ensayo en diluciones en serie. Se utilizó como sustrato el polímero pEY (4:1) obtenido de SIGMA. Se añadió pEY biotinilado (bio-pEY) tal como sustrato marcador. Cada 100 µ? de solución de reacción contenía 10 µ? del inhibidor en DMSO al 50%, 20 µ? de la solución de sustrato (HEPES 200 mM pH 7.4, acetato de magnesio 50 mM, 2.5 mg/ml de poli (EY) , 5 ^g/ml de bio-pEY) y 20 µ? de preparación enzimática. Se inició la reacción enzimática mediante la adición de 50 µ? de una solución de ATP 100 µ? en cloruro de magnesio 10 mM. Se fijó de tal manera la dilución de la preparación enzimática, para que fuera lineal la incorporación de fosfato en el bio-pEY con respecto a tiempo y cantidad de enzima. Se diluyó la preparación enzimática en HEPES 20 mM pH 7.4, EDTA 1 mM, sal de mesa 130 mM, Tritón X-100 al 0.05%, DTT 1 mM y glicerol al 10%. Los ensayos enzimáticos se realizaron a temperatura ambiente durante un espacio de tiempo de 30 minutos y se finalizó mediante la adición de 50 µ? de una solución de parada (EDTA 250 rti en 20 HEPES mM pH 7.4). Se colocaron 100 µ? sobre una placa de microtitulacion recubierta de estreptavidina y se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se lavó la placa con 200 µ? de una solución de lavado (Tris 50 mM, Tween 20 al 0.05%) . Después de la adición de 100 µ? de un anticuerpo anti-PY marcado con HRPO (PY20H anti-PTyr :HRP fabricada por Transduction Laboratories, 250 ng/ml) la preparación se incubó durante 60 minutos. Después se lavó la placa de microtitulacion tres veces con 200 µ? de solución de lavado. Después se combinaron las muestras con 100 µ? de una solución de TMB-peroxidasa (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories) . Después de 10 minutos se paró la reacción. Se midió la extinción a OD5onm con un lector ELISA. Se determinaron todos los puntos de datos por triplicado. Se adaptaron los datos mediante un cálculo iterativo utilizando un programa de análisis para curvas sigmoidales (Graph Pad Prism Versión 3.0) con una elevación de Hill variable. Todos los datos de iteración libremente dados tenían un coeficiente de correlación de más de 0.9 y los valores superiores e inferiores de la curvas mostraban una dispersión de al menos un factor de 5. La concentración de la sustancia activa que inhibe la actividad del receptor EGF-quinasa al 50% (IC50) se derivo de las curvas. Se obtuvieron los siguientes resultados : Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben por tanto la transducción de señal mediante tirosinaquinasas , como se demuestra por el ejemplo del receptor humano de EGF, y son por tanto útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos , causados por la sobrefunción de tirosinaquinasas. Esto son por ejemplo tumores benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y neuroepitelial , metástasis, así como la proliferación anormal de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis) . Los compuestos de acuerdo con la invención son también útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, que están relacionadas con una producción aumentada o alterada de mucosa, causadas por estimulación de tirosinaquinasas, tal como por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vias respiratorias, tal como bronquitis crónica, bronquitis crónica obstructiva, asma, bronquiectasias , rinitis o sinusitis alérgicas o no alérgicas, fibrosis quística, carencia en ?-antitripsina, o tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vias respiratorias hiperreactivas . También son apropiados los compuestos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y del conducto y vesícula biliar, que tienen que ver con una actividad alterada de las tirosinaquinasas, tal como se puede hallar por ejemplo en alteraciones inflamatorias, tal como coleocistitis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal o tal como aparecen en enfermedades del tracto gastrointestinal, que se relacionan con una secreción aumentada, tal como enfermedad de Ménétrier, adenomas secretores y síndrome de pérdida de proteínas. Además, se pueden utilizar los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento de otras enfermedades, que son causadas por la función alterada de tirosinaquinasas, tal como por ejemplo hiperproliferación epidérmica (psoriasis) , hiperplasia prostética benigna (BPH) , procesos inflamatorios, enfermadades del sistema inmune, hiperproliferación de células hematopoyéticas , el tratamiento de pólipos nasales, etc Por la razón de sus propiedades biológicas, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención solos o j.unto con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia tumoral en monoterapia o en combinación con otros compuestos terapéuticos antitumorales, por ejemplo en combinación con inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo etopósidos) , inhibidores de la mitosis- (por ejemplo vinblastina) , compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platina, ciclofosfamida, adriamicina) , antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifeno) , inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones) , anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias se pueden utilizar estos compuestos solos o junto con otros agentes terapéuticos para las vias respiratorias, tal como sustancias con una actividad secretolítica (por ejemplo ambroxol, N-acetilcisteína) , broncolítica (por ejemplo tiotropio o ipratropio o fenoterol, salmeterol, salbutamol) y/o antiinflamatoria (por ejemplo teofilina o glucocorticoides) . Para el tratamiento de enfermedades en el campo del tracto gastrointestinal, también se pueden administrar estos compuestos solos o junto con sustancias que influyen en la motilidad o secreción. Estas combinaciones se pueden administrar de manera simultánea o secuencialmente . Estos compuestos pueden administrarse ya sea solos o junto con otras sustancias activas por ruta intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intranasal, por inhalación o transdermal u oralmente, mientras que las formulaciones en aerosol son particularmente apropiadas para inhalación. Para uso farmacéutico los compuestos de acuerdo con la invención son generalmente utilizados en vertebrados de sangre caliente, en particular en los humanos, en dosis de 0.01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0.1-15 mg/kg. Para su administración, se formulan con uno o más portadores inertes convencionales y/o diluyentes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol , agua/polietilenglicol , propilenglicol , alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa sólida o sus mezclas apropiadas en preparaciones galénicas convencionales, tal como comprimidos o grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles o supositorios. Los siguientes Ejemplos se pretenden para ilustrar mejor la presente invención sin limitarla: P.reparacion de los compuestos de partida: Ejemplo I Clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -7-benciloxi-quinazolina Se somete a reflujo una mezcla de 10.84 g de 4-cloro- 6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-benciloxi-quinazolina y 4.50 g de 3-cloro-4-fluoroanilina en 300 mi de isopropanol durante cuatro horas y después se deja reposar toda la noche a temperatura ambiente. Se filtra con aspiración el precipitado formado, se lava con isopropanol y se mezcla con agitación con 150 mi de metanol. Se agita la suspensión otra media hora a temperatura ambiente y después se filtra con aspiración. Se lava la torta de filtración varias veces con metanol y se seca. Rendimiento: 9.07 g (60% de la teoría) Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 478, 480 [ -H] " De manera análoga al Ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos: (1) Clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] - 6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-benciloxi-quinazolina Valor de Rf : 0.34 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 466, 480 [ +H] + (2) Clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] - £- (1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloxi) -quinazolina Valor de Rf : 0.17 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 469, 471 [M+H] + (3) clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4 -iloxi) -7-acetoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.70 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 527, 529 [M+H] + (4) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-acetoxi-7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.59 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI") : m/z = 334 [M+H] + Ejemplo II 4-cloro-6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-benciloxi-quinazolina Preparado haciendo reaccionar 6- (tetrahidropiran-4 - iloxi) -7-benciloxi-3H-quinazolin-4-ona con cloruro de tionilo en la presencia de N, N-dímetilformamida en acetonitrilo a temperatura de reflujo. Valor de R£ : 0.90 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) De manera análoga al Ejemplo II se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4-cloro-6- ( (S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi ) -7- ,benciloxi-quinazolina Valor de Rf : 0.85 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (2) 4-cloro-6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloxi) -quinazolina Valor de Rf : 0.92 (gel de sílice, acetato de etilo) (3) 4-cloro-6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloxi) - 7-acetoxi -quinazolina Ejemplo III 6- (Tetrahidropiran-4-iloxi) -7-benciloxi-3fí-quinazolin-4-ona Se somete a reflujo una mezcla de 15.08 g de ácido 2- amino-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -benzoico y 14.40 g de acetato de formamidina en 250 mi de etanol absoluto durante toda la noche bajo reflujo. Se combina la mezcla de reacción enfriada con 250 mi de agua. Se filtra con aspiración el precipitado formado y se seca a 70 °C en la estufa de secado. Rendimiento: 10.00 g (65% de la teoría) Valor de Rf : 0.40 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 353 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7-benciloxi-3H- •;guinazolin-4 -ona Valor de Rf : 0.60 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI +) : m/z = 339 [M+H] + (2) 6- [1- (Ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] - 3Jí-quinazolin-4 -ona Valor de Rf : 0.48 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z - 346 [M+H] + (3) 6- [1- (Ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -7-hidroxi - 3H-quinazolin- 4 -ona Valor de Rf : 0.35 (gel de sílice, cloruro de met ileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 362 [M+H] + Ejemplo IV Ácido 2-amino-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4-iloxi) -benzoico Se hidrogenan 16.40 g de ácido 2-nitro-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4-iloxi) -benzoico en la presencia de 1.64 g de níquel Raney en 800 mi de metanol a 55°C, hasta que se ha incorporado la cantidad calculada de hidrógeno. Se separa por filtración el catalizador y se concentra por evaporación el filtrado, cristalizándose el producto deseado. Rendimiento: 15.08 g (100% de la teoría) Valor de R£: 0.60 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacét ico = 50:50:1) De manera análoga al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos: (1) 2 -amino-4-benciloxi-5- ( (S) - tetrahidrofuran-3 -iloxi) -benzoato de bencilo Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masas (ESI +) : m/z = 420 [M+H] + (2) Ácido 2-amino-5- [1- (ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -benzoico Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 337 [M+H] + (3) Ácido 2-amino-4-hidroxi-5- [1- (ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi] -benzoico Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ácido acético = 90:10:1) Ejemplo V Ácido 2-nitro-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4-iloxi) -benzoico Preparado mediante saponificación del 2-nitro-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -benzoato de bencilo con solución de hidróxido de sodio 1N en metanol a temperatura ¿ambiente . Valor de Rf: 0.20 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 374 [ +H] + Ejemplo VI 2-nitro-4-benciloxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de bencilo Se agregan a 38 mi de tetrahidrofuran-4 -ol en 228 mi de N, -dimetilformamida bajo enfriamiento con hielo 42.60 g de ter-butóxido de potasio. Se agita la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, después se agregan 22.90 g de ácido 6-nitro-benzo [1, 3] dioxol-5-carboxílico. Después de 1.5 horas se ha completado la reacción de acuerdo con la cromatografía de capa fina y se agregan gota a gota 28.94 mi de bromuro de bencilo bajo enfriamiento de baño con hielo. Se agita la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, se combina con 100 mi de ácido cítrico al 10% y se agita durante otro día a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra por evaporación al vacío a 60°C y se agrega a 800 mi de agua helada. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan los extractos combinados con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se mezcla con agitación el residuo con éter dietílico, cristalizándose tal como producto secundario el ácido 2-nitro-4-benciloxi-5- (tetrahidropiran-4-iloxi) -benzoico. Se separa éste por filtración y se concentra por evaporación el filtrado. Los productos principales que permanecen 2-nitro-4-benxiloxi-5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -benzoato de bencilo que sin posterior purificación se saponifica con la forma de ácido carboxílico (véase el Ejemplo V) . De manera análoga al Ejemplo VI se obtienene los siguientes compuestos: (1) 2-nitro-4-benciloxi-5- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -benzoato de bencilo Valor de Rf : 0.75 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 450 [M+H] + (2) Ácido 2-nitro-4-hidroxi-5- [1- (ter-butiloxicarbo-nil) -piperidin-4-iloxi] -benzoico No se realiza la reacción con bromuro de bencilo. Valor de Rf : 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ácido acético = 90:10:1) Espectro de masas (ESI"): m/z = 381 [M-H] " Ejemplo VII 4 - [ (3 -eloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi -quinazolina Se agita durante toda la noche a temperatura ambiente una mezcla de 410 mg de diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 240 mg de N- ( ter-butiloxicarbonil) -2 -bromo-etilamina y 360 mg de carbonato de potasio en 5 mi de N, N-dimetilformamida . Después se agregan otros 80 mg de N- (ter-butiloxicarbonil) -2 -bromo-etilamina y se agita la mezcla de reacción otras cuatro horas a temperatura ambiente. Se diluye con agua para el procesado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se somete a cromatografía el residuo sobre una columa de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5 a 90:1) tal como eluyente.
Rendimiento: 370 mg (79% de la teoría) Valor de Rf : 0.33 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 544, 546 [M-H] " De manera análoga al Ejemplo VII se obtienen los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etil] -piperidin- -iloxi } -quinazolina Valor de Rf : 0.38 (placa de TLC hecha fácilmente de fase .inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 :50 : 1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 516, 518 [M+H] + Ejemplo VIII Diclorhidrato de 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( iperidin-4-iloxi) - 7-metoxi -quinazolina Preparado mediante tratamiento de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4 -iloxi] -7 -metoxi-quinazolina con ácido clorhídrico concentrado en dioxano a temperatura ambiente . Valor de Rf : 0.53 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo VIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6- (piperidin-4-iloxi) -3H-quinazolin- -ona x 2 de ácido trifluoroacético Se realiza con ácido trifluoroacético en cloruro de metileño. Espectro de masas (ESI+) : m/z = 246 [M+H] + (2) 6- (Piperidin-4-iloxi) -7-hidroxi-3Jí-quinazolin-4-ona Se realiza con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno . Valor de R£: 0.60 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 262 [M+H] + Ejemplo IX 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil ) -piperidin-4- iloxi] -7-metoxi-quinazolina A una mezcla de 10.00 g de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina y 9.40 g de 1- (ter-butiloxicarbonil) -4 -hidroxi-piperidina y 12.40 g de trifenilfosfina en 400 mi de cloruro de metileno se agrega gota a gota a temperatura ambiente una solución de 7.80 mi de azodicarboxilato de dietilo en 100 mi de cloruro de metileno.
Se agita la suspensión durante tres días a temperatura ambiente y después se filtra con aspiración. Se concentra por evaporación el filtrado y se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (98:2 a 95:5) como eluyente. El producto sin purificar obtenido se combina con éter diisopropílico, se agita durante toda la noche, se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 5.34 g (34% de la teoría) Valor de Rf : 0.46 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 503, 505 [M+H] + Ejemplo X 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (4 -bromo-butiloxi) -quinazolina Se agita durante toda la noche a 80 "C una mezcla de 500 mg de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, 165 µ? de l-bromo-4-cloro-propano y 360 mg de carbonato de potasio en 5 mi de N,N-dimetilformamida . Para su procesado se diluye con agua la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y evaporan. El producto sin purificar se continúa haciendo reaccionar sin posterior purificación.
Rendimiento: 650 mg (97% de la teoría) De manera análoga al Ejemplo X se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi) -7- (4-bromo-butiloxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.84 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4- iloxi) -7-etoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 513, 515 [M+H] + (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-trifluo-roacetil-piperidin-4-iloxi) -7- (2 -metoxi-etoxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H] + Ejemplo XI 1- (2 -Hidroxi-etil ) -3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona Preparado mediante partición hidrogenolítica de l-(2-benciloxi-etil) -3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona en la presencia de paladio sobre carbón activo en metanol a temperatura ambiente. Valor de Rf : 0.23 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 159 [M+H] + Ejemplo XII 1- (2 -benciloxi-etil) -3 -metil-tetrahidropirimidin-2 -ona Preparado haciendo reaccionar 1- (2-benciloxi-etil) -tetrahidropirimidin-2-ona con yoduro metílico en la presencia de ter-butóxido de potasio en N, -dimetilformamida a temperatura ambiente. Valor de Re : 0.62 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 249 [ +H] + Ejemplo XIII 1- (2 -Benciloxi-etil) -tetrahidropirimidin-2 -ona Preparado mediante tratamiento de 1- (2-benciloxi-etil) -3- (3-cloro-propil) -urea con ter-butóxido de potasio en :N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 235 [M+H] + Ejemplo XIV 1- (2 -Benciloxi-etil) -tetrahidropirimidin-2 -ona Preparado haciendo reaccionar 2-benciloxi-etilamina con 3 -cloro-propil-isocianato en tetrahidrofurano . Valor de Rf : 0.73 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 271, 273 [M+H] + Ejemplo XV 3- (Ter-butiloxicarbonilamino) -ciclohexanol Preparado haciendo reaccionar 3 -amino-ciclohexanol con éster di-ter—butílico de pirocarbonato en la presencia de trietilamina en una mezcla de dioxano/agua (2:1) a 50°C. Valor de Rf : 0.34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 214 [M-H] " De manera análoga al Ejemplo XV se obtienen los siguientes compuestos: (1) Cis-4- [N- (ter-butiloxicarbonil) -N-metil-amino] -ciclohexanol La reacción se realiza en metanol . Valor de Rf: 0.70 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 230 [M+H] + Ejemplo XVI 6- (1-Trifluoracetil-piperidin-4-iloxi) -3H-quinazolin-4-ona Preparado haciendo reaccionar 6- (piperidin-4-iloxi) -3H-quiinazolin-4-ona x 2 ácido trifluoroacético con anhídrido de ácido trifluoroacético en la presencia de trietilamina en tetrahidrofurano .
Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 342 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo XVI se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6- (1-Trifluoracetil-piperidin-4-iloxi) -7-hidroxi-3H-quinazolin-4 -ona Se realiza con trifluoroacetato de metilo en la presencia de base Hünig en metanol. Valor de Rf: 0.80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = .4:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 358 [M+H] + Ejemplo XVII Ácido 2-nitro-5- [1- (ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4 -iloxi] -benzoico Se agregan en porciones 21.00 g de ter-butóxido de potasio a 25.14 g de 1- (ter-butiloxicarbonil) -piperidin-4 -ol en 120 mi de ?,?-dimetilformamida bajo refrigeración de baño con hielo, manteniéndose la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agita durante unos 30 minutos adicionales bajo referigeracion de baño con hielo, después se agregan 11.60 g de ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico. Después de otras tres horas se vierte la mezcla de reacción sobre agua, se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo.
Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución de ácido cítrico diluido, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se tritura el residuo con éter dietílico, se filtra con succión y se seca. A partir del filtrado se cristaliza después de largo reposo más productos, que también se filtran con aspiración y se seca. Rendimiento: 9.58 g (42% de la teoría) Valor de Rf : 0.43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ácido acético = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 367 [M+H] + Ejemplo XVIII 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-bromoacetil-piperidin-4-iloxi) -quinazolina y 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-cloroacetil-piperidin-4- iloxi) -quinazolina Preparado haciendo reaccionar 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -quinazolina con cloruro de ácido bromoacético en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se obtiene una mezcla de un compuesto de bromo y cloro. ' Valor de Rf : 0.43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 493, 495, 497 [M+H] + y 449, 451, 453 [M+H]+ De manera análoga al Ejemplo XVIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-cloracetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de cloroacetilo . Valor de Rf: 0.59 (gel de sílice, acetato etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 477, 479, 481 [M+H] + Ejemplo XIX Yoduro de l-metil-3- [ ( [1, 4] oxazepan-4 -il ) carbonil] -3H-imidazol-1-ium Preparado haciendo reaccionar 3- [ ( [1 , 4] oxazepan-4-il ) carbonil] -3H-imidazol con yoduro de metilo en acetonitrilo a temperatura ambiente. El producto sin purificar se sigue haciendo reaccionar sin más purificación. De manera análoga al Ejemplo XIX se obtienen los siguientes compuestos: (1) Yoduro de l-metil-3- [ (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -3H-imidazol-l-ium valor de Rf : 0.12 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) (2) Yoduro de l-metil-3- [ (2-metil-morfolin-4-il) carbonil] -3H-imidazol -1-ium Valor de Rf : 0.02 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Ejemplo XX 3- [ ( [1,4] Oxazepan-4-il) carbonil] -3fí-imidazol Preparado haciendo reaccionar [1, ] oxazepan con ?,?'-Carbonildiimidazol en la presencia de trietilamina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 196 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo XX se obtienen los siguientes compuestos: (1) 3- [ (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -3H-imidazol Valor de Rf : 0.46 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) (2) 3- [ (2-Metil-morfolin-4-il) carbonil] -3H-imidazol Valor de Rf : 0.43 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Ejemplo XXI 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4 -iloxi ) -7-hidroxi-quinazolina Preparado por tratamiento de clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-trifluoroacetil-piperidin-4-iloxi) -7-acetoxi-quinazolina con solución saturada de carbonato ácido de sodio en metanol a temperatura ambiente. Además del producto deseado, se aisla también tal como producto secundario algo de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4- iloxi) -7-hidroxi-quinazolina. Valor de Rf : 0.20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1) Espectro de masas (ESI"): m/z = 483, 485 [M-H] " De manera análoga al Ejemplo XXI se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3 -etinil-fenil) amino] -6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina Realizado con una solución de hidróxido de sodio al •'40% en etanol . Valor de Rf : 0.32 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 292 [M+H] + Ejemplo XXII 6- (1-Trifluoracetil-piperidin-4- iloxi) -7-acetoxi-3fl-quinazolin-¦4 -ona Preparado haciendo reaccionar 6- (l-trifluoracetil-piperidin-4-iloxi) -7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona con anhídrido acétido en piridina a 80°C. Valor de Rf : 0.60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 400 [M+H] + Ejemplo 1 4- [ ( 3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] - 6- ( (S) - tetrahidrofuran- 3- iloxi) -7-metoxi-quinazolina Se combinan 300 mg de 4- [ (3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina en 6 mi de •acetonitrilo con 114 µ? de {R) -3-hidroxi-tetrahidrofurano y 370 mg de trifenilfosfina . Después se agregan 234 µ? de azodicarboxilato de dietilo y se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente . Para su procesado se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se concentra por ¡evaporación al vacío. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5) tal como eluyente . Rendimiento: 53 mg (15% de la teoría) punto de fusión: 178 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 390, 392 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de RE: 0.54 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 404, 406 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (ter-:butiloxicarbonilamino) -ciclohexan-l-iloxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.70 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI"): m/z = 517, 519 [M-H] " (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (R) -tetrahidrofuran-3- iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.64 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 390, 392 [M+H] + ( ) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4 (ter-but iloxicarbonilamino) -ciclohexan-l-iloxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.65 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 517, 519 [M+H] + (5) 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (ter butiloxicarbonil ) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 18 °C ???T?^G? de masas (ESI+) : m/z = 503, 505 [M+H] + (6) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] (tetrahidropiran-3 -iloxi ) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 404, 406 [M+H] + (7) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metil-piperidin-4 - iloxi) - 7 -metoxi -quinazolina punto de fusión: 218°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 417, 419 [M+H] + (8) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (S) -1- (ter-butiloxicarbonil) -pirrolidin-3-iloxi] -7 -metoxi -quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (9) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil ) -piperidin-3 -iloxi] -7 -metoxi -quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. Valor de Rf: 0.56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 501, 503 [M-H] " (10) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) mino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7- [2- (3-metil-2-oxo-hexahidropirimi-din-l-il) -etoxi] -quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. punto de fusión: 235 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 516, 518 [M+H] + (11) 4 - [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) atnino] -6- [3 - (ter-butiloxicarbonilamino) -ciclohexan- 1 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. Valor de Rf: 0.68 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI"): m/z = 515, 517 [M-H] " (12) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4- [N-(ter-butiloxicarbonil) -N-metil -amino] -ciclohexan- 1- iloxi } -7 -metoxi-quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. Valor de Rf: 0.37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] + (13) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4- [N- (ter-butiloxicarbonil) -N-metil -amino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina Realizado con azodicarboxilato de diisopropílo en cloruro de metileno. punto de fusión: 231 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] + Ejemplo 2 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4 -amino-ciclohexan- i iloxi) -7-metoxi-quinazolína x ácido trifluoroacético Preparado por tratamiento de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (ter-butiloxicarbonilamino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quiinazolina con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente, punto de fusión: 221 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 417, 419 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 2 se 'obtienen a partir de los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans amino-ciclohexan- 1-iloxi) -7 -metoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 417, 419 [M+H] + (2 ) 4 - [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina x ácido trifluoroacético punto de fusión: 232°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] + Ejemplo 3 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (cis-4-metansulfonilamino-ciclohexan- 1 -iloxi) -7-meboxi-quinazolina Preparado haciendo reaccionar 4- [ (3 -cloro-4-fluoro- ±enil) amino] -6- (cis-4 -amino-ciclohexan- 1 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina x ácido trifluoroacético con cloruro de ácido metansulfónico en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Valor de Rf : 0.77 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 495, 497 [ +H] + De manera análoga al Ejemplo 3 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan- 1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 495, 497 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.59 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 481, 483 [M+H] + (3) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- [ (3- •.cloro-propil ) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi}-7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de 3-cloropropansulfonilo . Valor de Rf : 0.79 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 555, 557, 559 [M-H] " (4) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4 - [ (3-cloro-propil ) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de 3-cloropropansulfonilo . Valor de Rf : 0.2 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 557, 559, 561 [ +H] + (5) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metilcarbonil-piperidin-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético, punto de fusión: 216°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 445, 447 [M+H] + (6) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (dimetilamino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7 -metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo . Valor de Rf: 0.28 (placa de TLC hecha fácilmente de •-fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H] + (7) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il)carbonilo en acetonitrilo . Valor de Rf : 0.37 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 516, 518 [M+H] + (8) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (metoximetil) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf : 0.80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 475, 477 [M+H] + (9) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-ciano-piperidin-4 - iloxi ) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con bromuro de cianógeno o en cloruro de metíleño. Valor de Rf: 0.40 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 428, 430 [ +H] + (10) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (dimetilamino) sulfonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilsulf moilo en acetonitrilo. Valor de Rf : 0.24 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H] + (11) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (morfolin-4-il) sulfonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il)sulfonilo en acetonitrilo . Valor de Rf: 0.29 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 552, 554 [M+H] + (12) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil -piperidin-3 -iloxi ) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.33 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 481, 483 [M+H] + (13) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -1-metansulfonil-pirrolidin-3 - iloxi) - -metoxi-quinazolina punto de fusión: 249°C Espectro de masas (ESI*) : m/z = 467, 469 [M+H] + (14) 4- t (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metansulfonilamino-etil) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.49 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H] + (15) 4- [ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil ) -piperidin-4-iloxi] -7 -metoxi-quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético. Valor de Rf: 0.51 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] + (16) 4- [ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan- 1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo en acetonitrilo . Valor de Rf : 0.69 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H] + (17) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il)carbonilo en acetonitrilo . Valor de Rf : 0.38 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : ra/z = 530, 532 [M+H] + (18) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { trans-4- [ (morfolin-4 - il ) sulfonilamino] -ciclohexan- l-iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4- .il ) sulfonilo en acetonitrilo. punto de fusión: 237 °C Espectro de masas (ESI"): m/z = 5S4, 566 [M-H] " (19) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro- enil) amino] -6- (3-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.66 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI"): m/z = 493, 495 [M-H] " (20) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etóxi) -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de acetilo en acetonitrilo. punto de fusión: 224°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 475, 477 [M+H] + (21) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahi- dropiran-4-iloxi) -7- (2 -metansulfoni1amino-etoxi) -quinazolina punto de fusión: 227°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 511, 513 [NI+H] + (22) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-3-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi) - 7 -metoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de acetilo en acetonitrilo . Se separan los isómeros cis y trans por cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) '.Espectro de masas (ESI+) : m/z = 459, 461 [M-t-H] + (23) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-3-ace ilamino-ciclohexan- 1-iloxi ) -7 -metoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de acetilo en acetonitrilo. Se separan los isómeros cis y trans por .cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Valor de Rf. 0.49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H] + (24) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi ) -7- (3-acetilamino-propiloxi) -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de acetilo. punto de fusión: 225°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (25) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6 (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (3-metansulfonilamino-propiloxi) -quinazolina punto de fusión: 222 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 525, 527 [M+H] + (26) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1 metansulfonil-piperidin-4 -iloxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 451, 453 [M+H] + (27) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l [ (morfolin-4 -il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4 il)carbonilo en acetonitrilo. Valor de Rf : 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol ¿9:1) Espectro de masas (ESI*) : m/z = 486, 488 [M+H] + (28) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-acetil piperidin-4 - iloxi } -quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético. Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 415, 417 [M+H] + (29) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l [ (dimetilamino) carbonil] -piperidin-4 - iloxi } -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo . Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 444, 446 [M+H] + (30) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético. Valor de Re: 0.50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H] + (31) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{trans-4- [ (dimetil mino) carbonilamino] -ciclohexan-1 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-.dimetilcarbamoilo . Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] + (32) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (2-metoxi -acetilamino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf : 0.35 (gel de sílice, cloruro de me ileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (33) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6 - [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4 -iloxi] -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf : 0.41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 445, 447 [M+H] + (34) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-isopropiloxicarbonil -piperidin-4 -iloxi) - 7 -metoxi-quinazolina La reacción se realiza con éster isopropílico de cloroformiato . Valor de Rfi 0.67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (35) 4- [ ( 3 -cloro -4 -fluoro-fenil) amino] -6- (1-ciano-piperidin-4 -iloxi) -quinazolina La reacción se realiza con bromuro de cianógeno en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 396, 398 [M-H] " (36) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (dimetilamino) sulfonil] -piperidin- -iloxi } -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo en acetonitrilo . Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 480, 482 [M+H] + (37) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4 -il ) sulfonil] -piperidin-4-iloxi} -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il)sulfonilo en acetonitrilo. Valor de Rf : 0.15 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 1:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 522, 524 [M+H] + (38) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil ) -piperidin- -iloxi] -quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético en acetonitrilo. punto de fusión: 221°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 458, 460 [M+H] + (39) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- t (dietilamino) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dietilcarbamoilo . Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 502, 504 [M+H] + (40) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (piperidin-l-il) carbonil] -piperidin-4 - iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (piperidin-1-il) carbonilo . Valor de Rf : 0.51 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masas (ESI-): ra/z = 512, 514 [M-H] " (41) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (pirrolidin-l-il) carbonil] -piperidin- -iloxi } -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (pirrolidin-l-il) carbonilo . punto de fusión: 237°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + (42) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con clorhidrato de cloruro de (4-metil-piperazin-l-il) carbonilo. Valor de Rf : 0.28 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 527, 529 [M+H] + (43) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.71 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 509, 511 [M+H] + (44) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-acetil-N-metil -amino) -ciclohexan- 1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético, punto de fusión: 234 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 473, 475 [M+H] + (45) 4 - [ (3 -cloro-4 - fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4- [N-(2 -metoxi-acetil ) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 503, 505 [M+H] + (46) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-dimetilaminocarbonil -N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo . Valor de Rf: 0.51 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 502, 504 [M+H] + (47) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il ) carbonilo . Valor de Rf : 0.50 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 544, 546 [M+H] + (48) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- I (morfolin-4-il) sulfonil] -N-metil -amino} -ciclohexan- 1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-iDsulfonilo en acetonitrilo. Valor de Rf: 0.24 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 580, 582 [M+H] + (49) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-dimetilaminosulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo en acetonitrilo. Valor de Rf: 0.53 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 538, 540 [M+H] + (50) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1- iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido etansulfónico en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.41 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 509, 51 [M+H] + (51) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l-[ (morfolin-4- il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-etoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il) carbonilo . Valor de Rf : 0.48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H] + (52) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4 -iloxi) -7-etoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 495, 497 [M+H] + (53) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7-etoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de R£: 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (54) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 525, 527 [M+H] + (55) 4- [ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4 - il ) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il) carbonilo . Valor de R£: 0.48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 560, 562 [M+H] + (56) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil ) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf: 0.48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 519, 521 [M+H] + (57) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-acetilamino-ciclohexan-1 -iloxi ) -7 -metoxi -quinazolina La reacción se realiza con anhídrido acético. punto de fusión: 281°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H] + (58) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (2-metoxi-acetilamino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . punto de fusión: 26 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (59) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (piperidin-l-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) - 7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (piperidin-l-il ) carbonilo . punto de fusión: 253 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 542, 544 [M+H] + (60) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con clorhidrato de cloruro de (4 -metil -piperazin-1 -il ) carbonilo . punto de fusión: 262 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 557, 559 [M+H] + (61) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N-etansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido etansulfónico en cloruro de metileno. Valor de Rf: 0.19 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético' = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 523, 525 [M+H] + (62) ~ 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {cis-4-[ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il) carbonilo . Valor de Rf : 0.33. (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1) Espectro de masas (ESl+) : m/z = 530, 532 [M+H] + (63) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{cis-4-[ (morfolin- -il) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il)sulfonilo en acetonitrilo . Valor de Rf: 0.81 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 566, 568 [M+H] + (64) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi -quinazolina La reaccións se realiza con anhídrido acético. Valor de R£ : 0.30 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 417 [M+H] + (65) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-iloxi] -7 -metoxi -quinazolina La reacción se realiza con cloruro de ácido metoxiacético . Valor de Rf : 0.37 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 447 [M+H] + (66) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-metansulfonil-piperidin-4 - iloxi ) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.59 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 453 [M+H] + (67) 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4-il) carbonilo. Valor de Rf : 0.43 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 488 [M+H] + (68) 4- [ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, cloruro de raetileno/metanol 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 509, 511 [M+H] + (69) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4- {N [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil -amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7 metoxi-quinazolina La reacción se realiza con cloruro de (morfolin-4 il) carbonilo . Valor de Rf : 0.54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) "Espectro de masas (ESI+) : m/z = 544, 546 [M+H] + Ejemplo 4 4- [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{ [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina A 60 mg de 4 -[ (3 -cloro- -fluoro-fenil ) amino] - 6 - {cis-4- [ (3-cloro-propil) sulfonilatnino] -ciclohexan-1 - iloxi } -7-metoxi-quinazolina en 2 mi de acetonitrilo se agregan 23 µ? de morfolina y se calienta bajo reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Para su procesado se incorpora la mezcla en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Se purifica el producto sin purificar sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (9:1) tal como eluyente. Rendimiento: 18 mg (27% de la teoría) Valor de Rf .- 0.36 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 608, 610 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 4 se obtienen los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4- { [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonil-amino} -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.16 (gel de sílice , acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 608, 610 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- [4- (morfolin-4-il) -butiloxi] -quinazolina Realizado en la presencia de carbonato de sodio y yoduro de sodio en N-metil -pirrolidona a 100°C. Valor de Rf : 0.18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:0.5) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] + (3 ) 4 - [ (3 -cloro-4- fluoro-fenil) amino] -6 - ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7- [4- (morfolin-4-il) -butiloxi] -quinazolina Realizado en la presencia de carbonato de sodio y •yoduro de sodio en N-metil-pirrolidona a 100°C. Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 517, 519 [M+H] + (4) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4 -il ) acetil] -piperidin- - iloxi } -quinazolina Realizado en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + (5) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-dimetilaminoaceti 1 -piperidin-4 -iloxi) -quinazolina Realizado en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 458, 460 [ +H] + (6) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-dimetilaminoacetil -piperidin-4 - iloxi) -7-metoxi-quinazolina Realizado en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Valor de Rf. 0.19 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] + (7) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (morfolin-4-il) acetil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina Realizado en la presencia de base Hünig en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Espectro de masas (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H] + Ejemplo 5 Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -pirro!idin-3 -iloxi ) -7-metoxi-quinazolina Se combina una solución de 370 mg de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [ (S) -1- (ter-butiloxi -carbonil) -pirrolidin-3 - iloxi] - 7-metoxi -quinazolina en 5 mi de dioxano con 0.32 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra con aspiración el precipitado formado y se lava a continuación con mucho dioxano. Se disuelve el producto sin purificar en un poco de metanol y se precipita de nuevo mediante la adición de igual cantidad de acetato de etilo. El producto sólido blanco obtenido de esta manera se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 200 mg (57% de la teoría) punto de fusión: 281 °C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 5 se obtienen los siguientes compuestos: (1) Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 263°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 403, 505 [M+H] * (2) Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2 -amino-etil) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 277°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 446, 448 [M+H] + (3) Diclorhidrato de 4 -[ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (3 -amino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 417, 419 [M+H] + (4) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4- iloxi) -7- (2 -amino-etoxi) -quinazolina Realizado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-5 M) en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.58 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 433, 435 [M+H] + (5) Diclorhidrato de 4- [ (3 -cloro- -fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (3 -amino-propiloxi) -quinazolina Realizado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno. Valor de R£: 0.44 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 5% = 7:3) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 447, 449 [M+H] + (6) Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2 -amino-etil ) -piperidin-4 -iloxi] -quinazolina Valor de Rf : 0.50 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 416, 418 [M+H] + (7) Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Realizado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 ) en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.35 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 431, 433 [M+H] + (8) Diclorhidrato de 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-(piperidin-4- iloxi) - -metoxi-quinazolina Realizado con ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) en cloruro de metileno. Valor de Rf : 0.50 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 375 [M+H] + (9) Diclorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 251°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 431, 433 [M+H] + Ejemplo 6 4- [ ( 3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -7-hidroxi -quinazolina Se calienta una mezcla de 9.00 g de clorhidrato de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi) -7-benciloxi-quinazolina y 50 mi de ácido trifluoroacético durante 1.5 horas a 100°C. Después se concentra por evaporación la mezcla de reacción y se recoge el residuo en 10 mi de acetonitrilo . Se agrega esta solución gota a gota bajo fuerte agitación a 100 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Después de 1.5 horas se filtra con aspiración el precipitado formado y se lava varias veces con agua. Se mezcla con agitación el producto sin purificar con éter dietílico, se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 5.90 g (87% de la teroría) Valor de Rf: 0.21 (gel de sílice, acetato de etilo) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 390, 392 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 6 se obtienen los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi) -7-hidroxi-quinazolina Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 376, 378 [M+H] + Ejemplo 7 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -quinazolina Se agita durante la noche a 80 °C una mezcla de 300 mg de ( 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-hidroxi-quinazolina, 130 mg de cloruro de 3-(morfolin-4-il) -propilo y 530 mg de carbonato de potasio en 5 mi de N,N-diraet ilformamida . Para su procesado se diluye la mezcla de reacción con 25 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación. Se mezcla con agitación el residuo con éter dietílico, se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 250 mg (63% de la teoría) punto de fusión: 205°C Espectro de masas (ESI+) : m/z = 517, 519 [ +H] + De manera análoga al Ejemplo 7 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(tetrahidropiran-4-iloxi) -7- [2- (morfolin-4-il) -etoxi] -quinazolina Valor de Rf : 0.33 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 40:10:0.5) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 503, 505 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-4 -iloxi) -7 -etoxi -quinazolina Valor de Rf : 0.76 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H] + (3) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -quinazolina Valor de Rf : 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI") : m/z = 501, 503 [M-H] " (4) 4 - [ ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -7- [2- (morfolin-4-il) -etoxi] -quinazolina Valor de Rf : 0.19 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] + (5) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina Valor de R£ : 0.20 (gel de sílice, cloruro de metileno = 9:1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 448, 450 [M+H] + (6) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- [2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etoxi] -quinazolina Valor de Rf : 0.64 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 533, 535 [M+H] + (7) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- [3- (ter-butiloxicarbonilamino) -propiloxi] -quinazolina Valor de Rf: 0.74 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 547, 549 [M+H] + Ejemplo 8 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -q inazolina Se combina una solución de 4.55 g de clorhidrato de 4- [ (3 -cloro-4 - fluoro- fenil ) amino] -6- (1-trifluoracetil-piperidin-4-iloxi) -quinazolina en 35 mi de metanol con 13 mi- de solución de hidróxido de sodio (3 N) y se agita aproximadamente una media hora a temperatura ambiente. Para su procesado se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo se agita con éter dietílico, se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 3.00 g (89 % de la teoría) valor de Rf : 0.48 (Placa preparada de DC en fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 373, 375 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 8 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4 -iloxi) -7 -etoxi -quinazolina Valor de RE : 0.20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 417, 419 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina Valor de Rf : 0.10 (gel de sílice, cloruro de metileno/raetanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 447, 449 [M+H] + Ejemplo 9 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l- [ (etilamino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina Preparado por reacción de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina con isocianato etílico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Valor de Rf : 0.53 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 9 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { 1- [ (isopropilamino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 236°C Espectro de masa (ESI") : m/z = 486, 488 [M-H] " (2) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (fenilamino) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.70 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 522, 524 [M+H] + (3) 4- [ (3 -cloro-4 - fluoro- fenil ) amino] -6- (cis-4-{N [ (etilamino) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan- 1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 502, 504 [M+H] + Ejemplo 10 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (dimetilamino) carboni lmetil] -piperidin-4 - iloxi j -quinazolina Preparado por reacción de -[ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -quinazolina con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida en presencia de carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Valor de Rf : 0.24 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9 : 1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 458, 460 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 10 se obtienen los siguientes compuestos: 1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonilmetil] -piperidin-4-iloxi} -quinazolina Valor de Rf : 0.42 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck) , acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-aminocarbonilmeti1-piperidin-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 251 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 460, 462 [M+H] + (3) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l-[ (dimetilamino) carbonilmetil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 233 °C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 488, 490 [M+H] + (4) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [ (morfolin-4-il) carbonilmetil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina punto de fusión: 245°C Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H] + Ejemplo 11 4 - [ (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (tetrahidropiran-4 -il) carbonil] -piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina A una mezcla de 300 mg de clorhidrato de 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin- -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 82 mg de ácido tetrahidropiran-4 -carboxílico y 0.54 mi de base de Hünig en 5 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 90 mg de 1-hidroxi-lH-benzotriazol y 250 mg de tetrafluoroborato de 2 - ( ÍH-Benzotriazol- 1-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio . Se agita la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Para su procesado se combina con 25 mi de acetato de etilo y se lava con agua, solución de carbonato de potasio al 10% y solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. El residuo se mezcla con agitación con un poco de acetato de etilo, se filtra con aspiración y se seca . Rendimiento: 250 mg (77 % de la teoría) Valor de Rf: 0.43 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 11 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (tetrahidropiran-4 -il ) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.44 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 529, 531 [M+H] + (2) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- {N- [ (tetrahidropiran-4-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.31 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H] + Ejemplo 12 4 - [ (3 -cloro-4-fluoro- fenil) amino] -6-{l-[([l,4] oxazepan-4 -il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina A 900 mg de yoduro de l-metil-3- [ ( [1 , 4] oxazepan-4-il) carbonil] -3H-imidazol-l-io en 10 mi de cloruro de metileno se agregan dihidrocloruro de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi -quinazolina y 1.05 mi de trietilamina . Se agita la suspensión amarillenta durante 24 horas aproximadamente a temperatura ambiente. Para su procesado se combina la mezcla de reacción con 50 mi de cloruro de metileno y se extrae con agua así como con ácido cítrico al 10%. Se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado como eluyente. Se mezcla con agitación el producto deseado con éter dietílico, se filtra con aspiración y se seca. Rendimiento: 800 mg (80 % de la teoría) Valor de Rf : 0.30 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 12 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [ (cis-2, 6-dimetil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina Valor de f : 0.41 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 544, 546 [M+H] + (2) 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [(2-metil-morfolin- -il) carbonil] -piperidin- -iloxi } -7 -metoxi -quinazolina Valor de RE: 0.50 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530, 532 [M+H] + Ejemplo 13 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-metil-piperidin-4-iloxi) - -etoxi-quinazolina A 175 mg de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-(piperidin-4 - iloxi ) -7-etoxi -quinazolina en 1 mi de tetrahidrofurano se agregan 35 µ? de solución acuosa de formalina al 37 % y 110 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente. Para su procesado se agregan 5 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio y se agita bien la mezcla. Seguidamente se agregan 20 mi de acetato de etilo y se separa la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Se mezcla con agitación el residuo con éter diisopropílico, se filtra con aspiración y se seca.
Rendimiento: 144 mg (80 % de la teoría) Valor de Rf : 0.80 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 60:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 431, 433 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 13 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -7 (2 -metoxi -etoxi ) -quinazolina Valor de Rf : 0.85 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 60:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 461, 463 [M+H] + (2) Clorhidrato de 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-metil-piperidin-4 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina Valor de Rf: 0.26 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 389 [M+H]* (3) 4- [ (3 -cloro-4 - fluoro- fenil) amino] -6- (trans-4-dimetilamino-cic1ohexan- 1-iloxi) -7 -metoxi-quinazolina Valor de Rf : 0.80 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 9:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 445, 447 [M+H] + Ejemplo 14 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- (ter-butiloxicarbonil ) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina Se agita una mezcla de 3.00 g de 4 - [ (3 -etinil -fenil) amino] -6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina, 4.50 g de 1- (ter-butiloxicarbonil ) -4 - (p-toluensulfoniloxi) -piperidina y 2.90 g de carbonato de potasio en 30 mi de N, N-dimetilformamida durante dos días a 60 °C. Para su procesado se combina la mezcla con 200 mi de acetato de etilo y se extrae con agua. Se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro · de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Se purifica el producto en bruto sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado como eluyente. Rendimiento: 3.25 g (67 % de la teoría) Valor de Rf : 0.25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 95:5:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 475 [M+H] + De manera análoga al Ejemplo 14 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-Etinil-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi] - 7-metoxi -quinazolina Valor de Rf : 0.40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 376 [M+H] + Ejemplo 15 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- {l- [2- (ter-butiloxicar-bonilamino) -etil] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi -quinazolina Se agita durante toda la noche a temperatura ambiente una mezcla de 410 mg de dihidrocloruro de 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 240 mg de N- (ter-butiloxicarbonil) -2-bromo-etilamina y 360 mg de carbonato de potasio en 5 mi de N, N-dimetilformamida . Seguidamente se agregan otros 80 mg de N- (ter-butiloxicarbonil ) -2 -bromo-etilamina y se agita la mezcla de reacción otras cuatro horas a temperatura ambiente. Para su procesado se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5 a 90:1) como eluyente. Rendimiento: 370 mg (79 % de la teoría) Valor de Rf : 0.33 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI"): m/z = 544, 546 [M-H] " De manera análoga al Ejemplo 15 se obtienen los siguientes compuestos: (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l- [2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etil] -piperidin-4-iloxi} -quinazolina Valor de RE: 0.38 (placa de TLC hecha fácilmente de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de masa (ESI+) : m/z = 516, 518 [M+H] + De manera análoga a los Ejemplos antes mencionados y a otros procedimientos conocidos de la bibliografía, también se puede preparar lo siguientes compuestos: ?? ??? ?? ?? ?? 130 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? (97) (98) (99) (100) ) (101) (114) (115) 0 (116) 1 (117) I (118) (119) 1 Lj* ?? ?? ?? ?? Ejemplo 17 Grageas con 75 mg de sustancia activa Composición : 1 núcleo de gragea contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato de calcio 93.0 mg almidón de maíz 35.5 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparación: Se mezcla la sustancia activa con fosfato de calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad especifica de estearato de magnesio. Sobre prensa de fabricar comprimidos se hacen artículos comprimidos de un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos se frotan sobre una máquina apropiada a través de una criba de 1.5 mm de ancho de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Se comprime este granulado sobre una prensa de fabricar comprimidos para dar comprimidos con el tamaño deseado. Peso del núcleo: 230 mg troquel : 9 mm, abombado Los núcleos de grageas así fabricadas se recubren con una lámina, que se compone esencialmente de hidroxipropilmetilcelulosa . Las grageas con lámina preparadas se abrillantan con cera de abeja. Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 18 Comprimidos con 100 mg de sustancia activa Composición: 1 comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Método de preparación: Se mezclan juntos la sustancia activa, lactosa y almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después del cribado de la masa húmeda (2.0 mm de ancho de malla) y secado en la estufa de secado de bandejas a 50 °C, se criba de nuevo (1.5 mm de ancho de malla) y se agrega mediante mezclado el lubricante. La mezcla comprimida se procesa para dar comprimidos . Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 rara, biplano con cara por los dos lados y surco parcial por un lado.
Ejemplo 19 Comprimidos con 150 mg de sustancia activa Composición : 1 comprimido contiene: sustancia activa 50.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg ácido de gel de sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Preparación : La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se comprime a través de una criba de 1.5 mm de ancho de malla. El granulado secado a 45°C se pulveriza de nuevo a través de la misma criba y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla por compresión se obtienen comprimidos. Peso del comprimido: 300 mg troquel: 10 mm, plano Ejemplo 20 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa Composición : 1 cápsula contiene: sustancia activa 50.0 mg almidón de maíz sec aprox. 80.0 mg lactosa en polvo aprox. 87.0 mg estearato de raagnes 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación : Se mezcla la sustancia activa con los coadyuvantes, se pasan por una criba de 0.75 mm de ancho de malla y se mezclan de forma homogénea en un aparato apropiado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1. Volumen de la cápsula: aprox. 320 mg cubierta de la cápsula: capsulas de gelatina dura de tamaño 1.
Ejemplo 21 Supositorios con 150 mg de sustancia activa Composición : 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg poletilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilenosorbitán 840.0 mg 2000.0 mg Preparación : Después de fundir la masa de supositorios, se distribuye dentro de ella la sustancia activa de forma homogénea y la masa fundida se vierte en moldes preenf iados .
Ejemplo 22 Suspensión con 50 mg de sustancia activa Composición : 100 mi de suspensión contiene: sustancia activa 1.00 g sal de sodio de carboximetilcelulosa 0.10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.01 g glucosa 10.00 g glicerina 5.00 g solución de sorbitol al 70% 20.00 g saborizante 0.30 g agua destilada hasta 100.00 mi Preparación : Se calienta agua destilada hasta 70°C. Se disuelve en ella bajo agitación p-hidroxibenzoato de metilo y propilo, así .como glicerina y sal de sodio de carboximetilcelulosa. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega bajo agitación la sustancia activa y se dispersa de manera homogénea. Después de la adición y disolución del azúcar, la solución de sorbitol y de saborizante, se eliminan los gases de la suspensión para quitar el aire bajo agitación. 5 mi de la suspensión contienen 50 mg de sustancia activ .
Ejemplo 23 Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición : sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico lo que sea necesario 0.01N agua bidestilada hasta 2.0 mi Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0.01 n, se hace isotónica con sal común, se filtra para hacerla estéril y se envasa en ampollas de 2 mi.
Ejemplo 24 Ampollas con 50 mg de sustancia activa Composición : sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N lo que sea necesario agua bidestilada hasta 10.0 mi Preparación : Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se filtra para hacerla estéril y se envasa en ampollas de 10 mi.
Ejemplo 25 Cápsulas para la inhalación de polvo con 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: sustancia activa 5.0 mg lactosa para inhalación 15.0 mg 20.0 mg Preparación : Se mezcla la sustancia activa con lactosa para inhalación. Se envasa la mezcla en una máquina de encapsulado para hacer cápsulas (peso de la cápsula vacía aprox. 50 mg) . Peso de la cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula = 3 Ejemplo 26 La solución de inhalación para pulverizadores de mano con mg de sustancia activa 1 rociador que contiene: sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1N lo que sea necesario etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación : Se disuelven la sustancia activa y el cloruro de benzalconio en etanol/agua (50/50) . Se ajusta el valor del pH de la solución con ácido clorhídrico 1N. Se filtra la solución ajustada y se envasa en recipientes apropiados (cartuchos) para el nebulizador de mano. Contenidos del recipiente: 4.5 g

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Grupos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general en donde Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-4/ Rb significa un grupo fenilo o 1-feniletilo, en donde el núcleo fenilo está sustituido en cada caso por los grupos R1 a R3, mientras R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo de Ci-4, hidroxi, alcoxi de Ci-4, alquenilo de C2-3 o alquinilo de C2-3, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo heteroarilo, heteroariloxi , heteroarilmetilo o heteroarilmetoxi , un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o un grupo ciano, nitro o amino, y R3 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo o trifluorometilo, R significa un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo mientras se sustituye en cada caso por un grupo R4-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3 y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3, un grupo aminocarbonil -alquilo de Ci_3/ alquilo de C1-3 aminocarbonil -alquilo de Ci-3, di- (alquilo de Ci-3) aminocarbonil-alquilo de C1-3, pirrolidin-1-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, piperidin-l-ilcarbonil-alquilo de C1-3, homopiperidin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, morfolin-4-ilcarbonil -alquilo de C1-3, homomorfolin-4 -ilcarbonil-alquilo de Ci-3, piperazin-l-ilcarbonil-alquilo de 01-3, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-1- ilcarbonil-alquilo de Ci-3, homopiperazin-1-ilcarbonil -alquilo de Ci-3 o 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3/ un grupo hidroxi-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4, alquiloxi de C1- -earbonilamino-alquilo de C _4, amino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de C2-4/ di- (alquilo de Ci-3) amino-alquilo de C2-4/ alquilo de Ci-3-carbonilamino-alquilo de C2.4, aminocarbonilamino-alquilo de C2-4, alquilo de C1-3-aminocarbonilamino-alquilo de C2-4, di- (alquilo de Ci-3) aminocarbonilamino-alquilo de C2_4, pirrolidin-l-ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, piperidin-l-ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, morfolin-4 -ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, alquilo de C1-3-sulfonil-alquilo de C2-4 o alquilo de Ci-3-sulfonilamino-alquilo de C2-4, un grupo (2-oxo-pirrolidin-l-il) -alquilo de C2-4, (2-oxopiperidin-l-il) -alquilo de C2-4í (3-oxo-morfolin-4-il) -alquilo de C2-4, (2-oxo-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2_4, (2-oxo-3 -alquilo de Ci-3-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2-4í (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4 o (2 -oxo-3 -alquilo de C1-3-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4, un grupo alquilo de Ci-4-sulfonilo, cloro-alquilo de C1- -sulfonilo, bromo-alquilo de Ci-4-sulfonilo, amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, di- (alquilo de Ci-3-)amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo, (pirrolidin-l-il) -alquilo de Ci-4 -sulfonilo, (piperidin-l-il) -alquilo de C1- -sulfonilo, (homopiperidin-l-il) -alquilo de C1- -sulfonilo, (morfolin-4-il) -alquilo de C1-4-sulfonilo, (homomorfolin-4 -il ) -alquilo de Ci- -sulfonilo, (piperazin-l-il ) -alquilo de C1-4-sulfonilo, (4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, (homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo o (4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4-sulfonilo, un grupo alquiloxi de Ci-4-carbonilo , un grupo formilo, alquilo de Ci-4 -carbonilo, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-4-carbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, amino-alquilo de Ci-4-carbonilo, alquilo de C1-3-amino-alquilo de C1 -4 -carbonilo, di- (alquilo de Ci-3 ) amino-alquilo de C1- -carbonilo, pirrolidin-l-il-alquilo de Ci-4-carbonilo, piperidin-l-il-alquilo de Ci-4-carbonilo, (homopiperidin- 1-il) -alquilo de C1-4 -carbonilo, morfolin-4-il-alquilo de ' d-4-carbonilo, (homomorfolin-4 - il) -alquilo de Ci-4-carbonilo, (piperazin-l-il) -alquilo de C]._4-carbonilo, (4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-il) -alquilo de Ci_ -carbonilo, (homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4 -carbonilo, (4-alquilo de C1-3-homopiperazin-l-il) -alquilo de Ci-4 -carbonilo o alquilo de Ci-3-sulfonil-alquilo de Ci-4-carbonilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, alquilo de Ci-3-aminocarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-carbonilo, (alquiloxi de Ci_3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, N- (alquilo de Ci-3) -N- (alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbon-ilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilcarbonilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilcarbon-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-ilcarbonilo, homopiperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilcarbonilo, :aminosulfonilo, alquilo de C1-3-aminosulfonilo, di- (alquilo de C1-3) amino-sulfonilo, pirrolidin- 1-il-sulfonilo, piperidin-1-ilsulfonilo, homopiperidin-1-ilsulfonilo, morfolin-4-ilsulfonilo, homomorfolin-4-ilsulfonilo, piperazin-1- .ilsulfonilo, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-ilsulfonilo, homopiperazin-l-ilsulfonilo o 4-alquilo de Ci-3-homopiperazin-l-ilsulfonilo, un grupo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que en cada caso está sustituido por un grupo R6, en donde R6 significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxopiperidin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3-alquilo de C!_3-imidazolidin-l-ilo, 2 -oxo-hexahidropirimidin-1-ilo o 2 -oxo-3 -alquilo de C1-3-hexahidropirimidin-1- ilo, un grupo azetidin-3-ilo, que en la posición 1 está sustituido por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, un grupo pirrolidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1-por el grupo R5, mientras Rs es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1-por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1-por el grupo R5, mientras R5 es como se definió en lo anterior, o un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3 -ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo hidroxi, un grupo alquiloxi de Ci-4, un grupo metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etiloxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo C2-4-alquiloxi mientras se sustituye por un grupo R6 o R7, mientras que R6 es como se definió en lo anterior y R7 significa un grupo hidroxi, alquiloxi de C1-3, cicloalquiloxi de C3-6, amino, alquilo de Ci-3-amino, di- (alquilo de Ci-3) amino, bis- (2-metoxietil) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, homopiperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8 -ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1]-oct-3-ilo, piperazin-l-ilo, 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-ilo, homopiperazin-l-ilo o alquilo de C1-3-homopiperazin-l-ilo, o un grupo formilamino, alquilo de Ci-4-carbonilamino, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-3-carbonilamino, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino, di- (alquilo de C1-3) aminocarbonilamino, pirrolidin-1 - ilcarbonilamino, piperidin-1-ilcarbonilamino, piperazin-l-ilcarbonilamino, 4-alquilo de Ci-3-piperazin-l-ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino o alquilo de Ci- -sulfonilamino, un grupo cicloalquiloxi de C3-7 o cicloalquilo de C3-7-alquiloxi de Ci-4, un grupo tetrahidrofuran-3 -iloxi , tetrahidropiran-3-iloxi o tetrahidropiran-4 -iloxi, un grupo tetrahidrofuranil -alquiloxi de C1-4 o tetrahidropiranil-alquiloxi de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci_4 mientras se sustituye por un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o homopiperidinilo, sustituido en la posición 1 por el grupo R8, mientras R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3/ o un grupo alcoxi de Ci-4 mientras se sustituye por un grupo morfolinilo, sustituido en la posición 4 por el grupo R8, mientras R8 es como se definió en lo anterior, y X significa un grupo metino sustituido por un grupo ciano o un átomo de nitrógeno, y entendiéndose un grupo fenilo en cada caso de los grupos arilo citados en la definición de los restos en lo anterior mencionados, que está mono o disustituido con R9, mientras los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R9 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo de C1-3, hidroxi, alquiloxi de Ci-3/ difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi o ciano, entendiéndose un grupo piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo los grupos heteroarilo mencionados en la definición de los restos en lo anterior citados, estando mono- o disustituidos los grupos heteroarilo antes citados en cada caso por el grupo R9, mientras los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y R9 es como se definió en lo anterior, y los grupos pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo y morfolinilo en lo anterior mencionados pueden estar sustituidos en cada caso por uno o dos grupos alquilo de Ci-3, y a menos que se establezca de otra forma, los grupos alquilo antes citados pueden ser lineales o ramificados, con la condición, de que se exceptúa el compuesto 4 - [ (3 -cloro-4 - fluoro-fenil ) amino] -6- ( (S) - tetrahidrofuran-3-loxi) -7-hidroxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales. 2. Grupos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo fenilo sustituido por los grupos R1 a R3, mientras R1 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo o etinilo, un grupo feniloxi o fenilmetoxi, sustituyéndose opcionalmente la parte de fenilo de los grupos en lo anterior citados con un átomo de flúor o cloro, o un grupo piridiloxi o piridinilmetoxi , sustituyéndose opcionalmente la parte de piridinilo de los grupos en lo anterior mencionados por un grupo metilo o trifluorometilo, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo y R3 significa un átomo de hidrógeno, Rc significa un grupo de ciclopentilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo R4-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-3 y Rs significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3( un grupo aminocarbonil-alquilo de Ci_3, alquilo de Ci_3-aminocarbonil-alquilo de C1-3, di- (alquilo de Ci_3) aminocarbonil -alquilo de Ci-3, pirrolidin-1-ilcarbonil -alquilo de Ci-3/ piperidin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3 piperazin-l-ilcarbonil-alquilo de Ci-3í 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-il-carbonil-alquilo de C1-3 o morfolin-4-ilcarbonil-alquilo de Ci-3, un grupo hidroxi-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-3-alquilo de C2-4, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino-alquilo de C2-4, amino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-amino-alquilo de C2-4, di- (alquilo de C1-3) amino-alquilo de C2-4, alquilo de C1-3-carbonilamino-alquilo de C2-4, aminocarbonilamino-alquilo de C2. 4, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino-alquilo de C2-4, di-(alquilo de Ci-3) amino-carbonilamino-alquilo de C2-4, morfolin-4-ilcarbonilamino-alquilo de C2-4, alquilo de Ci-3-sulfonil -alquilo C2-4 o alquilo de C1-3-sulfonilamino-alquilo de C2-4, un grupo (2-oxo-pirrolidin-l-il) -alquilo de C2-4í (2-oxopiperidin-l-il) -alquilo de C2-4, (3-oxo-morfolin-4-il) -alquilo de C2-4, (2-oxo-imidazolidin-l-il) -alquilo de C2- , (2-oxo-3-metil-imidazolidin-1-il) -alquilo de C2- / (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2- o (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -alquilo de C2-4, un grupo alquilo de C1-3-sulfonilo, cloro-alquilo de C2-4-sulfonilo, bromo-alquilo de C2-4-sulfonilo, amino-alquilo de C2-4-sulfonilo, alquilo de Ci_3-amino-alquilo de C2-4-sulfonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-alquilo de C2-4-sulfonilo, (pirrolidin-1-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo , (piperidin-l-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo o (morfolin-4-il) -alquilo de C2-4-sulfonilo, un grupo alquiloxi de Ci- -carbonilo, un grupo formilo, alquilo de Ci-3-carbonilo, alquiloxi de Ci_3-alquilo de C1-3-carbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, alquilo de Ci_3-amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-alquilo de Ci-3-carbonilo, pirrolidin-l-il-alquilo de Ci-3-carbonilo, piperidin-l-il -alquilo de Ci-3-carbonilo, piperazin-l-il-alquilo de Ci-3-carbonilo, 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-il-alquilo de C1-3-carbonilo, morfolin-4-il-alquilo de Ci-3-carbonilo o alquilo de Ci_3-sulfonil -alquilo de Ci-3-carbonilo , un grupo ciano, aminocarbonilo, alquilo de Ci-3-aminocarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) amino-carbonilo, (alquiloxi de C1-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, N- (alquilo de C1-3) -N- (alquiloxi de C1-3-alquilo de C2-4) aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, alquilo de Ci-3-morfolin-4-ilcarbonilo, di- (alquilo de Ci-3) morfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4 -ilcarbonilo, 2-oxa-5-a2a-biciclo [2.2.1] hept-5- ilcarbonilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1] oct- 8 -ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, piperazin- 1-ilcarbonilo, 4- (alquilo de Ci-3) -piperazin-l-ilcarbonilo, aminosulfonilo, alquilo de Ci-3-aminosulfonilo , di- (alquilo de Ci-3) amino-sulfonilo, pirrolidin-1-il-sulfonilo, piperidin- 1 - ilsulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo ciclopentilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo R6, mientras R6 significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2 -oxopiperidin-1- ilo, 3 -oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-ilo, 2 -oxo-hexahidropirimidin- 1-ilo o 2-oxo-3-metil-hexahidropiritnidin-l-ilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R4-N-R5, mientras que R4 y R5 es como se definió en lo anterior, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R6, mientras que R6 es como se definió en lo anterior, un grupo pirrolidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, o un grupo tetrahidrofuran-3 -ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxi de Ci-3, un grupo metoxi mientras se sustituye con tres átomos de flúor, un grupo etiloxi mientras se sustituye en la posición 2 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 es como se definió en lo anterior y R7 significa un grupo hidroxi , alquiloxi de Ci-3, amino, alquilo de Ci-3-amino, di- (alquilo de C1-3)amino, bis- (2 -metoxietil ) -amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3 -oxa-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 8 -oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1]oct-3-ilo, piperazin-l-il-o 4-alquilo de C1-3-piperazin-l-ilo, o un grupo formilamino, alquilo de Ci-4-carbonilamino, alquiloxi de Ci-3-alquilo de Ci-3-carbonilamino, alquiloxi de Ci-4-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilo de Ci-3-aminocarbonilamino, di- (alquilo de C1-3) aminocarbonilamino, pirrolidin-1-ilcarbonilamino, piperidin-l-ilcarbonilamino, piperazin-1-ilcarbonilamino, 4-alquilo de Ci_3-piperazin-l-ilcarbonilamino morfolin-4 -ilcarbonilamino o alquilo de Ci-4-sulfonilamino, un grupo propiloxi mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, o un grupo butiloxi mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, y X significa un átomo de nitrógeno, pudiendo ser los grupos alquilo, a menos que se establezca de otra forma, de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales. 3. Grupos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 3-etinilfenilo, 3 -bromofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo, un grupo 3-cloro-4-benciloxi-fenilo, 3-cloro-4- [ (3-fluoro-bencil) oxi] -fenilo, 4 - (piridin-3 -iloxi) -fenilo, 4- [ (6-metil-piridin-3-il)oxi] -fenilo, 3-metil-4- (piridin-3-iloxi) -fenilo, 3-metil-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-3 -iloxi) -fenilo o 3-cloro-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, Rc significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R4-N-R5, mientras R4 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo y R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, aminocarbonilmetilo, metilamino-carbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, pirrolidin-l-ilcarbonilmetilo, piperidin-l-ilcarbonilmetilo, piperazin-l-ilcarbonilmetilo, 4-metilpiperazin-1 -ilcarbonilmetilo, morfolin-4 -ilcarbonilmetilo, 2 - (morfolin-4 -il -carbonil ) etilo o 3- (morfolin-4 -il-carbonil) -propilo, un grupo etilo, propilo, 2 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2 -metoxietilo, 3 -metoxi-propilo, 2- (butiloxi-carbonilamino) -etilo, 2-aminoetilo, 3 -aminopropilo, 2- (acetil-amino) -etilo, 3 - (acetilamino) -propilo, 2 - (etilcarbonilamino) -etilo, 3 - (etilcarbonilamino) propilo, 2 - (propilcarbonilamino) -etilo, 3- (propilcarbonilamino) propilo, 2- (etilaminocarbonil -amino)etilo, 3 - (etilaminocarbonilamino) propilo , 2- (dimetil-aminocarbonilamino) etilo, 3- (dimetilaminocarbonilamino) propilo, 2- (morfolin-4 -ilcarbonilamino) etilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonil-amino) propilo, 2- (metilsulfonil) etilo, 3 - (metilsulfonil ) -propilo, 2 - (metilsulfonilamino) etilo o 3- (metilsulfonil-amino) propilo, un grupo 2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) etilo, 2- (2-oxopiperidin-l-il) etilo, 2- (3-oxo-morfolin-4-il) etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etilo, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) etilo, 2- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) etilo o 2-(2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) etilo, un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propilo, 3- (2-oxopiperidin-l-il) propilo, 3- (3-oxo-morfolin- -il ) propilo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) propilo, 3- (2 -oxo-3 -metil - imidazolidin-1- il ) propilo, 3- (2 -oxo-hexahidro-pirimidin-l-il) propilo o 3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) propilo, un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, 3-cloropropilsulfonilo, 2 - (morfolin-4 -il ) -etilsulfonilo o 3-(morfolin-4 -il) -propilsulfonilo, un grupo propiloxicarbonilo o butiloxicarbonilo, un grupo formilo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, metoxiacetilo, (2-metoxietil) carbonilo, (3-metoxipropil) carbonilo, tetrahidrofuran-2 - ilcarbonilo, tetra-hidropiran-4-ilcarbonilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, dimetilaminoacetilo, morfolin-4 - ilacetilo, [2 - (morfolin-4 -il) etil] carbonilo, [3- (morfolin-4-il)propil] carbonilo o metilsulfonilacetilo, un grupo ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, (2 -metoxietil) -aminocarbonilo, N-metil-N- (2-metoxietil) -aminocarbonilo, (3-metoxipropil) aminocarbonilo, N-metil-N- (3 -metoxipropil ) -aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin- - ilcarbonilo , 2-metil-morfolin-4-ilcarbonilo, 2 , 6 -dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilcarbonilo, 3 -oxa-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct- 8-ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 o en la posición 4 por un grupo R6, mientras R6 significa un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2 -oxopiperidin-l-ilo, 3 -oxo-morfolin-4 -ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-3 -metil - imidazolidin- 1 -ilo, 2 -oxo-hexahidropirimidin-l-ilo o 2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-ilo, un grupo pirrolidin-3 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo piperidin-4 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por el grupo R5, mientras que R5 es como se definió en lo anterior, un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3 -ilo o tetrahidropiran-4 -ilo, Rd significa un átomo' de hidrógeno, un grupo metoxi, difluorometoxi o etiloxi, un grupo etiloxi mientras se sustituye en la posición 2 por un grupo R6 o R7, mientras que R6 son como se definieron en lo anterior y R7 significa un grupo hidroxi , metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, dietilamino, bis- (2-metoxietil) -amino, pirrolidin-l-ilo, piperidin- 1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, 3 -oxa-8-aza-biciclo [3.
  2. 2.1] oct-8-ilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [
  3. 3.2.1] oct-3-ilo, piperazin- 1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo o 4-etilpiperazin-l-ilo, o un grupo acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, metoxiacetilamino, butiloxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino , dimetilaminocarbonilamino, pirrolidin-1 - ilcarbonilamino, piperidin- 1 - ilcarbonilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino o butilsulfonilamino, un grupo propiloxi mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo Rs o R7, mientras que R6 y R7 son como se definieron en lo anterior, o un grupo butiloxi mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo Rs o R7, mientras que Re y R7 son como se definieron en lo anterior, y X significa un átomo de nitrógeno, pudiéndo ser los grupos alquilo, a menos que se establezca de otra forma, de cadena lineal o ramificada, ¦sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
  4. 4. Grupos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ra significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 3-bromofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo o 3-etinilfenilo, o un grupo 3-cloro-4-benciloxi-fenilo, 3-cloro-4- [ (3-fluoro-bencil) oxi] -fenilo, 4- (piridin-3 -iloxi) -fenilo, 4- [ (6-metil-piridin-3 -il) oxi] -fenilo, 3-metil-4- (piridin-3-il-oxi) -fenilo, 3-metil-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, 3-cloro-4- (piridin-3 -iloxi) -fenilo o 3-cloro-4- [ (6-metil-piridin-3-il) oxi] -fenilo, Rc significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo amino, acetilamino, ter-butiloxicarbonilamino o metilsulfonilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, aminocarbonil-metilamino, metilaminocarbonilmetilamino, dimetilaminocarbonil-metilamino, morfolin-4-ilcarbonilmetilamino, [3- (morfolin-4-ilcarbonil) ropil] amino, [2- (metilsulfonil) etil] amino, [3- (metilsulfonil ) propil] amino o [2 - (metilsulfonilamino) etil] -amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxopiperidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) etil] amino, [2- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) etil] amino o [2-(2-oxo-3-metil -hexahidropirimidin- 1 - il ) etil] amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propil] amino, [3- (2 -oxopiperidin-l-il) propil] -amino, [3- (2-oxo-imidazolidin-l-il)propil] amino, [3-(2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) propil] amino, [3- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) propil] amino o [3- (2-oxo-3-metil-hexahidro-pirimidin-l-il) ropil] amino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo acetilamino, N- (acetil) -metilamino, aminometilcarbonilamino, metilaminometil -carbonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, morfolin-4-ilmetilcarbonilamino , metoxiacetilamino, N- (metoxiacetil ) -metilamino, tetrahidropiran-4-ilcarbonilamino, N- (tetrahidro-piran-4 -ilcarbonil ) -metilamino, ter-butiloxicarbonilamino, N-(ter-butiloxicarbonil) -metilamino, aminocarbonilamino, metil-aminocarbonilamino, N- (etilaminocarbonil) -metilamino, dimetil-aminocarbonilamino, N- (dimetilaminocarbonil) -metilamino, N-(piperidin-l-ilcarbonil) -metilamino, morfolin-4 -ilcarbonil -amino, N- (morfolin-4 - ilcarbonil) -metilamino o N- (4 -metil -piperazin- 1 - ilcarbonil ) -metilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2 -oxopiperidin- 1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo, 2 -oxo-3 -metil-imidazolidin-l-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin- 1-ilo o 2 -oxo-3 -metil-hexahidro-pirimidin-l-ilo, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo metilsulfonilamino, N- (metilsulfonil) -metilamino, etilsulfonilamino, N- (etil-sulfonil) -metilamino, dimetilaminosulfonilamino, N- (dimetil-aminosulfonil) -metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N- (morfolin-4 - ilsulfonil) -metilamino-3-cloropropilsulfonilamino, [2- (morfolin-4-il) -etil] sulfonilamino o [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino, un grupo pirrolidin-3-ilo, un grupo pirrolidin-3 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, acetilo, metoxiacetilo, ter-butiloxicarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-3 - ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, acetilo, metoxiacetilo, ter-butiloxicarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin- -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metil-sulfonil) -etilo, 3- (metilsulfonil) -propilo, 2 - (ter-butiloxi -carbonilamino) -etilo, 2 -aminoetilo, 2- (acetilamino) -etilo, 2-(etilcarbonilamino) -etilo, 2 - (propilcarbonilamino) -etilo , 2-(etilaminocarbonilamino) -etilo, 2- (dimetilaminocarbonilamino) -etilo, 2- (morfolin-4 - ilcarbonilamino) -etilo, 3- (acetilamino) -propilo, 3 - (etilcarbonilamino) -propilo, 3 - (propilcarbonil-amino) -propilo, 3- (etilaminocarbonilamino) -propilo, 3- (dimetilaminocarbonilamino) -propilo, 3- (morfolin-4-ilcarbonilamino) -propilo, 2 - (metilsulfonilamino) -etilo, 3 - (metilsulfonilamino) -propilo, (aminocarbonil) metilo, (metilaminocarbonil ) metilo, (dimetilaminocarbonil) metilo, (pirrolidin-l-ilcarbonil ) metilo, (morfolin-4-ilcarbonil) metilo, 2- (morfolin-4-ilcarbonil) -etilo o 3- (morfolin-4-ilcarbonil) -propilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo 2-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -etilo, 2- (2-oxopiperidin-l-il) -etilo, 2- (3-oxomorfolin-4-il) -etilo, 2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etilo, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -etilo, 2- (2 -oxo-hexahidro-pirimidin-l-il) -etilo o 2- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -etilo, un grupo piperidin-4 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propilo, 3- (2-oxopiperidin-l-il) -propilo, 3- (3 -oxomorfolin-4-il ) -propilo, 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -propilo, 3- (2 -???-3-metil-imida-zolidin-l-il) -propilo, 3- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -propilo o 3- (2-oxo-3-metil-hexahidropirimidin-l-il) -propilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo formilo, acetilo, metoxiacetilo, (2-metoxietil ) carbonilo, (3 -metoxipropil ) carbonilo, metilsulfonil-acetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo , (dimetilamino) -acetilo, (morfolin-4-il) acetilo, [2- (morfolin-4-il) -etil] -carbonilo, [3- (morfolin-4-il) -propil] carbonilo, tetrahidro-furan-2-ilcarbonilo o tetrahidropiran-4 - ilcarbonilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ciano, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilamina-carbonilo, (2 -metoxietil ) aminocarbonilo, N-metil-N- (2 -metoxi-etil) -aminocarbonilo, (3 -metoxipropil) aminocarbonilo, N-metil-N- (3 -metoxipropil) -aminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilamino-carbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, 2-metilmorfolin-4-ilcarbonilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 2-oxa-5 -aza-biciclo [2.2.1] hep -5-ilcarbonilo , 3 -oxa- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8 -ilcarbonilo, 8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l -ilcarbonilo, isopropiloxi-carbonilo o ter-butiloxicarbonilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, [2 - (morfolin-4-il ) -etil] sulfonilo, [3- (morfolin-4 -il) -propil] sulfonilo, amino-sulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonil o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo( Rd significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, difluorometoxi o etiloxi, un grupo 2 - (morfolin-4 - il) etiloxi , 3- (morfolin-4-il) propiloxi o 4 - (morfolin-4 -il ) butiloxi , un grupo 3 - (dimetilamino) propiloxi , 3 - (dietilamino) propiloxi , 3 - [bis- (2-metoxietil ) -amino] propil-oxi, 3- (piperazin-l-il)propiloxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) -propiloxi o 3- (4-etilpiperazin-l-il) ropiloxi, un grupo 3-(homomorfolin-4-il) -propiloxi, 3- (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1]-hept-5-il) -propiloxi, 3- (3 -oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -propiloxi o 3 - (8-oxa-3 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - il ) -propiloxi , un grupo 2 - (2 -oxo-pirrolidin-1- il) -etiloxi , 2 - (2 -oxopiperidin-1-il) -etiloxi , 2- (3-oxomorfolin-4-il) -etiloxi, 2-(2-oxo-imidazolidin- 1-il) -etiloxi, 2- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -etiloxi, 2 - (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -etiloxi o 2- (2-oxo-3 -metil -hexahidropirimidin- 1-il) -etiloxi , un grupo 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propiloxi, 3- (2 -oxopiperidin-l-il) -propiloxi, 3 - (3 -oxomorfolin-4 - il) -propiloxi , 3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -propiloxi, 3- (2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-il) -propiloxi, 3- (2-oxo-hexahidropirimidin-l-il) -propiloxi o 3 - (2 -oxo-3 -metil -hexahidropirimidin- 1-il) -propiloxi, un grupo (metoxi) -etiloxi , 2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etiloxi , 2- (amino) -etiloxi, 2- (acetilamino) -etiloxi, 2 - (etilcarbonilamino) -etiloxi , 2- (propilcarbonilamino) -etiloxi, 2- ( isobutilcarbonilamino) -etiloxi, 2 - (metoxiacetilamino) -etiloxi , 2 - (etilaminocarbonil-amino) -etiloxi, 2- (diraetilaminocarbonilamino) -etiloxi , 2- (pirrolidin-l-ilcarbonilamino) -etiloxi, 2- (piperidin-l-il-carbonilamino) -etiloxi, 2- (morfolin-4-ilcarbonilamino) -etiloxi, 2- (metilsulfonilamino) -etiloxi , 2 - (etilsulfonilamino) -etiloxi o 2 - (butilsulfonilamino) -etiloxi , o un grupo 3-(ter-butiloxicarbonilamino) -propiloxi , 3 - (amino) -propiloxi , 3- (acetilamino) -propiloxi o 3 - (metilsulfonilamino) -propiloxi , y X significa un átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales.
  5. 5. Grupos heterocíclicos bicíclicos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R significa un átomo de hidrógeno, Rb significa un grupo 3-cloro-4-fluoro-fenilo o también un grupo 3 -etinilfenilo, Rc significa un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 3 por un grupo amino, acetilamino, ter-butiloxicarbonilamino o metilsulfonilamino, un grupo ciclohexilo mientras se sustituye en la posición 4 por un grupo amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, N- (acetil ) -metilamino, metoxiacetilamino, N- (metoxiacetil ) -metilamino, tetrahidropiran-4-ilcarbonilamino, N- (tetrahidropiran-4-ilcarbonil) -metilamino, ter-butiloxicarbonilamino, N- (ter-butiloxicarbonil) -metilamino, N- (etil-aminocarbonil ) -metilamino, dimetilaminocarbonilamino, N- (dimetilaminocarbonil) -metilamino, N- (piperidin-l-ilcarbonil) -metilamino, morfolin-4-ilcarbonilamino, N- (morfolin-4-ilcarbonil) -metilamino, N- (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil) -metilamino, metilsulfonilamino, N- (metilsulfonil) -metilamino, etilsulfonilamino, N- (etilsulfonil) -metilamino, dimetilamino-sulfonilamino , N- (dimetilaminosulfonil) -metilamino, morfolin-4-ilsulfonilamino, N- (morfolin-4-ilsulfonil) -metilamino, 3-cloro-propilsulfonilamino, o [3- (morfolin-4-il) -propil] sulfonilamino, un grupo pirrolidin- 3 -ilo, un grupo pirrolidin-3 -ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ter-butiloxicarbonilo o metilsulfonilo, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-3-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo ter-butiloxicarbonilo o metilsulfonilo , un grupo piperidin-4 - ilo, un grupo piperidin-4-ilo mientras se sustituye en la posición 1 por un grupo metilo, (aminocarbonil) metilo, (dimetilaminocarbonil) metilo, (morfolin-4-ilcarbonil) metilo, 2- (ter-butiloxicarbonilamino) etilo, 2-aminoetilo, 2- (acetil-amino)etilo, 2 - (metilsulfonilamino) etilo, ciano, acetilo, metoxiacetilo, (dimetilamino) acetilo, (morfolin-4-il) acetilo, tetrahidropiran-4 - ilcarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, 2 -metilmorfolin-4-ilcarbonilo, 2 , 6 -dimetilmorfolin-4 -ilcarbonilo, homomorfolin-4-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, isopropiloxi-carbonilo, ter-butiloxicarbonilo, metilsulfonilo, dimetilaminosulfonilo o morfolin-4-ilsulfonilo, o un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3 -ilo o tetrahidropiran-4-ilo, Rd significaun átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o etiloxi, un grupo 2- (morfolin-4-il) etiloxi, 3- (morfolin-4-iDpropiloxi o 4 - (morfolin-4-il ) butiloxi , un grupo 2-(3-metil-2 -oxo-hexahidropirimidin- 1-il) -etiloxi , un grupo 2- (metoxi) -etiloxi, 2- (ter-butiloxicarbonilamino) -etiloxi, 2-amino-etiloxi, 2 - (acetilamino) -etiloxi o 2- (metilsulfonilamino) -etiloxi o un grupo 3 -(ter-butiloxicarbonilamino) -propiloxi , 3-amino-propiloxi , 3 - (acetilamino) -propiloxi o 3- (metilsulfonilamino) -propiloxi , y X significa un átomo de nitrógeno, sus tautómeros, sus estereoisómeros , sus mezclas y sus sales.
  6. 6. Siguientes compuestos de la fórmula general I de acuerdos con la reivindicación 1: (a) 4 - [ (3 -cloro-4 - fluoro- fenil) amino] -6 - ( (S) -tetrahidrofuran-3 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (b) -[ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (c) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (i?) -tetrahidrofuran-3 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (d) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4 -amino-ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (e) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (transómetansulfonilamino-ciclohexan- 1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (f) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (g) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1 metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (h) 4 t (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4- { [3- (morfolin-4 -il ) -propil] sulfonil-amino} -ciclohexan- 1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, (i) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6 (tetrahidropiran-3 -iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (k) 4- [ (3 cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-{ [3- (mor olin-4-il) -propil] sulfonil -amino} - ciclohexan- 1- iloxi) - 7-metoxi-quinazolina, (1) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (1-metil piperidin-4 -iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, (m) 4 - [ (3 -cloro-4 fluoro-fenil ) amino] -6- {l- ( (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (n) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (metoximetil) -carbonil] -piperidin-4-iloxi} -7-metoxi -quinazolina , (o) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6 (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, (p) 4- [(3 cloro-4 -fluoro- enil) amino] -6- {l - [ (morfolin-4-il) sulfonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (q) 4 -[ (3 -cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2 -acetilamino-etil) -piperidin-4 -iloxi] -7-metoxi-quinazolina, (r) 4- [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6- { trans-4 - [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (s) 4 -[ (3 -cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (morfolin-4-il) carbonilamino] -ciclohexan-l-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, (t) -[ (3 -cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- {trans-4- [ (morfolin-4-il) sulfonilamino] -ciclohexan-l-iloxi} -7-metoxi-quinazolina, (u) 4 -[ (3 -cloro-4 fluoro-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2 -acetilamino-etoxi ) -quinazolina , (v) 4- [ (3 -cloro-4 - fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2 -metansulfonil -amino-etoxi ) -quinazolina y (w) 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2 -metoxi-etoxi ) -quinazolina, y sus sales.
  7. 7. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
  8. 8. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 7 junto con opcionalmente uno o varios excipientes inertes y/o diluyentes .
  9. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento farmacéutico, que es apropiado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos y vesícula biliar.
  10. 10. Procedimiento para la fabricación de un medicamento farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 se incorpora en uno o varios excipientes inertes y/o diluyentes mediante un método no químico.
  11. 11. Procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X se definen tal como en las reivindicaciones 1 a 6, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general Z1 - Rc , (III) en donde Rc se define tal como en las reivindicaciones 1 a 6 y Z1 significa un grupo saliente, o b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa uno de los grupos alquiloxi opcionalmente sustituidos mencionados en las reivindicaciones 1 a 6, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, R y X se definen tal como en las reivindicaciones 1 a 6, se hacen reacionar con un compuesto de la fórmula general Z2 - Rd' (V) en donde Rd' significa un grupo alquilo de Ci-4, un grupo metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, un grupo alquilo de C2-4 sutituido por un grupo R6 o R7, mientras que R6 y R7 son como se definen en las reivindicaciones 1 a 6, un grupo alquilo de Ci-4 el cual se sustituye por un grupo pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo sustituido en la posición 1 por el grupo R8, o un grupo alquilo de Ci-4 el cual se sustituye por un grupo morfolinilo sustituido en la posición 4 por el grupo R8, mientras que R8 en cada caso es como se define en las reivindicaciones 1 á 6, y Z2 un grupo saliente, o c) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa uno de los grupos alquiloxi mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 el cual se sustituye por un grupo amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino o por un grupo heterocíelico opcionalmente sustituido unido mediante un átomo de nitrógeno imino, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde o en las reivindicaciones 1 a 6 y Z3 significa un grupo saliente, se hace reaccionar con amoníaco, una correspondiente alquilamina opcionalmente sustituida, dialquilamina o un compuesto imino o sus sales o derivados apropiados, o d) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rd significa un grupo hidroxi, se desprende un grupo protector de un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rc y X se definen tal como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6 y Rd" significa un grupo transformable en un grupo hidroxi, o e) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rc contiene un grupo -NH- , se desprende un grupo protector de un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X se definen como se define en las reivindicaciones 1 a 6 y con la condición de que Rc posea los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para R°, que R° contenga un átomo de nitrógeno protegido, o f) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en donde Rc contiene un grupo amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino o un grupo alquilo sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido unido mediante un átomo de nitrógeno, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Rb, Rd y X se definen1 tal como se han mencionado en las reivindicaciones 1 a 6, Z3 significa un grupo de saliente, y R°" con la condición de que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono alifático esté sustituido con el grupo Z3, se hace reaccionar con amoníaco, con una correspondiente alquilamina opcionalmente sustituida, dialquilamina o con un compuesto imino o sus sales o derivados apropiados, y si se desea, un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se transforma mediante acilación, cianuración o sulfonilización en un correspondiente compuesto acilo, ciano o sulfonilo de la fórmula general I, y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo amino, alquilamino o imino, se transforma mediante alquilación o alquilación reductora en un correspondiente compuesto alquilo de la fórmula general I y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo cloro-alquilo de C1-4-sulfonilo o bromo-alquilo de Ci-4-sulfonilo, se transforma mediante reacción con una amina en un correspondiente compuesto amino-alquilo de Ci-4-sulfonilo y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido, que contiene un grupo ter-butiloxicarbonilamino, N-alquil -N- (ter-butiloxicarbonil ) amino o N-ter-butiloxicarbonilimino , se transforma mediante tratamiento con un ácido en un correspondiente compuesto amino, alquilamino o imino de la fórmula general I, y/o si es necesario, se desprende de nuevo un grupo protector utilizado en las reacciones en lo anterior descritas, y/o si se desea, un compuesto de la fórmula general I así obtenido se separa en sus estereoisómeros , y/o un compuesto de la fórmula general I así obtenido se transforma en sus sales, en particular para su utilización farmacéutica, en sus sales fisiológicamente aceptables.
MXPA04009536A 2002-03-30 2003-03-25 Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion. MXPA04009536A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10214412A DE10214412A1 (de) 2002-03-30 2002-03-30 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2002131711 DE10231711A1 (de) 2002-07-13 2002-07-13 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/003062 WO2003082290A1 (de) 2002-03-30 2003-03-25 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04009536A true MXPA04009536A (es) 2005-01-25

Family

ID=28676040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04009536A MXPA04009536A (es) 2002-03-30 2003-03-25 Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1492536B1 (es)
JP (1) JP4776882B2 (es)
KR (1) KR101064530B1 (es)
CN (1) CN1642552B (es)
AR (1) AR039187A1 (es)
AT (1) ATE557008T1 (es)
AU (1) AU2003226705B2 (es)
BR (1) BR0308902A (es)
CA (1) CA2476008C (es)
EA (2) EA009300B1 (es)
HR (1) HRP20040898A2 (es)
IL (1) IL164167A0 (es)
ME (1) MEP47208A (es)
MX (1) MXPA04009536A (es)
MY (1) MY127771A (es)
NO (1) NO329271B1 (es)
NZ (1) NZ536114A (es)
PE (1) PE20040169A1 (es)
PL (1) PL371188A1 (es)
RS (1) RS85404A (es)
TW (2) TWI331604B (es)
UY (1) UY27737A1 (es)
WO (1) WO2003082290A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2277867B1 (en) * 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
BRPI0410720A (pt) * 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
KR101218213B1 (ko) 2003-07-03 2013-01-04 시토비아 인크. 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
CA2539022A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE602004013806D1 (en) * 2003-09-16 2008-06-26 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
BRPI0414532B1 (pt) * 2003-09-19 2018-06-05 Astrazeneca Ab Composto derivado de quinazolina, processo para preparar 0 mesmo, composição farmaceutica, e, uso de um composto derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA200601176A1 (ru) 2003-12-18 2006-10-27 Янссен Фармацевтика Н.В. 3-цианохинолиновые производные с антипролиферативной активностью
DE602004012891T2 (de) 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20070108889A (ko) * 2005-02-04 2007-11-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 만성 비부비동염 치료용 티로신 키나제 억제제의 용도
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR20070107151A (ko) * 2005-02-26 2007-11-06 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP2009506990A (ja) * 2005-08-22 2009-02-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環、これら化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2631813A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EA014779B1 (ru) 2006-07-13 2011-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолина в качестве mtki
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
WO2008033749A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
BRPI0807234A2 (pt) 2007-02-06 2014-06-03 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
EP1956010A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel,deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
WO2009016132A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
JP5336516B2 (ja) * 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
MX2010012442A (es) * 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
EP2313377B1 (de) * 2008-08-08 2016-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
WO2010015522A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2313398A1 (de) * 2008-08-08 2011-04-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101659657B (zh) * 2008-08-29 2014-05-14 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN101659658B (zh) * 2008-08-29 2014-04-02 北大方正集团有限公司 氰基取代的喹啉衍生物
JP2012501991A (ja) * 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
CA2775601C (en) 2009-09-28 2017-10-03 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2011098607A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salze und hydrate des 4 -[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{n-[(morph-1-olin-4-yl)carbonyl]-n-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolins, deren verwendung als arzneimittel und deren herstellung
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103608336A (zh) 2011-02-01 2014-02-26 勃林格殷格翰国际有限公司 9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮二马来酸盐、其作为药物的用途及其制备方法
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
WO2013117568A1 (de) 2012-02-09 2013-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese von 1,4-geschützten 9-hydroxy-5-oxo-1,4-diaza-spiro [5.5] undecane
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
EP2875020B1 (en) 2012-07-19 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
AU2014224382B2 (en) * 2013-03-06 2016-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
CN114026083B (zh) 2019-04-25 2024-07-09 德州大学系统董事会 酪氨酸激酶的杂环抑制剂
AU2020378719B2 (en) 2019-11-06 2024-04-18 Yuhan Corporation Pyrrolidine and piperidine compounds
KR20230019431A (ko) * 2020-05-04 2023-02-08 볼라스트라 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Enpp1의 이미노 설파논 억제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL371188A1 (en) 2005-06-13
AU2003226705A1 (en) 2003-10-13
JP4776882B2 (ja) 2011-09-21
EP1492536B1 (de) 2012-05-09
RS85404A (en) 2007-02-05
IL164167A0 (en) 2005-12-18
KR101064530B1 (ko) 2011-09-14
WO2003082290A1 (de) 2003-10-09
TW201024269A (en) 2010-07-01
EA200701302A1 (ru) 2007-12-28
TW200406211A (en) 2004-05-01
NZ536114A (en) 2007-11-30
BR0308902A (pt) 2005-01-04
MEP47208A (en) 2011-02-10
CN1642552B (zh) 2010-05-12
EP1492536A1 (de) 2005-01-05
TWI331604B (en) 2010-10-11
CA2476008A1 (en) 2003-10-09
MY127771A (en) 2006-12-29
HK1079095A1 (zh) 2006-03-31
HRP20040898A2 (en) 2005-10-31
JP2005529090A (ja) 2005-09-29
ATE557008T1 (de) 2012-05-15
CA2476008C (en) 2011-12-13
AR039187A1 (es) 2005-02-09
KR20040094898A (ko) 2004-11-10
EA009300B1 (ru) 2007-12-28
NO20043997L (no) 2004-10-27
CN1642552A (zh) 2005-07-20
NO329271B1 (no) 2010-09-20
UY27737A1 (es) 2003-10-31
AU2003226705B2 (en) 2008-11-06
EA200401191A1 (ru) 2005-04-28
PE20040169A1 (es) 2004-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04009536A (es) Compuestos heterociclos biciclicos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, su utilizacion y procesos para su preparacion.
US6924285B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
NO322094B1 (no) Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem.
WO2001077104A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP5377332B2 (ja) 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
CN101648947A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
WO2007023073A2 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10017539A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005033096A1 (de) Chinolin- und chinazolin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2007507445A6 (ja) キノリン及びキナゾリン誘導体、これを含む薬物、その使用及びその調製方法
HK1079095B (en) 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors
DE10231711A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HK1140764A (en) Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration