MXPA04009216A - Espirolactonizacion c-17 y oxidacion 6,7 de esteroides. - Google Patents

Abstract

Se proveen procedimientos novedosos para la espirolactonizacion C-17 y oxidacion 6,7 de compuestos esteroides; en ciertas modalidades preferidas, la presente invencion provee la preparacion de compuestos esteroides que son utiles en la preparacion de 9,11a-epoxi-17a-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-7a,21-dicarboxilato, ?-lactona acida de metilo (referida de otro modo como eplerenona o epoximexrenona).

Description

ESPIROLACTONIZACION EN EL CARBONO 17 Y OXIDACION EN LAS POSICIONES 6 Y 7 DE ESTEROIDES INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/425,596, presentada el 12 de noviembre de 2002, la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/41 1 ,874, presentada el 19 de septiembre de 2002, y la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/366,784, presentada el 22 de marzo de 2002. Los textos de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/425,596, la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/41 1 ,874 y la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/366,784, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En términos generales, esta invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos esteroides y, más particularmente, a procedimientos para la C-17 espirolactonización y 6,7-oxidación de compuestos esteroides. Más particularmente, la invención se refiere a procedimientos para la C-17 espirolactonización y 6-7-oxidación de compuestos esteroides que son útiles en la preparación de la ?-lactona de 9,1 1 -a-epoxi-17a-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-7a,21 -dicarboxilato ácido de metilo (referida de otra manera como eplerenona o epoximexrenona).

Los métodos para la preparación de 9,1 1-epoxi-esteroides en general, y epierenona en particular, se describen en la publicación internacional 98/25948 y la patente de E.U.A. No. 6,331 ,622, la patente de E.U.A. No. 6,180,780 y la patente de E.U.A. No. 5,981 ,744, cuyos textos completos se incorporan aquí como referencia. Más métodos para preparar 9,1 1-epoxiesteroides, y epierenona en particular, se descnben en la solicitud de patente de E.U.A. No. de serie , titulada "Processes To Prepare Eplerenone", del mismo beneficiario, que se presentó en la misma fecha que el presente documento y cuyo texto se incorpora en su totalidad en la presente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee, en parte, procedimientos mejorados para la C-17 espirolactonización y 6,7-oxidación de compuestos esferoides. Entre los objetos de algunas modalidades preferidas de la invención, está la provisión de estos procedimientos, en los cuales se obtienen compuestos esteroides de espirolactona de alta pureza con alto rendimiento; la provisión de estos procedimientos, en los cuales se puede usar una amplia gama de substratos; y la provisión de estos procedimientos, que se pueden realizar con un gasto de capital razonable y se pueden operar a un costo de conversión razonable. Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula II: en donde: Ra es alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; D-D representa el grupo: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido. El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto de fórmula II anterior, en donde el substrato esteroide comprende un compuesto que. corresponde a la fórmula I: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J y L- M son como se define en la fórmula II anterior. En otra modalidad, la invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula III: en donde: Ra y Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR -CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico o orientado o ß-orientado: , 16 CH- -CH CH CH2 CH en donde R15 y R 6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxíalquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; D-D representa el grupo: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido. El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto de fórmula III, en donde el substrato esteroide comprende un compuesto que corresponde a la fórmula II anterior. El procedimiento está caracterizado además porque la mezcla producto se trata para remover o secuestrar la base.

En otra modalidad, la invención está dirigida a un procedimiento para preparar un compuesto esteroide de fórmula III como se describió inmediatamente arriba. El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide de la fórmula II anteriormente descrita con malonato de dietilo y etóxido de sodio, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide que corresponde a la fórmula III. En otra modalidad, la invención está dirigida también a un procedimiento para preparar un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI: en donde: R4 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alquenilo y alquinilo; o R17 y R 8 forman juntos un grupo cetal o ceto; o R17 y R18 junto con el carbono C17 al que están unidos forman la estructura cíclica a-orientada o ß-orientada: en donde Rx es alquilo; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hídroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y M-G representa el grupo: en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi. El procedimiento comprende oxidar un substrato esteroide de enol-éter que corresponde a la fórmula V, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide de fórmula VI, en donde el substrato esteroide de enol-éter corresponde a un compuesto de fórmula V: (V) en donde: Ra es alquilo; E-E representa el grupo: en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y los sustituyentes R4, R12, R 7, R18, A-A, B-B y G-J son como se define arriba con respecto a la fórmula VI. En otra modalidad, la invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI que se describe arriba. El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a la fórmula V que se describe arriba, con un agente oxidante, en presencia de agua, para producir una mezcla producto que comprende un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI. Después, el compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI se recupera de la mezcla producto poniendo en contacto la mezcla con una base. En otra modalidad, la invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula en donde: R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R 5 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y M-G representa el grupo: en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi. El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a un compuesto de fórmula I: en donde: Ra es alquilo; D-D representa el grupo: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y los sustituyentes R12, A-A, B-B y G-J son como se define en la fórmula VI-A, con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula II: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I. El compuesto intermediario de oxirano de fórmula II se pone en contacto entonces con un díéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula III: en donde Rx es alquilo y los sustituyentes Ra, R '¿, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I. El procedimiento comprende además descarboxilar el compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula III, para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula V-A: en donde los sustituyentes Ra, R 2, A-A, B-B, G-J, E-E y L-M son como se define en la fórmula I, y oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula V-A para producir el compuesto esteroide de fórmula VI-A. En otra modalidad, la invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide de fórmula Vl-C: El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a la fórmula l-A: con una base y un medio solvente que contiene una sal d Ifonio, para producir un compuesto intermediario de oxirano de fórmula ll-C Después, el compuesto intermediario de oxirano de fórmula ll-C se pone en contacto con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula lll-C.

El procedimiento comprende también descarboxilar el compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C: y oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C para producir el compuesto esteroide de fórmula Vl-C. En otra modalidad, la invención también está dirigida a un procedimiento para preparar un substrato esteroide que corresponde a la fórmula X: El procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide de fórmula l-A con una base y un medio solvente que comprende una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C: El substrato esteroide de fórmula l-A corresponde al compuesto: El procedimiento comprende también poner en contacto el compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para prod compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C: El compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C se pone en contacto con un halogenuro de metal alcalino y agua, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C: Después, el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C se oxida para formar un compuesto esteroide de dienona que corresponde a la fórmula Vl-C: Entonces el compuesto esteroide de dienona de fórmula Vl-C se pone en contacto con un alquil-furano y un ácido de Lewis para producir un compuesto intermediario de 7ot-furilo de fórmula VII: (VII) El compuesto intermediario de 7oc-furilo de fórmula VII se convierte subsiguientemente en un compuesto intermediario de 7a-metoxicarbonilo de fórmula IX: (IX) y el compuesto intermediario de 7a-metoxicarbonilo de fórmula IX se convierte en el producto esteroide de fórmula X. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula X: (X) El compuesto esteroide está caracterizado porque se prepara por medio de un procedimiento que comprende poner en contacto un substrato esteroide de fórmula l-A, mostrada arriba, con una base y un medio solvente que comprende una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de la fórmula ll-C mostrada arriba. El procedimiento comprende también poner en contacto el compuesto esferoide* intermediario de oxirano de fórmula ll-C con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato de la fórmula lll-C mostrada arriba. El compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C se hace reaccionar entonces con un halogenuro de metal alcalino y agua en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide de enol-éter de la fórmula IV-C mostrada arriba. Además, el procedimiento comprende oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C para formar un compuesto esteroide de dienona que corresponde a la fórmula Vl-C mostrada arriba. El compuesto esteroide de dienona de fórmula Vl-C se pone en contacto entonces con un alquil-furano y un ácido de Lewis para producir un compuesto intermediario de 7a-furilo de la fórmula VII mostrada arriba. El compuesto intermediario de 7a-furilo de fórmula VII se convierte entonces en un compuesto intermediario de 7 a-metoxicarbonilo de fórmula IX, mostrada arriba, que finalmente se convierte en el compuesto esteroide de fórmula X. Otros objetos de la invención serán en parte evidentes y en parte serán expuestos más abajo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto un procedimiento para la preparación de esferoides epóxicos que tienen una porción de espirolactona en la posición 17. El procedimiento de la presente invención generalmente comprende cuatro pasos que incluyen formación de oxirano, condensación de malonato, descarboxilación y oxidación. En particular, como se muestra más abajo, una modalidad de la presente invención provee un procedimiento novedoso para la preparación de eplerenona (?-lactona de 9,1 1 -a-epoxi-17a-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-7a,21 -dicarboxilato ácido de metilo, y algunas veces referida como epoximexrenona).

Substrato esteroide El substrato inicial para el procedimiento de la presente invención comprende generalmente un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula I: en donde: Ra es alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquiio, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR =CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquiio, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; D-D representa el grupo: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y E-E representa el grupo en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo,-ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido, en donde el sustituyente furilo o furilo sustituido se selecciona del grupo que consiste de un fragmento molecular de la fórmula (-A1 ): (-A1 ) o de la fórmula (-A2): en donde en donde X-M es -H, alquilo de C1-C4, -CO-OX1.2 en donde Xi-2 es alquilo de C1-C4 o -??2-F, -CO-Xi-2 en donde X1 -2 es como se define arriba, -CO-F en donde -F está sustituido en la posición o con -CO-0-(alqu¡lo de C1-C4), -SC>2-(alqu¡lo de C1 -C3), -302-F en donde F está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4; R se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-C4 y fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de C1-C4, alcoxi de Rc se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, -0-Si(R)3 (en donde cada R es se selecciona independientemente del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-C4, -F, alcoxi de C1-C4 y -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CO-OCH3) y -CO-Rb 1 (en donde Rw es alquilo de C C4 o -F); Rd se selecciona del grupo que consiste de -H, -C N, alquilo de C-i-C-io, alcoxi de C1-C4, -CH2-ORd-i (en donde Rd-i es -H o alquilo de C1-C4), - CH2-N(Rd6)2 (en donde los dos Rd-6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de C C4 y -F), -CO-Rd-6a (en donde Rd-6a es alquilo de C C o -F), -CH2-0-CO-Rd-i (en donde Rd-i es como se define arriba), -CH(ORd--i)2 (en donde Rd-i es como se define arriba y en donde los dos Rd-i tomados juntos son -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3-)2-CH2-, -CH(-0-CO-Rd-i)2 (en donde Rd-i es como se define arriba), -Si(R)3 (en donde R es como se define arriba), -0-Si(R)3 (en donde R es como se define arriba), -Sn(Rbi )3 (en donde Rbi es como se define arriba), -S-Rd-5 (en donde Rd-5 es alquilo de C1-C4 o -F), y -N(Rd.6)2 (en donde Rd-6 es como se define arriba); Rc y Rd, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman: en donde los Rb2 son iguales o diferentes y son como se define arriba, -CRb2=M (-B) en donde R 2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-C4, -F, -Cl, -Br, -I, -ORb2-1 en donde R 2-i es -H, alquilo de C C4, -F o -SiRb2-2Rb2-3Rb2-4, en donde Rb2-2, Rb2-3 y b2- son iguales o diferentes y son alquilo de C C4 o alcoxi de Ci-C4; -S-Rb2-5 en donde Rb2-5 es alquilo de Ci-C4 o -F; -S-(0)i.2-Rb2-5. en donde Rb2-5 es como se define arriba; -N(Rd6)2 en donde los dos Rd6 son iguales o diferentes y son como se define arriba; -P(0)(0-Rb2-i)2 en donde Rb2- es como se define arriba; -Si(R)3 en donde R es como se define arriba; en donde M es: (1 ) =0; (2) =N-Rc2, en donde RC2 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C1-C4 conteniendo 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de C1-C4 conteniendo 1 enlace triple, -CO-ORC2-6 en donde Rc2-6 es -H o alquilo de C1-C4, -C(RC2-6)2-ORC2-i en donde los RC2-6 son ¡guales o diferentes y son como se define arriba y en donde Rc2-i es alquilo de C-1-C4, -F o -Si(R)3 en donde los tres R son los mismos o diferentes y son como se define arriba, -ORC2-i en donde Rc2-i es como se define arriba, -S-Rc2-5 en donde Rc2-5 es alquilo de C-1-C4 o -F, -S-(0)1 -2-Rc2-5 en donde Rc2-5 es como se define arriba, -N(Rd6)2 en donde los dos Rd6 son iguales o diferentes y son como se define arriba, y -Si(R)3 en donde los tres R son como se define arriba; (3) =C(RC2)2, en donde los RC2 son iguales o diferentes y son como se define arriba; donde Rb2 y Rc2 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de 3 a 5 -O-, -S-, -N=, -NXM- en donde Xi-i es como se define arriba, -CRb2= en donde Rb2 es como se define arriba, -C(Rb)2- en donde Rb es como se define arriba, y conteniendo opcionalmente 1 o 2 enlaces dobles adicionales; -C C-RC2 (-C) en donde Rc2 es como se define arriba; -CH2-CH— CH2 (-D1 ) -CH=C=CH2 (-D2) CH2-C C-H (-D3) En una modalidad particularmente preferida, el substrato esteroide inicial es un compuesto que corresponde a la fórmula l-A: Paso 1 : Formación de oxirano En una primera modalidad, el procedimiento de la presente invención está dirigido a la formación de un sustituyente oxirano en la posición C-17 sobre un substrato esteroide que corresponde a un compuesto de la fórmula I anteriormente definida. En general, la reacción de formación de oxirano comprende poner en contacto el substrato esteroide con una base y un medio solvente que comprende una sal de sulfonio, para formar una mezcla producto que comprende un producto intermediario de oxirano que corresponde a un compuesto de fórmula II: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I anterior. La reacción de formación de oxirano se resume en el siguiente esquema de reacción A: En una modalidad particularmente preferida, la reacción de formación de oxirano comprende poner en contacto un substrato esteroide que corresponde al compuesto de fórmula l-A anteriormente descrita, con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para preparar un producto intermediario de oxirano que comprende un compuesto de fórmula II-A, como se muestra en el esquema de reacción A1 : Fórmula ll-A De acuerdo con el procedimiento de ta presente invención, los solicitantes han descubierto que la reacción de formación de oxirano es eficaz para preparar una mezcla producto intermediario de oxirano en donde se forma preferentemente el compuesto oxirano ß-orientado de fórmula II sobre el compuesto oxirano a-orientado de fórmula II. Como se usa aquí, el compuesto oxirano ß-orientado de fórmula I I corresponde a un compuesto de fórmula ll-B: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I anterior. Por ejemplo, se ha encontrado que las condiciones de reacción, la base y el medio solvente que contiene la sal de sulfonio, se pueden seleccionar según se describe en este documento para producir un producto intermediario de oxirano que tiene una relación de compuesto oxirano ß-orientado a compuesto oxirano a-orientado de por lo menos 70:30 (ß-oxirano/a-oxirano), aproximadamente, de preferencia una relación de por lo menos 90:10 (ß-oxirano/ -oxirano), aproximadamente, y de preferencia una relación de por lo menos 95:5 (ß-oxirano/a-oxirano), aproximadamente. De esta manera, en la modalidad preferida mostrada anteriormente en el esquema de reacción A1 , las condiciones y los reactivos de la reacción de formación de oxirano se seleccionan preferiblemente de modo que la mezcla producto comprenda un compuesto esteroide intermediario de oxirano que corresponda a la fórmula ll-C: Las sales de sulfonio adecuadas para usar en la reacción de formación de oxirano comprenden sales de trialquilsulfonio, particularmente sales de trimetilsulfonio, siendo particularmente preferido el metilsulfato de trimetilsulfonio. Los solventes adecuados para usar como el medio solvente de la sal de sulfonio incluyen sulfóxido de dimetilo, éter dietílico, dioxano, diglima, triglima, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, acetonitrilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el medio solvente para la sal de sulfonio comprende sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.

La relación molar de sal de sulfonio a base cargada a la reacción, es de 0.75:1 a 1.5:1 (sal de sulfonio / base), aproximadamente; de preferencia de 0.9:1 a 1.1 :1 (sal de sulfonio / base), aproximadamente. Las bases adecuadas para usar en la reacción de formación de oxirano comprenden hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino, alcóxidos de ter-butilo de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalinotérreo. Las bases preferidas de hidróxido de metal alcalino incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y mezclas de las mismas, particularmente en forma de un material sólido en partículas. Las bases preferidas de hidruro de metal alcalino incluyen hidruro de potasio, hidruro de sodio, hidruro de litio y mezclas de las mismas. Las bases preferidas de alcóxido de t-butilo de metal alcalino incluyen t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, ter-butóxido de litio y mezclas de las mismas. Por ejemplo, en algunas modalidades preferidas que se describen más abajo, la base comprende hidróxido de potasio o t-butóxido de potasio. Aunque la reacción de formación de oxirano generalmente es viable poniendo en contacto el substrato esferoide con la base y una sal de sulfonio en cualquier orden, algunas modalidades preferidas de la presente invención están dirigidas al contacto del substrato esteroide con un medio solvente que contiene la sal de sulfonio. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se considera que el contacto del substrato esteroide con un medio solvente que contiene la sal de sulfonio puede ser importante para producir resultados favorables respecto al rendimiento del producto o a las relaciones de ß-oxirano/a-oxirano anteriormente mencionadas. Además, en la práctica comercial de la presente invención, el uso de la sal de sulfonio en un medio solvente es ventajoso porque las sales de sulfonio en partículas sólidas son de naturaleza higroscópica y generalmente difíciles de manejar. De esta manera, en una modalidad preferida, el procedimiento de la presente invención comprende preparar una premezcla de substrato que comprende el substrato esteroide y la base en un medio solvente, y poner en contacto la premezcla de substrato con el medio solvente que contiene la sal de sulfonio. Los solventes adecuados para usar como medio solvente de la premezcla de substrato incluyen los mismos medios solventes anteriormente descritos para la sal de sulfonio, tales como por ejemplo solventes seleccionados del grupo que consiste de sulfóxido de dimetilo, éter dietílico, díoxano, diglima, triglima, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, acetonit lo y mezclas de los mismos. Es importante notar que el solvente seleccionado como el medio solvente para la premezcla de substrato, y el solvente seleccionado como el medio solvente que contiene la sal de sulfonio, pueden ser el mismo solvente o pueden comprender diferentes solventes. Por ejemplo, en una modalidad preferida que se describe más abajo, la invención emplea tetrahidrofurano como el solvente de la premezcla de substrato, y sulfóxido de dimetilo como el medio solvente que contiene la sal de sulfonio. Alternativamente, otras modalidades preferidas que se describen en la presente emplean tetrahidrofurano como el medio solvente tanto para la premezcla de substrato como para el medio que contiene la sal de sulfonio. Se ha encontrado que cuando el procedimiento implica formar una premezcla de substrato que comprende el substrato esferoide y la base antes del contacto con el medio solvente que contiene la sal de sulfonio, puede ser útil controlar la temperatura de la premezcla esteroide antes del contacto con el medio solvente que contiene la sal de sulfonio, para prevenir la degradación de substrato. De esta manera, en una modalidad preferida, es conveniente mantener la temperatura de la premezcla de substrato aproximadamente a 15 °C o menos, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 10 °C o menos, y de preferencia aproximadamente a 5 °C, antes de la adición del medio solvente que contiene la sal de sulfonio. Después de que el medio solvente que contiene la sal de sulfonio se pone en contacto con la premezcla de substrato, la temperatura de la reacción se puede dejar proceder hasta el reflujo, que por lo regular ocurre aproximadamente de 75 °C a 85 °C, siendo preferida una temperatura de reacción de aproximadamente 65 °C. En una primera modalidad preferida, la reacción de formación de oxirano comprende preparar una premezcla de substrato combinando él. substrato esteroide e hidróxido de potasio sólido en partículas como la base, en tetrahidrofurano como solvente. La premezcla de substrato se pone en contacto entonces con un medio solvente que comprende sulfóxido de dimetilo que contiene metilsulfato de trimetilsulfonio como la sal de sulfonio. Un ejemplo de dicha modalidad de la presente invención se muestra en el ejemplo 3 de la presente descripción. Alternativamente, otra modalidad preferida de la presente invención comprende preparar una premezcla de substrato poniendo en contacto el substrato estéroide con el medio solvente que comprende tetrahidrofurano y además conteniendo metiisulfato de trimetiisulfonio como la sal de sulfonio. La premezcla de substrato se pone en contacto entonces con t-butóxido de potasio como la base para completar la reacción de formación de oxirano. Un ejemplo de dicha modalidad, en donde el substrato estéroide comprende 3-metox¡-3, 5,9(1 1 )-androstatrien-17-ona, se muestra en el ejemplo 2 de la presente descripción. Es importante notar que de acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto ventajosamente que cada una de las modalidades del procedimiento de la invención anteriormente descritas, también puede comprender la preparación de la sal de sulfonio in situ. En particular, se ha encontrado que la sal de sulfonio se puede preparar poniendo en contacto sulfóxido de dimetilo con un agente de alquilación, en presencia de un medio solvente. Normalmente el agente de alquilación comprende sulfato de dimetilo o yoduro de metilo, siendo particularmente preferido el sulfato de dimetilo. Por ejemplo, poniendo en contacto sulfato de metilo con sulfato de dimetílo en presencia de un medio solvente, se obtiene un medio solvente que contiene una sal de trimetiisulfonio que comprende metiisulfato de trimetiisulfonio, que después se puede usar directamente en la reacción de formación de oxirano de la presente invención. Después de completarse la reacción de formación de oxirano, preferiblemente la mezcla producto se enfría antes de recuperar y aislar el producto estéroide intermediario de oxirano. En modalidades de la presente invención en donde la sal de sulfonio comprende una sal de trimetiisulfonio, la experiencia hasta la fecha sugiere que la mezcla producto de la formación de oxirano puede comprender también sulfuro de dimetilo como subproducto. De esta manera, en algunas modalidades preferidas, puede ser conveniente tratar adicionalmente la mezcla producto para remover el subproducto sulfuro de dimetilo antes de recuperar el producto esteroide intermediario de oxirano. Por ejemplo, en una modalidad, se ha encontrado que el subproducto sulfuro de dimetilo se puede remover de la mezcla producto por destilación, removiendo aproximadamente de una tercera parte a una mitad del volumen inicial de solvente de la mezcla producto. Se ha encontrado que generalmente dicha destilación remueve una porción significativa del subproducto sulfuro de dimetilo de la mezcla producto. Después de la destilación, el producto esteroide intermediario de oxirano se puede recuperar de la mezcla producto preferiblemente por precipitación. Por ejemplo, en una modalidad, la mezcla producto se pone en contacto con agua para precipitar un producto sólido que comprende el compuesto intermediario de oxirano. Preferiblemente, la precipitación comprende poner en contacto la mezcla producto con aproximadamente uno a cinco volúmenes de agua durante un período de menos de 30 minutos aproximadamente, para recuperar un producto esteroide sólido. En una modalidad adicional, el procedimiento de la presente invención comprende lavar un producto sólido recuperado que contiene el compuesto intermediario de oxirano. Preferiblemente, el producto sólido se lava poniendo en contacto el producto con agua. Más preferiblemente, el producto sólido se lava poniendo en contacto el producto sólido con agua a una temperatura de por lo menos aproximadamente 25 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 25 °C a 60 °C, y de preferencia a una temperatura de por lo menos aproximadamente 40 °C. En otra modalidad preferida, el producto sólido recuperado se puede lavar más, poniendo en contacto el producto con agua y después con un alcohol. Los alcoholes adecuados para lavar el producto sólido recuperado incluyen metanol, etanol, isopropanol y t-butanol, siendo preferido el metanol. En donde el lavado con agua se realiza preferiblemente a una temperatura como la indicada anteriormente, y el lavado con alcohol se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 15 °C a 30 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Después de lavar el producto sólido recuperado, se seca preferiblemente poniéndolo en contacto con aire o nitrógeno. En una modalidad particularmente preferida, el producto sólido recuperado se seca poniéndolo en contacto con nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 80 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 60 °C a 75 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 70 °C.

Paso 2: Condensación de malonato El segundo paso del procedimiento de la presente invención comprende la condensación de malonato de un compuesto esferoide de oxirano, particularmente un compuesto esteroide intermediario de oxirano como el que se describió arriba y se muestra en la fórmula II, en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L- son como se define arriba en la fórmula I. En general, la reacción de condensación de malonato comprende hacer reaccionar un compuesto intermediario de oxirano de fórmula II con un diéster de ácido malónico, una base y un solvente, para formar una mezcla producto que comprende un intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula III: (III) en donde Rx es alquilo; y los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I. El procedimiento da una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato de fórmula III. En una modalidad particularmente preferida, el procedimiento comprende también tratar la mezcla producto para remover o secuestrar la base. La reacción de condensación de malonato se resume en el siguiente esquema de reacción B: Fórmula II Fórmula III Preferiblemente, las condiciones de la reacción de condensación de malonato como se describe en la presente, se seleccionan de modo que el proceso resumido en el esquema de reacción B anterior produzca una mezcla producto que comprenda el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula lll-B: (lll-B) En una modalidad preferida, la reacción de condensación de malonato comprende hacer reaccionar un compuesto intermediario de oxirano de fórmula ll-A como se define arriba en el paso 1 , con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir una mezcla producto que comprende un compuesto intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula lll-A, en donde Rx es alquilo. Dicha modalidad preferida se muestra en el esquema de reacción B1 : Una modalidad muy preferida del proceso de condensación de malonato que se describe arriba y se muestra en el esquema de reacción B1 , produce una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato ß-orientado de fórmula lll-A. Como se describe aquí, el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato ß-orientado de fórmula lll-A corresponde a la fórmula lll-C: Los diésteres de ácido malónico preferidos para usar en el procedimiento de la presente invención incluyen malonatos de alquilo, particularmente malonato de dimetilo o malonato de dietilo. Las bases preferidas para usar en el procedimiento de la invención comprenden alcóxidos de metal alcalino, preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio. En una modalidad particularmente preferida, el diéster de ácido malónico comprende malonato de dietilo y la base comprende etóxido de sodio. Es importante notar que la reacción de condensación de malonato se debe realizar en un medio anhidro. Por lo tanto, la reacción se realiza preferiblemente en un solvente anhidro, preferiblemente un solvente seleccionado del grupo que consiste de un alcohol anhidro, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y mezclas de los mismos. En una modalidad particularmente preferida, el solvente comprende un alcohol anhidro, de preferencia etanol anhidro. Aunque por lo general la reacción de condensación de malonato es viable poniendo en contacto los reactivos en cualquier orden, los solicitantes han descubierto ciertos órdenes de adición que pueden ser preferibles en algunas aplicaciones de la presente invención. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto que ciertos órdenes de adición de los reactivos en la reacción de condensación de malonato pueden dar un mayor rendimiento del producto esteroide intermediario de dicarboxilato, o menos impurezas del producto. Por lo tanto, en algunas modalidades preferidas, el procedimiento de la presente invención comprende preparar una premezcla de substrato esteroide que comprende el substrato esteroide, el diéster de ácido malónico y un solvente. Después se comienza la reacción de condensación de malonato poniendo en contacto la premezcla de substrato esteroide y la base para preparar la mezcla producto que comprende el producto esteroide intermediario de dicarboxilato. En una modalidad alternativa, el procedimiento puede comprender preparar una premezcla de malonato que comprende la base, el diéster de ácido malónico y un solvente. Después, la premezcla de malonato se pone en contacto con el substrato esteroide para producir la mezcla producto que comprende el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato. En otras modalidades preferidas, la mezcla producto se trata para remover o secuestrar la base después de completarse la reacción de condensación. Por ejemplo, sin limitarse a ninguna teoría particular, los solicitantes han descubierto que tratando la mezcla producto, que está bajo condiciones básicas, para remover o secuestrar la base, se puede evitar la degradación innecesaria del producto esteroide en la mezcla producto, lo cual permite mayores rendimientos de producto. Alternativamente, aunque no es necesario ni crítico para la presente invención, la mezcla producto se puede enfriar antes de ser tratada para remover o secuestrar la base. Por ejemplo, se ha encontrado que la mezcla producto se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente 40 °C antes de que la base sea removida o secuestrada. Preferiblemente, la mezcla producto se trata a una temperatura de aproximadamente 40 °C a 75 °C. La mezcla producto se puede tratar por cualquier medio conocido generalmente en la técnica que sea adecuado para remover o secuestrar la base en un medio líquido. Por ejemplo, en una modalidad preferida, la mezcla producto se trata para remover la base por neutralización.

Normalmente la mezcla producto se puede tratar poniéndola en contacto con un ácido o una fuente de ácido, preferiblemente un ácido o una fuente de ácido soluble en el medio de reacción y que puede ser caracterizado por un experto porque tiene un contenido de agua relativamente bajo. Es importante notar que el contenido de agua de la fuente de ácido debe ser limitado para evitar el ataque hidrolitico sobre el producto esteroide durante el tratamiento de la mezcla producto. Ejemplos de ácidos preferidos para tratar la mezcla producto incluyen ácidos seleccionados del grupo que consiste de ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos. En una modalidad particularmente preferida, la mezcla producto se trata poniéndola en contacto con ácido acético. Otros ácidos que pueden ser adecuados para tratar la mezcla producto incluyen por ejemplo ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico al 85% y ácido clorhídrico. La proporción de ácido que se pone en contacto con la mezcla producto es normalmente de 0.75 equivalentes molares a 1.5 equivalentes molares de ácido, aproximadamente. Por ejemplo, se ha encontrado que las proporciones de ácido por debajo de aproximadamente 0.75 equivalentes molares son insuficientes, mientras que las proporciones mayores de aproximadamente 1.5 equivalentes molares no son convenientes. En una modalidad preferida, se ponen en contacto de 0.85 a 1.05 equivalentes molares de ácido, aproximadamente, con la mezcla producto, como un tratamiento para remover o secuestrar la base. En otras modalidades preferidas de la invención, el producto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula III se recupera de la mezcla producto después de tratar la mezcla para remover o secuestrar la base. Preferiblemente, el producto esteroide intermediario de dicarboxilato se recupera de la mezcla producto como un sólido, preferiblemente por precipitación. Después de la precipitación preferiblemente se lava el producto esteroide recuperado. El producto esteroide recuperado se puede lavar poniendo en contacto el producto con agua o un alcohol. Preferiblemente, el producto recuperado se lava poniendo en contacto el producto con una mezcla de agua y alcohol, de preferencia en una mezcla de alcohol/agua que comprende aproximadamente 25% a 50% en peso de alcohol, siendo preferida una mezcla de alcohol/agua comprendiendo aproximadamente 30% en peso de alcohol. El producto esteroide recuperado, adicionalmente, se puede secar poniendo en contacto el producto con aire o nitrógeno. En una modalidad preferida, el producto esteroide recuperado se seca poniendo en contacto el producto con nitrógeno a una temperatura de menos de 100 °C, aproximadamente; de preferencia a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 70 °C, y de preferencia a una temperatura de aproximadamente 60 °C.

Paso 3: Descarboxilación El tercer paso del procedimiento de la presente invención comprende en general descarboxilar un compuesto esteroide de dicarboxilato de fórmula III, preferiblemente un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato tal como el producido por el paso 2 anteriormente descrito. En general, el procedimiento comprende hacer reaccionar un substrato esteroide que corresponde a la fórmula III que se describe arriba con un halogenuro de metal alcalino, en presencia de un solvente, para formar un producto esteroide de enol-éter que corresponde a la fórmula IV: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E, y L-M son como se define en la fórmula I. La reacción de descarboxilación se resume en el esquema de reacción C: Preferiblemente, las condiciones de la reacción descarboxilación que se describen en la presente se seleccionan de modo que el proceso resumido anteriormente en el esquema de reacción C, produzca una mezcla producto que comprenda el compuesto esteroide de enol-éter que corresponde a la fórmula IV-B: En una modalidad particularmente preferida, el intermediario de dicarboxilato comprende un compuesto que corresponde a la fórmula lll-A anterior, y el producto esteroide de enol-éter comprende un compuesto que corresponde a la fórmula IV-A, como se muestra en el esquema de reacción C1 : Una modalidad muy preferida de la reacción de descarboxilación anteriormente descrita y mostrada en el esquema de reacción C1 , produce una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide de enol-éter ß- orientado de fórmula IV-A. Como se describe aquí, el compuesto esteroide de enol-éter ß-orientado de fórmula IV-A corresponde a la fórmula IV-C: (IV-C) En general, la reacción de descarboxilación corresponde esencialmente a la que se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 3,897,417, 3,413,288 y 3,300,489, que se incorporan expresamente en la presente como referencia. Aunque los substratos de la presente invención difieren de los que se describen en las patentes '417, '288 y '489, los reactivos, mecanismos y condiciones de introducción de la porción de 17-espirolactona, son esencialmente los mismos. En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el halogenuro de metal alcalino comprende cloruro de sodio y el solvente comprende dimetilformamida. Normalmente la reacción se calienta para aumentar su velocidad. Generalmente son aceptables las temperaturas de reacción que van hasta la temperatura de reflujo del sistema de reacción, dependiendo del solvente usado en la reacción. Por ejemplo, en modalidades preferidas en donde se selecciona dimetílformamida como solvente, la reacción se puede calentar a temperaturas de aproximadamente 1 15 °C a 150 °C, siendo preferida la temperatura de reacción de aproximadamente 130 °C a 145 °C.

Paso 4: Oxidación De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los solicitantes han descubierto un procedimiento mejorado para la oxidación de substratos esteroides que corresponden generalmente a la fórmula V: en donde: R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alquenilo y alquinilo; o R17 y R18 forman juntos un grupo cetal o ceto; o R17 y R18, junto con el carbono C17 al que están unidos, forman la estructura cíclica a-orientada o ß-orientada: en donde R es alquilo; y los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define arriba en la fórmula I. La oxidación produce una mezcla producto que comprende un producto esteroide que corresponde a un compuesto de fórmula VI: en donde R17, R18 y R son como se define arriba la fórmula V; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquiio, arilo y ariloxi, y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, furilo y furilo sustituido; M-G representa el grupo: en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y los sustituyentes R4, R12, A-A, B-B y G-J son como se define en la fórmula I. La reacción de oxidación se resume en el esquema de reacción En una modalidad preferida, el procedimiento de oxidación comprende oxidar un substrato de enol-éter que corresponde al compuesto de fórmula V-A, para preparar una mezcla producto que comprende un compuesto esteroide de dienona que corresponde a la fórmula VI-A. Como se usa aquí, el compuesto de fórmula Vl-A corresponde al compuesto de fórmula VI en donde los sustituyentes R17 y R18 junto con el carbono Ci7 al que están unidos forman un grupo espirolactona, como se muestra en el esquema de reacción D1 : Preferiblemente, las condiciones y reactivos de la reacción de oxidación que se describe en la presente se seleccionan de modo el proceso mostrado en el esquema de reacción D1 anterior, produzca una mezcla producto que comprenda el compuesto esteroide de dienona ß-orientado que corresponde a la fórmula Vl-B: (Vl-B) En una modalidad preferida, el substrato esteroide de la reacción de oxidación comprende un compuesto esteroide seleccionado del grupo que consiste de: Un procedimiento en donde el substrato esteroide se selecciona del grupo que consiste de: en donde R es alquilo. En una modalidad preferida adicional, el substrato esteroide de de oxidación es un compuesto seleccionado del grupo que en donde Rx es alquilo. Preferiblemente, la reacción de oxidación produce una mezcla de; producto que comprende un compuesto esteroide seleccionado del grupo que consiste de: en donde Rx es alquilo. Muy preferiblemente, las condiciones y reactivos de la reacción de oxidación se seleccionan de modo que la reacción sea efectiva para producir un producto esteroide que comprenda un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: £3„ En general, los solicitantes han encontrado que la oxidación se puede completar usando cualquiera de dos métodos: 1. Haloqenación/Deshidrohaloqenación El primer método para oxidar el substrato de enol-éter de fórmula V comprende poner en contacto el substrato enol-éter con una fuente de halógeno y agua para producir un intermediario halogenado en la posición C6. Preferiblemente, la fuente del halógeno es electrofílica, tal como una fuente electrofílica de cloro o bromo. El intermediario halogenado se somete entonces a deshidrohalogenación poniendo en contacto el intermediario con una base, formando así el producto esteroide de fórmula VI. 2. Transferencia de hidruro El segundo método para oxidar el substrato enol-éter comprende poner en contacto un substrato enol-éter que corresponde a la fórmula V con un agente oxidante, en presencia de agua, para producir un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI. Preferiblemente, el substrato enol-éter se pone en contacto con una cantidad de agente oxidante que está en exceso con respecto a la cantidad estequiométrica de agente oxidante requerido para la oxidación del substrato enol-éter. En particular, se prefiere poner en contacto el substrato enol-éter con aproximadamente de 1.01 a 1.50 equivalentes molares de agente oxidante, de preferencia aproximadamente de 1 .01 a 1.25 equivalentes molares de agente oxidante, y es muy preferido aproximadamente de 1.01 a 1.05 equivalentes molares de agente oxidante. Preferiblemente, el substrato enol-éter y el agente oxidante se ponen en contacto en presencia de agua y un solvente. Los solventes adecuados incluyen dimetilformamida, acetonitrilo, metanol, acetona, cloruro de metileno y mezclas de los mismos. Los solventes especialmente preferidos incluyen cloruro de metileno y mezclas de cloruro de metileno y metanol. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el substrato enol-éter y el agente oxidante se ponen en contacto en presencia de agua y una mezcla de cloruro de metileno y metanol. Los agentes oxidantes adecuados para usar en la reacción de oxidación incluyen por ejemplo diclorodicianobenzoquinona (DDQ), o-cloranilo (3,4,5,6-tetracloro-o-benzoquinona), p-cloranilo (2,3,5,6-tetracloro-p-benzoquinona) y mezclas de los mismos. Normalmente los procedimientos de la técnica anterior para la oxidación de substratos esteroides han preferido DDQ como agente oxidante sobre o-cloranilo o p-cloranilo, pues como se sabe la DDQ es un oxidante más fuerte que permite menos reacciones secundarias durante la oxidación del substrato esteroide. Por ejemplo, aunque los agentes oxidantes de cloranilo son sustancialmente menos caros que DDQ, los agentes oxidantes de cloranilo frecuentemente pueden producir subproductos de oxidación tales como compuestos de dihidroquinona sustituidos, cuya remoción de la mezcla producto puede ser problemática o tediosa en una situación comercial. Sin embargo, como parte de la presente invención, los solicitantes han descubierto métodos más eficientes para la remoción de subproductos de dihidroquinona sustituidos y el aislamiento del producto esteroide de la mezcla producto de reacción de oxidación como se describe más abajo, dando así un procedimiento más eficiente y efectivo en costo para oxidar substratos esteroides de enol-éter.

Aunque no es necesario ni critico para la invención, los solicitantes han descubierto que un orden preferido de adición incluye introducir en la reacción el substrato esteroide y el agente oxidante como sólidos, antes de introducir el agua o solvente. Sin limitarse a alguna teoría en particular, se ha encontrado que cargar los reactivos sólidos antes de agregar el agua o solvente aumenta la velocidad de reacción o reduce las impurezas en el producto, lo que sugiere que dicho orden de adición es preferido, especialmente para aplicaciones comerciales del procedimiento. Además, cuando la reacción de oxidación incluye el uso tanto de agua como de solvente, alternativamente puede ser mejor premezclar el agua y el solvente para preparar una mezcla agua/solvente antes del contacto del substrato enol-éter con el agente oxidante. De esta manera, en algunas modalidades, los órdenes preferidos de adición de los reactivos se pueden describir de la siguiente manera. En una primera modalidad, el procedimiento de oxidación comprende introducir el substrato esteroide y el agente oxidante en una zona de reacción y después poner en contacto el substrato esteroide y el agente oxidante con un solvente y agua en la mezcla de reacción, para preparar una mezcla de producto que comprende el compuesto esteroide de fórmula VI. En otra modalidad, el procedimiento comprende preparar una premezcla de substrato que comprende el substrato esteroide y el agente oxidante. La premezcla de substrato se pone en contacto entonces con el solvente y agua para preparar una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide de fórmula VI. Finalmente, en una tercera modalidad, el procedimiento de oxidación comprende poner en contacto el substrato esteroide y el agente oxidante con un medio de reacción premezclado que comprende solvente y agua. La experiencia hasta ahora con reacciones de oxidación de enol-éter usando cloranilo como agente oxidante han mostrado que el cloranilo que no reaccionó es una fuente de impurezas en la mezcla producto. De esta manera, en algunas modalidades del procedimiento de la presente invención, puede ser preferible poner en contacto la mezcla producto con un agente reductor para inactivar la reacción, removiendo así el cloranilo que no reaccionó. Agentes reductores adecuados para poner en contacto la mezcla producto de reacción de oxidación incluyen sulfito, metabisulfito y mezclas de los mismos, siendo preferido el metabisulfito. Por ejemplo, en una modalidad particularmente preferida, la mezcla producto se pone en contacto con una solución de metabisulfito recién preparada antes de recuperar el producto esteroide de la mezcla producto. Además, como se describió arriba, la experiencia hasta ahora sugiere que los subproductos de dihidroquinona sustituidos son una impureza primaria asociada con las reacciones de oxidación de enol-éter al usar cloranilo como agente oxidante. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el procedimiento de la presente invención comprende oxidar el substrato esferoide de fórmula V por contacto con p-cloranilo en presencia de agua y un solvente, preferiblemente un solvente que comprende una mezcla de cloruro de metileno y metanol. El procedimiento produce una mezcla de reacción que comprende el producto esteroide de fórmula VI y, normalmente, un subproducto de dihidroquinona sustituida. Por lo tanto, en algunas modalidades preferidas de la presente invención, puede ser deseable, además, remover los subproductos de dihidroquinona de la mezcla producto antes de recuperar el producto esteroide. De esta manera, en una modalidad preferida, el procedimiento de la invención incluye también remover subproductos de dihidroquinona de la mezcla producto por medio de precipitación, preferiblemente por contacto de la mezcla producto con agua. En una modalidad preferida en donde se usan cloruro de metileno y metanol como el sistema solvente de la reacción de oxidación, el contacto de la mezcla producto con agua produce normalmente un sistema de dos fases en donde el metanol se divide sustancialmente entre la fase acuosa y el precipitado de subproductos de dihidroquinona en la fase orgánica, permitiendo con ello la remoción de los subproductos de dihidroquinona de la mezcla producto filtrando la fase orgánica o alternativamente filtrando toda la bifase. La experiencia hasta ahora ha sugerido también que la mezcla producto puede contener aún subproductos residuales de dihidroquinona incluso después de precipitar los subproductos de dihidroquinona como se describió arriba. Por lo tanto, modalidades preferidas adicionales de la presente invención pueden incluir también remover subproductos residuales de dihidroquinona de la mezcla producto. Preferiblemente, los subproductos residuales de dihidroquinona se pueden remover de la mezcla producto por precipitación, por ejemplo poniendo en contacto la mezcla producto con una base, y preferiblemente poniendo en contacto la mezcla producto con una base bajo condiciones anhidras o esencialmente en ausencia de una base acuosa significativa. Por ejemplo, sin limitarse particularmente a alguna teoría, la experiencia hasta ahora sugiere que el contacto de la mezcla producto con una base, bajo condiciones esencialmente anhidras o en ausencia de un fase acuosa significativa, es efectivo para precipitar eficientemente sales de subproducto de dihidroquinona en la mezcla producto. A diferencia de la experiencia previa con la precipitación de subproductos con agua o ácidos o bases acuosos, en donde la precipitación de los subproductos de dihidroquinona con base acuosa producen sólidos gelatinosos, y cuya práctica en escala comercial resulta tediosa o ineficaz, los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el contacto de la mezcla producto con una base bajo condiciones esencialmente anhidras o en ausencia de una fase acuosa significativa, ocasiona una precipitación eficaz de sales de subproductos de dihidroquinona que pueden ser más fáciles de remover del producto, por ejemplo por filtración rápida. Además, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes también han descubierto que el contacto de la mezcla producto con una base bajo condiciones anhidras tiene una ventaja adicional porque provee un método general para precipitar subproductos de dihidroquinona incluso cuando el compuesto producto deseado contiene grupos funcionales que son normalmente susceptibles de reaccionar con bases u otras condiciones. Por lo tanto, en algunas modalidades preferidas, la presente invención provee un procedimiento más eficaz para la remoción conveniente y eficiente de subproductos de dihidroquinona. Las bases adecuadas para usar en la remoción de subproductos de dihidroquinona de la mezcla producto incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base comprende hidróxido de potasio, muy preferiblemente hidróxido de potasio sólido en partículas. Por ejemplo, como se describe arriba, la experiencia hasta ahora sugiere que el hidróxido de potasio, particularmente el hidróxido de potasio sólido en partículas, reacciona con dihidroquinona en la mezcla producto bajo condiciones heterogéneas y en ausencia de una fase acuosa significativa para formar sales de dihidroquinona insolubles que así son removidas fácilmente por filtración. Después de la remoción final de la sal de dihídroquinona, el producto esferoide se puede recuperar de la mezcla producto por precipitación. En una modalidad preferida, después de la remoción del subproducto de dihidroquinona como se describió arriba y antes de recuperar el producto esferoide de la mezcla producto, el procedimiento también puede comprender lavar la mezcla producto con agua para remover cualquier base o dihidroquinona residual. Después, preferiblemente se recupera el producto esferoide de la mezcla producto, de preferencia por precipitación. Es importante indicar que el producto esferoide es muy soluble en cloruro de metileno. De esta manera, cuando la mezcla producto comprende cloruro de metileno como solvente, frecuentemente se prefiere remplazar el solvente cloruro de metileno con un solvente adecuado tal como metanol o agua para precipitar el producto esteroide. Por ejemplo, en una modalidad preferida, se agrega metanol a la mezcla producto y se remueve cloruro de metileno de la mezcla producto por destilación. Después de remover el cloruro de metileno, el producto esteroide se recupera por precipitación, preferiblemente poniendo en contacto la mezcla producto con agua. En algunas modalidades preferidas, el producto esteroide recuperado se puede lavar adicionalmente con agua, metanol o mezclas de los mismos, preferiblemente una mezcla de agua y metanol. Finalmente, el procedimiento de la invención puede comprender también secar el producto esteroide recuperado por medios conocidos generalmente en la técnica.

Procedimiento global En una modalidad particularmente preferida, los pasos anteriores se combinan en un procedimiento para preparar un compuesto esteroide de dienona de fórmula VI-A. La reacción general se resume en el esquema de reacción E más abajo. En una modalidad particularmente preferida, la presente invención está dirigida a un procedimiento para preparar ?-lactona del ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo-4,6,9(11)-pregnatrieno-21-carboxílico (es decir, ?9[1 )-canrenona). El procedimiento se muestra más abajo en el esquema de reacción F.

O en en Esquema de reacción F En general, el procedimiento comprende poner en contacto un substrato esteroide que comprende 3-metoxi-3,5,9(11 )-androstatrien-17-ona con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto intermediario de oxirano, (17P)-3-metoxi-espiro[androsta-3, 5,9(1 1 )-17,2'-oxirano]. El compuesto intermediario de oxirano subsiguientemente se pone en contacto con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para formar un intermediario esteroide de dicarboxilato, ?-lactona del éster etílico de ácido (17a)-17-hidroxi-3-metoxi-3,5,9(11 )-pregnatrieno-21 ,21-dicarboxílico. El intermediario esteroide de dicarboxilato se descarboxila entonces por contacto con un halogenuro de metal alcalino y agua para formar un compuesto esteroide de enol-éter, ?-lactona del ácido (17ct)-3,5,9(1 1 )-pregnatrieno-21-carboxílico. Después, el compuesto esteroide de enol-éter se oxida, preferiblemente por contacto con un agente oxidante, en presencia de agua, para dar el producto, A9,1 -canrenona. Además, como se describe arriba y se muestra en el esquema de reacción G, otra modalidad de la presente invención está dirigida a un procedimiento novedoso para preparar ?-lactona de 9,11 -a-epoxi-17a-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-7a,21 -dicarboxilato ácido de metilo (es decir, eplerenona o epoximexrenona) Esquema de reacción G El procedimiento comprende preparar ?-lactona del ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo-4,6,9(1 1 )-pregnatrieno-21-carboxíl¡co (es decir, ?9(11 )-canrenona) como se describe en el esquema de reacción F anterior (mostrado como los pasos 1-4 en el esquema de reacción G). Después, la ?9( 1)-canrenona se pone en contacto con un alquil-furano y un ácido de Lewis para producir un compuesto intermediario de 7a-furilo de fórmula VII. El compuesto intermediario de 7a-furilo de fórmula VII es convertido en un compuesto intermediario de 7a-metoxicarbonilo de fórmula IX, preferiblemente oxidando el intermediario 7a-furilo de fórmula VII, que después es convertido en el producto esteroide de epoximexrenona. Procedimientos para la preparación de eplerenona en general, y en particular procedimientos para la conversión de ?-lactona del ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo-4,6,9(1 1)-pregnatrieno-21-carboxílico (es decir, A9(11>-canrenona) en eplerenona, se describen más completamente en la solicitud de patente de E.U.A. Ser. No. , titulada "Processes To Prepare Eplerenone" que se presentó la misma fecha que la presente y cuyo texto se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos simplemente pretenden ilustrar y explicar más la presente invención. Por lo tanto, esta invención no se debe limitar a ninguno de los detalles de estos ejemplos. Como se usa en los ejemplos, el substrato esteroide abreviado como "2DM" se refiere al compuesto esteroide 3-metoxi-3,5,9(11 )- androstatrien-17-ona.

Ejemplo 1 Preparación de (173)-3-metoxi-espirorandrosta-3.5,9(11 )-17,2'-oxirano1 Se preparó una solución de metilsulfato de trimetilsulfonio en DMSO (solución TMSMS/DMSO) cargando DMSO (300 mL) y sulfato de dimetilo (69.7 g) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con un agitador magnético y un embudo de adición. Después se cargó en el reactor sulfuro de dimetilo (37.5 g) durante un período de 15 minutos con agitación. La mezcla se agitó otras 4 horas a 50 °C. Un reactor de 1 L se cargó con 2DM (100 g), KOH en polvo (32.4 g) y THF (400 mL) para preparar una suspensión que se mantuvo a una temperatura de entre 5 °C y 20 °C con agitación adecuada. La solución de TMSMS/DMSO anteriormente preparada se cargó en la suspensión y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de dos horas de calentamiento, se tomaron muestras de la mezcla para determinar la terminación de la reacción. La reacción se consideró completa cuando el porcentaje de área de 2DM era de 0.5% o menor. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se destiló al vacío (45 mm Hg a 40 °C) para remover subproducto de sulfuro de dimetilo. La destilación se continuó hasta remover 300 mL de solvente. Después de destilar se cargó agua de dilución (500 mL) en la suspensión de DMSO/producto durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla de suspensión de DMSO/producto y agua se mantuvo 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se volvió a suspender en agua (500 mL) a 40 °C.

El lavado y resuspensión con agua se repitió dos veces más. Después, el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C para producir 102.6 g de un producto que comprendía 94.5% en peso de (17P)-3-metoxi-espiro[androsta-3,5,9(1 1 )-17,2"-oxirano].

Ejemplo 2 Preparación de (173)-3-metoxi-espirorandrosta-3,519(11)-17,2'-oxirano1 Un reactor de 1 L se cargó con 2DM (25.0 g), THF (120 g), y metilsulfato de trimetilsulfonio al 22% en DMSO (TMSMS en DMSO, 132 g), a una temperatura de 3 °C a 5 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Durante un período de una hora se le agregó una solución 1 M de KOt-Bu/THF (138 g) a una temperatura de 3 °C a 15 °C, y se agitó a esta escala de temperatura durante 1 hora. La reacción se completó (<0.5% de área de 2DM) en una hora. Se le agregó agua (10 g) y la mezcla resultante se destiló al vacio (45 mm Hg a 40 °C) para remover subproducto de sulfuro de dimetilo. La destilación se continuó hasta remover 200 g de solvente. Después de destilar se cargaron 200 g de agua de dilución a la suspensión de DMSO/producto, durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla de suspensión DMSO/producto y agua se mantuvo 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se volvió a suspender dos veces en agua (125 mL) a 40 °C. La torta se lavó con 3-5 volúmenes de MeOH a temperatura ambiente para purificación adicional. Después, el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C para producir un rendimiento de 88% en peso ajustado por prueba de un producto con una pureza >99%.

Ejemplo 3 Preparación de (1 ZB -S-metoxi-espirorandrosta^.S.gfl 1 )-17.2'-oxirano1 Se preparó una solución de metilsulfato de trimetilsulfonio en DMSO (solución de TMSMS/DMSO), cargando DMSO (300 mL) y sulfuro de dietilo (37.5 g) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con un agitador magnético y un embudo de adición. Después se cargó sulfato de dimetilo (69.7 g) en el reactor durante un período de 15 minutos con agitación. La mezcla se agitó otras 4 horas a 50 °C. Un reactor de 1 L se cargó con 2DM (100 g), KOH en polvo (32.4 g) y THF (400 mL), para preparar una suspensión que se mantuvo a una temperatura de entre 5 °C y 20 °C con agitación adecuada. La solución de TMSMS/DMSO anteriormente preparada se cargó en la suspensión y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de dos horas de calentamiento se tomaron muestras de la mezcla para determinar la terminación de la reacción. La reacción se consideró completa cuando el porcentaje de área de 2DM era de 0.5% o menor. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se destiló al vacío (45 mm Hg a 40 °C) para remover subproducto de sulfuro de dimetilo. La destilación se continuó hasta remover 300 mL de solvente. Después de destilar se cargó agua de dilución (500 mL) en la suspensión de DMSO/producto durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla de suspensión de DMSO/producto y agua se mantuvo 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se volvió a suspender en agua (500 mL) a 40 °C.

El lavado y resuspensión con agua se repitió dos veces más. Después, el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C durante la noche, para aislar 102.6 g de un producto que comprendía 94.5% en peso de intermediario de oxirano.

Ejemplo 4 Preparación de f 17B)-3-metoxi-espirofandrosta-3,5,9(11 )-17.2'-oxirano1 Se preparó una solución de metilsulfato de trimetilsulfonio en DMSO (solución de TMSMS/DMSO), cargando DMSO (300 mL) y sulfuro de dietilo (37.5 g) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con un agitador magnético y un embudo de adición. Después se cargó sulfato de dimetilo (69.7 g) en el reactor durante un período de 15 minutos con agitación. La mezcla se agitó otras 4 horas a 50 °C. Un reactor de 1 L se cargó con 2DM (100 g), KOH en polvo (32.4 g) y THF (400 mL), para preparar una suspensión que se mantuvo a una temperatura de entre 5 °C y 20 °C con agitación adecuada. La solución de TMSMS/DMSO anteriormente preparada se cargó en la suspensión y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de dos horas de calentamiento se tomaron muestras de la mezcla para determinar la terminación de la reacción. La reacción se consideró completa cuando el porcentaje de área de 2DM era de 0.5% o menor. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se destiló al vacío (45 mm Hg a 40 °C) para remover subproducto de sulfuro de dimetilo. La destilación se continuó hasta remover 300 mL de solvente. Después de destilar se cargó agua de dilución (500 mL) en la suspensión de DMSO/producto durante 30 minutos a 40 °C.

La mezcla de suspensión de DMSO/producto y agua se mantuvo 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se volvió a suspender dos veces en agua (500 mL) a 40 °C. Finalmente, el producto se lavó con metanol (300 mL) por resuspensión durante 2 horas a 20 °C. Después, el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C durante la noche, para aislar 93.5 g de un producto que comprendía 98.5% en peso de intermediario de oxirano.

Ejemplo 5 Preparación de ( 17B)-3-metoxi-espirorandrosta-3.5,9(11 )-17,2'-oxirano1 Un reactor de 1 L se cargó con 2DM (100 g), KOH en polvo (32.4 g), TMSMS (104 g), THF (400 mL) y DMSO (300 mL). La mezcla se calentó a 65 °C con agitación adecuada. Después de dos horas de calentamiento se tomaron muestras de la mezcla para determinar la terminación de la reacción. La reacción se consideró completa cuando el porcentaje de área de 2DM era de 0.5% o menor. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se destiló al vacío (45 mm Hg a 40 °C) para remover subproducto de sulfuro de dimetilo. La destilación se continuó hasta remover 300 mL de solvente. Después de destilar se cargó agua de dilución (500 mL) en la suspensión de DMSO/producto durante 30 minutos a 40 °C. La mezcla de suspensión de DMSO/producto y agua se mantuvo 30 minutos y se filtró. El producto filtrado se volvió a suspender dos veces en agua (500 mL) a 40 °C. Finalmente, el producto se lavó con metanol (300 mL) por resuspensión durante 2 horas a 20 °C. Después, el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C durante la noche, para aislar 93.5 g de un producto que comprendía 98.5% en peso de intermediario de oxirano.

Ejemplo 6 Preparación de y-lactona del éster etílico de ácido (17a)-17-hidroxi-3- metoxi-3,5,9(11 )-preqnatrieno-21 ,21 -dicarboxílico Un reactor de 1 L se purgó con nitrógeno y se cargó con intermediario de oxirano (50 g), seguido por etanol anhidro (138 g), maionato de dietilo (46 g) y una solución al 21 % de etóxido de sodio (88 g). La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 79 °C a 81 °C) durante 4 horas y se tomaron muestras para determinar su terminación. La reacción se consideró completa cuando la mezcla de reacción contenía menos de 1.0% de intermediario de oxirano (determinado por el porcentaje de área normalizado). Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 40 °C a 70 "C y se neutralizó cargando en la mezcla de reacción ácido acético glacial (15.5 g) durante un período de 30 minutos, seguido por agua (25 g). La solución se enfrió a 15 °C y después se le cargó más agua (225 g) en 60-90 minutos. La suspensión se mantuvo a 15 °C otros 30 minutos y después se aisló el producto por filtración y se lavó resuspendiendo en MeOH al 30% en agua v/v (500 mL) para producir una torta de producto húmedo. El producto se secó al vacío a 60 °C durante la noche. La reacción produjo 65.5 g de producto, que representa un rendimiento de 96% en peso (sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 7 Preparación de y-lactona de éster etílico de ácido (17q)-17-hidroxi-3- metoxi-3.5,9(11 )-preqnatrieno-21 ,21 -dicarboxílico Un reactor de 1 L se purgó con nitrógeno y se cargó con intermediario de oxirano (50 g), seguido por DMF (88 g), malonato de dietilo (46 g) y una solución al 21 % de etóxido de sodio (88 g). La mezcla se calentó a una temperatura de 80 °C a 95 °C durante 6 horas y se tomaron muestras para determinar su terminación. La reacción se consideró completa cuando la mezcla de reacción contenía menos de 1.0% de intermediario de oxirano (determinado por el porcentaje de área normalizado). Después de completarse la reacción, la temperatura se redujo a 40 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial (15.5 g) en 25 minutos, seguido por agua (920 mL) en 30 minutos. Después se aisló el producto por filtración y se lavó resuspendiendo en agua (400 mL). La torta se secó al vacío a 60 °C durante la noche para dar 61.6 g de producto, que representa un rendimiento de 90% en peso (sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 8 Preparación de y-lactona del ácido (17a)-3,5,9(11)-pregnatrieno-21 - carboxílico Un reactor de 1 L se purgó con nitrógeno y después se cargó con intermediario de dicarboxilato (64.0 g), cloruro de sodio (13.29 g), dimetilformamida (192.0 ml_) y agua (4.1 ml_). La mezcla se calentó a reflujo (135 °C a 142 °C) y se mantuvo así 8 horas antes de tomar muestras para determinar su terminación. La reacción se consideró completa cuando la cantidad de intermediario de dicarboxilato remanente en la mezcla de reacción era de 0.5% o menos (calculado por el % de área normalizado). Después de completarse la reacción, la temperatura se redujo a 40 °C y se le cargó agua de dilución (256 mL) durante un período de 30 minutos. Después, la suspensión de producto se enfrió a 20 °C y se mantuvo otros 30 minutos antes de aislamiento. El producto se aisló por filtración y después se lavó resuspendiendo en agua (256 mL), seguido por un lavado de desplazamiento de 154 g de metanol. El producto se secó al vacío a 60 °C durante la noche para producir 53.0 g de un sólido blanquecino.

Ejemplo 9 Preparación de y-lactona de ácido (??a??-??? ???-?-???^,ß,T? ?)- pregnatrieno-21-carboxílico (es decir, A9(11)-canrenona) Se cargó substrato de enol-éter (100.0 g) y cloranilo (72.2 g) en un reactor de 1 L, seguido por una solución premezclada de cloruro de metileno (200 mL), metanol (120 mL) y agua (40 mL), agitando al mismo tiempo. La suspensión se calentó a reflujo (42 °C) 2 horas, después de lo cual la mezcla cambió de una suspensión amarilla a una solución homogénea de color rojo pardo. Se verificó la terminación de la reacción usando LC. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución de metabisulfato de sodio al 20% (30 mL). La mezcla resultante se agitó 30 minutos. Se le agregó agua (490 mL) y la bifase resultante se agitó 30 minutos. El subproducto de dihidroquinona precipitó en la fase orgánica. Toda la bifase se filtró para separar el subproducto de dihidroquinona precipitado y la torta se lavó dos veces con cloruro de metileno (70 mL cada lavado). La fase acuosa residual se removió del filtrado y la fase orgánica se volvió a transferir al reactor para remover el subproducto de dihidroquinona remanente. El subproducto remanente se removió poniendo en contacto la fase orgánica residual con KOH en polvo (6.6 g) suspendido en cloruro de metileno (70 mL), con agitación. La suspensión se agitó 1 hora y se filtró para remover los subproductos de sal de dihidroquinona. La torta de subproducto se lavó dos veces con cloruro de metileno (66 mL cada lavado). El producto esteroide presente en el filtrado se aisló entonces por cristalización. Antes de la cristalización, la fase orgánica de arriba se lavó dos veces con agua (300 mL cada lavado). Después se destiló la mezcla a presión atmosférica para remover cloruro de metileno. Después se le agregó metanol (379 mL) y la destilación se continuó hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 65 °C a 75 °C. Se le agregó más metanol (35 mL) y la mezcla se enfrió a 40 °C. Se le agregó agua durante 1 hora (500 mL). Después se enfrió a una escala de temperatura de 3 °C a 15 °C y se mantuvo 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con una solución de metanol/agua (1 :1 v/v, 250 mL). El sólido se secó a 70 °C en un horno de vacío con una purga de nitrógeno hasta que se obtuvo peso constante. Se aislaron 88.0 g de producto (92.1 % de rendimiento molar sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 10 Preparación de v-lactona de ácido (17ß)-17-^1-0x1-3-0X0-4,6,9(11)- preqnatrieno-21-carboxílico (es decir, 17-epi-A9(11)-canrenona) Se cargó substrato de enol-éter (61.3 g) y cloranilo (44.2 g) en un reactor de 1 L, seguido por una solución premezclada de cloruro de metileno (123 ml_), metanol (74 ml_) y agua (25 ml_), agitando al mismo tiempo. La suspensión se calentó a reflujo (42 °C) durante 1 hora, después de lo cual la mezcla cambió de una suspensión amarilla a una solución homogénea de color rojo pardo. Se verificó la terminación de la reacción usando LC. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución de metabisulfato de sodio al 20% (19 ml_) y la mezcla resultante se agitó 10 minutos. Se le agregó agua (300 ml_) y la bifase resultante se agitó 30 minutos. El subproducto de dihidroquinona precipitó en la fase orgánica. Toda la bifase se filtró para separar el subproducto de dihidroquinona precipitado y la torta se lavó dos veces con cloruro de metileno (37 ml_ cada lavado). La fase acuosa residual se removió del filtrado y la fase orgánica se volvió a transferir al reactor para remover el subproducto de dihidroquinona remanente. El subproducto remanente se removió poniendo en contacto la fase orgánica residual con KOH en polvo (4.2 g) suspendido en cloruro de metileno (45 mL), con agitación. La suspensión se agitó 1 hora y se filtró para remover los subproductos de sal de dihidroquinona. La torta de subproducto se lavó dos veces con cloruro de metileno (37 mL cada lavado). El producto esteroide presente en el filtrado se aisló entonces por cristalización. Antes de la cristalización, la fase orgánica de arriba se lavó dos veces con agua (185 mL cada lavado). Después se destiló la mezcla a presión atmosférica para remover cloruro de metileno. Después se le agregó metanol (232 mL) y la destilación se continuó hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 65 °C a 75 °C. Se le agregó más metanol (74 mL) y la mezcla se enfrió a 58 °C. Se le agregó agua durante 1 hora (307 mL) mientras se enfriaba a temperatura ambiente. Después la suspensión se enfrió a una escala de temperatura de 3 °C a 15 °C y se mantuvo 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con una solución de metanol/agua (1 :1 v/v, 150 mL). El sólido se secó a 70 °C en un horno de vacío con una purga de nitrógeno hasta que se obtuvo peso constante. Se aislaron 51.2 g de producto (87.5% de rendimiento molar sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 11 Preparación de androsta-4,6.9(11)-trieno-3,17-diona Se cargó substrato de enol-éter (4.2 g) y cloranilo (3.7 g) en un reactor de 100 mL, seguido por una solución premezclada de acetona (45 mL), metanol (74 mL) y agua (2.5 mL), agitando al mismo tiempo. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual la mezcla cambió de una suspensión amarilla a una solución homogénea de color rojo pardo. Se verificó la terminación de la reacción usando LC. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución de metabisulfato de sodio al 20% (5 mL) y la mezcla resultante se agitó 10 minutos. La acetona se removió a presión reducida y se le agregó cloruro de metileno (25 mL). La bifase se filtró para separar el subproducto de dihidroquinona precipitado y la torta se lavó dos veces con cloruro de metileno (5 mL cada lavado). La fase acuosa residual se removió del filtrado y la fase orgánica se volvió a transferir al reactor para remover el subproducto de dihidroquinona remanente. El subproducto remanente se removió poniendo en contacto la fase orgánica residual con KOH en polvo (0.5 g) suspendido en cloruro de metileno (10 mL), con agitación. La suspensión se agitó 30 minutos y se filtró. El sólido filtrado se lavó dos veces con cloruro de metileno (5 mL cada lavado). El producto esteroide presente en el filtrado se aisló entonces por cristalización. Antes de la cristalización, la fase orgánica de arriba se lavó dos veces con agua (15 mL cada lavado). Después se destiló la mezcla a presión atmosférica para remover cloruro de metileno. Después se le agregó metanol (20 mL) y la destilación se continuó hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 65 °C a 75 °C. Se le agregó más metanol (1.5 mL) y la mezcla se enfrió a 40 °C. Se le agregó agua durante 30 minutos (21 mL) mientras se enfriaba a temperatura ambiente. Después la suspensión se enfrió a una escala de temperatura de 3 °C a 15 °C y se mantuvo 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con agua (10 mL). El sólido se secó al aire en el filtro hasta que se obtuvo peso constante. Se aislaron 3.3 g de producto (82.7% de rendimiento molar sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 12 Preparación de (17B)-3-metoxi-espiro randrosta-4,6,9(11)-17.2'-oxirano1 Se cargó substrato de enol-éter (50.6 g) y cloranilo (40.0 g) en un reactor de 100 mL, seguido por una solución premezclada de cloruro de metileno (100 mL), metanol (60 mL) y agua (20 mL), agitando al mismo tiempo. La suspensión se calentó a 35 °C durante 1 .5 horas, después de lo cual la mezcla cambió de una suspensión amarilla a una solución homogénea de color rojo pardo. Se verificó la terminación de la reacción usando LC. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución de metabisulfato de sodio al 20% (15 mL), y la mezcla resultante se agitó 10 minutos. Se le agregó agua (250 mL) y la bifase resultante se agitó 30 minutos. El subproducto de dihidroquinona precipitó en la fase orgánica. Toda la bifase se filtró para separar el subproducto de dihidroquinona precipitado y la torta se lavó dos veces con cloruro de metileno (30 mL cada lavado). La fase acuosa residual se removió del filtrado y la fase orgánica se volvió a transferir al reactor para remover el subproducto de dihidroquinona remanente. El subproducto remanente se removió poniendo en contacto la fase orgánica residual con KOH en polvo (3 g) suspendido en cloruro de metileno (10 mL), con agitación. La suspensión se agitó 20 minutos y se filtró para remover los subproductos de sal de dihidroquinona. La torta de subproducto se lavó dos veces con cloruro de metileno (30 ml_ cada lavado). El producto esteroide presente en el filtrado se aisló entonces por cristalización. El cloruro de metileno se removió bajo presión reducida. Después se le agregó metanol (100 ml_) y se removió bajo presión reducida. El producto se aisló como un material cristalino y se secó al aire en el filtro hasta que se obtuvo un peso constante. Se aislaron 43.9 g de producto (92.6% de rendimiento molar sin ajustar por la prueba).

Ejemplo 13 Preparación de y-lactona del éster etílico de ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo- 4,6,9(11 )-preqnatrieno-21 ,21 -dicarboxílico Se cargó substrato de enol-éter (20.0 g) y cloranilo (18.0 g) en un reactor de 1 L, seguido por una solución premezclada de cloruro de metileno (70 ml_), metanol (23 ml_) y agua (10 ml_), agitando al mismo tiempo. La suspensión se calentó a reflujo (42 °C) durante 2 horas, después de lo cual la mezcla cambió de una suspensión amarilla a una solución homogénea de color rojo pardo. Se verificó la terminación de la reacción usando LC. Después de completarse la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución acuosa de Na2S2Ü5 al 20% (10 g), y la mezcla se agitó 30 minutos. Se le agregó agua (160 ml_) y la bifase resultante se agitó 30 minutos. El subproducto de dihidroquinona precipitó en la fase orgánica. Toda la bifase se filtró para separar el subproducto de dihidroquinona precipitado y la torta se lavó dos veces con cloruro de metileno (50 ml_ cada lavado). La fase acuosa residual se removió del filtrado y la fase orgánica se volvió a transferir al reactor para remover el subproducto de dihidroquinona remanente. El subproducto remanente se removió poniendo en contacto la fase orgánica residual con KOH en polvo (3.6 g), con agitación. La suspensión se agitó 30 minutos y se filtró para remover los subproductos de sal de dihidroquinona. La torta de subproducto se lavó dos veces con cloruro de metileno (50 mL cada lavado) y el filtrado resultante se lavó dos veces con agua (50 mL cada lavado). La fase orgánica se concentró para producir el producto como un sólido blanquecino.

Ejemplo 14 Preparación de y-lactona del ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo-4,6,9(11 )- Se cargó substrato de enol-éter (50.1 g), acetona (200 mL) y agua (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 litro, equipado con agitación magnética. La mezcla resultante se enfrió a —4 °C y se le agregó 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (22.1 g) en una sola carga, manteniendo una temperatura por debajo de 10 °C. La terminación de la reacción se verificó por LC. Después de completarse, la reacción se inactivo con éter etil-vinílico (2.5 mL). La reacción se vació en aHC03 (100 mL de solución acuosa 1/z saturada) y se le agregó acetato de etilo (150 mL). La bifase se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y la fase combinada se lavó dos veces con agua (200 mL cada lavado). La solución se concentró hasta aproximadamente 100 g. Se le agregó DMF (25 mL) y la solución resultante se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 mL conteniendo DABCO (19.4 g) en DMF (50 mL) calentado a 70 °C. Después de la adición, el material residual se enjuagó en el matraz de reacción con más DMF (75 mL). La reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (200 mL). Se le agregó cloruro de metíleno (200 mL) y la bifase se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H2SO4 al 5% (200 mL) y después agua (200 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para producir un aceite naranja. Al aceite se le agregó metanol (15 mL) y la mezcla se calentó para disolver todos los sólidos y aceites. El producto cristalizó y se aisló por filtración a 5 °C para producir 37.2 g de sólido amarillo (75% de rendimiento molar ajustado por la prueba).

Ejemplo 15 Preparación de v-lactona del ácido (17a)-17-hidroxi-3-oxo-4,6,9(11 )- pregnatrieno-21-carboxílico (es decir, A9( 1)-canrenona) Se cargó substrato de enol-éter (5.0 g), acetona (20 mL) y agua (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL, equipado con un agitador magnético. La mezcla resultante se enfrió a -4 °C y se le agregó 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (2.2 g) en una sola carga, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La terminación de la reacción se verificó por LC. Después de completarse, la reacción se inactivo con éter etil-vinílico (0.25 mL). La reacción se vació en NaHC03 (10 mL de solución acuosa ½ saturada) y se le agregó acetato de etilo (15 mL). La bifase se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Las fases orgánicas se combinaron y la fase combinada se lavó dos veces con agua (20 mL cada lavado). La solución se concentró hasta aproximadamente 10 g. Se le agregó DMF (2 mL) y la solución resultante se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL con L¡2CC>3/L¡Br (11.3 g cada uno) en DMF (5 mL) calentada a 70 °C. Después de la adición, el material residual se enjuagó en el matraz de reacción con más DMF (8 mL). La reacción se calentó 2 horas a 70 °C y después se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua (25 mL). Se le agregó cloruro de metileno (25 mL) y la bifase se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mL). La capa orgánica combinada se lavó 3 veces con agua (25 mL cada lavado). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo. Al aceite se le agregó metanol (75 mL) y la mezcla se calentó para disolver todos los sólidos y aceites. El producto cristalizó y se aisló por filtración a 5 °C para producir 4.0 g de sólido amarillo (83% de rendimiento molar sin ajustar por la prueba). En vista de lo anterior se observará que se obtuvieron los diversos objetos de la invención y otros resultados ventajosos. Como se pueden hacer varios cambios en los procedimientos y composiciones arriba descritos sin apartarse del alcance de la invención, se considera que toda la materia contenida en la descripción anterior se debe interpretar como ilustrativa y no en un sentido limitativo.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula II: en donde: Ra es alquilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR 5-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; D-D representa el grupo: en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a la fórmula I: en donde los sustituyentes Ra, R , A-A, B-B, D-D, E-E, G-J y L-M son como se define en la fórmula II, con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto de fórmula II. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla producto comprende un compuesto que corresponde a la fórmula ll-A: en donde: Ra y Rx son, independientemente, alquilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o - CR =CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: CH2 CH- en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; D-D representa el grupo: en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a la fórmula II: en donde los sustituyentes Ra, Rx, R12, A-A, B-B, D-D, E-E, G-J y L-M del substrato esteroide son como se define en la fórmula III, con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto de fórmula III; y tratar la mezcla producto para remover o secuestrar la base. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el substrato esteroide es un compuesto que corresponde a la fórmula ll-A: 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la mezcla producto comprende un compuesto que corresponde a la fórmula lll-A: en donde R es alquilo. 6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI: en donde: R4 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alquenilo y alquinilo; o R17 y R18 forman juntos un grupo cetal o ceto, o R17 y R18 junto con el carbono C17 al que están unidos forman la estructura cíclica a-orientada o ß-orientada: en donde Rx es alquilo; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR1=CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: 15 16 CH CH CH2 CH- en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y M-G representa el grupo: en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; el procedimiento comprendiendo: oxidar un substrato esteroide que corresponde a un compuesto de fórmula V: en donde: Ra es alquilo; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y los sustituyentes R4, R12, R17, R18, A-A, B-B y G-J son como se define en la fórmula VI. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el substrato esteroide se selecciona del grupo que consiste de: ? en donde R es alquilo. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el producto esteroide de fórmula VI se selecciona del grupo que consiste de: en donde Rx es alquilo. 9.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI: en donde: R4 y R ¿ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alquenilo y alquinilo; o R17 y R18 forman juntos un grupo cetal o ceto, o R17 y R 8 junto con el carbono C17 al que están unidos forman la estructura cíclica a-orientada o ß-orientada: en donde Rx es alquilo; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR =CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acüoxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acüoxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acüoxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, acüoxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y M-G representa el grupo: en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a un compuesto de fórmula V: en donde: Ra es alquilo; E-E representa el grupo: en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y los sustituyentes R4, R12, R17, R18, A-A, B-B y G-J son como se define en la fórmula VI; con un agente oxidante, en presencia de agua, para producir una mezcla producto que comprende el compuesto esteroide de fórmula VI; y poner en contacto la mezcla producto con una base. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el substrato esteroide se selecciona del grupo que consiste de: en donde Rx es alquilo. 1 1.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el producto esteroide de fórmula VI se selecciona del grupo que consiste de: en donde Rx es alquilo. 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula VI-A: en donde: R 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; A-A representa el grupo -CHR1-CHR2- o -CR =CR2-, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; B-B representa el grupo -CHR15-CHR16- o un grupo cíclico a-orientado o ß-orientado: en donde R 5 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; G-J representa el grupo: en donde R9 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-L representa el grupo -CHR6-CHR7- o -CR6=CR7-, en donde R6 y R7 son independientes, R6 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; y R7 siendo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y M-G representa el grupo: en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a un compuesto de fórmula I: en donde: Ra es alquilo; D-D representa el grupo: en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; E-E representa el grupo: en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo y ariloxi; L-M representa el grupo: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aciloxialquilo, ciano, nitro, tioalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, furilo y furilo sustituido; y los sustituyentes R12, A-A, B-B y G-J son como se define en la fórmula VI-A, con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula II: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I; poner en contacto el compuesto intermediario de oxirano de fórmula II con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula III: en donde Rx es alquilo y los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, D-D, E-E y L-M son como se define en la fórmula I; descarboxilar el compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula III, para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula V-A: en donde los sustituyentes Ra, R12, A-A, B-B, G-J, E-E y L-M son como se define en la fórmula I; y oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula V-A para producir el compuesto esteroide de fórmula VI-A. 13 - Un procedimiento para la preparación de un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula Vl-C: el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide que corresponde a la fórmula l-A: con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto intermediario de oxirano de fórmula ll-C: (ll-C) poner en contacto el compuesto intermediario de oxirano de fórmula ll-C con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato que corresponde a la fórmula lll-C: descarboxilar el compuesto intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C: y oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C para producir el compuesto esteroide de fórmula Vl-C. 14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que corresponde a la fórmula X: el procedimiento comprendiendo: poner en contacto un substrato esteroide de fórmula l-A: con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C: poner en contacto el compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C con un diéster de ácido malóníco y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esferoide intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C: en donde Rx es alquilo; descarboxilar el compuesto esteroide intermediario de dicarboxilato de fórmula lll-C para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C: oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C para producir un compuesto esteroide de dienona de fórmula Vl-C: poner en contacto el compuesto esteroide de dienona de fórmula Vl-C con un alquil-furano y un ácido de Lewis para producir un compuesto esteroide intermediario de 7a-furilo de fórmula VII: preparar un compuesto esteroide intermediario de 7a-metoxicarbonilo de fórmula IX a partir del compuesto esteroide intermediario de 7a-furilo de fórmula VII, dicho compuesto de fórmula IX comprendiendo: y convertir el compuesto esteroide intermediario de 7a-metoxicarbonilo fórmula IX en el compuesto esteroide de fórmula X. 15.- Un compuesto esteroide que corresponde a la fórmula X: preparado por medio de un procedimiento que comprende: poner en contacto un substrato esteroide de fórmula l-A: con una base y un medio solvente que contiene una sal de sulfonio, para producir un compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C: poner en contacto el compuesto esteroide intermediario de oxirano de fórmula ll-C con un diéster de ácido malónico y una base, en presencia de un solvente, para producir un compuesto esteroide de dicarboxilato de fórmula III-C: en donde Rx es alquilo; descarboxilar el compuesto esteroide de dicarboxilato de fórmula lll-C para producir un compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C: oxidar el compuesto esteroide de enol-éter de fórmula IV-C para producir compuesto esteroide de dienona de fórmula Vl-C: poner en contacto el compuesto esteroide de dienona de fórmula VI-A con un alquil-furano y un ácido de Lewis para producir un compuesto esteroide intermediario de 7a-furilo de fórmula VII: preparar un compuesto esteroide intermediario de 7 -metoxicarbonilo de fórmula IX a partir del compuesto esteroide intermediario de 7a-furilo de fórmula VII, dicho compuesto de fórmula IX comprendiendo: t28 y convertir el compuesto esteroide intermediario de 7a-metoxicarbonilo de fórmula IX en el compuesto esteroide de fórmula X.