MXPA04007802A - Tratamiento de desordenes oftalmicos utilizando urea o derivados de urea. - Google Patents

Abstract

Metodos para tratar desordenes del ojo y/o desordenes de un nervio en un paciente humano o veterinario al suministrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo de urea, derivados de urea, tiourea, derivados de tiourea, guanidina, derivados de guanidina, y compuestos que tienen la formula General I como se establece aqui. Para aplicaciones oftalmicas el compuesto puede suministrarse por inyeccion intravitrea tal que el compuesto provoque liquefaccion vitrea, desprendimiento vitroretinal posterior y otros efectos.

Description

TRATAMIENTO DE DESÓRDENES OFTÁLMICOS, UTILIZANDO UREA Y DERIVADOS DE UREA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/357,347, presentada en Febrero 13, 2002, y la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/357,574, presentada en Febrero 15, 2002. Esta solicitud también es una solicitud de continuación-en-parte de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 10/215,680, presentada en Agosto 9, 2002, que es una solicitud de continuación de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 09/517,798, presentada en Marzo 2, 2000, ahora patente de los E.U.A. No. 6,462,071. Los contenidos de todas las solicitudes de patente anteriores aquí se incorporan por referencia totalmente. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general al uso de soluciones acuosas estabilizadas de urea o derivados de urea para administración a los ojos de humanos u otros mamíferos. Urea y derivados de urea licúan el humor vitreo e inducen un desprendimiento cuerpo o humor vitreo posterior, de esta manera separando el cuerpo vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina. La fuerte conexión del cuerpo vitreo cortical a la lámina limitante interior de la retina, crea tracción en una retina lo que resulta en desgarros retínales regmatógenosas, orificios maculares idiopáticos, así como edema macular cistoide. Esta separación del cuerpo vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina por urea o derivados de urea, elimina la tracción vitreo retinal que permite la reconexión no quirúrgica de el o los desgarros retínales, el cierre del orificio macular y la resolución de edema macular cistoide . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Anatomía del Ojo Humano En los seres humanos, la anatomía del ojo incluye un "cuerpo vitreo" que ocupa aproximadamente cuatro quintos de la cavidad del globo ocular, tras el lente. El cuerpo vitreo se forma de material gelatinoso, conocido como humor vitreo. Típicamente, el humor vitreo del ojo humano normal contiene aproximadamente 99% de agua junto con 1% de macromoléculas incluyendo: colágeno, ácido hialurónico, glicoproteínas solubles, azúcares y otros metabolitos de bajo peso molecular. La retina esencialmente es una capa de tejido nervioso formada en la superficie interior posterior del globo ocular. La retina está circundada por una capa de células conocida como la capa coroide. La retina puede estar dividida en a) una porción óptica que participa en el mecanismo visual, y b) una porción no óptica que no participa en el mecanismo visual. La porción óptica de la retina contiene las varillas y conos, que son los órganos efectivos de la visión. Una cantidad de arterias y venas entran a la retina en su centro, y se extienden hacia afuera, para proporcionar circulación de la sangre en la retina. La porción posterior del cuerpo vitreo está en contacto directo con la retina. Redes de hebras fibrilares se extienden desde la retina y permean o se insertan en el cuerpo vitreo, para conectar el cuerpo vitreo con la retina. (Sebag, J. Graefe ' s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol . 225, 89-93; 1987) B. Las Causas, Tratamientos y Secuelas Clínicas de Médulas Retínales Regmatogenosas, Orificios Maculares y Edema Macular Cistoide La retinopatía diabética, trauma y otros desórdenes oftalmológicos, en ocasiones resultan en ruptura o fuga de vasos de sangre retínales, con sangrado resultante en el humor vitreo del ojo (es decir, ^hemorragia intravítrea" ) . Esta hemorragia intravítrea típicamente se manifiesta como turbiedad u opacif icación del humor vitreo. El gel vitreo humano se somete a licuefacción progresiva con la edad. Después de la edad de 40 años, hay un incremento constante en líquido licuado observado, que se asocia con un decremento en volumen de gel vitreo de manera tal que a la edad de 80 años más de la mitad del cuerpo vitreo se ha licuado (McLeod, D, y colaboradores, Trans . Ophthal. Soc. UK, 1997; 97: 225-231). Estudios microscópicos ligeros de cuerpos vitreos humanos enteros han demostrado que la licuefacción vitrea inicialmente ocurre en cavidades que luego coalescen (Sebag. J, y colaboradores, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 1989; 30: 1867-1871). Estos procesos eventualmente resultan en desprendimiento de cuerpo vitreo posterior regmatogenoso (PVD = posterior vitreous (PVD) . PVD usualmente es un evento súbito durante el cual el cuerpo vitreo licuado del centro del cuerpo vitreo revienta a través de un orificio en la corteza vitrea posterior y luego disecta el gel cortical residual lejos de la lámina limitante interior de la retina (Larsson, L. y colaboradores, Graefe 1 s Arch. Clin. Exp . Opthalmol . 1985; 223: 92- 95). El gel vitreo residual luego se aplasta hacia adelante para ocupar una posición anterior en la cavidad vitrea. Este proceso puede inducir un desgarro en la retina que en la presencia de tracción vitreoretinal residual alrededor de la ruptura, puede resultar en desprendimiento retinal regmatogenoso (McLeod, D. y colaboradores, Trans. Opthal . Soc. UK 1997; 97: 225-231) . La tracción vitreoretinal también puede resultar en formación de orificio macular y se ha sugerido que algunas formas de edema macular cistoide se deben a tracción vítreoretinal durante PVD incompleto (Sebag, J. y colaboradores, Survey Opthalmol . 1984; 28:493-498). En casos en donde el PVD regmatogenoso está acompañado por un desprendimiento o desgarro retinal, es importante que este desgarro retinal o desprendimiento se diagnostique rápido y se repare quirúrgicamente. La falla en diagnosticar y reparar rápidamente el desgarro o desprendimiento retinal puede permitir que mueran las células fotorreceptoras de la retina, en la región del desgarro o desprendimiento. Esta muerte de las células fotorreceptoras de la retina puede resultar en pérdida de visión. Además, el permitir que permanezca el desprendimiento retinal sin reparar por este periodo de tiempo prolongado, puede resultar en mayor hemorragia intravítrea y/o la formación de tejido fibroso en el sitio de la hemorragia. Esta formación de tejido fibroso puede resultar en la formación de una conexión fibrosa indeseable entre el cuerpo vitreo y la retina. El procedimiento quirúrgico típico empleado para reparar rasgado o desprendimiento retinal, requiere que el cirujano sea capaz de ver a través del humor vitreo, visualice la región dañada de la retina (es decir, , visión transvítrea de la retina") . Cuando ha ocurrido hemorragia intravítrea, la presencia de sangre hemorrágica dentro del cuerpo vitreo puede provocar que el cuerpo vitreo se vuelva tan turbio que evite al cirujano visualizar la retina a través del cuerpo vitreo. Esta turbiedad hemorrágica del cuerpo vitreo puede tomar - 12 meses o más para despejarse lo suficiente para permitir observación trans-vítrea de la retina . El término retinopexia neumática se utilizó por Hilton y Grizzard (Hilton, G. F. , y colaboradores, Ophthalmology (Oftamología) 1986; 93: 626-641) como una designación para la operación de desprendimiento retinal no incisional que consiste de una inyección intravítrea de un gas expansible con crioterapia y/o fotocoagulación de la o las rupturas retínales. La ubicación del paciente orienta la burbuja de gas para cerrar la o las rupturas retínales, permitiendo una resorción espontánea del fluido sub-retinal. Otros autores han reportado las complicaciones de gas sub-retinal (McDonald, H. R., y colaboradores, Opthalmology (Oftalmología), 1987; 94: 319-326), luego formación de ruptura retinal (Poliner, L. S. y colaboradores, Ophthalmology, 1987; 94: 315-318), desprendimiento macular (Yeo, J. H-, y colaboradores, Arch. Opthalmol . 1986; 104: 1161-1163) y posible menor proporción de éxito en ojos afásicos y pseudofásicos (Chen, J. C, y colaboradores, Ophthalmology, 1988; 95: 601-608). La retinopexia neumática es un método de reparación de desprendimiento retinal que utiliza criopexia o fotocoagulación, en combinación con inyección de gas intravítrea, para efectuar un taponamiento interno de las suturales retínales. La extensión de desprendimiento retínales existentes con migración de fluido sub-retinal en la mácula se ha reportado después de retinopexia neumática (Yeo, J. H., y colaboradores, Arch. Ophthalmol . 1986; 104: 1161-1163) . El presente reporte documenta la ocurrencia de nuevos rasgados retínales con desprendimiento retinal asociado en cuadrantes no involucrados previamente en 20% de los pacientes dentro de 2-4 semanas de retinopexia neumática (Poliner, L. S., y colaboradores, Opthalmology, 1987; 94: 315-318) . En estos pacientes, los desprendimientos retínales originales se resolvieron completamente. Nuevos rasgados retínales y desprendimientos asociados luego surgieron opuestos a la ruptura original con condensación vitrea y tracción en cuadrantes previamente no involucrados. La mayoría de los orificios maculares son ' * idiopáticos' ' , debido a que ocurre en ojos que no ha tenido patología ocular previa. Los orificios maculares pueden formarse inmediatamente después de trauma cerrado. Además del trauma, otros problemas oculares se han asociado con la formación de orificios maculares, incluyendo edema macular cistoide, membranas epiretinales , síndrome de tracción vitreomacular , rasgados retínales regmatogenosos , retinopatía hipertensiva , y retinopatía diabética proliferativa (Aaberg, T. M. Survey Opthalmol . 1970; 15: 139-162) .

La queja de contraste en la formación de orificios maculares idiopáticos es una distorsión de visión central sin dolor o empañada o borrosa, de naturaleza aguda o sub-aguda. Una agudeza visual central, inicialmente se disminuye solo ligeramente; sin embargo, conforme avanza el orificio macular por semanas a meses, la agudeza visual usualmente se deteriora, luego se estabiliza alrededor del nivel 20/200 a 20/800, y un diámetro de orificio macular de 500 Om. Ejemplos de substancias que se han pretendido para provocar licuefacción vitrea y/o desprendimiento de cuerpo vitreo posterior, o des-inserción, se encuentran en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,820,516 (Sawyer) , 5,292,509 (Hageman) , y 5,866,120 (Karageozian y colaboradores). Existe una necesidad de la técnica previa para la elucidación y desarrollado de nuevos materiales y métodos para acelerar la licuefacción del cuerpo vitreo y la inducción del desprendimiento de cuerpo vitreo posterior, o des - inserción del vitreo. C. Aplicaciones Terapéuticas Previas de Urea y Derivados de Urea . Las patentes de los E.U.A. Nos. 5,470,881 (Charlton y colaboradores), 5,629,344 (Charlton y colaboradores) han descrito la aplicación tópica de urea y/o derivados de urea a la córnea o la " superficie ' ' del ojo, para tratar condiciones oculares tales como sequedad, queratitis no infecciosa, irregularidades de epitelio conjuntivo o córnea, cicatrización ocular e v * irritaciones objetivas" del ojo. Es importante notar que las formulaciones de urea que se han descrito en las patentes anteriormente mencionadas, utilizan formulaciones que no son acuosas en naturaleza. Estas formulaciones contienen sistemas no acuosos hidrofóbicos como petrolato blanco, aceite mineral, y lanolina líquida anhidra. Algunas de las formulaciones descritas son de naturaleza acuosa; sin embargo, en lugar de urea, los autores sugieren el uso de derivados de urea como el ácido ureidopropiónico, o alantoína. En el pasado, algunas preparaciones de urea acuosa se reportaron que hidrolizan, de esta manera produciendo amoníaco como un sub-producto . El amoníaco es tóxico para el ojo cuando se aplica tópicamente, y aún es más tóxico cuando se aplica intravítreamente . La urea es una pequeña molécula que tiene un peso molecular de 60.06. La urea es algo básica, el pH de una solución acuosa al 10% es 7.2. La urea es muy soluble en agua, etanol, metanol y glicerol; sin embargo, es prácticamente insoluble en cloroformo o éter. La urea es cristales prismáticos incoloros a blancos, o polvo cristalino blanco que almacenado bajo condiciones secas es estable a temperatura ambiente. Las soluciones de urea acuosa recientemente preparadas son claras, incoloras e inodoras. Sin embargo, soluciones de urea acuosa gradualmente se degradan y desarrollan un olor de amoníaco. La urea es un producto del metabolismo de proteínas en el cuerpo humano, se excreta en la orina humana en cantidades promedio de 30 gm/día. La urea se ha empleado ampliamente en medicina. La solución de urea para inyección ha sido una Monografía Oficial en la Farmacopea/Formulario Nacional de los E.U.A. (USP 24, 2000, pp. 1730), por más de 40 años. Urea para inyección (intravenosa) ha sido un producto aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los E.U.A. (US Food and Drug Administration) por más de 20 años. El producto de urea se registró y vendió en los Estados Unidos por Abbot Pharmaceutical Co., en 1961, bajo la marca de Ureaphil. El Diccionario de Especialidades Farmaceúticas (DEF) (PDR = Physicians' Desk Reference) Edición 1961, Medical Economics Publishing) cita la urea para inyección, 1961 a 1979. Referencias indican que la Urea para Inyección también se registró y vendió en numerosos países como un diurético osmótico para la reducción de presión intracraneal, al igual que para reducción de presión intraocular en sujetos con Glaucoma. (Tartar, R. C, y colaboradores, American Journal of Opthalmology : 52:323-331; 1961) . Además, la urea se ha empleado intravenosamente para tratar crisis dolorosas de enfermedad de anemia de célula falciforme (McCurdy, P.R. I.V. ^Urea treatment of the painful crisis of Sickle Cell Disease" {Tratamiento con urea de la crisis dolorosa de la enfermedad de anemia de célula falciforme) New England Journal of Medicine (Revista de Medicina de Nueva Inglaterra) 285: 992-994; 1971). La urea se ha empleado tópicamente como un ingrediente activo dermatológico en el tratamiento de psoriasis, ictiosis, dermatitis atópica y remoción de queratina en exceso de la piel seca. (Remington, ,xThe Science and Practice of Pharmacy" (La Ciencia y Práctica de Farmacia) 19 Edición, Capítulo 62, pp. 1041-1042, 1995) . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, urea, un derivado de urea, tiourea, un derivado de tiourea, guanidina, un derivado de guanidina o un compuesto que tiene la Fórmula General I (a continuación) , se administra en forma intravítrea para licuar el humor vitreo e inducir un desprendimiento de cuerpo vitreo posterior, de esta manera facilitando la separación del cuerpo vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina. La fuerza de conexión del cuerpo vitreo cortical a la lámina limitante interior de la retina crea tracción en la retina, lo que resulta en rasgados retínales regmatogenosos , orificios maculares idiopáticos así como edema macular cistoide. Esta separación del cuerpo vitreo cortical de lámina limitante interior de la retina por urea o derivados de urea, elimina la tracción cuerpo vitreo retinal que permite la reconexión no quirúrgica del o de los rasgados retínales, el cierre del orificio macular, y la resolución de edema macular cistoide entre otras cosas. Además, la ocurrencia de nuevos rasgados retínales con desprendimiento retinal asociado en pacientes de retinopexia neumática, se elimina completamente. Los compuestos además de urea, tiourea, guanidina y sus derivados, otros compuestos útiles para llevar a cabo los métodos de la presente invención tienen la Fórmula General I, como sigue : En donde: R es hidrógeno, un grupo protector C^-C8 alquilo, Cj-C8 cicloalquilo, C1-Cí alquilfenilo o hidroxilo; R1 y R2 cada uno independientemente son hidrógeno, Cj-Cs alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C2-C6 alquinilo, Cj-C8 alcoxi, C2-C3 alquenilo, C2-C6 alquenilo, -S(0) q{C1-C6 alquenilo) o W2 En donde A es -CH2 -, -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-: 1 y 2 cada uno son independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, C^-C^ alquilo, CL-C, alcoxi, C^-C,, alquiltio, C2-C4 alquenilo, o, C2-C4 alquinilo; R3 es hidrógeno, Cj-Cf, alquilo, C3-C3 cicloalquilo, o C-C6 alquilfenilo; X es O, S, o NR4; R4 es hidrógeno, C,-C6 alquilo, C1-C1 alquilfenilo, o C1-C6 alcoxi; R5 es hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo, o C^-C,, alquilo; Y es En donde Z1 y Z2 cada uno son independientemente hidrógeno, alcoxi, hidroxilo, C2-C4 alquenilo, C2-C6 alquilo, Ca-C6 alquiltio, halo, trifluorometilo o -NR6R7; R6 y R7 cada uno son independientemente hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo, alquilofenilo; n es 1 a 6 todos inclusive; m y p son cada uno independientemente 0 a 6 , ambos inclusive ; q es 0, 1 o 2; y sus sales farmacéuticas. Además de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para tratar diversos desórdenes oftalmológicos en pacientes humanos o veterinarios, al administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de urea, un derivado de urea, tiourea, un derivado tiourea, guanidina, un derivado guanidina o un compuesto que tiene la Fórmula General 1. El compuesto puede ser inyectado directamente en el cuerpo vitreo del ojo (es decir, inyección intravítrea) o puede administrarse por cualquier otra ruta que provoque distribución de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto al cuerpo vitreo. El compuesto puede administrarse para el propósito de tratar enfermedades o condiciones oculares específicas asociadas con presión intraocular incrementada y alteraciones del humor vitreo. En una modalidad, las formulaciones inducen un desprendimiento vitreo posterior de la retina de esta manera separando el cuerpo vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina. Esta separación del cuerpo vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina por urea o derivados de urea, elimina la tracción cuerpo vitreo retinal que permite la reconexión no quirúrgica de el o los rasgados retínales, el cierre del orificio macular, y la resolución de edema macular cistoide, entre otras cosas. Además, la ocurrencia de nuevos rasgados retínales con desprendimiento retinal asociado en pacientes de retinopexia neumática, se elimina completamente. Aún más, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para tratar rubeosis y/o glaucoma neovascular. La rubeosis es un término que describe un crecimiento de vasos sanguíneos anormal en el iris y las estructuras en el frente del ojo, que normalmente son carentes de vasos sanguíneos visibles. Típicamente, la rubeosis resulta de isquemia retinal en pacientes que sufren de retinopatía diabética u oclusión de vena. Debido a que la retina es privada del flujo de sangre normal, el cuerpo provoca que estos vasos sanguíneos anormales se formen como un mecanismo compensatorio para suministrar oxígeno al ojo. Desafortunadamente, la formación de estos vasos anormales a menudo resulta en obstrucción del ángulo y/o malla trabecular a través de la cual el fluido acuoso drena del frente del ojo. Este provoca una elevación en presión intraocular o , glaucoma neovascular" y una pérdida resultante de visión periférica. La presente invención proporciona un tratamiento de rubeosis, por administración al cuerpo vitreo del ojo afectado de una cantidad de a) urea, un derivado urea, tiourea, un derivado tiourea, guanidina, un derivado de guanidina o un compuesto de la Fórmula General I, b) un agente anti-inflamatorio no esteroidal (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, etc.) o c) la combinación de i) urea, un derivado urea, tiourea, un derivado tiourea, guanidina, un derivado guanidina o un compuesto que tiene la Fórmula General I y ii) un agente anti - inflamatorio no esteroidal (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, etc.), suficiente para reducir o evitar la neovascularización del iris y/u otras estructuras en el frente del ojo. Aún más, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para proteger nervios contra daño o para tratar nervios dañados para provocar regeneración y/o restauración de alguna transmisión de impulso a través del nervio, al administrar o contactar con el medio afectado una cantidad terapéutica de urea, un derivado urea, tiourea, un derivado tiourea, guanidina, un derivado guanidina o un compuesto que tiene la Fórmula General I. Este método puede emplearse para tratar o evitar daño o transmisión de impulso motriz y/o sensorial diminuida en cualquier nervio, incluyendo nervios ópticos, nervios centrales (por ejemplo, cerebro y médula espinal) y nervios periféricos. Para esta aplicación, el compuesto puede ser administrado por cualquier ruta conveniente incluyendo inyección intravítrea (para tratar o evitar daño al nervio óptico) , inyección o suministro en el nervio afectado, intratecal, intracraneal o intraventricular (para tratar o evitar daño a nervios centrales del cerebro o médula espinal) o inyección o implante cerca de o en proximidad con el nervio afectado. Todavía adicionales aspectos y elementos de la presente invención serán aparentes para aquellos con destreza en la especialidad ante lectura y comprensión de la siguiente descripción detallada y ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA La ruta preferida de administración de las formulaciones y/o composiciones aquí descritas es por inyección intravítrea, con lo que una solución acuosa de urea, tiourea, guanidina, un derivado de urea, tiourea o guanidina o un compuesto que tiene la Fórmula General I como se ilustró anteriormente, se inyecta directamente en el cuerpo vitreo ubicado dentro de la cámara posterior del ojo. En forma alterna, sin embargo, una cantidad que induce PVD y licúa cuerpo vitreo de este compuesto puede ser administrada por cualquier otra ruta conveniente de administración (por ejemplo, tópicamente, etc.) que resulta en distribución suficiente de el o los compuestos al cuerpo vitreo en cantidad suficiente para provocar la licuefacción vitrea deseada y posterior efecto de desprendimiento vitreo. La solución acuosa inyectable preferida de urea estabilizada puede contener, ciertos ingredientes inactivos que provocan que la solución sea substancialmente hipotónica, isotónica o hipertónica y un rango de pH de 4.5-9.0 que no es tóxico para inyección en el ojo. Esta solución de urea estabilizada para inyección puede ser en ampolletas de vidrio o jeringas llenas previamente que se mantienen a temperatura ambiente o temperatura refrigerada, listas para uso. Además, estas soluciones de urea estabilizada pueden ser inicialmente liofilizadas a un estado seco y posteriormente pueden ser reconstituidas antes de uso. La urea empleada .en. el método de la invención puede ~ ser obtenida 99.0-100.5% con pureza de varios fabricantes de productos químicos finos. La presente invención proporciona soluciones de urea acuosas estabilizadas que comprenden a) urea (o un derivado de urea) , b) cloruro de sodio, c) ácido cítrico y d) agua. Un ejemplo específico de esta solución se ilustra en la Tabla I, como sigue: TABLA I Formulación de Urea Estabilizada ingrediente Cantidad Urea o . Ul% - JÍU.U¾ en peso Ácido cítrico 0.00001% - 1.0% en peso Cloruro de sodio 0.05% - 3.6% en peso Agua estéril para Inyección USP C.S. 100% en peso En las soluciones de urea acuosa estabilizada de la presente invención, la concentración de urea típicamente está en un rango de aproximadamente 0. 003 mg por 50 F1 a aproximadamente 15 mg por 50 F1. En una modalidad, se proporciona urea en la formulación o composición en una cantidad entre 0 . 005 mg por 50 F1 a 7 . 5 mg por 50 F1 . Ácido cítrico típicamente se proporciona un rango entre aproximadamente 0 . 00001% a 1. 0 % , y en una modalidad, el ácido cítrico está presente en uña " cantidad entre 0. 00007 % a 0 . 007 % . Cloruro de sodio típicamente se proporciona en la formulación o composición, en una cantidad entre 0. 05% a 3.6%, y en una modalidad, se proporciona cloruro de sodio en una cantidad entre 0.9% y 1.8%. En una modalidad preferida, la composición comprende una combinación de urea en una cantidad entre aproximadamente 0.005 mg por 50 F1 a 7.5 mg por 50 F1, entre 0.00007% y 0.007% de ácido cítrico y entre 0.9% a aproximadamente 1.8% de cloruro de sodio. Las formulaciones aquí descritas pueden tener un pH de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 9.0, y en una modalidad preferida, el pH es menor a 7.0, por ejemplo, en un rango de 4.0 a 6.5. Las formulaciones también pueden contener uno o más amortiguadores, tales como, amortiguadores fosfato, acetato y/o glicina. Estos ingredientes de formulación típicamente se disuelven inicialmente en agua estéril, filtran estériles y subsecuentemente surgen como una solución en ampolletas de plástico o vidrio o jeringas de plástico o vidrio. Además, la solución puede ser liofilizada a una composición seca. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas ya son formulaciones líquidas, formulaciones liofilizadas y/o polvos estériles. Las formulaciones pueden ser almacenadas en jeringas llenas previamente, en ampolletas de vidrio, y pueden ser almacenadas a temperatura ambiente, temperatura refrigerada y temperaturas congeladas en una condición sellada con poca degradación durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo más de un año, y en ciertas modalidades, más de tres años.

Las Tablas II-IV a continuación muestran ejemplos específicos de preparaciones de urea estabilizada, que están dentro de la formulación general establecida en la Tabla I anterior . TABLA II ingrediente an idad Urea USP/NF l.bü% Ácido cítrico USP/NF 0.0007% Cloruro de sodio USP/NF 0.9% Agua Estéril para Inyección C.S. 100% USP TABLA III Ingrediente Cantidad Urea USP/NF 1.50% Cloruro de sodio USP/NF 0.9% Agua Estéril para Inyección C.S. 100% USP TABLA IV ingrediente Can idad Urea USP/NF 1. bü% Agua Estéril para Inyección C.S. 100% ingrediente Cantidad Como se describe en los siguiente Ejemplos, las formulaciones de una solución acuosa estabilizada de urea establecidas en las Tablas I, II, III y Tabla IV pueden ser inyectadas directamente en el cuerpo vitreo del ojo a niveles de dosis que logran efectos terapéuticos deseables, incluyendo pero no limitados a la licuefacción de cuerpo vitreo y efecto de inducción PVD de la presente invención, sin provocar toxicidad significante al ojo o estructuras anatómicas asociadas. Entre otras cosas, y por ejemplo, la cantidad de urea presente en las formulaciones puede proporcionarse en cantidades para mejorar los efectos terapéuticos mediados por uno o más agentes terapéuticos. Mientras que no se desea estar ligado por ninguna teoría o mecanismo particular de acción, parecer ser que un agente terapéutico que se co-administra con una formulación que contiene urea, se distribuye más efectivamente en el ojo para proporcionar un efecto terapéutico deseado: - En otras" palabras, la co-administración con urea parece que ventajosamente proporciona una bio-disponibilidad mejorada de otros agentes terapéuticos de manera tal que los otros agentes terapéuticos pueden proporcionar uno o más efectos terapéuticos. Como se emplea aquí, el término "co- administrar" no significa que la urea y los agentes terapéuticos llevan a administrarse precisamente al mismo tiempo. En lugar de eso, con referencia a la presente de descripción, la co-administ ación se refiere a la administración de uno o más agentes terapéuticos, diferentes a urea, a un tiempo en el que la urea ha proporcionado un efecto terapéutico deseado. De esta manera, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma formulación que comprende urea, o los agentes terapéuticos pueden administrarse brevemente antes o después de la administración de una formulación que contiene urea. Además, también se han inventado métodos para tratar neuropatías al administrar una formulación o composición que contiene una cantidad de urea efectiva para mejorar la actividad neuronal, tal como neuro-transmisión de una o más neuronas. La administración de formulaciones que contienen urea resulta en una función de nervio óptico mejorada en pacientes que experimentan función de nervio óptico reducida. EJEMPLO I Tratamiento de Rasgados Retínales Siete pacientes humanos masculinos y cinco femeninos que tienen edad promedio de 47 años, se observó que tienen un solo o múltiples rasgados retínales, además 9 de los 12 pacientes tuvieron desprendimiento macular. Todos los pacientes reciben tratamiento de retinopexia neumática 3 días después de inyección intravítrea de 1.5 mg de urea en 50 µ? de solución acuosa preparada de acuerdo con la formulación establecida en la Tabla II anterior. Examen oftalmoscópico así como biomicroscópico de todos los ojos no mostró efectos adversos de la inyección intravítrea de la solución de urea. Dentro de 3-7 días después de inyección de urea, 11/12 pacientes desarrollaron PVD, solo 1/12 pacientes no desarrolló PVD. Dentro de 90 días de la inyección de urea este paciente también desarrolló PVD. Dentro de 3 días de tratamiento 9/12 pacientes tuvieron reconexión retinal completa y conexión macular, y alrededor de 7 días todos los 12 pacientes habían completado reconexión retinal y conexión macular completa. A todos los pacientes se les da seguimiento por un periodo de 90 días, ninguno de los pacientes experimentó una ocurrencia de nuevos rasgados retínales con desprendimiento retinal asociado. Se ha reportado que solo 3% de pacientes tratados por retinopexia sin tratamiento de urea previo mejora más de 2 líneas de precisión visual (11 letras) a 1 mes posterior a retinopexia y solo 7% de los pacientes mejora más de 2 líneas de precisión visual (11 letras) a 6 meses por retinopexia.

(Tornambe, P. E. y colaboradores, Opthalmology, 1989; 96: 772-783) . En este ejemplo, 64% de los pacientes que recibieron inyección de urea intravitrea 3 días antes de retinopexia neumática exhibieron mejora mayor a 2 lineas de precisión visual (11 letras), y 64% de los pacientes mostraron mejora mayor a 2 lineas de precisión visual (11 letras) a 6 meses post-retinopexia. También, a 1 mes después de retinopexia, los pacientes tratados con urea exhibieron una mejora promedio en precisión visual de 3.9 lineas en el diagrama de ojo (20 letras) y a 6 meses después de retinopexia, la mejora promedio de precisión visual por paciente tratado con urea fue de 4.2 lineas (21 letras). De esta manera, se concluye que a) el tratamiento con urea facilitó reconexión de rasgados retínales así como reconexión de la mácula desprendida de los pacientes después de administración de formulaciones que contienen urea, b) como resultado de la inducción de PVD, la ocurrencia de nuevos rasgados retínales con desprendimiento retinal asociado no ocurre y c) hubo mejora en visión en 64% de los pacientes de retinopexia que recibieron tratamiento con urea en comparación con solo 3%-7% de pacientes de retinopexia que no recibieron tratamiento con urea.

EJEMPLO II Tratamiento de Orificio Macular Idiopático A una paciente femenina de 58 años de edad se le observó que tenia un orificio macular idiopático de 450 µp? de 6 meses de duración. El defecto macular se clasificó como un orificio macular de etapa 3, y la precisión visual de la paciente se registró a 20/400 al punto en tiempo de línea base antes de tratamiento con urea. Se le administró una sola inyección intravítrea de una formulación que contiene 1.5mg de urea en una solución de 50 µ?? preparada de acuerdo con la formulación de la Tabla III anterior, y en 7 días la paciente tuvo Desprendimiento Vitreo Posterior Completo (PVD = Posterior Vitreous Detachment) . Examen Oftalmoscópico así como Biomicroscópico del ojo de la paciente no mostró efectos adversos de la inyección intravítrea de la solución de urea. Siete días después de la inyección de urea intravítrea, a la paciente se le administra una inyección intravítrea de 0.3 mi de gas expansible (C3F8) . Una semana después de administración del gas, el tamaño del orificio macular disminuyó de 450 µ?? a un tamaño menor de 200 µp? y la visión de la paciente mejoró desde una precisión visual de linea base de 20/400 a 20/80. Dos semanas posteriores al tratamiento, el tamaño del orificio macular disminuyó de 450 µ?? a un tamaño más pequeño de 90 µt y la visión de la paciente mejoró de una precisión visual de linea base de 20/400 a 20/70. Cuatro semanas posteriores a tratamiento, el tamaño del orificio macular disminuyó de 450 µp? a un tamaño más pequeño de 60 µ?? y la visión de la paciente mejoró de una precisión visual de linea base de 20/400 a 20/60. Los orificios maculares de etapa 3 en pacientes a quienes no se les ha administrado las formulaciones aquí descritas, no se cierran por si mismos, la forma convencional de tratar orificios maculares es realizar una cirugía vitrea. La cirugía de orificios maculares se han centrado alrededor de tres etapas: a) la separación de hialoide posterior de la mácula y el polo posterior del ojo; b) desprendimiento del tejido peri-orificio; y c) uso de gas de larga duración e ubicación de cara hacia abajo. Los riesgos de cirugía vitrea y el desprendimiento mecánico de membrana de hialoide posterior por succión puede ser traumático a la cabeza y nervio óptico o la retina misma, lo que lleva a hemorragia retinal, daño a la capa de fibra de nervios o incluso probablemente rupturas retínales que llevan a mala o deficiente visión. Al administrar la cantidad que induce PVD de un compuesto de la presente invención, la necesidad por cirugía vitrea puede ser eliminada por completo. De esta manera, las complicaciones posibles asociadas con cirugía vitrea y visión pobre resultante, se evitan. Como se discute aquí, los compuestos de esta invención licúan el humor vitreo e inducen un desprendimiento vitreo posterior, de esta manera separando el vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina, sin necesidad por interrupción mecánica del vitreo. Esta separación del vitreo cortical de la lámina limitante interior de la retina, elimina la tracción vítreo-retinal y de esta manera permite una reconexión no quirúrgica de el o los rasgados retínales y cierre del orificio macular. EJEMPLO III Inyección Intravitrea de Urea como un Adyuvante en Retinopexia Neumática La presente invención proporciona un método para reducir tracción vítreo-retinal e inducir desprendimiento vitreo posterior total (t-PVD) en sujetos con desprendimiento retinal regmatógeno primario (PRRD) susceptible al tratamiento por retinopexia neumática, se practicó al administrar a los pacientes una formulación que contiene urea establecida en la Tabla II (VRT-1001). Pacientes consecutivos de ambos géneros con PRRD elegibles para tratamiento con retinopexia neumática, se inscribieron después de consentimiento informado. Se administró una inyección intravitrea de 0.3 mi de la formulación de urea establecida en la Tabla II (VRT-1001, Vitreoretinal Technologies Inc., Irvine, CA, USA) y se realizó retinopexia neumática al día siguiente, utilizando 0.4 mi de C3F8 al 100%. Láser de argón se aplica tan pronto como sea posible para sellar los rasgados retínales. Antes y 1, 7, 15, 30 y 90 días después del procedimiento, se supervisaron los pacientes con biomicroscopios , fotografía de polo posterior y angiografía con fluorosceína retinal ( FAG = retinal fluoroscein angiography) , ultrasonido (USG) , y electroretinografía (ERG). La capacidad visual (VC), presión infraocular (IOP), ubicación de lesiones retínales, estado vitreo, reaplicación retinal, complicaciones o efectos adversos, todos se registraron. Una aplicación retinal completa y estable se considera como un éxito después de un seguimiento de tres meses.

Doces días de 12 pacientes con PRRD fueron estimados. Las edades de los pacientes estuvieron en el rango entre 27 y 60 años (promedio 45.8 V 9.7). 58.3% no tienen PVD y 41.7% tuvieron superior PVD parcial por USG. Después de suministrar la inyección VRT-1001, todos los ojos presentaron t-PVD (75% aplastado y 25% sin aplastado) . Una reaplicación retinal estable y completa después de retinopexia neumática, se logró en todos los ojos durante el seguimiento. VC final fue 20/40 o mejor, en 50% de los ojos (p < 0.01). 8.3% mantuvieron su VC inicial. 8.3% tuvo 1 linea de mejora y 83.4% mejoró en 2 lineas. No se observó cambio en presión infraocular (IOP) (promedio 13.4 V 3 mm de Hg) . El ERG fue sub-normal, como se esperó después de desprendimientos retínales sin evidencia de toxicidad retinal, mostrando una mejora al final del estudio. No se observaron alteraciones en FAG. Menores complicaciones ocurrieron y se resolvieron dentro de unos cuantos días. No se reportaron efectos adversos. Los métodos aquí descritos demuestran que las formulaciones que contienen urea son útiles como un adyuvante en retinopexia neumática, para mejorar la proporción de éxito en reaplicación retinal.

EJEMPLO IV Tratamiento de Hemorragia Vitrea Las formulaciones y tratamientos aquí descritos también son efectivas para tratar hemorragia vitrea. En este ejemplo, siete pacientes humanos fueron tratados con hemorragia vitrea no liberante relacionada a diabetes. Cada paciente recibió una sola inyección intravitrea de 100 F1 de una formulación que contiene urea. La formulación empleada en este ejemplo contiene 6% de urea, 0.9% de cloruro de sodio, y agua estéril para inyección (c.s. 100%) . Todos los siete pacientes demostraron liberación de su hemorragia vitrea suficiente para tratar la retina con foto-coagulación en 2 a 4 semanas después de inyección. La velocidad a la cual la sangre hemorrágica se despejó del vitreo parece haber sido acelerada en forma significante cuando se compara con velocidades de despeje de hemorragia normal que se ven en la práctica clínica. EJEMPLO V Tratamiento como Auxiliar a Vitrectomia Las soluciones de tratamiento aquí descritas pueden inyectarse en forma intra-vítrea para provocar vitreólisis armacológica sola o como un auxiliar a un procedimiento de vitrectomia . En este ejemplo, cinco pacientes humanos que requieren vitrectomia plana para diversas indicaciones, se trataron una semana antes de la vitrectomia con una sola inyección intravitrea de 100 F1 de una urea en solución acuosa. La formulación contiene 6% de urea, 0.9% de cloruro de sodio, y agua estéril para inyección (c.s. 100%) . Todos los pacientes fueron sometidos a vitrectomias rutinarias 8 a 10 días después de inyección de urea. El tiempo de espera mínimo entre la inyección de urea y el procedimiento de vitrectomia es aproximadamente 1 día a 3 días. Se notó que los pacientes que recibieron la inyección intravitrea de urea tuvieron licuefacción líquida completa y colapso en una semana después de inyección (es decir al tiempo de procedimiento de vitrectomia) . A diferencia de pacientes que no reciben la inyección de urea antes de vitrectomia, el vitreo de los pacientes tratados con urea en este ejemplo se licuó en la proporción que todo o substancialmente toda la tracción vitrea en la retina fue aliviada, de esta manera permitiendo que un cirujano retirara todo el vitreo al aspirar con un sistema de jeringa. No se empleó cortador de vitrectomia. También, en este ejemplo, la administración de las formulaciones que contienen urea resultó en un decremento de 70% en tiempo quirúrgico respecto a los procedimientos realizados en pacientes que no reciben urea . EJEMPLO VI Tratamiento de Retinopatía Diabética Una asociación entre una baja incidencia de retinopatía progresiva en sujetos con licuefacción líquida y PVD total (ya sea espontánea o quirúrgicamente inducida) , y un riesgo significante de proliferación agresiva de nuevos vasos sanguíneos en pacientes con solo un PVD parcial, ha sido bien documentado, tanto en diabéticos, (Tagawa, H., y colaboradores, Opthalmology, 1S86; 95: 596-601 también Tagawa, H. y colaboradores, Opthalmology, 1986; 93: 1188-1192) así como en pacientes con oclusión de vena central (Hikichi, T. y colaboradores, RETINA, 1995; 15: 29-33) o de oclusión de vena ramificada (Kado, M. y colaboradores, Am J. de Opthalmology, 1988; 105: 20-24). Observaciones histopatológicas sugieren que el cuerpo vitreo cortinal puede proporcionar un andamio para neova sculari zación retinal en retinopatía diabética y otros desórdenes proliferativos retino-vasculares .

Por lo tanto, la capacidad por licuar profilácticamente el cuerpo vitreo, colapsar del andamio e inducir PVD, pueden proporcionar una estrategia importante para pacientes diabéticos en la fase pre-proliferativa para protegerlos contra neovascularización de disco óptico o retinal futura. Inyección de urea en el cuerpo vitreo resulta en la descomposición de ácido hialurónico del vitreo y licuefacción del cuerpo vitreo dentro de varios días. Además, la desinserción del vitreo posterior se ha observado en pacientes por el uso de biomicroscopia de lámpara ranurada y en conejos por técnicas histológicas especializadas después de tratamiento con urea. Un método para tratar y/o evitar retinopatia diabética incluye una etapa para administrar una formulación o composición que contiene urea a un paciente. A cada uno sesenta y nueve pacientes con retinopatia diabética no ~ proliferativa se les administró una sola inyección intravitrea de 50 F1 de una formulación de urea que contiene 3% de urea, 0.9% de cloruro de sodio y agua estéril para inyección. Todos los 69 pacientes exhibieron licuefacción de vitreo completa y colapso en de 2 - 4 semanas después de administración de la formulación. La licuefacción vitrea y colapso de vitreo en pacientes de retinopatia diabética no proliferativa inhibirá el crecimiento y proliferación de los vasos sanguíneos, y de esta manera inhibe el avance de retinopatía diabética. A todos los 69 (de los) pacientes se les dio seguimiento por seis meses después de procedimiento. EJEMPLO VII Tratamiento de Retinitis Pigmentosa De acuerdo con la presente invención, urea, tiourea, guanidina y posiblemente los otros compuestos de la Fórmula General I anterior pueden proporcionar efectos neuro protectores /neuro-regenerativos . En este ejemplo particular, pacientes que sufren de retinitis pigmentosa fueron empleados para demostrar los efectos neuro-protectores . Un estudio en escala de dosis, aleatorio, controlado con placebo doble enmascarado, se realizó en 32 pacientes humanos con retinitis pigmentosa. Fueron tratados todos los pacientes con una sola inyección intravítrea de 50 µ? de una formulación que contiene urea. Tres grupos de pacientes recibieron diferentes concentraciones de urea. Un grupo recibió una formulación que contiene 1.5% de urea, 0.9% de cloruro de sodio, y agua estéril para inyección. Un segundo grupo recibió una formulación idéntica excepto porque la formulación contiene 3.0% de urea. Un tercer grupo recibió una formulación idéntica excepto porque la formulación contiene 6.0% de urea. Un grupo de placebo recibió 50 µ? de cloruro de sodio a 0.9%. Cuarenta y siete por ciento de los pacientes reportaron un incremento de al menos 3 lineas de precisión visual mejor corregida medido por diagramas ETDRS, mientras que solo 14% de los pacientes con placebo reportaron un incremento de al menos 3 lineas de la precisión visual mejor corregida, medida por diagramas ETDRS. La mejora demostrada por los pacientes tratados con urea corresponde a un promedio de 10 grados de mejora en el campo visual de los paciente. En este estudio de control con placebo, enmascarado, los efectos neuroprotectores/neuroregenerativos de la formulación de urea se demuestran por a) el incremento de precisión visual en 47% de los pacientes tratados, b) el agrandamiento o incremento correspondiente en los campos visuales de estos mismos pacientes. No hubo incremento dramático en el campo visual de los pacientes con control de placebo.

EJEMPLO VIII Tratamiento de Neuropatías De acuerdo con la presente invención, urea, tiourea, guanidina y posiblemente los otros compuestos de la Fórmula General I anteriores, son efectivos para tratar neuropatías (por ejemplo, desórdenes o daño a los nervios) . En este ejemplo, a 33 pacientes sin visión, con daño al medio óptico provocado por trauma y/o glaucoma, con precisión visual de percepción de luz o no percepción de luz, se les administró una formulación que contiene urea, como aquí se describe. El estudio fue un estudio en escala de dosis aleatorizado, controlado con placebo doble enmascarado que se realiza con 33 pacientes humanos con daño al nervio óptico. Los pacientes fueron aleatori zados en 5 grupos, Grupo 1 de 5 pacientes, Grupo 2 de 4 pacientes, Grupo 3 de 8 pacientes, Grupo 4 de 8 pacientes y Grupo 5 de 8 pacientes. Cada paciente recibió una sola inyección intravítrea de 50 F1 de una solución de tratamiento acuosa, como sigue: Grupo 1 0.9% Cloruro de sodio (control ) Grupo 2 0.2% en peso de Urea Grupo 3 1.5% en peso de Urea Grupo 4 3.0% en peso de Urea Grupo 5 6.0% en peso de Urea Cuarenta y tres por ciento de los pacientes exhibieron un incremento de la mejor precisión visual corregida medida por tablas de ETDRS. En seis pacientes, la visión mejoró desde sin percepción de luz a percepción de luz, en 2 pacientes la visión mejoró de percepción de luz a contar dedos a 30.48 cm (12 pulgadas), en 2 pacientes la visión mejoró desde sin percepción de luz a visión 20/400 y 20/800 y en 2 pacientes la visión mejoró de percepción de luz a visión 20/600 y 20/800. No hubo pacientes en el grupo de placebo que reportaran mejora alguna en precisión visual mejor corregida como se mide por los diagramas o las tablas ETDRS . En otro estudio, tres pacientes con daño al nervio óptico prolongado ("6 meses o más) relacionado a tumores de nervio óptico, fueron tratados con una sola inyección intravitrea de 100 F1 de una formulación que contiene urea al 6%. Todos los tres pacientes tratados reportaron una mejora significante en precisión visual después de tratamiento. La precisión visual de los pacientes se mejoró deun promedio desde contar dedos a 30.48 cm (12 pulgadas) hasta 20/200. EJEMPLO IX Tratamiento de Rubeosis De acuerdo con la presente invención, urea, tiourea, guanidina y posiblemente los otros compuestos de la Fórmula General I solos y/o en combinación con agentes antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, flourbiprofen, Ibuprofen, etc.) pueden ser efectivos al tratar rubeosis. En este ejemplo, un solo paciente que sufre de rubeosis recibió una sola inyección intravitrea de 100 µ? de una solución acuosa que contiene 6.0% en peso de urea, 0.9% en peso de cloruro de sodio, y 0.2% en peso de ketoralac en agua estéril para inyección (es. 100%) . Se le dió seguimiento al paciente por 10 semanas . Se notó que el paciente tuvo una reducción dramática en neovascularización del iris como se documenta por angiografía con fluorosceina , antes y después de la inyección de urea/ ketorolac . EJEMPLO X Tratamiento de Edema Macular Diabético De acuerdo con la presente invención, urea, tiourea, guanidina y posiblemente los otros compuestos de la Fórmula General I anterior, pueden ser administrados solos y/o en combinación con un agente anti-inflamatorio no esteroidal (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, flourbiprofen, ibuprofen, etc.) para tratar edema macular. En este ejemplo, un paciente con edema macular relacionado a retinopatia diabética recibió una sola inyección intravitrea de 100 F1 de una solución acuosa que contiene 6.0% en peso de urea, 0.9% en peso de cloruro de sodio y 0.07% en peso de ketoralac en agua estéril para inyección (c.s. 100%) . Se notó que el paciente tuvo una mejora dramática en la precisión visual mejor corregida de al menos 3 lineas por mediciones ETDRS durante el curso de un ciclo de supervisión de 8 semanas. Se entenderá cualquiera con destreza ordinaria en la especialidad que la invención descrita no se limita a los ejemplos específicos y modalidades aquí descritas anteriores. Por el contrario, la presente invención puede practicarse utilizando una amplia variación de equivalentes de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquiera de las modalidades ahí.

También, todas las publicaciones citadas en esta solicitud de patente se incorporan expresamente por referencia en forma más completa.

Claims (29)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un desorden oftalmológico, el método se caracteriza porque comprende la etapa de: A. contactar con el cuerpo vitreo de un ojo del paciente, una cantidad terapéutica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: urea; derivados urea; tiourea; derivados de tiourea; guanidina; derivados de guanidina; y compuestos que tienen la fórmula general: R1 en donde: R es hidrógeno, un grupo protector Ci-Ce alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilfenilo o hidroxilo; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-Cs cicloalquilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquenilo, -S(0)q(Ci-C6 alquenilo) o W2 en donde A es -CH2-, -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-: W1 y W2 cada uno son independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, Ci-C4 alquilo, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, C2-C4 alquenilo, o C2-C4 alquinilo; R3 es hidrógeno, Ci-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, o, Ci-C6 alquilfenilo; X es 0, S, o NR4; R4 es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C1-C4 alquilfenilo o Ci-C6 alcoxi; R5 es hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo o Ci-C8 alquilo; Y es en donde Z1 y Z2 cada uno independientemente son hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alcoxi, hidroxilo, C2-C4 alquenilo, C2-C6 alquilo, C1-C6 alquiltio, halo, trifluororrtetilo o -NR6R7; R6 y R7 cada uno independientemente son hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilo, Ci-C4 alquilfenilo; n es 1 a 6 todo inclusive; m y p cada uno son independientemente 0 a 6, ambos inclusive; q es 0, l o 2; y sus sales farmacéuticas.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se inyecta en forma intravitrea .

3. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar rasgado retinal.

4. Método de conformidad con la reivindicación 3, además comprende la etapa de: B. realizar un procedimiento retinopexia después de administrar el compuesto en la Etapa A.

5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la Etapa B se realiza aproximadamente 3 dias después de la Etapa A.

6. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para provocar licuefacción vitrea y colapso.

7. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para provocar desprendimiento vitreo retinal posterior y colapso.

8. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar un orificio macular.

9. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar hemorragia vitrea.

10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el método se lleva a cabo para acelerar la liberación de sangre hemorrágica del humor vitreo.

11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo como un auxiliar para vitrectomía.

12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende la etapa de: B. realizar una vitrectomía después de desempeño de la Etapa A.

13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la Etapa B se lleva a cabo al menos 1 día después de la Etapa A.

14. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar edema macular.

15. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar daño al nervio óptico.

16. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar neuropatía óptica.

17. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar rubeosis .

18. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar glaucoma neovascular.

19. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar retinopatía diabética.

20. Método de conformidad con la reivindicación 1, además comprende la etapa de: B. contactar con el humor vitreo una cantidad terapéutica de un agente antiinflamatorio no esteroidal.

21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las Etapas A y B se llevan a cabo concurrentemente por administración de una solución que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroidal.

22. Método para evitar o tratar un desorden de un nervio, el método se caracteriza porque comprende la etapa de: A. contactar el nervio con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : ** una cantidad terapéutica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: urea; derivados urea; tiourea; derivados de tiourea; guanidina; derivados de guanidina; y compuestos que tienen la fórmula general: R en donde: R es hidrógeno, un grupo protector Ci-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilfenilo o hidroxilo; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno, C].-C6 alquilo, C3-Ca cicloalquilo, C2-C6alquinilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquenilo, -S(0)q(Ci-C6 alquenilo) o W2 en donde A es -CH2-, -0-, -S-, -S (0) - o -S(0)2-: 1 y W2 cada uno son independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, C2-C4 alquenilo, o C2-C4 alquinilo; R3 es hidrógeno, Ci-Cs alquilo, C3-C8 cicloalquilo, o, C],-C6 alquilfenilo; X es 0, S, o NR4; R4 es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C1-C4 alquilfenilo o 0?-06 alcoxi; R5 es hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo o Ci~C8 alquilo; Y es en donde Z1 y Z2 cada uno independientemente son hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C 1-C6 alcoxi, hidroxilo, C2-C4 alquenilo, C2-C6 alquilo, C1-C6 alquiltio, halo, trifluorometilo o -NR6R7; R6 y R7 cada uno independientemente son hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo, Ci-C6 alquilo, C1-C4 alquilfenilo; n es 1 a 6 todo inclusive; m y p cada uno son independientemente 0 a 6, ambos inclusive; q es 0, l o 2; y sus sales farmacéuticas.

23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el método se lleva a cabo con el propósito de tratar un desorden del nervio óptico.

24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto se suministra en la Etapa A por inyección intravitrea.

25. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar un desorden de la médula espinal o el cerebro.

26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto se suministra en la Etapa A por inyección intratecal.

27. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el método se lleva a cabo para tratar un desorden de nervio periférico.

28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto se suministra en la Etapa A por inyección en o adyacente al nervio periférico.

29. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: urea; derivados urea; tiourea; derivados de tiourea; guanidina; derivados de guanidina; y compuestos que tienen la fórmula general: en donde: R es hidrógeno, un grupo protector Ci-Cg alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C6 alquilfenilo o. hidroxilo; R1 y R2 cada uno independientemente es hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3- C8 cicloalquilo, C2~C6alquinilo, C1-C6 alcoxi, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquenilo, -S(0)q(Ci-C6 alquenilo) o W2 en donde A es -CH2-, -0-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-: W1 y W2 cada uno son independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, C2-C4 alquenilo, o C2-C4 alquinilo; R3 es hidrógeno, Ci- g alquilo, C3-C8 cicloalquilo, o, Ci-C6 alquilfenilo; X es 0, S, o NR4; R4 es hidrógeno, Ca-C6 alquilo, C1-C4 alquilfenilo o Ci-C6 alcoxi; R5 es hidrógeno, C3-Cs cicloalquilo o Ci-Cg alquilo; Y es en donde Z1 y Z2 cada uno independientemente son hidrógeno, Ci-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, Ci-C6 alcoxi, hidroxilo, C2-C4 alquenilo, C2-C6 alquilo, Ci~Ce alquiltio, halo, trifluorometilo o -NR6R7 R6 y R7 cada uno independientemente son hidrógeno, C3-C8 cicloalquilo, i~C alquilo, C1-C4 alquilfenilo; n es 1 a 6 todo inclusive; m y p cada uno son independientemente 0 a 6, ambos inclusive; q es 0, 1 o 2; y sus sales farmacéuticas, en la fabricación de un medicamento para a) inyección o introducción en el humor vitreo del ojo, para tratamiento de un desorden del ojo o b) administración a un nervio para tratar o evitar un desorden del nervio o disminuir la transmisión de impulsos a través del nervio.