MXPA04002915A - Metodo para tratar infeccion de virus de hepatitis c en pacientes que han fallado el tratamiento. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para tratar individuos que tienen una infeccion de virus de hepatitis C (HCV), tales individuos han fallado en responder a terapia con un IFN-a diferente al interferon consenso (CIFN), o quienes, despues de la cesacion de terapia con un IFN-a diferente a CIFN, han sufrido recaida. Los metodos generalmente incluyen un regimen de tratamiento que comprende administrar un primer regimen de dosificacion de CIFN, seguido por un segundo regimen de dosificacion de CIFN. Ribavirin se administra con al menos el segundo regimen de dosificacion.

Description

MÉTODO PARA TRATAR INFECCIÓN DE VIRUS DE HEPATITIS C EN PACIENTES QUE HAN FALLADO EL TRATAMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se encuentra en el campo para tratar infecciones virales, y en particular, tratar infección de virus de hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección de virus de hepatitis C (HCV) es la infección crónica llevada en la sangre más común en los Estados Unidos. Aunque el número de nuevas infecciones ha disminuido, la carga de infección crónica es substancial, ya que los Centros para el Control de Enfermedades estiman 3.9 millones personas (1 .8%) infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad crónica del hígado es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y considera aproximadamente 25,000 muertes anualmente, o aproximadamente 1 % de todas las muertes. Los estudios indican que 40% de enfermedad crónica del hígado se relaciona con HCV, resultando en un estimado de 8,000-10,000 muertes cada año. La enfermedad del hígado en etapa final asociada con HCV es la indicación más frecuente para el transplante de hígado entre adultos. La alta prevalencia de infección de HCV crónica tiene importantes implicaciones de salud pública para la carga futura de enfermedad crónica del hígado en los Estados Unidos. Los datos derivados del Estudio de Examinación de Nutrición y Salud Nacional (NHANES III) indican que un gran incremento en la tasa de nuevas infecciones por HCV ocurrió desde a finales de los 60's a principios de los 80's, particularmente entre personas entre 20 a 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección de HCV de hace tiempo de 20 años o más podría más que cuadruplicarse de 1990 a 2015, de 750,000 a más de 3 millones. El incremento proporcional en las personas infectadas por 30 o 40 años sería aún mayor. Ya que el riesgo de enfermedad crónica del hígado relacionada con HCV se relaciona con la duración de infección, con el riesgo de cirrosis progresivamente incrementada en personas infectadas por más de 20 años, esto resultará en un incremento substancial en mortalidad y morbidez relacionada con cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965-1985. La terapia antiviral de hepatitis C crónica se ha desarrollado rápidamente por la última década, con mejoras significativas observadas en la eficacia de tratamiento. Sin embargo, aún cuando la terapia de combinación utiliza IFN-a pegilado más ribavirin, 40% a 50% de pacientes fallan la terapia. Estos pacientes generalmente se refieren como pacientes "que fallan el tratamiento", e incluyen tanto no respondedores (pacientes en quienes la concentración viral permanece elevada aún durante la terapia) y los que recaen (pacientes en quienes las concentraciones virales caen inicialmente durante terapia, pero subsecuentemente se elevan ya sea durante terapia o después de que ha terminado el tratamiento. Estos pacientes actualmente no tienen alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes quienes tienen fibrosis avanzada o cirrosis en biopsia del hígado se encuentran en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad del hígado avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, sangrado variceal, encefalopatía, y falla progresiva del hígado, así como también un riesgo marcadamente incrementado de carcinoma hepatocelular. Los interferones tipo I son citoquinas que muestran tanto actividad antiproliferativa como antiviral. Los interferones tipo I incluyen interferon-ot (IFN-a) e interferon-ß. IFN- incluye IFN-a que ocurre . de manera natural, y derivados que tienen la secuencia de aminoácidos de un IFN- que ocurre de manera natural, tal como en IFN-a PEGilado. IFN-a que ocurre de manera natural que se ha utilizado en terapias anti-virales incluye IFN-a2a, IFN-a2b. Los derivados de IFN-a que ocurre de manera natural, por ejemplo, IFN-a's PEGilados, también se han utilizado en terapia antiviral. IFN-a's consenso (IFN-con; IFN alfacon; CIFN) son formas de IFN-a tipo I que ocurre de manera no natural. Interferones alfa consenso incluyen lFN-con-, , IFN-con2 e IFN-con3. Los estudios ¡n vitro que comparan las actividades de la célula asesina antiviral relativa, antiproliferativa, y natural de CIFN recombinante con ya sea leucocito u otros interferones tipo uno recombinante demuestran que CIFN despliega actividad significativamente más alta cuando se compara en una base de masa. Otros han reportado que CIFN, cuando se utiliza en el tratamiento de enfermedades susceptibles al tratamiento por interferones alfa, no causa el mismo grado de efectos secundarios en pacientes como lo hacen los interferones alfa. También se ha reportado que dosificaciones más elevadas de 3 a 5 veces de CIFN pueden utilizarse, conduciendo a beneficio terapéutico aumentado, con substancialmente ningún incremento correspondiente en la frecuencia o severidad de efectos secundarios indeseables. Algún éxito se ha reportado en el uso de monoterapia CIFN para tratar pacientes que han fallado en responder a terapia de IFN-a. Aún en vista de las terapias actualmente disponibles, permanece una necesidad de terapias mejoradas para pacientes que fallan el tratamiento. La presente invención dirige esta necesidad.

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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos , para tratar individuos que tienen una infección de virus de hepatitis C (HCV), dichos individuos han fallado en responder a terapia con un IFN-a diferente al interferon consenso (CIFN), o quienes, siguiendo la cesación de la terapia con un IFN-a diferente a CIFN, han sufrido recaída. Los métodos generalmente incluyen un régimen de tratamiento que comprende administrar un primer régimen de dosificación de CIFN, seguido por un segundo régimen de dosificación de CIFN. Ribavirin se administra con al menos el segundo régimen de dosificación. En un aspecto, la invención comprende un método para tratar una infección de virus de hepatitis C en un individuo. Los métodos generalmente incluyen el suministro de CIFN y ribavirin, en donde CIFN se administra en un régimen terapéutico que comprende un primer régimen de dosificación de CIFN, seguido por un segundo régimen de dosificación de CIFN , en donde la concentración de suero diaria promedio más baja de CIFN lograda por el primer régimen de dosificación es mayor a la concentración de suero diaria promedio más alta de CIFN lograda por el segundo régimen de dosificación . Ribavirin se administra durante la administración de al menos el último caso de dosificación del segundo régimen de dosificación, y puede administrarse con eventos de dosificación adicionales continuos con el último evento de dosificación durante el cual la ribavirin se administra. El individuo tratado ha fallado terapia a base de IFN-oc previa, por ejemplo, el individuo ya sea ha fallado en responder a terapia de IFN-a diferente a terapia CIFN, o, después de la cesación de terapia de IFN-a diferente a terapia CIFN, ha sufrido una recaída.

DEFINICIONES El término "pacientes que fallan el tratamiento" (o "fallas del tratamiento") como se utiliza en la presente generalmente se refiere a pacientes infectados por HCV que han fallado en responder a terapia previa para HCV (referidos como "no respondedores") o quienes inicialmente respondieron a terapia previa (por ejemplo, en quienes una respuesta viral inicial (IVR) se observa), pero en quienes la respuesta terapéutica no se mantiene (referidos como "los que recaen"): La terapia previa generalmente puede incluir tratamiento con monoterapia de IFN-a, o terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación de IFN-a puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral tal como ribavirin. Los términos "terapia de IFN-a no CIFN", y "terapia de IFN-a diferente a CIFN", como se utiliza intercambiablemente en la misma en el contexto de terapia de IFN-a previa, se refieren a cualquier terapia a base de IFN-a, diferente a terapia que incluye la administración de CIFN, incluyendo monoterapia de IFN-a y terapia de combinación de IFN-a (por ejemplo, IFN-a y un antiviral tal como ribavirin). Los términos "IFN-a no CIFN" y "IFN-a diferente a CIFN", utilizados intercambiablemente en la misma, se refieren a IFN-a que no es CIFN consenso e incluyen, pero no se limita a, IFN-a2a; IFN-a2b; IFN-a2C; formas recombinantes de IFN-a que ocurre de manera natural, mezclas de IFN-a que ocurre de manera natural (por ejemplo, IFN-an1 e IFN-an3); y derivados, por ejemplo, derivados PEGilados, de lo anterior. El término específicamente excluye IFN-a consenso, como se define abajo. El término "IFN-a consenso" (utilizado intercambiablemente en la misma con "CIFN" e IFN-alfa con"), como se utiliza en la misma se refiere específicamente a un interferon sintético incluyendo IFN-coni, IFN-con2 e IFN-con3, y derivados de los mismos, por ejemplo, derivados PEGilados. Los derivados PEGilados de CIFN pueden producirse de acuerdo a métodos en la materia (ver, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Nos. 5,985,265; 5,382,657; 5,559,213 y 6, 177,074). El término "respuesta viral temprana", utilizado intercambiablemente con "respuesta viral inicial" ("IVR") se refiere a la caída en concentración viral dentro de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 2 días, o aproximadamente 1 semana después del comienzo del tratamiento para infección de HCV. El término "respuesta viral sostenida" (SVR; también se refiere como una "respuesta sostenida" o una "respuesta durable"), como se utiliza en la presente, se refiere a la respuesta dé un individuo a un régimen de tratamiento para infección de HCV, en términos de concentración de HCV en suero. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a ARN de HCV no detectable (por ejemplo, menor a aproximadamente 500, menor a aproximadamente 200, o menor a aproximadamente 100 copias de genoma por mililitro de suero) encontrado en el suero del paciente por un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses siguiendo la cesación del tratamiento. Como se utiliza en la presente, los términos "tratamiento", "tratando", y lo similar, se refieren a obtener un efecto fisiológico y/o farmacológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una enfermedad y/o efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que la enfermedad o un síntoma de una enfermedad ocurra en un sujeto que puede predisponerse a la enfermedad pero quien aún no se ha diagnosticado que la tiene (por ejemplo, incluyendo enfermedades que pueden asociarse con o causarse por una enfermedad primaria (como en fibrosos del hígado que puede resultar en el contexto de infección HCV crónica); (b) inhibir la enfermedad» es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto", y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente, y se refiere a un mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, primates, incluyendo simios y humanos, con humanos siendo de particular interés. Antes de que la presente invención se describa adicionalmente, debe entenderse que esta invención no se limita a modalidades particulares descritas, como tales, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se propone limitarse, ya que el alcance de la presente invención se limitará solamente por las reivindicaciones anexas. En donde un rango de valores se proporciona, se entiende que cada valor de intervención, a la décima de la unidad del límite inferior al menos que el contexto claramente dicte otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor establecido o interventor en ese rango establecido, se comprende dentro de la invención. Los límites, superior e inferior, de estos rangos más pequeños pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños, y también se comprenden dentro de la invención sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango establecido. En donde el rango establecido incluye uno o ambos de los límites, rangos excluyendo cualquiera o ambos de aquellos límites incluidos también se incluyen en la invención. Al menos que se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en la misma tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similares o equivalentes a aquellos descritos en la misma también pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos preferidos y materiales se describen ahora. Todas las publicaciones mencionadas en la misma se incorporan en la presente para referencia para describir y exponer los métodos y/o materiales en conexión con las publicaciones que se citan. Debe observarse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un(a)\ "y", "el(la") incluyen referencias plurales al menos que el contexto dicte claramente otra cosa. De esta manera, por ejemplo, referencia a "una dosis" incluye una pluralidad de tales dosis y referencia a "el método" incluye referencia a uno o más métodos y equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente. Las publicaciones tratadas en la presente se proporcionan solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente debe construirse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a anticipar tal publicación en virtud de la técnica anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación actuales que pueden necesitar confirmarse independientemente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para tratar infección de virus de hepatitis C (HCV) en individuos que tienen una infección de HCV y han fallado el tratamiento, por ejemplo, individuos quienes han fallado en responder a terapia de IFN-oc diferente a terapia de inferieron consenso (CIFN); o quienes, durante o después de la cesación de la terapia de IFN-a diferente a terapia de CIFN, han sufrido una recaída. Los métodos generalmente incluyen la administración de CIFN y un agente antiviral tal como ribavirin como sigue: 1 ) administrar un primer régimen de dosificación de CIFN, opcionalmente con un régimen de dosificación de ribavirin; 2) seguido por un segundo régimen de dosificación de CIFN y un régimen de dosificación de ribavirin. La concentración de suero diaria promedio más baja de CIFN lograda por el primer régimen , de dosificación es más elevada que la concentración de suero diaria promedio más alta de CIFN lograda por el segundo régimen de dosificación. El régimen de dosificación, primero y segundo, de ribavirin puede ser el mismo o diferente. El primer régimen de dosificación de CIFN (también referido como "el régimen de inducción") generalmente incluye la administración de CIFN a aproximadamente 9 µg, aproximadamente 15 g, aproximadamente 18 g, o aproximadamente 27 µg. El primer régimen de dosificación puede comprender un evento de dosificación único, o al menos dos o más eventos de dosificación. El primer régimen de dosificación de CIFN puede administrarse diariamente, cada otro día, tres veces a la semana, o substancialmente de manera continua para lograr una concentración de suero diaria promedio deseada de CIFN. El primer régimen de dosificación de CIFN (que puede administrarse en combinación con un antiviral tal como ribavirin) se administra a un primer periodo de tiempo, tal periodo de tiempo puede ser al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, o al menos aproximadamente 12 semanas. El primer régimen de dosificación de CIFN (opcionalmente administrado con ribavirin) es efectivo para reducir la concentración viral a una concentración viral baja, por ejemplo, una reducción de al menos aproximadamente 0.5 log, al menos aproximadamente 1 .0 log, al menos aproximadamente 1.5 log, al menos aproximadamente 2.0 log, al . menos aproximadamente 2.5 log, al menos aproximadamente 3.0 log, al menos aproximadamente 3.5 log, al menos aproximadamente 4.0 log, al menos aproximadamente 4.5 log, o al menos aproximadamente 5 log, en comparación con la concentración viral pre-tratamiento, se logra por el final del primer régimen de dosificación. El segundo régimen de dosificación de CIFN (también referido como "la dosis de mantenimiento") generalmente incluye la administración de al menos aproximadamente 3 µg, al menos aproximadamente 9 µg, al menos aproximadamente 15 µg, o al menos aproximadamente 18 µg de CIFN. El segundo régimen de dosificación puede comprender un evento de dosificación único, o al menos dos o más eventos de dosificación. El segundo régimen de dosificación de CIFN puede administrarse diariamente, cada otro día, tres veces a la semana, o substancialmente de manera continua para lograr una concentración de suero diaria promedio deseada de CIFN. El segundo régimen de dosificación de CIFN (en combinación con ribavirin) es efectivo para reducir la concentración viral aún más, por ejemplo, a niveles no detectables, por ejemplo, a desde aproximadamente 500 copias de genoma por mi de suero, a menos de o aproximadamente 200 copias de genoma por mi de suero, o a menos de o aproximadamente 100 copias de genoma por mi de suero. El segundo régimen de dosificación de CIFN se administra por al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 20 semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, o al menos aproximadamente 48 semanas. El régimen de tratamiento descrito arriba (es decir, los regímenes de dosificación, primero y segundo) efectúa una respuesta durable (también referida como una "respuesta sostenida"), por ejemplo, ARN de HCV no detectable se encuentra en el suero del paciente por un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis semanas después de la cesación de un régimen de tratamiento como se describe en la misma. CIFN se administra en combinación con un agente antiviral. El agente antiviral puede administrarse simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrarse en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos. Donde CIFN y el agente antiviral se suministran como formulaciones separadas, CIFN y el agente antiviral puede suministrarse por las mismas o diferentes vías. El agente antiviral puede suministrar en el mismo o diferente régimen de dosificación que el CIFN. En una modalidad, los pacientes se tratan con una combinación de CIFN y ribavirin. Ribavirin, -ß-D-ribofuranosil- H- ,2,4- triazola-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., se describe en el índice Merck, compuesto No. 8199, ¦ Onceava Edición. Su fabricación y formulación se describe en Patente de EE.UU. No. 4,21 1 ,771 . La invención también contempla el uso de derivados de ribavirin (ver, por ejemplo, Patente de E.U. No. 6,277,830). La ribavirin puede administrarse oralmente en forma de tableta o cápsula, o en la misma o diferente forma de administración y en la misma o diferente vía que CIFN. Por supuesto, otros tipos de administración de ambos medicamentos, a medida que se vuelven disponibles se contemplan, tales como por rociado nasal, transdérmicamente, por supositorios, por forma de dosificación de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que las dosis apropiadas se suministren sin destruir el ingrediente activo. Ribavirin se administra generalmente en una cantidad que varía desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, desde aproximadamente 60 mg a aproximadamente 125 mg, desde aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por día. En algunas modalidades, ribavirin se administra a través del curso completo de terapia CIFN. Ribavirin se administra con al menos el último régimen de dosificación, y puede administrase con el último régimen de dosificación y cualquier régimen de dosificación adicional dentro del régimen de tratamiento continuo con el último régimen de dosificación. Por ejemplo, en donde el régimen de tratamiento incluye cuatro eventos de dosificación, ribavirin se administra con la cuarta dosis, y puede administrase opcionalmente con las dosis, tercera y cuarta, las dosis, segunda, tercera y cuarta, o con las dosis, primera, segunda, tercera y cuarta. Los regímenes de tratamiento no limitantes incluyen los siguientes. Régimen de Tratamiento 1 A: 15 µg CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 g CIFN/día por 16 semanas a 40 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 1 B: 15 µg CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 µg CIFN/día por 16 semanas a 40 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día las últimas 16-40 semanas. Régimen de Tratamiento 2A: 15 µg CIFN/día por ocho semanas, seguido por 15 µg CIFN tres veces por semana (TIW) por 16-40 semanas. Ribavirin se administra 1 000-1200 mg por día por todo el régimen de tratamiento.

Régimen de Tratamiento 2B: 15 µg CIFN/día por ocho semanas, seguido por 15 g CIFN tres veces por semana (TIW) por 1 6-40 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día las últimas 16-40 semanas. Régimen de Tratamiento 3A: 27 µ9 CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 18 g CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 µ9 CIFN día por 12 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 3B: 27 µg CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 18 µg CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 µg CIFN día por 12 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1 200 mg por día comenzado con el curso de la semana ocho de 1 8 µ9 CIFN/día y continuó por el resto del régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 3C: 27 µg CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 1 8 µ9 CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 µ9 CIFN día por 12 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 12 de 9 µg CIFN/día y continuó por el resto del régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 3D: 27 µg CIFN/d ía por cuatro semanas, seguido por 1 8 µ CIFN/día por ocho semanas, seguido por 9 9 CIFN día por 12 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 24 de 9 µ9 CIFN/TIW y continuó por el resto del régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 4A: 1 8 µ9 CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 9 g CIFN/día por 20 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 4B: 18 µg CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 9 CIFN/día por 20 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000^1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 20 de 9 g CIFN/día y continuó por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 4C: 18 µ9 CIFN/día por cuatro semanas, seguido por 9 µg CIFN/día por 20 semanas, seguido por 9 µg CIFN TIW por 24 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día comenzado con él curso de la semana 24 de 9 µ9 CIFN TIW y continuó por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 5A: 9 µg CIFN/día por 8-12 semanas, seguido por 9 µg CIFN tres veces a la semana para el equilibrio del periodo de tratamiento (por ejemplo, 36 a 40 semanas), en donde el periodo e tratamiento es un total de 48 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg por día por todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 5B: 9 9 CIFN/día por 8-12 semanas, seguido por 9 µg CIFN tres veces a la semana (TIW) para el equilibrio del periodo de tratamiento (por ejemplo, 36 a 40 semanas), en donde el periodo de tratamiento es un total de 48 semanas. Ribavirin se administra 1000-1200 mg comenzado con la administración del curso de tratamiento de 9 µ9 CIFN tres veces a la semana y continuó por todo el resto del régimen de tratamiento. Guía para regímenes de dosis se encuentra en la materia. Ver, por ejemplo, Kaiser ef al., (Abril 20, 2001 ) 36th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Prague; Sjogren (Abril 20, 2001) 36th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Prague; Sjogren (Abril 30, 2001 ) 35h Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Rotterdam; y Balmori Melian and Plosker (2001 ) Drugs 61 : 1 -31 ; y Patente de EE.UU. No. 5,980,884.

IFN-alfa Los presentes métodos incluyen administrar a un paciente "que ha fallado el tratamiento" una cantidad de CIFN y ribavirin efectiva para reducir concentración viral y para efectuar una respuesta viral sostenida. Los pacientes que fallan el tratamiento incluyen no respondedores y los que recaen quienes previamente experimentaron el tratamiento con IFN-a diferente a CIFN. Tales tratamientos previos incluyen tratamiento con monotorapia de IFN-a no CIFN, y terapia de combinación de lFN-a no CIFN (por ejemplo, IFN-a no CIFN más ribaívirin). El término "interferon alfa no CIFN" como se utiliza en la presente se refiere a proteínas IFN-a, diferentes a CIFN, que inhiben la replicación viral y proliferación celular y modular la respuesta inmune. El término "interferon alta no CIFN" incluye: (1 ) cualquier lFN-a que ocurre de manera natural; (2) interferon alfa-2b recombinante tal como interferon Intrón-A disponible de Schering Corporation, Kenilworth, N.J.; (3) interferon alfa-2a recombinante tal como interferon Roferon disponible de Hoffman-La Roche, Nutley, N.J.; (4) interferon alfa-2C recombinante tal como interferon alfa 2 Berofor disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefielti, Conn.; (5) interferon alfa-n1, una mezcla purificada de interferones alfa naturales tal como Sumiferon disponible de Sumitomo, Japón o como interferon alfa-n1 (INS) Wellferon disponible de Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; (6) interferon alfa-n3 una mezcla de interferones alta naturales hechos por Interferon Sciences y disponible de Purdue Frederick, Co., Norwalk, Conn., bajo la marca Alferon. El término "lFN-a no CIFN" también comprende derivados de IFN-oc no CIFN que se derivan para alterar ciertas propiedades tales como vida media del suero. Como tal, el término "IFN-oc no CIFN" incluye IFN-a no CIFN glucosilado; IFN-oc no CIFN derivado con glicol de polietileno "IFN-a PEGilado"); y lo similar. IFN-cc PEGilado, y métodos para hacer el mismo, se tratan en, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Nos. 5,382,657; 5,981,709; 5,824,784; 5,985,265 y 5,951,974. IFN-oc PEGilado comprende conjugados de PEG y cualquiera de las moléculas de IFN-a arriba descritas, incluyendo, pero no limitándose a, PEG conjugado con interferon alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.), interferon alfa 2b (Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.), interferon alfa-2c (Berofor Alfa, Boehringer Ingeilhemi, Ingelheim, Alemania). El término "IFN-cc consenso" (también referido como "CIFN" e "IFN-con") incluye CIFN tal como aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,897,471 y 4,695,623 (por ejemplo, Ejemplos 7, 8 o 9 de las mismas) y el producto específico disponible de Amgen, Inc., (Infergen®, Amgen. Thousand Oaks, Calif .). El término comprende pero no se limita a las secuencias de aminoácidos designadas IFN-coni , IFN-con2 y IFN-con3 que se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 4,695,623 y 4,897,471. Las secuencias de ADN que codifican IFN-con pueden sintetizarse como se describe en las patentes arriba mencionadas u otros métodos estándar.

Agentes terapéuticos adicionales Terapia CIFN de acuerdo a la invención puede llevarse a cabo junto con terapia para enfermedades y desordenes diferentes a HCV que un individuo que tiene un HCV puede padecer. Tales enfermedades incluyen infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH); desordenes incluyen desordenes asociados con infección de VIH, e incluyen, pero no se limitan a, infecciones fúngicas, infecciones del tracto respiratorio, infecciones del ojo, sarcoma de Kaposi, y lo similar. CIFN puede administrase junto con (es decir, simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrase en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos que pueden administrase en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, medicamentos anti-inflamatorios, anti-virales, anti-fúngicos, anti-micobacterianos, antibióticos, amebicidas, tricomonocidas, analgésicos, anti-neoplásticos, anti-hipertensivos, anti-microbiales y/o esteroides. En algunas modalidades, los pacientes se tratan con una combinación de IFN-a y uno o más de los siguientes: antibióticos beta-lactam, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, nitrofurazona, ácido nalidíxico, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, tramcinolona, indometacina, sulindac, aciclovir, amantadina, rimantadina, CD4 soluble recombinante CD4 (rsCD4), anticuerpos anti-receptor (por ejemplo, para rinovirus), neviparina, cidofovir (Vistide™), fosfonoformato de trisodio (Foscarnet™), fanciclovir, penciclovir, valaciclovir, inhibidores de ácido nucleico/replicación, zidovudina (AZT, Retrovir™), didanosina (dideoxinosina, ddl, Videx™), stavudina (d4T, Zerit™), zalcitabina (dideoxicitosina, ddC, Hivid™), nevirapina (Viramune™), lamivudina (Epivir™, 3TC), inhibidores de proteasa, saquinavir (Invirase™, Fortovase™), ritonavir (Norvir™), nelfinavir (Viracept™), efavirenz (Sustiva™), abacavir (Ziagen™), amprenavir (Agenerase™), indinavir (Crixivan™), ganciclovir, AzDU, delavirdina (Rescriptor™), kaletra, trizivir, rifampin, clatiromicin, eritropoyetina, factores estimulantes de colonia (G-CSF y GM-CSF), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido, inhibidores de nucleósido, adriamcina, fluorouracil, metotrexato, asparaginasa y combinaciones de los mismos.

Formulaciones y vías de administración CIFN y ribavirin se administran generalmente a individuos en una formulación (por ejemplo, en la misma o en formulaciones separadas) con un excipiente(s) farmacéuticamente activo(s). Una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables se conocen en la materia y no necesitan tratarse en detalle en la misma. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th Edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutica! Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins, y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds. , 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los agentes terapéuticos CIFN y ribavarin, así como también agentes terapéuticos adicionales como se describen en la presente para terapias de combinación, pueden administrase oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente, parenteralmente u otra vía. CIFN y ribavírin pueden administrarse por la misma vía de administración o por diferentes vías de administración. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por cualquier medio adecuado incluyendo, pero no limitándose a, por ejemplo, oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, aerosol, bucal y subligual), vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), intravesical o ¡nyección en un órgano afectado. El(los) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse por cualquier método bien conocido en la materia. Tales métodos incluyen combinar los compuestos de la presente invención con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable que constituye uno o más ingredientes accesorios. Un vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona en la base de la vía elegida de administración y práctica farmacéutica estándar. Cada vehículo debe ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al sujeto. Este vehículo puede ser un sólido o líquido y el tipo se elige generalmente en base al tipo de administración que se utiliza. Ejemplos de vehículos sólidos adecuados incluyen lactosa, sucrosa, gelatina, agar y polvos voluminosos. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados incluyen agua, aceites y grasas farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros solventes orgánicos, incluyendo, ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones, y solución y o suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes. Tales vehículos líquidos pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservadores, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, endulzantes, espesadores, y agentes fundidores. Los vehículos preferidos son grasas comestibles, por ejemplo, aceite de maíz o cañóla. Glicoles de polietileno, por ejemplo, PEG, también son buenos vehículos.

Cualquier sistema o dispositivo de suministro de medicamento que proporciona el régimen de dosificación de la presente invención puede utilizarse. Una amplia variedad de dispositivos de suministro y sistemas se conoce por aquellos expertos en la materia.

Determinación de la efectividad del tratamiento El si un método sujeto es efectivo para tratar una infección de HCV puede determinarse al medir la carga viral, o al medir un parámetro asociado con infección de HCV, incluyendo, pero no limitándose a fibrosis del hígado. La carga viral puede medirse al medir la concentración o nivel de virus en suero. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, una reacción de cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y una prueba de ADN ramificado (bADN). Los análisis cuantitativos para medir la carga viral (concentración) de ARN de HCV se han desarrollado. Muchos de tales análisis se encuentran disponibles comercialmente, incluyendo una transcripción inversa cuantitativa PCR (RT-PCR) (Amplicor HCV Monitor™, Roche Molecular Systems, New Jersey); y un análisis de amplificación de señal de ADN ramificado (ácido deoxiribonucléico) (Quantiplex™ HCV RNA Assay (bDNA), Chiron Corp., Emeryville, California). Ver, por ejemplo, Gretch eí al., (1995) Ann. Intern. Med. 123:321 -329. Otro método para determinar la carga viral es al medir el nivel de anticuerpos de suero a HCV. Métodos para medir el anticuerpo de suero a HCV son estándar en la materia e incluyen inmunoanálisis de enzima, y análisis de inmunoblot recombinante, ambos de los cuales incluyen detección de anticuerpo a HCV al contactar una muestra de suero con uno o más antígenos HCV, y detectar cualquier anticuerpo que se une a antígenos HCV utilizando un anticuerpo secundario marcado con enzima (por ejemplo, IgG anti-humano de cabra). Ver, por ejemplo, Weiss et al., (1995) Mayo Clon. Proc. 70:296-297; y Gretch (1997) Hepatology 26:43S-47S. Aunque las concentraciones virales son los indicadores más importantes de efectividad de un régimen de dosificación, otros parámetros también pueden medirse como indicaciones secundarias de efectividad. Los parámetros secundarios incluyen reducción de fibrosis del hígado, y reducciones en niveles de suero de proteínas particulares, como se describe abajo. La reducción de fibrosis del hígado se determina al analizar una muestra de biopsia de hígado. Un análisis de una biopsia de hígado comprende valoraciones de dos componentes principales: necroinflamación valorada por "grado" como una medida de la severidad y actividad de la enfermedad en progreso, y las lesiones de fibrosis y remodelación vascular o parenquimal como se valora por "etapa" como siendo reflectiva de progresión de enfermedad a largo plazo. Ver, por ejemplo, Brunt (2000) Hepatol 31 .241 -246; y METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20. En base al análisis de la biopsia del hígado, se asigna una puntuación. Un número de sistemas de puntuación estandarizados existe, el cual proporciona una valoración cuantitativa del grado y severidad de fibrosis. Estos incluyen sistemas de puntuación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwing, e Ishak. Los marcadores de suero de fibrosos del hígado también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los marcadores de suero de fibrosos del hígado incluyen, pero no se limitan a, hilauronato, péptido de precolágeno III de terminal N, dominio 7S del colágeno tipo IV, péptido del precolágeno I de terminal C, y laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de fibrosos del hígado incluyen a-2-macroglobulina, haptoglobina, globulina gamma, apolipoproteína A, y transpeptidasa de glutamiio gamma. Otro indicador secundario de efectividad de un régimen de tratamiento es niveles de suero de aminotransferasa de alanina de suero (ALT). Los niveles de ALT en suero se miden, utilizando análisis estándar. En general, un nivel de ALT de menos de aproximadamente 80, menos de aproximadamente 60, menos de aproximadamente 50, o aproximadamente 40 unidades internacionales por litro de suero se considera normal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de IFNa es una cantidad efectiva para reducir los niveles de ALT a menos de aproximadamente 200 IU, menos de aproximadamente 150 IU, menos de aproximadamente 125 IU, menos de aproximadamente 100 IU, menos de aproximadamente 90 IU, menos de aproximadamente 80 IU, menos de aproximadamente 60 IU, o menos de aproximadamente 40 IU.

SUJETOS ADECUADOS PARA TRATAMIENTO Individuos quienes se han diagnosticado clínicamente como infectados con HCV son adecuados para tratamiento con los métodos de la presente invención. Los individuos que se infectan con HCV se identifican como teniendo ARN de HCV en su sangre, y/o teniendo anticuerpo anti- HCV en su suero. Tales individuos incluyen individuos positivos de ELISA anti-HCV, e individuos con un análisis de inmunoblot recombinante positivo (RIBA). Tales individuos también pueden, pero no necesita, tener niveles de ALT en suero elevados. Los pacientes para quienes la terapia de la invención es de particular beneficio incluyen pacientes que fallan el tratamiento, que incluyen pacientes que han fallado en responder a terapia de HCV previa (referidos como "no respondedores") o quienes inicialmente respondieron a terapia previa, pero en quienes la respuesta terapéutica no se mantuvo (referidos como "los que recaen")- La terapia previa generalmente puede incluir el tratamiento con monoterapia de IFN- o terapia de combinación de IFN-a, eri donde la terapia de combinación puede incluir la administración de IFN-oc y un agente antiviral tal como ribavirin. Como ejemplos no limitantes, los individuos pueden tener una concentración de HCV de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5x105, o al menos aproximadamente 106, copias de genoma de HCV por mililitro de suero. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos expertos en la materia que varios cambios pueden hacerse y equivalentes pueden substituirse sin apartarse del espíritu real y alcance de la invención. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptar una situación particular, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Tales modificaciones se proponen encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar una infección de virus de hepatitis C en un individuo, el método comprendiendo administrar interferon-ot consenso (CIFN) y ribavirin, en donde C1FN se administra en un régimen terapéutico que comprende un primer régimen de dosificación de CIFN, seguido por un segundo régimen de dosificación de CIFN, en donde la concentración de suero diaria promedio más baja de CIFN lograda por el primer régimen de dosificación es mayor a la concentración de suero diaria promedio más alta de CIFN lograda por el segundo régimen de dosificación, y en donde el individuo tratado ha fallado la terapia a base de IFN-oc previa diferente a terapia de CIFN. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque ribavirin se administra durante la administración de al menos el último evento de dosificación del segundo régimen de dosificación . 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque ribavirin se administra con eventos de dosificación adicionales continuos con el último evento de dosificación durante el cual se administra ribavirin . 4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caractenzado porque el individuo ha fallado en responder a terapia a base de IFN-cc previa diferente a terapia CIFN. 5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque el individuo ha sufrido de una recaída después de la cesación de la terapia de IFN-a diferente a terapia CIFN. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 15 µ9 CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µQ CIFN por día por un periodo de 16 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 15 µg CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µ9 CIFN tres veces por semana por 1 6 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 8. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 15 µg CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 15 µg CIFN tres veces por semana por 1 6 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 9. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque ef primer régimen de dosificación comprende administrar 15 µ CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 15 µg CIFN tres veces por semana por 1 6 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día durante el segundo régimen de dosificación. 10. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 27 µ^ CIFN por día por cuatro semanas, seguido por administrar 18 µg CIFN por día por odio semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN por día por 12 semanas seguido por administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 1 1 . El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 27 µ9 CIFN por día por cuatro semanas, seguido por administrar 18 µg CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN por día por 12 semanas seguido por administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día comenzado con el curso de la semana ocho de 18 µ CIFN por día y continuó la administración de ribavirin por el resto del régimen terapéutico. 12. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 27 µ9 CIFN por día por cuatro semanas, seguido por administrar 18 µg CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µ§ CIFN por día por 12 semanas seguido por administrar 9 g CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 12 de 9 µg CIFN por día y continuó la administración de ribavirin por el resto del régimen terapéutico. 13. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 27 µg CIFN por día por cuatro semanas, seguido por administrar 18 µg CIFN por día por ocho semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 g CIFN por día por 12 semanas seguido por administrar 9 CIFN tres veces por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 24 de 9 µg CIFN tres veces por semana y continuó la administración de ribavirin por el resto del régimen terapéutico. 14. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 18 µg CIFN por día por cuatro semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN por día por 20 semanas seguido por administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1 000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 15. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 18 g CIFN por día por cuatro semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN por día por 20 semanas seguido por administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1 000 a 1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 20 de 9 µg CIFN por día y continuó la administración de ribavirin por el resto del régimen terapéutico. 16. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 18 µg CIFN por día por cuatro semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN por día por 20 semanas seguido por administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 24 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día comenzado con el curso de la semana 24 de 9 µg CIFN tres veces por semana y continuó la administración de ribavirin por el resto del régimen terapéutico. 17. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 9 µ9 CIFN por día por 8 a 12 semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 36 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por día por todo el régimen terapéutico. 18. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer régimen de dosificación comprende administrar 9 µ9 CIFN por día por 8 a 12 semanas, en donde el segundo régimen de dosificación comprende administrar 9 µg CIFN tres veces por semana por 36 a 40 semanas, y en donde ribavirin se administra a 1000 a 1200 mg por todo el segundo régimen de dosificación. 19. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el régimen terapéutico logra una respuesta viral sostenida.