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MXPA04000388A - Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales. - Google Patents

Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.

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Publication number
MXPA04000388A
MXPA04000388A MXPA04000388A MXPA04000388A MXPA04000388A MX PA04000388 A MXPA04000388 A MX PA04000388A MX PA04000388 A MXPA04000388 A MX PA04000388A MX PA04000388 A MXPA04000388 A MX PA04000388A MX PA04000388 A MXPA04000388 A MX PA04000388A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
alkyl
aryl
salt
Prior art date
Application number
MXPA04000388A
Other languages
English (en)
Inventor
I Villamil Clara
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos que inhiben la actividad de MMP, particularmente compuestos que inhiben MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13, mientras que, en general, presentan una inhibicion relativamente pequena o inexistente contra MMP-1 y MMP-14. Esta invencion se refiere tambien a compuestos que inhiben adicional o alternativamente actividad agrecanasa. Esta invencion se refiere, ademas, a un procedimiento para inhibir la actividad de MMP, particular la actividad patologica de MMP. Dicho procedimiento es particularmente adecuado para usarlo con mamiferos, como por ejemplo humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpances, etc.), animales de compania (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, ganado, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), y animales salvajes y de zoologico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.).

Description

HÍDROXIMATOS DE SULFONILARILO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ' METALOPROTEINASAS MATRICIALES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en general, a inhibidores de proteinasa (conocida también como "proteasa") y, más particularmente, a hidroximatos de sulfonilarilo (conocidos también como "ácidos hidroxámicos de sulfonilarilo") que, entre otros, inhiben las metaloprotei asas matriciales (conocidas también como "metaloproteasas matriciales" o "MMP") y/o la actividad de la agrecanasa. Esta invención se refiere también a composiciones de dichos inhibidores, intermedios para la síntesis de dichos inhibidores, procedimientos de preparación de dichos inhibidores y procedimientos de prevención o tratamiento de las afecciones relacionadas con la actividad de MMP, particularmente afecciones patológicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tejido conectivo es un componente necesario para todos los mamíferos. Proporciona rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad. Los componentes del tejido conectivo incluyen, " por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos elementos bioquímicos confeccionan (o son componentes de) estructuras, como por ejemplo piel, hueso, dientes, tendón, cartílago, membrana basal, vasos sanguíneos, córnea y humor vitreo. En condiciones normales, los procedimientos de renovación y/o reparación del tejido conectivo están en equilibrio con la producción de tejido conectivo. La degradación del tejido conectivo se lleva a cabo por la acción de proteinasas liberadas por células residentes del tejido y/o células invasoras inflamatorias o tumorales.
Las metaloproteinasas matriciales, una familia de proteinasas dependientes de zinc, componen una clase principal de enzimas implicadas en la degradación del tejido conectivo. Las metaloproteinasas matriciales se dividen en clases, teniendo alguno de sus miembros varios nombres. diferentes de uso común. Algunos ejemplos son: MMP-1 (conocida también como colagenasa 1 , fibroblasto colagenasa o EC 3.4.24.3); MMP-2 (conocid también como gelatinasa A, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de la membráha basal o EC 3.4.24.24), MMP -3 (conocida también como estromelisina 1 o EC -3.4.24.17), proteoglicanasa, MMP-7 (conocida también como matrilisina), MMP-9 (conocida también como gelatinasa B, gelatinasa de 92 kDa o EC 3.4.24.35), MMP- 10 (conocida también como estromelisina 2 o EC 3.4.24.22), MMP-11 (conocida también como estromelisina 3), MMP- 12 (conocida también como metaloelastasa, elastasa macrófago humana o HME), MMP- 13 (conocida también como colagenasa 111) y MMP- 14 (conocida también como MT1-MMP o MMP de membrana). Véase, en general, Woessner, J.F., "The Matrix Metalloprotease Family" en Matrix Metalloproteinases, pág. 1-14 (editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998). La degradación excesiva del tejido conectivo por las MMP es una característica de la mayoría de las afecciones patológicas. La inhibición de las MMP proporciona, por lo tanto, un mecanismo de control para la descomposición del tejido para evitar y/o tratar estas afecciones patológicas. Dicha afecciones patológicas incluyen, en general, por ejemplo, destrucción tisular, enfermedades fibróticas, debilitamiento matricial patológico, reparación defectuosa de las heridas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades del riñon, enfermedades del hígado, enfermedades de los huesos y enfermedades del sistema nervioso central. Ejemplos específicos de dichos afecciones incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, esclerosis múltiple, úlcera por decúbito, úlcera corneana, úlcera epidérmica, úlcera gástrica, metástasis tumoral, invasión tumoraí angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, enfisema, otosclerosis, aterosclerosis ptoteinuria, trombosis coronaria, cardiomiopatía dilatada, fallo cardiaco congestivo, aneurisma aórtico, epidermolisis bullosa, enfermedad ósea, enfermedad de Alzheimer y reparación defectuosa de heridas (por ejemplo, reparaciones débiles, adhesiones como por ejemplo adhesiones postquirúrgicas y cicatrización). Las metaloproteinasas matriciales están implicadas, también en la biosíntesis de los factores de necrosis tumoral (TNF). Los factores de necrosis tumoral están implicados en la mayoría de afecciones patológicas. El TNF-a, por ejemplo, es una citoquina que actualmente se cree que se produce inicialmente como molécula asociada a célula de 28 l D. Se libera como forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos dañinos in vitro e in vivo. El TNF-a puede provocar y/o contribuir a los efectos de la inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, esclerosis múltiple, enfermedades fíbróticas, cáncer, enfermedades infecciosas (por ejemplo, malaria, infección microbacteriana, meningitis, etc.), fiebre, psoriasis, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, reperfusión postisquémica y fallo cardiaco congestivo), enfermedades pulmonares, hemorragia, coagulación, herida alveolar hiperóxica, daño por radiación y respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante el shock (por ejemplo, shock séptico y shock hemodináinico). La liberación crónica de TNF-a activo puede provocar caquexia y anorexia. El TNF-a también puede ser letal. La inhibición de la producción y la acción de TNF (y los compuestos relacionados) es un tratamiento clínico importante de la enfermedad. La inhibición de las metaloproteinasas matriciales es un mecanismo que se puede usar. Se ha presentado que los inhibidores de MMP (por ejemplo, inhibidores de colagenasa, estromelisina y gelatinasa), por ejemplo, la liberación de TNF-ct. Véase, por ejemplo, Gearing et al. Nature, 376, 555-557 (1994). Se ha presentado también que los inhibidores de MMP inhiben la TNF-a convertasa, „una metaloproteinasa implicada en la formación de TNF-a activo. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO WO 94/24140. Véase también la publicación internacional WO 94/02466. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO WO 97/20824. Las metaloproteinasas matriciales están implicadas también en otros procesos bioquímicos en mamíferos. Estos incluyen el control de la ovulación, la involución uterina tras el parto, implantación posible, escisión de APP (proteína precursora de ß-amiloide) de la placa ainiloide, e inactivación de (inhibidor de proteasa ai) (ai-PI). La inhibición de las MMP puede ser, por lo tanto, un mecanismo para controlar la fertilidad. Además, aumentando y manteniendo los niveles de un inhibidor de serina proteasa endógeno o administrado (por ejemplo, ?¾-??) da soporte al tratamiento y prevención de afecciones patológicas como por ejemplo enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades del envejecimiento (por ejemplo, pérdida de piel o de estiramiento y elasticidad de los órganos). ¦ - Se conocen numerosos inhibidores de metaloproteinasas. Véase, en general, Brown,. P.D., "Synthetic Inhibitors of Matrix Metalloproteinases", en Matrix Metalloproteinases, pág. 243-61 (editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA, 1998). Los inhibidores de metaloproteinasas incluyen, por ejemplo, productos bioquímicos naturales, como por ejemplo inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP), macroglubulina a2 y sus análogos y derivados. Estas son moléculas proteicas de aito peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteinasas. -1 También se han presentado un pequeño número de compuestos de tipo péptido para inhibir la metaloproteinasas. Se ha presentado que los derivados de mercaptoamida de pepfidilo, por ejemplo, inhiben la enzima conversora de angiotensina (conocida también como ACE) in vitro e in vivo. La ACE ayuda en la producción de angiotensina II, una potente sustancia compresora en mamíferos. La inhibición de ACE lleva a disminuir la tensión sanguínea. Se han presentado también una amplia variedad de compuestos tiol para inhibir las MMP. Véase, por ejemplo, el documento WO 95/12389. Véase, por ejemplo, el documento WO 96/1 1209. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n° 4.595.700. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n° 6.013.649. Se ha presentado también una gran variedad de compuestos hidroxomato para inhibir las MMP. Dichos compuestos incluyen hidroximatos que tiene una estructura carbonada. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO WO 95/29892. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO WO 97/24117. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO WO 97/49679. Véase, por ejemplo, la patente europea n° EP 0 780 386. Dichos compuestos incluyen también hidroximatos que tienen esqueletos estructurales de peptidilo o esqueletos estructurales de peptidomiméticos. Véase, por ejemplo, la publicación internacional WIPO n° WO 90/05719. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 93/20047. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 95/09841. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 93/20047. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 95/09841. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 96/06074. Véase también, Schwartz et al, Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992). Véase también, Rasmussen et al, Pharmacol Ther., 75(l):69-75 (1997). Véase también, Denis et al, Invest New Drugs, 15 (3): 175-185 (1997). Se ha presentado también, adicionalmente, que los hidroximatos de sulfamato inhiben las MMP. Véase, la publicación internacional WIPO n° WO 00/46221. Y se han presentado diversos hidroximatos de sulfona aromáticos que inhiben las MMP. Véase, la publicación internacional WIPO n° WO.99/25687. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 00/50396. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 00/69821. Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 98/38859 (que describe) por ejemplo, hidroximatos de sulfonilarilo y heteroarilo). Véase también, la publicación internacional WIPO n° WO 00/69819 (igual). A menudo es ventajoso que un fármaco inhibidor de MMP tenga preferencia por cierta(s) MMP sobre otra(s) MMP. Por ejemplo, típicamente se prefiere inhibir MMP-2, MMP-3, MMP-9 y/o MMP-13 (particularmente MMP-13) para tratar y/o prevenir cáncer, inhibir la metástasis e inhibir la angiogénesis. También se prefiere, típicamente, inhibir MMP-13 cuando se previene y/o trata la osteoartritis. Véase por ejemplo, Mitchell et al, J Clin. Invest., 97:761-768 (1996). Véase también, Reboul et al., J Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996). Normalmente, sin embargo, es preferible usar un fármaco que tiene un efecto inhibidor muy pequeño o inexistente sobre MMP-1 y MMP-14. Esta preferencia es el resultado del hecho de que ambas MMP-1 y MMP-14 están implicadas en diversos procesos homeostáticos y, en consecuencia, la inhibición de MMP-1 y MMP-14 tiende a interferir con dichos procesos. Muchos inhibidores de MMP conocidos presentan efectos inhibidores iguales o similares contra cada una de las MMP. Por ejemplo, se ha informado que el batimastato (un hidroximato de peptidomimético) presenta valores de C¾0 de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nM contra cada MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9. Se ha informado que el marimastato (otro hidroximato de peptidomimético) presenta que es otro inhibidor de MMP con un amplio espectro con un espectro inhibidor de enzima i similar al del baíismastato, excepto que el marimastato presenta un valor de C¾o contra MMP-3 de 230 nM. Véase, Ramussen et al, Pharmacol. Ther., 75(l):69-75 (1997). El metaanálisis de los datos de estudios de Fase I/II usando marimastato en pacientes con cánceres avanzados, que progresan rápidamente, refractarios al tratamiento de tumores sólidos (colorectal, pancreático, ovárico y prostático) indicó una reducción relacionada con la dosis en el aumento de antígenos específicos para el cáncer usados como marcadores sustitutos para la actividad biológica. Aunque marimastato presentó alguna medida de eficacia mediante estos marcadores, se observaron efectos tóxicos. La toxicidad de marimastato más común relacionada con el fármaco en estos ensayos clínicos fue el dolor y tenacidad musculoesquelético, que suele comenzar en las pequeñas articulaciones en las manos, y que después se extiende a los brazos y los hombros. Un pequeño descanso de 1-3 semanas seguida de una reducción de la dosificación permite continuar el tratamiento. Véase, Rasmussen et al, Pharmacol. Ther., 75(l):69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad del efecto inhibitorio entre las MMP es la causa de dicho efecto. Otra enzima implicada en afecciones patológicas relacionadas con una degradación excesiva del tejido conectivo en agrecanasa, particularmente agrecanasa-1 (conocida también como ADAMTS-4). Específicamente, el cartílago de las articulaciones contiene grandes cantidades de agrecano de proteoglicano. El agrecano de proteoglicano proporciona propiedades mecánicas que ayudan al cartílago articular a soportar la deformación por compresión durante la coyuntura de las articulaciones. La pérdida de fragmentos de agrecano y su liberación al fluido sinovial causado por escisiones proteolíticas es un suceso patofísiológico central en osteoartritis y artritis reumatoide. Se ha informado de que existen dos sitios principales de escisión en los dominios interglobulares proteolíticamente sensibles en la zona N-terminal del núcleo proteico del agrecano. Se ha informado de que uno de estos sitios es escindible por diversas metaloproteasas matriciales. El otro sitio, sin embargo, se presentado como escindible por agrecanasa- 1. Por lo tanto, la inhibición de la actividad excesiva de la agrecanasa proporciona una prevención y/o procedimiento de tratamiento adicional y/o alternativo para afecciones inflamatorias. Véase, en general, Tang, B.L. "ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matriz Proteasas" Int'l Journal of Biochemistry & Cell Biology,, 33, pág. 33-44 (2001). Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, heridas articulares, artritis reactiva, artritis pirofosfato aguda y artritis psoriática. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea publicada con el n° EP 1 081 137 Al. Además de las afecciones inflamatorias, hay evidencia también de que la inhibición de agrecanasa se puede usar para evitar o tratar el cáncer. Por ejemplo, se han observado niveles excesivos de agrecanasa- 1 con una estirpe celular de ghoma. Se ha postulado también que la naturaleza enzimática de la agrecanasa y sus similaridades con las MMP apoyaría la invasión tumoral, metástasis y angiogénesis. Véase Tang, Int'l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pág. 33-44 (2001). Se han presentado diversos compuestos hidroximato que inhiben-la agrecanasa-1. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente europea publicada con el n° EP 1 081 137 Al. Dichos compuestos incluyen también, por ejemplo, los descritos en la publicación internacional de patente WIPO n° WO/09000. Dichos compuestos incluyen, además, por ejemplo, los descritos en la publicación internacional de patente WIPO n° WO 00/59874. A la vista de la importancia de los inhibidores de MMP de hidroximato en la prevención y tratamiento de diversas afecciones patológicas y la falta de especificidad enzimática mostrada por 2 o más fármacos inhibidores potentes de MMP que han estado en ensayos clínicos, continua habiendo una necesidad de hidroximatos que tengan una mayor especificidad enzimática (preferiblemente hacia MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13 e, incluso, más particularmente hacia MMP-13), mientras que presentan una inhibición muy pequeña o inexistente por MMP-1 y/o MMP- 14. Continua habiendo una necesidad por inhibidores de agrecanasa de hidroximato que se pueden usar para prevenir o tratar afecciones relacionadas con la actividad agrecanasa. La siguiente descripción describe compuestos hidroximato que tienden a presentar dichas actividades deseables.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de MMP, particularmente compuestos que inhiben MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13, mientras que, en general, presentan una inhibición relativamente pequeña o inexistente contra MMP-1 y MMP- 14. Esta invención se refiere también a compuestos que inhiben adicional o alternativamente actividad agrecanasa. Esta invención se refiere, además, . a un procedimiento para inhibir la actividad de MMP, particular la actividad patológica de MMP. Dicho procedimiento es particularmente adecuado para usarlo con mamíferos, como por ejemplo humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, ganado, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.). Brevemente, por lo tanto, la invención se refiere, en parte a un compuesto ácido hidroxámico de sulfonilarilo o una sal del mismo (particularmente- una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En una realización, el compuesto ácido hidroxámico de sulfonilarilo tiene una estructura que se corresponde con la Fórmula VIIC: VnC En esta realización:- W2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende nitrógeno unido a sul&nilo. -A-R-E-Y es un sustituyente de W unido en la posición 4 de con respecto al nitrógeno unido a sulfonilo. A es un enlace, -O-, -S-, -S(0>, -S(0)2-, -N(Rk)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, C(H)=C(H)-, -C=C-, -N=N-, -N(H)-N(H)-, -N(H)-C(0)-N(H)-, -C(S)-N(Rk , -N(Rk)-C(S)-, -C(H)2-, -0-C(H)2-, -C(H)2-0-, -S-C(H)2- o -C(H)2-S-. R es alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ¦ ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo o heterocicloalquiltioalquilo. En la presente memoria descriptiva, el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, amino, alquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, alcoxicarbonilalquilo, alquilen Ci-C2 dioxi, hidroxicarbonilal quilo, hidroxicarbonilalqmlammo, alcanoilamino y alcoxicarbonilo. E es un enlace, -C(O)-, -C(0)-R -,-Rg-C(0)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, - S(0)2-, -S(0)2-Rg-, -Rg-S(0)2-, N(Rk)-S(0)2- o -S(0)2-N(Rk)-. Y no está o es hidrógeno, hidroxi, nitrilo, nitro, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Ra-oxialquilo, perfluoroalquütio, alquenilo, heterocicloalquilo o alcoxicarbonilo. En la presente memoria descriptiva, el arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, nitro, nitrilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y aminoalcanílo, aralquilo y arilo. El nitrógeno del amino del aminoalcanoilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo o aralquilo. R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, -N(R )(Rc), alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, hidroxialquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquiltio, N(R )(Rc)-alcoxi, N(Rb)(Rc)-carbonilo, N(R )(R°)-alquiltio y N(Rb)(Rc)-sulfonilo. Alternativamente, R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros. R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, N(R )(Rc)-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alcanoilo, haloalcanoilo, N(Rb)(Rs)-alcanoilo, arilo, arilalquilo, aroilo, arilalquilcarbonilo o arilalcoxi. Rb y Rc' se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbpxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbo ilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo. Cualquier nitrógeno del amino de Rb o Rc puede estar: insustiruido, · sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf. Cada Rd y Re se selecciona, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo. Cada Rf se selecciona, independientemente, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y -N(Rd)(Re). Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, alquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, aldehido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alquilendioxi, ariloxialquilo, ariltio, alcoxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, ariloxicarboniloxi, -NCR11)^), N(Rh)(R*)-carboniloxi, NCR^RÓ-carbonilo, N(Rh)(R')-alcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, N(Rh)(R¡)-sulfonilo, N(Rh), trifluorometilsulfonil- N(Rh , heteroarilsulfonil- N(Rh)-, arilsulfonil- N(Rh)-, arilsulfonilo- N(Rh)-carbonilo, alquilsulfonil- N(Rh)-, arilcarbonilo- N(Rh)-sulfonilo, o alquilsulfonil- N(Rh)-carbonilo. Cada Rh se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, alcanoilo, haloalcanoüo, aminoalcanoilo insustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo. En la presente memoria descriptiva, cada uno de dichos grupos (incluyendo los sustituyentes de cualquier aminoalquilo o aminoalcanoilo sustituido) está sustituido opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes RJ. 1 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, haloalcanoüo, aminoalcanoilo insustituido, aminoalcanolílo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroaroilo o heterociclo. En la presente memoria descriptiva, cada uno de dichos grupos está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes RJ. Cada R1 se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, haloalcanoüo, aminoalcanoilo sustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo. Los sustituyentes del aminoalquilo sustituido o del aminoalcanoilo sustituido se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Rk es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, N(Rc)(Rd)-carbonilo, N(Rc)(Rd)-sulfonilo, N(Rc)(Rd)-alcanoilo o N(Rc)(Rd)-alquilsulfonilo. En otra realización, el compuesto ácido hidroxámico sulfonilarilo se corresponde con-la estructura VIA-1 : En esta realización: W2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende nitrógeno unido a sulfonilo. R4 es un sustituyente de W2 unido en la posición 4 de W2 con respecto al nitrógeno unido a sulfonilo. R4 tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono. R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, -N(Rb)(R°), alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, hidroxialquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquiltio, N(Rb)(Rc)-alcoxi, N(Rb)(Rc)-carbonilo, N(Rb)(Rc)-alquiltio y N(Rb)(R°)-sulfonilo. Alternativamente, R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros. R20 es -N(H)(OH). Rb y Rc se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo. Cualquier nitrógeno del amino de Rb o Rc puede estar: insustituido, sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf. Cada Rd y Re se selecciona, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo. Cada Rf se selecciona, independientemente, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y -N(Rd)(Re). Esta invención se refiere también, en parte, a un procedimiento para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de las metaloproteasas matriciales en un animal huésped. El procedimiento comprende administrar uno de los compuestos mencionados adicionalmente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección. En una de dichas realizaciones, la afección comprende destrucción tisular, una enfermedad fibrótica, debilitamiento matricial patológico, reparación defectuosa de heridas, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad ósea, una enfermedad del sistema nervioso central, o cáncer. Ejemplos específicos de dichas afecciones incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, agiogénesis tumoral, una úlcera gástrica, una úlcera corneana, enfermedad periodontal, esclerosis múltiple, reparación débil de heridas, adhesión, cicatrización, fallo cardiaco congestivo, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer. Oros ejemplos específicos incluyen úlcera por decúbito, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, cardiomiopatía dilatada, epidermolisis hullosa y aneurisma aórtico. En otra de dichas realizaciones, la afección comprende una afección del hígado (por ejemplo, cirrosis hepática) o una afección del riñon. Esta invención se refiere también, en parte, a un procedimiento para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de las metaloproteasas matriciales en un animal huésped, comprendiendo dicho procedimiento administrar uno de los compuestos mencionados anteriormente en una cantidad eficaz para inhibir MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13. Esta invención se refiere también, en parte, a un procedimiento para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de TNF-a (incluyendo la actividad TNF-a convertasa) en un animal huésped. En una realización, el procedimiento de prevención o tratamiento comprende administrar uno de los compuestos mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de TNF-a. Ejemplos de dicha afección incluyen inflamación, una enfermedad pulmonar, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, una enfermedad fibrótica, cáncer, una enfermedad infecciosa, fiebre, psoriasis, hemorragia, coagulación, daño por radiación, respuestas en fase aguda de shock y sepsis, anorexia y caquexia. Esta invención se refiere, adicionalmente, en parte a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y el uso de estas composiciones en los procedimientos de prevención o tratamiento descritos anteriormente para una afección relacionada con la actividad de MMP, TNF-a y/o agrecanasa. Esta invención se refiere, además, en parte al uso de los compuestos descritos anteriormente o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para usar en la prevención o tratamiento de una afección relacionada con la actividad de MMP, TNF-a y/o agrecanasa. Otros beneficios de la invención de los Solicitantes se harán aparentes para los expertos en la técnica leyendo esta patente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Esta descripción detallada de las realizaciones preferidas sólo pretende informar a otros expertos en la técnica con la invención de los Solicitantes, sus principios y su aplicación práctica de manera que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, según se ajusten mejor a las necesidades de un uso particular. Esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, aunque hacen referencia a las realizaciones preferidas de esta invención, sólo tienen propósito ilustrativo. Esta invención, por lo tanto, no se limita a las realizaciones preferidas en esta patente, y puede sufrir diversas modificaciones.
A. Compuestos de esta invención Según esta invención, se ha encontrado que ciertos hidroximatos de sulfonilarilo o heteroarilo tienden a ser eficaces para inhibir MMP y/o agrecanasa. En el contexto de la inhibición de MMP, dichos hidroximatos tienden a ser particularmente eficaces para inhibir las MMP relacionadas con una degradación excesiva (o, de lo contrario, patológica) del tejido conectivo. Más específicamente, los Solicitantes han encontrado que estos hidroximatos tienden a ser eficaces para inhibir MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13, que pueden ser particularmente destructivas para el tejido si están presentes o si se generan en cantidades o concentraciones anormalmente excesivas. Además, los Solicitantes han descubierto que estos hidroximatos tienden a ser selectivos para inhibir MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13 (así como otras MMP relacionadas con afecciones patológicas) y evitar la inhibición excesiva de otras MMP (particularmente MMP-1 y MMP- 14) esenciales para la función corporal normal (por ejemplo, renovación y reparación de tejidos). La presente invención se refiere, en parte, a un compuesto ácido hidroxámico sulfonilarilo o heteroarilo, una sal de dicho compuesto (como por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, que puede actuar como inhibidor de metaloproteasa matricial y/o agrecanasa en un animal huésped), un precursor de dicho compuesto o un profármaco de dicho compuesto. Los compuestos usados en esta invención corresponden, generalmente, a la estructura de fórmula A: En la presente memoria descriptiva, la estructura anular W es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros. Los anillos aromáticos o heteroaromáticos contemplados incluyen, por ejemplo, 1,2-fenileno; 2,3-piridinileno; 3,4-piridinileno; 4,5-piridinileno; 4,5-piridinileno; 2,3-pirazinileno; 4,5-pirimidinileno y 5,6-pirimidinileno. El 1,2-fenileno (un anillo de fenilo 1,2-disustituido) es un anillo W particularmente preferido, y, por lo tanto, a veces se usa de manera ilustrativa en la presente memoria descriptiva como W. Cada una de las variables y y z son cero o uno de manera que la suma de x e y es cero o 1. Por lo tanto, cuando z es 1, el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula A2: A2 En la presente memoria descriptiva, X es -CH2- o -N(R9)-, en la que R9 es hidrógeno, arilo, alquilo o aralquilo. En una realización a menudo preferida, X es -CH2-, es decir, el compuesto se corresponde con la estructura de fórmula A3: A3 Cuando y es 1, el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula Al: En una de dichas realizaciones, R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, tiol, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, Ra-oxiaIquilo, R8-tioalquilo, -N(Rb)(R°), N(Rb)(R°)-alquilo, N(Rb)(Rc)-alcanoil- N(R )-alquilo, N(Rb)(R°)-alcoxi, N(Rb)(Rc)-alcoxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclotio, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi y heteroariltio. En otra realización, R2 y RJ se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C]-G] y amino. Alternarivamente, R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos ambos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 a 6 miembros). Dicho anillo es un anillo heterocíclico, el(los) heteroátomo(s) del anillo es/son oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Cualquier átomo de azufre del anillo puede estar sustituido con 1 o 2 oxígenos y cualquier átomo de nitrógeno del anillo puede estar sustituido con hidrocarbilo C 1 -C4, ciclohidrocarbilo C3-C6, hidrocarbilcarbonilo Cj-C4 o hidrocarbilsulfonilo C 1 -C4. En una realización a menudo preferida, ambos y y z son cero, de manera que el compuesto se corresponde con, la estructura de Fórmula C: C R5 y R6, junto con los átomos a los que R5 y R6 están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico alifático. o aromático que tiene de 5 a 7 miembros. Alternativamente, R5 y R6 se seleccionan, independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, amino insustituido o sustituido (es decir, -N(Rfa)(R°)), alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, hidroxialquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterociclooxi, RbR°aminoalquilo (es decir, N(Rb)(R°)-alquilo), R Rcaminoalcoxi (es decir, N(Rb)(Rc)-alcoxi), R Rcaminocarbonilo (es decir, N(Rb)(Rc)-carbonilo), RbRcaminoalquiltio (es decir, N(Rb)(Rc)-alquiltio) y RbRcaminosulfonilo (es decir, N(Rb)(R°)-sulfonilo). En otra realización, R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y RbRcaminoaIquilo. Aún en otra realización, R5 y R6 se seleccionan, independientemente,- del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo (preferiblemente hidrocarbilo C 1-C4), hidroxihidrocarbilo, hidroxi, amino, dihidrocarbilamino, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, heterociclooxi y heterociclotio. Rb y Rc se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo (preferiblemente perfluoroalquilo o trifluorometilalquilo), carboxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfluoroalcoxíalquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo. Cualquier nitrógeno del amino de Rfa o Rc puede estar: insustituido, sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf. Cada Rd y Re se selecciona, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquílcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo. Cada Rf se selecciona, independientemente, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y -N(Rd)(Re).
En una realización, R20 es -0-R21, en la que R21 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilo, aril-alquilo Ci-C6, o un catión farmacéuticamente aceptable. En otra realización, R20 es -NR13-0-R22, en la que R22 es un grupo protector que se puede eliminar de manera selectiva; y R13 es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o bencilo. En otra realización, R20 es -NR23R24. R23 y R24 se pueden seleccionar, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C5, aminoalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, arilo y arilalquilo Ci-C6. Alternativamente, R23 y R24, junto con .el nitrógeno al que están unidos ambos, pueden formar un anillo de 5 a 8 miembors, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre.,' ' Aún en otra realización, R20 es - R13-0-R14, en la que R13 es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o bencilo; y R14 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable o -C(V)R15. En la presente memoria descriptiva, V es O o S; y R15 es alquilo Ci-C6, arilo, alcoxi Ci-C6, heteroarilalquilo C\-Ce, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C6, ariloxi, arilalcoxi Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heteroarilo o aminoalquilo Ci-C6. Como el nitrógeno del aminoalquilo Ci-C6: el nitrógeno del aminoalquilo C1-C6, puede estar insustituido; el nitrógeno del aminoalquilo Ci-C6, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-Ce, arilo, arilalquilo CI-CÓ, cicloalquil C3-C8-alquilo C I -CÓ, arilalcoxicarbonilo Ct-Có, alcoxicarbonilo Ci-C6 y alcanoilo Ci-Ce; o el nitrógeno del aminoalquilo C I-CÓ, junto con los 2 sustituyentes unidos al mismo, pueden formar un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 a 8 miembros. En una de dichas realizaciones particularmente preferidas, R20 es N(H)(OH) y el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula C4: C4 R es un sustituyente (es decir, un radical, grupo o resto) que: (a) contiene un ciclohidrocarbilo de 5 o 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo unido directamente al grupo S02 descrito; (b) tiene una longitud mayor de aproximadamente la de un grupo hexilo y menor de aproximadamente la de un grupo eicosilo; y (c) tiene una anchura rotacional de aproximadamente la de un anillo de furanilo a la de aproximadamente 2 anillo de fenilo. Los estudios iniciales indican que mientras el sustituyente R1 se englobe en este criterio, el sustituyente R1 puede ser extremadamente variado, Ejemplos de grupos ciclohidrocarbilo de 5 o 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo que se pueden unir directamente al grupo S02 descrito como parte de, R1 (y ellos mismos están sustituidos según se analiza en la presente memoria descriptiva) incluyen fenilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 2-naftilo; 2-pirazinilo; 2- o 5-pirimidinilo; 2- o 3-benzo(b)tienilo; 8-purinilo; 2 o 3-furilo; 2- o 3-pirrolilo; 2-imidazolilo; ciclopentilo; ciclohexilo; 2- o 3-piperidinilo; piperazinilo; 2- o 3-morfoliniIo; 2- o 3-tetrahidropiranilo; 2-imidazolidinilo; 2- o 3-pirazolidinilo y similares. Fenilo, piperidinilo y piperazinilo son, a menudo, particularmente preferidos y, por lo tanto a veces se usan de manera ilustrativa en la presente memoria descriptiva. Cuando se examina la cadena de átomos mayor, R1 tiene una longitud total equivalente a una longitud que es mayor que la de un cadena lineal saturada de 6 átomos de carbono, completamente extendida (es decir, una longitud mayor que la de un grupo hexilo o, en otras palabras, una longitud de al menos una cadena de heptilo en conformación en zig-zag o mayor) y una longitud que es menor que la de una cadena lineal saturada de 20 átomos de carbono completamente extendida (es decir, una longitud que es menor que la de un grupo eicosilo). Preferiblemente, la longitud es de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono (y, a menudo, preferiblemente al menos la de un grupo octilo y no mayor que la de un grupo palmitilo), aunque puede haber muchos más átomos presentes en las estructuras o sustituyentes de anillo. La longitud de 1 se mide por la cadena lineal de átomos más larga en el sustituyente R1, siguiendo los esqueletos estructurales de un anillo cuando sea necesario. Se considera que cada átomo de la cadena (por ejemplo, carbono, oxígeno o nitrógeno) es un carbono, para facilitar el cálculo. Dichas longitudes se pueden determinar fácilmente usando los ángulos de enlace, longitudes de enlace y radios atómicos publicados previamente, se fuera necesario, para dibujar y medir una cadena, o construyendo modelos usando kits disponibles en el mercado cuyos ángulos y longitudes de enlace y radios atómicos están de acuerdo con los valores publicados aceptados. Las longitudes de los sustituyentes R1 se pueden determinar también algo menos exactamente considerando, como se ha hecho en la presente memoria descriptiva, que todos los átomos tienen longitudes de enlace de carbono saturado, que los enlaces insaturados y aromáticos tienen las mismas longitudes que los enlaces saturados y que los ángulos de enlace para los enlaces insaturados son iguales a los de los enlaces saturados, aunque son preferidos los modos de medida mencionados anteriormente. Para ilustrar, un grupo 4-fenilo o 4-piridilo tiene una longitud de una cadena de cuatro carbonos, como un grupo propoxi. Un grupo bifenilo, por otro lado, tienen una longitud de aproximadamente 8 carbonos. Como un anillo sencillo o un sistema de anillo condensado de tipo ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo no suele tener, en general, una longitud suficiente para completar las necesidades para un compuesto preferido (particularmente cuando R1 es -N(R7)(R8)), el ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroariío R1 unido directamente al sulfonilo está, preferiblemente, sustituido él mismo. Se cree que la longitud de R1 juega un papel importante en la actividad global de un compuesto inhibidor contemplado, generalmente, contra enzimas MMP. Específicamente, un compuesto que tiene un R1 es que tiene una longitud menor que un grupo heptilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo) presenta, típicamente, una actividad inhibidora de moderada a mala contra todas las enzimas MMP, mientras que los compuestos que contienen un sustituyente R1 con una longitud de aproximadamente una cadena de heptilo o mayor (por ejemplo, 4-fenoxifenilo, que tiene una longitud de aproximadamente una cadena de nueve carbonos) presenta, típicamente, una potencia de buena a excelente contra MMP- 13 y/o MMP-2 y también es selectivo contra MMP-1. Los datos ejemplares se proporcionan en las Tablas de Inhibición en las que se pueden comparar las actividades de los dos compuestos mencionados anteriormente. Además de la longitud preferida, un sustituyente R1 también tiene una anchura rotacional preferida. Más específicamente, un sustituyente R1 que contiene un anillo de 6 miembros unido directamente al grupo S02 descrito tiene, preferiblemente, unas dimensiones geométricas de manera que el sustituyente R1 se pudiera rotar alrededor de un eje dibujado entre la posición 1 del anillo R1 unido al SO2 unido y la posición 4 del anillo R1 unido al S02, definiéndose el volumen tridimensional por la rotación tendría una dimensión más ancha en la dirección transversal del eje de rotación de aproximadamente la de un anillo de furanilo a aproximadamente la de 2 anillos de fenilo. Análogamente, un sustituyente R1 que contiene un anillo de 5 miembros unido directamente al grupo S02 descrito tiene unas dimensiones geométricas de manera que el sustituyente R1 se pude rotar alrededor de un eje dibujado entre el S02 unido en posición 1 y el centro del enlace 3,4 del anillo R1 unido al S02, el volumen tridimensional definido por la rotación tendría una dimensión más ancha en una dirección transversal con respecto al eje de rotación de aproximadamente la de un anillo de furanilo a aproximadamente la de 2 anillos de fenilo. En este contexto, un sistema de anillo condensado (por ejemplo, nañilo o purinilo) se considera que es un anillo de 6 o 5 miembros que está sustituido en las posiciones apropiadas numeradas desde la unión de SOy que se considera como la posición 1. Por lo tanto, un sustituyente 2-naftüo o un sustituyente 8-purinilo es un radical R1 de un tamaño adecuado según el criterio de anchura rotacional. Por otro lado, un grupo 1-nañilo o un grupo 7- o 9-purinilo es demasiado grande para la rotación, por lo que se excluye. Como consecuencia de esta longitud preferida y del criterio de anchura rotacional, los sustituyentes R1 como por ejemplo 4-(fenil)-fenil[bifenilo], 4-(4'-metoxifenil)fenilo, 4-(fenoxi)fenilo, 4-(tiofenil)fenil[4(feniltio)fenilo], 4-(fenilazo)fenilo, 4-(fenilureido)feniIo, 4-(aniIino)-fenilo, 4-(nicotinamido)fenilo, 4-(isonicotinamido)fenilo, 4-(picolinamido)fenilo y 4-(benzmido)fenilo están entre los sustituyentes R1 prferidos, siendo, a menudo, 4-(fenoxi)fenilo y 4-(tiofenil)fenilo los más preferidos. En algunas realizaciones, R1 es -N(R7)(R8). En una de dichas realizaciones, R7 y R8 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, arilo, arilo sustituido, arilhidrocarbilo y arilhidrocarbilo sustituido. En una realización más preferida: R7 y R8 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, Ra-oxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo, cada uno de dichos sustituyentes se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente -A-R-E-Y (por ejemplo, el sustituyente está insustituido o sustituido con un sustituyente -A-R-E-Y); o R7 y R8, junto con ,el nitrógeno al que están unidos ambos, forman un sustituyente -G-A-R-E-Y, en el que G es un grupo N-heterociclo sustituido con un sustituyente -A-R-E-Y. Con respecto al sustituyente -A-R-E-Y, A es un enlace, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rk)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, C(H)=C(H , -C=C-, -N=N-, -N(H)-N(H)-, -N(H)-C(0)-N(H)-, -C(S)-N(Rk)-, -N(Rk)-C(S)-, -C(H)2-, -0-C(H)2-, -C(H)2-0-, -S-C(H)2- o -C(H)2-S-. R es alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo o heterocicloalquiltioalquilo. El arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno (o "halo"; F, Cl, Br, I), nitro, hidroxi, amino, alquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, hidroxialquüo, alcoxi, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, alcoxicarbonilalquilo, alquilendioxi Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, alcanoilamino y alcoxicarbonilo. E es un enlace, -C(O)-, -C(0)-Rs-,-Rg-C(0)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, - S(0)2-, -S(0)2-Rg-, -Rg-S(0)2-, N(Rk)-S(0)2- o -S(0)2-N(Rk)-. Y no está o es hidrógeno, hidroxi, nitrilo, nitro, alquilo, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilalquilo o trifluorometilo), aminoalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, R -oxialquilo, perfluoroalquiltio, alquenilo, heterocicloalquilo o alcoxicarbonilo. En la presente memoria descriptiva, el arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, nitro, nitrilo, alquilo, haloalquilo (preferiblemente perfiuoroalquilo), alcoxi, perfluoroalcoxi y aminoalcanílo, aralquilo y arilo. El nitrógeno del amino del aminoalcanoilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y aralquilo. , Ra es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, N(Rb)(R°)-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alcanoilo, haloalcanoilo, N(R )(Rc)-alcanoilo, arilo, arilalquilo, aroilo, arilalquilcarbonilo o arilalcoxi. Rg es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, alquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, aldehido (CHO, formilo), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alquilendioxi, ariloxialquilo, ariltio, alcoxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, ariloxícarboniloxi, -N(Rh)(R¡), N(Rh)(R^arboniloxi, N(Rh)(R¡)-carbonilo, N(Rh)(R')^lcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, N(Rh)(R¡)-sulfonilo, N(Rh), trifluorometilsulfonil- N(Rh , heteroarilsulfonil- N(Rh)-, arilsulfonil- N(Rh)-, arilsulfonilo- N(Rh)-carbonilo, alquilsulfonil- N(Rh)-, arilcarbonilo- N(Rh)-sulfonilo, o alquilsulfonil- N(Rh)-carbonilo. Cada Rh se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, aminoalcanoilo insustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo. En la presente memoria descriptiva, cada uno de dichos grupos (incluyendo los sustituyentes de cualquier aminoalquilo o aminoalcanoilo sustituido) está sustituido opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes RJ. R¡ es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, haloalcanoilo, aminoalcanoilo insustituido, aminoalcanolílo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroaroilo o heterociclo. En la presente memoria descriptiva, cada uno de dichos grupos está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes RJ. Cada RJ se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, aminoalcanoilo sustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo. Los sustituyentes del aminoalquilo sustituido o del aminoalcanoilo sustituido se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo y heteroarilalquilo. Rk es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, N(Rc)(Rd)-carbonilo, N(R°)(Rd)-sulfonilo, N(R°)(Rd)-alcanoilo o N(R°)(Rd)-alquilsulfonilo. Algunas realizaciones de esta invención contemplan un compuesto que se corresponde con la estructura VI- 1 a continuación: VI-1 En la presente memoria descriptiva, R5, R6, R7, R8 y R.20 son tal y como se han definido anteriormente. Cada A, B, C y D es carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y está, presente o ausente de manera que el anillo descrito tiene 5 o 6 miembros. Un compuesto hidroximato de Fórmula VI- 1 tiende a ser un inhibidor selectivo de MMP-2 sobre ambas MMP-1 y MMP-13. Es decir, un compuesto hidroximato de Fórmula VI- 1 tiende a presentar una mayor actividad para inhibir MMP-2 que para inhibir cualquiera de MMP-1 y habitualmente también MMP-13. En una de dichas realizaciones, el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula VIB: De nuevo, R20, R5, R6, R7 y R8 son tal y como se han definido anteriormente. En una realización particularmente preferida, el compuesto se corresponde con cualquiera de las estructuras de Fórmula VIA o VIA-1 : En la presente memoria descriptiva, R20, R5 y R6 son tal y como se han definido anteriormente. La estructura de anillo W2, incluyendo el átomo de nitrógeno descrito (es decir, el nitrógeno unido a sulfonilo), es un anillo heterocíclico que contiene 5 o 6 miembros de anillo (siendo siempre más preferido un anillo de 6 miembros). En una realización particularmente preferida, la estructura de anillo W2 es N-piperidinilo. R4 es un sustituyente que, preferiblemente, está unido en la posición 4 de W2 (con respecto al átomo de nitrógeno descrito) cuando W2 es un anillo de 6 miembros y en la posición 3 o 4 de W2 (con respecto al nitrógeno descrito) cuando W2 es un anillo de 5 miembros. R4 es, preferiblemente, un sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono. Más específicamente, R4 es, preferiblemente, un anillo sencillo de ciclohidrocarbilo sustituido opcionalmente (es decir, insustituido o sustituido), un anillo sencillo de heterociclo, un anillo sencillo de arilo, un anillo sencillo de heteroarilo u otro sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono, como por ejemplo hidrocarbilo (por ejemplo, hidrocarbilo C3-CH), hidrocarbiloxi (por ejemplo, hidrocarbiloxi C2-C]4), fenilo, fenoxi (-O-CÓHS), tiofenoxi (fenilsulfanilo; -S-C6H ), anilino (-NH-CeH5), fenilazo (-N2-C6H5), fenilureido (anilina carbonilamino; - HC(0)NH-C6H5), benzamido (-NHC(0)-C6H5), nicotinamido (-3-NHC(0)C5H4N), isonicotinamido (-4-NHC(0)C3H4N) o picolinamida (-2-NHC(0)C5H4N). Otros sustituyentes R4 contemplados adicionalmente incluyen heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, •H ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino o heteroariltio sustituido opcionalmente. Cuando estos grupos están sustituidos, están.sustituidos, preferiblemente, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino,, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterocílico, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilacoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarbqiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxi hidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxi hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino, y aminohidrocarbilo N-monosustituido o ?,?-disustituido. El(los) sustituyente(s) en el nitrógeno del aminohidrocarbilo mono o disustituido se selecciona(n) del grupo constituido por hidrocarbilo, arilo, arílhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiioxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarboilo. Alternativamente, en el caso de un aminohidrocarbilo disustituido, los sustituyentes, junto con el nitrógeno del aminohidrocarbilo forman un grupo anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros. Cuando R4 es un anillo de 6 miembros sustituido, el anillo de 6 miembros, está sustituido, preferiblemente, en la posición meta o para (o ambas) con un átomo sencillo o un sustituyente que contiene una cadena más larga de hasta 10 átomos, excluyendo el hidrógeno. Por ejemplo, R4 puede ser fenilo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, fenilureido, anilino, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido o benzamido que están sustituidos, a su vez, en su propia posición meta o para (o ambas) con un(os) sustituyente(s) seleccionados del grupo constituido por halógeno, halohidrocarbilo, halohidrocarbiloxi C1 -C9, perfluorohidrocarbilo C1-C9, hidrocarbiloxi C1-C9 (-N(hidrocarbilo C1-C9), hidrocarbilo C1-C10, dihidrocarbil C1-C9 amino (-N(hidrocarbilo Ci-C9)(hidrocarbilo C1-C9)), carboxihidrocarbilo CrCg, hidrocarbiloxi C1-C4 carbonilhidrocarbil C1-C4 (hidrocarbil C1-C4-0-(CO)-hidrocarbilo Ci-C4), hidrocarbiloxicarbonilo C1-C4 hidrocarbilo C1-C4 (hidrocarbilo C]-C4-0-(CO)-hidrocarbilo C1-C4) e hidrocarbilo Ci-C8 carboxamido (-NH(CO)-hidrocarbilo C¡- ); o está sustituido en las posiciones meta y para por 2 grupos metilos o por un grupo alquilendioxi C1-C2 (por ejemplo, metilendioxi). Aún en otra realización, R1 es ciclohidrocarbilo de 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02 que está sustituido, él mismo, con un sustituyente R4. Cuando el ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02 es un anillo de 6 miembros, está sustituido, preferiblemente, por un sustituyente R4 en su posición 4. Cuando el ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02 es un anillo de 5 miembros, está sustituido, preferiblemente, por un sustituyente R4 es su posición 3 o 4. Puesto que como un ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02 contemplado de R1 está a su vez sustituido, preferiblemente, con un anillo aromático de 6 miembros, se usan dos sistemas de nomenclatura en la presente memoria descriptiva para facilitar el entendimiento de las posiciones de los sustituyentes. El primer sistema usa números de posiciones para el anillo unido directamente al grupo S02, mientras que el segundo sistema usa orto, meta o para para la posición de uno o más sustituyentes de un anillo de 6 miembros unido a un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02. Cuando un sustituyente R4 es distinto de un anillo de, 6 miembros, las posiciones de los sustituyentes se numeran desde la posición de unión al anillo aromático o heteroaromático. La nomenclatura química formal se usa para nombrar compuestos particulares. Por lo tanto, la posición 1 del ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a S02 analizado anteriormente, es la posición en la que se une el grupo S02 al anillo. Las posiciones 4 y 3 de los anillos analizados en la presente memoria descriptiva se numeran desde los sitios de unión del sustituyente desde la unión del S02, comparado para formalizar las posiciones de numeración del anillo usadas en la nomenclatura del heteroarilo. Un compuesto de Fónnula A (y más preferiblemente, de Fórmula C) engloba un compuesto precursor útil, un profármaco de hidroximato y el propio hidroximato, así como compuestos amida que se pueden usar como intermedios y también como compuestos inhibidores de MMP. Por lo tanto, por ejemplo, cuando R20 es -O-R21 (en la 2 í que R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, grupos alquilo C\-Ce, arilo, aril-al quilo Ci-C6 y un catión farmacéuticamente aceptable), se define que un ácido o éster carboxílico precursor se puede transformar fácilmente en un ácido hidroxámico, según se ilustra en diversos Ejemplos más adelante en esta memoria descriptiva. Debe reconocerse que dicho compuesto precursor puede tener también actividad como inhibidor de enzimas MMP y/o agrecanasa. Otro compuesto precursor útil se define cuando R20 es -NR13-0-R22, en la que R22 es un grupo protector eliminable selectivamente, y R13 es un hidrógeno o bencilo (preferiblemente hidrógeno). Ejemplos de grupos protectores eíiminables selectivamente incluyen 2-tetrahidropiranilo (THP), bencilo, p-metoxibenciloxicarbonilo (MOZ), benciloxicarbonilo (BOC), alcoxicarbonilo C\-Ce, alcoxi Ci-C6-CH2-, alcoxi C¡-CÓ -alcoxi C] -C6-CH2-, sililo trisustituido, o-nitrofenilo, resina de síntesis peptídico y similares. Un grupo sililo trisustituido contemplado es un grupo sililo sustituido con alquilo CI-CÓ, arilo, arilalquilo CI-CÓ o una mezcla de los mismos. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, butildifenilsililo, difenilmetilsililo, un grupo tribencilsililo en diversos lugares de Green et al., Protective Groups In Org nic Synthesis, 2a ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991). Una resina de síntesis peptídica contemplada es un soporte en fase sólida conocido también como Resina Peptídica Merrifield que se adapta para la síntesis y liberación selectiva de derivados de ácido hidroxámico y que está disponible en el mercado en Sigma Aldrich Co. St. Louis, MO. Una resina de síntesis peptídica ejemplar así adaptada y su uso en la síntesis de derivados de ácido hidroxámico se analiza en Floyd et al., Tetrahedron Let., 37 (44), pág. 8040-8048 (1996). Un grupo protector 2-tetrahidropiranilo es un grupo protector eliminable selectivamente particularmente preferido y se usa, a menudo, cuando R13 es hidrógeno. Un compuesto hidroximato protegido con THP contemplado de Fórmula C se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula C precursor del ácido carboxílico (en el que R es -OH) en agua con 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina en presencia de N-metilmorfolina, hidrato de N-hidroxibenzotriazol y carbodiimida soluble en agua (por ejemplo, clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida). El hidroximato protegido con THP resultante se corresponde con la estructura de Fórmula C3 (a continuación), en la que W, R1, R5 y R6 son tal y como se han definido anteriormente y más completamente en lo sucesivo. El grupo protector THP se elimina fácilmente en una disolución acida acuosa como por ejemplo una mezcla acuosa de ácido p-toluenosulfónico o HC1 y acetonitrilo o metanol.
C3 A la vista de las preferencias analizadas anteriormente, los compuestos cuya estructura se corresponde con fórmulas particulares constituyen realizaciones particularmente preferidas. Por ejemplo, considerando la preferencia anterior de que W sea un radical 1,2-fenileno, los compuestos particularmente preferidos , tienen una estructura que se corresponde con las Fórmulas VIIC y VIII, a continuación, en las que también se aplican las definiciones anteriores para -A-R-E-Y-, -W 2 , R 5 y R 6. vm Los compuestos que se corresponden con las estructuras de Fórmula D, DI, D2, D3 y D4, a continuación, están también entre los compuestos particularmente preferidos contemplados en la presente memoria descriptiva: D4 En cada una de estas fórmulas, se aplican las definiciones anteriores para -A-R-E-Y, R4, R5, Rtí y R20, y cada A, B, C y D es, independientemente, carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno, que está presente o ausente de manera que el anillo descrito tiene 5 o 6 miembros. El compuesto del Ejemplo 24, por ejemplo, tiene una estructura que se corresponde con la Fórmula D2. En este compuesto, R5 y R6 son ambos metoxi, A es un átomo de azufre (es decir, -S-), R es 1 ,4-fenileno, E es un enlace y Y es hidrógeno. El compuesto del Ejemplo 27 se corresponde también, por ejemplo, con la estructura de Fórmula D2. De nuevo, R5 y R6 son ambos metoxi. A es un átomo de oxígeno (es decir, -O-), R es 1 ,4-fenileno, E es un enlace e Y es un fenilo sustituido con alcoxi.
Los compuestos que se corresponden con la estructura de las Fórmulas El, E2, E3, E4 y E5, a continuación, son también los compuestos particularmente preferidos contemplados en la presente memoria descriptiva: En cada una de estas fórmulas, se aplican las definiciones para W2, -A-R-E-Y, R4, R5, R6 y R2°. En alguna de las realizaciones particularmente preferida, el compuesto tiene una estructura que se corresponde con las Fórmulas Fl, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8, F9, FIO, F11, F12, F13 o F14: 40 En la presente memoria descriptiva, R1, R4, R6, R20, W2 y -A-R-E-Y son tal y como se han definido anteriormente en la presente memoria descriptiva, mientras que R3 es cualquiera de los posibles sustituyentes enumerados en la presente memoria descriptiva para R5, excepto, hidrógeno. Los solicitantes han encontrado que los compuestos que tienen dicho sustituyente R5 (particularmente un sustituyente polar) tienden a mostrar unas propiedades de semivida más favorables, especialmente cuando R20 es -N(H)(OH). . Los compuestos particularmente preferidos (y sus sales) contemplados en la presente memoria descriptiva se ilustran a continuación (véase, también la sección de Ejemplos a continuación para una mayor descripción de diversos compuestos particularmente preferidos): 44 Las siguientes Tablas 1-58 muestran diversos compuestos de ácido hidroxámico de sulfonilarilo o heteroarilo como fórmulas estructurales que ilustran los grupos sustituyentes. Cada grupo de compuestos de las Tablas 1-58 está ilustrado por una fórmula general, seguida de una serie de restos o grupos preferidos que constituyen diversos sustituyentes que se pueden unir en la posición mostrada en la estructura genérica. Se muestran uno o dos enlaces (líneas rectas) con los sustituyentes para indicar las posiciones de unión respectivas en el compuesto ilustrado. Este sistema es bien, conocido en la técnica química, y se usa muy ampliamente en documentos y presentaciones científicas. Los símbolos de los sustituyentes (por ejemplo, R4, Ar y X) en estas Tablas pueden ser diferentes, a veces, de los mostrados en las cualquier otra fórmula de esta patente. Las Tablas 59-73 ilustran compuestos específicos de las tablas anteriores, así como otros compuestos contemplados, usando fórmulas moleculares completas. ?? ?? ?? 25 52 ?? 55 Tabla11 ?? 5 25 ?? 25 ?? Tabla 21 Tabla 22 Tabla 26 Tabla 30 Tabla 32 Tabla 34 Tabla 44 Tabla 46 Tabla 48 Tabla 50 ?? ?? 15 20 25 Tabla 61 Tabla 62 ?? ?? ?? Tabla 66 25 ?? ?? Tabla 72 Tabla 73 B, Sales de los compuestos de esta invención Los compuestos de esta invención se pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, puede ser ventajosa una sal del compuesto debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como una estabilidad farmacéutica potenciada a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también se puede usar en el aislamiento, purificación, y/o resolución del compuesto. Cuando se intenta administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, el uso en un contexto in vitro), la sal preferiblemente es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales usadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales típicamente se pueden preparar mediante medios convencionales con un compuesto de esta invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico u -orgánico. Los ejemplos de ácido inorgánicos adecuados incluyen clorhídrico, ácido bromhídrico, yodhí drico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados generalmente incluyen, por ejemplo, las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, de ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, de ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, raandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2- hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, de ácido algénico, de ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, las sales metálicas y las sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (grupo la), las sales de metalea alcalinotérreos (grupo lia), y otras sales metálicas fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar de a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de sales de aminas terciarias y sales de aminas cuaternarias, tales como trimetamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo (Ci - C6) inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfates de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Las sales particularmente preferidas de los compuestos de esta invención incluyen las sales de ácido clorhídrico (HC1) y las sales de trifluoroacetato (CF3COOH o TFA). - C. Prevención o tratamiento de afecciones usando los compuestos y sales de esta invención Una realización de esta invención se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar una afección patológica asociada a la actividad de MJV1P en un animal hospedador (típicamente un mamífero, tal como un ser humano, un animal de compañía, un animal de granja, un animal de laboratorio, un animal de zoo, o un animal salvaje) que tiene o está, dispuesto a tener dicha afección. Dicha afección puede ser, por ejemplo, destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitamiento matricial patológico, reparación defectuosa de heridas, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad ósea, una enfermedad del sistema nervioso central, o cáncer. Los ejemplos específicos de dichas afecciones incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera por decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera corneal, enfermedad períodoníal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrosa, otosclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, epidermólisis hulosa, aneurisma aórtico, reparación débil de heridas, una adherencia, cicatrización, insuficiencia cardiaca congestiva, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria y enfermedad de Alzheimer. La afección puede alternativamente (o adicionalmente) asociarse a actividad del THF-a. Los ejemplos de dicha afección incluyen inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, esclerosis múltiple, una enfermedad fibrosa, cáncer, una enfermedad infecciosa (por ejemplo, malaria,- infección micobacteriana, meningitis, etc.), fiebre, psoriasis, una enfermedad cardiovascular, (por ejemplo, lesión de repercusión postisquémica e insuficiencia cardiaca congestiva), una enfermedad pulmonar, hemorragias, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, daño por radiación, respuestas de fase agudas similares a las vistas con infecciones y sepsis durante choque (por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámico, etc.), caquexia, y anorexia. La afección puede alternativa (o adicionalmente) asociarse a la actividad de agrecanasa. Los ejemplos de dicha afección incluyen enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, lesión articular, artritis reactiva, artritis aguda por pirofosfato y artritis psoriásica) y cáncer. En esta patente, las frase "prevenir una afección" significa reducir el riesgo de (o retrasar) el comienzo de la afección en un mamífero que no tiene la afección, pero está predispüésto a tener la afección. En contraste, la frase "tratar una afección" significa mejorar, suprimir, o erradicar una afección existente. La afección patológica puede ser (a) el resultado de MMP patológicas y/o actividad de agrecanasa en sí misma, y/o (b) afectada por MMP y/o actividad de agrecanasa (por ejemplo, enfermedades asociadas al TNF-ct). Se puede emplear una amplia diversidad de procedimientos solos o en combinación para administrar los hidroxamatos y sales de los mismos como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, los hidroxamatos o sales de los mismos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante pulverización de inhalación, rectalmente o tópicamente. Típicamente, un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) descrito en esta patente se administra en una cantidad eficaz para inhibir una (s) MMP (s) y/o agrecanasa diana (s). La (s) MMP diana es/son típicamente MMP -2, MMP-9 y/o MMP- 13, siendo a menudo MMP- 13 una diana particularmente preferida. La dosis total diaria preferida del hidroxamato o sal del mismo (administrado en dosis individuales o divididas) está típicamente entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 30 mg/kg, e incluso más preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg de hidroxamato o sal del mismo por kg de peso corporal). Las composiciones de dosificaciones unitarias pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto o sal se repetirá una pluralidad de veces. Si se desea, las dosis múltiples por día típicamente se pueden usar para aumentar la dosis total diaria. Los factores que afectan al régimen de dosificación preferido incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta, y afección del paciente; la gravedad de la afección patológica; la vía de administración; las consideraciones farmacológicas; tales como la actividad, eficacia, farmacocicinética, y los perfiles toxicológicos del hidroxamato particular o sal del mismo empleados; si se utiliza un sistema de distribución de fármacos; y si el hidroxamato o sal del mismo se administra como parte de una combinación de fármacos. De este modo, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente, y, por lo tanto, se puede desviar del régimen de dosificación preferido expuesto anteriormente.
D. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y sales de esta invención Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un hidroxamato o la sal del mismo descritos anteriormente, y a procedimientos para preparar composiciones (o medicamentos) farmacéuticos que comprenden un hidroxamato o sal del mismo descritos anteriormente. La composición preferida depende del procedimiento de administración, y típicamente comprende uno o más vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y/o vehículos. La formulación de fármacos se describe generalmente en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Eastcm, PA: 1975). Véase también Liberman, H. A. Véase también, Lachman, L., ediciones, Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, Nueva York, N. Y., 1980). Los procedimientos adecuados de administración incluyen, por ejemplo, administración oral, administración parenteral, administración rectal, administración tópica y administración mediante inhalación. Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación los hidroxamatos o las sales de los mismos se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes. Si se administran por la boca, los hidroxamatos o sales de los mismos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrica, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después se forman comprimidos o se encapsulan para la- administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, como se proporciona en una dispersión del hidroxamato o sal del mismo en hidroxipropílmetilcelulosa. En caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores, tales como citrato sódico, o carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Adicionalmente los comprimidos y pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes), y/o perfumantes, La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intrasternales, e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables .i estériles) se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes, i - -humectantes adecuados y/o agentes de suspensión. Los vehículos y disolventes aceptables incluye, por ejemplo, agua, 1,3-butanodiol, solución de inger, solución isotónica de cloruro sódico, aceites fijos blandos (por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos), ácidos grasos, (por ejemplo, ácido oleico), dimetilacetamida, tensioactivos (por ejemplo, detergentes iónicos y no iónicos) y/o polietilenglicoles. Las formulaciones para administración parenteral, pueden, por ejemplo, preparase a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los hidroxamatos o sales de los mismos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Los supositorios para administración rectal se pueden preparar mediante, por ejemplo, mezcla de los fármacos con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, tales como manteca de cacao; mono-, di- o triglicéridos sintéticos; ácidos grasos; y/o polietilenglicoles.
La administración tópica incluye el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. La administración por inhalación incluye, por ejemplo, pulverizaciones nasales.
Se pueden usar otros dyuvantes y formas de administración conocidas en la técnica farmacéutica. e. Preparación de compuestos . La siguiente exposición describe las transformaciones ejemplares químicas que se pueden usar para preparar los compuestos de esta invención. El lector también se refiere a la publicación internacional WIPO N° WO 00/69819. Además el lector también se refiere a la publicación internacional WIPO N° documento WO 98/38859. Estas síntesis, así como todas las reacciones descritas en esta memoria descriptiva, se pueden llevar a cabo en una atmósfera seca, inerte tal como nitrógeno (N2) o argón si se desea. Las reacciones seleccionadas conocidas por los expertos en la técnica se pueden llevar a cabo en una atmósfera seca tal como aire seco, mientras que otras etapas sintéticas, como hidrólisis de esteres o amidas de ácidos o bases acuosas, se pueden llevar a cabo en el aire de laboratorio. Los compuestos de arilo y de heteroarilarilo de esta invención como se ha definido anteriormente mediante W se pueden preparar de una manera similar como saben los expertos en la técnica. Se entenderá que la siguiente descripción se refiere tanto a compuestos heteroaromáticos como aromáticos de carbono incluso aunque solamente uno se pueda mencionar específicamente. En general, las elecciones de las condiciones de los materiales de partida y reacción pueden variar, como conocen los expertos en la técnica. Habitualmente, ningún conjunto individual de condiciones es limitante debido a que se pueden aplicar variaciones según se requiera y seleccione un experto en la técnica. Las condiciones también se pueden seleccionar según se desee para satisfacer un propósito específico, tal como las preparaciones a pequeña escala o las preparaciones a gran escala. En cualquier caso, habitualmente se minimizarán el uso de materiales o reactivos menos seguros o menos confiables ambientalmente. Los ejemplos, de dichos materiales menos deseables son diazometano, éter dietílico, sales de metales pesados, dimetilsulfuro, algunos disolventes halogenados, benceno y similares. Además, muchos materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales mediante catálogos u otras diversas disposiciones. Un compuesto aromático de esta invención en el que y es 1 se puede preparar como se ilustra (véase, por ejemplo, el Esquema 1) mediante la conversión de un grupo carbonilo unido a un anillo aromático (por ejemplo, benceno) ortosustituido con un sulfuro. El sulfuro se puede preparar mediante una reacción de desplazamiento nucleófilo del fluoruro orto. El nucleófilo puede ser un anión tiol o tiolato preparado a partir de un tiol arílico descrito más adelante. Un tiol preferido es 4-fenoxibencenotiol convertido in situ en su anión (tiolato) usando carbonato potásico en alcohol isopropílico a temperatura de reflujo. El grupo carbonilo puede ser un derivado de aldehido, cetona, o ácido carboxílico, es decir, un ácido carboxílico o hidroxamato protegido. Un grupo carbonilo preferido es un aldehido y un aldehido preferido es 2-fluorobenzaldehído (orto-fluorobenzaldehído). Una cetona se puede convertir por oxidación en un ácido y/o un derivado de ácido usando reactivos tales como los descritos más adelante para oxidación de un sulfuro u otros procedimientos bien conocidos en la técnica. Hay que destacar que esta oxidación puede realizar la oxidación de un intermedio de sulfuro en la correspondiente sulfona en el mismo sistema de reacción, es decir, en el mismo recipiente si se desea. Después el grupo carbonilo se puede homologar si se desea mediante la reacción con un anión para formar un compuesto adicional. Un ejemplo de un reactivo de homologación es un compuesto de metano trisustituido tal como dimetilamoniometilendifosfonato o trimetilortoformiato de tetraetilo. Se prefiere dimetilamoniometilendifosfonato de tetraetilo. La hidrólisis del producto de reacción puede proporcionar un fenilacético sustituido en el anillo aromático con un sulfuro de esta invención. Se prefiere la hidrólisis ácída. Se describen más adelante diversos ácidos y bases adecuados, aunque se prefiere HC1. Después el sulfuro se puede oxidar para formar una sulfona en una o dos etapas como se describe más adelante. Un agente preferido oxidante es peróxido de hidrógeno en ácido acético. Después el producto o intermedio de ácido carboxílico de esta invención se puede convertir en un derivado protegido tal como un éster o convertirse en un grupo carboxilo activado para reacción con hidroxilamina o hidroxilamina protegida. La conversión de un ácido en un hidroxamato se describe más adelante, como es el procedimiento de acoplamiento y separación de un grupo protector si se requiere.
El derivado de ácido hidroxámico protegido preferido es el compuesto 0-tetrahidropiranilo, y el procedimiento de acoplamiento preferido utiliza un disolvente de dimida (EDC), hidroxibenzotriazol, y DMF para la reacción de acoplamiento para formar el éster activado de hidroxibenzotriazol intermedio. Un reactivo preferido para la separación del grupo protector de ??? es HC1. La alquilación del ácido en el carbono alfa al grupo carbonilo para formar los compuestos de esta invención se pueden llevar a cabo primero formando un anión usando una base. Las bases adecuadas se describen más adelante, aunque las bases preferidas son bases fuertes que están bien impedidas y/o no nucleófílas tales como amidas de litio, hidruros metálicos y alquilos de litio. Después de o durante la formación del anión, un agente alquilante (es decir, un electrófílo) se añade de modo, que experimente una reacción de sustitución nucleófila. no limitantes de dichos agentes alquilantes son haloalcanos, halolacanos también sustituidos por un grupo éster activado o ésteres activados y aléanos sustituidos. con ésteres sulfates. Los grupos ésteres activados se conocen bien en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, un éster activado de un compuesto alcohólico o halo, un éster de un haloalcohol tal como derivado de bromo-, yodo o cloro de un éster tosilato, trifíato o mesilato activado. Los compuestos en los que, por ejemplo, R y R se toman juntos como se ha definido anteriormente, se pueden preparar usando un agente alquilante disustituido, es decir, agentes alquilantes con dos grupos salientes en la misma molécula. Por ejemplo, reactivos 1,5-dihalodietiléter o análogos que contienen uno o más grupos salientes de ésteres sulfato que reemplazan uno o más halógenos se pueden usar para formar un anillo pirano. Se puede usar un agente alquilante de azufre, nitrógeno, o nitrógeno protegido para formar un anillo de tiapirano o de piperidina. Un tiapirano se puede oxidar para formar un sulfóxido o sulfona usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva. Un grupo saliente en un reactivo electrófílo, como se conoce bien en la técnica, puede ser un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un éster activo tal como éster sulfonato, por ejemplo, toluenosulfonato (tosilato), trifíato, mesilato y similares como se ha descrito anteriormente. La conversión de un aminoácido cíclico, heterocíclo, o aminoácido alfa definidos mediante R2 y R3 que pueden incluir un aminoácido (heterociclo con nitrógeno), que puede estar protegido o desprotegido en un compuesto de esta invención se puede lograr mediante alquilación o acilación. El grupo de ácido carboxílico se puede proteger con un grupo tal como un éster alquílico tal como metilo, etilo, terc-butilo y similares o un éster tetrahidropiranílico o un éster arilalquílico tal como bencilo o puede permanecer como un ácido carboxílico. Se prefiere un aminoácido protegido tal como un éster etílico. El sustituyente en el grupo heterociclo es como se ha definido anteriormente y puede incluir hidrógeno, grupos tere- e isobutiloxicarbonilo. Además, la amina se puede considerar que es un intermedio protegido así como que es un producto de esta invención cuando el sustituyente N no es hidrógeno. El sustituyente de nitrógeno en la porción aminoácido de los compuestos de esta invención se pueden variar. Ademas, esa variación se puede realizar en diferentes fases en la secuencia sintética basándose en las necesidades y objetivos de la persona experta que prepara los compuestos de esta invención. Las variaciones de la cadena lateral de nitrógeno pueden incluir el reemplazo del sustituyente de hidrógeno con un alquilo, arilalquilo, alqueno o alquino. Esto se puede llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como alquilación de la amina con un electrófilo tal como derivado halo o de éster sulfato de la cadena lateral deseada. Típicamente una reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base tal como la descrita anteriormente en un disolvente puro o mezclado como se ha descrito anteriormente. Una base preferida es carbonato potásico y un disolvente preferido es DMF. Los alquenos, arilalquenos, arilalquinos y alquinos así formados se pueden reducir, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador metálico e hidrógeno, a un compuesto alquilo o arilalquilo de esta invención y un alquino o arilalquino se pueden reducir a un alqueno, arilalqueno, arilalcano o alcano en condiciones de hidrogenación catalítica tal como se describe en esta memoria descriptiva o un catalizador metálico desactivado. Los catalizadores pueden incluir, por ejemplo, Pd, Pd sobre carbono, Pt, Pt02 y similares. Los catalizadores menos vigorosos (desactivados) incluyen tales cosas como Pd sobre BaC<¾ o Pd con quinolina y/o azufre. Un procedimiento alternativo para la alquilación del nitrógeno de amina es alquilación reductora. Este procedimiento, bien conocido en la técnica, permite el tratamiento de la amina secundaria con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor tal como borano, borano:THF, borano:piridina, o hidruro de litio y aluminio. Alternativamente, la alquilación reductora se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador metálico. Dichos catalizadores, presiones de hidrógeno adecuadas y temperaturas adecuadas se conocen bien en la técnica. Un catalizador de alquilación reductora es el complejo borano :piridina. Como se ha descrito anteriormente, en caso en el que un intermedio sea un ácido carboxílico, las reacciones de acoplamiento habituales bien conocidas en la técnica se pueden usar para formar los compuestos de esta invención, incluyendo intermedios protegidos. Por ejemplo, el ácido se puede convertir en un cloruro de ácido, mezcla de anhídrido, o éster activado y hacerse reaccionar con un alcohol, amina, hidroxilamina, o una hidroxilamina protegida en presencia de una base para formar la amida, éster, ácido hidroxámico, o ácido hidroxámico protegido. Las bases adecuadas incluyen N-metilmorfolina, trietilamina y similares. Las reacciones de acoplamiento de esta naturaleza se conocen bien en la técnica, particularmente la técnica relativa a la química de péptidos y aminoácidos. La eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo, si se desea, usando condiciones de hidrólisis habituales tales como hidrólisis o intercambio básico o intercambio o hidrólisis ácida. Los esquemas más adelante ilustran la conversión de un ácido carboxílico ít · protegido como un éster o amida en un derivado de ácido hidroxámico tal como un grupo O-arilalquiléter u O-cicloalcoxialquiléter, tal como el grupo THF. Los procedimientos de tratamiento de un ácido o derivado ácido con hidroxilamina o un derivado ' de hidroxilamina para formar un derivado de ácido hidroxámico o de hidroxamato se han descrito anteriormente. La hidroxilamina se puede usar en una reacción de intercambio tratando un compuesto precursor cuando el carboxilo está protegido en forma de un éster o amida con uno o más equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina o hidroxilamina a temperatura ambiente o superior para proporcionar un ácido hidroxámico directamente. El disolvente o disolventes, habitualmente próticos o mezclas de disolventes próticos, incluyen los enumerados en esta memoria descriptiva.
Este procedimiento de intercambio se puede catalizar además mediante la adición de un ácido adicional. Alternativamente, una base (por ejemplo, una sal de un alcohol usada como disolvente, tal como, por ejemplo, metóxido de sodio en metanol) se puede usar para formar hidroxilamina a partir de clorhidrato de hidroxilamina in situ que se puede intercambiar con un éster o una amida. Como se ha mencionado anteriormente, el intercambio se puede llevar a cabo con una hidroxilamina protegida (por ejemplo, tetrahidropiranilhidroxiamina (abreviadamente - ???? ¾), bencilhidroxilamina (abreviadamente BnONH2), 0-(trimetilsilil)hidroxilamina y similares), en cuyo caso, los compuestos formados son derivados de tetrahidropiranilo (abreviadamente en inglés THP), bencilo (abreviadamente en inglés Bn), o de ácido hidroxámico de TMS. La eliminación de los grupos protectores cuando se desee (por ejemplo, siguiendo las transformaciones adicionales en otra parte de la molécula después de almacenamiento) se puede llevar a cabo mediante procedimientos habituales bien conocidos en la técnica, tales como hidrólisis ácida del grupo THP como se ha descrito anteriormente o eliminación reductora del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador metálico tal como paladio, platino, paladio sobre carbono, o níquel. Los aminoácidos o ácidos hidroxicarboxílicos a o ácidos carboxüicos protegidos, hidroxamatos o derivados de ácido hidroxámico o intermedios (precursores) de esta : invención se pueden .preparar mediante desplazamiento, por ejemplo, de un halógeno, éster sulfato, u otro electrófilo, del carbono alfa de un ácido o un derivado como se ha enumerado. Los procedimientos para la halogenación de ácidos, ésteres, cloruros de ácido y similares se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, la reacción de HVZ, tratamiento con CuCl2, N-bromo o N-clorosuccinimida, I2, tetrayoduro o bromuro de carbono, y similares. El halógeno se puede desplazar con un nucleófilo en una reacción de SN2. Los nucleófilos pueden incluir hidróxido, amoníaco o aminas. Los ácidos carboxüicos arílicos o heteroarílicos de esta invención en los que Y es 0 y z es 1 se pueden preparar a partir de lactosas condensadas heteroarílicas o arílicas. Un ejemplo de una lactona condensada es ñalida. Un material de partida preferido es ftalida. Este compuesto' se puede tratar con un tiol, tiolato, o -SH metálico para experimentar un desplazamiento de SN2 en el carbono de metileno para proporcionar un compuesto sulfuro o tiol de esta invención o intermedio de un compuesto de esta invención. Un tiol preferido es 4-fenoxibencenotiol que se usa en presencia de carbonato potásico como una base preferida. El sulfuro se puede oxidar, antes o después de la conversión del ácido a un hidroxamato o ácido hidroxámico, a una sulfona de esta invención. Un agente oxidante preferido es el ácido metacloroperbenzoico. Un grupo activador de ácido preferido es el cloruro preparado mediante la reacción de un ácido con cloruro de oxalilo como un agente preferido. Una ñalida o un análogo*. de heteroarilo de una ñalida se puede tratar con un ácido de Lewis (por •V ejemplo, cloruro de cinc o bromuro de cinc) junto un reactivo halogenante (por ejemplo, tricloruró de fósforo, bromuro de tionilo y similares) para formar un derivado de ácido orto(haloaalquil)arílico o ácido orto(haloalquil)heteroarílico. Los ejemplos incluyen bromuros de ácido bromoetilico y cloruros de ácido clorometílico. Estos ácidos carboxílicos se pueden derivatizar con grupos protectores, ácidos hidroxámicos, o precursores de ácidos hidroxámicos o hidrolizarse al ácido según se requiera. Un reactivo preferido formador de hidroxamato es 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (abreviadamente en inglés TMS liidroxilamina) y la separación del grupo protector de TMS se lleva a cabo preferiblemente mediante hidrólisis acida usando HC1. El desplazamiento (SN2) del halógeno en este ejemplo mediante un tiol en presencia de una base o un tiolato preformado se puede llevar a cabo como de ha descrito y/o mostrado y se conoce bien en la técnica. De nuevo, la oxidación del sulfuro se puede llevar a cabo antes o después de la derivatización del ácido carboxílico como se ha descrito para preparar los ácidos hidroxámicos de esta invención. La eliminación de los grupos protectores se puede llevar a cabo usando hidrólisis ácida o reducción como se ha descrito en otra parte. Los alcoholes de esta invención se pueden proteger o desproteger según se requiera o se desee. Los grupos protectores pueden incluir éteres de THP, compuestos acilados y diversos derivados de sililo. Estos grupos, que incluyen su protección y eliminación, se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de bases que se pueden usar incluyen, por ejemplo, hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de sodio, potasio, litio o magnesio; óxidos, tales como i los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; carbonates metálicos, tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; bicarbonatos metálicos, tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico; aminas orgánicas primarias (Io), secundarias (IIo) o terciarias (IIP), tales como alquilaminas, arilalquilaminas, alquilarilalquilaminas, aminas heterocíclicas, o heteroarilaminas; hidróxidos de amonio; e hidróxidos de amonio cuaternario. Como ejemplos no limitantes, dichas aminas pueden incluir trietilamina, trimetilamjna, diisopropilamina, metildiisopropilamina, diazabiciclononano, tribencilamína, dimetübencilamina, morfolina, N-metilmrfolina, ?,?-dimetilpiperazina, N-etilpiperidina, 1 , 1 ,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina, piridina, quinolina, tetrametiletilendiamina, y similares. Los ejemplos no limitantes de hidróxidos de amonio, habitualmente preparadas a partir de aminas y agua incluyen hidróxido de amonio, hidróxido de trietilamonio, hidróxido de trimetilamonio, hidróxido de metildiisopropilamonio, hidróxido de tribencilamonio, hidróxido de dimetilbencilamonio, hidróxido de morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio, hidróxido de ?,?-dimetilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperidinio, y similares. Como ejemplos no limitantes, los hidróxido de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido de tetraetilamonío, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencilmetildiisopropüamonio, hidróxido de metildiazabiciclononilamonio, hidróxido de metiltribencilamonio, hidróxido de ?,?-dimetilmorfolinio, hidróxido de ?,?,?',?'-tetrametilpiperazenio, e hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio, y similares. También pueden ser reactivos adecuados los hidruros metálicos, amidas o alcoholatos tales como hidruro de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etóxido de calcio, etóxido de magnesio, amida de sodio, diisopropilamida de potasio, y similares. Los agentes desprotonadores organometálicos, tales como reactivos de alquilo o arillitio (por ejemplo, metil-, fenil-, butil-, isobutil-, sec-butil-, o terc-butillitio) sales de sodio o potasio de dimetilsulfóxido, reactivos de Grignard (por ejemplo, bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio), o reactivos orgánicos de cadmio (por ejemplo, dimetilcadmio y similares) también pueden servir como bases para producir la formación de sales o catalizar la reacción. Los hidróxidos de amonio cuaternario o mezclas de sales también son útiles para ayudar a los acoplamientos de transferencia de fase o para .servir como reactivos de transferencia de fases. La base preferida para uso en la reacción de alquilación es diisopropilamida de litio. Los medios de reacción en general pueden estar comprendidos de un solo disolvente o mezcla de disolventes de la misma o diferente clase, o servir como reactivo en un sistema de un solo disolvente o mezcla de disolventes. Los disolventes pueden ser próticos, no próticos o apróticos dipolares. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos incluyen agua, metanol (abreviadamente MeOH), desnaturalizado o 95% puro, o etanol absoluto, isopropanol y similares. Los disolventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (abreviadamente THF), dioxano, dietiléter, terc-butilmetiléter (abreviadamente en inglés TBME)f aromáticos (por ejemplo, xileno, tolueno, o benceno), acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (abreviadamente en inglés EDC), hexano, heptano, isooctano, ciclohexano y similares. Los disolventes apróticos dipolares incluyen dimetilformamida (abreviadamente en inglés DMF), dimetilaacetamida (abreviadamente en inglés DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metilpirrolidona y similares. Los ejemplos no limitantes de los reactivos que se pueden usar como disolventes o como parte de un sistema de mezcla de disolventes incluyen ácidos o bases, orgánicas o inorgánicas, mono- o multipróticas tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, hidróxido potásico, hidróxido sódico, alcoholes o amidas para preparar ésteres o amidas, o tioles para preparar los productos de esta invención y similares. La temperatura ambiente o inferior o calentamiento moderado (-10°C a 60°C) son las temperaturas preferidas de la reacción. Si se desea, la temperatura de reacción puede estar entre aproximadamente -78°C y el punto de reflujo del disolvente o disolventes de reacción. El disolvente preferido para una reacción de alquilación es tetrahidrofurano (abreviadamente THF). Los ácidos se usan en muchas reacciones durante la síntesis diversa. Los esquemas más adelante y esta descripción ilustran el uso de ácido para eliminar un grupo protector de THP para producir un ácido hidróxamico, eliminando un grupo tere-butoxicárbonilo, intercambio de hidroxilamína/éster, y similares. La hidrólisis acida de grupos protectores de ácido carboxílico o derivados se conoce bien en la técnica. Estos procedimientos, como se conocen bien en la técnica, pueden usar un ácido o catalizadores ácidos. El ácido puede ser ácidos mono-, di- o tripróticos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido carbónico, ácido fosforoso, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifíuoroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfonico, ácido bencenosulfónico, ácido 2,6-dimetilbencenosulfónico, ácido tricloroacético, ácido nitrobenzoico, ácido dinitrobenzoico, ácido trinitrobenzoico, y similares. También pueden ser ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, pentafiuoruro de antimonio y similares. Los compuestos contemplados pueden incluir en los que un nitrógeno de una amina se acila para proporcionar, por ejemplo, carbamatos de aminoácidos. Los ejemplos no limitantes de estos carbamatos son los compuestos de carbobenzoxicarbonilo (Z, CBZ, banciloxicarbonilo), iso-butoxicarbonilo y tere- butoxicarbonilo (abreviadamente BOC, t-BOC). Los materiales se pueden preparar, como se ha descrito anteriormente, en varias fases en la síntesis basándose en las necesidades y decisiones realizadas por una persona experta en la técnica usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Las técnicas y reactivos de síntesis útiles incluyen los usados en la síntesis de proteínas, péptidos, y aminoácidos, acoplamiento y química de trasformación. El uso del terc-butoxicarbonilo (abreviadamente en inglés BOC) y benciloxicarbonilo (Z), así como su síntesis y eliminación, son ejemplos de dichos esquemas de protección o síntesis. Las transformaciones de aminoácidos, aminoésteres, hidroxamatos de aminoácidos, derivados de hidroxamatos de aminoácidos y amidas de aminoácidos de esta invención o los compuestos usados en esta invención se describen en esta memoria descriptiva o/y se muestran en los esquemas más adelante. Esto incluye, por ejemplo, éster activo o acoplamientos de mezcla de anhídridos en los que las bases preferidas, si se requieren, son aminas terciarias, tales como N-metilmorfolina. Los reactivos para protección del grupo amino de los aminoácidos protegidos incluyen cloruro de carbobenzoxi, cloroformiato de iso-butilo, cloruro de terc-butoxicarbonilo, dicarbonato de di-terc-butilo y similares que se hacen reaccionar con la amida en disolventes no próticos o apróticos dipolares tales como DMF o THH o mezclas de disolventes. La eliminación de los grupos protectores tales como carbamatos, grupos sililo y bencilo, p-metoxibencilo, u otros grupos bencilo sustituidos o difenilmetilo (bencidrilo) o trifenilmetilo (tritilo) se puede llevar acabo en diferentes fases en la síntesis de los compuestos de esta invención según se requiera mediante procedimientos seleccionados por un experto en la técnica. Estos procedimientos se conocen bien en la técnica incluyendo la técnica de aminoácidos, acoplamiento de aminoácidos, síntesis de péptidos y síntesis de miméticos de péptidos. Los procedimientos de eliminación pueden incluir hidrogenación catalítica, hidrólisis básica, reacciones de adición de carbonilo, hidrólisis ácida, y similares. Tanto la preparación como la eliminación de grupos protectores (por ejemplo, carbamatos, grupos bencilos, y/o grupos arilalquilo sustituidos) se describen en, Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, segunda edición (John Wiley y Sons, Nueva York, 1 91). Un procedimiento preferido de eliminación de un grupo BOC es gas de HC1 en cloruro de metileno, que después de un tratamiento normal, proporciona directamente una sal de HC1 de un aminoácido de esta invención. Los compuestos de sulfona, tales como en los que R1 es nitrobenceno, se pueden preparar como compuestos de esta invención mediante la síntesis de un tiol, desplazamiento de un electrófílo por el tiol o tiolato nucleófilo y oxidación del producto éter de tiol a la sulfona. Por ejemplo, el desplazamiento del grupo electrófílo con un nitrobencenotiol puede producir un compuesto en el que R1 es nitrobenceno, cuyo grupo nitro se puede reducir para proporcionar un compuesto amino útil en el que R1 es una anilina. Se debe destacar que nitrobencenotiol es un ejemplo y no se considera limitante o requerido. La oxidación del producto de tioéter se puede llevar a cabo como se describe más adelante cuando se desee. La reducción de grupos nitro a aminas se conoce bien en la técnica, siendo un procedimiento preferido la hidrogenación. Habitualmente existe un catalizador metálico tal como Rh, Pd, Pt, Ni o similares con o sin un soporte adicional tal como carbono, carbonato de bario y similares. Los disolventes pueden ser disolventes puros próticos o no próticos o mezcla según se requiera. Las reducciones se pueden llevar a cabo entre presión atmosférica y una presión de múltiples atmósferas, siendo preferida la presión entre atmosférica y aproximadamente 40 psi (275,86 kPa). El grupo amino resultante se puede alquilar si se desea. También se puede acilar con, por ejemplo, un cloruro de aroilo, cloruro de heteroarilo, u otro agente formador de aminacarbonilo para formar una amida R1 de esta invención. La aminosulfona o tioéter se puede también hacer reaccionar con un cloruro de éster de ácido carbónico, un cloruro de sulfonilo, un cloruro de carbamoílo o un isocianato para producir el carbamato correspondiente, sulfonamidas o ureas de esta invención. La acilación de aminas de este tipo se conoce bien en la técnica y los reactivos también se conocen bien.
Habítualmente estas reacciones se llevan a cabo en disolventes apróticos en una atmósfera inerte y/o seca a entre aproximadamente 45°C y aproximadamente -10°C. Un equivalente de una base no competitiva habítualmente se usa con reactivos cloruro de sulfonilo, cloruro de ácido o cloruro de carbonilo. Después o antes de esta etapa de acilación, la síntesis de los productos de ácido hidroxámico de esta invención se puede obtener como se ha descrito. Se pueden usar otros reactivos de tiol en la preparación de los compuestos de esta invención. Los ejemplos son reactivos de fluoroaril-, fluoroheteroaril-, azidoaril- o azidoheteroaril-, o heteroariltiol. Estos tioles se pueden usar como nucleófilos como se ha descrito anteriormente. Después se puede llevar a cabo la oxidación a la correspondiente sulfona. Las sulfonas, si se sustituyen con una hidracina o hidracina sustituida, se puede oxidar a una hidrazona de esta invención. La sulfona fluoro sustituida se puede tratar con un nucleófílo tal como amoníaco, una amina primaria, un amonio cuaternario o sal de azida metálica, o una hidrazina bajo presión si se desea, para proporcionar un grupo azido, amino, amino sustituido o hidrazino. Las azidas se pueden reducir a un grupo amino usando, por ejemplo, hidrógeno con un catalizador metálico o quelato metálico o mediante un reactivo de transferencia de hidruro activado. Las aminas se pueden acilar como se ha descrito anteriormente.
Los procedimientos útiles de preparación intermedios de aminatiol incluyen protección de un tiol aromático o heteroaromático con cloruro de tritilo para formar el derivado de tritiltiol, el tratamiento de la amina con un reactivo tal como un cloruro de ácido aromático o eteroarornático para formar la amida, y la eliminación del grupo tritilo con un ácido para formar el tiol. Los agentes acilantes incluyen cloruro de benzoílb, y agentes de eliminación de tritilo incluyen ácido trifíuoroacético y triisopropilsilano. El flúor en las fluorosulfonas de esta invención se puede también desplazar con otros nucleófílos arilo y heteroarilo para formar los compuestos de esta invención. Los ejemplos de dichos nucleófílos incluyen sales de fenoles, tiofenoles, compuestos heterocíclícos aromáticos que contienen -OH o compuestos heteroarilo que contienen -SH. Los tautómeros de dichos grupos azo, hidrazo, -OH o -SH se incluyen específicamente como isómeros útiles. Un procedimiento preferido de preparación de intermedios en la síntesis de las sulfonas sustituidas es mediante oxidación de una acetofenona apropiada, preparada a partir de una fiuoroacetofenona, con, por ejemplo, peroximonosulfato, para formar el correspondiente éter fenólico. El éter fenólico se convierte en su derivado de dimetiltiocarbamoílo usando cloruro de dimetiltiocarbamoílo, predispuesto en el derivado de dimetiltiocarbamoílo con calor para proporcionar el tiol requerido para la preparación del intermedio tioéter descrito y/o mostrado en los esquemas. El compuesto de esta invención, que incluye compuestos o intermedios protegidos se pueden oxidar a las sulfonas como se ha descrito anteriormente en los esquemas y/o descrito anteriormente. La selección de la fase de la síntesis alternativa para implementar esta conversión de sulfuros en las sulfonas o sulfóxidos se puede llevar a cabo por un experto en la técnica.
Los reactivos para este procedimiento de oxidación pueden, en un ejemplo no limitante, incluir peroximonosulfato (OXONA®), peróxido de hidrógeno, ácido metacloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido perláctico, peróxido de tere-butilo, hidroperóxido. de tere-butilo, hipoclorito de tere-butilo, hipoclorito sódico, ácido hipocloroso, metaperyodato de sodio, ácido periódico, ozono, y similares. Se pueden elegir los disolventes próticos, no próticos, apróticos dipolares, bien puros o en mezcla, por ejemplo, metanol/agua. La oxidación se puede llevar a cabo a temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 50°C, y normalmente seleccionada entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 40°C. Éa preparación de las sulfonas también se puede llevar a cabo en dos etapas mediante la oxidación de un sulfuro a un sulfóxido, seguido de la oxidación del sulfóxido a la sulfona. Esto se puede producir en un recipiente mediante el aislamiento del sulfóxido. Esta última oxidación se puede llevar a cabo de una manera similar a la oxidación directamente a la sulfona, excepto que aproximadamente un equivalente de agente oxidante se puede usar preferiblemente a una temperatura más baja tal como aproximadamente 0°C. Los agentes oxidantes preferidos incluyen peroximonosulfato y ácido metacloperbenzoico. Una sulfonamida de esta invención se puede preparar de una manera similar usando procedimientos y métodos descritos en esta memoria descriptiva anteriormente. Los anhídridos dicarboxílicos de arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarílo sustituido, imidas (por ejemplo, anhídridos ftálicos o imidas), sus análogos de sulfonilo o mezclas de amidas, imidas (por ejemplo, 1,1-dióxidos de l,2-bencenotiazol-3-(2H)-ona) o anhídridos de los ácidos carboxílicos - sulfónicos son sustratos útiles como materiales de partida. Las reacciones que utilizan dichos sustratos se pueden llevar a cabo antes o después de que se hagan cambios en los patrones de sustitución de los anillos arilo o heteroarilo. Las sulfonamidas también se pueden preparar a partir de compuestos heterocíclicos tales como sacarina, análogos de sacarina, y homólogos de sacarina. Dichos compuestos y procedimientos se conocen bien en la bibliografía. Por ejemplo, la alquilación de sacarina sódica seguido de apertura de anillo o apertura de anillo seguida de la alquilación permite el acoplamiento para formar un derivado de ácido hidroxámico protegido tal como un derivado de THP (íetrahidropiranilo) o TMS (trimetilsililo). La hidrólisis del grupo protector proporciona ácido hidroxámico. El nitrógeno de sulfonamida se puede además alquilar, adiar o tratar de otra manera para formar diversos compuestos en esta fase antes de acoplamiento y desprotección. Como un ejemplo no limitante, el tratamiento de una mezcla de anhídridos sulfónico/carboxílico (anhídrido cíclico del ácido 2-sulfobenzoico) con un alcohol o la sal de un alcohol o un ácido hidroxámico protegido proporciona un derivado del ácido carboxílico de anillo abierto (éster o anhídrido, respectivamente) como un , ácido sulfónico o sal. El derivado del ácido carboxílico así preparado es un producto de esta invención, y se puede convertir mediante procedimientos habituales con reactivos tales como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, o similares en un suífonilhaluro. La reacción del suífonilhaluro con una amina primaria, amina secundaria o amoníaco con o sin base añadida proporciona una sulfonamida o sulfonamidas de esta invención, una sulfonamida que se puede alquilar para producir una sulfonamida de esta invención o un intermedio a una sulfonamida de esta invención. Estas imidas o amidas de sulfonamidas se pueden alquilar según se desee antes o después de abrir a una sulfonamida ácido benzoico sustituida o sulfonamida ácido fenilacético sustituida. Los compuestos preparados como se ha descrito anteriormente con grupos carboxilos protegidos se convierten fácilmente mediante procedimientos de intercambio, intercambio/hidrólisis de combinación o hidrólisis- acoplamiento en los ácidos hidroxámicos de esta invención. El intercambio/conversión de ésteres, amidas, e hidroxilaminas protegidas (ácidos hidroxámicos protegidos) en ácidos hidroxámicos se describe en esta memoria descriptiva. Por ejemplo, una sulfonamida - éster se puede hidrolizar a un ácido carboxílico que se acopla mediante un éster activo de benzotriazol con un reactivo de THP - hidroxilamina y después desprotegerse Los análogos del ácido fenilacético de los compuestos anteriores del ácido sulfobenzoico también se pueden usar en procedimientos similares a los anteriores para preparar los correspondientes compuestos derivados de fenilacético de esta invención. Las tiolactonas o ditiolactonas de anillo heteroarílico de 5 ó 6 eslabones son tambiéh'jmateriales de partida deseables para la preparación de compuestos de esta invención. Dichas tiolactonas se pueden abrir para formar derivados de ácidos carboxílicos protegidos tales como ésteres, amidas o hidroxilamidas antes o después de que se hagan cambios en los patrones de sustitución de los anillos arílicos o heteroarílicos. La oxidación de la función tiol se puede lograr antes o después de los cambios de sustitución dependiendo de las necesidades y deseos del químico experto en la técnica. Los compuestos de azufre también se pueden oxidar directamente a compuestos de cloruro de sulfonilo usando agentes oxidantes cuyo mecanismo implica especies de cloro positivas putativas. Los agentes y procedimientos oxidantes se han descrito en esta memoria descriptiva anteriormente. Después los derivados del ácido sulfónico así obtenidos se convierten en las sulfonamidas de esta invención como se ha descrito previamente. Los cambios en los patrones de distribución de los anillos de los compuestos de esta invención se pueden llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de dichos procedimientos incluyen química de diazonio, reacciones de sustitución de anillos aromáticos o secuencias de adición eliminación, reacciones de metalación y reacciones de intercambio de metal - halógeno.
Un ácido aril o heteroarilsulfónico sustituido o no sustituido, derivado de ácido sulfónico, o sulfonamida de e¾ta invención se puede preparar comenzando con un ácido halosulfónico o un ácido sulfónico sustituido de tal manera que el correspondiente anión se pueda hacer reaccionar con dióxido de carbono, un compuesto carbonilo, isocianato, un reactivo halogenante, un reactivo alquilante, un reactivo acilante, un isocianato de hidroxilamina protegido o derivado de isotiocianato para formar un compuesto de esta invención o un intermedio a un compuesto de esta invención. Se puede formar un anión mediante, por ejemplo, metalación directa o intercambio metal - halógeno. El ácido aril o heteroarilsulfónico sustituido o no sustituido, derivado de ácido sulfónico o sulfonamida se puede preparar mediante la sulfonación o clorosulfonación del compuesto arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Las reacciones de metalación así como reacciones de intercambio halógeno - metal para formar las sales de los correspondientes aniones o complejos de aniones se pueden llevar a cabo mediante tratamiento directo con un metal tal como litio, sodio, potasio, paladio, platino, o sus complejos, y similares o tratamiento con una base fuerte tal como terc-butillitio, sec-butillitio y similares como se ha descrito anteriormente. Después estos intermedios se inactivan con un reactivo tal como se describe en otra parte. Los ácidos carboxílicos resultantes o derivados de ácidos carboxílicos se convierten en las sulfonamidas de esta invención mediante procedimientos y métodos conocidos en la técnica y se ha descrito en esta memoria descriptiva. Las sales de los compuestos o intermedios de esta preparación se preparan de la manera normal en la que los compuestos ácidos se hacen reaccionar con bases tales como las descritas anteriormente en estas memorias descriptivas para producir sales catiónicas que contienen metal o nitrógeno. Los compuestos básicos, tales como aminas, se pueden tratar con un ácido para formar una sal amina. Hay que destacar que algunos compuestos de esta invención se puede sintetizar mediante procedimientos bioquímicos, que incluyen prpcedimientos metabólicos en mamíferos. Por ejemplo, los grupos metoxi se pueden convertir por el hígado in situ en alcoholes y/o fenoles. Cuando está presente más de un grupo metoxi, cualquiera o ambos grupos se pueden metabolízar independientemente a compuestos hidroxi. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétrico y así son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas según los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales de diastereómeros mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante la cristalización seguida de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la- separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro procedimiento disponible implica la síntesis de moléculas distereoisómeras covalentes, por ejemplo, esteres, amidas, acétales, cetales, y similares, mediante la reacción de los compuestos de fórmula I con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente puro. En algunos casos la hidrólisis a fármaco precursor ópticamente activo no es necesario antes de administrar la dosificación al paciente ya que el compuesto se puede comportar como un profármaco. Los compuestos, ópticamente activos de fórmula I pueden igualmente obtenerse mediante la utilización de materiales de partida ópticamente activos. Además de los isómeros ópticos de isómeros potencialmente ópticos descritos anteriormente, se propone que otros tipos de isómeros se incluyan específicamente en esta descripción y en esta invención. Los ejemplos incluyen isómeros cis, isómeros trans, isómeros E, isómeros Z, isómeros sin, isómeros anti, tautómeros y similares. Los tautómeros de arilo, heterociclo o heteroarilo, isómeros heteroatómicos e isómeros de sustitución orto, meta o para también se pueden incluir como isómeros. Los solvatos o compuestos de adición de disolventes tales como hidratos o alcohólalos también se incluyen específicamente tanto como productos químicos de esta invención como en, por ejemplo, las formulaciones de composiciones farmacéuticas para administración de fármacos. Cuando se designa un sustituyente como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un sustituyente que es diferente de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarbilo o u halógeno, hidroxi, amino, y el grupo funcional similar, no es critica mientras no afecte adversamente a la actividad total y/o procedimiento de síntesis. Por ejemplo, dos grupos hidroxilo, dos grupos amino, dos grupos tiol o una mezcla de dos grupos hidrógeno - heteroátomo en el mismo carbono se sabe que no son estables sin protección o como un derivado. Las reacciones químicas descritas anteriormente se describen generalmente en términos de su aplicación más amplia a la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se ha descrito para cada compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos para lo que esto de produce los reconocerán fácilmente los expertos en la técnica. En todos estos casos, cualquiera de las reacciones se pueden realizar exitosamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a reactivos convencionales alternativos, mediante la modificación habitual de las condiciones de reacción, y similares, u otras reacciones descritas en esta memoria descriptiva o de otra manera convencional, se aplicarán a la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los procedimientos preparativos, se conocen todos los materiales de partida o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos, Otros compuestos de esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio cuaternario básicas. En algunos casos, las sales también se pueden usar como ayuda en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención. Los siguientes esquemas adicionales describen los ejemplos de los procedimientos adecuados de preparación para los compuestos descritos en esta patente.
Esquema 1 (véase también el ejemplo 2 más adelante) 25 Esquema 2 (véase también el ejemplo 1 más adelante) oxidación 25 Esquema 3 1) NaOH 2) THPONJ¼ EDC/HOBT/DMF 3) HCI Esquema 4 R y R son como se han definido en esta patente 25 Esquema compuesto de carbonilo R2, R5, R6, R7 y Rs son como se han definido en esta patente.
P es un grupo protector que se puede eliminar selectivamente como descrito para Esauema 6 R2, R5, R6, R7, R8, A, B, C, y D son como se han definido en esta patente.
Por ejemplo, R se puede seleccionar entre los sustituyentes - EY descritos en esta patente con respecto a los sustituyentes - A- R- E- Yy-G-A-R-E-Y. Esquema 8 Esquema 9 Por ejemplo, R' se puede seleccionar entre los sustituyentes - REY descritos en esta patente con respecto a los sustituyentes - A- R- E — Yy-G-A-R-E-Y.
Esquema 10 (véanse también los ejemplos 25 y 26 más adelante) acoplamiento base, compuesto de cloruro de sulfonilo 2) ácido X es halógeno. Y y Z pueden ser una amplia diversidad de sustituyentes, uno de los cuales se puede, por ejemplo, seleccionar entre los sustituyentes - EY descritos en esta patente con respecto a los sustituyentes - A- R- E- Yy-G-A-R-E-Y, Definiciones ;El término "hidrocarbilo" (solo o en combinación) se usa en esta memoria descriptiva como un término abreviado que incluye grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada, así como grupos alicíclicos que contienen solamente carbono e hidrógeno. De esta manera, se contemplan grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, mientras que los hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, grupos fenilo y nañilo), que, estrictamente hablando, son también grupos hidrocarbilo, se denominan en esta memoria descriptiva grupos arilo, como se describe en esta memoria descriptiva en lo sucesivo. Cuando se propone un grupo sustiíuyente de hidrocarburo alifático específico, ese grupo se nombra (por ejemplo alquilo (C¡ - C¡) metilo, o dodecenilo). Los grupos hidrocarbilo preferidos contienen una cadena entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, y más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo, y similares. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadíenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, decenilo y similares. Los grupos alquinilo incluyen, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. Un hidrocarbilo particularmente preferido es alquilo. Como consecuencia, un sustituyente generalizado, pero más preferido, se puede nombrar reemplazando el término "hidrocarbilo" con "alquilo" en cualquiera de los grupos sustituyentes enumerados en esta memoria descriptiva. La nomenclatura de sufijos químicos químicos se sigue cuando se usa el término "Mdroc rjbilo" excepto que la práctica usual de eliminar el extremo "ilo" y añadir un sufijo apropiado no se sigue siempre debido a la posible similitud del nombre resultante a uno o más sustituyentes. De este modo, un éster de hidrocarbilo se denomina como "hidrocarbiloxi" en lugar de "hidrocarboxi" como posiblemente puede ser más apropiado cuando se siguen las reglas habituales de la nomenclatura química. Por otra parte, un hidrocarbilo que, contiene una funcionalidad -C(0)0- se denomina hidroca¾boílo considerando que no existe ambigüedad cuando se usa ese sufijo. Como entenderá un experto en la técnica, un sustituyente que no puede existir (por ejemplo, grupo alquenilo Ci) no se pretende que esté comprendido por el término "hidrocarbilo".
El término "carbonilo" (solo o en combinación) significa — C(=0)-. El término "tiol" o "sulfidrilo" (solo o en combinación) significa -SH. El término "tio" o "tía" (solo o en combinación) significa un grupo tiaéter, es decir, un grupo éter en el que el oxígeno de éter se reemplaza por un átomo de azufre, como en un grupo tiofenoxi (C6H5-S-). El término "amino" (solo o en combinación) significa un grupo amina o -NH2. El término "amino monosustituido" (solo o en combinación) significa un grupo amina en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un sustituyente, es decir, -N(H) (sustituyente). El término "amina disustituida" (solo o en combinación) significa un grupo amina en el que ambos átomos de hidrógeno se reemplazan con sustituyentes idénticos o diferentes, es decir, -N (sustituyebte)2. Los grupos amino, aminas y amidas son clases que se pueden designar como primaria (Io), secundaria (IIo), o terciaria (HP) o como no sustituida, monosusíituida o disustituida dependiendo del grado de sustitución del nitrógeno amino. El término "amina cuaternaria (IV0)" significa un nitrógeno que tiene 4 sustituyentes y está cargado positivamente y acompañado por un ion contrario, es decir -N+(sustituyente)4. El término "N-óxido" significa un nitrógeno que tiene 4 sustituyentes, en los que uno de los sustituyentes es oxígeno y las cargas están internamente compensadas, -N+(sustituyente)3-0".
Eí término "ciano" (solo o en combinación) significa -C=N (el símbolo "=" significa-triple enlace). El término "azido" (solo o en combinación) significa -N=N=N- (el símbolo "=" significa un doble enlace). El término "hidroxi" o "hidroxilo" (solo o en combinación) significa -OH. El término "nitro" (solo o en combinación) significa -N02. El término "azo" (solo o en combinación) significa -N=N-. - El término "hidrazino" (solo o en combinación) significa -N(H)-N(H)-. Los átomos de hidrógeno del grupo hidrazino se pueden reemplazar independientemente con sustituyentes, y los átomos de nitrógeno pueden formar sales de adición de ácido o cuaternizarse. El término "sulfonilo" (solo o en combinación) significa -S(02)-. El término "sulfóxido" (solo o en combinación) significa -S(O)-. El término "sulfonilamida" (solo o en combinación) significa -S(0)2-N=, en el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente sustituidos. El término "sulfinamido" (solo o en combinación) significa -S(0)-N= el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente sustituidos. El término "sulfenamida" (solo o en combinación) significa -S-N=, el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente sustituidos. El término "hidrocarbiloxi" (solo o en combinación) significa un radical éter de hidrocarbilo, en el que el término "hidrocarbilo" es como se ha definido anteriormente. Los radicales éter de hidrocarbilo incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoii, aliloxi, n-butoxi, iso-butoxi, s'ec-butoxi, terc-butoxi, y similares. Bi término "ciclohidrocarbiío" (solo o en combinación) significa una estructura cíclica que contiene solamente carbono e hidrógeno. Dicha estructura cíclica preferiblemente contiene entre 3 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferiblemente entre 3 y aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "ciclohidrocarbilhidrocarbilo" (solo o en combinación) significa un radical hidrocarbilo que se sustituye con un ciclohidrocarbilo. Los radicales ciclohiárbcarbühidrocarbilo incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclooctinilo, y similares. El término "arilo" (solo o en combinación) significa un radical fenilo o naftilo que < se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro, y similares. Dichos radicales incluyen, por ejemplo, fenilo no sustituido, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, y similares. El término "arilhidrocarbilo" (solo o en combinación) significa un radical hidrocarbilo como se ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un radical arilo. Los arilhidrocarbilos incluyen, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, y similares. El término "arilhidrocarbiloxicarbonilo" (solo o en combinación) significa -C(0)-0-arilhidrocarbilo. Un ejemplo de un radical arilhidrocarbiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo . El término "ariloxi" (solo o en combinación) significa aril-O-. El término "anillo aromático" (solo o en combinación), tal como "sulfonamida de anillo aromático sustituida", "sulfinamida de anillo aromático sustituida", o "sulfenamida de anillo aromático sustituida" significa arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. Los términos "hidrocarbiloilo" e "hidrocarbilcarbonilo" (solos o en combinación) significan un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico. Los ejemplos incluyen, acetilo, propionilo, acriloílo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares. El término "ciclohidrpcarbilcarbonilo" (solo o en combinación) significa un grupo acilo derivado de un ácido monocíclico o ciclohidrocarbilcarboxílico unido por puentes (por ejemplo, ciclopropanocarbonilo, ciclohexenocarbonilo, adamantanocarbonilo, y similares) o ácido ciclohidrocarbilcarboxílico monocíclico benzocondensado que está opcionalmente sustituido con, por ejemplo, un grupo hidrocarbiloilamino (por ejemplo, l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, y similares). Los términos "arilhidrocarbüoilo" o "arilhidrocarbilcarbonilo" (solos o en combinación) significan un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico arilo sustituido. Los ejemplos incluyen, fenilacetilo, 3-fenilpropenilo (cinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminocinamoílo, 4-metoxicinamoílo, y similares. Los términos "aroilo" o "arilacrbonilo" (solos o en combinación) significan un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Los ejemplos incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o nañoico opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoílo, 4-cIorobenzoílo, 4-carboxibenzoíIo, 4-(benciloxicarbonilo)benzoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-nafioílo, 6-(benciloxicarbonilo)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-nafioílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo, y similares. La parte heterocíclilo (heterociclo) o heterociclohidrocarbilo de un heterocl iilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo, heterociclohidrocarbilo, o similares es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que preferiblemente contiene entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Dicho heterociclo opcionalmente se sustituye en (a) uno o más átomos de carbono con un halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, y similares; (b) un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) con un hidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloilo, arilo, o arilhidrQ ;carbilo; y/o (c) sobre un átomo de nitrógeno terciario con un óxido que se une mediante un átomo de carbono. El átomo nitrógeno terciario con tres sustituyentes también puede formar N-óxido, es decir, =N+(0)". Dichos grupos heterociclilo incluyen, por , ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, y similares. El término "heteroarilo" (solo o en combinación) significa un sustituyente en el anillo heterocíclico que preferiblemente contiene entre 1 y 4 heteroátomos en el anillo, es decir, átomos distintos de carbono que forman el anillo. El (los) heteroátomo (s) en el anillo se selecciona (n) entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno. Un grupo heteroarilo puede contener un solo anillo de 5 ó 6 eslabones o un sistema de anillos condensados que tiene anillos de 6 eslabones o un anillo de 5 y 6 eslabones. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, anillos de 6 eslabones, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; anillos de 5 eslabones, tales como 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-' oxadiazolilo, e isotiazolilo; anillos condensados de 6-/5 eslabones, tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzioxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo; y anillos condensados de 6-/6 eslabones, tales como 1,2-benzopironilo, 1,4- benzopironilo, 2,3-benzopironilo, 2,1-benzopironilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, y 1,4-benzoxaziniIo. La parte de un heteroarilo de un grupo heteroaroilo, heteroariloxicarbonilo, heteroarilhidrocarbiloilo (heteroarilhidrocarbilcarbonilo), o similares es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene los heteroátomos y se sustituye opcionalmente como se ha definido anteriormente con respecto a la definición de heterociclilo. El término "ciclohidrocarbilhidrocarbiloxicarbonil" (solo o en combinación) significa ciclohidrocarbilhidrocarbil-O-C(O)-. El término "ariloxihidrocarbüoilo" (solo o en combinación) significa arü-O-hidrocarbiloilo. El término "heterocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación) significa heterociclil-O-C(O)-. El término "heterociclilhidrocarbiloilo" (solo o en combinación) es un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico heterociclilo sustituido. El término "heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo" significa hidrocarbil-O-C(O)-heterociclilo sustituido. El término "heteroariloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por heteroaril-O-COOH. El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación) significa un carbonilo amino sustituido (carbamoílo) derivado de un ácido carboxílico amino sustituido, en el que el amino puede ser un grupo amino primario, secundario, o terciario que contiene sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, hidrocarbilo, arilo, aralquilo. ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo, y similares. El t rmino "aminohidrocarbiloilo" (solo o en combinación) significa un grupo acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico amino sustituido, en el que el amino puede ser un grupo amino primario, secundario, o terciario que contiene sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo, y similares. El término "halógeno" (solo o en combinación) significa un radical de flúor (que se puede representar como -F), radical cloro (que se puede representar como -Cl), radical bromo (que se puede, representar como -Br), o radical yodo (que se puede representar como -I). Típicamente, se prefiere un radical flúor o radical cloro, siendo un radical flúor particularmente preferido. El término "halohidrocarbilo" (solo o en combinación) significa un radical hidrocarbilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Los radicales halohidrocarbilo incluyen, por ejemplo, clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, y similares. El término "perfluorohidrocarbilo" (solo o en combinación) significa un grupo hidrocarbilo, en el que cada hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de flúor. Los grupos perfluorohidrocarbilo incluyen, por ejemplo, trifluorometilo, perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo, perfluorodecilo, y similares. Con referencia al uso de las palabras "comprender" o "comprende" o "comprendiendo" en esta patente (incluyendo las reivindicaciones), los solicitantes destacan que salvo que el contexto requiera otra cosa, las palabras se usan en base y claro entendimiento de que se van a interpretar inclusivamente, en lugar de exclusivamente, y los solicitantes intentan que cada una de las palabras se interpreten de esa manera en la construcción de esta patente, incluyendo las reivindicaciones más adelante. ' ¦! g. Ejemplos ps siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitantes de resto de esta descripción de ninguna manera. Ejemplo 1 : N-hidroxi-2-[[(4-fenoxifenil)sulfonil]metil]benzamida . Parte A: A una solución de fíalida (6,30 g, 47,0 mmoles) en DMF (100 mi) se añadió 2C03 (10,0 g, 49,4 mmoles) y 4-(fenoxi)bencenotiol (9,59 g, 49,4 mmoles), y se calienta la solución hasta 100°C durante 2 horas. Se diluye la solución con H20, y se acidifica con HCl 1 N hasta un pH de 1. El sólido tostado resultante se recogió y se lavó con H20. Se disolvió el sólido en éter etílico y se secó sobre MgSO,». La concentración a vacío y posterior recristalización (éter etílico/hexano) proporcionó el sulfuro en forma de un sólido blanco (9,12 g, 58%). EM (IC) MH+ calculado para C20Hi6O3S: 337, encontrado 337. Cálculo analítico para C20Hi6O3S: C, 71,41; H, 4,79; S, 9,53. Encontrado: C, 71,28; H, 4,67; S, 9,19. Parte B: A una solución del sulfuro de la parte A (3,00 g, 8,92 mmoles) en diclorometano (28 mi) y DMF (1 gota) se añadió cloruro de oxalilo (1,08 mi, 12,4 mmoles), y la solución se agitó durante 1 hora. Después de concentración a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (16 mi) y después se enfrió hasta 0°C. Se añadió tetrametiisililhidroxilamina (2,55 mi, 20,8 mmoles), y la solución se agitó durante 1,5 horas.. La solución se diluyó con diclorometano; se lavó con HCl 1 N, ¾0, y NaCl saturado; y se secó sobre gSÜ4. La cromatografía (en sílice, acetato de etilo/hexano/tolueno) proporciona la hidroxilamina en forma de una pasta transparente (970 mg, 31%).
Parte C: A una solución de la hidroxilamina de la parte B (970 mg, 2,76 mmoles) en diclorometano (25 mi) enfriada hasta 0°C se añadió ácido 3- cloroperhenzoico (60%, 2,14 g, 7,45 mmoles), y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con éter etílico, se lavó con Na2S03, Na¾C03 saturado, y NaCl saturado; y se secó sobre MgSÜ . La cromatografía en fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H20) proporcionó el compuesto del título en forma del título en forma de un sólido blanco (345 mg, 33%). EM (IC) MH1" calculado para C2oHnN05S: 384, encontrado 384. Cálculo analítico para C20H17NO5S · 0,3H2O; C, 61,70; H, 4,56; N, 3,60; S, 8,25. Encontrado: C, 61,74; H, 4,42; N, 3,61; S, 8,31. Ejemplo 2: N-hidroxi-2-[(4-fenoxifenil)sulfonil]bencenoacetamida Parte A: A una solución de 4-(fenoxi)bencenotiol (6,06 g, 30,0 mmoles) y K2CO3 (4,55 g, 33,0 mmoles) en isopropanol (30 mi) se añadió 2-fluorobenzaldehído (3,2 mi, 30,0 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 20 horas. Se inactivo la reacción mediante la adición de hielo - H20 y se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice proporcionó el sulfuro en forma de un sólido amarillo (7,43 g, 81%). Parte B: Una solución de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral), se lavó con hexano, 264 mg, 6,6 mmoles) en THF (12 mi) se enfrió hasta 0°C y se añadió dimetilaiáoniometilendifosfonato de tetraetilo (1,99 g, 6,0 mmoles). Se calentó la solución hasta temperatura ambiente, y se añadió el sulfuro de la parte A (1,84 g, 6,0 mmoles). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después la solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20 y se secó sobre MgS04. La concentración a vacío proporcionó un aceite marrón. Se disolvió el aceite en HC1 6 M (10 mi). La solución resultante se calentó hasta 100°C durante 1 hora, y después se extrajo con CHC13. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La concentración a vacío proporcionó el ácido en forma de un aceite (918 mg, 48%). . Parte C: A una solución del ácido de la parte B (918 mg, 3 mmoles) en ácido acético (30 mi) se añadió H202 al 30% (1,2 mi, 12 mmoles) y la solución se calentó hasta 100°C durante 40 minutos. La solución se liofilizó, y la cromatografía (hexano/acetato de etilo) proporcionó la sulfona en forma de una espuma (697 mg, 63%). Parte D: A una solución de la sulfona de la parte C (695 mg, 1,89 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se añadió O-tetrahidropiranilhidroxilamina (270 mg, 2,3 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió EDC (442 mg, 2,3 mmoles), y la solución se agitó durante 3 horas. Después la solución se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H20. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el THP - éter en forma de una espuma (688 mg, 77%). Parte E: a una solución del THP - éter de la parte D (565 mg, 1,2 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió ácido p-toluenosulfónico (25 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía (cloroformo/metanol) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (339 mg, 74%).
Ej emplo 3 : N-hidroxi-2- [ [4-(fenilmetil)- 1 -piperidinil] sulfoniljbenzamida Parte A: A una solución del éster etílico del ácido 2-clorosulfonilbenzoico (5,80 g, 23,0 mmoles) preparado según Nagasawa y col., J. Med. Chem., 1995, 38 1865 - 1871) en acetonitrilo (50 mi) se añadió 4-bencilpiperidina (4,38 mi, 25 mmoles), trietilamina (3,78 mi, 27 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (50 mg). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice para proporcionar la sulfonamida en forma de un aceite (7,45 g, 84%). Parte B: A una solución de la sulfonamida de la parte A (1,08 g, 2,80 mmoles) en metanol (50 mi) y H20 (20 mi) se añadió KOH (2 g), y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y la solución acuosa restante se acidificó con HCl 1 N. La solución se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración a vacío proporcionó el ácido en forma de una espuma blanca (996 mg, cantidad cuantitativa). Parte C: A una solución del ácido de la parte B (415 mg, 1,2 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se añadió O-tetrahidropiranilhidroxilamina (200 mg, 1,7 mmoles). Después la solución se agitó durante 5 minutos, se añadió EDC (325 mg, 1,7 mmoles), y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y el residuo se disolvió en H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre del de sílice, hexano/acetato de etilo) proporcionó el THP éter en forma de un sólido blanco (437 mg, 82%). Parte D: A una soluciqn del THP - éter de la parte C (437 mg, 0,98 mmoles) en metanol (5 mi) se añadió ácido p-toluenosulfónico (40 mg), y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío. La cromatografía (acetato de etilo/hexano, NH4OH al 1%) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (122 mg, 34%).
Ejemplo 4: 2-[([l,l l-bifenil]-4-il-metil)sulfonil]-N-hidroxibenzamida Parte A: A una solución del ácido tiosalicílico (5,00 g, 32,4 mmoles) y cloruro de 4-fenilbencilo (6,57 g, 32,4 mmoles) en etanol (81 mi) y H20 (40 mi) se añadió K2CO3 (4,48 g, 32, 4 mmoles) y se calentó la solución a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se formó un sólido blanco. A esta mezcla se añadió HC1 1 N'(200 mi) y la filtración a vacío proporcionó el sulfuro en forma de un sólido blanco (7,32 g, 70%). Parte B: Una solución del sulfuro de la parte A (1,00 g, 3,12 mmoles) en ácido fórmico (17 mi) calentado hasta 50°C se añadió H202 al 30% (1,16 mi). La solución se agitó a 55°C durante 3 horas, seguido de 40 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución, y la cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/ H20) proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (500 mg, 45%). Parte C: A una solución de la sulfona de la parte B (500 mg, 1,42 mmoles) en DMF ¾8 mi) se añadió O-tetrahidropiranilhidroxilamina (173 mg, 1,48 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (211 mg, 1,56 mmoles), y EDC (299 mg, 1,56 mmoles), y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a vacío y el residuo se disolvió en H20. La solución se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HC1 1 N, NaHC03 saturado, H20, y NaCl saturado, y después se secó sobre MgSO,}. Concentrado a vacío proporcionó el éster en forma de un sólido blanco (571 mg, 89%). EM (IC) MH+ calculado para C25H25N05S: 452, encontrado 452. Parte D: A una solución del éter de la parte C (570 mg, 1,26 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió ácido p-toluenosulfónico (15 mg), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/HbO) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (244 mg, 53%). EM (IC) MH+ calculado para C20Hi7NO4S: 367, encontrado 367. Cálculo analítico para C20Hi7NO4S: C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81. Encontrado C, 65,01 ; H, 4,64; N, 4,04.
Ejemplo 5: N-hidroxi-2-[[(4-fenoxiferril)sulfonil]amino]benzamida Parte A: A una solución anhídrido isatoico (1,00 g, 6,13 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) sfc añadió O-tetrahidropiranilhidroxilamina (1,56 g, 6,74 mmoles), y la solución se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La solución se concentró a vacío, y la recristalización del residuo (acetato de etilo/hexano) proporcionó el THP - éster en forma de un sólido blanco (760 mg, 52%). EM (IC) MH+ calculado para C12Hi5N203: 237, encontrado 237. Cálculo, analítico para Ci2H]6N203: C, 61,00; H, 6,83; N, 11,86. Encontrado C, 60,82; H, 6,95; N, 11,76. Parte B: A una solución de cloruro de 4-(fenoxi)bencenosulfonüo (341 mg, 1,27 mmoles) preparado segán J. Am, Chem. Soc, 1931, 93, 11 12 - 1115) en piridina (2 mi) enfriado hasta 0°C se añadió el THP - éter de la parte A (300 mg, 1,27 mmoles), y la solución se agitó a 0°C durante 3 horas. La solución se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en HC1 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HC1 1 N, H202, y NaCl saturado, y después se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (321 mg, 54%). EM (IC) MH+ calculado para C24H2 N206S: 469, encontrado 469. Cálculo analítico para C24H24N206S: C, 61,53; H, 5,16; N, 5,98, S, 6,84. Encontrado C, 61,10; H, 4,93; N, 5,86; S, 6,41. Parte C: En una solución de la sulfona de la parte B (320 mg, 0,68 mmoles) en metanol (3 mi) enfriado hasta 0°C se burbujeó gas de HC1 durante 5 minutos. La solución se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico. La recogida mediante filtración a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido rosa (163' mg, 62%). EM (IC) MH+ calculado para Ci9Hi6N206S: 385, encontrado 385. Cálculo 'analítico para Ci9Hj6N206S · 0,2H2O: C, 58,81; H, 4,26; N, 7,22; S, 8,26. Encontrado C, 58,88; H, 4,37; N, 6,98; S, 7,83.
Ejemplo 6: N-hidroxi-2-[[(metoxifenil)sulfonil]metil]benzamida Parte A: Un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con 1,5 mi (1,7 g, 12,0 mM) de 4-metoxibencenotiol y 2,5 g (10,9 mM) de (2-bromometil)benzoato de metilo en acetona (100 mi). La solución se trató con 1,8 g (13,1 mM) de carbonato potásico, y se calentó a 55°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 17 horas, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H20, y se separaron las fases resultantes. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x), y se combinaron las fases orgánicas; se lavaron con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera; se secaron sobre Na2S04; y se concentraron a vacío para proporcionar 3,3 g de producto adecuado para la siguiente reacción Parte B: Un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 3,1 g (10,8 mM) del producto de la parte A en 90 mi de MeOH. Después la solución se trató con 15 mi de agua y 13,9 g (22,6 mM) de Oxona®. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas y se filtró. La torta del filtro se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H20, y se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron a vacío para proporcionar 3,3 g de producto bruto. Este se cromatografía sobre gel de sílice usando 25 - 45% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 2,1 g de producto puro, m/z = 321 (M + H). Parte C: Un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 2,1 g (6,6 mM) del producto de la parte B en ácido acético (25, mi) y solución de HC1 conc. (25 mi), y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Se añadieron dos alícuotas de tolueno y se destiló, y después se secó a alto vacío para proporcionar 2,0 g de producto adecuado para la siguiente reacción. Parte D: Un matraz de fondo redondo de dos bocas de 50 mi equipado con embudo de adición, termómetro, una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 1,0 mi de DMF en 10 mi de CH2CI2. Se enfrió la solución en un baño de hielo, se trató con 3,5 mi (0,9 g, 6,9 nM) de una solución de cloruro de oxalilo 2,0 M en CH2CI2. , y después se trató con una solución de 1,0 g (3,3 mM) de producto de la parte C en 5 mi de DMF. El baño se retiró, y la reacción se agitó a durante una hora. Esa mezcla de reacción se añadió a un matraz de fondo redondo de dos bocas de 100 mi equipado con embudo de adición, termómetro, una barra de agitación magnética y una entrada de N2 y que contenía una solución enfriada de 2,1 mi (1,1 g, 37,7 M) de hidroxilamina acuosa al 50% en THF (25 mi). Después el baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se filtró la reacción, el filtrado se concentró a vacío, el residuo se repartió entre EtOAc/agua, se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (1 x) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a vacío para producir 1,3 g de producto bruto. El material se cromatografió sobre gel de sílice usando 80% de acetato de etilo/hexano para producir 0,5 g de producto puro, m/z = 328 (M + Ll).
Ejemplo 7: N-hidroxi-2-[(4-metoxianilino)sulfonil]benzamida Parte A: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 100 mi equipado con embudo de adición, termómetro, barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con.0,5 g (4,3 mM) de p-anisidina y 1,8 mi (1,3 g, 12,8 mM) de trietilamina en CH2C12 (20 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo, después se trató con una solución de 1,0 g (4,3 mM) de (2-clorosulfonil)benzoato de metilo en CH2CI2 (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H20, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, y después se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío para producir 0,9 g de producto bruto. Esto se cromatografió sobre gel de sílice usando 20 - 30% de acetato de etilo/hexano para producir 0,7 g de producto bruto, m/z = 328 (M + Li). Parte B: Un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 0,7 g (2,1 mM) del producto de la parte A y 0,7 g (10,2 mM) de clorhidrato de hidroxilamina en 10 mi de MeOH. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se cargó con 0,4 g (16,4 mM) de sodio metálico. Después de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró a vacío, el residuo se suspendió en 20 mi de agua y después se acidificó usando una solución de HC1 2 N, La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Se combinaron las fases orgánicas:, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a vacío para producir 0,6 g de producto bruto. La adición de cloruro de metileno al producto bruto precipitó un sólido blanquecino. La filtración proporcionó 0,2 g de producto puro, m/z = 323 (M + Li).
Ejemplo 8: N-hidroxi-2-[(bencilamino)sulfonil]benzamida Parte A: Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi equipado con embudo de adición, termómetro, barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con 0,5 mi (0,5 g, 4,3 mM) de bencilamina y 1,8 mi (1,3 g, 12,8 mM) de trietilamina en CH2Ci2 (20 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo y después se trató con una solución de 1,0 g (4,3 mM) de (2-clorosulfonil)benzoato de metilo en CH2C12 (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H20, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, se secó sobre Na2S04; y se concentró a vacío para producir 0,9 g de producto bruto. Esto se cromatografió sobre gel de sílice usando 20% de acetato de etilo/hexano para producir 0,7 g de producto bruto, m/z = 312 (M + Li). rte B: Un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética y una entrada de N2 se cargó con 0,7 g (2,1 mM) del producto de la parte A y 0,7 g (10,6 mM) de clorhidrato de hidroxilamina en 10 mi de MeOH. La reacción se enfrió hasta 0°C y se cargó con 0,4 g (17,0 mM) de sodio metálico. Después de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró a vacío, el residuo se suspendió en 20 mi de agua, después se acidificó usando una solución de HCl 2 N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4, y se concentraron a vacío para producir 0,3 g de producto bruto. La adición de, cloruro de metileno al producto bruto precipitó un sólido blanquecino. La filtración proporcionó 0,1 g de producto puro, m/z = 307 (M + H).
Ejemplo 9: Preparación de N-hidroxi-2-[[4-(fenil)-l -piperidinil] sulfonil] benzamida Parte A: cloruro de 2-carboetoxibencenosulfonilo (3,72 g, 15 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (60 mi). Se añadió 4-fenilpiperidina (2,89 g, 18 mmoles) seguido de trietilamina (2,5 mi, 18 mmoles) y 4-(dimetilamino)piperidina (100 mg). Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con HCl al 10% (100 mi). Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04). La solución se filtró a través de una almohadilla de sílice se concentró, proporcionando la sulfonamida de éster en forma de un aceite (3,27 g, 63%). Parte B. La sulfonamida de éster de la parte A (938 mg, 2,51 mmoles) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente en presencia de KOH (940 mg, 17 mmoles), etanol (15 mi), y agua (5 mi). La mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se acidificó usando HCl concentrado hasta un pH de aproximadamente 4. El producto se extrajo usando ¾foroformo (2 x 100 mi), y las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgS04 anhidro. La concentración proporcionó ácido carboxílico (768 mg, 89%) que se llevó para la siguiente etapa. Parte C: A una solución del ácido de la parte B (764 mg, 2,2 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 mi) se añadieron O-tetrahidropiranilhidroxilamina (351 mg, 3,0 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (405 mg, 3,0 mmoles), seguido de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (600 mg, 3 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas y después se concentró. El residuo se diluyó con salmuera semisaturada (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se secó usando MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionando, tras concentración, el hidroxamato protegido con THF deseado en forma de una espuma blanca (833 mg, 82%). Parte D: El hidroxamato protegido con THF de la parte C (833 mg, 1,8 mmoles) se disolvió en metanol absoluto (3 mi). Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,28 mi, 4 mmoles). Después de 3 horas, se concentró la reacción y el residuo se sometió a purificación mediante cromatografía, proporcionando el compuesto del título (430 mg, 66%) en forma de una espuma blanca. Anal, calculado para Ci8H2oN204S(H20): Encontrado C, 57,08; H, 5,81 ; N, 7,40. Encontrado: C, 57,02; H, 5,61; N, 6,90.
Ejemplo 10: Preparación de N,2-dihidroxi-2-metil-2-[(4-(fenil-l-piperidinil)sulfonil]bencenoazetamida Parte A: cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (2,65 g, 10 mmoles) se añadió a una solución de 4-fenilpiperidina (1,61 g, 10 mmoles), trietilamina (2,0 mi, 14 mmoles), 4-dimetiIaminopiridina (75 mg) y acetoniotrilo (20 mi). Después de 24 horas, se añadió agua (100 mi). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mi, después 50 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre MgS0 , se filtraron a través de sílice y se concentraron para proporcionar la bromosulfonamida en forma de un sólido blanco (3,47 g, 96%). Parte B. La bromosulfonamida (359 mg, 1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (2 mi) y se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota t-butillitio (0,67 mi. 1,7 M en pentano) y se dejó que se formara el anión durante 15 min. Se añadió piruvato de etilo (0,11 mi, 1,15 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento. Cuando la reacción alcanzó la temperatura ambiente, se inactivo la mezcla con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró a través de sílice, se concentró y se cromatografio para proporcionar el hidroxiéster deseado en forma cristalina (163 mg, 40%). Parte C: El hidroxiéster de la parte B (134 mg, 0,33 mmoles) se agitó en presencia de KOH (134 mg, 2,4 mmoles) en etanol (1 mi) y agua (1 mi). Después de 4 horas, la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora, después se enfrió, se neutralizó con HC1 diluido, se concentró y se destiló azeotrópicamente hasta sequedad con acetonitrilo para producir el hidroxiácido puro bruto, que se usó directamente como está. El hidroxiácido se diluyó con acetonitrilo (1 mi). Se añadieron O-tetrahidropiranilhidroxilamina (117 mg, 1,0 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (13S mg, 1,0 mmoles), seguido de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 1 mgi 1 mmoles). La reacción se agitó durante una noche (aproximadamente 18 horas), después se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (SO mi). La fase orgánica se secó sobre acetato de etilo, y se concentró y se cromatografio para proporcionar el hidroxamato protegido con THF deseado en forma cristalina (80 mg, 48%). Parte D: el hidroxamato protegido con THF de la parte C (80 mg) se diluyó con metanol absoluto (4 mi) y se ajíadió ácido toluenosulfónico (6 mg). Después de 3 horas, se concentró la mezcla de concentración y el residuo se cromatografió usando 1 :1 de hexano acetato de etilo NH OH al 1%. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca (40 mg, 60%). Análisis calculado para C20H24N2O5S (1,33 H20): C, 53,7,5; H, 5,90; N, 6,27. Encontrado C, 53,80; H, 5,65; N, 5,84.
Ejemplo 1 1 : Preparación de N-hidroxi-2-[[3-[(4-metoxibenzoil)amino]-l-pirroíidiniljsulfoniljbenzamida Parte A: 3-aminopirrolidina (636 mg, 4 mmoles), trietilamina (2,7 mi, 20 mmoles) .y 4-(dimertilamino)piridina (75 mg) se suspendieron en acetonitrilo. Después 10 minutos la reacción se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibenzoílo (0,54 mi, 4 mmoles). Después de 30 minutos se introdujo gota a gota mediante una jeringa cloruro de 2-carboetoxibencenosulfonilo (0,996 g, 4,0 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (50 mi). La mezcla se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró a través de sílice y se concentró.
El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice usando 1 : 1 de acetato de etilo ;hexano a acetato de etilo como eluyente. La sulfonamida de amida deseada se aisló en forma de una espuma (282 mg, 16%). Parte B. La sulfonamida de amida de la parte A (272 mg, 0,63 mmoles) se combinó con KOH (156 mg, 2,8 mmoles), etanol (3 mi) y agua (2 mi) y la mezcla de reacción resultante se llevó a reflujo. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se dejó que se enfriara y se añadieron ácido acético (0,1 mi) y . etanol absoluto (20 mi). La concentración seguida de cromatografía (9: 1 de acetato d etilo:metanol a metanol; 20 g de gel de sílice) proporcionó el ácido deseado en forma de un sólido cristalino (229 mg, 96%). El ácido (229 mg, 0,57 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (1 mi). Se añadieron O-tetrahidropiranilhidroxilamina (117 mg, 1,0 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1,0 mmoles), seguido de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante una noche (aproximadamente 18 horas), después se concentró y se cromatografió (acetato de etilo a 9:1 de acetato de etilo metanol) proporcionando el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido cristalino (98 mg, 33%). Parte C: el hidroxamato protegido con THP (76 mg, 0,15 mmoles) se disolvió en metanol (2 mi). Se añadió cloruro de acetilo (0,01 mi, 1 mmol). Después de 30 minutos, se concentró la solución y después de destiló azeotrópicamente con cloroformo/acetonitrilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (65 mg, cuantitativo). EM (IE) MH+: calculado para Ci9H2iN306S 420, encontrado 420. <É jemplo 12: Preparación de N-hidroxi-2-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-l-piperidiniljsulfonirjbenzamida Parte A: azodicarboxilato de dietilo (4,11 g, 23,6 mmoles) se añadió a temperatura ambiente en atmósfera de N2 a una mezcla de N-(terc- butiloxicarbonil)-4-piperidinol (4,31 g, 21,4 mmoles), preparado según Wells, Kenneth M.; y col; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6439 - 6442), 4-trifluorometoxifenol (4,20 g, 23,6 mmoles) y trifenilfosfína (6,19 g, 23,6 mmoles) en THF (200 mi). Después de 1,5 horas, se concentró la mezcla de reacción. Se diluyó el residuo con éter etílico, se filtró y se purificó mediante cromatografía (sobre sílice, éter de metil-terc-butilo/hexano) para proporcionar la BOC - amina impura en forma de un sólido blanquecino (5,23 g). Al sólido blanquecino enfriado hasta 0°C en atmósfera de N2, se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (36,1 mi, 145 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con éter dietílico para proporcionar un sólido blanco. El sólido blanco se diluyó con-H20 (15 mi) y se añadió una solución de NaHC03 (1,68 g, 20,0 mmoles), en agua (10 mi). Se extrajo el precipitado en éter dietílico. Se lavó la fase orgánica' con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para proporcionar la amina en forma de un sólido blanco (1,93 g, 34%); EM M+ calculado para C12H14NO2F3: 262, encontrado 262. Parte B. una solución de la amina de la parte A (1,90 g, 7,28 mmoles), 2-clorosulfonilbenzoato de etilo (1,70, 6,85 mmoles), trietilamina (1,15 mi, 8,22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrilo (20 mi) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, se diluyó el ' ? residuo con ?20 y se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con KHSO4 1,0 N, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite amarillo. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido blanco (1,59 g, 51%). EM MH+ calculado para C21 H22N06F3 S : 474, encontrado 474. Parte C: Una solución de la sulfonamida de la parte B (1,45 g, 3,17 mmoles) y KOH (1,77 g, 31,7 mmoles) en una mezcla de MeOH (30 mi), H20 (10 mi) y THF (10 mi) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después la solución se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter etílico, se disolvió en H20, se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo en acetato de etilo, La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de un aceite transparente (1,04 g, 74%); análisis calculado para C, 51,23; H, 4,07; N, 3,14; S, 7,20. Encontrado C, 51,34; H, 3,78; N, 3,15; S, 7,30. Parte D: Una solución del ácido de la parte C (0,97 g, 2,18 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0,89 g, 6,50 mmoles), 4-metilmorfolina (0,71 mi, 6,50 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (0,51 g, 4,36 mmoles) y clorhidrato de l-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,25 g, 6,50 mmoles) en DMF (19 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 20 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1,0 N, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y después se secó sobre MgSC y se concentró a vacío para proporcionar el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (1,05 g, 88%): análisis calculado para C2 H27N207F3S: C, 52,94; H, 5,00; N, 5,14; S, 5,89. Encontrado C, 52,80; H, 4,84; N, 5,23; S, 6,14. Parte E: el hidroximato protegido con THP de la parte D (1,01 g, 1,86 mmoles), se disolvió en metanol (10 mi). Se añadió cloruro de acetilo (0,36 mi, 5,0 mmoles).
Después de 1 hora, se concentró la solución y le residuo se sometió a cromatografía (1 :1 de hexano:acetato de etilo; NH4OH al 1 % a acetato de etilo; H4OH al 1%) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (643 mg, 75%). análisis calculado para CI PH^FS^OÓS: C, 49,56; H, 4,13; N, 6,09. Encontrado C, 49,27; H, 3,72; N, 5,87.
Ejemplo 13 : Preparación de N-hidroxi-2-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-l-piperidinil] sulfonil] benzamida Fárte A: una solución de N-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinol (5,00 g, 2,48 mmoles|M-fluorobenzotrifuoruro (3,46 mi, 2,73 mmoles) y carbonato de cesio (12,1 g, 3,72 mmoles) en DMF (60 mi) se calentó a 120°C en atmósfera de N2 durante 2 días. La mezcla se concentró se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró a vacío. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el BOC -aminoéter en forma de un sólido blanco (6,97 g, 81 %); análisis calculado para Ci7H22N03F3 : C, 59, 12; H, 6,42; N, 4,06. Encontrado C, 59,29; H, 6,47; N, 3,99. Parte B. una solución del BOC - aminoéter de la parte A (4,00 g, 1 1 ,6 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (6,61 g, 34,7 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se agitó durante 3 horas y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre NaHC03 acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar la amina libre en forma de un aceite transparente amarillo (1,57 g, 55%); EM MH+ calculado para C]2Hi4NOF3: 246, encontrado 246. Parte C: Una solución de la amina de la parte B (1,57 g, 6,40 mmoles), 2-clorosulfonilbenzoato de etilo (1,57 g, 6,03 mmoles), trietilamina (1,00 mi, 7,24 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrilo (20 mi) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1 N, NaHC03 saturado, H20 y salmuera, y después se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar la sulfonamida en forma de un aceite transparente amarillo (2,52 g, 92%); EM MH+ calculado para C2iH22N05F3S: 458, encontrado 458. Parte D: Una solución de la sulfonamida de la parte C (2,50 g, 5,46 mmoles) y KOH (3,06 g, 54,6 mmoles) en una mezcla de MeOH (49 mi) y H20 (24 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después la solución se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter etílico, se disolvió en H20, se acidificó con HCI concentrado y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHS04 1,0 N, H20 y salmuera; se secó sobre MgS0 y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de un aceite (2,17 g, 93%), EM MH+ calculado para Ci9H18N05F3S: 430, encontrado 430. Parte E: Una solución del ácido de la parte D (2,10 g, 4,89 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1,97 g, 14,6 mmoles), 4-metilmorfolina (1,61 mi, 14,6 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (1,1 S g, 9,79 30 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,80 g, 14,6 mmoles) en DMF (43 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1,0 N, H20 y salmuera y después se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La cromatografía (sobre gel de sílice, etanol/CHCl3) proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (2,09 g, 81%): EM MH+ calculado para C24H27N2O6F3S : 529, encontrado 529. Parte F: A una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte C (1,80 g, 3,41 mmoles) en metanol (24 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,73 mi, 10,2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 1,5 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía (sobre gel de sílice, etanol/CHCl3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,18 g, 78%): análisis calculado para C^H^NzC^S ¦ 0,2% H20: C, 50,94; H, 4,36; N, 6,25; S, 7,16. Encontrado: C, 50,88; H, 4,31; N, 6,20; S, 7,43. EM MH* calculado para C19H19N2O5F3S : 445, encontrado 445. . t ¦ í ¦ Ejemplo 14: Preparación de N-hidroxi-2-[[4-[[4- (trifluorometil)fenil]metoxi]-l-piperidinil]sulfonil]benzamida Parte A: Una solución de bromuro de 4-(trifluorometü)bencilo (2,00 g, 12,9 mmoles) en THF (6 mi) se añadió gota a gota en atmósfera de N2 a una mezcla a -52°C de N-(terc-butiloxicabonil)-4-piperidinol (2,85 g, 14,9 mmoles) y 60% de hidruro de sodio (0,600 g, 14,9 mmoles) en THF (15 mi) y después de agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI, se concentró a vacío, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl' 1,0 N, solución saturada de NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y después se secó sobre MgSÜ y se concentró para proporcionar BOC - aminoéte.r en forma de un sólido blanquecino (3,35 g, 72%); EM MH+ calculado para C18H24NO3F3: 360, encontrado 360. Parte B: Una solución a 0°C del BOC - aminoéter de la parte A (3,35 g, 9,32 mmoles) en acetato de etilo (40 mi) se saturó con HC1 (gas), y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después concentrar a vacío y triturar con éter etílico, la base libre bruta se repartió entre NaHC03 acuoso y éter etílico. La fase orgánica se lavó con ¾0 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar la amina en forma de un aceite transparente amarillo (2,11 g, 87%) que tenía un espectro de MN de protón consistente con el producto deseado. Parte C: Una solución de la amina de la parte B (2,11 g, 8,14 mmoles), 2-clorosulfonilbenzoato de etilo (2,65 g, 10,7 mmoles), trietilamina (1,75 mi, 12,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en acetonitrilo (25 mi) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Después de '?1" concentrar la solución, el residuo se diluyó KHS0 , 1,0 N y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HSO4, NaHC03 saturado, H20 y salmuera, y se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite amarillo. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un aceite transparente (2,48 g, 65%); EM MH+ calculado para C22H24NO5F3S: 472, encontrado 472. Parte D: Una solución de la sulfonamida de la parte C (2,10 g, 4,45 mmoles) y KOH (2,49 g, 44,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (40 mi), H20 (20 mi) y THF (4 mi) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después la solución se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter etílico, se disolvió en H20, se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1,0 N, ¾0 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido blanco (2„08 g, 1,06%), análisis calculado para C2oH2oN05F3S: C, 54,17; H, 4,55; N, 3,16; S, 7,23. Encontrado C, 54,29; H, 4,68; N, 3,11 ; S, 7,19. Parte E: Una solución del ácido de la parte D (2,00 20 g, 4,51 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1,83 g, 13,5 mmoles), 4-metilmorfolina (1,48 mi, 13,5 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (1,06 g, 9,02 mmoles) y clorhidrato de l-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,59 g, 13,5 mmoles) en DMF (40 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante aproximadamente 20 horas. La mezcla sé concentró a vacío, se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica1 se lavó con NaHCC>3, H20 y salmuera y después se secó sobre MgSC>4 y se concentró a vacío para proporcionar el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (2,01 g, 82%): análisis calculado para C25H29N206F3S: C, 55,34; H, 5,39; N, 5,16; S, 5,91. Encontrado C, 55,36; H, 5,63; N, 5,20; S, 6,12. Parte F: a una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E (2,00 g, 3,69 mmoles) en metanol (25,9 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,78 mi, 11,1 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1,5 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía (sobre gel de sílice, etanol/CHCla) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,07 g, 63%): análisis calculado para C20H2iN2O5F3S: C, 52,40; H, 4,62; N, 6,11; S, 6,99. Encontrado: C, 52,53; H, 4,74; N, 6,25; S, 7,16. EM MH+ calculado para C2oH21N205SF3: 459, encontrado 459.
Ejemplo 15: Preparación de N-hidroxi-2-[[(4- fenoxifenil] amino] sulfonil]benzamida Parte A: una solución de cloruro de 4-fenoxianilina (3,43 g, 18,5 mmoles) 2-clorosulfonilbenzoato de etilo (4,25 g, 17,1 mmoles), trietilamina (2,81 ml, 20,1 mmoles) y 4-dimetilamínopiridina (50 mg) en acetonitrilo (40 25 ml) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó KHSO4 1,0 N y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1 N, H20 y salmuera, y después se secó sobre gS0 y se concentró a vacío. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido de color castaño (4,94 g, 73%); análisis calculado para C21H19NO5S: C, 63,46; H, 4,82; N, 3,52; S, 8,07. Encontrado C, 63,36; H, 4,78; N, 3,45; S, 8,31. EM M+ calculado para C2iH19N05S: 397, encontrado 397. Parte B: Una solución de la sulfonamida de la parte A (3,00 g, 7,55 mmoles) y KOH (4,23 g, 75,5 mmoles) en una mezcla de MeOH (68 ml), THF (8 ml) y H20 (33 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después la solución se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter dietílico, se disolvió en H20, se acidificó con HC1 concentrado, y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HC1 1,0 N, H20 y salmuera, se secó sobre MgSC>4; y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido transparente (2,31 g, 83%); análisis calculado para C19H15NO5S : C, 61,78; H, 4,09; N, 3,79; S, 8,68. Encontrado: C, 61,66; H, 4,22; N, 3,73; S, 8,70. EM ?? calculado para C19H15NO5S : 369, encontrado 369. Parte C: Una solución del ácido de la parte B (2,30 g, 6,23 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (2,52 g, 18,6 mmoles), 4-metilmorfolina (2,04 mi, 18,6 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (1,46 g, 12,05 mmoles) y clorhidrato de l-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,57 g, 18,6 mmoles) en DMF (55 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, y después se secó sobre MgSC>4 y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto de sacarina en forma de un sólido blanco (2,13 g, 97%): 'Análisis calculado para Ci9H,3N04S: C, 64,95; H, 3,73; N, 3,99; S, 9,13. Encontrado C, 64,98; H, 3,82; N, 4,17; S, 9,07. EM MH+ calculado para Ci9Hi3N0 S: 352, encontrado 352. Parte D: una solución de la sacarina de la parte C (0,500 g, 1,42 mmoles) y O-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (0,183 g, 1,56 mmoles) en dioxano (2 mi) en atmósfera de N2 se agitó durante 6 días a temperatura ambiente y un día a 50°C. La solución se concentró y la cromatografía proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (0,285 g, 43%); EM ME* calculado para C24H24N206S: 469, encontrado 469. Parte E: Una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte D (0,275 g, 0,587 mmoles) en metanol (5 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,150 mi, 2,13 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía (sobre gel de sílice, MeOH/CHC¾) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,18 g, 78%). La RMN de protón era consistente con el producto deseado.
Ejemplo 16: Preparación de N-hidroxi-2,3dimetoxi-i (trifluorometil)fenoxi] - 1 -piperidinil)sulfonil]benzamida Parte A: La piperadina del ejemplo 13, parte B en forma de clorhidrato) (1,12 g, 4,0 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (6 mi), trietüamina (1,3 mi, 9,0 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (80 mg). Se añadió cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (947 mg, 4,0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6' horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100. después 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de sílice y se concentraron para proporcionar la sulfonamida deseada en forma de un sólido blanco (1,05 g, 59%). Parte B. La sulfonamida de la parte A (1,05 g, 2,38 mmoles). se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y después se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota t-butillitio (1,7 M en pentano, 2,8 mi). Quince minutos después de la adición completa de la base, la solución se saturó rápidamente con gas de C02. Después de 15 minutos adicionales, las solución se acidificó con un mínimo de HC1 concentrado. La mezcla de de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con etanol absoluto, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando 8:1 de acetato de etilo:metanol, proporcionando el ácido deseado en forma cristalina (279 mg, 24%). Parte C: El ácido de la parte B (231 mg, 0,47 mmoles), se disolvió en cloruro de metileno (4 mí). Se añadió ?,?-dimetilformamida (2 gotas), seguido de cloruro de oxalilo (0,35 mi, 4 mmoles). La reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el que el gas se desarrolló. La mezcla de reacción se concentró y se secó a vacío, proporcionando el cloruro de ácido bruto, que se usó como estaba. Al cloruro de ácido se añadió una solución de O-tetrahidropiránilhidroxilamina (234 mg, 2,0 mmoles) y piridina (0,5 mi, 6,0 mmoles) en acetonitrilo (2 - 3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con H20 (3 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi, después 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de una almohadilla de sílice, y se concentraron, proporcionando 376 mg de hidroxamato protegido con THP bruto. El hidroxamato protegido con THP se usó directamente sin purificación y se diluyó con metanol absoluto (10 mi). Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,36 mi, 5,0 mmoles). Después de 2,5 horas la mezcla se concentró y el residuo se cromatografió (acetato de etilo :N¾ OH al 1%) El hidroxicarbamato deseado se obtuvo en forma cristalina (121 mg, 51% con ácido). EM MH+ calculado para C2iH23F3N207S: 505, encontrado 505.
Ejemplo 17: Preparación de N-hidroxi-2[[3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-l-pirrolidinil)sulfonil]benzamida Parte A; se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,03 mi, 12,9 mmoles) en atmósfera de N2 a una solución de l-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina (2,31 g, 12,3 mmoles), p-trifluorometilfenol (2,09 g, 12,9 mmoles) y trifenilfosfina (3,38 g, 12,9 mmoles) en THF anhidro (40 nal) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas la reacción se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con éter, se filtró a través de un lecho de gel de sílice, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar la amina protegida con BOG en forma de un sólido blanco (1,85 g, 45%); análisis calculado Ci6H2ON03F3: C, 58,00; H, 6,08; N, 4,23. Encontrado C, 57,86; H, 6,17; N, 3,92. Parte B: A la amina protegida con BOC de la parte A (1,75 g, 5,28 mmoles) se añadió una solución de HC1 4 N en dioxano (13,2 mi, 52,8 mmoles). Después de 1 hora la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con éter dietílico y se concentró para proporcibnar un aceite. El aceite se disolvió en H20 y se añadió solución saturada de NaHC03 hasta que el valor del pH fue 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar la amina en forma de un aceite transparente amarillo (0,75 g, 61%); EM MH' calculado para CiiH]2NOF3: 231, encontrado 232. Parte C: Una solución de amina de la parte B (0,680 g, 2,94 mmoles), 2-clorosulfonilbenzoato de etilo (0,68, 2,77 mmoles), trietilamina (0,46 mi, 3,3 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrilo (10 mi) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar a vacío, se diluyó el residuo con H20 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con KHS04 1,0 N, NaHC(¾ saturado, ¾0, y salmuera, y se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite amarillo. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un aceite incoloro transparente (0,95 g, 76%).
EM MH+ calculado para C2oH2oNC>5F3S: 443, encontrado 444. Análisis calculado para C2oH20N05F3S: C, 54,17; H, 4,55; N, 3,16; S, 7,23. Encontrado: C, 53,82; H, 4,35; N, 3,13. Parte D: Una solución, de la sulfonamida de la parte C (0,85 g, 1,9 mmoles) y KOH (1,07 g, 10 19,2 mmoles) en una mezcla de MeOH (17 mi) y H20 (8 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después la solución se concentró a vacío, el residuo se disolvió en H20, se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo en acetato de etilo. La fase, orgánica se lavó con H20 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de una cera transparente, incoloro (0,74 g, 93%), EM MH+ calculado para C18H16NO5F3S : 415, encontrado 416. Parte E: Una solución del ácido de la parte D (0,690 20 g, 1,56 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0,629 g, 4,65 mmoles), 4-metilmorfolina (0,51 mi, 4,7 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (0,340 g, 2,90 mmoles) y clorhidrato de l-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,891 g, 4,65 mmoles) 25 en DMF (13 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 3 días. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con KHSO4 1,0 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1 ,0 N, NaHC03 saturado, H20 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. La cromatografía sobre sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de una espuma (0,575 g, 71,6%); Análisis calculado para C23H25N206F3S: C, 53,69; H, 4,90; N, 5,44; S, 6,23. Encontrado: C, 53,48; H, 4,95; N, 5,37; S, 6,35. Parte F: A una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E (0,500 g, 0,972 mmoles) en metanol (6 mi) se añadió cloruro de acetiío (0,24 mi, 3,5 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 4,5 horas. La solución se concentró a vacío y la cromatografía (sobre gel de sílice, MeOH/CHCl3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,325 g, 77,8%): EM MH+ calculado para Ci8H17N205SF3: 430, encontrado 431.
Ejemplo 18: Preparación de N-alfa-hidroxi-2-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-l-piperidinil)sulfonil]bencenoacetamida Parte A: Una mezcla de clorhidrato de 4-[(4-trifluorometil)fenoxipiperidina (el clorhidrato del producto del ejemplo 13, parte B, 2,50 g, 8,87 mmoles), cloruro de 2-bromobéncenosulfonilo (2,16 g, 8,45 mmoles), trietilamina (2,51 mi, 18,0 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (20 mg) en acetoniotrilo (20 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 18 horas, se concentró a vacío, y se repartió entre H20 y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con KHS04 1,0 N, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04; y se concentró a vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el bromuro en forma de un aceite transparente (3,38 g, 82,8%). MS+ calculado para C,8Hi7 03F3Br: 464, encontrado 464. Parte B: A una solución a -78°C de la sulfonamida de la parte A (3,68 g, 7,93 mmoles) en THF anhidro (40 mi) en atmósfera de N2 se añadió terc-butillitio 1,7 M (9,35 mi, 15,9 mmoles). La reacción se mantuvo a -78°C durante 1 hora, se calentó hasta -30°C, y después se enfrió hasta -78°C. Se añadió gota a gota una solución de glioxalato de etilo al 50% en tolueno mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura inferior a -50°C. Lá solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó 2 días a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada de NH4CI se diluyó con ¾0, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a vacío. La cromatrografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente proporcionó el éster en forma de un aceite amarillo (1,55 g, 40%); Análisis calculado para C22H24NC>6F3S: C, 54,20; H, 4,96; N, 2,87. Encontrado: C, 54,18; H, 4,72; N, 2,77. EM MíT calculado para C22H24N06F3S: 487, encontrado 488. Parte C: Una solución del éster de la parte B (1,35 g, 2,77 mmoles) y KOH (1,55 g, 27,7 mmoles) en una mezcla de MeOH (24,5 mi) y H20 (14,7) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a vacío, se diluyó en una mezcla de H20 y acetonitrilo, se acidificó con HC1 concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con KHSO4 1,0 N, H205 y salmuera; se secó sobre MgS04; y se concentró a vacío para proporcionar el ácido en forma de una cera (1,09 g, 85,8%); análisis calculado para C2oH20NOóF3S: C, 52,29; ¾ 4,39; N, 3,05; S, 6,98. Encontrado: C, 52,06; H, 4,41 ; N, 2,90; S, 5 7,1 1. Parte D: Una solución del ácido de la parte C (1,00 g, 2,18 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0,876 g, 6,48 mmoles), 4-metilmorfolina (0,712 mi, 6,48 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (0,474 g, 4,05 mmoles) y clorhidrato de l-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,24 g, 6,48 mmoles) en DMF (15 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con ¾0 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con KHSO4 1,0 N, NaHC03 saturado, H20 y salmuera; se secó sobre MgSC>4 y se concentró a 'vacío. La cromatografía sobre sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (0,81 g, 76%): Análisis calculado para C25H39N2O7F3S: C, 53,76; H, 5,23; N, 5,02; S, 5,74. Encontrado: C, 53,73; H, 5,39; N, 4,85; S, 5,72. Parte E: Una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte D (0,800 g, 1,43 mmoles) y cloruro de^cetilo (0,36 mi, 5,2 mmoles) en metanol (15 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1,5 horas. La solución se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparatoria (CH3CN/H20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,310 g, 45%): Análisis calculado para C20H2iN2O<;SF3 · 0,2% H20: C, 50,25; H, 4,51 ; N, 5,86; S, 6,71. Encontrado: C, 50,18; H, 4,52; N, 5,82; S, 6,58.
Ejemplo 19: Preparación de 2-fluoro-N-hidroxi-6-[[4-[4- (trifluorometil)fenoxi]-1 -piperidinil)sulfonil]benzamida Parte A: Una mezcla de la piperidina del ejemplo 13, parte B (en forma de clorhidrato, 2,0 g, 10 6,72 mmoles), cloruro de 3-fluorobencenosuIfonilo (1,19 g, 6,11 mmoles), trietilamina (2,13 mi, 15,3 mmoles) y 4- dimetilaminopiridina (10 mg) en acetoniotrilo (10 mi) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NaHS04 saturado, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04; y se concentró hasta un aceite. La cromatografía (sobre gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un aceite viscoso (2,35 g, 95%). EM H+ calculado para Ci8H17NS03F4: 404, encontrado 404. Parte B: Se añadió t-butillitio (3,5 mi, 5,96 mmoles) a una solución de la sulfonamida de la parte A (1,2 g, 2,98 mmoles) en THF seco (10 mi) a 0°C. La solución se agitó a esta temperatura d rante 15 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 7 minutos a 0°C, y ia mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se añadió agua a la solución. Se acidificó la mezcla hasta pH = 1,0 con HC1 1 N, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. La cromatrografía (sobre sílice 1% de ácido acético/5% de metanol/acetato de etilo) proporcionó el ácido en forma de un polvo blanco (0,970 mg, 73%). EM H+ calculado para Ci9Hi6NS05F4: 448, encontrado 448. Parte C: una solución del ácido de la parte B (880 mg, 1,97 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (319 mg, 2,36 mmoles), 4-metilmorfolina (0,649 mi, 5,91 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (346 mg, 2,95 10 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetiilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (528 mg, 2,76 mmoles) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas, seguido de agitación a 60°C durante 24 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera,- se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar un sólido. La cromatografía sobre una columna en fase inversa de C-18 eluyendo con acetonitrilo/H20 proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de un sólido blanco (240 mg, 30%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte C (230 g, 0,422 mmoles) en dioxano (5 mi) se añadió HC1 4 N (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se concentró a vacío para proporcionar -un aceite. La cromatografía sobre una columna en fase inversa de C-18 eluyendo con acetonitrilo/LbO proporcionó el hidroxamato de título en forma i 194 de una espuma (180 mg, 92%).
Ejemplo 20: Preparación de 2-cloro-N-hidroxi-6-[[4-[4- (trifluorometil)fenoxi]- l-piperidinil)sulfonil]benzamida Parte A: una solución de la amina del ejemplo 13, parte B (en forma de clorhidrato, 2,00 g, 6,72 mmoles), cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (1,29 g, 6,11 mmoles), trietilamma (2,2 ml, 15,3 mmoles) y 4- dimetilaminopiridina (10 mg) en acetoniotrilo (10 ml) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NaHS04 saturado, H20, y salmuera; y se secó sobre MgS0 ; y se concentró hasta un aceite. La cromatografía (sobre gel de sílice, 20% de acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un aceite viscoso (2,44 g, 95%). EM H+ calculado para C18H17NSO3F3CI: 419, encontrado 419. Parte B: Se añadió t-butillitio (3,4 ml, 5,7 mmoles) a una solución de la sulfonamida de la parte A (1,2 g, 2,9 mmoles) en THF seco (10 ml) a 0°C. La solución se agitó; a esta temperatura durante 15 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 7 minutos a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió agua a la solución, que después se acidificó la mezcla hasta pH = 1,0 con HC1 1 N, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. La cromatrografía (sobre sílice, 1% de ácido acético/5% de metanol/acetato de etilo) proporcionó el ácido en forma de un polvo blanco (320 mmg, 24%). Parte C: Se añadió cloruro de oxalilo (0,154 mi) a una solución del ácido de la parte B (410 mg, 0,88 mmoles) en cloruro de metileno (4 mi) a temperatura ambiente y la solución se agitó en atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se concentró a vacío para proporcionar el cloruro de ácido. Al cloruro de ácido en DMF (5 mi) se añadió 4-metilmorfolina (0,200 mi, 1,77 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-ilhidroxilamina (155 mg, 1,30 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía sobre una columna en fase inversa de C-18 eluyendo con acetonitriIo/H20 proporcionó el hidroxamato protegido con THP en forma de una espuma blanco (260 mg, 52%). Parte D: A una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte C en dioxano se añadió HCl 4 N, y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se concentró a vacío para proporcionar un semisólido. La cromatografía (sobre sílice, 60% de acetato de etilo hexano) proporcionó el compuesto de título.
Ejemplo 21: Preparación de monoclorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-(4-piridiniloxi)-1- piperidinil)sulfonil]benzamida Parte A: a una solución de N-BOC-4-hidroxipiperidina (3,00 g, 14,9 mmoles) en dimetilsulfóxido (10 mi) se añadieron secuencialmente clorhidrato de 4-cloropiridina (2,35 g, 15,6 mmoles) y t-butóxido de potasio (30,5 mi de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 30,5 mmoles.). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico (100 mi) y se lava con H20 (3 x) y salmuera, y después se seca sobre sulfato sódico (Na2S04). La concentración de la solución orgánica proporciona la 4-piridiloxipiperidina (4,24 g, 100%) en forma de un sólido blanco. Cálculo analítico para C15H22N2O3 : C 64,73; H, 7,97; N, 10,06. Encontrado: C, 64,48; H, 8,14; N, 9,82. Parte B: Una solución de HC1 en 1,4-dioxano (20 mi de una solución 4 N, 80 mmoles) se añade a una solución de piridiloxipiperidina de la parte A (3,81 g, 13,7 mmoles) en 1,4-dioxano (28 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se concentra la suspensión y se tritura el residuo con isopropanol caliente. El sólido resultante se seca a 50°C a vacío para proporcionar la sal clorhidrato de piperidina deseada en forma de un polvo blanco (3,03 g, 88%). Cálculo analítico para CioHi4N20 · 2HC1: C 47,82; H, 6,42; N, 1 1,15. Encontrado: C, 47,40; H, 6,64; N, 11,04. Parte C; el clorhidrato de piperadina sólido de la parte B (450 mg, 1,79 moles) se añadió a una solución de cloruro de 2-carboxietoxibencenosulfonilo (580 mg, 2,33 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) seguido de la adición de trietilamina pura (0,95 mi, 7,16 mmoles) y dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmoles). Se añadió acetonitrilo adicional (10 ml),vjunto con cloruro de metileno (3 mí) para ayudar a la disolución. Después de 16 horas a temperatura ambiente, sea añadió H20 (100 mi) y se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con H20 (3 x) y salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico. La concentración produjo un residuo (0,49 g) que se cromatografíó sobre gel de sílice eluyendo con etanol/acetato de etilo (4/96) para proporcionar la sulfonamida de arilo deseada (462 mg, 66%) en forma de una espuma amarilla clara. Cálculo analítico para - 3/4H20: C 56,49; H, 5,86; N, 6,93. Encontrado: C, 56,36; H, 5,88; N, 6,68. Parte D: Se añadió hjdróxido sódico (10 equivalentes) a una solución de la sulfonamida de arilo de la parte C en etanol, H20, y tetrahidrofurano, y la solución se calienta hasta 60°C durante 24 horas. Se enfría la solución, y después se diluye con H20 seguido de HC1 acuoso al 10% para llevar el pH hasta 3. La solución resultante se extrae con. acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con H20 y salmuera, y se secan sobre sulfato sódico para proporcionar el ácido carboxílico deseado. Parte E: A una solución del ácido carboxílico de la parte D en N,N-dimetilformamida se añaden 4-metilmorfolina (6,0 equivalentes), N-hidroxibenzotriazol (1,2 equivalentes) y clorhidrato de l-[3-(dimetiilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,3 equivalentes), seguido de O- (tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,3 equivalentes). Después de agitar duranre 2 días a temperatura ambiente se concentra la solución. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con H20 y salmuera, y se seca sobre sulfato sódico. La concentración proporciona un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo hexano (20/80 a 90/10) como eluato para proporcionar el derivado de hidroxamato protegido con THP. ¡ Parte F: A una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E (en 1,4-dioxano se añade HC1 4 N en 1,4-dioxano (10 equivalentes) y la solución se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración proporciona un residuo que después se tritura con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 22: Preparación de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(2'-metoxi[l,l'-bifenil]-4-il)oxi-l-piperidinil]sulfonil]benzamida Parte A: A una solución de N-BOC-4-hidroxipiperidina (5,0 g, 25 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 mi) se añadió NaH lavado con hexano (1,01 g, 26 mmolesl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se calentó hasta 65°C durante 30 minutos. Se añadió bromo-4-fluorobenceno (25 mmoles, 4,38 g) y la solución se calentó a 120°C durante 24 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (150 mi. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite, que se purificó posteriormente mediante el paso a través de una almohadilla se sílice,- eluyendo con acetato de etilo. Se obtuvieron 7,28 g (82%). EM calculado para Ci6H22N03Br: 356, encontrado 356. Parte B: A una solución del bromuro de la parte A (7,2 g, 20 mmoles) en dioxano (20 mi) se añadió HC1 4 N (50 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico proporcionando el clorhidrato de piperidina deseado (5,8 g, 99%). Parte C: A una solución del cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (4,26 g, 18 mmoles) en acetonitrílo (75 ml) se añadió el clorhidrato de la parte B (5,8 g, 20 mmoles) seguido de trietilamina (7,5 ml, 36 mmoles) y ?,?-dimetilaminopiperidina (100 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 75 horas. Se diluyó la mezcla con H20 (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre MgS04. La concentración seguida de cromatografía (1 :1 de hexano: acetato de etilo) proporcionó la sulfonamida deseada en forma de un sólido (5,45 g, 66%). EM calculado para C^H^BrNSOs 456, encontrado 456. Parte D: A una solución del compuesto de la parte C (2,96 g, 6,49 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se añadió tetrakis(trifenilfosñna)paladio(0) (0,375 g, 0,325 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió ácido 2-metoxifenilborónico (1,18 g, 7,79 mmoles), seguido de una solución de carbonato sódico (0,954 g, 9,00 mmoles) en H20 (18 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y después se agitó durante una noche (aproximadamente 18 horas) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (50 ml). La solución se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró a vacío hasta un sólido oscuro. La cromatografía (sobre gel de sólice, acetona/hexano) prpoporcionó el bifenilo en forma de un sólido blanco (2,69 g, 86% de rendimiento); análisis calculado para C26H29NC>6S: C, 64,58; H, 6,04; N, 2,90, S, 6,63. Encontrado: C, 64,30; H, 6,16; N, 2,86, S, 6,90. EM (G?) MH+ calculad para C^H^NOÓS 484, encontrado 484. Parte E: A una solución del bifenilo de la parte D (2,85 g, 5,89 mmoles) en THF (80 ml) a -80°C en atmósfera de N2 se añadió una solución de n-butillitio 1,6 M en hexano (5,17 25 ml, 8,27 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se enfrió hasta -80°C y se burbujeó C02 en la solución durante 7 minutos. La solución se diluyó con HC1 I N (50 mí) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se lavó con ¾0 (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó con MgSC>4, y se concentró a vacío para proporcionar el ácido carboxílico en forma de un sólido tostado (3,00 g, 96% de rendimiento); análisis calculado para C^H^NOsS: C 61,47; H, 5,54; N, 2,65, S, 6,08. Encontrado: C 61,46; H, 5,94; N, 2,48, S, 5,70. EM (IE) MH+ calculado para C27H29N08S 528, encontrado 528. Parte F: A una solución del ácido carboxílico de la parte E (2,92 g, 5,53 mmoles) y DMF (dos gotas, cantidad catalítica) en 1 ,2-diclorometano (50 mi) se añadió cloruro de oxalilo (4,07 mi, 46,7 mmoles) Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se concentró la solución a vacío hasta un aceite amarillo. Al aceite se añadieron N-metilmorfolina (1,57 mi, 14,2 mmoles), O- (tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,66 g, 14,2 mmoles) y 1 ,2-diclorometano (19 mi). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2, se diluyó la mezcla con H20 (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se lavó con HC1 1N (50 mi), NaNC03 saturado (50 mi), H20 (50 mi) y salmuera (50 mi); se secó con MgS&i; y se concentró a vacío hasta un sólido tostado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el hidroxamato protegido en O en forma de un sólido blanco (2,41 g, 69%) de rendimiento); Em (IE) MH+ calculado para C32r½N2C>9S: 627, encontrado 627. Parte G: A una solución de cloruro de acetilo (2,61 mi, 38,1 mmoles) en MeOH (39 mi) se añadió el hidroxamato protegido en O de la parte F (2,39 g, 3,81 mmoles) y se agitó. 's temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1,5 horas. La solución se concentró, se trituró con éter, se concentró de nuevo y se secó para proporcionar un sólido blanco. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCl3) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,36 g, 66% de rendimiento); análisis calculado para C27H3oN208S: C 59,77; H, 5,57; N, 5,16, S, 5,91. Encontrado: C 57,60; H, 5,17; N, 5,04, S, 5,67. EM (IE) MH+ calculado para C^o^OgS 543.
Ejemplo 23: Preparación de N-hidroxi-2-(2-metoxietoxieoxi)-6-[[4-(4-(triíluorometil)fenoxi] - 1 -piperidinil] sulfonil]benzamida Parte A: Una solución de l-[(3-íluorofenil)sulfonil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxipiperidina (7,00 g, 17,4 mmoles), 60% de NaH (1,13 g, 28,2 mmoles) y 2-metoxi- 1 -etanol (2,19 mi, 27,7 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (10 mi) se calentó a 120°C durante 5 horas. La solución se diluyó con H20 (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100). La fase orgánica se lavó con H20 (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi), se secó con gS04 y se concentró a vacío hasta una pasta marrón. La recristalización con terc-butiléter de metilo/hexano proporcionó el éter en forma de un sólido blanco (6,59 g, 83% de rendimiento). El espectro de RMN de protón era consistente con el éter deseado. Parte B: A una solución del éter de la parte A (6,59 g, 14,3 mmoles) en THF (120 mi) a -10°C en atmósfera de N2 se añadió una solución de t-butillitio 1,7 M en pentano (16.B mi, 26,8 mmoles). Después de agitar a -60°C durante 30 minutos, se burbujeó C02 en la solución durante 7 minutos. La solución resultante se vertió en una solución de HC1 1 N (100 mi) y H20 (500 mi), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La fase orgánica se lavó con HC1 1 N (100 mi), H20 (2 x 100 mi) y salmuera; se secó sobre MgS0 ; y se concentró a vacío. La cromatografía (ácido acético/MeOH/CHCl3) proporcionó el ácido carboxílico en forma de un aceite amarillo (4,67 g, 64% de rendimiento); análisis calculado para C22H24N07F3S: C, 52,48; H, 4,80; N, 2,78, S, 6,37. Encontrada: C, 52,49; H, 4,70; N, 2,69, S, 6,31. EM (TE) MH+ calculado para C22H24N0 F3S 504, encontrado 504. Parte C: A una solución del ácido carboxílico de la parte B (5,45 g, 10,8 inmoles) y DMF (4 gotas, cantidad catalítica) en diclorometano (99 mi) se añadió el cloruro de oxalilo (8,03 g, 92,0 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró a vacío hasta una mezcla marrón oscuro. A la mezcla se añadió N-metilmorfolina (4,76 mi, 43,3 mmoles), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (5,07 g, 43,3 mmoles) y diclorometano (77 mi). Después de agitar durante aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente la solución se lavó con H20, HC1 1,0 N, NaNC03 saturado, H20 y salmuera; se secó con MgS04; y se concentró a vacío hasta una pasta. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/acetato de etilo) proporcionó el hidroxamato protegido en O en forma de un sólido rosa (5,23 g, 80% de rendimiento); análisis calculado para C27H33N208F3S: C, 53,81; H, 5,52; N, 4,65; S, 5,32. Encontrado: C, 53,67; H, 5,43; N, 4,77; S, 5,17. EN (BE) MH+ calculado C27H33N208F3S para 603, encontrado 603. Parte D: Una solución cloruro de acetilo (5,90 mi, 86,3 mmoles) en MeOH (89 mi) se añadió al hidroxamato protegido en O de la parte C (5,20 g, 8,63 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró, se trituró con éter, y se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/cloruro de metileno) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,25 g, 50% de rendimiento); análisis calculado para C22H25N207S: C, 50,96; H, 4,86; N, 5,40; S, 6,18. Encontrado: C, 50,57; H, 4,91; N, 5,37; S, 6,08. EN (IE) MH+ calculado C22H2sN207S 519, encontrado 519.
Ejemplo 24: Preparación de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(feniltio)-l-piperidinil] sulfonil]benzamida, Parte A: Se diluyó 4-hidroxipiperidina (5,56 g, 55 mmoles) con acetonitrilo (100 mi), trietilamina (7,7 mi, 55 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (500 mg).. Se añadió cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo 60% (11,84 g, 50 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche con (aproximadamente 18 horas), y después se concentró mediante evaporación rotatoria, El residuo se diluyó con H20 (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron usando MgS0 , se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró para proporcionar el alcohol deseado en forma de una espuma (7,31, 1%). Parte B: El alcohol de la parte de A (6,39 g, 22,4 mmoles) se combinó con cloruro de metileno (65 mi) y trietilamina (3,46 mi, 25 mmoles). La solución se enfrió hasta 0°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,79 mi, 23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó hasta 150 mi con cloruro de metileno adicional, se lavó con ¾0 (2 x 25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró a través de sílice y se concentró para proporcionar el mesilato en forma de un sólido blanco. (3,51 g, 41%). ·· '!' 204 Parte C: NaH al 60% en aceite mineral (324 mg, 8,1 mmoles) se lavó con hexanos. El hidruro lavado se cubrió con N,N-dimetilformamida (12 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió tiofenol (0,83 mi, 8,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió mesilato, sólido de la parte B anterior, (3,0 g, 7,9 mmoles). El desplazamiento de mesilato era lento a temperatura ambiente; la reacción se calentó a 55°C durante 3 horas. El tratamiento que comprendía la separación azeotrópica del DMF asistida por tolueno, seguido de cromatografía del residuo, proporcionó 1,45 g (44%) del sulfuro en forma de una espuma blanca. Parte D: el sulfuro se disolvió en tetrahidrofurano (24 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió t-BuLi (1,7 M en pentano, 4,1 mi) durante 1 minuto. Después de 15 minutos, la reacción se inactivo con gas de C02. Después de 10 minutos, se acidificó la mezcla usando HC1 concentrado, se concentró y se cromatografió para proporcionar el ácido deseado en forma de una espuma (1,067 g, 70%). Parte E: El ácido de la parte C se diluyó con cloruro de metileno (15 mi). Se añadieron tres gotas de ?,?-dimetilformamida, seguido de cloruro de oxalilo (0,35, 4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró. El cloruro de ácido se añadió usando aproximadamente 3 mi de cloruro de metileno a una mezcla de tetrahidropiranhidroxilamina (0,47 g, 4 mmoles), piridina (0,47 mi, 6 mmoles) y acetonitrilo (3 mi). La mezcla se agitó durante una noche (aproximadamente 18 horas) y después se sometió a extracción acuosa (50 mi de cloruro dé metileno/50 mi de H20). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se concentró y se cromatografió para proporcionar el O-THP hidroxamato en forma de una espuma (619 mg). El O-THP hidroxamato (614 mg) se diluyó con metanol seco (20 mi). Se añadió cloruro de acetilo (0,6 mi, 8 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se cromatografió, proporcionando el hidroxamato en forma de una espuma (428 mg, 31%). EM (IE) MH+ calculado para C20H24N2O6S2: 453, encontrado 453.
Ejemplo 25: Preparación de 6-[[4-(butoxi-3-fluorofenü)-l-piperazinil]sulfonil]benzamid¾-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzamida Parte A: 4-bromo-2-fluorofenol (19,1 g, 100 mmoles), carbonato de cesio (39,1 g, 120 mmoles), yoduro de tetrabutüamonio (900 mg) y bromobutano (12,8 mi; 120 mi) se suspendieron en N-metilpirrolidinona (20 mi) y se calentó hasta 85°C. Durante el curso de la reacción se añadieron 20 mi adicionales de N-metilpirrolidinona para facilitar la agitación. Después de 2 horas, se dejó que la mezcla se enfriara, se diluyó con agua (400 mi) y se extrajo con 1 :1 hexano: acetato de etilo (400 mi; después 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un obturador de sílice y se concentraron para proporcionar el éster arílico deseado en forma de una aceite (23, 72 g, 96%). El producto se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear. Parte B: El éster arílico de la parte de A (23,75 g, 96 mmoles) se combinó con t-butoxicarbonilpiperazina (21,39 g, 115 mmoles), rac-2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,l-binaftilo (2,36 g, 3,8 mmoles), t-butóxido de sodio) (12,0 g, 125 mmoles), 1,4-dioxano (75 mi) y tris(dibencildenacetona)dipaladio (0) (1,10 g; 1,2 mmoles). Se disminuyó la temperatura de la mezcla agitada en un baño de aceite fijado a 50°C y la temperatura del baño se elevó durante aproximadamente 30 minutos hasta 100°C. En ese punto la cromatografía en capa fina indicó que la reacción se había completado. Se dejó que la mezcla se enfriara y después se diluyó con agua (500 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 mi). I«,as fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de magnesio. La filtración a través de un tapón de sílice seguido de concentración proporcionó la BOC arilpiperazina deseada en forma de un aceite oscuro (33,8 g, 95%) que se llevó directamente en la siguiente etapa. El, producto se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear. Parte C: La BOC arilpiperazina de la parte B se diluyó con metanol seco (700 mi). Se añadió cloruro de acetilo (17 mi) durante 10 minutos. La solución se calentó hasta reflujo. Después de 1 hora la reacción se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en éter secó (1,6 1). El precipitado de clorhidrato de arilpiperazina se recogió mediante filtración y se secó a vacío, proporcionando 26,23 g de producto cristalino blanco (81%), Análisis elemental calculado para CMH21FN2O (2HC1): C, 51,65; H, 7,07: N, 8,61. Encontrado C, 51,89; H, 7,03: N, 8,52. Parte D: La arilpiperazina de la parte C (1,63 g, 5 mmoles) se diluyó con trietiíamina (2,24 mi; 16 mmoles) y acetonitrilo (50 mi). Se añadió N,N-4-dimetilaminopiridina (50 mg), seguido de cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (1,165 g, 4,9 mmoles). La mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100, después 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de sílice y se concentraron para proporcionar la sulfonamida de arilo deseada (2,03 g, 92%) en forma de un sólido blanco. Parte E: La sulfonamida de arilo (1,34 g; 2,96 mmoles) de la parte D se disolvió en tetrahidrofurano seco (30 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota t-BuLi (1,7 M en pentano; 3,53 mí, 6 mmoles). Después de 15 minutos, se burbujeó gas de C02 en exceso a través de la mezcla de reacción, Se añadió cloruro de hidrógeno (conc. ac. Aproximadamente 1 mi). Después la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. El ácido carboxílico deseado se obtuvo en forma de una espuma oscura (462 mg; 31%). Parte F: El ácido carboxílico de la parte E (460 mg; 0,93 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (5 mi). Se añadieron ?,?-dimetilformamida (aproximadamente 3 gotas) y cloruro de oxalilo (0,18 mi; 2 mmoles). Después de 1,5 horas se retiró el disolvente y el cloruro de ácido se secó a vacío. El cloruro de ácido se transfirió a una solución de 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (234 mg; 2 mmoles) y piridina (0,2 mi; 2,5 moles) en acetonitrilo (5 mi) usando un mínimo de cloruro de metileno (aproximadamente 3 mi). La reacción se agitó 16 horas, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografíó para proporcionar el THP-hidroxamato en forma de una espuma blanca (320 mg; 59%). Parte G: El THP -hidroxamato de la parte F (310 mg; 0,52 mmoles) se diluyó con metanol (20 mi). Se añadió cloruro de acetilo (0,5). Después de 30 minutos, la reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: NH4OH al 5%), proporcionando el hidroxamato de arilo del título en forma de una espuma blanca (171, mg; 63%). E MH+ calculado para C23H30F 3O7S 512, encontrado 512.
Ejemplo 26: Preparación de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(4-trifluorometoxi)fenü]- 1 -piperazinil]sulfonil]benzamida Parte A: A una mezcla de 1-fórc-butoxicarbonilpiperazina (3,00 g, 16,1 mmoles), l-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno (3,23 g, 13,4 mmoles), íerc-butóxido de sodio (1,80 g, 18,8 mmoles) y rac-2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,l-binaftilo (0,250 g, 0,402 mmoles), en 1,4-dioxano (29 mi) se añadió tris(dibencildenacetona)dipaladio (0) (0,123 g; 0,134 mmoles). Después de 1,5 horas de calentamiento a 83°C, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía de media presión (acetato de etilo/hexano) para proporcionar la piperazina protegida con BOC en forma de un sólido blanquecino (4,72 g, 102% de rendimiento). EM MH+ calculado para Ci6H2iN203F3 347, encontrado 347.Anal. calculado para Ci6H2,N203F3: C, 55,49; H, 6,11 : N, 8,09. Encontrado C, 55,52; H, 6,01 : N, 8,06. Parte B: A una solución de la piperazina protegida con BOC de la parte de A (4,62 g, 13,3 mmoles) en metanol (26 mi) se añadió a una solución de cloruro de acetilo (4,56 mi, 66,7 mmoles) en metanol (26 mi). Después de agitar a temperatura ambiente ' ? durante horas, la mezcla se vertió en éter dietílico (600 mi). Se recogió el sólido mediante filtración y se secó en un horno de vació a 50°C para proporcionar la sal clorhidrato de piperazina en forma de un sólido blanco (3,75 g, 88% de rendimiento). EM MH+ calculado para CiiHi3N2OF3: 247, encontrado 247.
Parte C: La arilpiperazina de la parte B (2,23 g; 7 mmoles) se diluyó con trieteilamina (3,5 mi: 25 mmoles) y acetontrilo (100 mi). Se añadió N,N-4-dimetilaminopiridina (100 mg), seguido de cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfoniIo (1,63 g; 6,9 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se concentró. El residuo se diluyó agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de sílice y se concentraron para proporcionar la sulfonamida de arilo deseada (2,78 g; 90%) en forma de un sólido blanco. Se verificó la estructura mediante resonancia magnética nuclear. Parte D: La sulfonamida de arilo (1,15 g, 2,58 mmoles) de la parte C se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota t-BuLi (1,7 M en pentano; 2,9 mi; 5 mmoles). Después de 15 minutos, se burbujeó gas de C02 en exceso a través de la mezcla de reacción. Se añadió cloruro de hidrógeno (conc. ac. Aproximadamente 1 mi). La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo: NH4OH al 5%). El ácido carboxílico deseado se obtuvo en forma de una espuma oscura (1 ,59m; ~ cuant.). Parte E: El ácido carboxílico de la parte D (1,59 g; ~ 2,6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 mi). Se añadieron ?,?-dimetilformamida (aproximadamente 3 gotas) y cloruro de oxalilo (0,46 mi; 5,2 mmoles). Después de 1,5 horas, se retiró el disolvente, y el cloruro de ácido se secó a vacío. El cloruro de ácido se transfirió a una solución de 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxiIamina (351 mg; 3 mmoles) y piridina (0,48; 6 moles) en acetonitrilo (3 mi) usando un mínimo de cloruro de metileno (aproximadamente 3 mi). La reacción se agitó 16 horas, se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato dé magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía proporcionando el THP-hidroxamato en forma de una espuma blanca (419 mg; 28%). Parte F: El THP-hidroxamato de la parte E (418 mg; 0,73 mmoles) se diluyó con metanol (50 mi). Se añadió cloruro de acetilo (1 mi). Después de 30 minutos, la reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna (acetato de etilo: NH4OH al 5%), proporcionando el hidroxamato de arilo del título en forma de una espuma blanca (296, mg; 78%). EM MH+ calculado para C20H22F3N3O7S 506, encontrado 506. . Los siguientes análogos se prepararon con buen rendimiento usando procedimientos similares a los anteriores: Ejemplo 27: 6-[[4-(3'-dimetoxi[l,l '-bifenil]-4-il)-l- piperidinil]suIfonil]-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzamida EM (IE) MH+ calculado para C28H32N209S: 573, encontrado 573.
Ejemplo 28: N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-[4-(trifluorometil)fenil]-l-piperazinil]sulfonil]benzamida f . EM (IE) calculado para C20H22N3O6S : 490, encontrado 490. Ejemplo 29: N-hidroxil-2,3-dimetoxi-6-[[4-[[3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-il]oxi]-l- piperidinil]sulfonil]benzamida EM (IE) calculado para C27H27F3N2O7S: 581, encontrado 581.
Ejemplo 30: 6-[[4-(l,r-bifenil]-4-iloxi) -piperidinil]sulfonil]-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzamída Ejemplo 31 : 2-[[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-l- EM (IE) calculado para C19H20 4O5S: 417, encontrado 417.
Ejemplo 32: 2!3-dihidro-N-hidroxi-6-[(4-metoxi-l-piperidinil)suIfonil]-l,4-benzodioxin-5-carboxamida EM (IE) calculado para Ci5H20N2O7S: 372, encontrado 373.
Ejemplo 33 : 2,3-dihidro-N-hidroxi-6-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi-l-piperidinil)suIfonil]-l ,4-benzodioxin-5-carboxamida EM (IE) calculado para C21H21F3N2O7S: 502, encontrado 503.
Ejemplo 34: 2,5-dicloro-N-hidroxi-4-[[4-(4-(trifluorometil)fenoxi-l-piperidinil]sulfonil]-3-tiofenoQarboxamida Ejemplo 35: N-hidroxi-2,3dimetoxi-6-[[4-[4-(tri£luorometoxi)fenoxi-l-piperidinil]sulfonilbenzamida Ejemplo 36: N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(2-metoxifenoxi)-l-piperidinil)sulfonil]benzamida Análisis calculado para C2iHi6N208S: C, 50,07; H, 5,62; N, 6,00. Encontrado: C, 53,77; H, 5,64; N, 5,79.
Ej emplo 37 : N-hidroxi-3,6-dimetoxi-2- [[4-(trifluorometil)fenoxi] - 1 -piperidmil)sulfonil]benzamid¾ Ejemplo 38: N-hidroxil-5-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-l- piperidiniljsulfonil-1 ,3-benzodioxol-4-carboxamida EM (IE) calculado para C2oHigF3N207S: 489, encontrado 489.
Ejemplo 39: 6-[[4-(2',5'-dimetoxi[l,l '-bifenil]-4-il)oxi]-l- piperidiniljsulfonil]-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzamida Análisis calculado para C28H32N2O9S: C, 58,73; H, 5,63; N, 4,89. Encontrado: C, 58,55; H, 5,82; N, 4,81.
Ejemplo 40: N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-[[2'-(trifluorometil)[l,l '-bifenil]-4-il] oxi]- 1 - piperidinil)sulfonil]benzamida Análisis calculado para C27H27N207S: C, 55,86; H, 4,69; N, 4,83. Encontrado: C, 55,77; H, 4,75; N, 4,77.
Ejemplo 41 : N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-[[2'-(trifluorometil)[l,l'-bifeml]-4-il] -1- piperidinil)sulfonil]benzamida Análisis calculado para C3oH36N208S: C, 61,63; H, 6,21; N, 4,79. Encontrado: C, 61,36; H, 6,29; N, 4,64.
Ejemplo 42: 6-[[4-[(2'-etoxi[l,r-bifenil]-4-il)oxi-l-piperidiml)sulfonil]-N- hidroxil-2,3-dimetoxibenzamida Análisis calculado para C28H32N208S: C, 60,42; H, 5,79; N, 5,03. Encontrado: C, 60,30; H, 5,94; N, 4,88.
Ejemplo 43: monoclorhidrato de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(4-metoxifenil)- 1 -piperazinil] sulfonil] benzamida . EM (IE) MH+ calculado para C2oH25N307S (base libre): 452, encontrado 452.
Ejemplo 44: monoclorhidrato de N-hidroxü-2-[[4-(2-piridiniloxi)-l-piperidiniljsulfoniljbenzamida EM (IE) MH+ calculado para Ci7Hi9N307S (base libre): 378, encontrado 378.
Ejemplo 45: 5-[(4-butoxi-l-piperidinil)sulfonil]-N-hidroxi-l,3-benzodioxol- 4-carboxamida Análisis calculado para Ci7H24N207S: C, 50,99; H, 6,04; N, 7,00. Encontrado: C, 50,97; H, 6,27; N, 6,88.
Ejemplo 46: 5-[(4-heptiloxi-l-piperidinil)sulfonil]-N-hidroxi-l,3- benzodioxol-4-carboxamida Análisis calculado para C2oH3oN207S: C, 54,28; H, 6,33; N, 6,33. Encontrado: C, 53,91 ; H, 7,10; N, 6,25.
Ejemplo 47: N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(4-metoxifenoxi-l-piperidinil]sulfonil]benzamida Análisis calculado para C2iH26N208S: C, 54,07; H, 5,62; N, 6,00. Encontrado: C, 53,69; H, 5,87; N, 5,79.
Ejemplo 48: 6-[[4-(4-clorofenoxi)-l-piperidinil)sulfoniI]-N-hidroxi-253-dimetoxibenzamida Análisis calculado para C20H23CIN2O8S : C, 51,01 ; H, 4,92; N, 5,95. Encontrado: C, 50,62; H, 4,93; N, 5,92.
Ejemplo 49: N-hidroxi-2I3-dimetoxi-G-[(4-fenoxi-l-piperidinil)sulfonil] benzamida EM (IE) calculado para C2oH24N207S : 436, encontrado 437.
Ejemplo 50: N-hidroxi-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]-6-[[4- (trifluorometil)fenoxi]-l-piperidinil]sulfonil]benzamida Análisis calculado para C24H27F3N2O7S : C, 52,94; H, 5,00; N, 5,14. Encontrado: C, 52,64; H, 4,92; N, 5,02.
Ejemplo 51 : 5-[[4-((l,3-benzodioxol)-5-iloxi)-l-piperidinil]sulfonil]-N- hidroxi- 1 ,3-benzodioxol-4-carboxamida Ejemplo 52: 6-[[4-(l,3-benzodioxol)-5-iloxi)-l-piperidinil]sulfonil]-N- hidroxi-2,3-dimetoxibenzamida EM (IE) calculado para C2iH24N209S: 481, encontrado 481.
Ej emplo 53 : 2-[4-benzoü)- 1 -piperazinil)suIfonü]-N-hidroxibenzamida EM (IE) MH+ calculado para C18H19N3O5S: 390, encontrado 390.
Ejemplo 54: Monoclorhidrato de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(fenilmetil)- 1-piperazinil]sulfonil]benzamida EM (IE) MH+ calculado para C20H25N3O6S (base libre): 436, encontrado 436.
Ejemplo 55: Monoclorhidrato de N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-[[4-(trifIuorometoxi)fenil]metil]-l-piperazinil]sulfonil]benzamida EM (IE) MH+ calculado para C2iH24F3N307S: 520, encontrado 520.
Ejemplo 56: 6-[[4-(4-butoxifenoxi)-l -piperidinil)sulfonil]-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzaraida EM (IE) MH+ calculado para C24H32N2O8S: 509, encontrado 509.
Ejemplo 57: Monoclorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-(4-piridiniloxi)-l-piperidiniljsulfoniljbenzamida EM (IE) MH+ calculado para C17H19N3O5S (base libre): 378, encontrado 378.
Ejemplo 58: Monoclorhidrato de 6-[[4-(4-b toxi-3-metilfenil)-l-piperazinil]sulfonil]-N-hidroxi-2,3-dimetoxibenzamida EM (IE) MH+ calculado para C24H33N3O7S (base libre): 508, encontrado 508.
Ejemplo 59: N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-(3-metoxifenoxi-l-piperidinü]sulfonil]benzamida Análisis calculado para C2]H26N208S: C, 54,07; H, 5,62; N, 6,00. Encontrado: C, 53,77; H, 5,64; N, 5,79.
Ejemplo 60. Inhibición MMP in vitro.
Se ensayaron diversos hidroxamatos y sales de los mismos para actividad de inhibición por MMP mediante un ensayo in vitro generalmente siguiendo los procedimientos reseñados en Knight y col, FEBS Lett., 296 (3), 263 (1002). Se usaron en este ensayo los MMP-1, MMP-2, MP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-13 y MMP-14 humanas recombinantes. Estas enzimas se prepararon en los laboratorios Assignee siguiendo los procedimientos de laboratorio habituales. Los detalles específicos para preparar y usar estas enzimas se pueden encontrar en la bibliografía científica que describe estas enzimas. Véase por ejemplo, Enzyme Nomenclatura (Academia Press, San Diego, CA, 1992) y las citas en dicho documento). Véase también, Frije y col., J. Biol. Chem., 26 (24), 16766 - 73 (1994). La MMP-1 se obtuvo a partir de MMP-1 que expresa células HT-1080 transfectadas proporcionadas por el Dr. Harold Welgus de la Universidad de Washington en San Luis, MO. La MMP-1 se activó usando acetato 4-aminofenilmercúrico (abreviadamente en inglés APMA), y después de purificó sobre una columna de ácido hidroxámico. La MMP-2 se obtuvo a partir de MMP-2 que expresa células transfectadas proporcionadas por el Dr. Gregory Goldberg de la Universidad de Washington. La MMP-9 se obtuvo a partir de MMP-9 que expresa células transfectadas proporcionadas por el Dr. Gregory Goldberg. La MMP-13 se obtuvo en forma de una proenzima de un clon de cDNA de longitud completa usando baculovirus, como se describe en el documento de V. A. Luckow, "Insect Cell Expresión Technology," Protein Engineering: Principies and Practice, pp. 183 - 218 (editado por J. L. Clenand y col., Wiley - Liss, Inc, 1996). La proenzima expresada primero se purificó sobre una columna de heparina agarosa, y después sobre una columna de cloruro de cinc quelante. Después la proenzima se activó mediante APMA para uso en el ensayo. Los detalles adicionales sobre sistemas expresión de baculovirus se pueden encontrar en, por ejemplo, Luckow y col., J. Virol, 67, 4566 - 79 (1993). Véase también, O'Reilly y col., Baculovirus Expresión Vectors: A Laboratory Manual (W. H..Freeman y Co„ Nueva York, NY, 1992) Véase también, King y col., Tha Baculovirus Expresión System: A Laboratory Guide (Chapman y Hall, Londres, Inglaterra, 1992). El sustrato de las enzimas era un polipéptido que contiene metoxicumarina que tiene la siguiente secuencia: MCA - ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2 Aquí "MCA" es metoxicumarina y "Dpa" es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilalanina. Este sustrato está comercialmente disponible de Baychem (Redwood City, CA) como el producto M-1895. El hidroxamato sujeto (o sal del mismo) se disolvió a diversas concentraciones usando dimetilsulfóxido (abreviadamente en inglés DMSO) al 1% en un tampón que contenía Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl2 10 mM, y lauril éter de polietilenglicol al 0,05% (23) a un pH de 7,5. Después estas soluciones se compararon con un control (que contenía una cantidad igual de solución DMSO/tampón, pero ningún compuesto de hidrxamato) usando placas blancas Microfluor® (Dynatech, Chantilly, VA). Más específicamente, las MMP se activaron con APMA o tripsina. Después las diversas soluciones de hidroxamato/DMSO/tampones y soluciones de control se introdujeron en placas separadas a temperatura ambiente con el MMP activado. Después de 10 minutos, 4 um del sustrato de MMP se añadió a cada placa. Después las placas se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. En ausencia de la actividad inhibitoria, un péptido fluorogénico se escindió en el enlace peptídico gly-leu del sustrato, separando el péptido altamente fluorogénico a partir de un inactivador 2,4-dinitrofenilo, dando como resultado un incremento de intensidad de fluorescencia (la excitación a 328 nm/emisión a 415). La inhibición se midió como una reducción en intensidad de fluorescencia como una función de concentración de inhibidos usando un lector de placas L550 de Perkin Elmer (Norwalk, CT). Las CI50 se calcularon a partir de estas mediciones. Los resultados se exponen en las tablas siguientes A y B. Tabla A de inhibición (Valores de (¾ en nM) - N° de ejemplo MMP-1 MMP-2 MMP-13 1 > 10.000 10 45 2 900 0,3 2 3 > 10.000 148 1.000 4 > 10.000 > 10.000 >10.000 · 5 > 10.000 3.500 >10.000 6 > 10.000 -- 4.000 7 > 10.000 — >10.000 8 > 10.000 ~ >10.000 9 > 10.000 . 45,0 1.500 10 > 10.000 70,0 520 11 ' > 10.000 2.300 2.200 12 > 10.000 2,2 33,0 N° de ejemplo MMP-1 M P-2 MP-13 13D > 10.000 3.300 3.800 13 > 10.000 1,3 28,5 14 > 10.000 35 900 15 > 10.000 3.500 9.000 16 > 10.000 2,4 2,7 17 > 10.000 1.800 2.000 18 — ~ — 19 > 10.000 5,0 12,3 20 > 10.000 1,8 14,8 21 > 10.000 5,9 63 Tabla B de inhibición (Valores de C¾o en nM) Ejemplo MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-8 MMP-9 MMP- MMP- 13 14 22 > 10.000 15,5 170 800 300 5,5 2.500 23 > 10.000 1,0 4,3 24 > 10.000 0,9 400 107 10,0 3,0 25,4 25 > 10.000 0,4 294 252 22,1 8,5 > 10.000 26 > 10.000 0,4 1460 7,1 40,1 17,9 416 Ejemplo MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-8 MMP-9 MMP- MP- 13 14 27 > 10.000 3,3 100 115 370 2,6 1.700 28 > 10.000 6,5 * 1.750 37,2 970 40 1.920 29 > 10.000 3,3 300 210 520 3,0 690 30 > 10.000 0,4 1,8 31 > 10.000 370 2.000 32 > 10.000 > 10.000 > 10.000 33 > 10.000 1,4 7,7 34 > 10.000 110 730 35 > 10.000 0,9 100 1,5 5,0 360 36 > 10.000 330 2.500 37 > 10.000 21 110 38 > 10.000 3,0 600 12,2 8,0 18,0 300 39 — — — 40 20 1.700 82 41 . 120 400 100 42 80 4.400 50 43 > 10.000 6,0 8.000 120 470 100 4.000 44 > 10.000 42 1.200 Ejemplo MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-8 MMP-9 MMP- MMP- 13 14 45 > 10.000 200 3.700 46 > 10.000 206' 330 47 > 10.000 1,8 900 11,4 3,0 13,9 300 48 > 10.000 0,3 1,5 '49 > 10.000 1,1 6,7 50 > 10.000 1,0 2,2 51 > 10.000 1, 1 19 52 > 10.000 1,1 1.300 12,2 9,0 18,6 270 53 > 10.000 1.000 6.700 54 1.500 > 10.000 4.000 55 > 10.000 240 1.900 56 > 10.000 0,8 31,6 . 70,0 2,0 1,6 200 57 > 10.000 5,9 63 58 > 10.000 9,0 20,0 59 > 10.000 12,1 250 Ejemplo 61 : Ensayo de angiogénesis in vivo El estudio de angiogénesis depende de un modelo fiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo del microbolsillo corneal proporciona dicho modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Véase, Kenyon, BM, y col, "A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea", Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 37, N° 8 (julio 1996). En este ensayo, se preparan granulos de tamaño uniforme Hydron™ que contienen BFGF y sucralfata se preparan y se implantan quirúrgicamente en el estroma corneal de ratón adyacente al limbo temporal. Los gránulos se forman preparando una suspensión de 20 µ? de solución salina estéril que contienen 10 µg de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 µ? de Hydron™ al 12% en etanol. Después la suspensión deposita en una pieza de 10 x 10 mm de malla de nylon estéril. Después de secar, las fibras de nylon de la malla se separan para liberar los gránulos. El bolsillo corneal se realiza anestesiando hembras de ratones C57B1/6 de 7 semanas de edad, después se realiza la proptosis del ojo con un fórceps de joyero. Usando un microscopio de disección se realiza una qeuratonomía lineal, central intrastromal de aproximadamente 0,6 mm de longitud con una cuchilla quirúrgica n° 15, paralela a la inserción del músculo rectal lateral. Usando un bisturí de cataratas modificado, se disecciona un microbolsillo lamelar hacia el limbo temporal. El bolsillo se extiende hacia el interior del limbo temporal 1,0 mm. Se coloca un granulo individual en la superficie corneal en la base del bolsillo con un fórceps de joyero. Después el gránulo se adelanta al extremo temporal del bolsillo. Después la pomada de antibiótico se aplica al ojo. A los ratones se administra la dosis diariamente durante la duración del ensayo.
La administración de la dosis de los animales se basa en la biodisponibilidad de la eficacia global del compuesto. Una dosis ejemplar es 50 mg/kg cada vez, po. La neovascularización del estroma corneal comienza aproximadamente el día 3, y se deja continuar en la influencia del compuesto ensayado hasta el día 5. El día 5, el grado de inhibición angiogénica se valora en vista de la progresión neovascular con un microscopio de lámpara de hendidura. Los ratones se anestesian y el ojo estudiado se realiza una vez más. Se mide la longitud máxima del vaso de neovascularización, que se extiende desde el plexo vascular del limbo hacia el gránulo. Además, se mide en forma de hora de reloj la zona circunferencial contigua de neovascularización, en la que 30 grados de arco es igual a 1 hora de reloj . El área de angiogénesis se calcula como sigue. f área hora de reloj x 3,14 longitud del vaso {en mrrí) 2 Después de eso los ratones estudiados se comparan con los ratones control y se registra la diferencia en el área de neovascularización. Un compuesto típicamente contemplado exhibe aproximadamente entre 25% y aproximadamente 75% de inhibición, mientras que el vehículo control muestra 0% de inhibición.
Ejemplo 62: Inhibición de agrecanasa in vitro Se conocen en la técnica los ensayos para medir la eficacia ((¾) de un compuesto que inhibe la agrecanasa. Por ejemplo, uno de dichos ensayos, se ha descrito en la publicación de la solicitud de patente europea N° EP 1 081 137 Al . En ese ensayo, se aislan condriocitos porcinos primarios de cartílago articular mediante digestión secuencia! con tripsina y colagenasa seguido de digestión con colagenasa durante una noche y se siembran a 2 x 105 células por pocilio en placas de 48 pocilios con 5 µ??/??? de 33S (1000 Ci/mmol) de azufre en placas revestidas con colágeno tipo 1. Se deja que las células incorporen el marcador en su matriz de proteoglicano (aproximadamente 1 semana) a 37°C en una atmósfera de C02 al 5%. La noche antes de iniciar el ensayo, se lavan dos veces las monocapas de condrocitos en DMEM/1% de PSF/G. y después se deja que se incuben en DMEM/1% de FBS reciente durante una noche. La siguiente mañana, los condriocitos se lavan una vez en DMEM/1% de PSF/G. El lavado final se deja reposar sobre las placas en el incubador mientras se hacen las diluciones. Los medios y las diluciones se preparan como, se describe en la siguiente tabla Tabla C Medio de control DMEM solo Media de IL-1 DMEM + IL-1 (5 ng/ml) Diluciones de Preparar toda las existencias de los compuestos a 10 mM en fármacos DMSO.
Preparar una existencia 100 µ? de cada compuesto en DMEM en placa de 96 pocilios. Almacenar en congelador durante una noche.
El siguiente día, realizar las diluciones en serie en DMEM con IL-1 a 5 µ?, 500 ?? ? 50 ??.
Aspirar el lavado final de los pocilios y añadir 50 µ? de compuesto de las diluciones anteriores hasta 450 µ? de medio de IL-1 en pocilios apropiados de placas de 48 pocilios.
Las concentraciones finales de los compuestos son iguales a 500 nM, 50 n y 5 nM.
Todas las muestras se completan por triplicado con control e IL-1 sola en cada placa.
Las placas se marcaron y solamente se usó el interior de 24 pocilios de la placa. En una de las placas, varias columnas se designan como IL-1 (sin fármaco) y control (sin IL-1, sin fármaco). Estas columnas control se cuentan periódicamente para controlar la liberación de 35S-proteoglicano. Se añaden a los pocilios de medio de control e IL-1 a los pocilios (450 µ?) seguido del compuesto (50 µ?) para iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37°C con atmósfera de C02 al 5%. Cuando la liberación es 40 - 50% (la CPM de los medios de IL-1 es 4 - 5 veces da la del medio de control) determinada mediante recuento por centelleo líquido (abreviadamente en inglés LSC) de las muestras de los medios, el ensayo se termina (aproximadamente 9 a aproximadamente 12 horas). Se retira el medio de todos los pocilios y se sitúan en tubos de centelleo. Se añade el material centelleante y se obtienen los conteos radiactivos (abreviadamente en inglés LSC). Para solubilizar las capas celulares, se añaden 500 µ? de tampón de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína) a cada pocilio. Las placas con soluciones de digestión se incuban a 60°C durante una noche. La capa de células de retira de las placas el día siguiente y se sitúan en tubos de centelleo. Después se añade el material centelleante y se obtienen los conteos de las muestras (abreviadamente en inglés LSC). Se determina el porcentaje de los conteos de liberación del total presente en cada pocilio. Las medias de los valores por triplicado se realizan restando el fondo de control de cada pocilio. El porcentaje de la inhibición de compuesto se basa en las muestras de IL-1 como 0% de inhibición (100% de conteos totales). Otro ensayo para medir la inhibición de agregacanasa se ha descrito en el la publicación internacional WIPO N° WO 00/59874. Ese ensayo según se indica usa agrecanasa activa acumulada en el medio de cartílago bovino estimulado (abreviadamente en inglés BNC) o fuentes de cartílago relativas y monómero de agregano de cartílago purificado o un fragmento del mismo como un sustrato. La agrecanasa se genera mediante la estimulación de rodajas de cartílago con interleuquina-1 (abreviadamente IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (abreviadamente en inglés TNF-a), u otros estímulos. Para acumular agrecanasa de BNC en medio de cultivo, el cartílago según se indica primero se vacía de agrecano endógeno mediante la estimulación con 500 ng/ml de IL-ß de recombinante humano durante 6 días con cambios de medio cada 2 días. Después el cartílago se estimula durante 8 días adicionales sin cambio de medio para conseguir la acumulación de agrecanasa soluble, activa en el medio de cultivo. Para disminuir las cantidades de metaloproteinasas de la matriz liberadas en medio durante la acumulación de agrecanasa, se incluyen durante la estimulación agentes que inhiben la biosíntesis de MMP-1, -2, -3 y -9. Este medio acondicionado de BNC que contiene actividad de agrecanasa después se usa como fuente de agrecanasa para el ensayo. La actividad enzimática de agrecanasa se detecta mediante el control de la producción de fragmentos de agrecano que se producen exclusivamente mediante la escisión en el enlace Glu373-Ala374 en la proteína del núcleo de agrecanano mediante análisis de Western usando el anticuerpo monoclonal BC3 (Huges y col., Biochem J, 306: 799 - 804 (1995)). Este anticuerpo, según se indica, reconoce fragmentos de agrecano con el extremo N 374ARGSVIL, generados tras la escisión por agregacanasa. Según se indica, el anticuerpo BC-3 reconoce este neoepítopo solamente cuando está en el extremo N y no cuando está presente internamente en los fragmentos de agrecano o en el núcleo de las proteínas de agrecano. Según se dice, solamente se detectan los productos tras la escisión mediante agrecanasa. Según se dice, los estudios cinéticos usando este ensayo producen un Km de l,5+/-0,35 µ? para agrecanasa. Para evaluar la inhibición de la agrecanasa, se preparan los compuestos como soluciones madre 10 mM en DMSO, agua, u otros disolventes y se diluyen hasta concentraciones apropiadas en agua. El fármaco (50 µ?) se añade a 50 µ? de medio que contiene agrecanasa y 50 µ? de 2 mg/ml de sustrato de agrecano y se llevan hasta un volumen de 200 µ? en Tris 0,2 M, pH 7,6, que contiene NaCl 0,4 M y CaCl2 40 mM. El ensayo se Ueva a cabo durante 4 horas a 37°C, se inactiva con EDTA 20 mM y se analiza para productos generados por agrecanasa. Se incluye una muestra que contiene la enzima y el sustrato sin fármaco como control positivo y la enzima incubada en ausencia de sustrato sirve como una medida de fondo. Según se indica, la eliminación de las cadenas laterales de glicosaminoglicano del agrecano es necesaria para que el anticuerpo BC-3 reconozca el epítopo ARGSVIL en la proteína del núcleo. Por lo tanto, para el análisis de los fragmentos de agrecano generados mediante escisión en el sitio Glu373-Ala374, los proteoglicanos y los fragmentos de proteoglicano se desglicolizan enzimátícamente con condroitínasa ABC (0,1 unidades/10 g de GAG) durante 2 horas a 37°C y después con queratanasa (0,1 unidades/10 µg de GAG) y queratanasa II (0,002 unidades/10 µg de GAG) durante 2 horas a 37°C en tampón que contiene acetato sódico 50 mM, Tris 0,1 M/HC1, pH 6,5. Después de la digestión, se precipita el agrecano en las muestras con 5 volúmenes de acetona y se resuspenden en 30 µ? de tampón de muestra Tris glicina SDS (Novex) que contiene 2,5% de mercaptoetanol beta. Las muestras se cargan y después se separan mediante SDS -PAGE en condiciones reductoras con geles de gradiente 4 - 12%, se transfieren a nitrocelulosa y se inmunolocalizan con dilución 1 :500 de anticuerpo BC3. Posteriormente, las membranas se incuban con dilución 1:5000 de un segundo anticuerpo de fosfatasa alcalina de IG anti - ratón y catabolitos de agrecano visualizados mediante la incubación con sustrato apropiado durante 10 - 30 minutos para lograr el desarrollo de color óptimo. Las transferencias se cuantifican mediante densitometría de barrido y la inhibición de agrecanasa se determina comparando la cantidad de producto producido en presencia frente a ausencia del compuesto. La descripción anteriormente detallada de las realizaciones pretende solamente familiarizar a los distintos expertos en la técnica con la invención, sus principios y su aplicación práctica de maneca que los distintos expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, ya que pueden seguir mejor los requerimientos de un uso particular. Por lo tanto, esta invención no se limita a las realizaciones anteriores y se puede modificar según los casos.

Claims (58)

Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o sal del mismo, correspondiendo el compuesto a la estructura de Fórmula VIIC: vnc en la que: W2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende el nitrógeno unido a sulfonilo. -A-R-E-Y es un sustituyente de W2 unido en la posición 4 de W2 con respecto al nitrógeno unido a sulfonilo, A se selecciona del grupo constituido por: un enlace, -O-, -s-, -S(0>, -S(0)2-, -N(Rk)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -0-C(0)-0-, C(H)=C(H)-, -C=C-, -N=N-, -N(H)-N(H)-, -N(H)-C(0)-N(H)-, -C(S)-N(Rk)-, . -N(Rk)-C(S)-, -C(H)2-, -0-C(H)2-, -C(H)2-0-, -S-C(H)2-, y -C(H)2-S-, R se selecciona del grupo constituido por alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y heterocicloalquiltioalquilo, en los que: el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, amino, alquilo, perfluoroalquilo, trifiuorometilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, alcoxicarbonilalquilo, alquilen Ci-C2 dioxi, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, alcanoilamino y alcoxicarbonilo. E no está o se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(0)-, -C(0)-Rs-, -Rg-C(0)-, -C(0)-N(Rk)-, N(Rk)-C(0)-, -S(0)2-, . -S(0)2-Rg-, -Rg-S(0)2-, N(Rk)-S(0)2-, y -S(0)2-N(Rk)-; Y no está o se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, nitrilo, nitro, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralqui , Ra-oxialquilo, perfluoroalquiltio, alquenilo, heterocicloalquilo o alcoxicarbonilo, en los que: el arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, nitro, nitrilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y aminoalcanílo, aralquilo y arilo, en los que: el nitrógeno del amino del aminoalcanoilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y aralquilo; como para R5 y R6: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, ciano, -N(Rb)(Rc), alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, hidroxialquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(R°)-alquiltio, N(Rb)(R°)-alcoxi, N(Rb)(Rc)-carbonilo, N(Rb)(Rc)-alquiltio y N(Rb)(Rc)-sulfonilo, o R5 y R6> junto con, los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros; Ra se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, N(Rb)(R°)-alquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alcanoilo, haloalcanoilo, N(Rb)(R°)-alcanoilo, arilo, arilalquüo, aroilo, arilalquilcarbonilo o arilalcoxi. Rb y Rc se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo, en los que cualquier nitrógeno del amino de Rb o Rc está: insustituido, sustituido con 1 o 2 sustituye tes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustítuyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustítuyentes Rf. cada Rd y Re se selecciona, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilp, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo; cada Rf se selecciona, independientemente, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y -N(Rd)(R6). Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, alquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, alquiniloxi, aldehido, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alquilendioxi, ariloxialquilo, ariltio, alcoxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, ariloxicarboniloxi, -N(Rh)(R¡), N(Rh)(R')-carboniloxi, N(Rh)(R carbonilo, NC ^CR1)-alcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, N( h)(R¡)-sulfonilo, N(Rh)(R¡)-carbonil-N(Rh), trifluorometilsulfonil-N(Rh)-, heteroarilsulfonil-N(Rh)-, arilsulfonil-N(Rh)-, arilsulfonil-N(Rh)-carbonilo, alquilsulfonil-N(Rh)-, arilcarbonil-N(Rh)-sulfonilo, o alquilsulfonil-N(Rh)-carbonilo; cada Rh se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, ' aminoalcanoüo insustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo, en los que: cada uno de dichos grupos (incluyendo los sustítuyentes de cualquier aminoalquilo o aminoalcanoilo sustituido) está sustituido opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes RJ; R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquenilo,, alquinilo, alcanoilo, haloalcanoilo, aminoalcanoilo insustituido, aminoalcanolílo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroaroilo o heterociclo, en los que: cada uno de dichos grupos está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes RJ; cada RJ se selecciona, independientemente, del grupo constituido por alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo insustituido, aminoalquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, aminoalcanoilo sustituido, aminoalcanoilo sustituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, aroilo, heteroarilo y heterociclo, en los que: los sustituyentes del aminoalquilo sustituido o del aminoalcanoilo sustituido se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; y Rk se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, N(Rc)(Rd)-carbonilo, N(Rc)(Rd)-sulfonilo, N(Rc)(Rd)-alcanoilo o N(Rc)(Rd alquilsulfonilo.
2. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 , en el que: Y no está o se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, nitrilo, nitro, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, R -oxialquilo, perfluoroalquiltio, alquenilo, heterocicloalquilo y alcoxicarbonilo, en los que el arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, nitro, nitrilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi y aminoalcanílo, aralquilo y arilo, en los que: el nitrógeno del amino del aminoalcanoilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo y aralquilo; y Rb y Rc se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfiuoroalcoxialquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo, en los que cualquier nitrógeno del amino de Rb o Rc está: insustituido, sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes R .
3. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, carboxí, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(R°)-alquilo y N(Rb)(Rc)-alcoxi, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
4. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es carboxi,
5. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es carboxialquilo.
6. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es alcoxialquiio.
7. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es hidroxialquiltio.
8. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es -N(Rb)(Rc).
9. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 N(Rb)(Rc)-alquiltio,
10. Un compuesto o sal, del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 N(Rb)(Rc)-sulfonilo.
11. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 N(.Rb)(R°)-carbonilo.
12. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula 12.1 :
13. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 12, en el que R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
14. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 13, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula 14.1: 14.1
15. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 12, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula 15.1 : 15.1
,16. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 15, en el que R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(Rc)-alcoxi.
17. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 16, en el que R5 y R6 son hidrógeno.
18. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 16, en el que Rs se selecciona del grupo constituido por halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(Rc)-alcoxi.
19. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 18, en el que R6 es hidrógeno.
20. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 19, en el que R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, alcoxi, haloalcoxi y N(Rb)(Rc)-alquilo.
21. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 18, en el que R5 y R6 se seleccionan del grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(Rc)-alcoxi.
22. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 21, en el que R es fenilo, sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, nitro, hidroxi, amino, alquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, alcoxicarbonilalquilo, alquilendioxi Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, alconoilamino y alcoxicarbonilo.
23. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 22, en el que R5 y R6 son alcoxi.
24. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 23, en el que R5 y R6 son metoxi.
25. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 24, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula 25.1: 25.1
26. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 24, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de Fórmula 26.1 : 26.1
27. Un compuesto o sal del mismo, correspondiendo la estructura del compuesto con la Fórmula VIA-1 : en la que: W2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende el nitrógeno unido a sulfonilo; R4 es un sustituyente de W2 unido en la posición 4 de W2 con respecto al nitrógeno unido a sulfonilo; R4 tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono, como en R5 y R6; R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ,hidroxi, carboxi, ciano, -N(Rb)(Rc), alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, hidroxialquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquiltio, N(Rb)(Rc)-alcoxi, N(Rb)(Rc)-ca?bonilo, N(Rb)(Rc)-alquiltio y N(Rb)(Rc)-sulfonilo, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros; y R20 es -N(H)(OH); Rb y Rc se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquüo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcanoilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioaícanoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquüo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, aroilo, ariliminocarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroariloxialquilo, heteroarilacoxialquilo, heteroariltioalquilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminosulfonilo y aminoalquilsulfonilo, en los que cualquier nitrógeno del amino de Rb o Rc está: insustituido, sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rd, o sustituido con sustituyentes de manera que dichos sustituyentes, tomados conjuntamente con el nitrógeno del amino, forman cualquiera de: un heterociclo saturado o parcialmente saturado, sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd, o un heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf; cada Rd y Re se selecciona, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo; y cada Rf se selecciona, independientemente, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y -N(Rd)(Re).
28. ' Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 27, en el que: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(Rc)-alcoxi, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
29. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 28, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de la Fórmula 29.1 : 29.1
30. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 29, en el que R se selecciona del grupo constituido por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolmamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidracarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo. arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y heteroariltio, en los que: cualquiera de estos grupos está sustituido opcionalmente.
31. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 30, en el que R4 se selecciona del grupo constituido por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidracarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y heteroariltio, en los que: - dichos grupos están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarílamino,, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonühidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterocicloíio, heterocicloarnino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterocílico, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilacoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxi hidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxi hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocai-bilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino aminohidrocarbilo N-monosustituido y aminohidrocarbilo ?,?-disustituido, en los que: el(los) sustituyente(s) que no es(son) hidrógeno en el aminohidrocarbilo N-monosustituido o aminohidrocarbilo - ?,?-disustituido se selecciona(n), independientemente, del grupo constituido por hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarboilo, o el nitrógeno del aminohidrocarbilo ?,?-disustituido, junto con los dos sustituyentes unidos al nitrógeno, forman un heterociclilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros.
32. Un procedimiento paja evitar o tratar una afección relacionada con la actividad de las metaloproteasas matriciales en un animal huésped, en el que: el procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en las reivindicaciones 1 o 27 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección; y la afección se selecciona del grupo constituido por destrucción tisular, una enfermedad fíbrótica, debilitamiento matricial, reparación defectuosa de heridas, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad del sistema nervioso central y cáncer.
33. Un procedimiento según la reivindicación 32, en el que: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, daño, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cícloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(R )(Rc)-alquilo y N(Rb)(R°)-alcoxi, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
34. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que la afección se selecciona del grupo constituido por osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, agiogénesis tumoral, una úlcera gástrica, una úlcera corneana, enfermedad periodontal, esclerosis múltiple, reparación débil de heridas, adhesión, cicatrización, fallo cardiaco congestivo, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria y enfermedad de Alzheimer.
35. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que la afección se selecciona del grupo constituido por una úlcera por decúbito, enfermedad pulmonar fibrótica, otosclerosis, aterosclerosis, cardiomiopatía dilatada, epidermolisis hullosa y aneurisma aórtico.
36. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que el procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 15 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección,
37. Un procedimiento según la reivindicación 36, en el que el compuesto se corresponde con las estructuras de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
38. Un procedimiento según la reivindicación 36, en el que el compuesto se corresponde con las estructuras de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
39. Un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad del riñon o del hígado relacionada con la actividad de las metaloproteasas matriciales en un animal huésped; dicho procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 1 o 27 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la enfermedad.
40. Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que la enfermedad comprende cirrosis hepática.
41. Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que el procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 15 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la enfermedad.
42. Un procedimiento según la reivindicación 41, en el que el compuesto se corresponde con las estructuras de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
43. Un procedimiento para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de las metaloproteasas matriciales en un animal huésped, comprendiendo el procedimiento administrar un compuesto descrito en la reivindicación 1 o 27 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para inhibir la metal oproteasa matricial-2, la metaloproteasa matricial-9 y/o la metaloproteasa matricial-13.
44. Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(R°)-alcoxi, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
45. Un procedimiento según la reivindicación 44 en el que la metaloproteasa matricial 2, la metaloproteasa matricial 9 o la metaloproteasa matricial 13, se inhiben selectivamente sobre la metaloproteasa matricial 1 o la metaloproteasa matricial 14.
46. Un procedimiento según la reivindicación 45 en el que la metaloproteasa matricial 2, la metaloproteasa matricial 9 o la metaloproteasa matricial 13, se inhiben selectivamente sobre la metaloproteasa matricial 1 y la metaloproteasa matricial 14.
47. Un procedimiento según la reivindicación 46 en el que la metaloproteasa matricial 2 se inhibe selectivamente sobre la metaloproteasa matricial 1 y la metaloproteasa matricial 14.
48. Un procedimiento según la reivindicación 46 en el que la metaloproteasa matricial 9 se inhibe selectivamente sobre la metaloproteasa matricial 1 y la metaloproteasa matricial 14.
49. Un procedimiento según la reivindicación 46 en el que la metaloproteasa matricial 13 se inhibe selectivamente sobre la metaloproteasa matricial 1 y la metaloproteasa matricial 14.
50. Un procedimiento según la reivindicación 44 en el que el procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 15 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección. .
51. Un procedimiento según la reivindicación 50, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
Un procedimiento según la reivindicación 50, en el que el compuesto ponde con la estructura de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
53. Un procedimiento para prevenir o tratar una afección relacionada con la actividad de TNF-a en un animal huésped; dicho procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 1 o 27 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección.
54. Un procedimiento según la reivindicación 53, en el que: R5 y R6 se seleccionan, independientemente, · del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, cicloalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, heterociclooxi, N(Rb)(Rc)-alquilo y N(Rb)(R°)-alcoxi, o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, alifático o aromático, que tiene de 5 a 7 miembros.
55. Un procedimiento según la reivindicación 54, en el que la afección se selecciona del grupo constituido por inflamación, una enfermedad pulmonar, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, una enfermedad fibrótica, cáncer, una enfermedad infecciosa, fiebre, psoriasis, hemorragia, coagulación, daño por radiación, respuestas en fase aguda de shock y sepsis, anorexia y caquexia.
56. Un procedimiento según la reivindicación 54, en el que el procedimiento comprende administrar un compuesto descrito en la reivindicación 15 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al animal huésped en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la afección.
Un procedimiento según la reivindicación 56, en el que el compuesto ponde con la estructura de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
58. Un procedimiento según la reivindicación 56, en el que el compuesto se corresponde con la estructura de una fórmula seleccionada del grupo constituido por:
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