MXPA03009239A - Derivados de 1,3,8-triazapiro[4,5]decan-4-ona utiles para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor orl-1. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a derivados de 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona novedosos de formula general (1) (ver formula) en donde todas las variables son como se define en la presente, utiles en el tratamiento de trastornos y condiciones mediados por el receptor acoplado a la proteina-G ORL-1; mas particularmente, los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de trastornos y condiciones tales como la ansiedad, depresion, abuso de sustancias, dolor neuropatico, dolor agudo, asma, tos y para una sensacion mejorada.

Description

DERIVADOS DE 1 ,3.8-TRIAZAPIROr4.51DECAN-4-ONA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MEDIADOS POR EL RECEPTOR ORL-1 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos serie No. 60/282,722, presentada el 10 de Abril de 2001 , los contenidos de la cual se incorporan por ello para referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a derivados de 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona novedosos útiles en el tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor acoplado a la proteína G ORL-1. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos y condiciones tales como la ansiedad, depresión, abuso de substancia, dolor neuropático, dolor agudo, migraña, asma, tos y para cognición mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El receptor acoplado a la proteína G ORL-1 (receptor opioide huérfano), también conocido como el receptor de nociceptina, se reportó primero en 1994, y se descubrió con base en su homología con los receptores opioides delta, mu, y kappa clásicos. El receptor acoplado a la proteína G ORL-1 no enlaza los ligandos opioides con alta afinidad. La secuencia de aminoácido de ORL-1 es 47% idéntica a los receptores opioides en general, y 64% idéntica en los dominios de transmembrana, (Nature, 1995, 377, 532.) El ligando endógeno de ORL-1 , conocido como nociceptina, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico, se aisló de los extractos de tejido en 1995. Se le nombró tanto nociceptina, debido a su sensibilidad incrementada al dolor cuando se inyecta en el cerebro de ratón, como orfanina FQ(OQF) debido a los residuos de fenilalanina (F) y glutamina (Q) terminales que flanquean el péptido en ambos lados (WO 97/07212). El enlace de nociceptina a los receptores ORL-1 causa la inhibición de las síntesis cAMP, inhibición de los canales de calcio de apertura de voltaje, y la activación de la conducción del potasio. In vivo, la nociceptina produce una variedad de efectos farmacológicos que al tiempo se oponen a aquellos de los opiodes, incluyendo hiperalgesia e inhibición de la analgesia inducida por morfina. Los ratones mutantes que carecen de receptores de nociceptina muestran un mejor desempeño el aprendizaje y las tasas de memoria. Estos ratones mutantes también tienen respuestas normales al estímulo doloroso. El receptor ORL-1 está ampliamente distribuido/expresado a través del cuerpo humano, incluyendo en el cerebro y la médula espinal. En la médula espinal, el receptor ORL-1 se presenta tanto en el cuerno dorsal y ventral, y el ARNm precursor se ha encontrado en la lámina superficial del cuerno dorsal, donde termina las fibras aferentes primarias de los nociceptores. Por lo tanto, el ORL-1 tiene un papel importante en la transmisión de nocicepción en la médula espinal. Esto se confirma en estudios recientes en donde la nociceptina, cuando se da a ratones por inyección i.c.v, inducen la hiperalgesia y reducen la actividad locomotora (Britt. J. Pharmacol. 2000, 129, 1261 ). Adam, et al., en la patente de E.U.A. No. 6,071 ,925 (y en EP 0856514) describe derivados de 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona, agonistas y/o antagonistas del receptor OFQ. Más recientemente, Higgins, et al., en el Foro Europeo de Neurociencia del 2000, Brighton, R.U., Junio 24-28, 2000, Poster 077.22, describe 8-[( R,3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro- H-fenalen-1 -il]-1-fenil-1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona útiles como aumentadores de la cognición. Adam et al., en EP 921 125-A1 describe derivados de 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona, agonistas y/o antagonistas del receptor OFQ. Ito, et al., en EP 0997464 describe compuestos 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona como agonistas del receptor ORL-1. Watson, et al., en WO 99/59997 describe 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-onas con una alta afinidad para los sub-tipos del receptor opiode, útiles para el tratamiento de migraña, diabetes de tipo II, sepsis, inflamación, incontinencia y/o trastorno vasomotor. La JP2000169476, cedida a Banyu Pharmaceutical CO., Ltd, describe 4-oxoimidazoline-5-espiro-n¡trógeno que contiene compuestos heterocíclicos que inhiben el enlace de la nociceptina al receptor ORL-1. Se han descrito ahora los moduladores de molécula pequeña del receptor ORL-1 , útiles para el tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor ORL-1 , tales como ansiedad, depresión, abuso de substancia, dolor neuropático, dolor agudo, migraña, asma, tos y cognición mejorada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dirige a los compuestos de la fórmula general (I) en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6 alquilo, arilo y aralquilo; en donde el grupo arilo o aralquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6 alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, Ci-6alcoxi, nitro, amino, (Ci-6alquil)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (C-i-6 alquil)amido, di(C -6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo, di(Ci-e alquil)aminosulfanilo o C3.8 cicloalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C -6 alquilo, C2-s alquenilo, C2-6 alquinilo, hidroxiaminoCi-6 alquilo, aminocarbonilC-i. 6 alquilo, C -6 alcoxicarbonilC-t-6 alquilo, arilo, C3-8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, Ci-6 aralquilo, carbociclilCi_6 alquilo, heteroarilC1-6 alquilo, heterocicloalquilC-i.6 alquilo y ftalimidoilC-i-6 alquilo; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, carboxi, ciano, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, hidroxiCi-6 alquilamino, am¡noCi-6 alquilamino, C1-6 alquilaminoC1-6 alquilamino o di(C1-6 aiquil)aminoCi-6 alquilamino, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C -6 alquilo, C1-6 alquilo halogenado, C -6 alcoxi, nitro, amino, (d-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (C -6 alquil)amido, di(C -6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo, di(C-|.6 alquil)aminosulfonilo o Ci- alcoxicarbonilo; a es un entero de 0 a 2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4 alquilo e hidroxi C1.4 alquilo; n es un entero de 0 a 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-4 alquil-0 y C2-4 alquil-S; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, C1-6 alquilo, fluorada C-i-6 alquilo, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci-6 alquil)amido, di(d-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C-i-6 alquil)aminosulfonilo o di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo; y en donde X es C2-4 alquil-0 o C2-4alquil-S, el grupo X se incorpora en la molécula de tal manera que el C-2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la molécula; es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo de cinco miembros y un heteroarilo de seis miembros; b es un entero de 0 a 1 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, C3-8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo; c es un entero de 0 a 3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, Ci-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C1-6 alquilsulfonilo, amido, (C-i.6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo o di(C-i-6 alquil)aminosulfon¡lo; m es un entero de 0 a 1 ; Y es seleccionado del grupo que consiste de C-|.4 alquilo, C2-4 alquenilo, O, S, NH, N(Ci-4 alquilo), C-i-e alquil-O, C1.6 alquil-S, O-Ci-6 alquilo y S-C1-6 alquil-S; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y benzoiloxifenilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, C-i-6 alquilo, C-i.6 alquilo halogenado, Ci-6 alcoxi, nitro, amino, (C1-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci_6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alqu¡l)aminosulfonilo, di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es , X es CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarüo, heterocicloalquilo, benzoiloxifenilo y arilo substituido; (esto es, no arilo, no fenilo) en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C-3-8 cicloalquilo, heteroarüo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C1-6 alquil)amino, d¡(C-|.6 alquil)amino, C-i-6 alquilsulfonilo, amido, (C -6 alquil)amido, di(C1-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci_6 alquil)aminosulfonilo, di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es C -3 alquilo, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es tiazolilo substituido; en donde el substituyente en el tiazolilo es seleccionado de amino, Ci-4 alquilamino, di(C1- alquil)amino o nitro; con tal de que además cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1, X es CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, y R6 es fenilo, entonces no es ¡midazolilo o pirrolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha al mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplificante de la invención son métodos de tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor ORL-1 en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de ansiedad, depresión, abuso de la substancia, dolor neuropático, dolor agudo, migraña, asma, tos y para cognición mejorada, en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente en la preparación de un medicamento para el tratamiento: (a) ansiedad, (b) depresión, (c) abuso de la substancia (d) dolor neuropático, (e) dolor agudo, (f) migraña, (g) asma y para (h) cognición mejorada, en un sujeto que necesita del mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona útiles para el tratamiento de trastornos y condiciones mediadas por el receptor ORL-1. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula (I) en donde R1, R2, a, R3, n, X, , b, R4, c, R5, m, Y y R6 son como se definen en la presente, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad de la invención R es seleccionado de! grupo que consiste de hidrógeno, Ci_6 alquilo, arilo, arilo substituido y aralquilo. Preferiblemente R1 es seleccionado del grupo que consiste de C1-4 alquilo, arilo, arilo substituido y aralquilo, en donde el grupo arilo está substituido con un substituyente seleccionado de halógeno, C1.4 alquilo, C -4 alcoxi, trifluorometilo y C5.6 cicloalquilo. Más preferiblemente, R1 es seleccionado del grupo que consiste de n-propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo y 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo. En una modalidad de la invención R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituido, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, hidroxiaminoCi-6 alquilo, aminoCi-6 alquilo, (Ci_6 alquilo)aminoCi-6 alquilo, di(C1-6 alquil)aminoC -6 alquilo, aminocarbonilC -6 alquilo, carboxiCi.6 alquilo, Ci-6 alcoxicarbonilC1-6 alquilo, arilo, arilo substituido, C3-3 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo substituido, carbociclilo parcialmente no saturado, carbociclilo parcialmente no saturado substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, Ci-6 aralquilo, carbociclilC-i-s alquilo, heteroarilC-i-6 alquilo, heterocicloalqu¡IC1-6 alquilo y ftalimidoilC -6 alquilo. Preferiblemente, R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C -4 alquilo, hidroxiC1-4 alquilo, cianoC-1-4 alquilo, aminoCi- alquilo, C-)_4 alquilaminoC-i-4 alquilo, di(Ci-4 alqui!)aminoCi.4 alquilo, aminocarbonilCi-4 alquilo, carboxiC1- alquilo, C1-4 alcox¡carbonilC-i-4 alquilo, ftalimidoild-4 alquilo y oxazolild.4 alquilo substituido. Más preferiblemente, R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, aminocarbonilmetilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, ftalimidoiletilo y 4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetilo. En una modalidad de la invención, a es un entero de 0 a 2, preferiblemente a es un entero de 0 a 1. Preferiblemente, R3 es seleccionado del grupo que consiste de C1-4 alquilo y hidroxiCi-4 alquilo. En una modalidad preferida de la invención, n es 1. En una modalidad de la invención, X es seleccionado del grupo que consiste de C1-6 alquilo, d.6 alquilo substituido, C2-6 alquenilo, C2-4 alquil-O y C2-4 alquil-S. Preferiblemente, X es seleccionado del grupo que consiste de C-i-6 alquilo, C-i-6 alquilo substituido, C2-4 alquil-0 y C2-4 alquil-S. Más preferiblemente, X es seleccionado del grupo que consiste de C1-4 alquilo y C2- 4 alquil-O, más preferiblemente, ^alquil (CH2), C2alquil (CH2CH2), C3alquil (CH2CH2CH2), C4alquil (CH2CH2CH2CH2) y C2alquil-0 (CH2CH2-0). En donde X es un grupo C2-4 alquil-0 o C2-4 alquil-S, X es incorporado sobre la molécula de tal manera que el C2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la molécula.

En una modalidad de la invención grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros heteroarilo de seis miembros, preferiblemente seleccionado de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros diferente a imidazolilo o pirrolilo y un heteroarilo de seis miembros.

Más preferiblemente, es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo, piridilo y pirazolilo. En una modalidad de la invención b es 0. En otra modalidad de la invención c es un entero de 0 a 2. En todavía otra modalidad de la invención c es un entero de 0 a . En todavía otra modalidad de la invención c es 0. En una modalidad de la invención R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, Ci-4 alquilo fluorado y C1-4 alquilo. Preferiblemente R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, metilo y trifluorometilo. Más preferiblemente R5 es seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo y trifluorometilo. Más preferiblemente todavía R5 es seleccionado del grupo que consiste de fluoro, metilo y trifluorometilo, más preferiblemente todavía R5 es seleccionado de fluoro o metilo. En una modalidad de la invención, Y es seleccionado del grupo que consiste de C -4 alquilo, C2-4 alquenilo, O, S, NH, N(C-|.4 alquilo), Ci-6 alquil-O, Ci-6 alquil-S, 0-Ci-6 alquilo y S-d-6 alquil-S. Preferiblemente, Y es seleccionado del grupo que consiste de O, Ci-4 alquil-O, C2-4 alquenilo y C1.4 alquilo. Más preferiblemente, Y es seleccionado del grupo que consiste de O, CH2-0, CH=CH y CH2.

En una modalidad de la invención, R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, carbociclilo parcialmente no saturado, carbociclilo parcialmente no saturado substituido, C3..8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo substituido. Preferiblemente, R5 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxifeniloximetilo y benzoiloxifenilo, en donde el arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, acetilo, Ci-4 alquilo, C -4 alcoxi, trifluorometilo, amino, Ci-4 alquilamino, di(Ci- alquil)amino, ciano, nitro, oxo, t-butoxicarbonilo y trifenilmetilo. Más preferiblemente, R6 es seleccionado del grupo que consiste de 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(1-Boc-pirrolil), 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil), fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 2-benzotienilo, 2-benzofuhlo, 5-indolilo, 2-tiazolilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-acetil-2-tienilo, 5-met¡l-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, 3-piridilo, 4-clorofenilo, 1-(5,6,7,8-tetrahidronaftil), 4-hidroxifeniloximetilo, 1-piperidinilo, 1-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil), 2-(1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolinil), 1-pirrolidinilo, 1 -ftalimidoilo, 1-imidazolilo, 3-imidazolilo, 1-trifenilmetil-3-imidazolilo, 1 -(2-piperidinoil), 3-clorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo y benzoiloxifenilo. Más preferiblemente, R6 es seleccionado del grupo que consiste de 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,5- diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridiio, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(1-Boc-pirrolil), 1-( ,2,3,4-tetrahidronaftil), fenilo, 4-d¡metilaminofenilo, 4-piridilo, 3-quinoIinilo, 2-benzotienilo, 2-benzofurilo, 5-indolilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-acetil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 3,5-dimetil-4-isoxazoliIo, 3-piridilo, 4-clorofenilo, 1-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftil), 4-hidroxifeniloximetilo, 1-piperidínilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolinil), 2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n¡l), 1-pirrolidínilo, -ftalimidoilo, 1 -imidazolilo, 3-imidazolilo, -trifenilmetil-3-imidazolilo, 1 -(2-piperidinoil), 3-clorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-bromofen¡Io, 4-clorofenilo y benzoiloxifenilo. En una modalidad de la invención R6 no es tiazolilo o tiazolilo substituido. En otra modalidad de la invención, ^^^ no es imidazolilo o pirrolilo. Como se usa en la presente, "halógeno" significa cloro, bromo, fluoro y yodo. Como se usa en la presente, el término "alquilo", si se usa solo o como parte de un grupo substituyente, incluye cadenas rectas o ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ísobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se note de otra manera, "inferior", cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono.

Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, "alcoxi" denota un radical éter oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos aromáticos no substituidos tal como fenilo, naftilo, y similares. Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, "aralquilo" significa cualquier grupo alquilo inferior substituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo (fenilmetil), feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, y similares. Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, el término "cicloalquilo" significa cualquier sistema de anillo saturado monocíclico estable de 3-8 miembros, basado en carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, el término "carbociclilo" significa cualquier estructura de anillo basado en carbono bicíclica o monocíclica de cuatro a cuarenta miembros,. Similarmente, a menos que se note de otra manera, el término "carbociclilo parcialmente no saturado" significa cualquier estructura de anillo basado en carbono bicíclica o monocíclica de cuatro a cuarenta miembros, que contiene al menos un enlace no saturado. Ejemplos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, ciclohexen-1-ilo, y similares.

Como se usa en la presente, a menos que se note de otra manera, "heteroarilo" denota cualquier estructura de anillo monocíclico aromático de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o un estructura de anillo bicíclico aromático de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado es una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, y similares. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, benzofurilo y benzotienilo. Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" denota cualquier estructura de anillo saturada o parcialmente no saturada, monocíclica de cinco a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente no saturado o parcialmente aromático, de nueve a diez miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede enlazarse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado es una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinllo, tritíanilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y similares. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, ¡midazolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Como se usa en la presente, la notación "*" denota la presencia de un centro estereogénico. Cuando un grupo particular es "substituido" (por ejemplo, alquilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes, más preferiblemente de uno a tres substituyentes, más preferiblemente de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionados de la lista de substituyentes. Los substituyentes alquilo adecuados incluyen hidroxi, carboxi, ciano, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, hidroxiCi.6 alquilamino, aminoC-i-6 alquilamino, Ci-6 alquilaminoC-i-6 alquilamino y di(Ci-6 alquil)aminoCi.6 alquilamino. Los substituyentes cicloalquilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo y heterocicloalquilo adecuados incluyen halógeno, hidroxi, C1-6 alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, Ci-6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(C1-6 alquiI)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (C -6 alquil)am¡do, di(C-i-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1-6 alquil)aminosulfonilo, di(C1-6 alquil)aminosulfonilo y C3-8 cicloalquilo. Preferiblemente, los substituyentes cicloalquilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo y heterocicloalquilo incluyen halógeno, Ci_6 alquilo, Ci_6 alquilo halogenado, C-i.6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(C -6 alquil)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci-6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquii)aminosulfonilo y di(Ci_6 alquil)aminosulfonilo. Con referencia a los substituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales substituyentes es posible, tales substituyentes pueden ser el mismo o diferente uno del otro.

Bajo la nomenclatura estándar usada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de enlace. De esta manera, por ejemplo, un substituyente "fenilCrC5 alquilcarbonilaminoC C6 alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como sigue: AcOH = Ácido Acético Aq. = Acuoso DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DEAD = Dietilazodicarboxilato DIAD = Diisopropilazodicarboxilato DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina DMF = N,N-D¡metilformamida DME = ,2-dimetoxietano DMSO = Dimetilsulfóxido EGTA = Ácido etilen glicol-bis[ -aminoetiléster]-N,N,N',N'-tetraacét¡co Et20 = Éter dietílico EtOAc = Acetato etílico EtOH = Etanol CLAR = Cromatografía Liquida de Alta Resolución KO-t-Bu = t-butóxido de potasio MeOH = Metanol Ms = grupo mesilo (-S02-CH3) Na(OAc)3BH = triacetoxiborohidruro de sodio NaO-t-Bu = t-butóxido de sodio N P = N-metil-2-pirrolidinona PEI = Polietilenimina Ph = Fenilo Pd2(OAc)2 = Acetato de Paladio(ll) Pd2(dba)3 = Tris(dibencilideno acetona)dipaladio(O) Pd(PPh3)4 = tetraqu¡s(trifenilfosf¡na)paladio(0) PdCi2(PPh3)2 = di(cloro)di(trifenilfosfina)paladio(0) t-BOC o Boc = Tert-Butoxicarbonilo t-Bu = Tert-butilo TEA o Et3N = Trietilamina TFA = Ácido Trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano CCD = Cromatografía de Capa Delgada TMOF = Trimetilortoformíato Tris HCI o Tris-CI = Clorohídrato de Trísfhidroximetiljaminometilo El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, el cual es objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, significa que la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que saca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano la cual se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratarse. Como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque el producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Para uso en la medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, donde los compuestos de la invención portan una proción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorohidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, idrobromuro, cloro idrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina ammonium salt, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valerato. Los compuestos de la fórmula (I) en donde n es un entero de 0 hasta 1 , m es un entero de 0 hasta 1 , Y es seleccionado de C2-4 alquenilo y R6 es arilo o heteroarilo, pueden prepararse de conformidad con el procedimiento resumido en el Esquema 1.

Esquema 1 Más particularmente, un compuesto de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (III), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como DIPEA, TEA, piridina, Na2C03, K2CO3 y similares, en donde la base esta presente en una cantidad de al menos un equivalente, en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, DMF, DMSO, NMP y similares, preferiblemente a una temperatura elevada, para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (IV). Cuando la base es una base inorgánica tal como Na2C03) K2CO3, y similares, el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (III) en un solvente aprótico tal como DMF, DMSO, NMP y similares. El compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y similares, en presencia de una base tal como Na2C03, NaHC03, K3PO4 y similares, en un solvente orgánico no prótico o una mezcla de los mismos tal como tolueno/etanol, DME, DMF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Los compuestos de la fórmula (I) en donde n es un entero desde 0 hasta 1 , m es 0 y R6 es arilo o heteroarilo, pueden prepararse alternativamente de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 2.

Esquema 2 Específicamente, un bromoaldehído apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (VII), un compuesto conocido o un compuesto preparados por métodos conocidos, en presencia de una catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y similares, en presencia de una base tal como Na2C03, NaHC03, K3P04 y similares, en un solvente orgánico no prótico o mezcla de los mismos tal como tolueno, tolueno/etanol, DME, DMF, benceno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (VIII). El compuesto de la fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocido, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAC)3BH), cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), y similares, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético (AcOH), y similares, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo y similares, para proporcional el compuesto correspondiente de la fórmula (Ib). El compuesto de la fórmula (VIII) puede prepararse alternativamente de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 3.

(IX) (VII!) Esquema 3 En consecuencia, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (IX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2l y similares, en presencia de una base tal como Na2C03 acuoso, NaHC03, K3P04, y similares, en un solvente orgánico tal como DME, DMF, tolueno, benceno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (VIII). Los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 1 , X es CH2, m es 1 , Y es 0 y R6 es arilo o heteroarilo, pueden prepararse de conformidad con el procedimiento en el esquema 4.

(XI) (Xiii) Esquema 4 Más particularmente, para los compuestos de fórmula (I) en donde Y es O y R6 es un enlace al O a través de un carbón tetrahedral (esto es, un átomo de carbono que no es parte de un enlace insaturado), un compuesto de la fórmula (XI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, sea hace reaccionar con un alcohol apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una agente activante tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, difen¡l-2- piridilfosfina y similares, en un solvente orgánico anhidro tal como benceno, THF, DCM, y similares (por medio de reacción Mitsunobu) en presencia de un agente deshidratante tal como 1 ,1 '-(azo-dicarbonil)d¡piperidina, dietilazodicarbolitato, diisopropilazodicarboxilato, y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XIII). Para los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es O y R6 es un enlace al O a través de un átomo de carbono que es parte de un enlace doble (esto es, un átomo de carbono que es parte de un grupo arilo, heteroarilo u otro insaturado), el compuesto de la fórmula (XI) se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (VII), un conocido o un compuesto preparado por métodos conocido, en presencia de un catalizador como acetato de cobre (II), y similares, en presencia de una base tal como TEA, piridina, y similares, en presencia de tamices moleculares, preferiblemente tamices de 4 Angstrom, en un solvente orgánico tal como DCM, DCE, y similares, a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIII). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XIII) puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) en donde el grupo hidroxi (OH) se reemplaza con un fluoro, bromo, o triflato con un compuesto de la fórmula (XII), como se define arriba, en presencia de una base tal como K2CO3, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y similares, en un solvente aprótico bipolar tal como (CH3)2NCOCH3, DMF, DMSO, y similares. El compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y similares, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente la fórmula (le). Alguien experto en el arte reconocerá que los compuestos de la fórmula (l) en donde m es 1 e Y es S, pueden prepararse similarmente de conformidad con los procedimientos resumidos arriba con la selección apropiada y substitución de materiales de partida apropiadamente substituidos. Alguien experto en el arte reconocerá que los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1 e Y es NH o N(Ci-4alquilo), pueden prepararse similarmente de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 1 con la selección y substitución apropiada de materiales de partida apropiadamente substituidos (esto es, aminación del compuesto de arilbromuro de la fórmula (IV) al hacer reaccionar con una amina apropiadamente substituida de la fórmula RS-NH2, en presencia de catalizadores de paladio (O) (por ejemplo, reacción Buckwald) como describe en Accts. Chem. Res. 1998, 31 , 805.). Los compuestos de la fórmula (I) en donde n es un entero desde 0 hasta 1 , m es un entero desde 0 hasta 1 , Y se selecciona de C2-4alquenilo y rilo o heteroarilo, pueden prepararse alternativamente de conformidad rocedimiento resumido en el esquema 5. (XIV) (XV) (XVI) (ID Esquema 5 En consecuencia, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparados por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y similares, en presencia de una base tal como NaHOC3 acuoso, Na2C03, K3PO4 y similares, en un solvente orgánico tal como DME, Benceno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XV). El compuesto de la fórmula (XV) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo, en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, N-metilmorfolina, y similares, en un solvente orgánico aprótico tal como DCM, THF, acetonitrilo, CHCI3, y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XVI). El compuesto de la fórmula (XVI) se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico aprótico tal como DCE, THF, acetonitrilo, NMP, y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (Id).

Los compuestos de la fórmula (I), en donde es 1 „ X es CH2, es fenilo, m es 1 , Y es -CH2- y el grupo -(Y)m-R6 se enlaza en la posición 3 ó 4 (no la posición 2), pueden prepararse de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 6.

Esquema 6 Más específicamente, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con 1 ,4- o 1 ,3-bis-(clorometil)benceno, un compuesto conocido, en presencia de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, N-metilmorfolina, y similares, en un solvente orgánico tal como NMP, DMF, acetonitrilo y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XVII), en donde el clorometilo se enlaza en la posición 4 ó 3, respectivamente. El compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por método conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, K2C03, Na2C03, y similares en un solvente orgánico tal como N P, DMF, THF, para proporcionar el compuestos correspondiente de la fórmula (le), en donde el grupo -(Y)m-R6 se enlaza en la posición 4 ó 3, respectivamente. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (II) pueden hacerse reaccionar con 1 ,3- o 2,6-di(clorometil)pirid¡lo, para proporcionar el compuesto correspondiente en donde la porción de la molécula es un piridilmetilo apropiadamente substituido en vez de un bencilo apropiadamente substituido. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) (X)m es CH2, es fenilo, m es 1 , Y es -CH2- y el grupo -(Y)m-R6 se enlaza en la porción 3 ó 4 (no la posición 2), pueden prepararse de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 7.

Etapa 1 : Esquema 7 En consecuencia, el bisclorometil benceno 1 ,2-, 1 ,3- ó 1 ,4- substituido, un compuesto conocido, sea hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un solvente orgánico tal como THF, DMSO, DMF, y similares, en presencia de una base tal como NaH, Na2C03, K2CO3, N-butil litio y similares, para proporcionar una mezcla de los compuestos de benceno mono y di substituidos de la fórmula (XIX) y (XX). El compuesto mono substituido de la fórmula (XIX) se aisla preferiblemente y luego se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, piridina, N-metilmorfolina y similares, en un solvente orgánico tal como NMP, THF, DMF y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (If). Los compuestos de la fórmula (i) en donde n es 0 pueden prepararse alternativamente al adaptar el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 y referencia citadas en la presente. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 0, pueden prepararse de conformidad por el procedimiento resumido en el esquema 8.

Esquema 8 En consecuencia, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XXI), en donde cada Q se selecciona independientemente de -Br, -Cl o -OSO2CF3, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto déla fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y similares, en un solvente orgánico tal como DME, DMF, tolueno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XXII). El compuesto de la fórmula (XXII) se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), o un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3, Pd2(OAc)2, y similares, en presencia de un caso tal como KO-t-Bu, NaO-t-Bu, K3, P04, y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DME, tolueno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (Ig). Alternativamente, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XXI), en donde cada Q se selecciona independientemente de , -Br, -Cl o -OS02CF3, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (II), un compuesto conocido, o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3, Pd2(OAc)2, y similares, en presencia de un caso tal como KO-t-Bu, NaO-t-Bu, K3, P04. y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DME, tolueno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (XXIII). El compuesto de la fórmula (XXIII), se hace reaccionar con ácido borónico apropiadamente substituido, un compuesto de la fórmula (V), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, y similares, en presencia de una base tal como Na2C03, NaHC03, y similares, en un solvente orgánico tal como DME, DMF, tolueno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (Ig). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son variados, pueden prepararse de materiales de partida apropiadamente substituidos de conformidad con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. No. 3,155,699 (publicado el 3 de Noviembre 1964) y/o en la solicitud PCT WO 99/59997. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 se selecciona de C -6 alquilo substituido con carboxi, amino C1-6 alquilo, aminocarbonilo C1-6 alquilo o C -6 alquilcarbonil Ci_6 alquilo, en donde la porción amino de el grupo R2 puede substituirse opcionalmente con uno o dos grupos C -6 alquilo, pueden prepararse de conformidad con el procedimiento resumido en el esquema 9.

En consecuencia, un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (ih), (un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto apropiadamente substituido de la fórmula (XXIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base fuerte tal como NaH, KH, trimetilsililamida de sodio, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, NMP, THF, y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (Ih) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XXIV), en donde la porción hidroxi, carboxi o amino del grupo R2 se protege, seguido por la desprotección por métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I). Donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir en consecuencia, como enantiómeros. Donde los compuestos poseen 2 o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entenderá que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (esto es, hidrato) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se pretenden que se abarquen dentro del alcance de esta invención. Donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención alcanza una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros de componente por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereomérico por formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-touloil-l-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres y amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica de remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden revolver usando una columna CLAR quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, pueden ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto pueden realizarse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups In Organic Chemistry, ed. J.F.W. cOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, John Willey & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden removerse en cualquier etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el termino "administrar" abarcara el tratamiento de los trastornos variados descritos con el compuestos descrito específicamente o con el compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte al compuesto especifico in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y separación de derivados de profármaco apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elservier, 1985.

Siguiendo los procedimientos descritos en la presente, se preparan los compuestos seleccionados de la presente invención como se enlista en las cuadros 1-7.

CUADRO 1 Comp. Y Rti MS Num. MH+ 1 0 - fenilo 398.2 2 0 - 3-tienilo 404.1 3 0 - 4-metilfenilo 412.2 4 0 - 3,5-diclorofenilo 467.2 5 0 - 4-metoxifenilo 428.2 6 0 - 3-piridilo 399.2 7 0 - 3-trifluorometilfenilo 466.2 8 0 - 2-furilo 388.2 9 0 - 2-tienilo 404.1 10 0 - 3-furilo 388.2 11 0 - 2-pirroiilo 387.2 12 0 - 1-naftilo 448.2 13 0 - 2-(1-Boc-pirrol¡lo) 487.3 14 1 -0- 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) 488.3 15 0 - L_ 2-naftilo 448.2 16 1 -CH2-0- fenilo 428.4 17 0 - 4-dimetilaminofenilo 441.3 18 0 - 4-piridilo 399.1 19 0 - 3-quinolinilo 449.2 20 0 - 2-benzotienilo 454.1 21 0 - 2-benzofurilo 438.1 22 0 - 5-indolilo 437.1 23 1 ¦ Trans- fenilo 424.2 CH=CH- 24 0 - 2-tiazolilo 405.1 25 0 - 5-cloro-2-tienilo 438.0 26 0 - 5-acetil-2-tienilo 446.1 27 0 - 5-metil-2-tienilo 418.1 28 0 - 5-ciano-2-tienilo 429.0 29 0 - 4-metil-2-tienilo 418.1 30 0 - 3,5-dimetil-4-lsoxazoliio 417.1 57 1 0 fenilo 414.1 58 0 - 3-imidazolilo 388.1 59 0 - 1-trifenilmetil-3-imidazolilo 630.3 CUADRO 2 Compuesto R1 R¿ (R3). W Número MH+ 31 fenilo dimetilaminoetilo a=0 475.0 32 4-fluorofenilo hidrógeno a=0 422.0 33 fenilo dietilaminoetilo a=0 503.2 34 fenilo aminoetilo a=0 404.0 35 fenilo metilo a=0 418.2 36 fenilo aminocarbonilmetilo a=0 431.1 38 4-fluorofenilo hidrógeno 5- 436.1 metilo 39 fenilo 2-hidroxietilo a=0 448.1 40 fenilo metoxicarbonilmetilo a=0 476.1 41 fenilo carboximetilo a=0 462.1 42 3-trifluorometilfenilo hidrógeno a=0 472.0 43 4-metilfenilo hidrógeno a=0 416.1 44 fenilo ftalimidoiletilo a=0 577.0 45 n-prop¡lo hidrógeno a=0 370.1 46 4-ciclopentilfenilo hidrógeno a=0 472.1 47 4-metoxifenilo hidrógeno a=0 434.1 60 4-cloro-3-metilfenilo hidrógeno a=0 453.1 61 4-fluoro-3,5- hidrógeno a=0 450.1 dimetilfenilo 62 3-bromofenilo hidrógeno a=0 483.1 63 3-clorofenilo hidrógeno a=0 438.1 64 fenilmetilo hidrógeno a=0 418.1 65 fenilo 4-metoxicarbonil-5- a=0 543.6 oxazoiilmetilo CUADRO 3 Compuesto R R2 (R3). W Número H+ 48 fenilo metilo a=0 402.1 49 fenilo cianometilo a=0 413.1 50 4-fluorofenilo hidrógeno a=0 406.1 51 4-fluorofenilo hidrógeno 5-metilo 420.1 52 3-tr¡fluorometilfen¡lo hidrógeno a=0 456.2 53 4-metilfenilo hidrógeno a=0 402.2 54 n-propilo hidrógeno a=0 354.1 55 4-metoxifenilo hidrógeno a=0 418.2 56 4-ciclopentilfenilo hidrógeno a=0 456.2 66 4-cloro-3-met¡lfenilo hidrógeno a=0 436.1 67 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo hidrógeno a=0 434.1 68 3-bromofenilo hidrógeno a=0 467.1 69 3-clorofenilo hidrógeno a=0 422.1 70 fenilmetilo hidrógeno a=0 402.1 CUADRO 4 Compuesto m Y Rs MS Número MH+ 101 1 -CH2-0- fenüo 428.3 102 1 -0- 1 -( ,2,3,4-tetrahidronaftilo) 468.3 103 0 - 3-tienilo 404.3 104 0 - 1-naft¡lo 448.4 105 0 - 4-metilfenilo 412.2 106 0 - fenilo 398.2 07 0 - 3-trifluorometilfenilo 466.4 08 0 - 3,5-diclorofenilo 466.3 109 0 - 3-piridilo 399.4 110 0 - 4-metoxifenilo 428.4 111 1 -CH2-0- 4-clorofenilo 462.4 112 1 -CH2-0- 1 -naftilo 478.4 113 1 -CH2-0- 1 -(5,6,7,8-tetrahidronaftilo) 482.3 114 1 -CH2-0- 4-metoxifenilo 458.3 115 1 -CH2-0- 4-benzolioxifenilo 548.3 116 1 -CH2-0- 4-hidroxifenilo 444.2 117 1 -CH2- 1-piperidinilo 419.3 118 1 -CH2- 1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo) 467.3 119 1 -CH2- 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolinilo) 467.3 120 1 -CH2- 1 -pirrolidinilo 405.3 121 1 -CH2- 1-ftalimidoilo 481.3 122 1 -CH2- 1-imidazolilo 402.3 123 1 -CH2- 1 -(2-piperidinoilo) 433.4 124 1 -CH2-0- 3-clorofenilo 462.2 125 1 -CH2-0- 4-nitrofenilo 473.2 CUADRO 5 Compuesto m Y Re MS Número MH+ 201 1 -CH2-0- Fenilo 428.31 202 1 -0- 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) 468.2 203 0 - Fenilo 398.3 204 0 - 3-trifluorometilfenilo 466.3 205 0 - 3-tienilo 404.3 206 0 - 3-piridilo 399.3 207 0 - 3,5-diclorofenilo 466.2 208 0 - 1-naftilo 448.4 209 0 - 4-metoxifenilo 428.3 210 0 - 4-metilfenilo 412.2 21 1 1 -CH2- 1-piperidinilo 419.3 213 1 -CH2- 1-(2-piper¡donilo) 433.4 214 1 -CH2- 1-pirrolidinilo 405.3 215 1 -CH2- 1-¡midazolilo 402.3 216 1 -CH2- -naftalimidoilo 481 .2 217 1 -CH2- 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo) 467.3 218 1 -CH2- 1 -(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo) 467.3 CUADRO 6 CUADRO 7 Comp. Número (X)n Rü MS H+ 401 (CH2)2 2-t¡en¡lo 418.1 402 (CH2)2 3-t¡en¡lo 418.0 403 (CH2)3 2-tienilo 432.0 404 (CH2)3 3-tienilo 432J 405 (CH2)4 2-tienilo 446.1 CUADRO 8 Compuesto R2 (X)n S MH+ Número 406 H -CH2CH2-0 2-fenilo 428.0 407 dimetilamino- -CH2CH2- 2-(2-tienilo) 489.2 etilo 408 Dietilamino -CH2CH2- 2-(2-t¡enilo) 517.1 -etilo 409 Metoxicarbonil- -CH2CH2- 2-(2-tienilo) 490.1 metilo 410 carboximetilo -CH2CH2- 2-(2-tienilo) 476.1 41 1 H -CH2CH2- 3-(2-tieniio) 418.0 412 H -CH2CH2- 4-(2-tienilo) 418.0 CUADRO 9 CUADRO 10 Compuesto X R' MS MH* Número 506 fluoro 2-t¡enilo 464.1 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en forma de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos en aerosol o líquido medidos, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; Para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o por administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma apropiada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de deposito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes para formar tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea del compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa aún completamente a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras, y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosis unitarias del tipo descrito arriba que contiene desde 5 hasta alrededor de 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden recubrirse o de otra manera hacerse en composición para proporcionar una forma de dosis que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, el último estando en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retarde su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para una administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes apropiadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceites de semillas de algodón hasta aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión apropiados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. El método de tratamiento de trastorno mediados por el receptor ORL-1 descrito en la presente invención, también puede llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualesquiera de los compuestos como se define en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre alrededor de 1 mg y 1000 mg, preferiblemente alrededor de 10 hasta 500 mg, del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma apropiada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservadores, tintes y recubrimientos. Las composiciones apropiadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, cápsulas amiláceas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria sencilla, o la dosis diaria tal puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal por medio tópico usando vehículos intranasales apropiados, o por medio de parches de piel transdermales bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de entrega transdermal, la administración de dosis será, por supuesto, continuamente en vez de intermitente a través del régimen de dosis. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otro lado, cuando se desea o es necesario, pueden también incorporarse en la mezcla aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los aglutinantes apropiados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersantes apropiadamente saborizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Para administración parenteral, las suspensiones y soluciones estériles se desean.

Las preparaciones ¡sotónicas que generalmente contienen los conservadores apropiados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de entrega de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Las liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fofactibilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármaco direccionable. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietil-enoxidepolilisina substituido con un residuo de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para realizar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque reticulado o anfipático. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualesquiera de las composiciones anteriores y de conformidad con regímenes de dosis establecidos en la técnica en cualquier momento que se requiere en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor ORL-1. La dosis diaria de los productos puede variar sobre un amplio rango desde 5 hasta 1 ,000 mg por adulto humano por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de tabletas que contienen 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratarse. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosis desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el rango es desde alrededor de 0.2 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente desde alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 hasta 4 veces por día. Las dosis óptimas a administrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variaran con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar las dosis. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no se pretenden ni se construirán como limitantes de ninguna manera de la invención establecida en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 1-Fen¡l-8-[2-[3-(trifluoromet¡l)fenil]bencil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #7).

Etapa A: Una mezcla de bromuro de 2-bromobencilo (0.70 mL, 4.54 mmol), 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1.036 g, 0.0045 mol) y diisopropiletilamina (0.86 mL, 4.95 mmol) en acetonitrilo, se puso a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el producto precipitado se colectó por filtración y se secó en un horno al vacío a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar el producto como un sólido blanco. EM (circuito pos.) H+ = 40 .26 (25%), 403.26 (23%); 1H R N (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.55-7.70 (m, 2H), 8.65 (s, 1 H).

Etapa B: A una mezcla del producto de la Etapa A (105 mg, 0.260 mmol) y Na2CC>3 acuoso 2 M ( .5 mL) en tolueno (7 mL), se le agregó una solución de ácido 3-trifluorometilfenil borónico (108 mg, 0.572 mmol) en etanol (2.50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se trató con Pd(PPh3)4 ( 8 mg, 6 mol %) y se puso a reflujo durante 7 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción café obscuro se diluyó con acetato etílico (75 mL) y se lavó con agua (2 X 75 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en e! aparato Biotage (metanol al 2% en CHCI3) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. EM (circuito pos.) MH+ = 466.2 (100%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.25-7.75 (m, 9H), 8.20 (s, 1 H).

EJEMPLO 2 1-Fenil-8-[2-(3-tienil)bencil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #2).

Etapa A: A una mezcla de 2-bromobenzaldehído (0.32 mL, 2.70 mmol) y 3 mL de carbonato de sodio acuoso 2 M en 15 mL de tolueno, se le agregó ácido tiofen-3-borónico (384 mg, 3.00 mmol) en etanol (3 mL). La mezcla se agitó y luego se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (93.0 mg, 3 mol %) y se calentó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 4.5 horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción café obscuro se diluyó con acetato etílico (75 mL) y se lavó con agua (2 X 75 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el 2-(3-tien¡l)benzaldehído como un aceite café. La reacción se repitió en una escala de 50 mmol con 2-bromobenzaldehído (5.8 mL), ácido tiofen-3-borónico (7.03 g, 0.0555 mol) en etanol (55 mL), Pd(PPh3)4 (1.7 g, 3 mol %), Na2C03 acuoso 2 M (55 mL) en tolueno (275 mL) para proporcionar el 2-(3-tienil)benzaidehído crudo como un aceite. Ambos lotes del 2-(3-tienil)benzaldehído crudo se combinaron y se llevaron a la siguiente etapa sin purificación. EM (circuito pos.) MH+ = 189 H RMN (300 MHz, DEMO-ds) d 7.30-7.80 (m, 7H), 10.0 (s, 1 H) Etapa B: A una mezcla de 1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (416 mg, 1.80 mmol) y 2-(3-tienil)benzaldehído crudo (340 mg) y ácido acético (0.1 mL, 1.80 mmol) en CH2CI2 (14 mL) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.763 g, 3.60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se apagó con NaOH acuoso 1 N y se extrajo con CH2CI2 (2X). Los extractos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 N, se secaron sobre K2CO3, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo como un aceite. La reacción se repitió en una escala de 6.6 mmol con espiropiperidina (1.53 g), 2-(3-tienil)benzaldehído crudo (1.24 g), AcOH (0.38 mL) y Na(OAc)3BH (2.80 g, 0.0132 mol) en CH2CI2 (50 mL) reaccionando para proporcionar el producto crudo como un aceite. El producto crudo, combinado total, de ambos experimentos descritos arriba se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título como la base libre. La base libre (2.15 g) se disolvió en alcohol isopropílico y se hizo ácida con HCI 1 en éter dietílico para proporcionar el producto del título como la sal de monoclorohidrato. EM (circuito pos.) MH+= 404.1 (100%) H RMN (300 MHz, DE O d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 7.90-7.95 (m, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 10.40 (br s, 1 H intercambiable) Análisis Elemental Para C24H25N3OS-HCI .1 H20: Calculado: C, 65.25; H, 5.98; N, 9.51 ; Cl, 8.02; H20, 0.41 Medido: C, 64.93; H, 5.89; N, 9.44; Cl, 8.06; H20, 0.40.

EJEMPLO 3 1 -fenil-8-[[4-[(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)oxi]fenil]met¡l]-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #202) Etapa A: A una mezcla heterogénea fría (0°C) de 1 ,2,3,4-tetrahidro-l-naftol (2.96 g, 0.020 mol) en benceno anhidro (100 ml_), se ie agregó p-hidroxibenzaldehído (3.66 g, 0.030 mol) y tributilfosfina (6.14 g, 0.030 mol). La solución resultante se trató entonces con 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (7.56 g, 0.030 mol). La mezcla de reacción amarillo obscuro se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y se concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc al 10% en hexano) para proporcionar el producto de éter fenílico como un sólido blanco. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.77-1 .90 (m, 1 H), 1.95-2.23 (m, 3H), 2.74-2.85 (m, 1 H), 2.88-2.97 (m, 1 H), 5.50-5.53 (m, 1H), 7.09-7.60 (m, 7H), 7.84-7.89 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H).

Etapa B: A una mezcla de 4-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftiloxi)benzaldehído (264 mg, 1 .05 mmol) y 1 -fenil-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (232 mg, 1.00 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (15 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (369 mg, 1.74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 20 horas. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 acuso 1 N y se extrajo con CHCI3 (2 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice ( eOH al 4% en CHCI3) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco opaco. EM (circuito pOs) MH+ = 468.2 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.45-5.45 (m, 1 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.00-7.05 (s, 2H), 7.15-7.35 (m, 8H), 8.60 (s, 1 H).

EJEMPLO 4 1-fenil-8-[[2-(2-tiazolil)fenil]metil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-' (Compuesto #24) Etapa A: A una mezcla de 2-bromotiazol (826 mg, 4.99 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (175 mg, 0.151 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (20 mL), se le agregó ácido 2-formilbencenborónico (0.9017 g, 6.01 mmol) y NaHC03 acuoso 1 N (8 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gradiente (EtOAc al 10% hasta 25% en hexano) para proporcionar el 2-(2-tiazolil)benzaldehído como un sólido blanco. EM (circuito pos) H+ = 190.1 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 7.50 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 7.75-7.80 (m, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.00-8.05 (m, 1 H), 10.5 (s, 1 H) Etapa B: A una mezcla de 2-(2-tiazolil)benzaldehído (200 mg, 1.06 mmol) y 1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (.232 mg, 1.00 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (376 mg, 1 .79 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se apagó con NaHC03 acuoso (50 mL) y se extrajo con CHCI3 (2 x 50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en 1 :1 CHCI3:CH3OH (30 mL) y se trató con 2 mL de HCI 1 N en Et20. La sal de HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 60°C durante 18 horas para proporcionar el producto como un sólido amorfo. EM(c¡rcuito pos): H+ = 405.1 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.90-7.99 (m, 3H), 8.14-8.15 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.80 (br s, 1 H intercambiable). Los compuestos 58 y 59 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento anterior con selección y substitución de un reactivo apropiado para el 2-bromotiazolo en la Etapa A.

EJEMPLO 5 1 -fenil-8-[2-[2-(2-tienil)fenil]etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #401 ) Etapa A: A una mezcla agitada del alcohol 2-bromofenetílico (0.72 mL, 5.31 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O) (620 mg, 10 mol%) en 1 ,2- dimetoxietano (45 mL), se le agregó ácido tiofen-2-borónico (2.0391 g, 0.0159 mol) y NaHC03 acuoso 1 N (15 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 66 horas bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción obscura se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo obscuro se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar el alcohol 2-(2-tienil)fenetíl¡co como un aceite amarillo brillante. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 2.87 (t, J=7.44, 7.43 Hz), 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.68 (t, J=5.17, 5.18 Hz, 1 H (intercambiable)), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 1 H).

Etapa B: A una solución fría (0°C) de alcohol 2-(2-tienil)fenetílico (206. mg, 1.01 mmol) y trietilamina (170 µ?, 1.22 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL), se le agregó cloruro de metansulfonilo (94 µ?, 1.21 mmol). Una vez completada la adición del cloruro de metansulfonilo, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2CI2 (50 mL), se lavó con H20 (1 x 25 mL), NaHC03 acuoso (2 x 25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto mesilato como un aceite amarillo, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.81 (s, 3H), 3.22 (t, J=7.12, 7.13 Hz, 2H), 4.30 (t, J=7.13, 7.12 Hz), 7.02-7.04 (m, 1 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 7.27-7.41 (m, 5H).

Etapa C: El compuesto DE mesilato crudo preparado como en la Etapa B (270 mg, ca 1.0 mmol), 1-fenil-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (197 mg , 0.852 mmol) y düsopropiletilamina (0.20 mL, 1.15 mmol) en 1-metil-2-pirrolid¡nona (5 mL), se agitaron en un baño de aceite previamente calentado (60°C) durante 18 horas y a 85°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaCI acuoso y se extrajo con CHCI3 (2 x 25 mL). La solución orgánica con H20 (6 x 50 mL), se secó sobre NaaSC , se filtró y se concentró. El aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea (CH3OH al 4% en CHCI3) para proporcionar un aceite (256 mg) el cual contiene N-metil-2-pirrolidinona. El producto crudo se disolvió en EtOAc (25 mL), y se trató con 1 mL de HCI 1 N en Et20. La sal de HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 70°C durante 1 día para proporcionar el producto como un sólido blanco opaco amorfo. E (circuito pos): MH+ = 418.1 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.23-3.27 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 7.68-7.70 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 0.46 (br s, 1 H intercambiable). Los compuestos 402, 411 y 412 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con selección y substitución de un ácido borónico apropiadamente substituido por el ácido tiofen-2-borónico en la Etapa A.

EJEMPLO 6 8-[4-(1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-1-ilmet¡l)-benc¡l]-1-fenil-1 ,3,8-tr¡aza- espiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto # 218) Etapa A: Una mezcla de 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (2.3180 g, 0.010 mol), a,a-dicloro-p-xileno (5.2514 g, 0.030 mol) y diisopropiletilamlna (1.484 g, 0.0114 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (45 mL), se agitó en un baño de aceite previamente calentado (80°C) durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 200 mL). La fase orgánica se lavó con H20 (7 X 100 mL), se secó sobre Na2S04 luego se filtró y se concentró. El sólido beige crudo se agitó en Et20 (500 mL), y se filtró. El filtrado se hizo ácido con HCI 1 N en Et20 (12 mi) para proporcionar el producto como la sal HCI, la cual se colectó por filtración como un sólido blanco. EM (circuito pas) MH+ = 370.1 (100%), 372.1 (33%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.85 (d, J = 14.86 Hz, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H). 4.36-4.38 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.77 (t, 7Hz, 7Hz, 1 H), 7.04 (d, 8.38 Hz, 2H), 7.21 (t, 7.53, 7,53 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.85 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.55 Hz, 2H), 9.00 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H) Etapa B: El cloruro de bencilo (0.3 mmol) se convirtió a su base libre al dividir la sal HCI (125.5 mg) entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso. Una solución de esta base libre en CH3CN (7 mL) se trató secuencialmente con 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (0.045 mi, 0.36 mmol) y trietilamina (0.083 mi, 0.60 mmol) y luego se puso a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con CH2CI2 (7 mL) y se hizo básica con NaOH acuoso 3N. La capa orgánica se lavó con H20 (2X), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en el aparato Biotage (5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el producto como un sólido amorfo. EM (circuito pas) H+ = 467.4 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 6H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.50-3.55 (m+s, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 4H), 8.65 (s, 1 H).

EJEMPLO 7 8-(2-fenoximetil-bencil)-1-fen¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #16) Etapa A: A una mezcla heterogénea fría (0°C) de NaH al 80% sin lavar en aceite mineral (0.4641 g, 0.0155 mol) en THF anhidro (15 ml_), se le agregó fenol (1.4148 g, 0.0155 mol) en THF (15 ml_). Una vez completada la evolución del gas H2, la solución ligeramente turbia resultante se trató con a,a-dicloro-o-xileno (5.2503 g, 0.0299 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó entonces el DEMO (2 mL) a la mezcla de reacción, y luego se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc (100 mL). La solución orgánica se lavó con H20 (4X), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El aceite incoloro crudo se procesó por cromatografía de gradiente en gel de sílice con hexano al 100% hasta hexano al 10% en EtOAc para proporcionar una mezcla del producto de monoéter y el subproducto de diéter. La mezcla se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN: (300 MHz, DEMO-d6) d 4.85 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 1 H) Etapa B: Una mezcla del monoéter crudo (170 mg, 0.777 mmol), diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.918 mmol) y 1 -fenil-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decan-4-ona (179 mg, 0.777 mmol) en 2-met'il-1-pirrolidinona (4 mL), se agitó en un baño de aceite previamente calentado (80°C) durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mL), se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 4% en CHCI3) y por CCD preparativa escalonada (EtOAc al 50% en hexano) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. E (circuito pas) MH+ = 428.4 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 8-[3-naft-1-iloximetil)-bencil]-1-fenil-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #112) Etapa A: Al NaH al 80% en aceite mineral (18.3 mg, 0.61 mmol) en DMF (20 ml_), se le agregó 1-naftol (86.3 mg, 0.599 mmol). La solución homogénea resultante se trató con cloruro de bencilo (184 mg, 0.50 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 18 horas. La reacción se calentó durante 4 horas a 60°C, se trató con 1-naftol adicional (36.5 mg) y NaH (1 .1 mg) y luego se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con NH4CI acuoso (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 20 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por CCD preparativa escalonada (1 :1 EtOAc/hexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco opaco. EM (circuito pas) MH+ = 478.4 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.70-6.75 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H), 7.85-7.90 (m, 1 H), 8.20-8.25 (m, 1 H), 8.60 (m, 1 H).

EJEMPLO 9 8-(3-feniloximetil-bencil)-1-fenil- ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #101 ) Una mezcla de 8-(3-clorometil-benciI)-1-fen¡l-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, preparado como en el Ejemplo 8 anterior, (203 mg, 0.500 mmol), fenol (56.8 mg, 0.603 mmol), Kl (83.1 mg, 0.500 mmol) y K2C03 (174 mg, 1.26 mmol) en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se precipitó un sólido blanco. El sólido se colectó por filtración, se lavó con H20 y se secó bajo alojamiento al vacío. El producto crudo se purificó inicialmente por cromatografía instantánea (MeOH al 5% en CHCI3) y por CCD preparativa escalonada (MeOH al 5% en CHCI3) para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo blanco. EM (circuito pas) MH+ = 428.3 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.50-1.60 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.75-7.07 (m, 6H), 7.20-7.40 (m, 8H), 8.60 (m, 1 H).

EJEMPLO 10 1-(4-fluorofenil)-8-[[2-(2-t¡enil)fenil]metil]-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (Compuesto #32) Etapa A: A una mezcla de 2-bromobenzaldehído (1.17 mL, 10.0 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2.0 M (75 mL) en DME (225 mL), se le agregó ácido tiofen-2-borónico (1.53 g, 12.0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio[0] (578 mg, 0.5 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La solución resultante se enfrió, y el producto crudo se extrajo de la solución acuosa con acetato etílico. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y los solventes se removieron bajo vacío. El producto crudo se purificó en columna instantánea con DCM al 25% en hexano para proporcionar el 2-(2-tienil)benzaldehído.

Etapa B: El 2-(2-furanil)-benzaldehído se preparó similarmente con substitución del ácido 2-furanil-2-borón¡co por el ácido tiofen-2-borónico en el procedimiento resumido en la Etapa A arriba. Etapa C: El 2-(2-T¡enil)benzaldehído de la etapa A (445.0 mg, 2.36 mmol) se disolvió en DCE anhidro (30.0 mL) y se partió en 30 porciones. Una porción se le agregó a la solución de 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (56.8 mg, 0.228 mmol) en DMF (0.5 mL). A la mezcla se le agregó entonces TMOF (0.5 mL) y ácido acético (0.05 mL). La reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó entonces tri(acetoxi)borohidruro de sodio (60.0 mg, 0.285 mmol), y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se apagó con 1.0 M de solución acuosa de hidróxido de sodio (0.5 mL) y los productos crudos se extrajeron de las capas acuosas con DCM. Los solventes orgánicos se removieron entonces bajo vacío. El producto crudo se purificó por la CLAR semi-preparativa Gilson para proporcionar el producto del título como la sal TFA. El método CLAR utiliza un flujo de gradiente a 10 ml/min a partir de 0% de acetonitrilo (con TFA al 0.1 %) en agua (con TFA al 0.1 %) hasta 90% acetonitrilo en agua (con TFA al 0.1 %) en 10 minutos. Los compuestos 35, 38, 42, 43, 45, 46 y 47 se prepararon similarmente de conformidad con los procedimientos anteriores con selección y substitución de una 1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decan-4-ona apropiadamente substituida por el 1-(4-fluorofen¡l)-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona en la Etapa C. Los compuestos 48, 50, 51 , 52, 53, 54, 55 y 56 se prepararon similarmente de conformidad con los procedimientos anteriores haciéndo reaccionar el 2-(2-furanil)-benzaldehído y selección y substitución de una 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona apropiadamente substituida por la 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona en la Etapa C. Los compuestos 60, 61 , 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69 y 70 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento anterior con selección y substitución de un reactivo apropiado para la 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona en la Etapa C.

EJEMPLO 11 4-oxo-1-fenil-8-[[2-(2-tienil)fenil]metil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-3-acetamida (Compuesto # 36) Etapa A: La 1-Fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (6.8 g, 29.2 mmol) se disolvió en un solvente mezclado de DCE anhidro (100 mL) y NMP (50 mL). A la solución se le agregó 2-(2-tienil)benzaldehído (5.0 g, 26.6 mmol), preparado como en el Ejemplo 10, etapa A, y ácido acético (1.5 mL). La reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó entonces triacetoxiborohidruro de sodio (1 1.3 g, 53.1 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego se detuvo al agregar solución de NH4CI acuoso saturado (20 mL). El producto crudo se extrajo de la capa acuosa con acetato etílico, y la capa orgánica se secó sobre MgS04. Los solventes se removieron bajo vacío, el sólido blanco resultante se lavó con éter y hexano, dos veces cada uno, para proporcionar el producto.

Etapa B: A una solución del producto de la Etapa A (201 mg, 0.124 mmol) NMP anhidro (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (7.4 mg, 0.186 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se partió entonces en 5 porciones. Una porción se le agregó a una solución de 2-bromoacetamida (19.7 mg, 0.143 mmol) en NMP (2 mL), la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y luego la reacción se detuvo al agregar agua (2 mL). El producto se extrajo de la capa acuosa con DCM, los solventes se removieron, y el residuo se purificó por la CLAR semi-preparativa Gilson para proporcionar el producto como la sal TFA. El método CLAR utiliza un flujo de gradiente a 10 mL/min a partir de 10% de acetonitrilo (con TFA al 0.1 %) en agua (con TFA al 0.1 %) hasta 90% acetonitrilo en agua (con TFA al 0.1%) en 10 minutos. Los compuestos 31 , 33 y 40 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con selección y substitución de bromuros de alquilo apropaidos en la Etapa B.

EJEMPLO 12 Ácido 4-???-1 -fenil-8-[[2-(2-tienil)fenil]metil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-3- acético (Compuesto #40) Etapa A: A una solución del producto preparado en el Ejemplo 1 1 , Etapa A (50 mg, 0.124 mmol) en NMP anhidro (10 mL), se le agregó hidruro de sodio (7.4 mg, 0.186 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se agregó a una solución de 2-bromoacetato de t-butilo (21.1 µL·, 0.143 mmol) en NMP (2 mL) para preparar el compuesto intermediario. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se detuvo al agregar agua (2 mL). El producto se extrajo de la capa acuosa por DCM, los solventes se removieron, y el residuo se purificó por la CLAR semi-preparativa Gilson para proporcionar el producto como la sal TFA. El método CLAR fue un gradiente de flujo a 10 mL/min a partir de 10% de acetonitrilo (con TFA al 0.1 %) en agua (con TFA al 0.1 %) hasta 90% acetonitrilo en agua (con TFA al 0.1 %) en 10 minutos.

Etapa B: Al producto preparado en la Etapa A se le agregó TFA al 50% en DCM (3 mL), y la reacción se agitó durante 3 horas. Los solventes y el TFA se removieron bajo vacío para proporcionar el producto como la sal TFA. El compuesto 39, se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con substitución de 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2H-piran en la Etapa A, seguido por la desprotección por TFA en la Etapa B para proporcionar el producto como la sal TFA. El compuesto 34, se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con substitución de N-(2-bromoetil)-ftalimida en la Etapa A para proporcionar el compuesto 44, seguido por la desprotección en la Etapa 8 para proporcionar el producto.

EJEMPL0 13 8-(2-cloro-4-metil-1-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilmet¡l)-1-fenil-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto # 303) La 1-Fen¡l-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (0.050 g, 0.216 mmol), 5-cloro-3-metil-1-fenilpirazol-4-carboxaldehído (0.042 9, 0.216 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.039 9, 0.216 mmol) se combinaron en 1 ,2- dicloroetano seco (10 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta alrededor de 1 mL y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (circuito pas): MH+ = 436.0. 1H RMN (300 MHz, COCI3) d 7.21-7.60 (10 H, m), 4.73 (2 H, s), 3.7 (2 H, s), 2.7-2.9 (6 H, m), 2.55 (3 H, s), 1.70 (2 H, d, J = 14 Hz).

EJEMPLO 14 Sal del ácido 8-{2,3']bit¡enil-2'metil-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona acético (Compuesto #305) Etapa A: A una solución agitada de 3-bromo-tiofen-2-carbaldehído (0.120 g, 0.6 mmol) y ácido 2-tiofenborónico (0.134 g, 0.75 mmol) en 1 ,2- dimetoxietano (4.0 mi) bajo argón, se le agregó solución de bicarbonato de sodio (1.0 M, 3.0 mi). Se agregó entonces tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.022 g, 0.02 mmol) a la mezcla de reacción. La solución se calentó bajo reflujo durante 24 horas, luego se extrajo con acetato etílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se evaporó para proporcionar [2,3']bitiofenil-2'-carbaldehído como un aceite incoloro el cual se usó directamente en la siguiente etapa, sin purificación adicional.

Etapa B: A una solución agitada del producto crudo de la etapa A se le agregaron 1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (0.145 g, 0.6 mmol), ácido acético (0.2 mi) en THF (4.0 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.266 g, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró y se purificó por medio de purificación CLAR para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (circuito pos): H+ = 4 0.0. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 8.98 (s, 1 H), 7.88 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=5 Hz, H), 7.38 (d, J=3Hz, 1 H), 7.33 (d, J=5Hz, 1 H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.79 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).

EJEMPLO 15 8-(2-metil-4-tein-2-il-2H-pirazol-3-ilmetil)-1-fenil-1 ,3,8-tr¡a2aespiro[4.5]decan-4- ona (Compuesto # 304) Etapa A: El 2-Metil-4-tien-2-¡l-2H-pirazol-3-carbaldehído se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 14, con substitución de 2-bromo-2-metil-2H-p¡razol-3-carbaldehído por 3-bromo-tiofen-2-carbaIdehído. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa B: El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14, con substitución de 2-metil-4-tien-2-il-2H-pirazol-3-carbaldehído por [2,3']bitiofenil-2'-carbaldehído, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (circuito pos): H+ = 408.0. 1H RMN (300 MHz, DE O d6) d 9.00 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.95 (d, J=5Hz, 2H), 6.81 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).

EJEMPLO 16 Sal de ácido 8-((2-tolil)-piridin-3-ilrnetil)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4 ona acético (Compuesto # 306) Etapa A: A una solución agitada de 2-bromopiridina (5.13 g, 3.2 mmol) en THF (90 mi) a -78°C, se le agregó lentamente diisopropilamida de litio (LDA) (2 M en THF, 17.9 mi, 3.6 mmol) y la mezcla de reacción resultante se permitió que se agitara durante tres horas. A la mezcla de reacción se le agregó entonces lentamente DMF (9.49 g, 130 mmol) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, y se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mol) y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato etílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se removió y el residuo resultante se purificó sobre cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano, para proporcionar el 2-bromo-p¡ridin-3-carbaldehído como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d; 10.35 (s, 1 H), 8.58 (dd, J=2Hz, 5Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=2Hz, 6Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=5Hz, 6Hz, 1 H).

Etapa B: A una solución agitada de 2-bromo-piridin-3-carbaldehído (0.68 g, 3.6 mmol) se le agregaron 1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.846 g, 3.6 mmol), y ácido acético (1.1 g, 18 mmol) en THF (40.0 mi) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.55 g, 7.3 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (50 mi) y la solución de mezcla de reacción se extrajo con acetato etílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se removió y el residuo resultante se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno (97%), metanol (2%), ácido acético (1 %) y luego con solución saturada de bicarbonato de sodio, para proporcionar la 8-(2-bromo-piridin-3-ilmetil)-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona como un sólido blanco. EM (circuito pos): MH+ = 402.9. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d; 8.67 (s, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.75 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.90-2.53 (m, 6H), 1.61 (m, 2H).

Etapa C: A una solución agitada del compuesto preparado en la Etapa B (0.050 g, 0.12 mmol) y ácido m-toliborónico (0.025 g, 0.18 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (3.0 mi) bajo argón, se le agregó solución de bicarbonato de sodio (1.0 M, 0.3 mi). Se agregó entonces tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.007 g, 0.006 mmol) a la mezcla de reacción. La solución se calentó a 91 °C durante 24 horas, el solvente se evaporó entonces y el residuo resultante se purificó sobre CLAR para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (circuito pas): MH+ = 413.1. 1H R N (300 Hz, DEMO d6) d; 8.94 (s, H), 8.74 (m, H), 8.20 (m, 1H), 7.58 (m, 1 H), 7.45-7.21 (m, 6H), 6.90-6.79 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (m, 2H).

EJEMPL0 17 1 -fenil-8-(2-(3-tienil)-6-fluorofen¡l)metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto # 503) El 6-Cloro-2-fluorobenzaldehído (0.100 g, 0.772 mmol), ácido 3-tienilborónico (0.148 g, 1.16 mmol), tris(d¡benc¡lidenacetona)dipaliadio(0) (0.018 g, 0.019 mmol), tri-tert-butilfosfina (.008 g, 0.039 mmol), y fluoruro de potasio (0.202 g, 3.37 mmol) se disolvieron en dioxano seco (4 ml_). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un tapón de sílice; lavando con acetona. El filtrado se concentró y luego se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (10 mL). Se agregó entonces triacetoxiborohidruro de sodio (0.128 g, 0.849 mmol) y 1-fen¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.165 g, 0.772 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas separadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (5% metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. EM (circuito pos): MH+ = 422.0 H RMN (COCI3) d: 7.93 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.03 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 6.80-6.90 (4H, m), 4.74 (2H, s), 3.52 (2H, s), 2.63-2.96 (8H, m), 1.71 (2H, d, J = 13.7 Hz). Los compuestos 501 , 502, 504 y 505 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con selección y substitución de un ácido borónico apropiado por el ácido 3-tienil borónico.

EJEMPLO 18 8-(2-(2-Bifeniloxi)8til)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona La 1 -Fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.2509, 1.08 mmol), 2-cloroacetaldehído (solución al 45% n agua, 0.283 mg, 1.62 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.103 g, 1.62 mmol) se combinaron en metanol (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se purificó por cromatografía de columna (metanol al 5% en diclorometano). Una porción del producto resultante (0.025 g, 0.085 mmol) se disolvió en dimetilformamida seca (1 mL). Se agregó entonces 2-Hidroxibifenil (0.029 g, 0.170 mmol) y carbonato de potasio (0.059 g, 0.425 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (5 mL), y luego se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo blanco.

EM: 428.1 (M+1 ) 1H RMN (CDCI3) d 7.58-7.60 (2 H, m), 7.24-7.39 (7 H, m), 7.00-7.06 (2 H, m), 6.83-6.91 (3 H, m), 6.39 (1 H, s), 4.72 (1 H, s), 4.12 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 2.78-2.96 (6 H, m), 2.59-2.69 (2 H, m), 1.67 (2 H, d, J = 14.0 Hz).

EJEMPLO 19 Sal HCI 8-(2-fenoxi-bencil)-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto # 57) Etapa A: (Yaeger, et al. Synthesis, 1995, pp28) A una solución de fenol (1.8888 g, 0.0201 mol) y 2-fluorobenzaldehído (2.14 mL, 0.0203 mol) en N,N-dimetilacetamida (20 mL), se le agregó K2CO3 anhidro (3.0798 g, 0.0223 mol). La mezcla homogénea resultante se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla verde resultante se trató entonces con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (4 x 100 mL), se secó sobre Na2S04> se filtró y se concentró. El residuo obscuro resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% EtOAc en hexano) para proporcionar el 2-fenoxibenzaldehído como un aceite amarillo brillante. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 6.91 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1 H), 7.85-7.90 (m, 1 H).

Etapa B: A una mezcla de 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (291 mg, 1.26 mmol) y 2-fenoxibenzaldehído (299 mg , 1.50 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (25 mL) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (454 mg, 2.14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción luego se apagó con NaHC03 acuoso 1 N y se extrajo con CHCI3 (100 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El sólido aislado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como la base libre. La base libre se disolvió en CHCl3 (35 mL), y se trató con 2.5 mL de HCI 1 N en E.2O. La correspondiente sal HCI se precipitó por la adición de Et20, luego se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 50°C durante 18 horas para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo. EM (circuito pos): MhT = 414.1 (100%). 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.85-1.95 (m, 1 H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H, 7.45-7.55 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 10.9 (s, 1 H) EJEMPLO 20 Sal HCI de 8-[3-(2-tiofen-2-il-fenil)-propil-1-fen¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4- ona (Compuesto #403) Etapa A El trimetllsilildiazometano (2M en hexanos, 5.0 mL, 10.0 mmol) se le agregó a una solución de ácido 3-(2-bromofenil)propiónico (1.376 g, 6.00 mmol) en benceno anhidro (28 mL) y metanol anhidro (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se removieron los volátiles in vacuo, para proporcionar el 3-(2-bromofenil)propionato metílico crudo el cual se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 2.39 (t, 7.55, 7.55 Hz, 2H), 2.72 (t = 7.55, 7.55 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 6.89-6.96 (m, 1 H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1 H).

Etapa B A una mezcla del 3-(2-bromofenll)prop¡onato metílico crudo (1.59 g, ca 0.006 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (695 mg, 0.601 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (45 mL) se le agregaron ácido tiofen-2-borónico (2.304 g, 0.018 mol) y NaHC03 acuoso 1 N (15 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 66 horas. La mezcla de reacción obscura se diluyó entonces con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y luego se concentraron. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (5% EtOAc en hexano) para proporcionar el 2-(2-tienil)fenilpropionato metílico como un aceite verde brillante. H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 2.50-2.56 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.61-7.63 (m, 1 H).

Etapa C A una solución fría (0°C) de 2-(2-tienil)fenilpropionato metílico (387 mg, 1.57 mmol) y cloruro de litio anhidro (353 mg, 8.32 mmol) en una mezcla EtOH/THF (4:3; 28 mL) se le agregó borohidruro de sodio (315 mg, 8.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó NH4CI acuoso (50 mL) y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 5% en hexano) para proporcionar el alcohol 2-(2-tienil)fenpropílico como un aceite amarillo brillante. H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.59-1.68 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H), 3.34-3.38 (t, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 4.01-4.06 (br s, 1 H), 7.12-7.34 (m, 6H), 7.59-7.61 (m, 1 H).

Etapa D: A una solución fría (0°C) de alcohol 2-(2-tienil)fenpropílico (312 mg, 1.43 mmol) y trietilamina (250 µ?, 1.79 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (120 µL·, 1.55 mmol). Una vez completada la adición del cloruro de metansulfonilo, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2CI2 (75 mL), se lavó con H2O (2 x 50 mL), NaHCO3 acuoso (2 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido metansulfónico del éster 3-(2-t¡en-2-il-fenil)-propílico como un aceite amarillo, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, COCI3) d 1.90-1.99 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 4.15 (t, J= 6.37, 6.37 Hz), 7.00-7.02 (m, 1 H), 7.07-7.10 (m, 1 H), 7.21-7.38, (m, 5H).

Etapa E: El aceite crudo preparado en la Etapa D (397 mg, 1.34 mmol), 1-fen¡i-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decan-4-ona (295 mg, 1.28 mmol) y diisopropiletilamina (200 µ?_, 1.55 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml_), se agitaron en un baño de aceite previamente calentado (65°C) durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaCI acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml_). La solución orgánica se lavó con H20 (4 x 50 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo resultante se purificó por CLAR preparativa escalonada (MeOH al 4% en CHCI3) para proporcionar 239 mg de un sólido beige. La base libre se disolvió en CHCI3 (25 mL), y luego se trató con 1 mL de HCI 1 N en Et20. La sal HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 60° C durante 20 horas para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo beige. EM (circuito pos): MH+ = 432.1 (100%) 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.75-1.85 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 8H), 7.60-7.70 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (br s, 1 H intercambiable). El compuesto 404 se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con substitución de ácido tiofen-3-borónico por el ácido tiofen-2-borónico en la Etapa A.

EJEMPLO 21 Sal HCI de 8-[4-(2-tiofen-2-¡l-fenil)-but¡l]-1-fen¡l-1 ,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5]decan-4- ona (Compuesto # 405) Etapa A (Ref: Wolfe, et al; Tetrahedron, 1996, 52(21 ), 7525): A una solución enfriada en hielo de bromuro de 2-bromobencilo (5.00 g, 0.020 mol) en THF (25 mL), se le agregó bromuro de alil magnesio 1 M (100 mL, 0.100 mol) lentamente por medio de una cánula. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1.5 hora, se enfrió en un baño de hilo y se apagó con 50 mL de H2S04 acuoso 2 . Se agregó agua (50 mL) para disolver cualquier sólido restante y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 1-bromo-2-but-3-enil-benceno como un aceite amarillo brillante. El producto crudo aislado se llevó adelante sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.33-2.40 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 4.98-5.17 (m, 2H), 5.81-5.94 (m, 1 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1 H).

Etapa B: A una solución de 9-BBN 0.4 M en hexano (72 mL, 28.8 mmol) se le agregó 4-bromofenil-1-buteno (3.99 g, 18.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se trató secuencialmente con 3.3 mL de NaOH acuoso 6 N (19.8 mmol), THF (7 mL), y 30% H202 en H20 (7 mL), luego a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con sulfito de sodio acuoso (40 mL), ?20 (20 mL), y salmuera (20 mL). Los extractos acuosos se combinaron, se saturaron con K2CO3 sólido y se extrajeron con Et20 (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea dos veces (33% EtOAc en hexano y 20% EtOAc en hexano) para proporcionar el 4-(o-bromofenil)butanol). 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 1.41-1.64 (m, 4H), 2.69 (t, = 7.28, 7.61 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.40, 6.41 Hz, 2H), 4.40 (br s, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 1 H).

Etapa C: A una solución de 4-(o-bromofenil)-1-butanoI (1.222 g, ca 0.0053 mol) y tetraquis(trifen¡lfosfina)palad¡o(0) (650 mg, 0.562 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (55 mL), se le agregó ácido tiofen-2-borónico (2.057 g, 0.016 mol) y NaHC03 acuoso 1 N (15 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción obscura se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar un crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea (30% EtOAc en hexano) para proporcionar el 4-(2-tien-2-il-fenil)-butan-1-ol como un aceite café claro. 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.37-1.56 (m, 4H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 4.33 (br s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1 H), 7.31-7.34 (m, 3H), 7.59-7.61 (m, 1 H).

Etapa D: A una solución fría (0°C) de 2-(2-tienil)fenilbutanol (1.149 g, 0.00495 mmol) y trietilamina (0.87 mL, 6.24 mmol) en CH2CI2 anhidro (40 mL), se le agregó cloruro de metansulfonilo (0.48 mL, 6.20 mmol). Una vez completada la adición del cloruro de metansulfonilo, la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2CI2 (50 mL), se lavó con H20 (3 x 50 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el éster 4-(2-ten-2-¡l-fenil)-butílico del ácido metan sulfónico crudo acid como un aceite café, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.66-1.76 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.1 , 7.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 4.15 (t, J= 6.08, 6.08 Hz), 7.00-7.02 (m, 1 H), 7.07-7.10 (m, 1 H), 7.25-7.35. (m, 5H).

Etapa E: El aceite crudo de la etapa D (390 mg, 1.24 mmol), 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (231 mg, 1.00 mmol) y diisopropiletilamina (210 µ!_, 1.20 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (2.5 ml_) se agitaron en un baño de aceite previamente calentado (70°C) durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaCI acuoso (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con H20 (4 x 50 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea (5% CH3OH en CHCI3) para proporcionar el compuesto del título como la base libre, como un aceite (218 mg). La base libre se disolvió en CHCI3 (15 mL), y se trató con 1 mL de HCI 1 N en Et20. La sal HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 50°C durante 20 horas para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo beige. EM (circuito pos): H+ = 446.1 (100%) H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.75-1.85 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 8H), 7.60-7.65 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 10.60 (br s, 1 H intercambiable). El compuesto 506 se preparó similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con substitución de 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona por la 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona en la Etapa E.

EJEMPLO 22 Sal HCI del éster metílico del ácido 5-[4-oxo-1-fenil-8-(2-tionfen-3-il-bencil)- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-ilmetil]-oxazol-4-carboxíl¡co (Compuesto # 65) Etapa A: A una mezcla fría (0°C) de Boc 3-carboximetil-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (3.893 g, 0.010 mol), y sesquihidrato de carbonato de potasio (6.606 g, 0.040 mol) en DMF (20 mL), se le agregó difenilfosforil azida (3.03 mL, 14.0 mmol) y isocianoacetato metílico (1.9 mL, 20.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con NaCI acuoso y se extrajo con CHCI3 (150 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un aceite café. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea dos veces (2% MeOH en CHCI3) para proporcionar el áster t-butíüco del ácido 3-(4-metoxicarbonil-oxazol-5-ilmetil)-4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-carboxílico como un sólido viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 1.62-1.66 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98-4.18 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.72-6.75 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H).

Etapa B: A una solución del sólido preparado en la Etapa A (1.9457 g, 0.00414 mol) en DCM (35 mL) se le agregó CF3C02H (15 mL). La mezcla de reacción luego se agitó durante 1 .5 horas y se concentró en vacuo. El residuo se trató con NaHC03 acuoso y el producto se extrajo en CHCI3 (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite (la base libre de 1-fenil-3-(4-metoxicarbonil-oxazol-5-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona) se disolvió en EtOAc (30 mL), y se trató con 7 mL de HC1 1 N en Et20. La sal HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 50°C durante 20 horas, para proporcionar un sólido beige amorfo. E (circuito pas): MH+ = 371.1 (100%). 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.75-1.85 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.75-6.85 (m, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.90-9.20 (m, 2H-intercambiable).

Etapa C: Una mezcla heterogénea de 2-(2-tienil)benzaldehído (206 mg 1.09 mmol), la sal HCI preparada en la Etapa B (406 mg, 1.00 mmol) y trietilamina (0.21 mL, 1.50 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 mL), se agitó durante 0.5 horas, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (372 mg, 1.76 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 día. La mezcla de reacción luego se apagó con NaHC03 acuoso 1 N y se extrajo con CHCI3 (2 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido. El sólido aislado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3% eOH en CHCI3) para proporcionar ta 1 -fenil-3-(4-metoxicarbonil-oxazol-5-ilmetil)-8-(2-tien-2-il-fenilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona como la base libre. La base libre (180 mg) se disolvió en EtOAc (25 mL) y se trató con 0.7 mL de HCI 1 N en Et20. La sal HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 50°C durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (circuito pos): MH+ = 543.6 (100%). 1H RMN (300 MHz, DEMO d6) d 1.75-1.85 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 8.15-8.20 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 10.9 (br s, 1 H-intercambiable).

EJEMPLO 23 Sal HCI de 3-(2-dimetilamino-etil)-1 -fenil-8-[2-(2-tiofen-2-il-fenil)-etil]-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decan-4-ona (Compuesto # 407) A una mezcla heterogénea de NaH al 60% sin lavar dispersada en aceite mineral (96.5 mg, 2.41 mmol) en DMF (3 mL), se le agregó 8-[2-[2-(2-tienil)fenil]etil]-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (preparada como en el Ejemplo 5) (208.8 mg, 0.500 mmol). La mezcla se agitó hasta que se observó que se detuvo la evolución de gas H2 (30 minutos), luego se trató con clorohidrato del cloruro de N,N-dimetilaminoetilo (158 mg, 1.10 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas adicionales bajo atmósfera de argón. La reacción se apagó con NH4CI acuoso (50 mL), y el producto crudo se extrajo en CHCI3 (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con h½0 (5 x 50 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta un aceite crudo. El aceite crudo se lavó con hexano (3 x 50 mL) para remover el aceite mineral, luego se purificó por CCD preparativa escalonada (6% MeOH en CHCI3) para proporcionar el compuesto del título como la base libre. La base libre se disolvió en CHCI3 (15 mL) y se trató con 1.0 mL de HCI 1 N en Et20. La sal HCI se precipitó por la adición de Et20, se colectó por filtración y se secó en el horno de vacío a 60°C durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. EM (circuito pos): H+ = 498.2 (100%) 1H RMN (300 MHz, DE O d6) d 2.05-2.15 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1 H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H intercambiable), 10.90 (br s, 1 H intercambiable). Los compuestos 408, 409 y 410 se prepararon similarmente de conformidad con el procedimiento descrito arriba con selección y substitución de un reactivo apropiadamente substituido por el clorohidrato del cloruro de ?,?-dimetilaminoetilo.

EJEMPLO 24 Método para medir la afinidad del receptor ORL-1 El ensayo de enlace del receptor de nociceptina mide el enlace de 125l-Tyr14-nociceptina (2200 Ci/mmol, New England Nuclear) al receptor de nociceptina humano (ORL-1 ) en membranas de células HEK293. La membrana de célula HEK293 (preparada como se describe en Pulito, V.L. et al., 2000, J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 224-229), con excepción de que la solución amortiguadora usada fue una mezcla de Tris-CI 50 mM pH7.8, MgCI2 5 mM y EGTA1 mM), se le agregó a WGA FlashPlates tratadas con PEI (New England Nuclear) a 1 µg/pozo en solución amortiguadora de enlace de Tris-CI 50 mM pH 7.8, MgCI2 5 mM y EGTA 1 mM. La 25l-Tyr14-nociceptina se le agregó a una concentración final de 0.5 nM y el volumen se ajustó hasta 50 µ? con solución amortiguadora de enlace. La placa se incubó durante dos horas a temperatura ambiente, las reacciones se aspiraron y los pozos se lavaron dos veces con 200 µ? de solución amortiguadora de enlace y luego se llenó con 200 µ? de solución amortiguadora de enlace. Los platos se sellaron entonces y se cargaron sobre un contador Packard Top para determinar la radioactividad enlazada a la membrana.

Para cada compuesto de prueba, el enlace total (%lnh) se mide en varias concentraciones y el IC50 (la concentración a la cual el 50% del enlace se inhibe) se determina de la exhibición gráfica del logaritmo X = de concentración contra la respuesta Y =, usando el siguiente cálculo Y = (Mínimo) + (Máximo-Minimo) / (1 +10LOG(EC50-X)) La capacidad de los compuestos seleccionados de la presente invención para enlazarse al receptor ORL-1 en una línea celular HEK usando una nociceptina radioetiquetada como el ligando que se desplaza se terminó de acuerdo con el procedimiento antes descrito con los resultados como se enlistan en la Cuadro 11.

CUADRO 11 Compuesto IC50 (µ?) % Inh @ % Inh @ 10µ? Número 100µ? 1 0.024 2 0.012 3 0.960 4 0.190 5 0.305 6 0.058 7 0.271 8 0.005 9 0.006 10 0.007 11 - 0.054 12 >10 Insoluble Insoluble 13 0.759 14 0.866 15 >10 31 28 16 0.603 17 >10 19.5 24 18 1 .3 19 >10 22 14.5 20 >10 25 15.5 21 >10 47 43 22 1.100 23 0.158 24 0.032 25 0.201 26 3.200 27 0.378 28 1.300 29 0.047 30 2.700 31 0.0025 32 0.0082 33 0.0080 34 0.0312 35 0.0048 36 0.0024 38 0.0057 39 0.001 1 40 0.0010 41 0.0084 48 0.0031 49 0.0012 50 0.0081 51 0.0026 52 0.0201 53 0.0303 57 0.0085 58 0.524 59 >10 60 0.061 61 0.109 62 0.025 63 0.016 64 2.38 65 0.0072 66 0.048 67 0.155 68 0.023 69 0.043 70 1.59 01 0.348 02 0.632 103 0.608 104 0.244 105 0.761 106 4.100 107 0.264 108 0.574 109 1.1 10 110 0.346 1 1 1 0.786 112 0.241 1 13 0.750 114 0.339 115 2.700 116 2.200 117 3.49 52 118 0.83 1 19 >10 33 120 >10 11 121 >10 28 122 1.7 123 1.23 124 0.61 125 0.34 01 >10 13 02 0.388 03 0.484 04 0.252 05 0.362 06 1.140 07 0.258 08 0.383 09 0.194 10 0.223 1 1 >10 30 13 >10 0 14 >10 16 15 >10 17 16 1.9 17 1.8 18 1.63 01 0.433 02 0.133 03 4.75 304 0.300 305 0.01 1 306 0.593 401 0.009 402 0.0076 403 0.003 404 0.011 405 0.11 406 0.94 407 0.014 408 0.022 409 0.012 410 0.079 41 1 0.338 412 0.790 501 0.021 502 1 .3 64 503 0.013 504 0.006 505 0.008 506 0.74 EJEMPLO 25 Prueba irritante abdominal del ratón/dolor agudo in vivo (MAIT) El procedimiento usado para detectar y comparar la actividad analgésica de los compuestos de prueba para los cuales hay una buena correlación con la eficacia humana, es la prevención de la constricción abdominal inducida por acetilcolina en ratones (H. Coller, et al., Br. J. Pharmacol., 1968, 32, 295). Más específicamente, se utilizan ratones CD1 macho (pesando desde 18-24 g) para determinar el efecto analgésico de los compuestos de prueba. Los ratones se dosifican totalmente con el compuesto de prueba disuelto en agua destilada o disuelto en una suspensión de hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% en agua destilada. El volumen de dosis es de 2 ml/kg. Los ratones se inyectan intraperitonealmente con una dosis de prueba inmunogénica de bromuro de acetilcolina. La acetilcolina se disuelve completamente en agua destilada en una concentración de 5.5 mg/kg y se inyecta a una relación de 0.20 ml/20 g. Para propósitos de registro, una "constricción abdominal" se define como la contracción de la musculatura abdominal acompañada por un arqueo de la espalda y una extensión de las patas. Los ratones se observan durante 10 minutos para la presencia o ausencia de la respuesta a la constricción abdominal iniciando inmediatamente después de recibir la dosis de acetilcolina, administrada a un cierto tiempo después de la administración oral del compuesto de prueba. Cada ratón se usó solo una vez. La ausencia de la respuesta de construcción abdominal se interpreta como eficacia del compuesto de prueba para controlar el dolor agudo.

EJEMPLO 26 Prueba de hiperalgesia de la pata de carragenina - estudio in vivo El procedimiento usado para detectar y comparar la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de prueba, es la prueba de hiperalgesia de pata de carragenina (Dirig, et al., J Pharmacol. Expt. Therap., 1998, 285, 1031).

Más específicamente, se alojaron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories) en ambiente libre de virus, de clima controlado, durante al menos 5 días antes de la prueba. Estuvo disponible alimento y agua ad libitum durante el tiempo de prueba. Las ratas de prueba se inmunizaron al inyectar un irritante (por ejemplo, 0.1 mi de una solución de carragenina al 1.0 - 0.3 % en solución salina al 0.9%) subcutáneamente en el tejido subplantar de una de las patas posteriores para estimular una reacción de inflamación aguda. Las ratas de control recibieron una inyección salina similar. La ratas se dosifican oralmente con el compuesto o vehículo de prueba, disuelto en ya sea agua destilada o disuelto en una suspensión de hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% en agua destilada aun tiempo fijo seguido por la inyección de carragenina. El volumen de dosificación es de 2 ml/kg. La respuesta hiperalgesica del animal se evalúa posteriormente a un tiempo después fijo. La hiperalgesia se evalúa al medir la respuesta a estímulos térmicos o mecánicos la medición de la hiperalgesia térmica se hace con un aparato de placa caliente de laboratorio estándar, cuya temperatura de superficie se determina precisamente y se mantiene en forma pareja. Alternativamente, la hiperalgesia se evalúa con un aparato Hargreaves comercialmente disponible que evalúa selectivamente la temperatura de una pata individual (Dirig, et al., J. Neurosol. Methods, 1997, 76, 183). Con cualquier aparato, la hiperalgesia se mide como una latencia reducida a una respuesta en comparación con la latencia de un animal tratado con vehículo o sin tratar, y el efecto analgésico del compuesto de prueba se observa como una restauración (parcial) de la latencia hacia normal (Dirig, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 1998, 285, 1031 ). Una respuesta se define como cualquier agitación, lamido o doblado de la pata tratada. La evaluación de la hiperalgesia por medios mecánicos se efectúa por un dispositivo designado para aplicar una fuerza precisamente calibrada a la pata. La hiperalgesia se mide como la reducción en la fuerza medida en gramos, necesaria para sacar la pata retirada o vocalización (Randall and Celito, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 4, 409). El efecto analgésico del compuesto de prueba se observa como una restauración (parcial) de la fuerza sacada en respuesta hacia normal.

EJEMPLO 27 Ansiedad de rasgo de espacio abierto - estudio in vivo (laberinto más elevado o EP ) Este ensayo de comportamiento se basa en el comportamiento innato del animal y puede ser un modelo de comportamiento de ansiedad humano. Específicamente, esta prueba se basa en el medio innato o aversión que tienen las ratas de los espacios abierto iluminados. Los compuestos con actividad ansiolítica han mostrado que incrementan la frecuencia con la cual las ratas se aventuran en espacios abiertos y para incrementar el tiempo que gasta el animal en espacio abierto del EMP (Pellow et al., 1985).

Método: El compuesto o vehículo de prueba se administra oralmente a ratas adultas que se les a quitado la comida pero no el agua durante 18 horas antes del uso. A un tiempo especifico después de dosificar, las ratas se colocan en un extremidad abierta del laberinto más elevado (laberinto p), enfrentando el centro. Los 10 minutos de prueba se inician cuando la rata entra en el centro del aparato. Cada laberinto plástico negro tiene 2 extremidades abiertas y 2 extremidades con paredes de 40 cm de alto (extremidades cerradas) de longitud igual (50 cm) extendida desde el centro a los ángulos derechos, de tal manera que las extremidades de tipo similar están opuestas una de la otra. Cada laberinto p se eleva aproximadamente 60 cm arriba del piso. Las foto luces infrarrojas que cruzan la entrada de cada extremidad y el centro del laberinto detectan la actividad exploradora del animal. Se automatiza la colección de datos. La efectividad del compuesto del prueba se determina por el número de entradas en extremidades abiertas contra cerradas y la duración del tiempo gastado en cada tipo de extremidad. Las entradas y tiempo incrementado dentro de las extremidades abiertas se interpreta como una ansiedad reducida y de esta manera indica la efectividad del compuesto de prueba como un ansiolítico. (Pellow S. Chopin P, File SE and Briley M (1985) Validation of open-closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J Neurosci Methods 14: 149-167.).

Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la practica de la invención abarca todas las variantes adaptaciones y/o modificaciones usuales para estar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula en donde : R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C -6 alquilo, arilo y aralquilo; en donde el grupo arilo o aralquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6 alquilo, C -6 alquilo halogenado, C1-6alcoxi, nitro, amino, (C -6alquil)amino, di(C1-6alquil)amino, C -s alquilsulfonilo, amido, (Ci_6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1-6 alquil)aminosulfonilo, di(C1-6 alquil)aminosulfanilo o C3-8 cicloalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, CI-B alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, hidrox¡am¡noCi-6 alquilo, aminocarbonilCi-6 alquilo, C1-6 alcoxicarbonilCi-6 alquilo, arilo, C3-8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, C1-6 aralquilo, carboc¡cl¡ICi-6 alquilo, heteroarilC-|.6 alquilo, heterocicloalquilC1-6 alquilo y ftalim¡doilC -6 alquilo; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, carboxi, ciano, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, hidroxiC1-5 alquilamino, aminoCi-6 alquilamino, C-i-6 alquilaminoCi-6 alquilamino o di(C -6 alqui aminoC-i-e alquilamino, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C-i-6 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, C1-6 alcoxi, nitro, amino, (C1-6 alquiI)amino, di(C1-6 alquil)amino, C-i-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci_6 alquil)amido, di(C -6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo, di(C-i.6 alquil)aminosulfonilo o C-i-4 alcoxicarbonilo; a es un entero de 0 a 2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci- alquilo e hidroxi Ci-4 alquilo; n es un entero de 0 a 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de C-i-6 alquilo, C-2-6 alquenilo, C2-4 alquil-0 y C2-4 alquil-S; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, C1-6 alquilo, Ci-6 alquilo fluorado, d-6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (C- e alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1-6 alquil)aminosulfonilo o di(Ci_6 alquil)aminosulfonilo; y en donde X es C2- alquil-0 o C2-4alquil-S, el grupo X se incorpora en la molécula de tal manera que el C2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la molécula; es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros y un heteroarilo de seis miembros; b es un entero de 0 a 1 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, C3.8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo; c es un entero de 0 a 3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, d¡(Ci-6 alquil)amino, C-i-6 alquilsulfonilo, amido, (C1-6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci.s alquil)aminosulfonilo o di(C-]-6 alquil)aminosulfonilo; m es un entero de 0 a 1 ; Y es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4 alquilo, C2-4 alquenilo, O, S,

NH, N(C1-4 alquilo), C1-6 alquil-O, C -6 alquil-S, 0-C -6 alquilo y S-C1-s alquil-S;

R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y benzoiloxifenilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-s cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, Ci-6 alcoxi, nitro, amino, (d-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, C1-6 alquilsulfonilo, amido, (01-6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo, di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que cuando a es 0, R1 es fenilo, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, benzoiloxifenilo y arilo substituido; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3.8 cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, Ci,6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, C1-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci-6 alquil)amido, di(C1-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C-i-6 alquil)aminosulfonilo, di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es C1-3 alquilo, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es tiazoliio substituido; en donde el substituyente en el tiazoliio es seleccionado de amino, C1.4 alquilamino, di(Ci-4 alquil)amino o nitro; con tal de que además cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es

CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, y R6 es fenilo, entonces es imidazolilo o pirrolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de Ci. 4alquilo, arilo y aralquilo; C1-4alquilo fluorado, Ci-4alcoxi, amino, (C-i. 4aiquilo)amino, di(Ci-4alquilo)amino, amido, (Ci-4alquilo)amido, di(Ci. 4alquilo)amido o C5_7cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-4alquilo, hidroxiaminoCi-4alquilo, aminocarboniloCi- alquilo, 4alcoxicarboniiCi-4alquilo, arilo, C5-7c¡cloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, Ci-4aralquilo, heteroarilC-i-4alquilo, heterocicloalquilCi- arilo y ftalimidoilC^ 4alquilo; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, carboxi, ciano, amino, C1- alquilamino, di(C1-4 alquii)amino, hidrox¡Ci-4 alquilamino, aminoCi- alquilamino, C-M alquilaminoCi- alquilamino o di(C-i-4 alquil)aminoC1-6 alquilamino, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C-i- alquilo, C-i-4 alquilo halogenado, Ci-4 alcoxi, amino, (C1- alquil)amino, di(Ci_ 4alquil)amino, amido, (Ci- alquil)amido, di(C1- alquil)amido, o C-i-4 alcoxicarbonilo; a es un entero de 0 a 1 ; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4 alquilo e hidroxi C-M alquilo; n es un entero de 0 a 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de Ci-6 alquilo, C2-4 alquil-O y C2-4 alquil-S; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, C1-4 alquilo, d-4 alquilo fluorado, Ci- alcoxi, amino, (Ci- alquil)amino o di(Ci- alquil)amino; y en donde X es C2-4 alquil-0 o C2-4alquil-S, el grupo X se incorpora en la molécula de tal manera que el C2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros y un heteroarilo de seis miembros; b es un entero de 0 a 1 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, Cs-7 cicloalquilo y heterocicloalquilo; c es un entero de 0 a 2; R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, Ci-4 alquilo, Ci-4 alquilo fluorado, Ci-4 alcoxi, nitro, amiho, (C1-4 alquil)amino, di(Ci-4 alquil)amino, C1-4 alquilsulfonilo, amido, (C -4 alquil)amido, di(C -4 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C -4 alquil)aminosulfonilo o di(C1-4 alquil)aminosulfonilo; m es un entero de 0 a 1 ; Y es seleccionado del grupo que consiste de C1- alquilo, C2-4 alquenilo, O, S, NH, N(C -4 alquilo), C1-6 alquil-O, Ci-6 alquil-S, 0-C1-6 alquilo y S-C1-6 alquil-S; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y benzoiloxifenilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, C-i-4 alquilo, C-i-4 alquilo fluorado, Ci- alcoxi, nitro, amino, (Ci- alquil)amino, di(Ci-4 alquil)amino, C1-4 alquilsulfonilo, amido, (C1-4 alquil)amido, di(C-¡-4 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1-4 alquil)aminosulfonilo, di(C1- alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que cuando a es 0, R es fenilo,

R es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, benzoiloxifenilo y arilo substituido; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroanlo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6alqu¡lo, C-i-6 alquilo halogenado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, C -6 alquilsulfonilo, amido, (C1-6 alquil)amido, di(Ci_6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1-6 alquil)aminosulfonilo, d¡(Ci_6 alquil)aminosulfonilo o trifenilmetilo; con tal de que además cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es C1-3 alquilo, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es tiazolilo substituido; en donde el substituyente en el tiazolilo es seleccionado de amino, C-i_4 alquilamino, di(Ci_4 alquil)amino o nitro; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, y R es fenilo, entonces no es imidazolilo o pirrolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de Ci_ 4alquilo, arilo y aralquilo; en donde el grupo arilo está opcionalmente substitución con uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, Ci-4alquilo, trifluorometilo y C5. 6cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C-i. 4alquilo, hidroxiC^ alquilo, cianoC -4 alquilo, aminoC -4 alquilo, C1-4 alquilaminoC-u alquilo, di(Ci-4 alquil)aminoCi-4 alquilo, aminocarbonilC1-4 alquilo, carboxiC1-4 alquilo, Ci-4 alcoxicarbonilCi-4 alquilo, ftalimidoiletilo y C1-4 alcoxicarbonil-oxazolilC-i.4 alquilo; a es un entero de 0 a 1 ; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4 alquilo; n es 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de C-i-4 alquilo y C2-4 alquil-O; en donde X es C2-4 alquil-O, el grupo X se incorpora en la molécula de tal manera que la porción C2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la molécula; es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; b es 0, c es un entero de 0 a 2; R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, C-i- alquilo fluorado y C - alquilo; m es un entero de 0 a 1 ; Y es seleccionado del grupo que consiste de O, C-i-6 alquil-O, C2-4alquenilo y Cn-4alquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo y benzoiloxifenilo; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, acetilo, hidroxi, C-i-4 alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, C-i- alquilamino, di(C -4 a!quil)amino, ciano, nitro, oxo, t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo; con tal de que cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, benzoiloxifenilo y arilo substituido; en donde el arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, acetilo, hidroxi, C-i-4 alquilo, C1-4 alcoxi, trifluorometilo, amino, Ci-4 alquilamino, di(Ci-4 alquil)amino, ciano, nitro, oxo, t-butoxicarbonilo o trifenilmetilo; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es C-i-3 alquilo, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es tiazolilo substituido; en donde el substituyente en el tiazolilo es seleccionado de amino, Ci-4 alquilamino, di(Ci-4 alquil)amino o nitro; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, y

R6 es fenilo, entonces imidazolilo o pirrolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de n- propilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro- 3,5-dimetilfenilo y bencilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, aminocarbonilmetilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, ftalimidoiletilo y 4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetilo; a es un entero desde 0 hasta 1 ; R3 es metilo; n es 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de

CH2, y CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 y CH2CH2-0; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo, piridilo y pirazolilo; b es 0; c es un entero desde 0 hasta 2; R5 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, trifluorometilo y metilo; m es un entero desde 0 hasta 1 ; Y se selecciona del grupo que consiste de O, CH2-0, CH=CH y CH2; R6 se selecciona del grupo que consiste de 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridilo, 2-furilo, 3-fur¡lo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-(1-Boc-pirrolil), 1-(1 , 2,3,4-tetrahidronaftil), fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 2-benzotienilo, 2-benzofurilo, 5-indolilo, 2-tiazolilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-acetil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, 3-piridilo, 4-clorofenilo, 1 -(5,6,7, 8-tetrahidronaftil), 4-h¡droxi, 1-piperidinilo, 1-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil), 1-pirrolidinilo, 1 -ftalimidoilo, 1-¡midazolilo, 3-imidazolilo, 1-trifenilmet¡l-3-imidazolilo, 1-(2-piperidinoil), 3-clorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo y benzoiloxifenilo; con tal de que cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , x es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo y 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, aminocarbonilmetilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo y 4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetilo; X es seleccionado del grupo que consiste de CH2, y CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2; c es un entero desde 0 hasta 1 ; R5 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, trimetilfenilo y metilo; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo y pirazolilo; Y se selecciona del grupo que consiste de O, CH2-0, y CH=CH; R6 se selecciona del grupo que consiste de 4-metilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, -(1 ,2,3,4-tetrahidronaftil), fenilo, 2-tiazolilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 3,5-dimetil-4-¡soxazolilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo y 4-clorofenilo; con tal de que cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , x es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, 3-bromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo; X es seleccionado del grupo que consiste de CH2, y CH2CH2 y

CH2CH2CH2; se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo; R5 es fluoro; m es un entero desde 0 hasta 1 ; Y es O; R6 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 3-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 2-tiazolilo y 4-metil-2-tienilo; con tal de que cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es , x es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 4-fluorofenilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, dimetilaminoetilo, aminocarbonilmetilo y fenilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de 2-furilo, 2-tienilo y 3-tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, d-6 alquilo y arilo; en donde el grupo arilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C -6 alquilo, C-1-6 alquilo halogenado, Ci-6alcoxi, nitro, amino, (Ci-6alquil)amino, di(Ci-6alquil)amino, C-|.6 alquilsulfonilo, amido, (Ci-s alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo, di(Ci-6 alquil)aminosulfanilo o C3-8 cicloalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C-i_6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, hidroxiaminoC-i-6 alquilo, aminocarbonilCi-6 alquilo, C-i-6 alcoxicarbonilCi-6 alquilo, arilo, C3-8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, C1-6 aralquilo, carbociclilCi-6 alquilo, heteroarilC-i.6 alquilo, heterocicloalquilCi-6 alquilo y ftalimidoilC-i-6 alquilo; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, carboxi, ciano, amino, C-i.6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, hidroxiC -6 alquilamino, aminoCi-6 alquilamino, Ci-6 alquilaminoCi-6 alquilamino o di(Ci-6 alquil)aminoCi-6 alquilamino, en donde el grupo arilo, cicloalquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C-i_6 alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(Ci_6 alquil)amino, C-i-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci.6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C1.6 alquil)aminosulfoniio, o di(Ci-6 alquil)aminosulfonilo; a es un entero de 0 a 2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4 alquilo e hidroxi C1-4 alquilo; n es un entero de 0 a 1 ; X es seleccionado del grupo que consiste de Ci-6 alquilo, C2-e alquenilo, C2-4 alquil-O y C2-4 alquil-S; en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, C1-6 alquilo, C-i-e alquilo fluorado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)am¡no, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci_6 alquil)amido, di(Ci_6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C-j.6 alquil)aminosulfonilo o di(Ci-6 alquil)aminosulfon¡lo; y en donde X es C2-4 alquil-0 o C2-4alquil-S, el grupo X se incorpora en la molécula de tal manera que el C2-4 alquilo se enlaza directamente a la porción piperidina de la molécula; es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros y un heteroarilo de seis miembros; b es un entero de 0 a 1 ; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, C3_8 cicloalquilo, carbociclilo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo; c es un entero de 0 a 3; R5 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, Ci-S alquilo, Ci-6 alquilo halogenado, C1-6 alcoxi, nitro, amino, (Ci-6 alquil)amino, di(C1-6 alquil)am¡no, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (C-i-6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-e alqu¡l)aminosulfonilo o di(Ci.6 alquil)aminosuIfonilo; m es un entero de 0 a 1 ; Y es seleccionado del grupo que consiste de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, O, S, NH, N(C1-4 alquilo), C -6 alquil-O, C -6 alquil-S, 0-Ci-6 alquilo y S-C1-6 alquil-S; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y benzoiloxifenilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, d-6 alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, Ci-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)am¡no, Ci-6 alquilsulfonilo, amido, (Ci_s alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (C -6 alquil)aminosulfonilo, o di(Ci_6 alquil)am¡nosulfonilo; con tal de que cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 es seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquiio, heteroarilo, heterocicloalquilo, benzoiloxifenilo y arilo substituido; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente no saturado, C3-8 cicloalquiio, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente substituido con uno a cuatro substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, Ci-6alquilo, C-i-6 alquilo halogenado, C-i-6 alcoxi, nitro, amino, (C-i-6 alquil)amino, di(Ci-6 alquil)amino, Ci_6 alquilsulfonilo, amido, (Ci-6 alquil)amido, di(Ci-6 alquil)amido, sulfonilo, aminosulfonilo, (Ci-6 alquil)aminosulfonilo o di(C -6 alquil)aminosulfonilo; con tal de que además cuando a es 0, R es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es es fenilo, b es 0, c es 0 y m es 0, entonces R6 no es tiazolilo substituido; en donde el substituyente en el tiazolilo es seleccionado de amino, C-t-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino o nitro; con tal de que además cuando a es 0, R1 es fenilo, R2 es hidrógeno, n es 1 , X es CH2, b es 0, c es 0 y m es 0, y R6 es fenilo, entonces no es imidazolilo o pirrolilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

10. - Una composición farmacéutica hecha al mezclar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor ORL-1 , en un sujeto.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el trastorno mediado por el receptor ORL-1 se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, depresión, abuso de substancia, dolor neuropático, dolor agudo, migraña, asma, tos y cognición mejorada.

14. - El uso la composición de la reivindicación 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor ORL- , en un sujeto.

15.- El uso de la composición de la reivindicación 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de ansiedad, depresión, abuso de substancia, dolor neuropático, dolor agudo, migraña, asma, tos, cognición mejorada, en un sujeto.

16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) ansiedad, (b) depresión, (c) abuso de substancia, (d) dolor neuropático, (e) dolor agudo, (f) migraña, (g) asma, (h) tos, (i) cognición mejorada, en un sujeto.