MXPA03001206A - Preparacion solida altamente absorbible. - Google Patents

Abstract

Una preparación sólida que contiene como ingrediente activo un gran volumen de un compuesto de quinolona poco soluble en agua a un pH cerca de la neutralidad, particularmente sitafloxacina, que se mejora en absorbibilidad peroral y en esparcimiento de absorbibilidad mediante la adición de unácido orgánico, particularmenteácido tartári

Description

PREPARACION SOLIDA ALTAMENTE ABSORBIBLE CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una preparación que contiene un ingrediente activo poco soluble en agua a un pH cercano a la neutralidad. Más específicamente, la invención se refiere a una preparación sólida que tiene una absorción mejorada, desde el tracto digestivo, de un ingrediente activo ligeramente soluble en agua a un pH cercano a la neutralidad, y a un método para mejorar la absorción de dicho ingrediente activo desde el tracto digestivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La sitafloxacina [de aquí en adelante se utilizará el nombre basado en International Nonproprietary Ñames (INN)] es un compuesto (patente Japonesa registrada No. 2714596) que tiene la siguiente estructura química: Este compuesto tiene actividades antibacterianas remarcablemente altas y es muy seguro, por lo tanto se espera que este compuesto con un desarrollo pueda servir como un excelente antibacteriano sintético de quinolona. La sitafloxacina fue registrada como un hidrato 3/2 bajo el nombre Japonés aceptado (JAN). Este hidrato 3/2 se puede utilizar como un material prima de sitafloxacina para preparar la preparación sólida de la presente invención, sin embargo, también es posible utilizar otros tipos de materia prima de sitafloxacina, como un anhídrido, sal de adición de ácido y un carboxilato del mismo. En años recientes, ha habido una creciente demanda para mejorar las preparaciones sólidas orales, con el fin de utilizarlas en una forma más conveniente en paciente, reduciendo el número de veces en que se debe administrar la dosis. De hecho, los métodos mejorados de administración, mediante los cuales los pacientes pueden reducir el número de veces en que se debe administrar la dosis a un número tan bajo como una vez al d(a, prevalecen en años recientes. En otros países, particularmente en los países Europeos y en los Estados Unidos de América, se requiere que las preparaciones sólidas contengan generalmente un ingrediente activo a una alta concentración, debido a que la gente en estos países tiene un físico relativamente más grande (peso corporal). Por esta razón, se ha vuelto una necesidad obtener preparaciones sólidas que tengan una alta concentración del ingrediente activo por unidad de dosis. Sin embargo, ha habido muchos problemas como que la absorción en el tracto digestivo es insuficiente y varía muchos la concentración del ingrediente activo en la sangre, mientras que estos problemas no se presentan con otras preparaciones sólidas en las cuales un ingrediente activo está contenido en una pequeña concentración. Por ejemplo se sabe que la sitafloxacina tiene dicha tendencia. Más específicamente, se ha vuelto evidente que algunos de los pacientes tratados con las preparaciones sólidas convencionales que contienen sitafloxacina a una alta concentración, son susceptibles a presentar los problemas anteriores asociados con la absorción oral (la absorción del tracto digestivo). Como una manera de mejorar la absorción del tracto digestivo, es posible apoyarse en las preparaciones que tienen una excelente capacidad de desintegrarse per se. Sin embargo, en el caso de la sitafloxacina no hay ningún problema especifico en la desintegración incluso cuando se incorpora en una preparación sólida, y también se ha confirmado que las preparaciones sólidas con una excelente desintegración se pueden obtener fácilmente según se desee. De esta manera se comprobó que la mala desintegración de una preparación sólida no es la responsable del mal funcionamiento en la absorción en el tracto digestivo. Como otros medios para aumentar la absorción en el tracto digestivo, están los métodos clásicos que pueden mejorar la solubilidad mediante el procesamiento de un ingrediente activo, por ejemplo, el método de pulverizar un ingrediente activo, el método de utilizar una dispersión sólida con un compuesto de alto peso molecular y el método de preparar un compuesto catalizador con ciclodextrina.

Para los antibióticos de tipo ß-lactama, hay un método que es capaz de mejorar la absorción del tracto digestivo mediante el uso de ácido cítrico o ciclodextrina. Sin embargo, cuando se utiliza con sitafloxacina, el ácido cítrico podría tener un problema de compatibilidad con la sitafloxacina. Por otro lado, cuando se incorpora la ciclodextrina, la composición necesita contener una gran cantidad de este compuesto, para formar un claterato. Por lo tanto no es práctico el uso de ciclodextrina. Un objetivo de la presente invención es proveer una preparación sólida que contenga un ingrediente activo a una alta concentración y que no tenga problemas de absorción en el tracto digestivo, más específicamente, problemas tales como la disminución de la capacidad del ingrediente activo debida a la mala absorción y a una gran variación en el nivel en la sangre del ingrediente activo.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, el presente inventor llevó a cabo una amplia Investigación. Como resultado, se encontró que incluso se puede mejorar la absorción de una dosis alta del ingrediente activo en el tracto digestivo mediante la adición de un ingrediente ácido. En presente invención, se provee una preparación sólida que comprende (a) por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de quinolona y sales de los mismos, e hidratos de estos compuestos de quinolona y sales, y (b) ácido tartárico.

MEJOR MANERA DE LLEVAR A CABO LA INVENCION Los compuestos de quinolona antes descritos pueden estar en forma libre, una sal de los mismos o un hidrato del ácido libre o la sal. El compuesto de quinolona, la sal del mismo, o el hidrato de cualquiera de los anteriores, es de preferencia un compuesto de quinolona poco soluble en agua a un pH casi neutral (aproximadamente pH 7.0). En la preparación sólida de la presente invención, se mejora la absorción de su ingrediente activo en el tracto digestivo incorporando ácido tartárico como el componente de la preparación sólida. Este método se puede aplicar en la producción de una preparación mejoradora de la absorción de un medicamento, particularmente de un compuesto de quinolona, cuya absorción en el tracto digestivo disminuye a un pH casi neutral (pH 7.0) debido a la mala solubilidad en dicho pH. El término de medicamento "poco soluble" como se utiliza en la presente, se puede interpretar como se define en las afirmaciones generales de Japanese Pharmacopoela. Por ejemplo, un medicamento poco soluble es un medicamento al cual se puede aplicar la definición de "poco soluble" o "casi insoluble" como se describe en las afirmaciones generales. Dicho medicamento puede tener cualquiera de las siguientes formas, como una forma libre, una sal de mismo, o un hidrato de cualquiera de los anteriores. Ejemplos preferidos del compuesto de quinolona poco soluble incluyen la sitafloxacina que tiene una estructura química representada por la siguiente fórmula: (es decir, ácido (-) - 7 - [(7S) - 7 - amino-5-azaspiro [2-4] heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1 -[(1 R,2S)-2-fluoro-1 -ciclopropil]-1 ,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico), sales de los mismos e hidratos de los mismos (forma libre o sales). En la presente invención se prefiere una preparación sólida que contiene, como un ingrediente activo, por lo menos uno de sitafloxacina, sal de la misma e hidrato de sitafloxacina o sus sales (una forma libre, sal de la misma, e hidrato de sitafloxacina se pueden llamar colectivamente de aquí en adelante "sitafloxacinas") y ácido tartárico. Como la sal de sitafloxacina se pueden mencionar como ejemplos sal de HCL, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido p-toluenosulfónico, sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido fumárico y sal de ácido maleico. Ejemplos del hidrato de sitafloxacina o de sus sales incluyen hidrato 3/2, y también es aceptable un anhidrato, de los cuales se emplea normalmente el hidrato 3/2. Ejemplos del compuesto de quinolona poco soluble en agua a un pH casi neutral Incluyen, además de la sitafloxacina antes descrita, esparfloxacina y siprofloxacina que no está en la forma de un clorhidrato. La preparación sólida antes descrita puede ser una tableta o cápsula, de preferencia una cápsula. La preparación sólida de la presente invención, que se obtiene agregando un ácido orgánico (particularmente, ácido tartárico) a un ingrediente activo que tiene una baja solubilidad a una escala de pH neutral, pero que demuestra un increme3nto en la solubilidad a un pH más alto o inferior a pH 7, mejora su absorción del ingrediente activo y reduce las fluctuaciones en su nivel en la sangre. Como el ácido tartárico, se pueden utilizar isómeros tales como ácidos d-tartárico, ácido L- (+) -tartárico y ácido racémico tartárico. De los cuales, es preferible el ácido d-tartárico, especialmente del grado de Pharmacopoeia. La existencia de una cantidad molar de 0.1 veces (18.3 g) de ácido tartárico junto con 500 mg de sitafloxacina (como un anhidrato) proporciona efectos notablemente mejorados para promover la disolución de la sitafloxacina. Se ha revelado que el efecto aumenta cuando se utiliza una cantidad 0.5 veces molar (92 mg) de ácido tartárico en combinación con 500 mg de sitafloxacina. Por consiguiente, el ácido tartárico se agrega de preferencia en una cantidad de 0.1 a 1 mol, de preferencia de 1/6 mol a 0.7 mol, más preferiblemente de 0.25 a 0.5 mol, de preferencia aproximadamente 0.5 mol a 1 mol de un compuesto de quinolona, particularmente sitafloxacina. La preparación de sitafloxacina que contiene ácido tartárico de acuerdo con la presente invención se puede preparar utilizando, como los otros ingredientes, los aditivos que se emplean ordinariamente. Ejemplos incluyen excipientes tales como lactosa, almidón de maíz, manitol y fosfato de calcio dibásico, desintegradores tales como celulosa cristalina, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido fumárico y aceite endurecido, agentes de revestimiento tales como macrogol y ácido de titanio, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico e hidroxlpropilmetilcelulosa, y agentes fluidizantes tales como talco. En la práctica, se puede preparar una preparación sólida de una manera convencional utilizándola en combinación según sea necesario. Se pueden preparar cápsulas mediante el método de polvo de relleno, es decir, un método de mezclar un excipiente, ingrediente activo, desintegrador, lubricante y agente fluidizante con ácido tartárico y después rellenar las cápsulas don la mezcla resultante; o el método de relleno con gránulos, es decir, un método de formar gránulos a partir de un excipiente, medicamento de base (ingrediente activo) y aglutinante (estos gránulos pueden estar revestidos), agregando un desintegrador, lubricante, agente fluidizante y ácido tartárico, y rellenar las cápsulas con la mezcla resultante. En este caso, el ácido tartárico se puede agregar después de la granulación por separado de los otros y si es necesario, revestirlos. Se puede granular el ácido tartárico mezclado con el ingrediente activo. Con la preparación de los gránulos, se puede adoptar la granulación en seco o la granulación en húmedo. Como cápsulas, se pueden utilizar las que se emplean ordinariamente en ésta invención. Por ejemplo, se pueden preparar con una cápsula de gelatina, hidroxipropilcelulosa o almidón. De éstas, son preferibles las cápsulas de gelatina. Se pueden formar tabletas mediante un método de mezclar un excipiente, ingrediente activo, desintegrador, lubricante y agente fluidizante con ácido tartárico y comprimiendo la mezcla resultante directamente dentro de las tabletas, o un método de prepara gránulos a partir de un excipiente, ingrediente activo, y aglutinante (estos gránulos pueden estar revestidos), agregando ácido tartárico y los otros ingredientes a los gránulos resultantes y comprimiendo la mezcla resultante en tabletas. En el último caso, en forma similar a la formación de los gránulos para las cápsulas, el ácido tartárico se puede granular o el ácido tartárico y el ingrediente activo se granulan juntos. A las tabletas obtenidas de esta manera, se les puede aplicar un agente de revestimiento. Los métodos antes descritos para preparar las cápsulas o tabletas se ofrecen solamente como ejemplos y el procedimiento de preparación de la preparación sólida de la presente invención no está limitado a los mismos. Un ácido orgánico preferido para incorporarse es el ácido tartárico, pero se puede seleccionar otro ácido orgánico diferente del ácido tartárico. Como dicho ácido se puede utilizar cualquiera que se use farmacéuticamente. No hace falta mencionar que el ácido no causa ningún cambio en la composición durante la preparación. Ejemplos de dicho ácido incluyen ácidos dicarboxílicos que tiene dos grupos carboxilo. De estos, son preferibles los ácidos dicarboxílicos que tienen uno o varios grupos hidroxilo. Ejemplos incluyen el ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico y ácido cítrico. Se pueden utilizar las sales monosódicas de dicho ácido. La presente invención será descrita a continuación con más detalle mediante ejemplos específicos. Sin embargo deberá tenerse en mente que la presente invención no está limitada por los mismos. 1 ) producción de cada preparación e invección Se pulverizaron por adelantado sitafloxacina como ingrediente activo (se utilizó hidrato de sitafloxacina, especialmente hidrato 3/2) y ácido d-tartárico (Japanese Pharmacopoeia) (pulverizador Fitzmill).

EJEMPLO 1 DE PREPARACION (EJEMPLO COMPARATIVO) En un granulador/secador del lecho fluidizado (FLO-30), ingrediente activo (10.66 kg), manitoi cernido (11.20 kg), almidón de maíz (4.440 kg) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (1.500 kg) fueron cargados. La granulación se llevó a cabo asperjando una solución acuosa (aproximadamente 6 p/v%) que contenta hidroxipropilcelulosa (1.000 kg). Después de secar los gránulos resultantes, fueron cernidos a través de una criba del número 16, en donde se obtuvieron gránulos con tamaño uniforme. Los gránulos uniformes resultantes (28.80 kg), la hidroxipropil celulosa de baja sustitución (0.900 kg) y el estearato de magnesio (0.300 kg) se mezclaron en un mezclador en forma de V. La mezcla resultante fue provista en forma de gránulos para tabletas. Los gránulos para tabletas fueron comprimidos mediante una máquina giratoria de formación de tabletas (HP-P15A) en tabletas desnudas del tipo capletas, cada una de aproximadamente 750 mg en peso, fueron formadas. Estas tabletas se cargaron en una máquina de revestimiento (Perfect Coater). Se aplicó el revestimiento mientras se asperjaba una solución al 10% de una mezcla en polvo de revestimiento "OPADRY" (Colorcon, Inc.), con lo que se formaron tabletas revestidas con película, cada una de aproximadamente 767 mg en peso. En el cuadro 1 , se muestran los pesos de los ingredientes por tableta.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 DE PREPARACION (EJEMPLO) En un granulador/secador del lecho fluidizado (FLO-MINI), se cargaron un ingrediente activo (186.5 kg), manitol cernido (33.67 kg) y crospovidona (12.60). La granulación se llevó a cabo mientras se asperjaba una solución acuosa (aproximadamente 6 p/v%) que contenía hidroxipropilcelulosa (7.910 kg). Después de secar los gránulos resultantes, fueron cernidos a través de una criba del No. 16, con lo que se obtuvieron gránulos con tamaño uniforme. Se mezclaron los gránulos uniformes resultantes (240.7 kg), celulosa cristalina (33.67 g), crospovidona (53.35 g), ácido d-tartárlco (Japanese Pharmacopoeia; 32.20 g), estearato de magnesio (3.675 g) y talco (3.675 g), con lo que se obtuvieron gránulos para la formación de tabletas. Estos gránulos para formar tabletas fueron comprimidos mediante una máquina de formación de tabletas de un solo golpe (KT-II) en tabletas con forma de disco, cada una con un peso de aproximadamente 525 mg. Las tabletas fueron cargadas en una máquina de revestimiento (HCT-MINI) y se asperjo una solución al 10% de una mezcla en polvo de revestimiento "OPADRY" (Colorcon, Inc.), con lo que se formaron tabletas revestidas con película, cada una de aproximadamente 536 mg en peso. En el cuadro 2, aparecen los pesos de los ingredientes por tableta.

CUADRO 2 EJEMPLO 3 DE PREPARACION (EJEMPLO) Un ingrediente activo (319.8 g) fue cargado en un granulador/secador del lecho fluidizado (FLO-MINI). Mientras se asperjaba una solución acuosa (aproximadamente 2 p/v%) que contenía polisorbato 80 (4.320 g), se mezclaban. Después de secarla, la mezcla en polvo fue cernida a través de una criba del número 30, con lo que se obtuvo una mezcla en polvo que tenía un tamaño de partícula uniforme. La mezcla en polvo uniforme resultante (324.1 g), se mezcló con ácido d-tartárico (Japanese Pharmacopoeia; 55.20 g), anhídrido silícico ligero (0.360 g) y estearato de magnesio (4.320 g), como una mezcla en polvo para rellenar cápsulas. Esta mezcla en polvo se introdujo en cápsulas del número 0 con una máquina de relleno de cápsulas (Dott Bonapace & Co.) de tal manera que el peso del contenido en una cápsula fuera de aproximadamente 320 g. los pesos de los ingredientes por tableta aparecen en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO DE PRODUCCION PARA INYECCION Se agregó un ingrediente activo (533.0 g) y cloruro de sodio (2250 g) a agua para inyección (210 L). A la mezcla resultante se le agregó ácido clorhídrico (concentración: 1 mol/L: 1250 mL) en porciones, seguida por la adición de agua para Inyección (20 L) para disolver la anterior en la última a temperatura ambiente. A la solución resultante, se le agregó una solución de hidróxido de sodio (0.1 mol/L) para ajustar su pH a 4.0. Se agregó agua para inyección hasta que la concentración de sitaflexacina llegó a un valor predeterminado. Después de la filtración por membrana, la solución resultante fue introducida en un frasco, seguida por la esterilización con vapor a alta presión, a 121 °C durante 20 minutos. 2) Prueba en preparaciones Se llevó a cabo la prueba de desintegración que se describe a continuación, de las tabletas (ejemplo 1 de preparación) sin ácido tartárico teniendo un alto contenido de sitafloxacina, tabletas (ejemplo 2 de preparación) que contenían ácido tartárico y que tenían un alto contenido de sitafloxacina, y las cápsulas (ejemplo 3 de preparación) que contenían ácido tartárico y que tenían un alto contenido de sitafloxacina. Estas preparaciones fueron administradas a seres humanos y se comparó su biodisponibilidad y su variación según se describe más adelante.

Prueba de desintegración de las preparaciones De acuerdo con el método de prueba de desintegración del método de prueba general en la Japoness Pharmacopoeia, se llevó a cabo la prueba utilizando agua como un líquido de prueba.

Determinación del nivel de plasma humano de sitafloxacina y su biodisponibilidad a) determinación del nivel de plasma del ejemplo 1 de preparación: Veinticuatro voluntarios normales (12 varones y 12 hembras) fueron divididos en grupos aleatorios (cada grupo contenía 6 voluntarios). A cada miembro del grupo, se le administraron 2 tabletas del ejemplo de preparación 1. Después de un período de intervalo, se les administró en forma intravenosa una inyección (una cantidad que contenía 400 mg de sitafloxacina). En cada caso, se recogió sangre a intervalos apropiados hasta 48 horas después de la administración. La sangre recogida fue analizada por cromatografía líquida para determinar el nivel de plasma de sitafloxacina. b) cálculo del nivel de plasma de los ejemplos 2 y 3 de preparación: Treinta voluntarios normales (18 varones y 12 hembras) fueron divididos en grupos aleatorios (cada grupo consistía en 6 voluntarios). A cada miembro del grupo, se le administraron 2 tabletas del ejemplo 2 de preparación y 2 tabletas del ejemplo 3 de preparación, y se les administró en forma intravenosa una inyección (400 g en términos de sitafloxacina) después de un periodo de intervalo predeterminado. En cada caso, se recogió sangre a intervalos apropiados hasta 48 horas después de la administración. La sangre recogida fue analizada mediante cromatografía líquida para determinar el nivel de plasma de sitafloxacina. c) Determinación de la biodisponibilidad: Los valores encontrados que no excedían el límete de detección fueron considerados como un nivel 0. Se determinaron las áreas bajo una curva de nivel de plasma mediante el método trapezoide a partir de los niveles de suero medidos 48 horas después de la administración de cada una de las preparaciones. Se designó una relación de cada una de las áreas bajo la curva de nivel de plasma de los ejemplos 1 , 2 y 3 de preparación a 1.25 veces el área bajo la curva de nivel de plasma de la inyección, como una biodisponibilidad aparente. Al mismo tiempo, se determinó la variación en la biodisponibilidad aparente entre los individuos. Los resultados aparecen en el cuadro 4.

CUADRO 4 Como se puede ver en el cuadro 4, se reveló que no existe ninguna diferencia de desintegración entre las preparaciones, pero las preparaciones que contienen ácido tartárico (ejemplos 2 y 3 de preparación) demostraron mejoras significativas en la biodisponibilldad y la disminución de sus fluctuaciones con la preparación que está libre de ácido tartárico (ejemplo 1 de preparación).

Capacidad de flotación en la industria La presente invención provee una preparación sólida que es capaz de evitar tanto el mal funcionamiento como la variación de la absorción de la preparación que contiene un ingrediente activo a una alta concentración del tracto digestivo, por lo tanto es posible reducir el número de dosis y de ésta manera se vuelve más conveniente para los pacientes. Además, la presente invención provee una preparación sólida que contiene un ingrediente activo a una concentración alta para pacientes que tienen un físico grande (peso corporal).

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 - Una preparación sólida que comprende por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de quinolona o sales de los mismos, o hidratos de los mismos y ácido tartárico. 2. - La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de quinolona es poco soluble en agua a un pH casi neutro. 3. - La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende por lo menos uno seleccionado de sitafloxacina representada por la siguiente fórmula: o sales de la misma, o hidratos de la misma y ácido tartárico. 4. - La preparación sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque se encuentra en forma de tabletas o cápsulas. 5. - La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque está en forma de cápsulas.