MXPA02011194A

MXPA02011194A - Inhibidores de aromatasa y anticuerpos anti-her2 monoclonales como agentes antitumorales.

Info

Publication number: MXPA02011194A
Application number: MXPA02011194A
Authority: MX
Inventors: Dinesh Purandare
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2003-03-10
Also published as: EP1282440A1; NZ523004A; HUP0301877A2; PL360153A1; JP2003533490A; EE200200622A; WO2001087334A1; NO20025302D0; BR0110732A; IL152389A0; CZ20023748A3; ZA200209815B; EA200201213A1; SK16022002A3; NO20025302L; KR20030014223A; AU784617B2; CN1429118A; EA005931B1; CA2409652A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento de un ser humano que sufre de un trastorno dependiente de la hormona, caracterizado por la sobreexpresion de HER2, que comprende administrar al ser humano un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, exemestano, fadrozol, letrozol y anastrozol y un anticuerpo contra HER2, por ejemplo, trastuzumab, en cantidades efectivas para producir un efecto terapeutico superaditivo o sinergistico.

Description

INHIBIDORES DE AROMATASA Y ANTICUERPOS ANTI-HER2 MONOCLONALES COMO AGENTES ANTITÜMORALES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos dependientes de hormonas, caracterizado por la sobreexpresión de HER2. De manera más específica, la invención se refiere al tratamiento de un ser humano susceptible a o diagnosticado con un trastorno caracterizado por la sobreexpresión de HER2 con una combinación de un anticuerpo anti-HER2 y un inhibidor de aromatasa. Se han identificado los proto-oncógenos que codifican factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento que juegan funciones importantes en la patogénesis de varias malignidades, incluyendo cáncer de mama. En particular, numerosos estudios han demostrado la relevancia de pronóstico de pl85 (HER2) , la cual se sobreexpresa en 10% a 40% de tumores de mama humano. Además, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado, recom inante (una versión humanizada del anticuerpo 4D5 anti-HER-2 de murina, referido como Herceptin ) se ha encontrado clínicamente activo en pacientes con cáncer de mama de sobreexpresión de HER2 (J. Clin. Oncol. 14:737-744, 1996) . También la utilidad de los inhibidores de aromatasa es bien conocido en la terapia anticancerígena. Sin embargo, REF. 143058 también es bien sabido en la técnica que la administración a un paciente de cantidades terapéuticamente efectivas de inhibidores de aromatasa pueden causar efectos colaterales considerables. Las principales toxicidades son, por ejemplo, letargo, accesos repentinos de calor, salpullido, leucopenia pasajera, vértigos, náusea, constipación y vómito. Por otra parte, también la administración a un paciente de cantidades terapéuticamente efectivas de un anticuerpo contra HER2, puede causar de manera similar efectos colaterales considerables, por ejemplo, hipersensibilidad, alteraciones de la función renal, lesiones iocardíacas y cardiotoxicidad en general. Los inventores de la presente invención han encontrado que una terapia de combinación de un trastorno dependiente de la hormona caracterizada por la sobreexpresión de HER2, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de aromatasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo contra HER2, puede producir un efecto terapéutico el cual es mayor que aquel obtenible por administración única de una cantidad terapéuticamente efectiva de ya sea un solo inhibidor de aromatasa o un solo anticuerpo contra HER2. Igualmente han encontrado que una terapia de combinación de un trastorno dependiente de la hormona, caracterizada por la sobreexpresíón de HER2, que comprende una cantidad terapéuticamente subefectiva de un inhibidor de aromatasa y una cantidad terapéuticamente sub-efectiva de un anticuerpo contra HER2, puede producir substancialmente el mismo efecto terapéutico, el cual es obtenible por la administración única de una cantidad terapéuticamente efectiva de ya sea un inhibidor de aromatasa o un anticuerpo contra HER2. Lo más importante, es que han encontrado que tales efectos terapéuticos recientemente obtenidos no son paralelos a los efectos tóxicos, de otra forma, causados por administraciones únicas de cualesquiera cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de aromatasa o cantidades terapéuticamente efectivas de un anticuerpo anti-HER2. En vista de lo anterior, la efectividad de un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2 se incrementa de manera significativa sin una toxicidad incrementada paralela. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invención mejora los efectos terapéuticos del inhibidor de aromatasa y el anticuerpo contra HER2 y por consiguiente produce el tratamiento más efectivo y menos tóxico para trastornos dependientes de hormonas . Por consiguiente, la presente invención proporciona una herramienta nueva y valiosa en la terapia de trastornos dependientes de hormonas, caracterizada por la sobreexpresión de HER2. Se pueden apreciar las ventajas provistas por la presente invención por sus características preferidas, descritas posteriormente. Los ejemplos de tales trastornos son cánceres, por ejemplo, cánceres de mama, cervical, de ovario y endometrial, y endometriosis. Sin embargo, tal trastorno es preferiblemente cáncer de mama en un ser humano, en particular una mujer. Por consiguiente, la presente invención proporciona, como un primer objeto, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2, que tiene una actividad terapéutica sinergística o superaditiva contra un trastorno dependiente de la hormona, caracterizada por la sobreexpresión de HER2. La presente invención también proporciona el uso de un inhibidor de aromatasa en la fabricación de una composición farmacéutica . para el tratamiento de un trastorno dependiente de la hormona, caracterizado por la sobreexpresión de HER2, el tratamiento adicionalmente comprende la administración de una composición que comprende un anticuerpo contra HER2, en cantidades efectivas para producir un efecto superaditivo. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa de acuerdo con la invención son exemestano, aminoglutetimida, rogleti ida, piridoglutetimida, anastrazol, trilostano, testolactona, formestano, atamestano, 1-metil-l, 4- androstadien-3, 17-diona (MAD) , cetoconazol, fadrozol, letrozol, vorozol y anastrozol. Los ejemplos preferidos de inhibidores de aromatasa de conformidad con la invención son exemestano, anastrozol y letrozol, en particular exemestano. Los inhibidores de aromatasa citados aquí son productos bien conocidos, los cuales se citan por ejemplo en Cancer-Treat-Res. : 94, 231-254, 1998 y WO 99/30708. A menos que se indique de otra forma, los términos "HER2" y ErbB2" cuando se usan aquí se refieren a la proteína humana y se usan en forma intercambiable. Un anticuerpo contra HER2, de acuerdo con la invención, puede ser cualquiera y el anticuerpo "intacto" o un fragmento del mismo. El término "anticuerpo" se usa en el sentido más amplio y específicamente cubre los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos bioespecíficos) formados de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos siempre que los mismos exhiban la actividad biológica deseada. "Fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, preferiblemente el enlace del antígeno o la región variable del anticuerpo intacto. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen Fab, Fab' , F(ab')2, y fragmentos de Fv; anticuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpos de cadena sencilla; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Un ejemplo preferido de un anticuerpo contra HER2 es trastuzumab. El anticuerpo monoclonal humanizado, recombinante, trastuzumab anti-HER2 (Herceptin ) se describe en varias publicaciones científicas, por ejemplo Cáncer Res., 1998, 58; 2825-2831. La presente invención también proporciona un producto que comprende un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2 , cuando se combina la preparación para administración simultánea, separada o secuencial, en cantidades para producir una actividad terapéutica sinergística o superaditiva contra un trastorno dependiente de la hormona, caracterizado por la sobreexpresión de HER2. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un kit que comprende, en un medio contenedor adecuado, una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de aromatasa, como un agente activo, y un anticuerpo contra HER2, como un agente activo adicional, en cantidades para producir una actividad terapéutica sinergística o sinergística o superaditiva contra trastornos dependiente de la hormona caracterizado por la sobreexpresión de HER2. Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de un ser humano, particularmente una mujer, que sufre de un trastorno dependiente de la hormona caracterizado por la sobreexpresión de HER2 que comprende administrar al ser humano un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2, en cantidades efectivas para producir un efecto terapéutico superaditivo o sinergístico. Un aspecto todavía adicional de la presente invención es proporcionar un método para disminuir los efectos colaterales (reacciones adversas) causados por la terapia antitumoral con un inhibidor de aromatasa en un ser humano, particularmente una mujer, que sufre de un tumor dependiente de la hormona que sopreexpresa HER2, el método comprende administrar al ser humano una preparación combinada que comprende un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2, en cantidades efectivas para producir un efecto antitumoral superaditivo o sinergístico. ün aspecto todavía adicional de la presente invención es proporcionar un método para disminuir los efectos colaterales (reacciones adversas) causadas por terapia antitumoral con un anticuerpo contra HER2 en un ser humano, particularmente una mujer, que sufre de un tumor dependiente de la hormona que sobreexpresa HER2, el método comprende administrar al ser humano una preparación combinada que comprende un anticuerpo contra HER2 y un inhibidor de aromatasa, en cantidades efectivas para producir un efecto antitumoral superaditivo o sinergístico. Por el término "un efecto antitumoral superaditivo o sinergístico" como se usa aquí, se entiende la inhibición del crecimiento del tumor, preferiblemente la regresión completa del tumor, administrando una combinación de un inhibidor de aromatasa, como se definió anteriormente, y un anticuerpo contra un HER2, a un ser humano, particularmente una hembra humana . La preparación que, por lo tanto, tiene una actividad antitumoral potenciada (superaditiva) con respecto a productos que contienen ya sea un inhibidor de aromatasa o un anticuerpo contra HER2. Por el término "administrado" o "administración" como se usa aquí, se entiende cualquier manera aceptable de administración de un fármaco a un paciente el cual es médicamente aceptable incluyendo la administración parenteral y oral. Por "parenteral" se entiende administración intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular.

La administración oral incluye administrar los constituyentes de la preparación combinada en una forma oral adecuada tal como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y semejantes. La administración parenteral incluye administrar los constituyentes de la preparación combinada por inyecciones subcutáneas, intravenosas o intramusculares. El método preferido real y el orden de administración de las preparaciones combinadas de la invención pueden variar de acuerdo a, inter alia, la formulación farmacéutica particular del inhibidor de aromatasa que se utiliza, la formulación farmacéutica particular del anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento que se utiliza, el cáncer particular que sea tratado y el paciente particular que es tratado. Los intervalos de dosificación para la administración de la preparación combinada pueden variar con la edad, condición y grado de la enfermedad en el paciente y se pueden determinar por un experto en la técnica. El régimen de dosificación, por lo tanto, se debe ajustar en particular a las condiciones del paciente, respuesta y tratamientos asociados de una manera la cual es convencional para cualquier terapia, y puede necesitar que se ajuste en respuesta a los cambios en las condiciones y/o en la claridad de otras condiciones clínicas. En el método de tratamiento combinado de acuerdo con la invención sujeto, el inhibidor de aromatasa se puede administrar simultáneamente con el anticuerpo contra HER2 o los compuestos se pueden administrar posteriormente, en cualquier orden. Una cantidad efectiva de un agente antitumorígeno inhibidor de aromatasa puede variar desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg pro dosis 1-2 veces al día. El exemestano, por ejemplo, se puede administrar oralmente en un intervalo de dosificación que varía desde aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, y particularmente, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg, o parenteralmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, en particular desde aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg. El fadrozol, por ejemplo, se puede administrar oralmente en un intervalo de dosificación que varía desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg, y particularmente, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg. El letrozol, por ejemplo, se puede administrar oralmente en un intervalo de dosificación que varía desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg, y particularmente, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5 mg. El formestano, por ejemplo, se puede administrar parenteralmente en un intervalo de dosificación que varía desde aproximadamente 250 a aproximadamente 500 mg, y particularmente, desde aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg . El anastrozol, por ejemplo, se puede administrar oralmente en un intervalo de dosificación que varía desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg, y particularmente, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg. En el método de la invención objeto, por ejemplo para la administración del anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, trastuzumab antí-HER2, el curso de la terapia generalmente empleada es desde aproximadamente 1 a en forma aproximada 1000 mg/m2 de área de superficie corporal. De manera más preferible, la terapia en curso empleada es de aproximadamente 50 a en forma aproximada 500 mg/m2 del área de la superficie corporal. El método de terapia de conformidad con la presente invención es, en particular, adecuado para el tratamiento de un ser humano que sufre de trastornos dependientes de la hormona, caracterizados por la sobreexpresión de HER2. Los ejemplos típicos de tales trastornos son endometriosis y tumores, parecidos a cánceres de ovario, cervical y endometrial en una hembra humana o cáncer de mama en un ser humano, en particular una mujer. En forma más particular, el uso combinado de un inhibidor de aromatasa, de acuerdo con la invención, preferiblemente exemestano, y un anticuerpo anti-HER2 humanizado, recombinante, por ejemplo el anticuerpo monoclonal humanizado, recombinante, trastuzumab anti-HER2, puede ser adecuado para el tratamiento de pacientes con cánceres que sobreexpresan la proteína HER2, por ejemplo, para pacientes con cáncer de mama, en particular con cáncer de mama metastática, que sobreexpresan la proteína HER2. Las modificaciones y adaptaciones adecuadas de una variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en terapia clínica, las cuales son obvias para aquellos expertos en la técnica están dentro del alcance de esta invención. Una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de aromatasa y/o un anticuerpo contra HER2 se puede preparar de acuerdo con técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una composición farmacéutica que contiene exemestano, de acuerdo con US 4, 808, 616.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un inhibidor de aromatasa en la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno dependiente de la hormona, caracterizado por la sobreexpresión de HER2 , el tratamiento adicionalmente comprende la administración de una composición que comprende un anticuerpo contra HER2 , en cantidades efectivas para producir un efecto superaditivo.
2. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno es cánceres de mama, cervical, de ovario y endometrial, y endometriosis.
3. Uso, de conformidad con la reivindicación 2, en donde el trastorno es cáncer de mama.
4. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa se selecciona de exemestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, anastrazol , trilostano, testolactona, formestano, atamestano, 1-metil-l, 4 -andróstadíen-3 , 17-diona (MAD) , cetoconazol, fadrozol, letrozol, vorozol y anastrozol.
5. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de aromatasa es exemestano.
6. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo contra HER2 es trastuzumab.
7. Uso, de conformidad con la reivindicación 3, en donde el inhibidor de aromatasa es exemestano y el anticuerpo contra HER2 es trastuzumab.
8. Método de tratamiento para un ser humano que sufre de un trastorno dependiente de la hormona, caracterizado porque la sobreexpresión de HER2, que comprende administrar al ser humano un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2, en cantidades efectivas para producir un efecto terapéutico superaditivo o sinergístico.
9. Método para disminuir los efectos colaterales causados por terapia antitumoral con un inhibidor de aromatasa en un ser humano que sufre de un tumor dependiente de la hormona que sobreexpresa HER2 , el método se caracteriza porque comprende administrar al ser humano una preparación combinada que comprende un inhibidor de aromatasa y un anticuerpo contra HER2, en cantidades efectivas para producir un efecto antitumoral superaditivo o sinergístico.
10. Método para disminuir los efectos colaterales causados por terapia antitumoral con un anticuerpo contra HER2 en un ser humano que sufre de un tumor dependiente de la hormona que sobreexpresa HER2, el método se caracteriza porque comprende administrar al ser humano una preparación combinada que comprende un anticuerpo contra HER2 y un inhibidor de aromatasa, en cantidades efectivas para producir un efecto antitumoral superaditivo o sinergístico.
11. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno es cánceres de mama, cervical, de ovario y endometrial, y endometriosis.
12. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno es cáncer de mama.
13. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el inhibidor de arsmatasa se selecciona de exemestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, anastrazol, trilostano, testolactona, formestano, atamestano, 1-metil-l, -androstadien-3, 17-diona (MAD) , cetoconazol, fadrozol, letrozol, vorozol y anastrozol.
14. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el inhibidor de aromatasa es exemestano.
15. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el anticuerpo contra HER2 es trastuzumab.
16. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el inhibidor de aromatasa es exemestano y el anticuerpo contra HER2 es trastuzumab.