MXPA02008556A

MXPA02008556A - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad anifungica.

Info

Publication number: MXPA02008556A
Application number: MXPA02008556A
Authority: MX
Inventors: Orpi Javier Bartroli
Original assignee: Uriach & Cia Sa J
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2003-02-24
Also published as: BRPI0108990B8; ATE250256T1; KR20020075809A; CA2402390C; JP4772248B2; ES2207605T3; NO20024256L; DE60100810D1; WO2001066519A3; AU2001237447A1; US20030064986A1; AR027607A1; NO20024256D0; JP2004500391A; ES2159488A1; WO2001066519A2; KR100735583B1; NO323314B1; DE60100810T2; DK1282084T3

Abstract

Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona de formula I, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III en presencia de una base. Los derivados de pirimidona de formula I son utiles como agentes antifungicos.

Description

! - ROC DIMIE TO PARA LA PREPARACIÓN DÉ DERIVAOS DE ¡PltóMIDONA CON ACTIVIDAD ANTIFÜNSICA, Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con actividad antifúngica.

Descripción de la técnica anterior En la solicitud de patente WO 97/05130 se describen una serie de derivados de pirimidona con una potente actividad antifúngica. De entre los compuestos descritos en esta patente son preferidos aquellos compuestos ópticamente activos con una estereoquímica (R, R) • Un compuesto especialmente preferido es la ( IR, 2R) -7-cloro-3- [2- (2, 4-difluorofenil) -2-hidroxi-l- met?l-3-(lH-l,2, 4-tpazol-l-il) propil] -qumazolin- 4 (3H) -ona, conocido en la literatura por las siglas UR-9825. El procedimiento descrito hasta la fecha para preparar estos derivados de pirimidona ópticamente activos presenta ciertos inconvenientes uando se considera su aplicación a escala industrial. Se hace por tanto necesario encontrar un procedimiento alternativo para preparar estos derivados de - y pirimid^na ópticamente activos y muy especialmente el UR-9825. DESCRIPCIÓN BR--&V1S DE LA INVENCIÓN Es objeto de la presente invención, pues, un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de piri idona de fórmula general I, en donde: Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o mas grupos halógeno y/o tnfluoromet lo; R es C1-C4 alquilo; R2 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3.-C4 haloalquilo, o ciclopropilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocícllco de 5 o 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátoinos seleccionados de entre N, O y S, y donde,A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos; un grupo W representa C1-C4 alquilo, C3-C5-cicloaquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -S0ZR5, un grupo -C (-NR3) NHRg, un grupo -C(=NRß)OR3, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1H-1 , 2, 4-tpazol-l-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo) , 1-pirrolidinilo, 4-morfol?n?lo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R7, o un grupo de fórmula (i)-(iv): (iii) (iv) R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo o arilC?-C4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C1-C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C]_- C4 alcoxi ó C1-C4 haloalcoxi; R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR3 o un grupo - 10 , COCF3; R5 representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2; R? representa hidrógeno, -CONH2, -COCH3, -CN, SO2NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 ó -(C1-4 alquil) - 15 -r NH2 ; X representa un enlace sencillo, -O-, -S0Z-, NR3-, ó -C(=0)-; R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos s ; '-"-%-'..- "' Ci-*C4 haloaiquilo, C1-C4 alFoxi, 1-C haloalcoxi, halógeno,» J?|itro, ciano, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4,- un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -S0ZR5, un grupo -C (="NR3) NHR6,- i5 un grupo -C(=NR6)OR3, un grupo de fórmula (iv) o bien - '- R8 representa un grupo fenilo (opcionalmente ,; . sustit ido por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 - haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano) ; 10 R.9 representa hidrógeno o metilo; RlO representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3- hidroxi*-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; m representa 0 ó 1; 15 R11 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula ( i ) ; Y representa -CH2- ó -C(=0)-; y Z representa NH ó 0; 20 caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II r ff rr donde Ri y Ar t 5 definido para la fórmula III 10 donde A y R2 tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base. En las definiciones anteriores, el término C1-C4 resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C?~C4 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo O iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, tpclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometílo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2- dicloroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2- fluoroetilo,. 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3, 3-dicloropropilo, 3, 3, 3-tricloropropilo, 2, 2, 3, 3, 3-pentacloropropilo, 3- fluoropropilo, 3, 3-d?fluoropropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, 2,2,3, 3-tetrafluoropropilo, 2 , 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoropr-opilo, 4- clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo y 4- bromobutilo. Un grupo C3-C6 cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Un grupo C1.-C4 alcoxi significa un grupo derivado de la unión de un grupo C1-C4 alquilo a un átomo de oxígeno de un grupo funcional éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi. Un grupo C?-C4 haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno d@ un grupo C?-C4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser igüá'lFs o diferentes. EjemplfefS incluyen trifluororaetoxa, fluorosietoxi, 2- cloroetoxi, 2-fluoroetoxí, í;w 2-iodoetox?, 2,2- difluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3,3- tetrafluoropropoxi, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi . Halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo anlC?-C4 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C?-C4 alquilo por un grupo arilo, donde aplo tiene el significado definido anteriormente. En una realización preferida, en el procedimiento de preparación objeto de la invención R2 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4- fiuorofenilo, 2, 4-díclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4- (tnfluorometil) fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, 0 y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos. En una realización más preferida, Ri representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2- fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2, -difluorofenilo, 4- (tpfiuorometil) fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W. En una realización aún más preferida, Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2, -diclorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 4- (trifluoro etil) fenilo o 4- clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi o ciano. En una realización especialmente preferida, el procedimiento de la invención se utiliza para preparar un compuesto de fórmula I que es la ( 1R, 2R) r-cloto-3- [ 2- (2, 4-difluorofenil) -2~hidroxi-l-metil-3- (li?-1, 2, 4- triazol-l-il)propil]-quinazolin- (3-ff) -ona (UR-9825) y comprende hacer reaccionar el { 2R, 3S) -2- (2, 4-difluorofenil) -3-metil-2- [ (li?-1, 2, 4-triazol-l- il)metil] oxirano con la 7-cloro-3H-quínazolin-4-ona en presencia de una base. El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I objeto de la invención se puede resumir en el siguiente esquema: La reacción entre un epóxido de fórmula II y un compuesto de fórmula III se lleva a cabo en presencia de una base, tal como por ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS), hexametildisilazano lítico (LiHMDS) ó potásico (KHMDS), en el seno de un , tal como un disolvente polar como una amida sustituida (p. e . N*met?lp?rrol?dona o dimetilformamida) o un éter (p. e . tetrahidrofurano o dioxano) , a una temperatura preferiblemente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. El producto de fórmula I así obtenido puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por recpstalización de un disolvente adecuado. Los epoxidos de partida de fórmula II son compuestos conocidos y se pueden preparar por cualquiera de los métodos ya descritos, por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito por Tasaka y cois. en Chem . Pharm . Bull . 1993, 41(6), 1035-1042. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV por reacción con un derivado reactivo de un ácido R2CO2H, tal como su ímidato de alquilo (por ejemplo el ímidato de metilo o etilo) , su amidma, su cloruro de acido, su anhídrido o su tpalquilortoester, preferiblemente su amidma o tpalquilortoester, a una temperatura generalmente por encima de los 50 °C, según se muestra en el siguiente esquema: V IV A su vez, los compuestos de fórmula IV son comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de un ácido de fórmula V mediante tratamiento con hidróxido amónico en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciciohexilcarbodiimida, sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida) o un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y los 100°C, o bien a partir del correspondiente nitrilo, por ejemplo un benzonitrilo, mediante hidrólisis en las condiciones habituales ampliamente conocidas por los expertos en la materia. Los ácidos de fórmula V y de fórmula R2COOH o derivados de los mismos son asequibles comercialmente, , » ampliamente descritos en la bibliografía o bien pueden sintetizarse según métodos "análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en Bartrolí y cois. J. Med. Ch&m . 1998, 41, 1855-1868. La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como limitativos del ámbito de la presente invención. 10 EJEMPLO 1 2-Amino-4-clorobenzamida 15 A una disolución de ácido 4-cloroantranílico (70 g, 0.41 mol) en dimetilformamida (700 mL) caliente (60°C) se añade diciclohexilcarbodumida (93 g, 0.451 mol, 1.1 equiv) , hidroxibenzotpazol hidrato (60.9 g, 0.451 mol, 1.1 eq) y una disolución acuosa al 30% de 20 hidróxido amónico (350 mL) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La urea formada se filtra y el filtrado se concentra. La se distribuye entre acetato de etilo de K2CO3 al 5%. Se decanta la fase sobre Na2S?4 anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a. sequedad para dar el producto 'deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (58.1 g, 83%) . pf 179-180 °C; H RMN (300 MHz, MeOH-d4) 0 (MeOH) 7.46 (d, J=8.5Hz, ÍH, arom), 6.74 (d, J=2, ÍH, arom), 6.53 (dd, J=2, J*8.5, ÍH, arom). Análisis calculado para C7H7CIN2O: C 49.28; H 4.14; N 16.42. Encontrado: C 49.36; H 4.22; N 16.46. EJEMPLO 2 7-Clogo-3H-q^?inazolin-4*'Qna A una disolución de 2-amino-4-clorobenzamida (58 g, 0.34 mol) en AJ-metilpirrolidona (170 L) caliente (60°C) se añade trietilortoformiato (151 g, 1.02 mol, 3 equiv) y una disolución 5N HCl en 1,4-dioxano { ca . 15 mL) . La solución resultante se calienta a 110 °C -durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se ^tó^SC •»-,*, enfría a temperatura ambiente, se añade sobre agua fría y se lleva a pH 7 con una disolución saturada de NaHC03. El precipitado formado se filtra, se lava con agua abundante y se seca para dar el producto deseado en forma de sólido ligeramente beige (58 g, 94%) . pf 253-256 °C; 3-H RMN (300 MHz, MeOH-d4) D (MeOH) 8.19 (d, J=8.6Hz, ÍH, arom), 8.10 (s, ÍH, N*C-ff-N) , 7.70 (d, J=2, ÍH, arom), 7.54 (dd, J=2, J-8.6, ÍH, arom). Análisis calculado para C8H5CIN2O: C 53.21; H 2.79; N 15.51. Encontrado: C 53.46; H 2.77; N 15.48. EJEMPLO 3 (l-R, 2-R) -7-Cloro-3- [2- (2 , 4-difluorofenil) -2 idroxi-l- metil-3- (lff-1 , 2 , 4-triazol-«l-il)pr@pilIquinazolin- 4(3ff)-ona (UR-9825) A una disolución de (2-R, 3S) -2- (2, 4- difluorofenil) -3-metil-2- [ (1H-1, 2, 4-tpazol-l- ?l)met?l] oxirano (2.46 g, 9.8 mmol, obtenido según se describe en Tasaka y cóls.,. ' ' hem. Phágm.Bull . 1993, 41, 1035^1042) , en N-metilpirrolidona (10 mL) se añade 1- doro-3H-quinazolin-4-ona (1.77 g, 9.8 mol) y 2CO3 (1.35 g, 9.8 minol) . La solución resultante se: S calienta a 80 °C durante 3 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade agua y se ajusta el pH a 7. La mezcla se extrae con acetato de etilo (4x) . La' mezcla de fracciones orgánicas se lava con agua (4x), - se seca sobre ?a2S?4 anhidro y se filtra. El filtrado - se concentra a un volumen reducido y se deja cristalizar a 0°C. El producto resultante se filtra, seca y se disuelve en etanol caliente (10 mL/g) . Se filtra la parte insoluble, y el filtrado se añade entonces sobre agua fría (120 mL/g de UR-9825) con agitación. El precipitado resultante se filtra y seca a vacío- (50 °C) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco amorfo (3.1 g, 75%). - pf 93-110 °C (amorfo); IR (KBr) G 1675, 1601, 1554, 1498 cm"1; XH RM? (300 MHz, CDCI3) D (TMS) 8.58 (s, ÍH, ?=CH-?), 8.26 (d, J=8.6Hz, ÍH, arom), 8.11 (d, j=5.7, traza rotámero), 7.76 (s, 2H, triazol), 7.74 : (d, j=5.3, ÍH, arom), 7.5 (m, 2H, arom), 7.10 (s, ' traza rotámero), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, •J«14.2 ÍH, CH(ff)), 4.9-4.7 (m, traza rotámero), 4.30 (d, tr l-a1 ro-tá ero) , 3.99 (d, <J=14.2, 1H, CJ?(H) ) , 1.46 (d, J=6.9, traza rotámero), 1.29 (d, J-7, 3JÍ, CHMe) ; * GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O) , 207 (grupo N- 5 etilheterociclo, C10H9CI?2O) ; [D]n= -8.0° (c 1, CHCI3) . Análisis calculado para C20HI6 IF2?5O2 : C 55.63; H 3.73; ? 16.22. Encontrado: C 55.50; H 3.75; ?

Claims

RÉI ?NPICAC?ONES

1.- Un procedimiento para la preparación de derivados de pirím?dona de fórmula general I, en donde : Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno 10*-: o más grupos halógeno y/o trifluorometilo; Rl es C1-C4 alquilo; R2 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 , haloalquilo, o ciclopropilo; A representa un anillo de benceno o un anillo l$U heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, 0 y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga 0 uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, - r- s. g> 3 6 4 sustituyentes en cualquiera de los anillos; un. grupo representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloaquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, 5 benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR3R4, un grupo - CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -S0ZR5, un grupo -C (=NR3) HRß, un grupo -C(=NR6)OR3, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1-pirrolilo, 1- 10 imidazolilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo) , 1- pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R7, o un grupo de fórmula (i)-(iv): (iii) (¡V) ?? ' R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquiló, C3-C6 cicloalquilo o ar?lC?~C4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C1-C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C ~ 5 C4 alcoxi ó C1-C4 haloalcoxi; R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR3 o un grupo - COCF3; R5 representa C1-C4 alquilo; 10 z representa 0, 1 ó 2; Rg representa hidrógeno, -CONH2, -C0CH3, -CN, - SO2NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 ó -(C1-4 alquil) - NH2; X representa un enlace sencillo, -O-, -S0Z-, 15 NR3-, ó -C{*0)-; R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rs; R8 representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, 20 halógeno, nitro, ciano, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -S0ZR5, un grupo -C (=NR3) NHRß, un grupo -C(=NR6)0R3, un grupo de fórmula (ív) o bien t-5* t Rg representa un grupo fenilo (opcíonalmente sustituido, por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano) ; Rg representa hidrógeno o metilo; R O representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pent?lo, 3- h?droxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; >>éu m representa 0 ó 1; 10 Rll representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (1); Y representa -CH2- ó -C(=0)-; y Z representa NH ó 0; 15 caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II 11 20 donde Ri y Ar tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto de » donde A y" R2 tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base.

2 . - Un procedimiento según la reivindicación 1 donde R2 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o 10 ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4- fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4- (trifluorometil) fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente 15 fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S, o bien A representa un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros donde uno o más de dichos átomos del anillo están 20 elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 Í 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos, *

3.- ri!* rocedimiento según la reivindicación 1 donde « r ' * < Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,4- , difluorofenilo, 4- (trifluorometil) fenilo o 4- clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene ' uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W.

4.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 4- (trifluorometil) fenilo o 4- clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi o ciano.

5.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es la { IR, 2-R) -7-cloro-3- [2- (2, 4-difluorofen?l)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2, 4- triazol-1-il) propil] quinazolin-4 (3H) -ona.

6.- Un procedimiento según cualquiera de las " reivindicaciones 1 a 5 donde la base es hidruro carbonato potásico , butil litio , hexame ?ld- áa.lazano sódico (NaHMDS) , lítico (LiHMDS ) ó potásico (KHMDS) .

7.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente polar,

8.- Un procedimiento según la reivindicación 7 donde el disolvente polar es una amida sustituida o un éter.

9.- Un procedimiento según la reivindicación 8 donde el disolvente es N-metilpirrolidona, dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano.

10.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

11.- Un procedimiento para la preparación de la ( IR, 2R) -7-cloro-3- [2- (2, 4-d?fluorofenil) -2-h?drox?-l- met?l-3- (1H-1, 2, 4-tr?azol-l-?l) propil] quinazolm- 4(3H)-ona caracterizado porque comprende hacer reaccionar el ( 2R, 3S) -2- (2, 4-d?fluorofenil) -3-met?l-2- [ (1H-1, 2, 4-tpazol-l-?l)met?l] oxirano con la 7-cloro- 3H-qu?nazolm-4-ona en presencia de una base.

12. - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el compuesto obtenido se <* ' Procedimiento para la preparaciót?.,de derivados de yyf y - y . ' y%. pirimidoné — de fórmula I, carae-fterfzado poique 5 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en presencia de una base. Los derivados de pirimidona de fórmula I son II III 15