MXPA02008183A

MXPA02008183A - Combinaciones de farmacos novedosos.

Info

Publication number: MXPA02008183A
Application number: MXPA02008183A
Authority: MX
Inventors: Karen Rogosky
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2002-11-29
Also published as: ES2241802T3; NZ520975A; ATE297735T1; PE20011306A1; WO2001062236A2; AU781254B2; AU3802801A; PT1257277E; DE60111500D1; CN1396829A; EP1257277A2; CN1660435A; DK1257277T3; WO2001062236A3; CA2399442A1; AR027956A1; JP2003523382A; DE60111500T2; EP1257277B1; US20020010216A1

Abstract

Se proporciona una composicion que comprende: (a) una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas inhibidores para reabsorcion de norepinefrina o una sal farmaceuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmaceuticamente eficaz de uno o mas agentes antimuscarinicos o una sal farmaceuticamente eficaz de los mismos. La composicion es util para tratar los trastornos o enfermedades del sistema nervioso central, y particularmente es util para tratar la incontinencia.

Description

COltfelNAC IONES DE FÁRMACOS NOVEDOSOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención Esta invención describe tratamientos novedosos que se deben proporcionar para un inicio rápido de acción segura para el alivio de diversos trastornos del sistema nervioso, e incluye la administración de un inhibidor para reabsorción de norepinefriña, de preferencia un inhibidor selectivo para reabsorción de norepinefriña, con la máxima preferencia el fármaco reboxetina, en combinación con un agente ant imuscarínico, de preferencia tolterodina. En particular, la combinación se debe utilizar para tratar la incontinencia. 2. Descripción tecnológica La introducción de antidepresivos tricíclicos a principios de 1960 ha proporcionado un avance < importante en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Las depresiones reactivas y endógenas, los diagnósticos que anteriormente conllevaban graves implicaciones de pronóstico, se h*an vuelto, con la introducción de los tricíclídos, V7 " ? trastornos tratables con una mortalidad mucho menor sobre el paciente y la sociedad en conjunto. Los primeros compuestos tricíclicos fueron inhibidores para la reabsorción de todas las catecolaminas liberadas en el espacio sináptico, dando por resultado con esto en la prolongación y aumento de la acción de dopamina (DA), noradrenalina (NA) y serotonina ( 5-hidroxitriptamina = 5-HT) . La falta de selectividad también provoca efectos secundarios indeseables en particular sobre la acetilcolina (especialmente el componente muscarínico), y la neurotransmisión suministrada por la histamina. Debido a que estas actividades farmacodinámicas no buscadas, deficiencia cognitiva, sedación, trastornos urinarios y del tracto gastrointestinal, y presión infraocular aumentada fueron factores limitantes en el uso clínico de estos compuestos y con frecuencia requirieron la suspensión del tratamiento. De sumo interés también fueron los efectos tóxicos cardiacos y la actividad proconvulsionante de este grupo de fármacos. Más recientemente, se han introducido inhibidores de reabsorción selectiva para serotonina (SSRl) con ventajas definitivas con respecto a menos efectos secundarios sin pérdida de eficacia. Fluoxetine es un ejemplo de un inhibidor que ha tenido mucho éxito comercial. Otra clase de compuestos que se ha propuesto para utilizarse en el tratamiento de la depresión es un inhibidor selectivo para reabsorción de norepinefriñas . Los niveles de norepinefriña, inferiores a los normales, están asociados con una variedad de síntomas entre los que se incluyen la falta de energía, motivación, e interés en la vida. De esta forma, un nivel normal de norepinefriña es esencial para impulsar el mantenimiento y capacidad para una recompensa. Estos neurotransmisores viajan desde la terminal de una neurona a través de un pequeño espacio (es decir, el espacio sináptico) y se unen a las moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica . La inactivación se presenta principalmente por el transporte (es decir, la reabsorción) del neurotransmisor hacia atrás en el interior de la neurona presináptica. La Anormalidad en la transmisión noradrenérgica da por resultado en varios tipos de depresión, trastornos mentales, de comportamiento, o neurológicos atribuidos a una variedad de síntomas entre los que se incluyen una falta de energía, motivación, e interés en la vida. Véa se en gen era l , R. J. Baldessari ni , "Drugs and the Treatment os Psychiatric Disorders: Depression and Manía" en Goodman a nd Gi lman ' s Th e Pha rma col ogi ca l Ba si s of Therapeu ti cs , McGraw-Hill, NY, NY, pp. 432-439 (1996) . Ejemplos de inhibidores para reabsorción de norepinefriña (tanto selectivos como no selectivos) incluyen de manera enunciativa los siguientes: tandamina (CAS 42408-80-0; US 3904617 : US 4118394), pirandamina (CAS 42408-79-7; US 3995052), ciclazindol (CAS 37751-39-6; US 3891644; US 3957819; US 3976645), fluparoxan (US 4880801), lortalamina (CAS 70384-91-7; US 4201783), talsupram (CAS 21489-20-3), talopram (CAS 7182-51-6), prindamina, nomifensina (US 3577424), viloxacina (US 3712890), tomoxetina (US 4314081), duloxetina (US 5023269), venlafaxina (US 4535186), milnacipran (US 4478836) y reboxetina (US 4229449) . Tomoxetina, (R) - (-) -N-met il-3- (2- met ilfenioxi ) -3-fenilpropilamina se expone en la patente de los Estados Unidos No. 4,314,081. Reboxetina, 2 - [ alfa- ( 2 -etoxi ) fenoxibenci 1 ] mor fol ina l os Estados Un idos No . 4 ,229 , 449. Reboxetina incluye tanto el racemato, como los (-) (R,R) y ( + ) ( S , S ) enant iómeros . Este producto también se identifica por las siguientes marcas comerciales: VESTRA, PROLIFT, NOREBOX y BRDONAX. Duloxetina, N-met il-3- ( 1-naftaleni loxi ) -3- { 2-t ienil ) propanamina se expone en la patente de los Estados Unidos No. 4,956,388. Usualmente se administra como la sal clorhidrato y como el ( + ) enantiómero . Venlafaxina se identifica como el Compuesto A de la patente de los Estados Unidos No. 4,761,501. Milnacipran, , -diet il-2 -aminometil-1- fenilciclopropancarboxamida se expone en la patente de los Estados Unidos No. 4,478,836. Al grado necesario para dar cumplimiento, estos documentos citados anteriormente se incorporan expresamente como referencia . Los agentes antimuscarínicos se pueden utilizar para tratar la incontinencia urinaria. Ejemplos de agentes antimuscarínicos incluyen de manera enunciativa los siguientes: tolterodina, propiverma, oxibutimna, trospium, darifenacin, temivepna, ípratropium. Tolterodma, Fenol, 2 - [ 3 - [ b i s ( 1 - lííetiletil) ammo] -1-fen?lprop?l] -4-metil-, ( R ) - , un ant imuscar ínico con un alto grado de selectividad vesicular, se ha desarrollado y lanzado al mercado por Pharmacia & Upjohn con la marca comercial DETROL® para el tratamiento de la incontinencia asociada con una vejiga muy activa. Este producto se expone en la patente de los Estados Unidos No. 5,382,600. Los metabolitos activos de tolterodina se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 5,559,269, con un metabolito preferido que es 2-[(lR)-3- (diisopropilamino) -1-fenilpropil] -4- (hidroximetil ) -fenol en su forma ya sea natural . o de sal de hidroxi (fenil) acetato. Propiverina es . alfa . , . al fa . -di fenil- . al fa .-( n-propoxi ) acetato de 1-met il-4 -piper idilo y se expone en patente de Alemania del Este No. 106643 y en CAS 82155841s (1975) . Oxibutinina es 4- (Dietilamino) -2-butinilalfa-fenilciclohexan-glicolato y se expone en la patente británica No. 940540. Trospium es bencilato 3--alfa-Hidroxispiro [lalfaH, 5alfaH-nortropan-8, 1 ' -pirrolidinio ] cloruro y se expone en la patente de los Estados Unidos No. 3480623. Darifenacin es 3-Pirrolidinacetamida, l-[2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil ) eti 1 ] -al fa , alfa-dif enil- , y se expone en la patente de los Estados Unidos No. 5,096,890.

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Temiverina es ácido bencenacét ico , .alfa.-ciclohexil-.alfa.-hidroxi-, 4- (dietilamino) -1, 1-dimet il-2-but inil éster y se expone en la patente de los Estados Unidos No. 5036098 e ipratropium es metobromuro de 8 -i sopropi Inorat ropina y se expone en la patente de los Estados Unidos No. 3505337. A pesar de los avances anteriores en la técnica, sería conveniente desarrollar una composición farmacéutica que tuviera tanto los beneficios de los inhibidores para reabsorción de norepinefriña como de los agentes ant imuscarínico .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica novedosa. De manera más específica, la composición combina uno o más inhibidores selectivos para reabsorción de norepinefriña con uno o más agentes antimuscarínicos, de preferencia tolterodina. Se considera que la composición debe ser particularmente eficaz contra la incontinencia en general, y más particularmente la incontinencia de esfuerzo. Una primera modalidad de la presente invención proporciona una composición que comprende: J.?.A.?*¿*?*tM~t¡v?, MM,r. ^. ... rt?Mna#H-*^ W * , u&,í .- t a (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefriña o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. En modalidades particularmente preferidas, el componente (a) comprende reboxetina en su forma ya sea enantiomérica o racémica y el componente (b) comprende tolterodina, que incluye sus metabolitos activos . Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la incontinencia o las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición anterior a un mamífero. En la mayoría de los casos, el mamífero será un ser humano, y la enfermedad o trastorno que serán tratados es la incontinencia. Una modalidad adicional de la presente invención comprende el uso de la composición anterior para preparar un medicamento para tratar o prevenir iiAto.?^ to< t- --'«ill llüi n,-'-—-''*"- ..,?r,i, .x*y.í*yy ¿..*j^¿¡*,*t.SA, . la incontinencia o las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones novedosas que tengan actividad biológica. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir la incontinencia o las enfermedades del sistema nervioso central al utilizar las composiciones novedosas de la presente invención. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un tratamiento eficaz para la incontinencia. Éstos y otros objetivos, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica según se haga referencia a la descripción detallada de la modalidad preferida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Para describir la modalidad preferida, se utilizará cierta terminología con el fin de claridad. Esta terminología pretende abarcar la modalidad mencionada, así como también todos los equivalentes técnicos que funcionan de una forma similar para un fin similar para alcanzar un ¡iiiirimitr"-**-- ****' resultado similar. Al grado de que cualquier compuesto farmacéuticamente activo se exponga o reivindique, se pretende expresamente incluir todos los metabolitos activos producidos i n vi vo , y, se pretende expresamente incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros en donde el compuesto sea capaz de estar presente en su forma ent ant ioméri ca , isomérica o tautomérica. La presente invención proporciona una composición novedosa que es una combinación de diferentes entidades químicas, de manera más específica, la primera entidad que es un inhibidor para reabsorción de norepinef iña y la segunda que es un agente ant imuscarínico . El primer componente es un inhibidor para reabsorción de norepinefriña , con inhibidores selectivos para reabsorción de norepinefriña que se prefieren particularmente. Esta lista de compuestos incluye de manera enunciativa los siguientes: tandamina, pirandamina, ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, talopram, prindamina, nomifensina, viloxacina, tomoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran y reboxetina, con reboxetina que se prefiere particularmente. t .-,í.¡*.A.? í-?iíA.± ,?.».¿-». mt y arma?étiticamente eficaces vo para reabsorción de norepinefri a incluyen de manera \ei nciativa sales preparadas a partir de ácidos o bases 5 farmacéuticamente ace aJt^S/ entre los que se incluyen ácidos e inorgánicas, ©uando el compuesto referido de uso es básico (por ejemplo reboxetina) , las sales se pueden preparar a partir de ácidos farmacéu^ifCaínente aceptables. Los ,3,0 ácidos farmacéuticamente aceptables, adecuados, uncluyeri acético, bencensulfoni<co (besilato) , benzoico, p«?b:omofenilsulfónico, ^-'canforsulfónico, carbónico, ' cítrico, etansulfoaicp , fuaárico, glucónico, glutámico, broanhídrico, clorhídrico, 15 yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, , aiandélico, metansulfónico (mesilato) , múcico, 3ai.trico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y lo semejante. Los ejemplos de estas sales 20 farmacéuticamente aceptables incluyen de manera enunciativa, acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, but in-1 , 4-dioato, caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenfosfato, dinitrobenzoato, fumarato, 25 glicolato, heptanoato, hexin-1 , 6-dioato , A tá iiAtai |^ ^^^^ ^ ¿¿. ftíkfeAí hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metoxibenzoato , metilbenzoato, monohidrogenfos fato , naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato , oxalato, fenilbut irato, fenilproionato, fosfato, ftalato, filacetato, propansulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilensulfonato, y lo semejante. En modalidades particularmente preferidas el . inhibidor selectivo para reabsorción de norepinefriña es reboxetina, 2-[a-((2-etoxi fenoxi ) benci 1 ] -morfol ina , y sus sales farmacéuticamente aceptables, en su forma ya sea enantiomérica (en particular el (S,S) enantiómero) o racémica. La síntesis de reboxetina racémica se describe con mayor detalle en la patente de los Estados Unidos 4,229,449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden obtener mediante la resolución de la mezcla racémica de enantiómeros que utiliza métodos convencionales en general conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos incluyen de manera enunciativa: la resolución mediante cristalización simple y técnicas croma tográ f ica s , por ejemplo, I .»_ ., L M. i...*..^...^ ^ H? - --***t?l*- > como se muestra en GB 2,167,407. Otros métodos de preparación se describen en US 5,068,433 y US 5,391,735. Reboxetina puede ser una forma de base libre, o puede estar en forma de sal, de preferencia la sal de metansulfonato (también denominada mesilato de reboxetina) . Al grado necesario para dar cumplimiento, las patentes anteriores se incorporan expresamente como referencia . La selección de la dosis del primer componente es aquella que pueda proporcionar alivio al paciente. Como es bien sabido, la dosis de este componente depende de varios factores tales como la potencia del compuesto específico seleccionado, el modo de administración, la edad y peso del paciente, le gravedad de la condición que será tratada, y lo Semejante. Se considera que esto está dentro de la experiencia del técnico y se puede revisar la literatura existente sobre los componentes para determinar la dosificación óptima. Al grado necesario para dar cumplimiento, la síntesis de los componentes y dosis descritas en las patentes o documentos CAS a los que se hace referencia en la porción de Descripción Tecnológica de este documento se incorporan expresamente como referencia.

De manera conveniente, cuando la reboxetina se selecciona como el agente activo, la dosis diaria contiene de entre aproximadamente 0.1 mg y 10 mg . De mayor preferencia, cada dosis del componente contiene de entre aproximadamente 0.5 y 8 mg del ingrediente activo, e incluso de mayor preferencia, cada dosis contiene de entre aproximadamente 0.5 y 5 mg del ingrediente activo. Esta forma de dosis permite que la dosis diaria total se administre en una o dos dosis orales. Esto permitirá que las formulaciones finales contengan 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, o 2.5 mg del activo . También se contemplan expresamente en la presente administraciones mayores a una vez al día o dos veces al día (por ejemplo, 3, 4, 5 ó 6 administraciones al día) . La dosis diaria promedio para adultos de los otros inhibidores para reabsorción de norepinefriña es como sigue. Las dosis expresamente incluyen todos los valores numéricos, totales o en fracciones, dentro del intervalo establecido. Las dosis pediátricas pueden ser menores.

El segundo componente comprende uno o más agentes antimuscarínicos. Ejemplos de estos agentes incluyen tolterodina, propiverina, oxibutinina, trospium, darifenacin, temiverina e ipratropium. En particular se prefiere tolterodina. El nombre químico de tolterodina es Fenol, 2- {3- [bis ( 1-metylet?l ) ammo] -1-fen?lpro?il] -4 -metil-, (R)-, que incluye sus sales farmacéuticamente .sá-^^ yí. &?Ú activas, tales como aquellas descritas anteriormente con respecto al primer componente activo y sus metabolitos activos que se producen i n vi vo . La síntesis de tolterodina se expone en la patente de los Estados Unidos No. 5,382,600. Los metabolitos se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 5,559,269. Al grado necesario para dar cumplimiento, esta patente se incorpora expresamente como referencia. Este compuesto particularmente es útil como un agente ant icolinérgico, y de manera más específica para el tratamiento de la incontinencia. Como es bien sabido, la dosis y régimen de administración (es decir, una, dos, tres o más administraciones por día) del segundo componente dependen de los factores a los que se hizo referencia junto con la selección de dosis del primer compórtente. Al grado necesario para dar cumplimiento, la síntesis de los componentes y la dosis descritas en las patentes o documentos CAS a los que se hizo referencia en la porción Descripción Tecnológica de este documento se incorporan expresamente como referencia. La dosis diaria promedio para adulto del segundo componente es de entre aproximadamente 0.05 mg y 5 mg por kilogramo de peso corporal, administrados en una o más dosis, por l,á,A , ,?.? . >>*»-... *^^.-.. ---........ -^..^,- ....fa,. ,.-- „,.-». „.. „y„^.„....,*.. ejemplo que contengan de entre aproximadamente 0.05 y 250 mg cda una. Las dosis expresamente incluyen todos los valores numéricos, totales o en fracciones, dentro del intervalo establecido. Las dosis 5 pediátricas pueden ser menores. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el componente activo en combinación con un excipiente adecuado. 10 Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de estos métodos e ingredientes es Remington's Farmaceut ical Sciences de E. . Martin 15 (Mark Publ . Co., 15a. Ed., 1975). Al grado necesario para dar cumplimiento, esta referencia se incorpora en la presente como referencia. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección 20 intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular), tópica, oral, intranasal, intravaginal, o rectalmente, con la administración oral que se prefiere particularmente. Para administración terapéutica oral, la 25 composición inventiva se puede combinar con uno o más « ^|jgg^ aá ~*->.^ ~*. * *i ~~ ^i.6 excipientes y se de tabletas ingeribA »( s, cápsulas, elíxires, ? ^ ' i . P a ' o " e a s , gomas de mascar, , as composiciones y pt-, i i i.-' j OS 0.1% del compues, , el porcentaje de 1~ ~ se puede variar y ce: te aproximadamente 0.1 de dosis unitaria or del compuesto ac j i ojies terapéuticamente un nivel eficaz de dosi. Las tablet < c ' as, y lo semejante tamr -e : aglutinantes tal ta, almidón de maíz ^mo fosfato dicálcico; ir. c mo almidón de maíz, a A-1 • lo semejante; un Ji de magnesio; y un agt L .° a , fructuosa, lactosa <<- r?te saborizante tal ro.i o sabopzante oo es simplemente repres i -ia I.U.ULL-. L?S?ti? **-.^> prever otros agentes aglutinantes, excipientes, edulcorantes y lo semejante. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, éßta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o de otra manera para modificar la forma física de la forma de dosis unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, la sacarosa o fructuosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenoS como conservadores, un tinte y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosis unitaria deberá ser farmacéuticamente aceptable y prácticamente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, los componentes activos se pueden incorporar en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos entre los que se incluyen de manera enunciativa: aquellos que dependen de presiones osmóticas para obtener un " perfil deseado de liberación. Se incluyen específicamente las formulaciones diarias de una vez al día para cada uno de los componentes activos. La composición inventiva, que contiene los dos componentes activos, se puede administrar en la misma forma física o concomitantemente de acuerdo con las dosis descritas anteriormente y en los vehículos de liberación descritos anteriormente. La dosis para cada componente activo se puede medir por separado y se puede administrar como una dosis combinada individual o se puede administrar por separado. Las mismas se pueden administrar en el mismo momento o en momentos diferentes siempre y cuando ambos agentes activos estén en el paciente en un tiempo superior a un periodo de 24 horas. Una administración concomitante o concurrente significa que el paciente toma un fármaco dentro de aproximadamente 5 minutos de haber tomado el otro fármaco. Debido a que el objetivo es proporcionar un alivio sintomático rápido al paciente, en la mayoría de los casos cuando el tratamiento se inicia, los dos fármacos se podrían administrar al paciente en tiempos cercanos y típicamente de manera concomitante; después de esto, el tiempo de cada administración del fármaco puede no ser tan importante.

La composición inventiva se utiliza para tratar la incontinencia o cualquiera de las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Estas enfermedades y trastornos se definen en The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV) (American Psychiatric Association (1995)). Al grado necesario para dar cumplimiento, los contenidos de esta referencia y todas las enfermedades o trastornos definidos se incorporan expresamente como referencia. También se considera el tratamiento de la incontinencia de cualquier tipo. Las enfermedades o trastornos representativos incluyen de manera enunciativa los siguientes: obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con la tensión (por ejemplo, trastorno general de ansiedad), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome postraumático por tensión, depresión del sistema inmune, incontinencia, un problema inducido por la tensión con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, la incontinencia de esfuerzo), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza por sectores, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por falta de atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, un trastorno de movimiento (por ejemplo, síndrome de Tourette), trastorno de rebelión oposicional, un trastorno por dolor, neuropatía periférica, trastorno por tensión post raumát ica, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo y el síndrome "fuera de popa" para la inhibición selectiva de reabsorción de serotonina (SSRl) . El tratamiento de las enfermedades o trastornos anteriores se lleva a cabo al suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición inventiva a un mamífero. En la mayoría de los casos éste será un ser humano, aunque el , ganado y aveé e corral) > «y animal-ete ara compañía (por ejemplo, perros, gatfcf 'y caballos) se cubre expresamente en la presente!^ En particular, la composición inventiva se debe utilizar en el tratamiento de la incontinencia (es decir, la incontinencia -Ufe esjfuerzo, la incontinencia de^Flsfuerzo natural, y la incontinencia mezclada) . La* incontinencia urin&fcla de esfuerzo es un síntoma que describe la pérdida ¿ffifroluntaria de la orina al llevar a cabo cualquier actividad que dé origen a presión int ra- abdominaiJ tal como pro ejemplo, al toser o estornudar. La incontinencia de esfuerzo también es un signo clínico, que es la Observación por parte del que está al cuidado, de un chorro de orina que escapa del meato urinario (que 'sé abre) cuando el paciente tose o estornuda. ». La incontinencia de esfuerzo natural (incontinencia por ganas) es el diagnóstico patológico de un esfínter urinario incompetente según se diagnostica mediante una prueba Urodinámica. La incontinencia mezclada es la incontinencia de esfuerzo en combinación la incontinencia por ganas. Lo último es una parte del complejo síntoma de la vejiga muy activa. La retención puede ser debida a una obstrucción del flujo (por ejemplo, una alta presión uretral), detrusor deficiente (músculo de la vejiga), contractilidad o la falta de coordinación entre la contracción del detrusor y la relajación uretral. La combinación inventiva de fármacos se puede utilizar con respecto a la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia por ganas o la incontinencia mezclada. Se espera que la composición novedosa proporcione un alivio rápido a aquellos que sufren de las enfermedades o trastornos anteriores con una cantidad mínima de efectos secundarios dañinos. La invención se describe con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 Se preparó una composición farmacéutica al combinar reboxetina en su forma ya sea racémica o (S,S) entant iomérica con tolterodina en un portador farmacéuticamente aceptable. La composición contuvo cantidades respectivas de reboxetina y tolterodina para suministrar sobre una base diaria entre aproximadamente 0.1 mg y 10 mg de reboxetina y entre aproximadamente 0.05 mg y 4 mg de tolterodina por kilogramo de peso corporal del paciente (por ejemplo, 3 mg a 240 mg de tolterodina para una persona que pesa 60 kg) . La composición se administró a un paciente para el tratamiento de la incontinencia, y en particular la incontinencia de esfuerzo, incontinencia por ganas o incontinencia mezclada.

EJEMPLO 2 Se preparó una primera composición farmacéutica al combinar reboxetina en su forma ya sea racémica o +(S,S) enantiomérica en un portador farmacéuticamente aceptable de tal forma que se pueda suministrar entre aproximadamente 0.1 mg y 10 mg de reboxetina sobre una base diaria. Se preparó una segunda composición farmacéutica al combinar tolterodina en un portador farmacéuticamente aceptable de tal forma que se pueda suministrar entre aproximadamente 0.05 mg y 4 mg de tolterodina por kilogramo de peso corporal del paciente sobre una base diaria. La primera composición se administró a un paciente que sufre de una o más formas de incontinencia una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces o seis veces diariamente de tal forma que la dosis diaria estuviera entre aproximadamente 0.1 y 10 mg . La segunda composición se administró al mismo paciente al mismo tiempo que la administración de la primera composición o en cualquier momento dentro de las 24 horas de la administración de la primera composición una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces o seis veces diariamente de tal forma que la dosis diaria estuviera entre aproximadamente 0.05 mg y 4 mg de tolterodina por kilogramo de peso corporal del paciente. Alternativamente, la segunda composición se podría administrar primero, seguida por la administración de la primera composición como se expuso, al mismo tiempo, o dentro de las 24 horas de la misma. Habiendo descrito la invención en detalle y haciendo referencia a las modalidades preferidas de la misma, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones anexas. r?frltÍiH?É-*iÉil?¡r? r?? ÍIÉ-IÍ n i ' i —

Claims

Rt?VINBICACIONES 1. Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefri a o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. 10 2. La composición según la reivindicación 1, en donde el componente (a) se selecciona del grupo que consiste de tandamina, pirandamina, ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, taloprara, 15 prindamina, nomifensina, viloxacina, tomoxetina, duloxetína, venlafaxina, milnacipran y reboxetina y mezclas de los mismos y, en donde el componente (b) se selecciona del grupo que consiste de tolterodina, propiverina, oxibutinina, trospium, darifenacin, 2$ temiverina e ipratropium y mezclas de los mismos. 3. La composición según la reivindicación 2, en donde el componente (a) es reboxetina en su forma ya sea racémica o +(S,S) enantiomérica y el -**-ú' componente (b) es tolterodina, sus metabolitos activos o mezclas de los mismos. 4. La composición según la reivindicación 3, que contiene entre aproximadamente 0.1 mg y 10 mg de reboxetina y entre aproximadamente 0.05 mg y 4 mg de tolterodina por kilogramo de peso corporal del paciente . 5. La composición según la reivindicación 1, en donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen en el mismo vehículo de liberación. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen en diferentes vehículos de liberación. 7. Un método para tratar la incontinencia o una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinef riña o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. 8. El método según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de obesidad, depresión, 10 esquizofrenia, una enfermedad relacionada con la tensión (.por ejemplo, trastorno general de ansiedad), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome pos traumático por tensión, depresión del sistema inmune, incontinencia, un 15 problema inducido por la tensión con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza por sectores, 20 disfunción sexual en un mamífero, trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, 25 trastorno de hiperactividad por falta de atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, un trastorno de movimiento, trastorno de rebelión oposicional, un trastorno por dolor, neuropatía periférica, trastorno por tensión postraumática, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo y el síndrome "fuera de popa" para la inhibición selectiva de reabsorción de serotonina (SSRl) . 9. El método según la reivindicación 7, en donde la composición se administra rectal, tópica, oral, sublingual, intranasal, transdérmica o parenteralmente . 10. El método según la reivindicación 7, en donde el componente (a) y el componente (b) de la composición se administran simultáneamente. compos ición se a it ant emente . 12. El reivindicación 1 , en donde la enfermedad o trastorno comprende la incontinencia . 13. El método según la reivindicación 12, en donde la incontinencia es la incontinencia de esfuerzo, incontinencia de esfuferzo natural o incontinencia mezclada. 14. El método según la reivindicación 13, en donde el componente (a) de la composición comprende i€boxetina en su forma racémica o enantiomérica y el componente (b) de la composición comprende tolterodina, sus metabolitos activos o mezclas de los mismos . 15. El método según la reivindicación 12, en donde la composición contiene entre aproximadamen'te 0.1 mg y 10 mg de r/eboxetma y entre aproximadamente 0.05 mg y 4 mg de tolterodina por kilogramo de peso corporal del paciente. -y* * ¿ÉfÉt?ÉÉlIß. .^&? 16. Una composición que consiste esencialmente de: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de reboxetina en su forma racémica o enantiomérica o una sal farmacéuticamente eficaz de la misma; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de tolterodina, sus metabolitos activos o combinaciones de los mismos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; 10 en donde los componentes (a) y (b) se mantienen en el mismo o en diferentes vehículos de liberación . 17. El uso de una composición que comprende: 15 (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefriña o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de 20 uno o más agentes antimuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la incontinencia o las enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. 25 ^^^^^H l Aitjtitniíiü-it •"•-"- «"*^-- - • - --*>- --^ — -»- *•'-»«"- - ..^-^»fe^ 18. El uso según la reivindicación 17, en donde el componente (a) comprende reboxetina en su forma racémica o enantiomérica y el componente (b) comprende tolterodina, sus metabolitos activos o mezclas de los mismos. 19. Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefriña o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos para utilizarse como un medicamento. 20. Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefriña seleccionados del grupo que consiste de tandamina, pirandamina, ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, talopram, prindamina, nomifensina, viloxacina, tomoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran y reboxetina y mezclas de jM .¡ ^,m á*í ftütiiflir-.tf'*"-"- * ^ ~**^ >**^ -*•***— *** los mismos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos seleccionados del grupo que consiste de tolterodina, propiverina, oxibutinina, trospium, darifenacin, temiverina e ipratropium y mezclas de los mismos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. 21. La composición según la reivindicación 20, en donde el componente (a) es reboxetina en su forma ya sea racémica o +(S,S) enantiomérica y el componente (b) es darifenacin. 22. La composición según la reivindicación 20, en donde el componente (a) es reboxetina en su forma ya sea racémica o +(S,S) enantiomérica y el componente (b) es trospium. 23. La composición según la reivindicación 20, en donde el componente (a) es reboxetina en su forma ya sea racémica o +(S,S) enantiomérica y el componente (b) es ipratropium. ÍÍM¿Ít' ' ¡ I ini til I r#tlrtHrt?ttlt? .fatip-*---- ...^^.A-.^^»»-^»-....^-.^^ ^.^.^..^^^a^,, ación 20, en donde el componente (a) es duídXetina. 25. La composición según la reivindicación 23, en donde el componeé?e (b) se selecciona del grupo que consiste de tolterodína, darifenacin, trospium, ipratropium y mezclas de los mismos. 26. La composición según la reivindicación 25, que contiene entre aproximadamente 1 mg y 200 mg ?3e duloxetina y entre aproximadamente 0.05 mg y 5 mg del componente (b) por kilogramo de peso corporal del paciente . 27. La composición según la reivindicación 20, en donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen en el mismo vehículo de liberación. 28. La composición según la reivindicación 20, en donde el componente (a) y el componente (b) se mantienen en diferentes vehículos de liberación. 29. Un método para tratar la incontinencia o una enfermedad o trastorno del sistema nervioso centra] en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción de norepinefriña, tandamina, pirandamina. ciclazindol, fluparoxan, lortalamina, talsupram, talopram, prindamina, nomifensina, viloxacina, tomoxetina, duloxetina, venlafaxina, milnacipran y reboxetina y mezclas de los mismos o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes antimuscarínicos seleccionados del grupo que consiste de tolterodina, propiverina, oxibutinina, trospium, darifenacin, temiverina e ipratropium y mezclas de los mismos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. 30. El método según la reivindicación 29, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con la tensión (por ejemplo, trastorno general de ansiedad), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome postraumát ico por tensión, depresión del sistema inmune, incontinencia, un .fe«J ájL¿J ¡.|M^-*..> ..-as.-»« ., r.... ,„.„.„.., .. .... ., ^,^....r.^.^..^... . ^^^^.M^ ^^M??m??iry iá problema inducido por la tensión con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular, trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza por sectores, disfunción sexual en un mamífero, trastorno adictivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia mental, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad por falta de atención, trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno conductual, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, un trastorno de movimiento, trastorno de rebelión oposicional, un trastorno por dolor, neuropatía periférica, trastorno por tensión postraumática , trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico, trastorno afectivo temporal, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo y el síndrome "fuera de popa" para la inhibición selectiva de reabsorción de serotonina (SSRl) . 31. El método según la reivindicación 30, en donde el componente (a) y el componente (b) de la composición se administran simultáneamente. 32. El método según la reivindicación 30, en donde el componente (a) y el componente (b) de la composición se administran concomitantemente . 33. El método según la reivindicación 30, en donde la enfermedad o trastorno comprende la incontinencia. 34. El método según la rei indicación 33, en donde la incontinencia es la incontinencia de esfuerzo, incontinencia de esfuerzo natural o incontinencia mezclada. Se proporciona una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más inhibidores para reabsorción norepinefriña o una sal farmacéuticamente eficaz^ , de los mismos; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más agentes ant ímuscarínicos o una sal farmacéuticamente eficaz de los mismos. La composición es útil para tratar los trastornos o •*• enfermedades del sistema nervioso central, y particularmente es útil para tratar la incontinencia . * * 1