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MXPA02007790A - Derivados de piperazina y piperidina para tratamiento o prevencion de dano neuronal. - Google Patents

Derivados de piperazina y piperidina para tratamiento o prevencion de dano neuronal.

Info

Publication number
MXPA02007790A
MXPA02007790A MXPA02007790A MXPA02007790A MXPA02007790A MX PA02007790 A MXPA02007790 A MX PA02007790A MX PA02007790 A MXPA02007790 A MX PA02007790A MX PA02007790 A MXPA02007790 A MX PA02007790A MX PA02007790 A MXPA02007790 A MX PA02007790A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
straight
branched chain
alkyl
alkenyl
compound
Prior art date
Application number
MXPA02007790A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Mullican
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MXPA02007790A publication Critical patent/MXPA02007790A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de piperazina y piperidina, que son en especial utiles para tratar o prevenir el dano neuronal, en particular el dano asociado con enfermedades neurologicas. Estos compuestos tambien son utiles para estimular el crecimiento nervioso. La invencion tambien proporciona composiciones que contienen los compuestos de la presente invencion y los metodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento o prevencion del dano neuronal o para estimular el crecimiento nervioso.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA Y PIPERIDINA PARA TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE DAÑO NEURONAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de piperazina y piperidina, que en especial son útiles para el tratamiento o la prevención de daño neuronal, en particular el daño asociado con las enfermedades neurológicas . Estos compuestos también son útiles para estimular el crecimiento nervioso. La invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención y los métodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento o la prevención de daño neuronal o para estimular el desarrollo nervioso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades neurológicas están asociadas con la muerte de las células neuronales o la lesión de las mismas. El tratamiento típico de las enfermedades neurológicas incluye medicamentos que tienen la capacidad de inhibir la muerte de las células neuronales . El enfoque más reciente implica la estimulación de la regeneración nerviosa al promover el desarrollo neuronal . El desarrollo neuronal, crítico para la supervivencia de las neuronas, se estimula in vi tro por medio de los factores de crecimiento nervioso (NGF por sus siglas en inglés) . Por ejemplo, el factor neurotrófico derivado de la línea celular Glial (GD?F por sus siglas en inglés) , manifiesta actividad neurotrófica tanto in vivo como ín vi tro y en la actualidad es objeto de investigación en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la insulina y los factores de crecimiento tipo insulina estimulan el crecimiento de las neuritas en células PC12 de feocromocitoma de rata y en neuronas simpatéticas y sensoriales cultivadas [Recio-Pínto et al., J. ?eurosci. , 6, p.1211-1219 (1986)]. La insulina y los factores de crecimiento tipo insulina también estimulan la regeneración de nervios motores lesionados, in vivo e in vi tro [?ear et al., Proc. Nati. Acad. Sci., p.89, 11716-11720 (1992); y Edbladh et al., Brain Res . , 641, p. 76-82 (1994) ] . Del mismo modo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF por sus siglas en inglés) estimula la proliferación [D. Gospodarowicz et al., Cell Differ . , 19, p.l (1986)] y el desarrollo neurales [M.A. Walter et al., Lvmphokine Cvtokine Res . , 12, p. 135 (1993)]. Sin embargo, existen varias desventajas asociadas con el uso de factores de crecimiento nervioso en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Estos no fácilmente atraviesan la barrera hematoencefálica. Son inestables en el plasma y no tienen buenas propiedades de suministro del medicamento. En años recientes, se ha demostrado que las moléculas pequeñas estimulan in vivo el desarrollo de las neuritas. En los individuos que padecen de una enfermedad neurológica, esta estimulación del desarrollo neuronal, protege a las neuronas de la degeneración posterior y acelera la regeneración de las células nerviosas . Por ejemplo, se ha demostrado que el estrógeno promueve el crecimiento de axones y dendritas, que son neuritas generadas por las células nerviosas para comunicarse entre sí, en un cerebro en desarrollo o en un cerebro adulto lesionado [(C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, p. 169-78 (1996); y B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain Res., 87, p. 91.95 (1995)]. El avance de la enfermedad de Alzheimer se retrasa en las mujeres que toman estrógeno. Se supone que el estrógeno complementa al NGF y a otras neurotrofinas y por ello ayuda a las neuronas a diferenciarse y sobrevivir. Otros sitios blanco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas son las proteínas de la clase de las inmunofilinas . Las inmunofilinas son una familia de proteínas solubles mediadoras de la acción de los medicamentos inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina A, FK-506 y rapamicina. Son de particular interés la inmunofilina 12 kDa y la proteína de unión a FK-506 (FKBP12) . La FKBP12 se une a la FK-506 y a la rapamicina, dando lugar a la inhibición de la activación y proliferación de células T. Es interesante que el mecanismo de acción de la FK-506 y la rapamicina sean diferentes. Para revisión, ver, S.H. Solomon, et al., Nature Med. , 1, p. 32-37 (1995) . Se ha reportado que los compuestos con afinidad por la FKBP12 que inhiben la actividad de la rotomasa de la proteína, poseen actividad estimuladora del crecimiento nervioso. [Lyons et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, p. 3191-3195 (1994)]. Muchos de estos compuestos también tienen actividad inmunosupresora. Se ha demostrado que la FK-506 (tacrolimus) actúa sinergéticamente con el NGF al estimular el desarrollo de las neuritas en las células PC12, así como de los ganglios sensoriales [Lyons et al., (1994)]. También se ha demostrado que este compuesto es neuroprotector en la isquemia cerebral focal [J. Sharkey y S.P. Butcher, Nature, 371, p. 336-339 (1994)] y aumenta la velocidad de regeneración axonal en los nervios ciáticos lesionados [B. Gold et al., J. Neurosci. , 15, p. 7509-16 (1995)]. Sin embargo, el uso de compuestos inmunosupresores, tiene la desventaja de que el tratamiento prolongado con estos, puede causar nefrotoxicidad [Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1, p. 162 (1991)], déficit neurológico [P.C. DeGroen et al., N. Enq. J. Med. , 317, p. 861 (1987)] e hipertensión vascular [Kahan et al., N. Enq. J. Med. , 321, p. 1725 (1989)]. Se han descrito subclases de compuestos de unión FKBP, que inhiben la actividad de la rotomasa, pero que supuestamente carecen de función inmunosupresora, para utilizarse en la estimulación del crecimiento nervioso y neuroprotección [ver, Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; WO 98/13343; WO 98/13355; WO 98/29116; WO 98/29117; WO 98/35675; WO 98/37882; WO 98/37885; J.P. Steiner et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, p. 2019-23 (1997); y G.S. Hamilton et al., Bioor . Med. Chem. Lett., 7, 1785-90 (1997) ] . La estimulación de los axones neurales en las células nerviosas por medio de derivados de piperidina, se describe en WO 96/41609. Desde hace mucho se sabe que no es muy prometedor el uso clínico de derivados de piperidina y pirrolidina para estimular el desarrollo axonal, ya que los compuestos son inestables en el plasma y no cruzan la barrera hematoencefálica en las cantidades adecuadas. Más recientemente, se ha descrito el uso de cierta clase de compuestos que carecen de la capacidad para unirse a FKBP y de la función inmunosupresora, en la estimulación del desarrollo nervioso y la prevención de neurodegeneración [ver, WO 98/20891; WO 98/20892; WO Aunque se han dado a conocer una gran variedad de compuestos para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurológicas degenerativas, sólo dos de estos compuestos se encuentran actualmente en pruebas clínicas y ninguno ha sido aprobado para comercializarse. Y mientras que en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,115,569 y 4,374,990, se han descrito compuestos que comparten ciertas similitudes estructurales con los que se exponen en la presente, ninguna de esas patentes muestra o sugiere de manera específica los compuestos de la presente invención, ni hay alguna indicación de que esos compuestos pudieran tener utilidad para estimular el crecimiento nervioso o prevenir la neurodegeneración. Así que existe la necesidad de descubrir y diseñar nuevos compuestos y composiciones que tengan la capacidad para prevenir y/o tratar el daño neuronal asociado con condiciones neuropatológicas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) : Un compuesto de fórmula: en donde: cada Q es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde en el sistema de anillos: a. cada anillo en forma independiente está parcialmente insaturado o totalmente saturado; b. cada anillo comprende de 3 a 7 átomos que independientemente se seleccionan entre C, N, O o S; c. no más de 4 átomos del anillo en Q se seleccionan a partir de N, 0 o S; d. cualquier S es opcionalmente sustituida con S(0) o S(0)a; e. por lo menos un anillo comprende un átomo de N en el anillo, que está sustituido con R1; f. de uno a cinco átomos de hidrógeno en Q están opcional e independientemente reemplazados por halo, -OH, =0, =N-0R1, alquilo (C^-C,) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena P1553 recta o ramificada sustituido con Ar-, -O-alquilo (C^-C,) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada] -Ar, O-alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; 0- [alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] -Ar o O-Ar; y g. Q no es una entidad indol o piroglutámico, en donde cada R1 independientemente se selecciona a partir de: alquilo (C1-C10) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-Cy,) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquenilo o alquinilo (C2-C10) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C^C-^) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-; en donde uno de dos grupos CH2 de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 están opcional e independientemente sustituidos con O, S, S(0), S(0)2, C(0) o N(R2) , en donde si R1 está unido a nitrógeno, el grupo CH2 del R1 unido directamente al nitrógeno no puede estar sustituido con C(0); Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, pirazolinilo, pirazolininilo [sic] , isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,3,4- P1553 tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo o cualquier otro sistema de anillos monocíclico o bicíclico químicamente factible, en donde cada anillo conste de 5 a 7 átomos y en donde cada anillo conste de 0 a 3 heteroátomos que independientemente se seleccionan a partir de N, 0 o S, en donde: cada Ar está opcional e independientemente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, nitro, =0, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada, alquenilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (Cj-C de cadena recta o ramificada], 0-[alquenilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada] , O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -N(R3)(R4), carboxilo, N- (alquil (C,-C,) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C ) de P1553 cadena recta o ramificada) carboxamidas, N,N-di- (alquil (C^-C,) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N- (alquil (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas o N, N-di- (alquil (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas; cada R3 o R* independientemente se seleccionan a partir de alquilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada R2 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (CJ-CJ) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; X se selecciona a partir de C(R2)2, N(R2), N, O, S, S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace -0-, alquilo (C,-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; en donde Y está unido al anillo representado a través de un enlace simple o de un doble enlace; y en donde de uno a dos de los grupos CH2 del alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se sustituyen con 0, S, S(0), S(0)2, P1553 C(0) o N(R2) ; Z es -C(0)- o -CH2- p es 0 ; 1 ó 2 ; cada A o B independientemente se seleccionan a partir de hidrógeno o Ar; o uno entre A y B está ausente; y en donde dos átomos de carbono del ciclo en la estructura del anillo representado opcionalmente están unidos entre sí a través de un alquilo C.-C4 de cadena recta o un alquenilo C2-C4 de cadena recta, para formar una entidad bicíclica. En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) . Estas composiciones pueden utilizarse en métodos para estimular la regeneración neuronal o prevenir el daño neuronal en un paciente o en una célula nerviosa ex vivo . De manera más particular, los métodos de esta invención son útiles para tratar varias enfermedades neurológicas. Entre los ejemplos de estas enfermedades se incluyen la destrucción de los nervios periféricos debida a lesión física o enfermedades como la diabetes; lesiones físicas en el sistema nervioso central (por ejemplo, en el cerebro o la médula espinal) ; accidente cerebrovascular; trastornos neurológicos debidos a la degeneración nerviosa, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amilotrófica.
P1553 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) (I) , en donde : cada Q es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde en el sistema de anillos: a. cada anillo en forma independiente está parcialmente insaturado o totalmente saturado; b. cada anillo comprende de 3 a 7 átomos que independientemente se seleccionan entre C, N, O o S; c. no más de 4 átomos del anillo en Q se seleccionan a partir de N, O o S; d. cualquier S es opcionalmente sustituida con S(0) o S(0)2; e. por lo menos un anillo comprende un átomo de N en el anillo, que está sustituido con R1; f. de uno a cinco átomos de hidrógeno en Q están opcional e independientemente reemplazados por halo, -OH, =0, =N-OR1, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena P1553 recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, -O-alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C-^C,) de cadena recta o ramificada] -Ar, O-alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; O- [alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] -Ar o O-Ar; y g. Q no es una entidad indol o piroglutámico, en donde cada R1 independientemente se selecciona a partir de: alquilo (Cj-Cy,) de cadena recta o ramificada, alquilo (CJ-CJJ,) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquilo (Cj-C^) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo, alquenilo o alquinilo (C2-C10) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C10) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-; en donde uno de dos grupos CH2 de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 están opcional e independientemente sustituidos con O, S, S(0), S(0)2, C(O) o N(R2) , en donde si R1 está unido a nitrógeno, el grupo CH2 del R1 unido directamente al nitrógeno no puede estar sustituido con C(0); Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, P1553 pirazolinilo, pirazolininilo [sic] , isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazslilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo o cualquier otro sistema de anillos monocíclico o bicíclico químicamente factible, en donde cada anillo conste de 5 a 7 átomos y en donde cada anillo conste de 0 a 3 heteroátomos que independientemente se seleccionan a partir de N, 0 o S, en donde cada Ar está opcional e independientemente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, nitro, =0, -S03H, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, O- [alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada] , 0- [alquenilo (C-C) de cadena recta o ramificada], O-bencilo, O-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -N(R3)(R4), carboxilo, N- (alquil (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N, N-di- (alquil (C-^Cg) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N- (alquil (C^-C8) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas o N,N-di- (alquil (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas ,- cada R3 o R1 independientemente se seleccionan a partir de alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada R2 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C.-C8) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; X se selecciona a partir de C(R2)2, N(R2) , N, O, S, S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace -O-, alquilo (C^-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; en donde Y está unido al anillo representado a través de un enlace simple o de un doble enlace; y en donde de uno a dos de los P1553 grupos CH2 del alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se sustituyen con 0, S, S(0), S(0)2, C(0) o N (R2) ; p es 0 ; 1 ó 2 ; cada A o B independientemente se seleccionan a partir de hidrógeno o Ar; o uno entre A y B está ausente; y en donde dos átomos de carbono del ciclo en la estructura del anillo representado, opcionalmente están unidos entre sí a través de un alquilo C^C^ de cadena recta o un alquenilo C2-C1 de cadena recta, para formar una entidad bicíclica. El término "átomo del anillo", en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a un átomo de la cadena principal y que forma el anillo. Estos átomos se seleccionan a partir de C, ?, 0 o S y están unidos a otros 2 ó 3 de estos átomos del anillo (3 en el caso de ciertos átomos de anillo en un sistema de anillos bicíclico) . El término "átomo del anillo" no incluye al hidrógeno. Será muy evidente para los expertos que los términos "alquilo" y "alquenilo" cuando se utilizan en la definición de Y, representan aquellas porciones de una entidad alifática para la cual la valencia apropiada se completa por las entidades unidas a Y (es decir, en un extremo, el átomo de anillo al cual está unido Y; y por el otro extremo, A y B) . Así, como ejemplo, para los fines de esta invención, Y se considera un alquilo C2 en cada una de las siguientes estructuras (la entidad que representa Y se muestra en negritas) : Los compuestos anteriores específicamente excluyen aquellos compuestos en los que Q es una entidad indol o piroglutámico. Tales compuestos son conocidos en la técnica y no quedan dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un indol en la posición Q se describen en la publicación de Patente Europea No. 0 624 575 y en C . Kuehm-Caubere et al., J. Med. Chem. 40, p. 1201-10 (1997) como inhibidores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de oxidación de la membrana lipídica. Compuestos que tienen una piroglutamida en Q se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,102,882 como nootrópicos . Los solicitantes consideran que los compuestos en los que Q es un indol o una piroglutamida, presentarán actividad estimuladora del crecimiento nervioso y/o protegerán contra la neurodegeneración. Esta actividad no se describe ni se sugiere en la técnica anterior. Por lo P1553 tanto, los métodos de la presente invención no excluyen el uso de compuestos en donde Q es una entidad indol o piroglutamida. Según una modalidad preferida de la presente invención, en un compuesto de fórmula (I) , Q se selecciona a partir de un anillo heterocíclico parcialmente insaturado o totalmente saturado de 5 a 6 miembros, que contiene un solo átomo de anillo de nitrógeno y de cuatro a cinco átomos de anillo de carbono, en donde el anillo opcionalmente está fusionado con un anillo de tres miembros. Con preferencia Q es piperidilo, pirrolidilo o (3-azabiciclo [3.1.0]hexilo) . Con preferencia superlativa Q es piperidilo o pirrolidilo, opcionalmente sustituido en uno de los carbonos del anillo con fenilo, metilo o hidroxi; o Q es 3-3-azaabiciclo [3.1.0] hexilo . Según otra modalidad preferida, R1 se selecciona a partir de alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada-Ar, alquilo (C^-C,) de cadena recta o ramificada-cicloalquilo, alquenilo (C3-C6) de cadena recta o ramificada o alquenil (C3-C6) de cadena recta o ramificada-A . Con mayor preferencia R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, -CH -fenilo, -CH -metilfenilo, -CH -metoxifenilo, -CH, P1553 fluorofenilo, -CH2-difluorofenilo, -CH2-CH2-fenilo, -CHj- ciclopropilo, -CH2-CH=C- (CH3)2, -CH2-CH=CH2 o -CHa-CH=CH- fenilo. Aun en otra modalidad preferida, p es 0 ó 1; y X es C o N. En otra modalidad preferida del compuesto de fórmula (I), Y es un enlace, -O-, -CH< o =CH<. Según otra modalidad preferida, uno de los sustituyentes A o B está ausente o se selecciona entre de hidrógeno, fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y el otro de los sustituyentes A o B se selecciona entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo . Algunas de las modalidades que más se prefieren en esta invención comprenden los compuestos enunciados en la Tabla 1 y la Tabla 2 a continuación y los compuestos presentados en los Ejemplos.
P1553 Se prefieren aún más los compuestos 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278 ó 279 Los compuestos de fórmula (I) pueden ser estereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros estables. La invención concibe todos los isómeros posibles, por ejemplo, isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad a través de los métodos de síntesis conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de la forma que se muestra en cualquiera de los Esquemas 1 a 7 : P1553 Esquema 1 Esquema 2 Método A: Cloruro de pivaloilo, diisopropiletilamina, CH2C CH2CI2 Método B: HOBT, ?DC (u otros reactivos de acoplamiento con amid , CH2CI2 53 Esquema 3 Esquema 4 3 Esquema 5 Método A (cuando Y=CO o S02): CI-Y(A)B, f-PrEtN, CH2CI Método B (cuando Y=enlace o carbono sp3) : Br(o CI)-Y(A)B, K2C03, CH3CN (o DMF) Esquema 6 3 Esquema 7 En los 7 esquemas representados, se utilizan las siguientes abreviaturas: tBu-C(0)-Cl = cloruro de pivaloilo; iPr2EtN = diisopropiletilamina; DCM = diclorometano; HCl = gas de cloruro de hidrógeno; EtOAc = acetato de etilo; Et3? = trietilamina; DMF = dimetilformamida; THF = tetrahidrofurano; MeOH = metanol; Bu^NI = yoduro de tetrabutilamonio; HOBT = N-hidroxibenzotriazol ; EDC = clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; LAH = hidruro de litio y aluminio. Los esquemas 3, 4 y 7 son del tipo de química combinatoria, en donde se utilizan ractivos unidos a un soporte sólido de poliestireno ("SP") . Cada uno de estos esquemas se describen con más P1553 detalle en la sección de Ejemplos. Un experto en la técnica tomará en consideración los métodos análogos de síntesis para preparar los compuestos de fórmula (I) . La actividad estimuladora del crecimiento nervioso que poseen los compuestos de está invención, en principio puede evaluarse por medio de varias pruebas de cultivo celular conocidas en el campo técnico. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden evaluar en un ensayo de desarrollo de neuritas por medio de células de feocromocitoma PC12, tal como se describe en Lyons et al., PNAS , 91, p. 3191-3195 (1994) . Se puede llevar a cabo una prueba similar en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Como alternativa, se puede utilizar la prueba de ganglios de raíz dorsal de pollo que se describe en la Patente de los Estados Unidos ?o. 5,614,547 o en G.S. Hamilton et al., Bioorq. Med. Chem. Lett., (1997) y referencia citadas en la misma. Los compuestos de esta invención también se pueden probar in vivo para evaluar su actividad estimuladora del crecimiento nervioso, por medio de un modelo de enfermedad de Parkinson en ratón [J.P. Steiner et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, p. 2019-23 (1997), Patente de los Estados Unidos No. 5,721,256] o del aplastamiento quirúrgico del nervio ciático en ratas.
P1553 La actividad neuroprotectora de los compuestos de esta invención se puede valuar por medio de células mesencéfalicas ventrales embrionarias en cultivos que posteriormente se exponen al agonista del receptor de glutamato NMDA. Esta prueba se describe con detalle en la sección de Ejemplos. Según otra modalidad, esta invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, en forma no exclusiva, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana, substancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos de origen vegetal, agua, sales o electrólitos, por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato hidrogenado de sodio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilen glicol, carboximeticelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilen glicol y cera de lana. En otra modalidad, la composición farmacéutica de P1553 la presente invención está constituida por un compuesto de fórmula (I) , un vehículo farmacéuticamente aceptable y un factor neurotrófico. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "factor neurotrófico", se refiere a compuestos que tienen la capacidad de estimular el crecimiento o proliferación del tejido nervioso. En la técnica se han identificado varios factores neurotróficos y cualquier de ellos puede utilizarse en las composiciones de esta invención. Estos factores neurotróficos incluyen, en forma no exclusiva, factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos, por ejemplo, gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BD?F) , factores neurotróficos ciliares (C?TF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GD?F) , neurotrofina 3 (?T-3) y neurotrofina 4/5 (?T-4/5) . El factor neurotrófico que más se prefiere en las composiciones de esta invención es el ?GF. En la presente, los compuestos descritos utilizados en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, se definen de tal manera que incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un P1553 "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, éster o sal de ese éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de esta invención o de cualquier otro compuesto que al administrarse a un paciente, sea capaz de aportar (de manera directa o indirecta) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para estimular la regeneración o prevenir el daño de las neuronas provocado por una enfermedad o un trauma físico. Si se utilizan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, estas sales de preferencia se derivan de ácidos y bases orgánicas o inorgánicas. Entro estas sales se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato . Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales P1553 de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos como arginina, lisina y otras. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tipo haluros de alquilo de cadena corta, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos, por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Así se obtienen productos óleosolubles u óleodispersables . Los compuestos descritos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también pueden modificarse agregando grupos funcionales apropiados, con el fin de reforzar propiedades biológicas selectivas. En la técnica se conocen estas modificaciones e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, el sistema sanguíneo, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumentan la disponibilidad oral, la solubilidad de manera que permiten la administración por medio de inyección, alteran el metabolismo y la velocidad de excreción.
P1553 Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación de rocío, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de implante de un reservorio. El término "parenteral" en el sentido que se utiliza en la presente, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención, pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Esta suspensiones pueden formularse según las técnicas conocidas en el campo técnico, utilizando dispersantes o agentes humectantes y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se incluyen la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, por lo general se emplean aceites fijos como disolventes o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, entre los que se incluyen los P1553 mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos como el oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, por ejemplo, el aceite de oliva o el aceite de ricino, en especial sus derivados polioxietilados . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante constituida por un alcohol de cadena larga, por ejemplo, el alcohol de la Ph. Helv. (Farmacopea Helvética) o uno similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, entre las que se incluyen en forma no exclusiva, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas . En el caso de las tabletas para uso oral, los vehículos que por lo general se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz. Por lo general también se adicionan agentes lubricantes como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, lo diluyentes que se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes, saborizante o colorantes.
P1553 Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido ala temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funda en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilen glicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, también se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando el blanco de tratamiento incluye áreas u órganos que son fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica, entre las que se incluyen enfermedades de los ojos, la piel o las vías intestinales inferiores. Con facilidad se preparan formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica en el tracto intestinal inferior se puede realizar con una formulación de supositorio rectal (antes mencionado) o con una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos de aplicación tópica. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o P1553 disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificable y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables . Los vehículos adecuados incluyen, en forma no exclusiva, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril con pH regulado, isotónica con o sin conservador, por ejemplo, cloruro de benzalconio. En forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de un ungüento, por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, también se pueden administrar mediante aerosol nasal o por inhalación. Estas composiciones se preparan según técnicas muy conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en P1553 solución salina utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbones y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. La cantidad, tanto de los compuestos descritos como de los factores neurotróficos que se pueden combinar con los materiales que actúan como vehículos, para producir una forma de dosificación simple, variarán dependiendo del hospedero que se va a tratar y del modo particular de administración. De preferencia, las composiciones deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosis de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto descrito. Si en la composición está presente un factor neurotrófico, entonces puede administrarse al paciente que recibe estas composiciones, una dosis de 0.01 µg a 100 mg/kg de peso corporal/día del factor neurotrófico. También se deberá entender que la dosificación y el régimen de tratamiento específico para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores, entre los que se incluyen, la actividad del compuesto específico que se emplea, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos, el criterio del médico y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La P1553 cantidad de ingredientes activos dependerá también del compuesto particular y del factor neurotrófico en la composición. Según otra modalidad, esta invención proporciona métodos para promover la regeneración o prevenir el daño neuronal in vivo o en una célula nerviosa ex vivo . Estos métodos comprenden una etapa en la que se tratan las células nerviosas, células glial, células cromafin o células del tallo con cualquiera de los compuestos que ya se describieron. De preferencia este método promueve la regeneración o previene el daño neuronal en un paciente y el compuesto se formula en una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto utilizado en estos métodos es de aproximadamente entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/dia . Según una modalidad alternativa, el método para estimular la regeneración o prevenir el daño neuronal, comprende una etapa adicional en la que se tratan las células nerviosas con un factor neurotrófico, como los que están contenidos en las composiciones farmacéuticas de esta invención. Esta modalidad incluye administrar el compuesto y el agente neurotrófico en una forma de dosis única o en formas de dosificación múltiple por separado. Si se utilizan las formas de dosificación por separado, se pueden P1553 administrar en forma simultánea, consecutiva o en un intervalo menor a aproximadamente 5 horas entre una y otra. Según otra modalidad, los métodos de esta invención se utilizan para estimular el crecimiento axonal en las células nerviosas. Por lo tanto, los compuestos son adecuados para tratar o prevenir el daño neuronal ocasionado por una amplia variedad de enfermedades o traumas físicos. Estos incluyen, en forma no exclusiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, ataque e isquemia asociados con accidente cerebrovascular, paropatía neural, otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuromotoras , neuropatías periféricas, entre las que se incluyen quimioneuropatías, lesión del nervio ciático, lesiones de la médula espinal o cerebrales, lesión del nervio facial, lesión nerviosa asociada con cirugía, quimioterapia, retinopatía, degeneración muscular, depresión o esquizofrenia. Los métodos de esta invención utilizados para estimular el crecimiento axonal en las células nerviosas también son útiles para aumentar la supervivencia y diferenciación de un injerto nervioso, aumentar la supervivencia y diferenciación en trasplantes de células del tallo y aumentar la supervivencia y diferenciación en trasplantes de células glial.
P1553 En una modalidad particularmente preferida de la invención, el método se utiliza para tratar un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones, enfermedad de Huntington y enfermedades de fibrilización proteica, por ejemplo, enfermedad difusa con cuerpos de Le y, variante con cuerpos de Le y de la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar (Famillal British Dementia) y demencia frontotemporal .
P1553 Con mayor preferencia, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amilotrófica, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, neuralgias, atrofias musculares y síndrome Guillain-Barre. Para utilizarse como medicamentos, los compuestos según la invención, se administran en forma de una preparación farmacéutica que contiene no sólo el ingrediente activo sino vehículos, sustancias auxiliares y/o aditivos adecuados para administración entérica o parenteral. La administración puede ser oral o sublingual, como sólido en forma de cápsulas o tabletas, como líquido en forma de soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles o emulsiones; o rectal en forma de supositorios; o en forma de soluciones inyectables que pueden administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa o que pueden administrarse por vía tópica o intratecal. Las substancias auxiliares para la formulación medicinal deseada incluyen vehículos inertes orgánicos e inorgánicos que son muy conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidones, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polioxialquilen glicoles, etc. Las formulaciones medicinales también pueden contener conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes o sales, con el fin de cambiar P1553 la presión osmótica o funcionar como amortiguadores . Las soluciones o suspensiones inyectables son adecuadas para la administración parenteral y en especial las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxi-etoxilado . Como sistemas portadores se pueden utilizar, substancias surfactantes auxiliares, por ejemplo, las sales del ácido gálico, los fosfolípidos de origen vegetal o animal o mezclas de los mismos y liposomas o sus componentes. El efecto neurotrófico de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención y de sus sales fisiológicamente aceptables, se puede determinar por medio de varios ensayos en cultivos celulares, que son conocidos en la técnica o por medio del ensayo descrito en el Ejemplo 66. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden evaluarse en cuanto a desarrollo de neurítico utilizando células de feocromocitoma PC12 según se describe en W.E. Lyons et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 91, p. 3191-3195 (1994) . Se puede llevar a cabo una prueba similar en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Como alternativa, se puede utilizar la prueba de ganglios de raíz dorsal de pollo descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,547 o en G.S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. , (1997) y referencias citadas en la misma.
P1553 Los compuestos de esta invención también se pueden evaluar in vivo con respecto a su actividad de inducción del crecimiento nervioso, utilizando un modelo de enfermedad de Parkinson en ratón [J.P. Steiner et al., Proc. Nati . Acad. Sci. USA, 94, p. 2019-23 (1997)]. Con el fin de que esta invención se comprenda mejor, se describen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen sólo fines de ilustración y de ninguna manera deberán considerarse como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplo 1 1- [ (S) -2- (1, 1-difenilmetil) -pirrolidin-1-il] -1- ( (S) -1-etil-piperidin-2-il) -metanona (Compuesto 27) A una solución de ácido 1-etil- (2S) -piperidin-2-carboxílico (158 mg, 1.0 mmoles, 1.2 eq. ) en 5 mL de DCM anhidro se adicionó ?,?-diisopropil etilamina (585 µL, 3.4 mmoles, 4.0 eq. ) . La reacción se mantuvo en agitación en atmósfera de ?2 durante 10 minutos, luego se trató con cloruro de pivaloilo (124 µL, 1.0 mmoles, 1.2 eq. ) gota a P1553 gota por medio de una jeringa. La reacción se agitó durante 1.5 horas, luego se trató gota a gota con una solución de (S) -2- (1, 1-difenilmetil) -pirrolidina (199 mg, 0.84 mmoles, 1.0 eq) en 2 mL de DCM anhidro y se agitó a temperatura ambiente ("TA") durante 96 horas. La reacción se diluyó con 20 mL de DCM y se lavó con 20 mL de solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con 20 mL de DCM, luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (98/2 diclorometano/metanol) y se obtuvieron 261 mg de producto. Luego el producto se disolvió en 20 mL de DCM y se lavó dos veces con solución saturada de ?aHC03. La fase básica se extrajo una vez con 20 mL de DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío, se obtuvieron 172 mg (58%) del compuesto esperado. H ?MR (Bruker, 500 MHz, CD30D) : d 7.50-7.10 (m, 10H) , 5.25 (m, 1H) , 4.50-4.10 (dd, rotómeros, 1H) , 4.00-3.65 (m, 1H) , 3.60-3.30 (m, 1H) , 3.20-2.80 (m, 2H) , 2.70-2.50 & 2.30-2.15 (m, rotómeros, 1H) ; 2.10-1.20 (m, 12H) , 1.10 & 0.90 (t, rotómeros, 3H) ppm, MS (M + H) 377. Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se prepararon los compuestos que se presentan en los P1553 Ejemplos 2 a 8: Ejemplo 2 1- [4- (1, l-difenilmetil)piperazin-l-il] -1- ( (S) -1-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 1) ? NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.35 (m, 4H) , 7.18 (m, 4H) , 7.11 ( , 2H) , 4.16 (s, 1H, Ph2CH) , 3.99 (br s, 1H) , 3.78 (br. s, 1H) , 3.61 (br. s, 1H) , 3.51 (br. s, 1H) , 2.98 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.32-2.22 (m, 4H) , 2.10 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.62-1.38 (m, 5H) , 1.18 (m, 1H) , 0.95 (t, 3H) ppm, MS (M+H) : 392.5 Ejemplo 3 1- [4- (1, 1-dif enilmetil )piperazin-l-il] -1- ( (R) -1-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 15) "H NMR (CDC1,, 500 MHz) d 7.35 (m, 4H) , 7.2 (m, 4H) , 7.08 P1553 (m, 2H) , 4.12 (s, 1H) , 3.98 (br. s, 1H) , 3.78 (br. s, 1H) , 3.59 (br. s, 1H) , 3.51 (br. s, 1H) , 2.98 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.35-2.25 (m, 4H) , 2.10 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.65-1.40 (m, 5H) , 1.14 (m, 1H) , 0.95 (t, 3H) ppm, MS (M+H): 392.5 Ejemplo 4 1- (5-bencil-2 5-diaza-biciclo [2.2.1] -hept-2-il) -1- ( (S) -1-etil-piperidino-2-il) -metanona (Compuesto 24) 82 mg (33%) del producto cristalino. H NMR (Bruker 500MHz, CD30D) : d 1.1 (m, 3H) ; 1.2-1.5 (m, 2H) ; 1.5-1.9 (m, 6H) ; 2.0-2.4 (m, 3H) ; 2.6-2.8 (m, 2H) 2.9 (m, 1H) ; 3.1-3.3 (m, 2H) ; 3.4-3.65 (m, 2H) ; 3.7-3.9 (m, 2H) ; 4.6-4.8 (dd, 1H) ; 7.2 (t, 1H) ; 7.3-7.4 (m, 4H)ppm, MS (M+H): 377 E emplo 5 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -1- ( (S) -l-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 16) .
P1553 *H NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.25 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H) , 3.95 (br. s, 1H) , 3.74 (br. s, 1H) , 3.61 (br. s, 1H) , 3.52 (br. s, 1H) , 3.41 (s, 2H, PhCH2) , 3.04 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.36-2.28 (m, 4H) , 2.12 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.71-1.42 (m, 4H) , 1.18 (m, 1H) , 0.95 (t, 3H) ppm, MS (M+H): 316.4 Ejemplo 6 1- (4-bencilpiperidin-l-il) -1- ( (S) -l-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 26) . *H NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.25-7.05 (m, 5H) , 4.65 (br. s, 1H) , 4.54 (d, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 2.58-2.38 (m, 4H) , 2.12 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 1.7-1.38 (m, 7H) , 1.22 (m, 1H) , 1.06 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) ppm, MS (M+H) : 315.4 E emplo 7 1- {4- [1, 1-bis- (4-f luorof enil)metil]-piperazin-l-il}-l-( (S)- P1553 1-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 25) . TI NMR (CDCI3, 500 MHz) d 7.53 (m, 4H) , 7.14 (m, 4H) , 4.39 (s, 1H) , 4.22 (br. s, 1H) , 3.98 (br. s, 1H) , 3.84 (br. s, 1H) , 3.74 (br. s, 1H) , 3.25 (m, 2H) , 2.81 ( , 1H) , 2.54 ( , 2H) , 2.48 (m, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.90 (m, 2H) , 1.84-1.62 (m, 3H) , 1.41 (m, 1H) , 1.18 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 8 1- [ (1S, 4S) -5- (1, 1-difenilmetil) -5-diazabiciclo [2.2. l]hept-2-xl] -1- ( (S) -l-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 17).
Tí NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.38 (m, 4H) , 7.18 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 4.76 (s, 0.5H) , 4.52 (s,lH), 4.43 (s, 0.5H), 3.65 (m, 1H), 3.38 (m, 1H) , 3.22-2.98 (m, 2H) , 2.85-2.46 (m, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.92-1.10 (m, 9H),1.02 & 0.97 (dos t, 3H) ppm.
P1553 Ejemplo 9 1- [4- (1, 1-difenil-metil) -piperazin-1-il] -1- [ (S) -1- (4-fluoro-bencil) -piperidin-2-il] -metanona (Compuesto 21). A una solución de 120 mg de clorhidrato de l-[4- (1, l-difenil-metil)piperazin-l-il] -1- (S) -piperidin-2-il-metanona (0.28 mmoles, 1 eq. ) en 10 mL de acetonitrilo, se le adicionaron 300 mg de carbonato de potasio (2.17 mmoles, 8 eq) y 200 µL de bromuro de 4-fluorobencilo (1.6 mmoles, 6 eq. ) . La reacción se dejó en agitación a 25°C durante 1 hora y luego se concentró hasta obtener un sólido blanco que se extrajo con diclorometano y se concentró hasta obtener un aceite de color amarillo pálido. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20:1 cloruro de metileno:metanol, Rf = 0.2), se obtuvieron 56 mg (0.118 mmoles, 42% de rendimiento) de l-[4-(l,l-difenilmetil) -piperazin-1-il] -1- (S) -1- (4-fluorobencil) -piperidin-2-il]metanona como un aceite transparente. TI NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.35-7.05 (10 H, m, Ar) , 6.90-6.75 (4 H, P1553 m, Ar) , 4.05 (1 H, s, P jCH) , 3.7 (1 H, d, m, ArCH2) , 3.5 (1 H, br s) , 3.1 (1 H, m) , 2.2 (4 H, br s) , 1.5 (4 H, br s) , 1.35 (3 H, br s) , 1.1 (2 H, br s) ppm. MS : 472.44 (M+H) encontrado .
Ejemplo 10 1- ( (S) -l-bencil-piperidin-2-il) -1- [4- (1, 1-difenil-metil) -piperazin-1-il] -metanona (Compuesto 20). El compuesto 20 se preparó de manera similar al compuesto 21 anterior del Ejemplo 9. I NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.35-7.05 (15 H, m, Ar) , 4.10 (1 H, s, Ph2CH) , 3.8 (1 H, d, m, ArCH,), 3.5 (3 H, br s) , 3.1 (1 H, m) , 2.85 (1 H, br s) , 2.2 (4 H, br s) , 1.5 (4 H, br s) , 1.35 (3 H, br s) , 1.1 (2 H, br s) ppm. MS: 454.47 (M+H) encontrado.
Ej emplo 11 P1553 Síntesis combinatoria de compuestos conforme al esquema 3 A una mezcla de ácido N-etilpipecolínico (0.157 g, 1.0 mmoles) en 14 L de CE^Cl., se le adicionó cloruro de pivaloilo (0.121 g, 1.01 mmoles) puro. Después de 1 hora, 1 mL de la solución resultante se adicionó a 14 pozos de un bloque de reacción que contenía resina morfolinometil poliestireno HL (100 mg, 0.4 mmoles) y el amino derivado apropiado (0.2 mmoles) en 2 mL de CH2C12 seco. Después de agitar durante 12 horas, se adicionó poliestireno metil isocianato (80 mg, 0.1 mmoles) y la solución de reacción se agitó durante 12 horas más. Por filtración y evaporación se obtuvieron los amido derivados crudos. La purificación se llevó a cabo con extracción en fase sólida (SPE-C) con metanol y metanol/hidróxido de amonio para obtener el producto esperado . Los compuestos 1 y 2 se sintetizaron de esta manera .
Ejemplo 12 Síntesis combinatoria de compuestos conforme al esquema 4 A la resina N-ciclohexancarbodiimida-N' -propiloximetil poliestireno (150 mg, 0.15 mmoles) presente en los pozos de un bloque de reacción, se le adicionó el derivado puro del ácido carboxílico apropiado (0.075 mmoles) . En cada pozo se adicionaron 3 mL de 1- P1553 bencidrilpiperazina (0.05 mmoles) en CH2C12 seco. Después de agitar durante 12 horas, se adicionó poliestireno metil isocianato (80 mg, 0.1 mmoles) y la solución de reacción se agitó durante 12 horas más. La filtración y evaporación dio lugar a los amido derivados crudos. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC en fase inversa con HjO/acetonitrilo (0.1% TFA) para dar el producto esperado como sal trifluoroacetato . Los compuestos 4, 7, 8 y 11 se sintetizaron de esta manera.
Ejemplo 13 Síntesis de ( (2S, 4R) -l-bencil-4-hidroxipirrolidin-2-il) - (4- bencilpiperidin-1-il) -metanona (Compuesto 30) Etapa A.
Ester bencílico del ácido (2S,4R) -2- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -4-hidroxipirrolidin-l-sarboxilico (Compuesto 32). Se disolvió el éster 1-bencílico del ácido (2S, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-l, 2-dicarboxílico (5.00 g, 19 P1553 mmoles) en 50 mL de diclorometano anhidro y 11 mL (63 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina. Gota a gota se adicionó cloruro de pivaloilo (2.32 mL, 19 mmoles) y la solución se agitó durante 1 hora. Después, se adicionó 4-bencilpiperidina (2.76 mL, 16 mmoles) y la solución se mantuvo en agitación durante 16 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía flash (Si02) eluyendo con un gradiente desde acetato de etilo a diclorometano a 2.0% de metano, en diclorometano. TI NMR (CDC13, 500MHz) : d 0.8-1.3 (m, 2H) ; 1.3-1.9 (m, 4H) ; 2.0-2.15 (m, 2H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.3-2.5 (m, 1H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.7-3.1 (4t, 1H) ; 3.6 (d, 0.5H) ; 3.7 (m, 0.5H); 3.8 (m, 1.5H) ; 4.0 (t, 0.5H) ; 4.4-4.7 (m, 2H) ; 5.0-5.3 (m, 2H) ; 7.0-7.4 (m, 10H) ppm. MS: m/z 423 (M+l).
Etapa B . (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S,4R) -4-hidroxipirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 33). =3 Se disolvió el éster bencílico del ácido (2S,4R)-2- (4-bencil-piperidin-1-carbonil) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico (2.77 g, 6.5 mmoles) en 50 mL de EtOH anhidro y se desgasificó con N2. Se adicionó Pd(OH)2 (1.7 g, cat.) y se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó hasta dar una espuma de color naranja (1.96 g, 100%). TI NMR (CDC13, 500MHz): d 0.9-1.2 (m, 2H) ; 1.5-1.8 (m, 4H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.4 (m, 3H) ; 2.8 (q, 1H) ; 3.0 (dd, 1H) ; 3.1 (dd, 1H) ; 3.8 (d, 1H) ; 4.2 (t, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1 (t, 1H) ; 7.2 (m, 2H) ppm. MS : m/z 289 (M+l) Etapa C. ( (2S,4R) -l-bencil-4-hidroxipirrolidin-2-il) - (4-bencilpiperidin-1-il) -metanona (Compuesto 30). Se disolvió (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S, 4R) -4-hidroxi-pirrolidin-2-il) -metanona (1.74 g, 6.0 mmoles) en 100 mL de acetonitrilo. Se adicionó carbonato de potasio (3.34 g, 24 mmoles) a la solución y después bromuro de bencilo (0.450 mL, 6.0 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite viscoso. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) eluyendo con un gradiente de EtOAc a 9:1 EtOAc/metanol para dar 1.13 g (50%) del producto esperado. TI NMR (CDC13, 500 MHz): d 1.0 (m, 2H) ; 1.45 (d, 0.5 H) ; 1.5-1.7 (amplio d, 2.5 H) ; 1.7-2.0 (m, 2H) ; 2.0-2.1 (m, 0.5H); 2.1-2.2 (m, 0.5H) ; 2.3-2.6 (m, 4H) ; 2.6-2.8 (m, 1H) ; 3.4 (amplio s, 1H) ; 3.5-3.7 (m, 1H) ; 3.8 (amplio s, 2H) ; 3.9 (d, 1H) ; 4.4 (amplio s, 1H) ; 4.5 (amplio t, 1H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1-7.3 (m, 8H) ppm. MS : m/z 379 (M+l).
Ejemplo 14 (2S) -l-bencil-5- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-3-ona (Compuesto 29) . Se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (0.065 mL, 0.72 mmoles) a una solución fría (-78°C) de DMSO (0.10 mL, 1.37 mmoles) en 10 mL de diclorometano anhidro. La mezcla se agitó a -65°C durante 2 horas. Gota a gota se adicionó a la solución ( (2S, 4R) -l-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-2-il) - (4-bencil-piperidin-l-il) -metanona (140 mg, 0.37 mmoles) en 5 mL de diclorometano anhidro. Después de agitar durante 2.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0.35 mL, 2 mmoles). La reacción se calentó a 0°C y se diluyó con diclorometano. La reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) utilizando un gradiente de diclorometano a MeOH al 2% en diclorometano y se obtuvieron. TI NMR (CDC13, 500MHz) d 1.0 (m, 2H) ; 1.5-1.6 (m, 1H) ; 1.6-1.7 (m, 2H) ; 2.3-2.5 (m, 4H) ; 2.6 (d, 1H) ; 2.7-2.8 (m, 1H) ; 3.0 (d, 1H) ; 3.5 (t, 1H) ; 3.6-3.8 (m, 2H) ; 3.9 (br. s, 1H) ; 4.1 (br. s, 1H) ; 4.5 (br. s, 1H) ; 7.05 (t, 2H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.25 (m, 7 H) ppm. MS : m/z 377 (M+l).
Ejemplo 15 (2S) -l-bencil-5- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-3-ona O-metil-oxima (Compuesto 31) . (S) -l-bencil-5- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) - P1553 pirrolidin-3-ona (compuesto 29) (70 mg, 0.19 mmoles) y clorhidrato de metoxilamina (20 mg, 0.25 mmoles) se mezclaron con 5 mL de metanol anhidro y se calentaron a 40°C durante 2 horas. La reacción se evaporó y luego se repartió en diclorometáno y en una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) utilizando un gradiente de 0% a 2% de metanol en diclorometano, se obtuvieron 25 mg (33%) del producto esperado. TI NMR (CDC13, 500MHz) : d 0.8-1.2 (m, 3H) ; 1.4-1.8 (m, 3H) ; 2.3-2.5 (m, 3H) ; 2.5-2.7 (m, 1H) ; 2.7-2.9 (m, 2H) ; 3.1-3.3 (m, 1H) ; 3.45 (t, 0.5H) ; 3.6 (d, 0.5H); 3.6-3.8 (m, 4H) ; 3.8-4.0 (m, 2H) ; 4.5 (br. s, 1H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.2-7.4 (m, 7H) ppm. MS : m/z 406 (M+l) .
Ejemplo 16 Los compuestos descritos en los Ejemplos 16 a 32 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Esquema 2) . (3-bencilpirrolidin-l-il) - ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il)metanona (Compuesto 35) . El compuesto 35 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 3-bencilpirrolidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 62 mg (17%). TI NMR (CDC13, 500 MHz): d 1.35 (m, 3H) ; 1.4-1.7 (m, 3H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.0-2.2 (m, 2H) ; 2.3-2.7 (m, 4H) ; 2.9-3.25 (m, 4H) ; 3.25-3.7 (m, 3H) ; 4.0 (bs.lH); 4.1-4.2 (m, 1H) ; 7.1 (m, 2H) ; 7.1-7.3 (m, 3H) ppm.
E emplo 17 Triclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - (4-piridin-3-ilmetilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 36). El compuesto 36 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 3-pirid±nilmetilpiperazina, tal como se describe en el P1553 Ejemplo 1 y se obtuvieron 229 mg (72%) como sal triclorhidrato. TI NMR (CDC13, 500MHz) : d 1.0 (t, 3H) ; 1.2 (m, 1H) ; 1.4-1.8 (m, 5H) ; 1.85 (bs, 1H) ; 2.15 (bs, 1H) ; 2.15 (bs, 1H) ; 2.4 (m, 4H) ; 2.6 (bs, 1H) ; 3.1 (bs, 2H) ; 3.4 (s, 2H) ; 3.5 (bs, 1H) ; 3.6 (s, 1H) ; 3.8 (bs, 1H) ; 4.0 (bs, 1H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.5 (m, 2H) ppm. MS : m/z 317 (M+l) .
Ejemplo 18 Triclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - (4-pirxdin-4-ilmetilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 37). El compuesto 37 se preparó a partir de ácido (2S)-1-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 4-piridinilmetilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 236 mg (75%) como sal triclorhidrato. Tí NMR (CDCl3, 500MHz) : d 1.0 (t, 3H) ; 1.2 (m, 1H) ; 1.4-1.8 (m, 5H) ; 1.85 (bs, 1H) ; 2.15 (bs, 1H) ; 2.15 (bs, 1H) ; 2.4 (m, 4H) ; 2.6 (bs, 1H) ; 3.1 (bs, 2H) ; 3.4 (s, 2H) ; 3.5 (bs, 1H) ; 3.6 (s, 1H) ; 3.8 (bs, 1H) ; 4.0 (bs, 1H) ; 7.2 (d, 2H) ; 8.5 (d, 2H) ppm. MS : m/z 317 (M+l).
P1553 Ejemplo 19 Triclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - (4-piridin-2-ilmetilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 38). El compuesto 38 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 2-piridinilmetilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 42 mg (13%) como sal triclorhidrato. TI NMR (CDC13, 500 MHz): d 1.0 (t, 3H) ; 1.2 (s, 3H) ; 1.4-1.8 (m, 2H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H) ; 2.4 ( , 4H) ; 2.6 (bs, 1H) ; 3.0 (bs, 2H) ; 3.6 (s, 5H) ; 3.8 (bs, 1H) ; 4.0 (bs, 1H) ; 7.1 (t, 1H) ; 7.3 (d, 1H) ; 7.6 (t, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ppm. MS : m/z 317 (M+l).
Ejemplo 20 Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - (4-fenilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 39).
P1553 El compuesto 39 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il carboxílico y N-fenilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 277 mg (74%) como sal diclorhidrato. *T? NMR (CDC13, 500 MHz): d 1.3 (t, 3H) ; 1.6 (m, 1H) ; 1.7 (q, 2H) ; 1.9 (m, 2H) ; 2.1 (d, 1H) ; 3.0 (2H) ; 3.2 (m, 1H) ; 3.5 (m, 4H) ; 3.7 (d, 1H) ; 3.9 (m, 4H) ; 4.4 (m, 1H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.5 (m, 2H) . MS : m/z 406 (M+l) ppm.
Ejemplo 21 £4- [bis- (4-fluorofenil) etil] -piperazin-1-il}- ( (2R) -1-etilpiperidin-2-il)-metanona (Compuesto 40). El compuesto 40 se preparó a partir de ácido (2R) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y N-bis- (4-fluorofenil) metilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 590 mg (46% de rendimiento) después de la cromatografía. I ?MR (500 MHz, CDC13) , d 7.40-7.35 (m, 4H) , 7.05-6.95 (m, 4H) , 4.20 (s, 1H) , 4.05-3.50 (m, 4H) , 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.40-2.25 (m, 4H) , 1.85- P1553 1.40 (m, 8H) ,1.35-1.00 (m, 4H) ppm. MS : m/z 428.5 (M+l) Ejemplo 22 Diclorhidrato de {4- [ (4-clorofenil) fenilmetil] -piperazin-1-il}-( (2S)-l-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 41). El compuesto 41 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y N- (4-clorofenil) fenilmetilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 170 mg (67%) como sal diclorhidrato. TI NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.30 (m, 4H) , 7.18 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.0 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H) , 2.26 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.7 (m, 2H) , 1.52 (m, 3H) , 1.14 (m, 2H) , 0.95 (m, 3H) ppm. MS : m/z 426.5 (M+l) P1553 Ejemplo 23 Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -{4- [ (4-fluorofenil) fenilmetil] -piperazin-1-il} -metanona (Compuesto 42) . El compuesto 42 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y N-(4-fluorofenil) fenilmetilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 282 mg (60%) como sal diclorhidrato. TI NMR (DMSO-d6, 500MHz) d 7.98 (m, 4H) , 7.46 (m, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 5.75 (m, 1H) , 4.52-3.88 (m, 5H) , 3.55 (m, 2H) , 3.3-2.8 (m, 6H) , 2.05 (m, 1H),1.85 (m, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.22 (t, 3H) ppm. MS m/z 410.5 (M+l) .
P1553 Ejemplo 24 {4- [4, 6-dimetoxipirimidin-2-il) -fenilmetil] -piperazin-1-il}- ( (2S) -l-etil-piperidin-2-il) -metanona (Compuesto 43) . El compuesto 43 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y N-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il) fenilmetilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 184 mg (40%) . TI NMR (CDC13, 500MHz) d 7.6 (m, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 5.88 (s, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.94 (s, 6H) , 3.85 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.55 (m, 3H) , 2.4 (m, 2H) , 2.2 (m, 1H) , 1.9 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 4H) , 1.26 (m, 2H) , 1.04 (m, 3H) ppm. MS m/z 454.4 (M+l).
P1553 Ejemplo 25 Clorhidrato de (4-benzhidrilpiperidin-l-il) - ( (2S) -1-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 44). El compuesto 44 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 4-bencidrilpiperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 174 mg (57%) como sal clorhidrato. TI NMR (CDC13, 500MHz) 8 7.24 (m, 8H) , 7.12 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.42 (d, 1H) , 3.20 (m, 3H) , 3.00 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 1.82-1.60 (m, 5H) , 1.50 (m, 1H) , 1.35 (m, 3H) , 1.03 (m, 2H) ppm. MS : m/z 391.5 (M+l).
Ejemplo 26 P1553 ( (2S) -l-etilpiperidin*-2-il) - [4- (4-fluorobenzoil) -piperidin-1-il] -metanona (Compuesto 45). El compuesto 45 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorobenzoil)piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 830 mg (80%) . TI NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.88 (m, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 3.08 (m, 3H) , 2.72 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.1 (m, 1H) , 1.88-1.4 (m, 10H) , 1.16 (m, 2H) , 0.94 (m, 3H) ppm. MS m/z 347.3 (M+l) .
Ejemplo 27 ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -{4- [ (4-fluorofenil)hidroximetil] -piperidin-1-il}-metanona (Compuesto 46) . Se disolvió 2 (S) -l-etil-piperidin-2-il) - [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] metanona (compuesto 45) (157 mg) en 5 mL de etanol. A la solución se le adicionaron 50 mg de paladio al 10% sobre carbón y el matraz se llenó con hidrógeno (1 atm) . Después de agitar durante toda la noche, P1553 la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó a vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía flash (Si02) , se eluyó con 95:5 de diclorometano/metanol y se obtuvieron 95 mg del compuesto 46. TI NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.2 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 5.2 (br s, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 3.81 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 1.8-1.5 (m, 6H) , 1.42 (m, 2H) , 1.06-0.92 (m, 5H) ppm. MS m/z 349.3 (M+l).
Ejemplo 28 Clorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (4-fluorobencil) -piperidin-1-il] -metanona (Compuesto 47). El compuesto 47 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorobencil) piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 379 mg (67%) como la sal HCl. TI NMR (CDC13, 500 MHz) d 6.93 (m, 2H) , 6.8 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.5 (m, 1H) , 2.32 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 1.55 (m, 8H) , 1.12 (m, 1H) , 0.95 (m, 4H) ppm. MS m/z 333.4 (M+l).
P1553 Ejemplo 29 Clorhidrato de ( (2S) -l-bensilpirrolidin-2-il) - [4- (4-fluorofenoxi) -piperidin-1-il] -metanona (Compuesto 48). El compuesto 48 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorofenoxi)piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 516 mg (65%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.36 (m, 5H) , 6.98 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 4.4 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.10 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 1.84 (m, 4H) , 1.75 (m, 3H) ppm. MS : m/z 383.5 (M+l) Ejemplo 30 P1553 Clorhidrato de ( (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il) - [4- (4-fluorobencil) -piperidin-1-il] -metanona (Compuesto 49). El compuesto 49 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorobencil) piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 674 mg (81%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.83 (m, 1H) , 7.71 ( , 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.07 (m, 4H) , 4.58 (m, 2H) , 4.38 (m, 0.5H), 4.28 (m, 0.5H), 3.87-3.58 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 2.80 (m, 0.5H) , 2.70 (m, 0.5H), 2.58-2.17 (m, 5H) , 1.95 (m, 1H) , 1.68 (m, 4H) , 1.41 (m, 1H) , 1.03 (m, 2H) ppm. MS : m/z 381.5 (M+l) Ejemplo 31 Diclorhidrato de 4- [bis- (4-fluorofenil)metil]piperazin-l-11}- ( (2S) -l-etilpirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 50) El compuesto 50 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpirrolidin-2-il-carboxílico y N-bis- (4- P1553 fluorofenil) metilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvieron 1.58 g (52%) como la sal diclorhidrato. I NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.41 (m, 4H) , 7.06 (m, 6H) , 4.28 (s, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.58 (m, 2H) , 3.38 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.5-2.25 (m, 6H) , 2.14 (m, 1H) , 1.94 ( , 1H) , 1.84 (m, 2H) , 1.13 (t, 3H) ppm. MS: m/z 414.5 (M+l).
Ejemplo 32 Diclorhidrato de ( (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il) -£4-bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il} -metanona (Compuesto 51) El compuesto 51 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il-carboxílico y N-bis- (4-fluorofenil) metilpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1, para dar 1.59 g (66%) en forma de sal de diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.4 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4.26 (s, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.69-3.4 (m, 3H) , 3.32 P1553 (m, 1H) , 2.39 (m, 3H) , 1.65 (m, 3H) , 1.45 (m, 6H) ppm. MS : m/z 476.5 (M+l) . Los compuestos descritos en los Ejemplos 33 a 34 se prepararon conforme al Esquema 2 (Método B) .
Ejemplo 33 Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S) -1-bencilpirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 52). Se mezcló 1-bencil-L-prolina (3.12 g, 15 mmoles) con 60 mL de diclorometano anhidro. A esta solución se le adicionó HOBT (2.06 g, 15 mmoles), 4-bencilpiperidina (1.77 mL, 10.1 mmoles) y EDC (3.84 g, 20 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) utilizando MeOH al 4% en diclorometano, se obtuvieron 3.60 g (98%) de compuesto 52 que se convirtió a P1553 la sal clorhidrato (3.41 g, 95%). TI NMR (D20, 500 MHz): d 0.4-1.0 (m, 2H) ; 1.4-1.6 (m, 2H) ; 1.7 (m, 1H) ; 1.8 (m, 1H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4 (m, 4H) ; 2.8 (m, 1H) ; 3.3 (m, 1H) ; 3.5 (1H); 3.7-3.9 (m, 2H) ; 4.1 (dd, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.4, 4.6 (dd, 1H) ; 7.1-7.4 (m, 10H) ppm. MS m/z 363 (M+l).
Ejemplo 34 Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S) -1-etilpirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 53) El compuesto 53 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpirrolidin-2-il-carboxílico y 4-bencilpiperidina, tal como se describe en el Ejemplo 33 y se obtuvieron 233 mg (53%) como la sal HCl. TI NMR (CDC13, 500 MHz): d 1.0 (q, 2H) ; 1.3 (m, 2H) ; 1.7 (m, 3H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.0-2.2 (m, 2H) ; 2.4 (m, 3H) ; 2.5 (m, 1H) ; 2.8 (t, 0.5H); 2.9 (t, 0.5H); 3.2-3.4 (m, 3H) ; 3.5 (m, 1H) ; 3.7 (t, 1H) ; 4.4 (m, 1H) ; 4.6 (m, 1H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1 (t, 1H) ; 7.2 (t, 2H) ppm. MS m/z 301 (M+l). Los compuestos descritos en los Ejemplos 35 a 45 se prepararon conforme al Esquema 1.
P1553 Ejemplo 35 Preparación áe (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2R) -1- bencilpirrolidin-2-il) -metanona (compuesto 55) Etapa A.
Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il- (2R) -pirrolidin-2-il-metanona (Compuesto 54) . Se disolvió BOC-D-prolina (3.345 g, 15.5 mmoles) en 25 mL de diclorometano. A la solución se le adicionó 4-bencilpiperidina (1.28 mL, 10.3 mmoles), HOBT (2.1 g, 15.5 mmoles) y EDC (3.96 g, 20.6 mmoles) . La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con 50 mL de diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía flash (Si02) , se eluyó con 95:5 de diclorometano/metanol y se obtuvieron 3.22 g (58% de rendimiento) de éster ter-butílico del ácido (2R)-2- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-1-carboxílico. MS m/z 373 (M+l) . P1553 Se disolvió el éster ter-butílico del ácido (2R)-2- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-1-carboxílico (3.22 g, 8.6 mmoles) en 50 mL de acetato de etilo. La solución se trató con HCl anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se evaporó a vacío y se secó para dar 2.5 g (94% de rendimiento) del compuesto 54. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.35 (m, 2H) , 7.2 (m, 1H) , 7.1 (d, 2H) , 4.7 (br. s, 1H) , 4.5 ( (t, 1H) , 3.7 (t, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4 (br. s, 1H) , 3.1 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 2.6 (m, 2H) , 2.5 (m, 1H) , 2.2 (m, 1H) , 2.1-2.0 (m, 1H) , 1.9 (m, 1H) , 1.85-1.70 (m, 3H) , 1.6 (m, 1H) , 1.4-1.1 (m, 2H) ppm. MS m/z 309 (M+l) .
Etapa B.
Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2R)-1-bencilpirrolidin-2-il)metanona (Compuesto 55) . Se disolvió el clorhidrato de (4-bencilpiperidin-1-il- (2R) -pirrolidin-2-il-metanona (67 mg, 0.22 mmoles) en 5 mL de diclorometano. A la solución se le adicionó bromuro P1553 de bencilo (25 µl, 0.22 mmoles), trietilamina (60 µl, 0.44 mmoles) y 5 mg de yoduro de tetrabutilamonio. La solución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con 25 mL de diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite de color amarillo. Este se purificó por cromatografía flash (Si02) y se eluyó con 100:2 diclorometano/metanol para dar el compuesto 55 que se convirtió a su sal clorhidrato, 43 mg (51% de rendimiento). Tí NMR (D20, 500 MHz) d 7.3-7.1 (m, 8H) , 7.05 (t, 2H) , 4.50 (t, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.40 (d, 0.5H), 3.30 (m, 1.5H) , 3.0 (m, 1H) , 2.75 (q, 1H) , 2.5-2.3 (m, 3H) , 2.2 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 1.85-1.45 (m, 7H) , 1.1-0.85 (m, 2H)ppm.
Ejemplo 36 Preparación de (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S) -1- fenetilpirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 57) Etapa A.
Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - (2S) -pirrolidin-2- P1553 il-metanona (Compuesto 56) . El éster ter-butílico del ácido 2- (4-bencilpiperidin-1-carbonil) -pirrolidin-1-carboxílico (10.4 g, 48 mmoles) se sometió a condiciones idénticas a las del isómero D en el ejemplo 35, Etapa A (Compuesto 54) para dar 14.98 g (100%) del éster ter-butílico del ácido (2S)-2-(4-bencilpiperidin-1-carbonil) -pirrolidin-1-carboxílico. MS m/z 373 (M+l) . El producto, éster ter-butílico del ácido (2S)-2-(4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-1-carboxílico (14.98 g, 48 mmoles, 1.2 equivalentes) se disolvió en 150 mL de EtOAc y se burbujeó HCl (g) durante 15 minutos, luego la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó para dar 12.64 g (100%) del compuesto 56 como una espuma blanca. TI NMR (CDCl3, 500 MHz): d 1.1-1.4 (m, 2H) ; 1.6 (m, 1H) ; 1.7-1.85 (m, 3H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.0-2.1 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.5 (m, 1H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.7 (m, 1H) , 3.1 (q, 1H) ; 3.4 (bs, 1H) ; 3.6 (m, 1H) ; 3.7 (t, 1H) ; 4.5 (t, 1H) ; 4.7 (bs, 1H) ; 7.1 (d, 2H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.35 (m, 2H) ppm. MS m/z 273 (M+l) .
P1553 Etapa B. (4-bencilpiperidin-l-il) - ( (2S) -l-fenetilpirrolidin-2-il) -metanona (Compuesto 57) . Se adicionaron 174 mg (0.56 mmoles, 1.0 equivalentes) de (4-bencil-piperidin-l-il) - (S) -pirrolidin-2-il-metanona, 0.085 mL (0.62 mmoles, 1.1 equivalentes) de 2-bromoetil-benceno y 270 mg (1.96 mmoles, 3.5 equivalentes) de carbonato de potasio a 10 mL de acetonitrilo. La solución se sometió a reflujo durante 12 horas, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y luego la fase orgánica se secó en sulfato de sodio. Luego la solución se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash con un gradiente de DCM a MeOH al 4% en DCM. Las fracciones se evaporaron, se suspendieron en 5 mL de Et 0 y se disolvieron mediante la adición gota a gota de P1553 HCl/Et20. El éter se evaporó, el residuo sólido se agitó en 10 L de éter dietílico durante 30 minutos, se decantó y se repitió el lavado con éter. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para dar 96 mg (42%) del compuesto 57 como sal HCl. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.0 (m, 2H) ; 1.7 (m, 3H) ; 1.9 (q, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.3 (t, 0.5H); 2.5 (t, 2.5H); 2.6 (m, 1H) ; 2.7 (t, 0.5H) ; 2.9 (t, 0.5H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.2 (m, 1H) ; 3.3-3.8 (m, 5H) ; 4.4 (t, 1H) ; 4.6 (dd, 1H) ; 7.0 (d, 2H) ; 7.1-7.35 (m, 8H) ppm. MS m/z 377 (M+l) .
Ejemplo 37 Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - [ (2S) -1- (4-fluorobencil) -pirrolidin-2-il] -metanona (Compuesto 58). El compuesto 58 se preparó tal como se describió antes pero sin calentamiento y se empleó bromuro de 4-fluorobencilo en lugar de 2-bromoetil-benceno, se obtuvieron 146 mg (70%) como la sal HCl. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 0.5-0.8 (m, 1.33H); 1.1 (m, 0.67H) ; 1.6-1.8 (m, P1553 2H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.0 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.3 (m, 1H) ; 2.6 (m, 4H) ; 3.0 (q, 1H) ; 3.4 (m, 1H) ; 3.7 (dd, 1H) ; 3.8-4.1 (m, 2H) ; 4.3 (dd, 1H) ; 4.6 & 4.8 (dd, 1H) ; 4.7 (t, 1H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.45 (m, 2H) ; 7.6 (ni, 2H) ppm. MS m/z 381 (M+l) .
Ejemplo 38 Clorhidrato de (4-bencilpiperidin-l-il) - [ (2S) -l-O-fenilpropil) -pirrolidin-2-il] -metanona (Compuesto 59). El compuesto 59 se preparó de la misma forma que el Ejemplo 37, con la excepción que se calentó sólo a 60°C durante 12 horas y se empleó bromuro de 3-fenilpropilo en lugar de 2-bromoetilbenceno, se obtuvieron 190 mg (89%) como la sal HCl. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.0 (m, 2H) ; 1.7 (m, 2H) ; 1.9-2.3 (m, 5H) ; 2.4-2.2.7 (m, 6H) ; 2.9 (m, 1H) ; 3.1-3.25 (m, 2H) ; 3.3 (m, 1H) ; 3.6 (bs, 1H) ; 3.7 (bs, 1H) ; 4.4 (d, 1H) ; 4.6 (bs, 1H) ; 7.0-7.3 (m, 10H) ppm. MS m/z 391 (M+l) .
P1553 Ejemplo 39 Diclorhidrato de (4-benzhidrilpiperazin-l-il) - [ (2S) -1- (4-metoxibencil) -piperidin-2-il] -metanona (Compuesto 60). El compuesto 60 se preparó a partir de [4- (1,1-difenilmetil] -piperazin-1-il] - (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de 4-metoxibencilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9 y se obtuvieron 141 mg (55%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (DMS0-d6, 500 MHz) d 8.2 (m, 4H) , 7.71 ( , 6H) , 7.63 (dd, 2H) , 7.28 (dd, 2H) , 5.95 (m, 1H) , 4.95-4.32 (m, 3H) , 4.28 (m, 2H) , 4.12 (m, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.6-3.1 (m, 4H) , 2.33 (m, 1H) , 1.96 (m, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) ppm. MS m/z 484.5 (M+l) .
P1553 Ejemplo 40 ( (2S) -l-bencilpiperidin-2-il) -{4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il} -metanona (Compuesto 61). El compuesto 61 se preparó a partir de {4-[bis-(4-fluorofenil) -metil] -piperazin-1-il}- (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de bencilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9 y se obtuvieron 448 mg (75%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.16 (m, 9H) , 6.81 (m, 4H) , 4.02 (s, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.46 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 2.14 (m, 4H) , 1.8-1.04 (m, 6H) ppm. MS m/z 490.5 (M+l).
P1553 Ejemplo 41 £4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il}- [ (2S) -1- (4-fluorobencil) -piperidin-2-il] -metanona (Compuesto 62). El compuesto 62 se preparó a partir de {4-[bis- (4-fluorofenil) -metil] -piperazin-1-il}- (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de 4-fluorobencilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9, se obtuvieron 510 mg (83%) como la sal diclorhidrato. Tí NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.24 (m, 6H) , 6.90 (m, 6H) , 4.09 (s, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.54 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.19 (m, 4H) , 1.80-1.06 (m, 10H) ppm. MS m/z 508.5 (M+l).
P1553 Ejemplo 42 £4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il}- ( (2S) -1-ciclopropilmeti1-piperidin-2-il) -metanona (Compuesto 63). El compuesto 63 se preparó a partir de {4-[bis- (4-fluorofenil) -metil] -piperazin-1-il}- (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de ciclopropilmetilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9, se obtuvieron 442 mg (79%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.28 (m, 4H) , 6.90 (m, 4H) , 4.12 (s, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.51 (m, 2H) , 3.32 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.24 (m, 4H) , 1.75-1.05 (m, 10H) , 0.84 (m, 1H) , 0.44 (m, 2H) , 0.02 (m, 2H) ppm.
P1553 Ejemplo 43 ( (2S) -l-Alilpiperidin-2-il) -£4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il} -metanona (Compuesto 64). El compuesto 64 se preparó a partir de {4-[bis- (4-fluorofenil) -metil] -piperazin-1-il} - (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de alilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9, se obtuvieron 355 mg (65%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.31 (m, 4H) , 6.96 (m, 4H) , 5.81 (m, 1H) , 5.09 (d, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.26 (m, 4H) , 1.95 (m, 1H) , 1.84-1.34 (m, 6H) , 1.22 (m, 1H) ppm. MS m/z 440.5 (M+l) .
P1553 Ejemplo 44 £4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il}- [ (2S) -1- (3-metil-but-2-enil) -piperidin-2-il] -metanona (Compuesto 65). El compuesto 65 se preparó a partir de {4-[bis- (4-fluorofenil) -metil] -piperazin-1-il}- (2S) -piperidin-2-il-metanona y bromuro de 3-metil-2-butenilo, tal como se describió para el compuesto 21 en el Ejemplo 9, se obtuvieron 290 mg (51%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.50 (m, 4H) , 7.13 (m, 4H) , 5.38 (m, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.88-3.60 (m, 3H) , 3.54-2.98 (m, 3H) , 2.46 (m, 4H) , 1.95-1.00 (m, 9H) , 1.85 (s, 3H) , 1.70 (s, 3H) ppm.
MS m/z 468.5 (M+l) .
P1553 Ejemplo 45 [4- [bis- (4-fluorofenil)metil] -piperazin-1-il] - ( (2S) -1- (2-metilpropil) -piperidin-2-il) -metanona (Compuesto 66). El compuesto 66 se preparó de la misma forma que el Compuesto 21 (Ejemplo 9) a partir de {4- [bis- (4-fluorofenil) -metil] -piperazin-l-il}-piperidin-2-il-metanona (500 mg, 1.06 mmoles) y l-bromo-2-metilpropano (164 mg, 1.22 mmoles), se obtuvieron 590 mg (46% de rendimiento) después de la cromatografía. TINMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.38-7.31, 4H m, 7.05-6.95, 4H m, 4.25-3.80, 2H m, 3.50-3.25 4H m, 3.20-2.75, 2H m, 2.42-2.25, 3H m, 2.25-1.70, 3H m, 1.62-1.40, 6H m, 1.38-1.00, 7H m ppm. MS : m/z 456.5 (M+l).
Ejemplo 46 Preparación de un intermediario clave para los compuestos sintetizados conforme al Esquema 5 Los compuestos descritos en los Ejemplos 46 a 59 se prepararon conforme al Esquema 5.
P1553 Etapa A Éster ter-butilico del ácido 4- ( (2S) -l-etilpiperidin-2-carbonil) -piperazin-1-carboxilico (Compuesto 67). El ácido (2S) -l-etil-piperidin-2-carboxílico (2.54 g, 16.24 mmoles) se mezcló con 20 mL de diclorometano y 10.4 mL (30 mmoles) de diisopropiletilamina. A la solución se adicionó gota a gota cloruro de pivaloilo (2 mL, 16.24 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó gota a gota una solución de éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (2.76 g, 14.6 mmoles) y la reacción se dejó en agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio ÍN, agua y salmuera. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía flash (Si02) , se eluyó con gradiente de diclorometano a metanol al 5%, se obtuvieron 4.7 g (98%) de compuesto 67. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 4.08 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.56-3.40 (m, 6H) , 3.13 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , P1553 1.66 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.32 (m, 1H) , 1.09 (m, 3H) ppm.
Etapa B.
Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -piperazin-1-il-metanona (Compuesto 68) . El éster ter-butílico del ácido 4- ( (2S) -1-etil-piperidin-2-carbonil) -piperazin-1-carboxílico (3.1 g, 9.5 inmoles) se disolvió en 50 mL de EtOAc y se trató con HCl (g) . Después de agitar durante 1 hora, el precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó a vacío, se obtuvieron 1.19 g (55%) del compuesto 68. MS: m/z (M+l) 299.
Diclorhidrato de [4- (3,4-dislorobencil) -piperazin-1-il] ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 69).
P1553 Diclorhidrato de ( (S) -l-etil-piperidin-2-il) -piperazin-1-il-metanona (200 mg, 0.70 mmoles, 1 equivalente), 139 mg (0.70 mmoles, 1.0 equivalente) de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo y 340 mg (2.5 mmoles, 3 equivalentes) de carbonato de potasio, se suspendieron en 10 mL de acetonitrilo y se mantuvieron en agitación a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó a vacío para dar un aceite que se disolvió en DCM, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego con salmuera. La fase orgánica lavada se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía flash con un gradiente de DCM a MeOH al 6% en DCM. Luego el producto se disolvió en Et20 y gota a gota se adicionó HCl/Et20 hasta que ya no se formó precipitado. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se liofilizó, se obtuvieron 35 mg (11%) del compuesto 69 como sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.3 (t, 3H) ; 1.6 (t, 1H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.0 (dd, 2H) ; 2.2 (dd, 2H) ; 3.1 (m, 2H) ; 3.2 (m, 1H) ; 3.5 (bs, 4.5 H) ; 3.8 (d, 1H) ; 3.9 (bs, 3.5H); 4.4 (s, 2H) ; 4.5 (d, 1H) ; 7.5 (d, 1H) ; 7.70 (d, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ppm. MS m/z 386 (M+l).
P1553 Ejemplo 48 Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (3-fenilpropil) -piperazin-1-il] -metanona (Compuesto 70). El compuesto 70 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando (3-bromo-propil) benceno en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron 102 mg (37%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) : d 1.3 (t, 3H) ; 1.6 (t, 1H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.0 (dd, 2H) ; 2.1 (m, 3H) ; 2.7 (t, 2H) ; 2.8-3.3 (m, 8H) ; 3.7 (m, 4H) ; 4.2 (bs, 1H) ; 4.4 (d, 1H) ; 4.6 (bs, 1H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.4 (m, 2H) . MS m/z 417 (M+l) .
Ejemplo 49 Diclorhidrato de (4-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il) - ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 71) . El compuesto 71 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando 5-clorometil-benzo [1, 3]dioxol en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron P1553 196 mg (68%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.4 (t, 3H) ; 1.7 (t, 1H) ; 1.9 (m, 2H) ; 2.1 (dd, 2H) ; 2.3 (d, 1H) ; 3.1 (m, 2.5 H) ; 3.3 (m, 1.5H) ; 3.3-3.8 (m, 4H) ; 3.85 (d, 1.5H) ; 3.9-4.3 (m, 1.5H); 4.4 (s, 2H) ; 4.6 ( , 2H) ; 6.1-6.3 (3 s, 2H) ; 7.0-7.3 (m, 3H) ppm. MS m/z 360 (M+l) .
Ejemplo 50 cycra, Diclorhidrato de [4- (4-clorobencil) -piperazin-1-il] - ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 72). El compuesto 72 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando bromuro de 4-clorobencilo en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron 44 mg (16%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) : d 1.3 (t, 3H) ; 1.6 (t, 1H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.0 (dd, 2H) ; 2.2 (dd, 2H) ; 3.1 (m, 2H) ; 3.2 (m, 1H) ; 3.5 (bs, 4.5 H) ; 3.8 (d, 1H) ; 3.9 (bs, 3.5H) ; 4.4 (s, 2H) ; 4.5 (d, 1H) ; 7.4 (d, 2H) ; 7.5 (d, 2H) ppm. MS m/z 423 (M+l).
P1553 Ejemplo 51 Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - (4-tiofen-2-ilmetilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 73). El compuesto 73 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando 2-clorometil-tiofeno en lugar de cloruro de 3, 4-diclorobencilo . El 2-clorometil-tiofeno se preparó tal como se describe en J. Janusz et al., J. Med. Chem. , 41, p. 3515-3529 (1998). Con este proceso se obtuvieron 93 mg (50%) del compuesto 73. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.2 (t, 3H) ; 1.5 (t, 1H) ; 1.6 (q, 2H) ; 1.8 (dd, 2H) ; 2.0 (d, 1H) ; 2.9 ( , 2H) , 3.1 (bs, 4H) ; 3.4-3.7 (m, 4H) ; 4.1 (bs, 1H) , 4.3 (d, 1H) 4.5 (s, 4H) ; 7.0 (dd, 1H) ; 7.2 (dd, 1H) ; 7.5 (d, 1H) ppm. MS m/z 317 (M+l).
Ejemplo 52 Diclorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) -(4-fenetilpiperazin-1-il) -metanona (Compuesto 74).
P1553 El compuesto 74 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando bromuro de fenetilo en lugar de cloruro de 3, 4-diclorobencilo, se obtuvieron 158 mg (50%). TI NMR (DMSO-d6) d 12.2 (br s, 1H) , 9.7 (br s, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.41 (m, 3H) , 4.95 (m, 0.5H) , 4.76 (m, 0.5H), 4.61 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.47 (m, 3H) , 3.31-2.98 (m, 6H) , 2.22 (m, 1H) , 1.93 (m, 3H) , 1.72 ( , 2H) , 1.38 (t, 3H) ppm. MS m/z 330.5 (M+l).
Ej emplo 53 o a o-" ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (4-metoxibencil) -piperazin-1-il] -metanona (Compuesto 75). El compuesto 75 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando cloruro de 4-metoxibencilo en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron 133 mg (47%). TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.16 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.58 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.33 (m, 4H) , 2.14 (m, 1H) , 1.9-1.4 (m, 6H) , 11.2 (m, 2H) , 0.98 (m, 3H) ppm. MS m/z 346.4 (M+l) .
P1553 Ejemplo 54 ( 9(2S)V-l-et:ilrpiperi(d?in-2-il) - [4- (4-fluorobencil) -piperazin-1-il]metanona (Compuesto 76) . El compuesto 76 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47, utilizando bromuro de 4-fluorobencilo en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron 134 mg (49%). TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.2 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.28 (m, 4H) , 2.15 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 1.75-1.38 (m, 5H) , 1.22 ( , 1H) , 0.95 (m, 3H) ppm. MS m/z 334.4 (M+l).
Ejemplo 55 [4- (3, 4-difluorobencil) -piperazin-1-il] - ( (2S) -1-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 77). El compuesto 77 se preparó tal como se describe P1553 en el Ejemplo 47, utilizando bromuro de 3 , 4-difluorobencilo en lugar de cloruro de 3 , 4-diclorobencilo, se obtuvieron 185 mg (65%). TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.28 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.45 (m, 4H) , 2.25 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.88-1.55 (m, 5H) , 1.34 (m, 1H) , 1.08 (m, 3H) ppm. MS m/z 352.5 (M+l) .
Ejemplo 56 [4- ( (2S) -1-etilpiperidin-2-carbonil) -piperazin-1-il] -fenil metanona (Compuesto 78) . Se suspendió diclorhidrato de ( (2S) -1-etil-piperidin-2-il) -piperazin-1-il-metanona (221 mg, 0.74 mmoles) en 5 mL de DCM anhidro. Se adicionó N,N-diisopropiletilamina (0.45 mL, 2.6 mmoles) a la solución y después gota a gota cloruro de benzoilo (0.095 L, 0.81 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de diclorometano y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se P1553 secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) utilizando un gradiente de diclorometano 100% a metanol al 6% en diclorometano, se obtuvieron 110 mg (45%) del compuesto 78. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.0 (t, 3H) ; 1.1-1.9 (m, 7H) ; 2.1 (bs, 1H) ; 2.7 (bs, 1H) ; 3.0 (bs, 2H) ; 3.2-3.9 ( , 7H) ; 4.1 (bs, 1H) ; 7.4 (m, 5H) ppm. MS m/z 330 (M+l) .
Ejemplo 57 Clorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (4-fluorobenzoil) -piperazin-1-il]metanona (Compuesto 79). El compuesto 79 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 56, utilizando cloruro de 4-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo, se obtuvieron 148 mg (54%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) : d 1.2 (t, 3H) ; 1.5 (m, 1H) ; 1.65 (amplio t, 2H) ; 1.85 (m, 2H) ; 2.1 ( , 1H) ; 2.9 (m, 2H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.5 (m, 4H) ; 3.7 (m, 5H) ; 4.3 (m, 1H) ; 7.1 (t, 2H) ; 7.4 (m, 2H) . %) ppm. MS m/z 348 (M+l) .
P1553 Ejemplo 58 Clorhidrato de (4-benzensulfonilpiperazin-l-il) - ( (2S) -1-etilpiperidin-2-il) -metanona (Compuesto 80). El compuesto 80 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 56, utilizando cloruro de bencensulfonilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtuvieron 117 mg (45%) como la sal HCl. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 0.85 (t, 3H) ; 1.1-1.2 (m, 1.5H); 1.4-1.55 (m, 2.5H) ; 1.6 (d, 1H) ; 1.7 (d, 1H) ; 1.8 (t, 1H) ; 2.0 (m, 1H) ; 2.4 (m, 1H) ; 2.9 (bs, 2H) ; 3.0 (d, 4H) ; 3.5-3.8 (amplio dd, 2H) ; 3.9 (bs, 1H) ; 4.1 (bs, 1H) ; 7.5 (t, 2H) ; 7.6 (t, 1H) ; 7.7 (d, 2H) ppm. MS m/z 366 (M+l) .
Ejemplo 59 Clorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (4-fluorobenzensulfonil) -piperazin-1-il] -metanona (Compuesto 81) .
P1553 El compuesto 81 se preparó tal como se describe en el Ejemplo 56, utilizando cloruro de 4-fluorobencensulfonilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtuvieron 181 mg (67%) como la sal HCl. TI NMR (CDCl,, 500 MHz): d 1.0 (t, 3H) ; 1.2-1.5 (m, 3H) ; 1.6 (d, 1H) ; 1.7-1.8 (m, 2H) ; 2.7 (m, 2H) ; 2.85 (m, 3H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.4-3.6 (m, 5H) ; 4.1 (m, 1H) ; 7.2 (t, 2H) ; 7.7 (m, 2H) ppm. MS m/z 384 (M+l) Los compuestos descritos en los Ejemplo 60 a 64 se prepararon utilizando el diagrama de síntesis representado en el Esquema 6 E emplo 60 l-benzhidril-4- ( (2S) -l-etilpiperidin-2-ilmetil) -piperazina (Compuesto 100) . 10 mL (10 mmoles) de complejo borano-tetrahidrofurano 1M, se adicionaron a una solución de 150 mg (0.36 mmoles) de 1- [4- (1, 1-difenilmetil) piperazin-1-il] -1- ( (S) -l-etilpiperidin-2-il) metanona (compuesto 1) en 10 mL de THF anhidro a temperatura ambiente. La reacción se P1553 mantuvo en agitación durante 4 días y luego se interrumpió con la adición lenta de metanol . La mezcla se evaporó a vacío para dar un aceite viscoso transparente. El producto crudo se disolvió en lOml de HCl 1 N, se adicionó 1 mL de acetona y la solución se mantuvo en agitación durante 30 minutos. La mezcla se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano (2x) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite transparente que se purificó por cromatografía flash (Si02) , se eluyó con diclorometano/metanol 100:5 para dar 72 mg del compuesto esperado. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.31 (m, 4H) , 7.18 (m, 4H) , 7.11 (m, 2H) , 4.10 (s, 1H) , 3.15-2.60 (m, 5H) , 2.58-2.08 ( , 10H) , 1.8 (m, 2H) , 1.72 (m, 3H) , 1.29 (m, 1H) , 1.13 (m, 3H) ppm. MS : m/z (M+l) 378.5 Ejemplo 61 4-bencil-l- ( (2S) -l-etilpiperidin-2-ilmetil) -piperidina (Compuesto 101) . El compuesto 101 se preparó mediante la reducción P1553 del compuesto 26, tal como se describe en el Ejemplo 60, para dar 141 mg. TI NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.45 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 4.23 (m, 3H) , 3.99 (m, 1H) , 3.88-3.68 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 3.53-3.22 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.64 (m, 3H) , 2.44 (m, 0.5H) , 2.22 (m, 0.5H), 2.07-1.61 (m, 9H) , 1.43 (t, 3H) ppm. MS m/z (M+l) 301.5 Ejemplo 62 1- [bis- (4-fluorofenil)metil] -4- ( (2S) -l-etilpiperidin-2-ilmetil) -piperazina (Compuesto 102). El compuesto 102 se preparó mediante la reducción del compuesto 25, tal como se describe en el Ejemplo 60, para dar 369 mg. TI NMR (CD30D, 500 MHz) d 7.72 (m, 4H) , 7.12 (m, 4H) , 5.48 (d, 1H) , 3.63 (br s, 0.5H) , 3.43 (m, 1H) , 3.34 (m, 1.5H), 3.22-2.75 (m, 11H) , 2.62 (m, 1H) , 1.95 (m, 0.5H), 1.86 (m, 0.5H), 1.72-1.58 (m, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.25 (m, 3H) ppm. MS: m/z (M+l) 414.6 P1553 Ejemplo 63 Síntesis de ((2S, 4R) -l-bencil-4-metoxipirrolidin-2-il) ±ki bencilpiperidin-1-il) metanona (Compuesto 153) Etapa A. Éster ter-butilico del ácido (2S,4R) -2- (4-benciIpipe idin-1-carbonil) -4-hidroxipirrolidin-l-carboxilico (Compuesto 151). A Boc-4-hidroxiprolina (5.0 g, 21.6 inmoles) en 20 mL de diclorometano se le adicionó diisopropil carbodiimida (3.0 g, 23.9 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (3.2 g, 23.8 mmoles) . Después de agitar durante 1 hora, se adicionó 4-bencilpiperidina (4.2 g, 23.8 mmoles) puro. La solución se mantuvo en agitación durante 12 horas. La reacción se diluyó con 50 mL de diclorometano y se lavó con HCl 1M, NaHC03 (saturado) y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía flash y se obtuvieron 6.67 g (80% de rendimiento) como una espuma blanca. TI NMR (500 MHz, CDCl,) d 7.45-7.20 (m, 5H) , 5.40 (s, 1 H) , 4.90-4.45 (m, 2H) , 4.10-3.55 (m, 3H) , 3.30-3.00 P1553 (m, 1H) , 2.75-2.55 ( , 2H) , 2.35-1.70 (m, 7H) , 1.60 & 1.50 (s, s 9H (rotómeros)), 1.40-1.10 (m, 2H) ppm. MS: m/z 389.5 (M+l) .
Etapa B. Éster ter-butiliso del ácido (2S,4R) -2- (4-bensilpiperidin-1-carbonil) -4-metoxipirrolidin-l-sarboxilico (Compuesto 152). El éster ter-butílico del ácido 2- (4-bencilpiperidin-1-carbonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico en THF (5 -mL) se adicionó gota a gota a NaH lavado con hexano (113 mg, 2.83 mmoles) suspendido en THF (5 mL) . Después de agitar durante 0.5 horas, se adicionó yoduro de metilo (402 mg, 2.83 mmoles) puro y la son se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO, (saturado) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. Después de la cromatografía flash se obtuvieron 720 mg (70% de rendimiento) de un aceite ámbar. TI NMR (500 P1553 MHz, CDCl,) d 7.20-6.90 (m, 5H) , 4.90-4.45 (m, 2H) , 4.15-3.50 (m, 3H) , 3.35 & 3.31 (s, s, 3H (rotómeros)), 3.20-2.90 (m, 1H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.30-1.65 ( , 6H) , 1.60 & 1.50 (s, s 9H (rotómeros)), 1.40-1.10 (m, 2H) ppm. MS : m/z 403.5 (M+l) .
Etapa C . ( (2S, 4R) -1-bencil-4-metoxipirrolidin-2-il) - (4-bencilpiperidin-1-il) -metanona (Compuesto 153). El éster ter-butílico del ácido 2- (4-bencilpiperidin-1-carbonil) -4-metoxi-pirrolidin-1-carboxílico (720 mg, 1.79 mmoles) se trató con HCl (g) en acetato de etilo. Después de 1 hora, la solución se evaporó y se utilizó sin ninguna purificación posterior. La alquilación se llevó a cabo tal como describió antes a partir de (4-bencil-piperidin-l-il) - (4-metoxi-pirrolidin-2-il) -metanona y bromuro de bencilo (459 mg, 2.68 mmoles), se obtuvieron 400 mg después de la cromatografía flash. El compuesto final 153 se convirtió a la sal citrato (592 mg, P1553 57% de rendimiento) . TINMR (500 MHz, CDCl,) d 7.20-6.90 (m, 10H) , 4.50-4.40 (d, 2H) , 4.90-3.10 (m, 5H) , 3.05 (s, 3H) , 2.70-2.60 (m, 1H) , 2.00-1.80 (m, 1H) , 1.60-1.35 (m, 4H) , 1.30-1.10 (m, 2H) ppm. MS : m/z 393.5 (M+l) .
Ejemplo 64 Síntesis de éster metílico del ácido [ (2S, 4R) -l-bencil-5- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -pirrolidin-3-iloxil] acético (Compuesto 155) . Etapa A. Éster ter-butilico del ácido (2S,4R) -2- (4-bencilpiperidin-1-carbonil) -4-metoxicarbonilmetoxipirrolidin-l-carboxilico (Compuesto 154) . Este se preparó mediante el procedimiento reportado para el Ejemplo 63 (Etapa B) , en donde la reacción del compuesto 151 (1.0 g, 2.57 mmoles) y bromoacetato de metilo (488 mg, 5.14 mmoles) dio 581 mg (49% de rendimiento) del producto esperado. Tí NMR (500 P1553 MHz, CDCl,) d 7.40-7.30 ( , 5H) , 4.95-4.65 (m, 2H) , 4.45-3.65 ( , 8H) , 3.20-2.95 (m, 2H) , 2.70-2.20 (m, 5H) , 1.90-1.70 (m, 3H) , 1.60-1.45 (s, s, 9H (rotómeros)), 1.45-1.15 (m, 2H) ppm. MS : m/z 461.5 (M+l).
Etapa B. Éster metílico del ácido [ (2S,4R) -l-bencil-5- (4-bencilpiperidin-1-carbonil) -pirrolidin-3-iloxil] -acético (Compuesto 155) . El compuesto 155 se preparó tal como se describe en el ejemplo 63, Etapa C a partir del éster ter-butílico del ácido 2- (4-bencil-piperidin-l-carbonil) -4-metoxi-carbonilmetoxi-pirrolin-1-carboxílico (581 mg, 1.26 mmoles) y bromuro de bencilo (324 mg, 1.89 mmoles), se obtuvieron 270 mg (48% de rendimiento) después de la cromatografía flash. TI NMR (500 MHz, CDCl,) d 7.40-6.95 (m, 10H) , 4.50-4.40 (m, 1H) , 4.10-3.65 (m, 5H) , 3.70-3.20 (m, 5H) , 2.71-2.62 (m, 1H) , 2.40-2.35 (m, 3H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.60- P1553 1.40 (m, 4H) , 1.20-1.00 (m, 3H) ppm. MS : m/z 451.5 (M+l).
E emplo 65 Síntesis combinatoria de compuestos conforme al Esquema 7 Los compuestos de esta invención también se prepararon conforme al diagrama de síntesis representado en el Esquema 7. El acoplamiento del Boc-aminoácido apropiado (150 µmoles) con aminas (300 µmoles) , se llevó a cabo utilizando resina N-ciclohexancarbodiimida-N' -propiloximetil poliestireno (300 µmoles) , tal como se describe en el Ejemplo 12. Las amino amidas protegidas con Boc resultantes, se trataron con una solución saturada de HCl en acetato de etilo (5 mL) . Después de agitar durante 3 horas, después de filtración y evaporación se obtuvieron productos puros como sales clorhidrato . Los productos anteriores se adicionaron a metanol (1 mL) y se transfirieron a pozos de bloque de reacción que contenían 2C03 (en exceso) suspendido en CH,CN (5 -mL) . Las mezclas de reacción se trataron con el haluro de alquilo apropiado (300 µmoles) y el bloque de reacción se mantuvo en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente o a 50°C, dependiendo del haluro de alquilo. Después de filtración y evaporación se obtuvieron los compuestos crudos. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC en fase inversa (H20/CH,CN/TFA al 0.1%) y se obtuvieron los P1553 productos esperados según se determinó por LC/MS. La Tabla 2 comprende los compuestos que se prepararon por este método o conforme al Esquema 3 (ver Ejemplo 11) y sus valores de espectrometría de masas.
Tabla 2. Compuestos preparados conforme al Esquema 3 (derivados N-metil) , Esquema 7 (derivados N-etil o N-bencil) .
P1553 P1553 P1553 P1553 P1553 P1553 P1553 P1553 Ejemplo 66 Ensavo de neuroprotección La región mesencefálica ventral se extirpó del embrión de rata Sprague-Dawley (Harían) en el día 15 de la gestación, luego se disoció en una suspensión de células aisladas mediante una combinación de tripsinización y trituración (Constantini et al., Neurobiol Dis., p.97-106 (1998) . Las células VM disociadas se depositaron en placas de 96 pozos recubiertas con poli-L-omitina a una densidad de 85,000 células/pozo en 100 µL de DMEM complementado con suero de caballo inactivado con calor al 18%, glucosa al 0.24%, glutamina 2 mM y 50 u/mL de penicilina/estreptomicina y se incubaron en un incubador de C02 al 5%. Después de un día de cultivo (DIV1) , el medio se reemplazó con 100 µL de un medio definido (DMEM complementado con una mezcla lx N2 (Gibco-BRL) , glucosa al 0.12%, glutamina 2 mM y 50 unidades/mL de penicilina/estreptomicina) que contenía DMSO o varias concentraciones del compuesto de esta invención. El DIV5 (día 5) , se indujo una lesión neuroexcitotóxica mediante la adición de varias concentraciones del agonista del receptor de glutamato NMDA (100-499 µM) . Los cultivos se incubaron con la neurotoxina durante 20 horas y se evaluaron los efectos de los compuestos de neurofilina utilizando 3H-dopamina de alta afinidad, conforme a un procedimiento P1553 publicado por Park y Mytilenou [Brain Res., 599, p. 83-97 (1992) ] . La siguiente Tabla muestra los resultados de este ensayo para varios compuestos de esta invención.
Tab1a 3. Actividad del compuesto P1553 En la tabla anterior, "A" representa un EC50 menor a 100 nM; "B" representa un EC50 entre 100 nM; y 500 nM; y P1553 "C" representa un EC50 mayor a 500 nM. Todos los compuestos evaluados presentaron valores EC50 menores a 1250 nM. Se espera que todos los compuestos de esta invención manifiesten en esta prueba una actividad susceptible de detectarse.
Ejemplo 67 Preparación del clorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4-(4-fluoro benciliden)piperidin-l-il] metanona (Compuesto 84) Etapa A.
Ester terbutílico del ácido 4- (4-fluorobenciliden)piperidin-l-carboxílico (Compuesto 82). Se suspendió cloruro de 4-fluorobencil trifenilfosfonio (54.2 g, 133.2 mmoles) en 400 mL de THF anhidro. Se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral; 5.35 g, 133.2 mmoles) a la suspensión y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante 1 hora se adicionó gota a gota una solución de 4-oxo-l-piperidincarboxilato de terbutilo (25 g, 125.5 P1553 mmoles) en 150 mL de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó a vacío, se obtuvo el producto crudo como un aceite viscoso de color amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (Si02) , se eluyó con un gradiente de hexano a hexano-acetato de etilo (7:3) . Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para dar 25.83 g (70% de rendimiento) del compuesto 82 como un sólido blanco cristalino.
Etapa B.
Clorhidrato de 4- (4-fluorobenciliden)piperidina (Compuesto 83) . Se disolvió el éster ter-butílico del ácido 4- (4-fluorobenciliden)piperidin-l-carboxílico (Compuesto 82; 695 mg, 2.38 mmoles) en 25 mL de acetato de etilo y se burbujeó en la solución HCl gaseoso anhidro a temperatura ambiente hasta que se calentó. La reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora, luego se evaporó a vacío para dar 521 mg (96% de rendimiento) del producto esperado como un sólido blanco cristalino.
P1553 Etapa C.
Clorhidrato de ( (2S) -l-etilpiperidin-2-il) - [4- (4-fluorobenciliden)piperidin-l-il] -metanona (Compuesto 84). El compuesto 84 se preparó a partir de ácido (2S) -l-etilpiperidin-2-il-carboxílico y clorhidrato de 4- (4-fluorobenciliden) piperidina (Compuesto 83) tal como se describe en el Ejemplo 1, se obtuvo un rendimiento de 234 mg (70%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CD30D, 500 MHz) d 7.23 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6.48 (s, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 3.84 (m, 0.5H), 3.72 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.55 (m, 0.5H), 3.23 (m, 1H) , 3.04 (m, 2H) , 2.61 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.88-1.68 (m, 3H) , 1.38 (t, 3H) . MS m/z 331.04 (M+l) Ejemplo 68 Clorhidrato de ( (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il) - [4- (4- P1553 fluorobenciliden)piperidin-l-il]metanona (Compuesto 85) . El compuesto 85 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencil-pirrolidin-2-il-carboxílico y clorhidrato de 4- (4-fluorobenciliden) piperidina (Compuesto 83) tal como se describe en el Ejemplo 1, se obtuvo un rendimiento de 310 mg (79%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CD,0D, 500 MHz) d 7.57 (m, 2H) , 7.48 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.46 (m, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.50 (d, 1H) , 4.32 (d, 1H) , 3.71 (m, 1.5H), 3.62 (m, 0.5H), 3.48-3.21 (m, 3.5H) , 2.65 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.42-2.22 (m, 3H) , 2.12 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) . MS m/z 379.12 (M+l) Ejemplo 69 Clorhidrato de ( (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il) - [4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il]metanona (Compuesto 86) . El compuesto 86 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorofeniDpiperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1, se obtuvo un rendimiento de 620 mg (72%) como la sal diclorhidrato . TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.34 (m, 5H) , 7.02 (m, 2H) , 6.84 P1553 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.96-3.68 (m, 4H) , 3.55 (m, 2H) , 3.26-2.95 (m, 5H) , 2.38 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 1.92 (m, 3H) . MS m/z 368.3 (M+l) Ejemplo 70 ( (2S) -l-bencil-pirrolidin-2-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperazin-l-il]mßtanona (Compuesto 87). El compuesto 87 se preparó a partir de ácido (2S) -l-bencilpirrolidin-2-il-carboxílico y 4- (4-fluorobencil) piperazina, tal como se describe en el Ejemplo 1, se obtuvo un rendimiento de 210 mg (36%) como la sal diclorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) 7.25 (m, 7H) , 6.95 (m, 2H) , 3.90 (d, 1H) , 3.65-3.49 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 3.31 ( , 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.25 (m, 6H) , 2.13 (m, 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) . MS m/z 382.16 (M+l).
P1553 Ejemplo 71 Clorhidrato de (l-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-1-il]metanona (Compuesto 88). El compuesto 88 se preparó a partir de ácido l-azabiciclo[2.2.2] octan-2-carboxílico y 4- (4-fluorobencil) piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se obtuvo un rendimiento de 30 mg (19%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CDCl,, 500 MHz) 7.09 (m, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 4.61 (d, 1H) , 4.01-3.88 (m, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 3.41 (s, 1H) , 3.21-3.03 (m, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 2.55 (m, 3H) , 2.25 ( , 1H) , 2.05 (d, 1H) , 1.80-1.55 (m, 7H) , 1.39 (m, 1H) , 1.15 (m, 2H) . MS m/z 331.08 (M+l).
Ejemplo 72 Clorhidrato de [4- (4-fluorobencil)piperidin-1-il] - (1-metil-1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3-il)metanona (Compuesto 89).
P1553 El compuesto 89 se preparó a partir de clorhidrato de arecaidina y 4- (4-fluorobencil) piperidina, tal como se describe en el Ejemplo 33 y se obtuvo un rendimiento de 1.26 g (91%) como la sal clorhidrato. TI NMR (CD3OD, 500 MHz) d 7.08 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 6.04 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.93 (d, 1H) , 3.67 (d, 1H) , 3.48 ( , 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.56 (m, 2H) , 2.47 (m, 3H) , 1.73 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 1.06 (m, 2H) . MS m/z 317.2 (M+l).
Ejemplo 73 Clorhidrato de [4- (4-fluorobencil)piperidin-1-il] -(1-metilpiperidin-3-il) e anona (Compuesto 90) . El compuesto 89 (200 mg) se disolvió en 10 mL de etanol. A la solución se le adicionaron 50 mg de paladio al 10% sobre carbón y el matraz se cargó con atmósfera de hidrógeno (1 atm) . Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó para dar el compuesto 90 como un aceite viscoso transparente que se convirtió a la sal clorhidrato (132 mg) . TI NMR (CD30D, 500 MHz) d 7.07 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4.43 P1553 (d, 0.5H), 4.38 (d, 0.5H) , 3.88 (d, 0.5H), 3.76 (d, 0.5H), 3.50-3.22 (m, 3H) , 3.18 (s, 0.5H) , 3.10 (m, 0.5H) , 2.98 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.48 (m, 2H) , 1.94-1.34 (m, 7H) , 1.3-0.92 (m, 3H) . MS m/z 319.3 (M+l) .
Ejemplo 74 Diclorhidrato de (4-benzhidril-piperazin-l-il) - [ (2S) -1-(3,4-diclorobencil) -piperidin-2-il] etanona (Compuesto 91). El compuesto 91 se preparó a partir de diclorhidrato de 1- [4- (1, 1-difenilmetil) piperazin-1-il] -(2S) -piperidin-2-il metanona y cloruro de 3,4-diclorobencilo, tal como se describió para el Compuesto 21 en el ejemplo 9, se obtuvieron 56 mg (56%) como la sal diclorhidrato . TI NMR (CDC13, 500 MHz) 7.48-7.25 (m, 10H) , 7.21 (d, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 4.21 (s, 1H) , 3.81 (d, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.91 (s, 1H) , 2.38 (s, 4H) , 1.98 (s, 1H) , P1553 1.75 (s, 3H) , 1.51 (s, 2H) , 1.29 (s, 2H) . MS m/z 523.01 (M+l) .
Ejemplo 75 Diclorhidrato de (1- ( (2S) -l-bencilpirrolidin-2-ilmetil) -4-(4-fluorobencil)piperidina Compuesto 103). El compuesto 103 se preparó por reducción del Compuesto 49, tal como se describe en el Ejemplo 60 y se obtuvieron 241 mg (89%) del compuesto esperado como la sal diclorhidrato . TI NMR (CDCl,, 500 MHz) d 7.38-7.30 (m, 5H) , 7.09 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 4.3 (d, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 2.97 (br s, 3H) , 2.66 (m, 2H) , 2.52 (d, 2H) , 2.37 (br s, 1H) , 2.18 (br s, 1H) , 1.98 (m, 3H) , 1.85-1.55 (m, 5H) , 1.51 (m, 1H) , 1.32 (m, 2H) . MS m/z 367.4 (M+l). Mientras que se han descrito varias modalidades de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden modificarse con el fin de aportar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se comprenderá que el alcance de P1553 esta invención se definirá por las reivindicaciones adjuntas más que por las modalidades específicas que se han presentado a manera de ejemplo.
P1553

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES: 1. Un compuesto de fórmula: , en donde : cada Q es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde en el sistema de anillos: a. cada anillo en forma independiente está parcialmente insaturado o totalmente saturado; b. cada anillo comprende de 3 a 7 átomos que independientemente se seleccionan entre C, N, 0 o S; c. no más de 4 átomos del anillo en Q se seleccionan a partir de N, O o S; d. cualquier S es opcionalmente sustituida con S(O) o S(0)2; e. por lo menos un anillo comprende un átomo de N en el anillo, que está sustituido con R1; f. de uno a cinco átomos de hidrógeno en Q están opcional e independientemente reemplazados por halo, -OH, =0, =N-0R1, alquilo (C-^Cg) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, -O-alquilo ( ^C,) de P1553 cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada] -Ar, 0-alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; 0- [alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] -Ar o 0-Ar; y g. Q no es una entidad indol o piroglutámico, en donde cada R1 independientemente se selecciona a partir de: alquilo (C^C,.) de cadena recta o ramificada, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquilo (Cx-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-; en donde uno de dos grupos CH^ de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 están opcional e independientemente sustituidos con O, S, S(O), S(0)2, C(O) o N(R2) , en donde si R1 está unido a nitrógeno, el grupo CH2 del R1 unido directamente al nitrógeno no puede estar sustituido con C(O); Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, pirazolinilo, pirazolininilo [sic] , isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,3,4- P1553 tiadiazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo o cualquier otro sistema de anillos monocíclico o bicíclico químicamente factible, en donde cada anillo conste de 5 a 7 átomos y en donde cada anillo conste de 0 a 3 heteroátomos que independientemente se seleccionan a partir de N, O o S, en donde: cada Ar está opcional e independientemente sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, nitro, -SO,H, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C-^C de cadena recta o ramificada, alquenilo (C^C,) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (C,-C6) de cadena recta ramificada] , 0- [alquenilo de cadena recta o ramificada] , O-bencilo, 0-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -(R3)(R4), carboxilo, N- (alquil (Cj-C,) de cadena recta o ramificada o alquenil P1553 (C2-C6 de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N,N-di- (alquil (Cj-C de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N- (alquil (C,-C6) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas o N, -di- (alquil (Cj-C,) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) sulfonamidas ; cada R3 y R* independientemente se seleccionan a partir de alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R* junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada R2 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; X se selecciona a partir de C(R2)2, N, N(R2) , 0, S, S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace -O-, alquilo (C1-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; en donde Y está unido al anillo representado a través de un enlace simple o de un doble enlace; y en donde de uno a dos de los grupos CH2 del alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se sustituyen con O, S, S(O), S(0)2, P1553 C(0) o N(R2) ; p es O , 1 ó 2 ; cada A y B independientemente se seleccionan a partir de hidrógeno o Ar; o uno entre A y B está ausente; y en donde dos átomos de carbono del ciclo en la estructura del anillo representado, opcionalmente están unidos entre sí a través de un alquilo C1-C4 de cadena recta o un alquenilo C2-Ct de cadena recta, para formar una entidad bicíclica. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Q se selecciona a partir de un anillo de 5 a 6 miembros parcialmente insaturado o totalmente saturado, que contiene un sólo átomo de anillo de nitrógeno y de cuatro a cinco átomos de anillo de carbono, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un anillo de tres miembros. 3. El compuesto según la reivindicación 2 , en donde Q se selecciona a partir de piperidil o pirrolidil opcionalmente sustituido en uno de los carbonos del anillo, con fenilo, metilo o hidroxi; o 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona a partir de alquilo (C-^Cg) de cadena recta, alquilo (C^-C,.) de cadena recta-Ar, alquil (Cj-C,) de cadena recta-cicloalquilo, alquenilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada o alquenilo (C,-C6) de cadena recta o ramificada-Ar . P1553 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, -CHj-fenilo, -CH2-metilfenilo, -CH-,-metoxifenilo, -CH2-fluorofenilo, -CH2-difluorofenilo, -CH^-CH^-fenilo, -CH2-ciclopropilo, -CI^-CK^C (CH3)2, -CH2-CH=CH2 o -CH2-CH=CH-fenilo . 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde: p es 0 ó 1; y x es C o N. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Y es un enlace, -O-, -CH< o =CH<. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde uno de los sustituyentes A o B, se selecciona entre fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido y el otro sustituyente A o B se selecciona entre hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido o está ausente. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde uno de los sustituyentes A o B, está ausente o se selecciona entre hidrógeno, fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo y el otro sustituyente A o B se selecciona entre fenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fluorofenilo o difluorofenilo. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en P1553 donde el compuesto se selecciona entre cualquiera de los compuestos 1, 7, 15, 20, 21, 26, 28, 30, 39, 41, 42, 44, 47, 48, 49, 52, 58, 60, 65, 69, 84, 85, 86, 90, 100, 101, 102, 103, 205, 206, 221, 223, 225, 238, 240, 242, 246, 255, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 273, 275, 276, 277, 278 ó 279. 11. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una cantidad suficiente para estimular el crecimiento nervioso o prevenir la neurodegeneración; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. La composición según la reivindicación 11, que además comprende un factor neurotrófico. 13. La composición según la reivindicación 12, en donde el factor neurotrófico se selecciona a partir de factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos, por ejemplo, gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) , neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 14. La composición según la reivindicación 11, P1553 en donde la composición se formula para la administración oral o parenteral a un paciente. 15. La composición según la reivindicación 12, en donde la composición se formula para la administración oral o parenteral a un paciente. 16. Un método para estimular la regeneración neuronal o prevenir el daño neuronal en un paciente o una célula nerviosa ex vivo, que comprende una etapa que consiste en administrar al paciente o a la célula una cantidad de un compuesto suficiente para estimular la regeneración neuronal o prevenir el daño neuronal, en donde el compuesto tiene la fórmula: en donde: cada Q es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en donde en el sistema de anillos: a. cada anillo en forma independiente está parcialmente insaturado o totalmente saturado; b. cada anillo comprende de 3 a 7 átomos que independientemente se seleccionan entre C, N, 0 o S; c. no más de 4 átomos del anillo en Q se seleccionan a partir de N, 0 o S; d. cualquier S es opcionalmente sustituida con P1553 S(0) o S(0)2; e. por lo menos uñ anillo comprende un átomo de N en el anillo, que está sustituido con R1; f . de uno a cinco átomos de hidrógeno en Q están opcional e independientemente reemplazados por halo, -OH, =0, =N-0R1, alquilo (C-^C,.) de cadena recta o ramificada, alquilo ( ^C,) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, -0-alquilo (C^C,) de cadena recta o ramificada, 0- [alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada] -Ar, O-alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; 0- [alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada] -Ar u 0-Ar; y cada R1 independientemente se selecciona a partir de alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-, alquilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada sustituido con cicloalquilo, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada sustituido con Ar-; en donde uno de dos grupos CH2 de las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo en R1 están opcional e independientemente sustituidos con 0, S, S(0), S(0)2, C(0) o N(R2) , en donde si R1 está unido a nitrógeno, el grupo CH P1553 del R1 unido directamente al nitrógeno no puede estar sustituido con C(0); Ar se selecciona a partir de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piraxolilo, pirazolinilo, pirazolininilo [sic] , isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo o cualquier otro sistema de anillos monocíclico o bicíclico químicamente factible, en donde cada anillo conste de 5 a 7 átomos y en donde cada anillo conste de 0 a 3 heteroátomos que independientemente se seleccionan a partir de N, O o S, en donde : cada Ar está opcional e independientemente P1553 sustituido con uno o tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, nitro, -S03H, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C,-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada, O- [alquilo de cadena recta o ramificada], O- [alquenilo (Cj-C,) de cadena recta o ramificada], O-bencilo, 0-fenilo, 1, 2-metilendioxi, -N(R3)(R4), carboxilo, N- (alquil (Cj-C,) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N,N-di- (alquil (C^-C,.) de cadena recta o ramificada o alquenil (C2-C6) de cadena recta o ramificada) carboxamidas, N- (alquil C,-C6 de cadena recta o ramificada o alquenil C2-C6 de cadena recta o ramificada) sulfonamidas o N,N-di- (alquil Cx-C6 de cadena recta o ramificada o alquenil C2-C6 de cadena recta o ramificada) sulfonamidas ; cada R3 o R* independientemente se seleccionan a partir de alquilo (Cj-C8) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada, hidrógeno, fenilo o bencilo; o en donde R3 y R* junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; cada R2 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (C-^Cg) de cadena recta o ramificada o alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; X se selecciona a partir de C, N(R2) , N, 0, S, P1553 S(0) o S(0)2 Y se selecciona a partir de un enlace -O-, alquilo (C-^Cg) de cadena recta o ramificada, alquenilo o alquinilo (C2-C6) de cadena recta o ramificada; en donde Y está unido al anillo representado a través de un enlace simple o de un doble enlace; y en donde de uno a dos de los grupos CH2 del alquilo, alquenilo o alquinilo opcional e independientemente se sustituyen con 0, S, S(0), S(0)2, C(0) o N(R) ; p es 0; 1 ó 2; cada A o B independientemente se seleccionan a partir de hidrógeno o Ar; y en donde dos átomos de carbono del ciclo en la estructura del anillo representado, opcionalmente están unidos entre sí a través de un alquilo C.,-C< de cadena recta o un alquenilo C2-C4 de cadena recta, para formar una entidad bicíclica. 17. Un método para estimular la regeneración neuronal o prevenir el daño neuronal en un paciente o ex vivo en una célula nerviosa, célula glial, célula cromafin o célula del tallo, que comprende la etapa que consiste en administrar al paciente o a la célula un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una cantidad suficiente para estimular la regeneración neuronal o prevenir el daño neuronal. P1553 18. El método según la reivindicación 16, que comprende la etapa adicional que consiste en administrar al paciente un factor neurotrófico, ya sea como parte de una forma de dosificación múltiple junto con el compuesto o como una forma de dosificación por separado. 19. El método según la reivindicación 17, que comprende la etapa adicional que consiste en administrar al paciente un factor neurotrófico, ya sea como parte de una forma de dosificación múltiple junto con el compuesto o como una forma de dosificación por separado. 20. El método la reivindicación 18 ó 19, en donde el factor neurotrófico se selecciona a partir de factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) y sus derivados truncados activos, por ejemplo, gIGF-1 y Des (1-3) IGF-I, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF, respectivamente) , factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factores neurotróficos ciliares (CNTF) , factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) , neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofina 4/5 (NT-4/5) . 21. El método según la reivindicación 16, en donde el método se utiliza para tratar a un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, P1553 lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones, enfermedad de Hungtington y enfermedades de fibrilización proteica, por ejemplo, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, variante Lewy Body de la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar (Famillal British Dementia) y demencia frontotemporal . 22. El método según la reivindicación 17, en donde el método se utiliza para tratar a un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, P1553 lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones, enfermedad de Hungtington y enfermedades de fibrilización proteica, por ejemplo, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, variante Lewy Body de la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar (Famillal British Dementia) y demencia frontotemporal . 23. El método según las reivindicaciones 18 ó 19, en donde el método se utiliza para tratar a un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, P1553 lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de _ destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones, enfermedad de Hungtington y enfermedades de fibrilización proteica, por ejemplo, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, variante Lewy Body de la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar (Famillal British Dementia) y demencia frontotemporal . 24. El método según la reivindicación 20, en donde el método se utiliza para tratar a un paciente que sufre de neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, P1553 lesión muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular congénita bulbar progresiva, síndrome de disco intervertebral herniado, fracturado o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, por ejemplo, las provocadas por plomo, dapsona, ticks o porfiria, otros trastornos mielínicos periféricos, enfermedad de Alzheimer, síndrome Gullain-Barre, enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos, ALS, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, otros trastornos mielínicos centrales, ataque e isquemia asociados con accidente cerbrovascular, paropatía neural, otros trastornos neurodegenerativos, trastornos neuromotores, lesión ciática, neuropatía asociada con diabetes, lesiones de la médula espinal, lesión del nervio facial y otros traumas, neuropatías inducidas por quimioterapia y otras medicaciones, enfermedad de Hungtington y enfermedades de fibrilización proteica, por ejemplo, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, variante Lewy Body de la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar (Famillal British Dementia) y demencia frontotemporal . 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