MXPA02006337A - Benzofenona-alfa-d-glicopiranosidos, su preparacion y uso terapeutico.. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere, por medio de productos industriales novedosos, a (i) los [4-(4-(cianobenzoil)fenil]-alfa-D-glicopiranosidos de formula 1: (ver formula) en la cual el grupo alfa-D-glicopiranosilo R es un grupo alfa-D-glucopiranosilo, alfa-D- galactopiranosilo, alfa-D-manopiranosilo, alfa-D-arabinopiranosilo, alfa-D-lixopiranosilo o alfa-D-ribopiranosilo; y (ii) sus esteres que resultan de la esterificacion de por lo menos un grupo OH en cada grupo glicopiranosilo con un acido alcanoico o cicloalcanoico de C2-C4; estos [4-(4-cianoberizoil)fenil]alfa-D-glicopiranosidos son utiles en terapeutica para combatir placa ateromatosa.

Description

BENZOFENONA-q-D-GUCOPIRANOSIDOS, SU PREPARACION Y USO TERAPEUTICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere, por medio de productos industriales novedosos, a derivados de 4-ciano-4'-hidroxibenzofenona de la fórmula I siguiente, que son benzofenona-a-D-glicopiranósidos. Se refiere además a los procedimientos para su preparación y a su uso en terapéutica, especialmente en la forma de composiciones en las cuales están presentes como principios activos.

TECNICA ANTERIOR EP-A-005 023 describe compuestos que contienen un residuo de hidroxibenzofenona sustituido con un grupo ß-D-xilosilo, y que tienen actividad farmacológica valiosa para el tratamiento o prevención de trombosis venosa. También, EP-A-0133103 describe derivados del tipo de bencilfenil-P-D-xilósido que poseen propiedades hipocolesterolémicas e hipolipidémicas. También se sabe que derivados en los cuales el radical ß-D-xilosilo ha sido reemplazado con un radical ß-D-tioxilosilo, que se han descrito en EP-A-0365397 y EP-A-0290321 , son útiles debido a su actividad antitrombótica. Finalmente, el artículo de F. BELLARMY y otros, J. Med. Chem., 1993, 36 (no.7), páginas 898-903, ha descrito compuestos derivados de benzofenona sustituidos con grupos glicosilo, entre los cuales solo los derivados de la configuración ß tienen actividad antitrombótica. Un estudio de estos productos demostró que estos compuestos, particularmente los que contienen un grupo ß-D-xilosilo, son buenos substratos para galactosil transferasa I y, consecuentemente, son capaces de iniciar la síntesis de glicosaminoglicanos (GAGs). Este modo de acción, obtenido después de administración oral del producto, es muy probablemente responsable de la actividad antitrombótica y solo aquellos derivados en los cuales la D-xilosa es de configuración ß exhiben actividad en este campo terapéutico. Por lo tanto, existe una correlación entre la acción sobre la síntesis de GAG y la actividad antitrombótica, que significa que compuestos diferentes a los derivados de ß-D-xilosa no tuvieron valor en este campo terapéutico.

OBJETO DE LA INVENCION De acuerdo con la invención, se propone proveer una solución técnica novedosa para obtener productos novedosos de valor terapéutico con respecto a placa ateromatosa arterial, ya sea para el tratamiento de dicha placa o para impedir su aparición.

SUJETO DE LA INVENCION De acuerdo con la solución técnica novedosa de la invención, se usan compuestos de [4-(4-cianobenzoil)fenil]-a-D-glicopiranósido que, sorprendentemente a la luz de las publicaciones arriba citadas, exhiben actividad en la prevención o regresión de la placa ateromatosa arterial. Los productos novedosos de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo que consiste de: (i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil] -D-glicopiranósidos de fórmula I: en la cual el grupo a-D-glicopiranosilo R es un grupo a-D- glucopiranosilo, -D-galactopiranosilo, a-D-manopiranosilo, a-D- arabinopiranosilo, a-D-lixopiranosilo o a-D-ribopiranosilo; y (ii) sus ésteres que resultan de la esterificación de por lo menos un grupo OH en cada grupo glicopiranosilo con un ácido alcanoico o cicloalcanoico de C2-C4. De acuerdo con una segunda característica de la invención, se propone un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I anterior y sus ésteres.

De acuerdo con una tercera característica de la invención, se provee una composición terapéutica que contiene, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o uno de sus ésteres. De acuerdo con otra característica de la invención, también se recomienda usar un compuesto de fórmula I o uno de sus ésteres como un principio activo para la preparación de un medicamento para su uso en terapéutica para combatir la placa ateromatosa, particularmente para su prevención o tratamiento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos novedosos de acuerdo con la invención comprenden los productos de fórmula I y sus ésteres; son derivados de piranósido de 4-ciano-4'-hidroxi-benzofenona [o 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo]. Los productos preferidos, en los cuales el radical glicósido está en la forma de piranosa, tienen las fórmulas siguientes que se dan de acuerdo con la estructura del grupo glicopiranosilo R de la configuración a-D: (a) estructura de -D-glucosa (a-D-Glc): (b) estructura de a-D-galactosa ( -D-Gal): (c) estructura de a-D-manosa (a-D-Man): (d) estructura de a-D-arabinosa ( -D-Ara): 20 (e) estructura de a-D-Nxosa (a-D-Lyx): (f) estructura de a-D-ribosa (a-D-Rib): En estas fórmulas, Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo COR2, siendo R2 un grupo alquilo de C1-C3 seleccionado de los grupos metilo, etilo, propilo isopropilo y ciclopropilo. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o uno de sus ésteres de acuerdo con la invención comprende: (1 o) hacer reaccionar una pentosa o hexosa peracetilada de la estructura de piranosilo de fórmula II: en la cual Z es H o CH2OAc, seleccionada del grupo que consiste de 1 ,2,3,4, 6-pentaacetil-D-glucosa, 1 ,2,3,4, 6-pentaacetil-D-galactosa, 1 ,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa, 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa, 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-lixosa y 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa, con 4-(4-hidroxibenzoil)benzon¡trilo de fórmula III: para dar, después de purificación, el compuesto correspondiente de fórmula IV: en la cual Z se define como se indicó arriba; y (2°) si es necesario, llevar a cabo una reacción de desplazamiento en los grupos acetilo del compuesto ósido resultante de fórmula IV para reemplazarlos con átomos de hidrógeno para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R es H, siendo posible la obtención de los otros ásteres (en los cuales R es diferente de Ac) esterificando el compuesto de fórmula I en la cual R es H, con un ácido de C3- C4. Convenientemente, la reacción II + III del paso (1 o) se lleva a cabo en un solvente orgánico (especialmente diclorometano), en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo tetracloruro de estaño), a una temperatura entre 25 °C y el punto de ebullición del solvente, durante 10 a 30 horas. En el paso (2o), el reemplazo de los grupos Ac con átomos de hidrógeno se realiza convenientemente de la siguiente manera. El compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con NH3 en solución en un alcohol anhidro (especialmente metanol) para desplazar los grupos Ac y reemplazarlos con H. En una variante, la reacción II + III IV del paso (1o) se puede reemplazar con la reacción V + III IV, en donde V es una halopentosa o halohexosa peracetilada correspondiente. Bajo estas circunstancias, el paso (1 o) se hace el paso (1 ') siguiente, es decir: (V) hacer reaccionar una halopentosa o halohexosa peracetilada de la estructura de piranosilo de fórmula V: en la cual X es un átomo de halógeno (es decir, F, Cl, Br o I, siendo Br el átomo de halógeno preferido), y Z es H o CH2OAc, seleccionada del grupo que consiste de 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-glucosa, 1 -bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-galactosa, 1 -bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-manosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-arabinosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-lixosa y 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-ribosa, con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo de fórmula III: para dar, después de purificación, el compuesto ósido correspondiente de fórmula IV: en la cual Z es como se definió arriba. Convenientemente, la reacción V + III IV se lleva a cabo en un solvente anhidro tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o acetonitrilo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como trifluorometanosulfonato de plata u óxido de plata, a una temperatura del orden de -10 a +10 °C durante 5 a 40 horas. Las reacciones II + III IV y V + lll IV son aplicables a la preparación de todos los compuestos de fórmula IV de acuerdo con la invención. Otras ventajas y características de la invención serán entendidas mas claramente de los siguientes ejemplos de preparación y pruebas farmacológicas. Desde luego, estos detalles en conjunto no implican una limitación sino que se proveen a manera de ilustración.

EJEMPLO 1 (fórmula . Ri = COCHa) r4-(4-Cianobenzoil)fen¡l1-2,3,4,6-tetra-Q-acetil- -D-glucopiranósido Se prepara una suspensión de 12.17 g (31.10"3 moles) de 1 ,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-D-glucosa y 10.36 g (46.10"3 moles) de 4-(4-hidroxibénzoil)benzonitrilo en 500 mi de diclorometano y se le agrega gradualmente a 0°C y con agitación, 8.5 mi (72.6.10"3 moles) de tetracloruro de estaño anhidro. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se le agregan 4.25 mi (36.3.10"3 moles) más de tetracloruro de estaño anhidro y la mezcla de reacción se pone en reflujo suavemente durante 24 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se vacía sobre hielo. La fase orgánica se separa; después se lava con agua y se extrae con solución de hidróxido de sodio 1 N; después se lava con agua hasta que los lavados sean neutros y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de tolueno/acetato de etilo (8/2; v/v) para dar 918 mg del producto esperado en la forma de un sólido blanco amorfo (rendimiento = 5.3%). P.f. = 63°C [oc]D29 = +83.2° (c = 0.25; DMSO) EJEMPLO 2 (fórmula Ri = H) r4-(4-Cianobenzoil)fen¡n-a-D-qlucopiranósido Se prepara una solución de 575 mg (1.06.10"3 moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 1 en 50 mi de metanol y se le agrega a 0°C y con agitación, 5.6 mi de una solución saturada de amoniaco en metanol. Subsecuentemente la mezcla de reacción se agita 6 horas a temperatura ambiente y el solvente se extrae bajo presión reducida. El producto puro obtenido se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v) para dar 137 mg del producto esperado en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 34%). P.f. = 130°C [a]D23 = +145° (c = 0.33; DMSO) EJEMPLO 3 (fórmula le, Ri = COCHa) r4-(4-Cianobenzoinfenin-2,3,4,6-tetra-0-acetil x-D-manopiranósido Se prepara una solución de 9.9 g (144.10"3 moles) de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo y 26 g (63. 0"3 moles) de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-manopiranosilo en 300 mi de 1 ,2-dicloroetano en presencia de aproximadamente 4 g de un tamiz molecular. La mezcla se enfría a -20°C y se le agrega a esta temperatura 34 g (132.10'3 moles) de trifluorometanosulfonato de plata. La mezcla de reacción se agita 24 horas a 0°C y después se filtra para remover las partículas sólidas. La fase orgánica se lava con solución diluida de ácido clorhídrico, después con agua, después con solución diluida de hidróxido de sodio y finalmente con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución se concentra bajo presión reducida y el producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de tolueno/acetato de etilo para dar 19 g del producto esperado en la forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 77%). P.f. = 60°C [a]D27 = +64° (c = 0.62; DMSO) EJEMPLO 4 (fórmula le. Ri = H) r4-(4-Cianobenzoil)fenill- -D-manopíranós¡do Se disuelven 16.7 g (30.10"3 moles) del producto obtenido de acuerdo con el ejemplo 3 en 50 mi de metanol y se le agregan a 0°C 100 mi de una solución saturada de amoniaco en metanol. La mezcla de reacción se agita 6 horas a 0-10°C y después se concentra bajo presión reducida. El producto puro se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente una mezcla de diclorometano/metanol (15/1 ; v/v). La fracción de producto puro se cristaliza de acetona para dar 7.9 g del producto esperado en la forma de cristales finos de color beige claro (rendimiento = 68%). P.f. = 145°C [a D27= +102° (c = 0.17; DMSO) EJEMPLO 5 (fórmula IR. RI = COCHO r4-(4-Cianobenzoil)fen¡n-2.3.4.6-tetra-Q-acetil- -D-qalactopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un sólido amorfo con un rendimiento de 4%, siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 y partiendo de 1 ,2,3,4,6-penta-O-acetil-D-galactosa. P.f. = 64-66°C [a]D29 = +156° (c = 0.26; DMSO) EJEMPLO 6 (fórmula lR. R. = H) r4-(4-Cianobenzoil)fenin-a-D-galactopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 90% siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2 y partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 5. P.f. = 240°C [a]D29 = +173° (c = 0.25; DMSO) EJEMPLO 7 (fórmula ln. Ri = COCh ) r4-(4-Cianobenzoil)fenin-2,3,4-tri-Q-acetil-a-D-arabinopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 15% siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 3 y partiendo de bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-D-arabinopiranosilo. [a]D24 = -10.7° (c = 0.38; CH2CI2) EJEMPLO 8 (fórmula ln. Ri = H) r4-(4-Cianobenzo¡0fen¡n-a-D-arabinopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un sólido fino de color beige con un rendimiento de 75% siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 4 y partiendo del compuesto obtenido de acuerdo al ejemplo 7.

P.f. = 160°C [a]D26 = -66° (c = 0.32; DMSO) EJEMPLO 9 (fórmula lF. Ri = COCHs) r4-(4-Cianobenzoinfen¡n-2.3.4-tri-0-acetil-a-D-lixopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento de 60% siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 y partiendo de 1 ,2,3,4-tetra-O-acetil-D-lixopiranosa. [oc]D24 = +40.3° (c = 0.67; CH2CI2) EJEMPLO 10 (fórmula lF. Ri = H) r4-(4-Cianobenzoil)fen¡n- -D-lixopiranósido El producto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 90% siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2 y partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 9. P.f. = 173°C [OC]D28 = +125° (c = 0.175; DMSO) EJEMPLO 11 (fórmula , Ri =H) r4-(4-Cianobenzoil)fenin-a-D-ribopiranósido Se obtiene [4-(4-cianobenzoil)fenil]-2,3,4-tri-0-acetil-a-D-ribopiranósido en forma de un sólido amarillo, siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 y partiendo de 1 ,2,3,4-tetra-O-acetil-ribopiranosa. Se trata con una solución de amoniaco en metanol de acuerdo con el protocolo descrito en ei ejemplo 2, para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento general de 6%. P.f. = 164°C [ ]D26 = +77.7° (c = 0.21 ; DMSO) La actividad antiateromatosa de los compuestos de acuerdo con la invención fue evaluada en función de su capacidad para reducir el nivel de colesterol en suero en ratones sometidos a una dieta de grasa. Varias publicaciones han demostrado de hecho una estrecha correlación entre un exceso de lípidos y un marcado aumento en el riesgo de ateroma (véase Lancet 1996, 348, pag. 1339-1342; Lancet 1990, 335 pag. 1233-1235). Esta correlación produce una prueba que es más rápida que los experimentos directos sobre la placa ateromatosa que requieren un tratamiento mas largo de los animales y un estudio histológico caro de las paredes del arco aórtico. La prueba usada consiste en administrar una sola dosis del compuesto a ratones hembras de la especie C57BL/6J. El protocolo es el siguiente: el primer día (DO), los ratones se ponen en ayunas de 9 a.m. a 5 p.m., se les extrae una muestra de sangre a las 2 p.m. A las 5 p.m. se les distribuye una cantidad dada de alimento (una dieta grasa que comprende 1.25% de colesterol y 0.5% de ácido cólico). El segundo día (D1), se pesan las charolas de alimento a las 9 a.m. y los ratones se ponen en ayunas de 9 a.m. a 2 p.m. Se les extrae una muestra de sangre a las 2 p.m. Para los grupos de ratones tratados, el compuesto se administra a las 9 a.m. del segundo día (D1 ) por intubado en la forma de una suspensión en una solución acuosa al 3% de goma. Los grupos de control reciben solamente la goma acuosa. Los compuestos se probaron a una dosis de 100 mg/kg. Se determinó el colesterol total en suero y los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición del incremento de colesterolemia en comparación con el grupo de control. Los resultados obtenidos se dan en la columna de "actividad" del cuadro I. Se puede notar adicionalmente que el análisis del contenido de colesterol de las diferentes clases de lipoproteínas del suero muestra un efecto favorable del producto sobre la relación colesterol HDL / colesterol total. También se demostró que los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención no inducen síntesis de GAG. Los productos de fórmula I y sus ésteres de acuerdo con la invención se pueden administrar de preferencia oralmente en la forma de tabletas o cápsulas de gelatina, conteniendo de 20 a 500 mg de un compuesto de fórmula I o uno de sus ásteres como principio activo, en asociación con excipientes. La dosificación será de aproximadamente 1 a 4 unidades por día. Los productos de acuerdo con la invención se prescriben convenientemente para placa ateromatosa y particularmente para prevenir o tratar el riesgo de ateroma.

CUADRO I

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto a-D-glicopiranósido caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil]a-D-glicopiranósidos de fórmula I: en la cual el grupo a-D-glicopiranosilo R es un grupo a-D-glucopiranosilo, a-D-galactopiranosilo, a-D-manopiranosilo, a-D-arabinopiranosilo, cc-D-lixopiranosilo o a-D-ribopiranosilo; y (¡i) sus ésteres que resultan de la esterificación de por lo menos un grupo OH en cada grupo glicopiranosilo con un ácido alcanoico o cicloalcanoico de C2-C4.

2. - [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-a-D-glucopiranósido y su derivado peracetilado.

3. - [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-a-D-galactopiranósido y su derivado peracetilado.

4. - [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-a-D-manopiranósido y su derivado peracetilado.

5. - [4-(4-Cianobenzo¡l)feni!]-a-D-arabinopiranósido y su derivado peracetilado.

6. - [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-a-D-lixopiranósido y su derivado peracetilado.

7.- [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-a-D-ribopiranósido y su derivado peracetilado.

8. - Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula l o uno de sus ésteres como los que se reclaman en la reivindicación 1.

9. - El uso de un producto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula I y sus ésteres que se reclaman en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento antiateromatoso para el tratamiento de placa ateromatosa.

10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto [4- (4-cianobenzoil)fenil]a-D-glicopiranósido de fórmula I o su derivado peracetilado que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende (1o) hacer reaccionar (a) una pentosa o hexosa peracetilada de la estructura de piranosilo de fórmula II: en la cual Z es H o CH2OAc, seleccionada del grupo que consiste de 1 ,2,3,4,6-pentaacetil-D-glucosa, 1 ,2,3,4,6-pentaacetil-D-galactosa, ,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa, 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa, 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-lixosa y 1 ,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa, o (b) una halopentosa o haiohexosa peracetilada de la estructura de piranosilo de fórmula V: en la cual X es un átomo de halógeno (es decir, F, Cl, Br o I, siendo Br el átomo de halógeno preferido) y Z es H o CH2OAC, seleccionada del grupo que consiste de 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-glucosa, 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-galactosa, 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-manosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-arabinosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-lixosa y 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-ribosa, con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo de fórmula III: para dar, después de purificación, el compuesto ósido correspondiente de fórmula IV: en la cual Z se define como se indicó arriba; y (2o) si es necesario, llevar a cabo una reacción de desplazamiento en los grupos acetilo del compuesto ósido resultante de fórmula IV para reemplazarlos con átomos de hidrógeno para dar el compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R es H.