MXPA02004783A - Composiciones orales estannosas en dos fases mejoradas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones orales en dos fases que proveen actividad antimicrobiana para reducir la placa y gingivitis; una de las fases de la composicion en dos fases comprendera estano; la fase estannosa comprende una fuente de iones estannosos, una fuente de iones de fluoruro y una sal de gluconato; la fase estannosa es esencialmente libre de un material de pulido abrasivo o de iones de cloruro; la fase que comprende estano inhibe la formacion de un complejo de estano-cloro-gluconato; la presente invencion tambien se refiere a un metodo de suministrar eficazmente las composiciones que comprenden estano.

Description

COMPOSICIONES ORALES ESTANNOSAS EN DOS FASES MEJORADAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composición orales en dos fases mejoradas que comprenden sales estannosas, como el fluoruro estannoso. Estas composiciones mejoradas proporcionan un espectro de beneficios intraorales que se derivan del fluoruro estannoso y/o otras sales estannosas, incluyendo efectos antimicrobianos, control del mal aliento, control del crecimiento y metabolismo de placa dental, gingivitis reducida, reducción de la progresión a la enfermedad periodontal, reducciones en la hipersensibilidad dentinal y disminución de caries coronal y dental de raíces. Las composiciones mejoradas que comprenden estaño son altamente eficaces porque presentan la estannosa estabilizada en una fase separada del resto de la composición. La estannosa se estabiliza sin incrementar los efectos negativos en la estética que se relacionan con el estaño e ingredientes que se utilizan comúnmente para estabilizar el estaño. Esta mejora produce una composición oral estéticamente más agradable, particularmente menos astringente, en comparación con otras composiciones orales con la misma eficacia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El fluoruro estannoso se conoce comúnmente por su eficacia cuando se formula en productos orales. El fluoruro estannoso fue la primer fuente estannosa incorporada en pastas dentales para la eficacia terapéutica en el control de la caries dental. Desde entonces, los geles, enjuagues y pastas dentales de fluoruro estannoso han mostrado ser clínicamente eficaces para la reducción de la caries dental, hipersensibilidad de la dentina, placa dental y gingivitis. Además de estos efectos clínicos, las formulaciones que comprenden fluoruro estannoso pueden proporcionar también beneficios de aliento mejorado a través de acciones químicas y antibacterianas. Las formulaciones de fluoruro estannoso incluyen típicamente sistemas de estabilización diseñados para mantener niveles biodisponibles (es decir, solubles y activos) de estaño durante el almacenamiento en estante, responsable de una pérdida de estaño por oxidación, hidrólisis o precipitación. Por lo tanto, las formulaciones de fluoruro estannoso pueden comprender otros ingredientes adicionales estannosos que pueden proporcionar beneficios de estabilización importantes para la eficacia. Altas concentraciones de estaño en formulaciones dentales ayudan a garantizar la estabilidad del fluoruro estannoso y, por ende, la eficacia clínica de formulaciones que contienen este último. Desgraciadamente, aunque se sabe que las composiciones de fluoruro estannoso son altamente efectivas, el uso comercial exitoso es complicado, debido a la complejidad del desarrollo de formulaciones que proporcionan una estabilidad adecuada del fluoruro estannoso y con respecto al aumento de efectos secundarios. Las formulaciones que proporcionan una mayor o mejor eficacia contribuyen típicamente a un aumento de efectos secundarios. Esto representa una limitación para las aplicaciones clínicas y comerciales. Un efecto secundario negativo, que se enfrenta rutinariamente durante el uso de formulaciones eficaces del fluoruro estannoso, es la astringencia inaceptable de la formulación. Los astringentes son precipitantes proteínicos localmente aplicados con una baja permeabilidad celular, restringiendo así acciones en las superficies celulares y espacios intersticiales. Los astringentes fuertes pueden inducir la contracción o corrugación de los tejidos y la precipitación o reducción de secreciones mucosas. En los productos orales, estas acciones químicas producen una sensación de "sequedad" desagradable en la cavidad oral, por ejemplo en la lengua, tejidos gingivales o epitelios bucales. Las formulaciones estannosas que comprenden suficiente estaño para la biodisponibilidad se describen rutinariamente como astringentes por pacientes y consumidores, representando una propiedad no deseada. La astringencia es más notable después del uso del producto. La astringencia se produce por el estaño e ingredientes que se utilizan comúnmente para estabilizar el estaño, por ejemplo el citrato y gluconato. Otros efectos secundarios comunes del uso periódico del fluoruro estannoso son las manchas café-amarillentas en los dientes. Estas manchas se derivan de reacciones de película, placa y componentes de alimentos con este estaño disponible depositado en superficies dentales, durante el tratamiento con formulaciones eficaces de fluoruro estannoso. Los intentos anteriores de desarrollar composiciones orales de fluoruro estannoso eficaces y aceptadas por los consumidores han tratado de resolver estos perjuicios cumulativos, pero ninguno ha sido exitoso para una composición estannosa en dos fases. Esto se debe a que la concentración del estaño en una de las fases es típicamente dos veces más alto en comparación con composiciones orales de una sola fase. La patente de E.U.A. No. 5,004,597, expedida a Majeti et al., describe composiciones orales que contienen fluoruro estannoso y sales de gluconato. La inclusión del gluconato produce una mayor eficacia y estabilidad de formulación. A pesar de que es eficaz en niveles más bajos de concentración de iones estannosos, los presentes inventores han encontrado que este método de estabilización no es tan eficaz en niveles más altos de estaño, lo cual se requiere en la fase que comprende estaño en una composición oral en dos fases. En Majeti et al., se sugiere que pueden utilizarse niveles altos de gluconato para estabilizar el estaño a niveles elevados. A pesar de que esto es aceptable para la estabilidad, la estética del producto con un alto nivei de gluconato se reduce significativamente, originando un producto altamente astringente. La patente de E.U.A. No. 5,578,293, expedida a Prencipe et al., describe el uso de un compuesto de ácido orgánico para estabilizar la concentración de iones estannosos. Acoplado con el fluoruro estannoso y citrato como el ácido orgánico, las formulaciones pueden incluir también sales de pirofosfato solubles. En la patente de Prencipe et al., todos los ejemplos ¡ncluyen una cantidad suficiente de ácido cítrico y/o del citrato de sodio dihidrato para estabilizar los iones estannosos e incluir el pirofosfato soluble para prevenir la precipitación. El nivel de citrato requerido para estabilizar eficazmente el ¡ón estannoso contra la hidrólisis y precipitación, disminuye significativamente la estética de la composición estannosa. La composición estará salada, amarga y la estannosa ligada al citrato continuará fungiendo como un astringente, impidiendo que el sabor sea generalmente aceptado. Asimismo, la patente de E.U.A. No. 5,213,790, expedida a Lu acovic et al., describe también el uso de una fuente de iones de citrato en una composición estannosa. En la patente de E.U.A. No. 5,780,015, expedida a Fisher et al., el uso de una pasta dental en dos fases, que contiene una sal de potasio y una sal estannosa, en donde se utiliza el aceite de ricino hidrogenado para reducir la astringencia. La sal estannosa se estabiliza mediante un compuesto de ácido orgánico, según se describe en Prencipe et al. Otro intento de producir una composición estannosa eficaz se describe en ia patente de E.U.A. No. 5,716,600, expedida a Zhrandik et al. Esta patente describe formulaciones con un bajo contenido de agua que ayudan a prevenir que el fluoruro estannoso se degrade con el tiempo. No se han hecho intentos para reducir la astringencia o la producción de manchas de la formulación. La patente de E.U.A. No. 5,017,363, expedida a Suhonen, describe un copolímero quelante de ¡ón estannoso de un alquilviniléter y anhídrido o ácido maleico en una cantidad que eficazmente estabiliza los iones estannosos. Suhonen también describe que las composiciones son sustancialmente libres de sílice, fosfatos solubles como, por ejemplo, pirofosfatos solubles (v.g., pirofosfato de tetrasodio y pirofosfato de tetrapotasio) y compuestos que contienen grupos aldehidos, debido a que la función estabilizante del polímero quelante del ¡ón estannoso no es eficaz en presencia de estos ingredientes. La patente de E.U.A. No. 5,338,537, expedida a White, Jr. Et al., describe el uso de un ácido difosfónico de bajo peso molecular, que se emplea como un agente aglutinante para el estaño para reducir la tendencia del manchado de la composición. A pesar de que es eficaz en la reducción del potencial de manchas, estudios de laboratorio han demostrado que la actividad antibacteriana de formulaciones que contienen estaño, combinado con el ácido difosfónico de bajo peso molecular, es muy baja. Resultados similares se obtienen en una formulación con sales de pirofosfato solubles en ausencia de una fuerte quelación del citrato, según se describe con anterioridad. Actualmente, es común la comercialización de pastas dentales en dos fases. La fase dual facilita la separación y formulación en fases separadas de ingredientes que no son compatibles. Esto es deseable para composiciones que contienen estaño para que los ingredientes, que no son estables con el estaño, puedan utilizarse en una fase separada. Sin embargo, para lograr beneficios altamente terapéuticos del estaño, una mayor parte del estaño debe estar presente en una fase de la composición dual. Esto crea altos niveles de estaño en una sola fase, que es difícil de estabilizar para que el estaño continúe estando disponible. Es aún más difícil estabilizar el estaño sin incrementar significativamente la estética negativa. Con base en lo anterior, es evidente que incrementar la estabilidad de la estannosa y la actividad antibacteriana/anti-placa, sin negativamente influir en la estética de las composiciones orales que contienen estaño, es muy difícil. Esto explica el número limitado de composiciones de fluoruro estannoso estéticamente aceptables que hay actualmente en el mercado. Para mejorar la aceptación del consumidor y el cumplimiento con el uso de composiciones orales que contienen estaño, se requiere una composición estannosa en dos fases que presenta una alta eficacia, pero un bajo nivel de estética negativa, como, por ejemplo, la astringencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones orales en dos fases que proporcionan actividad antimicrobiana para reducir la placa y gingivitis. Una de las fases de la composición en dos fases comprenderá el estaño. La fase estannosa comprende una fuente de iones estannosos, una fuente de iones de fluoruro y una sal de gluconato. La fase estannosa es esencialmente libre de un material de pulido abrasivo y, de preferencia, de iones de cloruro. La fase que contiene estaño inhibe la formación de un complejo de estaño-cloro-gluconato. La presente invención también provee un método de suministro eficaz de composiciones que contienen estaño. Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada que se presenta a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A pesar de que la especificación concluye con las reivindicaciones que particularmente destacan y claramente reivindican la invención, se considera que la presente invención se comprenderá aún mejor a través de la siguiente descripción. Todos los porcentajes utilizados en la presente son en peso de la composición dentífrica, a menos que se indique lo contrario. Las proporciones utilizadas en la presente son proporciones molares de la composición global, a menos que se indique lo contrario. Todas las mediciones se realizan a 25°C, a menos que se indique lo contrario. En la presente, "comprende" significa que pueden agregarse otros pasos y otros ingredientes que no afectan el resultado final. Este término abarca los términos "consisten en" y "consisten esencialmente en". La composición oral de la presente invención puede tener forma de una pasta dental, dentífrica, polvo dental, gel oral tópico, enjuague bucal, producto de dentadura postiza, aerosol bucal, pastillas, tableta oral o goma de mascar. El término "dentífrica", según se utiliza en la presente, se refiere a formulaciones en pasta, gel o líquidas, a menos que se indique lo contrario. La composición dentífrica puede tener cualquier forma deseada, como por ejemplo, de rayas profundas, rayas superficiales, capas múltiples, el gel rodeando la pasta, o cualquier combinación de los mismos. En una composición oral en dos fases, cada composición oral estará comprendida dentro de un compartimiento físicamente separado de un dispensador y se dispensará lado a lado. El término "dispensador", según se emplea en la presente, se refiere a cualquier bomba, tubo o contenedor adecuado para dispensar una pasta dental. La composición oral es un producto que, en el curso normal de la administración, no se traga intencionalmente con propósitos de administración sistémica de agentes terapéuticos particulares, pero que se retiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto con sustancialmente todas las superficies dentales y/o tejidos orales con propósitos de actividad oral. El término "composición total", según se emplea en la presente, se refiere a la composición total, suministrada a la cavidad oral, la cual es la combinación de fases múltiples. El término "transportador acuoso", según se utiliza en la presente, se refiere a materiales seguros y eficaces que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención. Tales materiales incluyen agentes de control de sarro, agentes antibacterianos, materiales de pulido abrasivo, fuentes de peróxido, sales de bicarbonato de metal álcali, materiales espesantes, humectantes, agua, agentes amortiguadores, agentes tensoactivos, dióxido de titanio, sistema saborizante, agentes endulzantes, agentes colorantes y mezclas de los mismos. El término "estaño" según se utiliza en la presente, se define como el estaño que se encuentra en una dentífrica u otro producto oral y se suministra mediante una fuente, como sales estannosas, incluyendo el fluoruro estannoso. Puede referirse a los iones estannosos que son proporcionados por una sal estannosa, distinta al fluoruro estannoso, agregados por propósitos de estabilización. La presente invención se refiere a composiciones orales, que contienen estaño, que producen menos efectos negativos en la estética en comparación con otros productos que contienen estaño y que presentan una eficacia comparable. La presente invención se refiere a modos de eficazmente estabilizar una composición que contiene estaño, en donde el estaño está presente en una alta concentración. Típicamente, el estaño en una fase de una composición en dos fases es dos veces más alto que el contenido en una composición de una sola fase con una eficacia comparable. Por lo tanto, existen más retos de estabilización en la preparación de esta composición en dos fases. Uno de los sistemas de estabilización más deseables para el estaño es el uso de una sal de gluconato según se describe en Majeti et al. Se sabe que una sal de gluconato, particularmente el gluconato estannoso, producirá una composición de fluoruro estannoso estable. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que las composiciones orales, que contienen altas concentraciones de fluoruro estannoso en una sola fase con el cloruro estannoso y una sal de gluconato, no siempre son estables y, por lo tanto, tienen una eficacia terapéutica reducida. Un método de mantener la eficacia requerida es agregar estaño adicional. A pesar de que esto aumentará la eficacia de la composición, produce una composición con mayor manchado y astringencia porque el estaño adicional manchará y originará la astringencia. Otro método de estabilizar una fase estannosa que contiene gluconato y estaño es incrementar la cantidad del gluconato. Como se describe en Majeti, niveles más altos de giuconato pueden utilizarse para aumentar la estabilidad. A pesar de que se considera efectivo para mantener la eficacia, el gluconato adicional origina un producto altamente astringente. A pesar de que estos dos métodos de estabilizar el alto nivel de estaño en una sola fase pueden ser efectivos para mantener la eficacia, ambos disminuirán significativamente la aceptabilidad estética. Se desea encontrar un método de estabilizar una fase altamente estannosa sin aumentar la estética negativa. Los presentes inventores han encontrado que, mediante la reducción de la cantidad o la eliminación de cloruro o sílice de la composición, la estabilidad del estaño incrementa sin tener un efecto negativo en la eficacia. Esto se considera benéfico porque un compuesto insoluble que consiste en estaño-cloro-gluconato se forma cuando las altas concentraciones del estaño están presentes con el cloruro y el gluconato. El término "inhibe la formación del compuesto", según se emplea en la presente, se refiere a que el compuesto no forma un precipitado. Por lo general, "prevenir un precipitado" significa que se forman menos de aproximadamente 15,000 ppm del compuesto. Los presentes inventores han descubierto la manera de reducir la formación de este compuesto en una composición estannosa que contiene estaño, fluoruro y gluconato. Los presentes inventores han descubierto que, para maximizar la cantidad del fluoruro estannoso disponible, la formación del complejo de estaño-cloro-gluconato insoluble debe eliminarse o reducirse significativamente. Una manera de lograrlo es liberar la composición estannosa esencialmente de un material de pulido abrasivo. Esto es porque el material de pulido abrasivo, con un pH necesario para estabilizar el fluoruro estannoso contra la hidrólisis, reaccionará con el fluoruro estannoso, formando compuestos de fluoruro estannoso abrasivo insoluble. Durante la pérdida del fluoruro al abrasivo, iones más estannosos están disponibles en el sistema para formar el complejo de estaño-cloro-gluconato. En una composición oral en dos fases que contiene fluoruro estannoso, la fase que no contiene estaño puede comprender una abrasivo. Una manera alternativa de reducir la formación del complejo de estaño-cloro-gluconato es liberar la composición esencialmente de cloruro. Estos dos métodos de prevenir la formación del compuesto insoluble aumentarán la eficacia de composiciones estannosas sin producir efectos negativos en la estética. Los presentes inventores han encontrado que pueden lograrse composiciones estannosas en dos fases estables. Un método implica la formulación de una composición oral en dos fases, en donde la fase comprende una fuente de iones estannosos, una fuente de iones de fluoruro y una sal de gluconato, en donde la fase está esencialmente libre de un material de pulido abrasivo, así que se forman menos de 15,000 ppm de estaño-cloro-gluconato. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones orales que comprenden una fuente de iones estannosos, una fuente de iones de fluoruro, una sal de gluconato, en donde la fase está esencialmente libre de iones de cloruro. Estas composiciones proporcionan una eficacia terapéutica adecuada con astringencia mínima. Los beneficios estéticos y de astringencia pueden aumentarse adicionalmente mediante la añadidura de agentes tensoactivos minerales poliméricos e ingredientes de poloxamero. La invención también provee un método de suministro eficaz de composiciones que contienen estaño en dos fases con un mínimo de efectos secundarios de manchado de dientes o astringencia a través de la administración de una composición dentífrica estable que comprende una cantidad clínicamente eficaz de fluoruro estannoso y/o otras sales estannosas a un sujeto. Las presentes composiciones comprenden componentes esenciales, así como componentes opcionales. Los componentes esenciales y opcionales de las composiciones de la presente invención se describen en los siguientes párrafos.

Fuentes de ¡ón estannoso La presente invención incluye una fuente de ion estannoso como un componente esencial. Los iones estannosos se proporcionan de fluoruro estannoso y/o otra sal estannosa que se añaden a la composición oral. Se ha encontrado que el fluoruro estannoso ayuda en la reducción de caries, gingivitis, placa, sensibilidad y beneficios de aliento mejorados. El estaño proporcionado en la composición oral proveerá eficacia a un sujeto que utiliza la composición. Otras sales estannosas incluyen dihidrato de cloruro estannoso, acetato estannoso, gluconato estannoso, oxalato estannoso, sulfato estannoso, lactato estannoso y tartrato estannoso. Las fuentes de iones estannosos preferidas son fluoruro estannoso y dihidrato de cloruro estannoso. Las sales estannosas combinadas estarán presentes a una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 11 %, en peso de la composición total. De preferencia, las sales estannosas están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 7%, de mayor preferencia, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5% y de mayor preferencia aún de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 3% en peso de la composición. Las formulaciones que proporcionan eficacia, incluyen típicamente niveles estannosos, provistos por fluoruro estannoso y sales estabilizantes estannosas, oscilando entre aproximadamente 3,000 ppm y aproximadamente 15,000 ppm de iones estannosos en la composición total. Por debajo de aproximadamente 3,000 ppm, la eficacia del estaño no es suficiente. De preferencia, el ion estannoso está presente en una cantidad de aproximadamente 4,000 ppm a aproximadamente 12,000 ppm, de mayor preferencia, de 5,000 ppm a aproximadamente 10,000 ppm de la composición total. Según se describe por la presente invención, si el estaño es comprendido en su totalidad en una fase de la composición en dos fases, los niveles estannosos oscilan entre aproximadamente 6,000 ppm y aproximadamente 30,000 ppm, de preferencia, entre aproximadamente 8,000 ppm y aproximadamente 24,000 ppm, de mayor preferencia aún, entre aproximadamente 10,000 ppm y aproximadamente 20,000 ppm, y de mayor preferencia aún, entre aproximadamente 14,000 ppm y aproximadamente 17,000 ppm. Las dentífricas que contienen sales estannosas, particularmente el fluoruro estannoso y cloruro estannoso, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,004,597, expedida a Majeti et al., incluida en la presente en su totalidad. Otras descripciones de sales estannosas se encuentran en la patente de E.U.A. No. 5,578,293, expedida a Prencipe et al., y en la patente de E.U.A. No. 5,281 ,410, expedida a Lukacovic et al., incluidas en la presente en su totalidad. Además de la fuente de iones estannosos, pueden incluirse otros ingredientes necesarios para estabilizar el estaño, como por ejemplo los ingredientes descritos en Majeti et al., y Prencipe et al.

Fuentes de iones de fluoruro Las composiciones orales de la presente invención incluirán, como segundo componente esencial, una fuente de fluoruro soluble capaz de proporcionar iones de fluoruro biodisponibles y eficaces. Las fuentes de iones de fluoruro solubles incluyen fluoruro de sodio, fluoruro estannoso, fluoruro de indio y monofluorofosfato de sodio. El fluoruro estannoso es la fuente de fluoruro soluble de mayor preferencia. Este ingrediente puede servir tanto como una fuente de estaño como una fuente de fluoruro. Norris et al., patente de E.U.A. No. 2,946,725, expedida el 26 de julio de 1960 y Widder et al., patente de E.U.A. No. 3,678,154, expedida el 18 de julio de 1972, describen tales fuentes de fluoruro, entre otras. Ambas patentes se incluyen en la presente en su totalidad por referencia. Las presentes composiciones pueden comprender una fuente de iones de fluoruro soluble capaz de proporcionar desde aproximadamente 50 ppm hasta aproximadamente 3,500 ppm y, de preferencia, desde aproximadamente 500 ppm hasta aproximadamente 3,000 ppm de iones de fluoruro libres. Para suministrar la cantidad deseada de iones de fluoruro, las fuentes de iones de fluoruro pueden estar presentes en la composición oral total en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5%, de preferencia de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1 % y de mayor preferencia, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.6%, en peso de la composición total suministrada a la cavidad oral.

Sal de gluconato Una sal de gluconato también se requiere en la presente invención. La sal de gluconato funge como un quelador (ESTA BIEN) del estaño. La sal de gluconato se requiere para la estabilidad, pero la cantidad más baja de gluconato necesaria para proporcionar estabilidad se desea en la presente invención. Esto se debe a que el gluconato es un ingrediente de sabor muy astringente y disminuirá la conveniencia estética de una composición. Las sales de gluconato adecuadas incluyen gluconato de sodio, gluconato estannoso y gluconato de potasio. Las sales de gluconato preferidas son gluconato de sodio y gluconato estannoso. La sal de gluconato está presente en las composiciones orales en una cantidad eficaz. La cantidad eficaz es cualquier cantidad que inhibe la hidrólisis y/o oxidación de la fuente de iones estannosos. Por lo general, el ion de gluconato está presente a una proporción molar de entre 0.25:1 y 3:1 en relación con el total de moles del ion estannoso. De mayor preferencia, la proporción molar debe oscilar entre 0.5:1 y 2:1 , de mayor preferencia aún, la proporción molar debe oscilar entre 1 :1 y 1.5:1. La sal de gluconato está presente típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 12%, de preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2%, en peso de la composición total.

Transportadores acuosos En la preparación de las presentes composiciones, es deseable agregar uno o más transportadores acuosos a las composiciones. Tales materiales son bien conocidos en la técnica y se seleccionan fácilmente por un experto en la técnica con base en las propiedades físicas y estéticas deseadas para las composiciones a ser preparadas. Las cantidades de estaño, fluoruro y gluconato pueden ajustarse, si es necesario, para compensar los transportadores adicionales. Los transportadores acuosos comprenden típicamente de aproximadamente 80% a aproximadamente 99%, de preferencia de aproximadamente 85% a aproximadamente 98% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 90% a aproximadamente 95%, en peso de la composición oral.

Fuentes de iones de cloruro Una fuente de iones de cloruro puede estar presente en la invención descrita. Ciertos ingredientes de la composición se suministran convenientemente como la sal de cloruro, por lo tanto, la composición puede comprender inevitablemente cloruro. Las composiciones de estaño que contienen material de pulido abrasivo en la misma fase que los iones estannosos deben estar sustancialmente libres de una fuente de iones de cloruro. "Sustancialmente libres de una fuente de iones de cloruro", según se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de iones de cloruro que inhibe la formación del complejo de estaño-cloro-gluconato a niveles superiores al umbral de solubilidad del compuesto. Por lo general, "esencialmente libre" significa que menos de aproximadamente 5%, de preferencia menos de aproximadamente 4$ y de mayor preferencia aún, menos de 2% en peso de la composición. La fuente de iones de cloruro puede estar presente en la formulación como un contra-ión a otros ingredientes catiónicos en la formulación, para el control del pH o por propósitos estéticos. Las sales de cloruro son generalmente menos costosas que otras sales de haluro comparables y, por lo tanto, son de uso más común. Las fuentes de iones de cloruro incluyen cloruro estannoso, dihidrato de cloruro estannoso, cloruro de sodio, cloruro de potasio y ácido clorhídrico. Si se encuentra presente, la concentración de iones de cloruro oscila entre aproximadamente 2,000 y aproximadamente 18,000 ppm, más típicamente entre aproximadamente 3,000 y aproximadamente 14,000 ppm de iones de cloruro. La sal o las sales de cloruro estarán presentes en una cantidad inferior a aproximadamente 11%, en peso de la composición final. Típicamente, las sales de cloruro están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 7%, de preferencia de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 4%, en peso de la composición.

Agente tensoactivo de minerales poliméricos La presente invención pueden incluir también un agente tensoactivo polimérico (MSA). Estos agentes muestran afinidad para ligar el estaño, en particular la quelación de iones estannosos, como se manifiesta por la liberación de fluoruro iónico del fluoruro estannoso (SnF2) y la provisión de una forma iónica aumentada de fluoruro durante el enlace del estaño. Los agentes eficaces también muestran reactividad superficial hacia minerales de fosfato de calcio y, por lo tanto, se espera que retrasen la formación de cálculos o tartar. Los agentes pueden proporcionar también control de manchas y acondicionamiento de superficies. Estos agentes ligarán el estaño pero aún facilitarán que la mezcla combinada proporcione el control de tartar, control de manchas y acondicionamiento de superficies deseados, sin influir negativamente en la eficacia del fluoruro estannoso para el control del caries dental, el mal aliento y enfermedades peiodontales, incluyendo la gingivitis. Los presentes agentes tensoactivos minerales poliméricos ligarán fuertemente el estaño y retendrán la reactividad biológica al inhibir el manchado no deseado. Investigaciones han demostrado que el enlace ocurre generalmente en las funciones terminales de los polímeros de fosfato condensados. El enlace puede ser distinto para otros polímeros o co-polímeros que contienen fosfato o fosfonato eficaces. Por lo tanto, se prefiere un agente tensoactivo mineral con grupos terminales de fosfato que proporciona el enlace predominante. Aún mas preferidos son los agentes tensoactivos minerales que tienen más de uno grupo fosfato interno, además de los grupos terminales de fosfato. Los agentes tensoactivos minerales poliméricos, que son útiles en la presente invención, incluyen polielectrolitos, como los polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolímeros de monómeros o polímeros que contienen fosfato o fosfonato con otros monómeros, como monómeros etilénicamente insaturados y aminoácidos, o con otros polímeros como proteínas, polipéptidos, polisacáridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poii(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilato), alcohol poli(vinílico), (anhídrido) poli(maleico), poli(maleato), poli(amida), poli(etilenamina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), (acetato) poli(vin ílico) y poli(vinilbenzilcloruro); polímeros sustituidos por carboxi y mezclas de los mismos. Los agentes tensoactivos poliméricos adecuados, incluyen los polímeros de alcohol sustituido por carboxi, que se describen en las patentes de E.U.A. No. 5,292,501 ; 5,213,789, 5,093,170; 5,009,882 y 4,939,284, todas expedidas a Degenhardt et al., y los polímeros derivados de disfosfonato en la patente de E.U.A. No. 5,011 ,913, expedida a Benedict et al. Las estructuras adecuadas incluyen copolímeros del ácido acrílico o ácido metacrílico con fosfonatos. Un polímero preferido es el ácido poliacríiico modificado por disfosfonato. Los polímeros que contienen fosfonato adecuados se describen el patente de E.U.A. No. 5,980,776, expedida a Zakikhani et al., incluida en la presente en su totalidad.

Un agente tensoactivo de minerales poliméricos preferido estará estable con fluoruro iónico y no se hidrolizará en formulaciones con un alto contenido de agua, permitiendo así una dentífrica simple de una sola fase o una formulación de enjuague bucal. Si el agente tensoactivo mineral polimérico no consta de estas propiedades de estabilidad, es probable que se requiera una formulación en dos fases con el agente tensoactivo mineral polimérico separado de la fuente de fluoruro. Un agente tensoactivo de minerales poliméricos preferido es un polifosfato. Generalmente, un polifosfato consiste en dos o más moléculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuración lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados cíclicos. A pesar de que los pirofosfatos y tripolifosfatos son polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen alrededor de cuatro o más moléculas de fosfato por lo que la adsorción superficial a concentraciones eficaces produce suficientes funciones de fosfato no ligado, que aumentan la carga de la superficie aniónica, así como la naturaleza hidrófila de las superficies. Los pirofosfatos se explicarán por separado bajo "agentes anti-cálculos adicionales". Las sales de polifosfato inorgánico deseadas ¡ncluyen tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otros. Los polifosfatos que son más grandes que ei tetrapolifosfato ocurren generalmente como materiales vitreos amorfos. En esta invención son preferidos los polifosfatos "vitreos" lineales de la fórmula: XO(XPO3)nX en donde X es sodio o potasio y n oscila, en promedio, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 125. Preferidos son los polifosfatos fabricados por FMC Corporation que se conocen comercialmente como Sodaphos (n«6), hexaphos (n813) y Glass H (n«21). El polifosfato de mayor preferencia es Glass H. Estos polifosfatos pueden utilizarse por sí solos o en combinaciones. _ Asimismo, es sabido que los polifosfatos con una longitud media de cadena mayor a aproximadamente 4, reaccionarán con el fluoruro iónico en composiciones orales a temperatura ambiente y producirán iones de monofluorofosfato, además de alterar el pH de la composición. Esta reacción afecta la eficacia de la composición oral y su capacidad de proporcionar fluoruro iónico y polifosfato estable a las superficies orales. También se sabe que, para obtener polifosfato estable, el contenido total de agua de la composición dentífrica debe ser controlado para reducir la hidrólisis del polifosfato. La patente de E.U.A. No. 5,939,052, expedida a White, Jr. et al., incluida en la presente en su totalidad por referencia, también describe los polifosfatos. Las fuentes de polifosfato se describen también con mayor detalle en Kirk-Othmer Enciclopedia of Chemical Technology, cuarta edición, volumen 18, Wiley-lnterscience Publishers (1996), incluida en la presente en su totalidad por referencia, incluyendo todas las referencias incorporadas en Kirk-Othmer. La cantidad del agente superficial mineral requerida es una cantidad eficaz que ligará el estaño, permitirá una actividad antimicrobiana adecuada, reducirá las manchas dentales y la astringencia de la formulación y serán capaces de disminuir los cálculos dentales. Una cantidad eficaz de un agente tensoactivo mineral oscilará típicamente entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 35%, de preferencia entre aproximadamente 2% y aproximadamente 30%, de mayor preferencia entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25%, y de mayor preferencia aún entre aproximadamente 6% y aproximadamente 20%, en peso del total de la composición oral. En la formulación de composiciones que contienen fosfato, la proporción del total de moles del anión de fosfato al total de moles del ion estannoso también debe ser controlada. Para el polifosfato condensado con un promedio de 21 unidades de repetición de fosfato, se ha encontrado que la proporción molar idónea es una proporción molar del anión de fosfato al ion estannoso de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 5:1 , de preferencia de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 3:1 , de mayor preferencia, de aproximadamente 0.6:1 a aproximadamente 2:1 y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 0.7:1 a aproximadamente 1 :1. Se ha encontrado que los iones estannosos, además de ligar eficazmente el agente tensoactivo mineral polimérico, también solubilizan las sales insolubles. Por ejemplo, el polifosfato Glass H solubiliza sales estannosas insolubles, así como óxidos e hidróxidos estannosos.

Contenido total de aqua El agua utilizada en la preparación de composiciones orales comercialmente apropiadas debe tener, de preferencia, un contenido bajo de iones y ser libre de impurezas orgánicas. En la composición oral, el agua comprenderá generalmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% y de preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, en peso de la composición de la presente. Este contenido de agua puede encontrarse en una composición oral de una sola fase o puede ser el contenido total de agua resultante de una composición orai en dos fases. Si la composición comprende un polisfosfato, con una longitud media de cadena de alrededor de 4 o más, la composición o fase que contiene el polifosfato comprenderá un nivel más bajo de agua, generalmente hasta aproximadamente 20% del total de agua. De preferencia, el contenido total de agua es de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, de mayor preferencia de aproximadamente 4% a aproximadamente 15% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%, en peso de la composición oral. Las cantidades de agua ¡ncluyen el agua libre que se añade, más aquella que se introduce con otros materiales, por ejemplo, con sorbitol, sílice, soluciones tensoactivos y/o soluciones colorantes.

Agentes amortiguadores Las presente composiciones pueden comprender un agente amortiguador. "Agentes amortiguadores", según se emplea en la presente, se refiere a agentes que pueden utilizarse para ajustar el pH de las composiciones en una escala de pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 10. La fase de la composición oral que contiene estaño tendrá típicamente un pH de la suspensión de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 7.0, de preferencia de aproximadamente 3.25 a aproximadamente 6.0 y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.5. La fase que no contiene el estaño tendrá típicamente un pH de ia suspensión de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 10, de preferencia de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8 y de mayor preferencia un de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.0. Los agentes amortiguadores incluyen hidróxidos de metal álcali, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol y mezclas de los mismos. Los agentes amortiguadores específicos incluyen fosfato monosódico, fosfato trisódico, benzoato de sodio, ácido benzoico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, sales de carbonato de metal álcali, carbonato de sodio, imidazol, sales de pirofosfato, ácido cítrico y citrato de sodio. Los amortiguadores preferidos serían aquellos que controlan el pH en la escala objetivo sin iones estannosos formadores de complejos. Los agentes amortiguadores preferidos incluyen el ácido acético, acetato de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido benzoico y benzoato de sodio. De preferencia, la composición oral está esencialmente libre de ácido cítrico, ya que es sabido que éste aumenta la astringencia. Los agentes amortiguadores se utilizan a un nivel de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 30%, de preferencia de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% y de mayor preferencia de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 3%, en peso de la presente composición.

Agentes anti-cálculos Los agentes anti-cálculos incluyen los materiales que se consideran eficaces en la reducción de depósitos minerales, relacionados con la formación de cálculos. Los agentes incluidos son los pirofosfatos, tripolifosfatos y polímeros aniónicos sintéticos, incluyendo poliacrilatos y copolímeros del anhídrido o ácido maleico y metilviniléter, como Gantrez, según se describe en la patente de E.U.A. No. 4,627,977, expedida a Gaffar et al., y el ácido sulfónico de poliaminopropano (AMPS). Asimismo, se incluyen citrato de zinc trihidrato, difosfonatos, como EHDP y AHP, y polipéptidos, como los ácidos poliaspárticos y poliglutámicos, y mezclas de los mismos.

Materiales de pulido abrasivo Un material de pulido abrasivo puede reducir la estabilidad de las composiciones estannosas descritas, particularmente cuando está presente una fuente de iones de cloruro. Esto se debe a que el abrasivo puede ligar el fluoruro y liberar el estaño para formar el complejo de estaño-cloro-gluconato que se precipitará después. Por lo tanto, la fase estannosa que contiene iones de cloruro debe ser sustancialmente libre de un material de pulido abrasivo. "Sustancialmente libre de un material de pulido abrasivo", según se emplea en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un material de pulido abrasivo que no liga el fluoruro y libera el estaño para formar un precipitado. Por lo general, "esencialmente libre" significa menos de aproximadamente 5%, de preferencia menos de aproximadamente 4% y de mayor preferencia aún, menos de aproximadamente 2% en peso de la composición. La fase no estannosa puede comprender un material de pulido abrasivo. El material de pulido abrasivo adecuado, contemplado para el uso en las composiciones de la presente invención, puede ser cualquier material que no desgasta la dentina excesivamente. Los materiales de pulido abrasivo típicos incluyen sílices, incluyendo geles y precipitados; alúminas; fosfatos, incluyendo ortofosfatos, polimetafosfatos y pirofosfatos y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos ¡ncluyen ortofosfato dicálcico dihidrato, pirofosfato de calcio, fosfato de tricalcio, polimetafosfato de calcio, polimetafosfato de sodio ¡nsoluble, alúmina hidratada, pirofosfato de calcio beta, carbonato de calcio y materiales abrasivos resinosas, como productos de condensación particulados de urea y formaldehído, y otros como aquellos que se describen por Cooley et al, en la patente de E.U.A. No. 3,070,510, expedida el 25 de diciembre de 1962, incluida en la presente por referencia. Asimismo, pueden utilizarse mezclas de abrasivos. Si la composición oral o fase particular comprende un polifosfato con una longitud media de cadena de alrededor de 4 o más, los abrasivos que contienen calcio y alúminas no son abrasivos preferidos. El abrasivo de mayor preferencia es el sílice.

Los abrasivos dentales de sílice de diferentes tipos son preferidos debido a sus beneficios singulares de su rendimiento excepcional en la limpieza y pulido dental sin desgastar indebidamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de sílice de la presente, así como otros abrasivos, tienen un tamaño medio de partícula en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 micrones, y de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 micrones. El abrasivo puede ser sílice precipitado o geles de sílice, como los xerogeles de sílice que se describen en Pader et al., patente de E.U.A. No. 3,538,230, expedida el 2 de marzo de 1970, y DiGiulio, patente de E.U.A. No. 3,862,307, expedida el 21 de enero de 1975, ambas incluidas en la presente por referencia. Son preferidos los xerogeles de sílice, distribuidos con el nombre comercial "Syloid" por W.R. Grace & Company, Davison Chemical División. Son también preferidos los materiales de sílice precipitados, como aquellos comercializados por J.M. Huber Corporation bajo el nombre comercial "Zeodent", particularmente el sílice con la designación "Zeodent" 119". Los tipos de abrasivos dentales de sílice útiles en las pastas dentales de la presente invención se describen con mayor detalle en Wason, patente de E.U.A. No. 4,340,583, expedida el 29 de julio de 1982, incluida en la presente por referencia. Los abrasivos de sílice se describen también en Rice, patentes de E.U A No. 5,589,160; 5,603,920; 5,651 ,958; 5,658,553 y 5,716,601 , incluidas en la presente por referencia.

Según se describe con anterioridad, si el cloruro está presente en la fase estannosa, es preferible que no haya ningún abrasivo en dicha fase. Sin embargo, el abrasivo puede encontrarse en una fase separada del estaño y cloruro. El abrasivo en la composición oral se encuentra generalmente presente a un nivel de aproximadamente 6% a aproximadamente 70% en peso de la composición. De preferencia, las composiciones orales contienen de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del abrasivo, en peso de la composición oral.

Fuente de peróxido La presente invención puede incluir una fuente de peróxido en la composición. La fuente de peróxido se selecciona del grupo que comprende peróxido de hidrógeno, peróxido de calcio, peróxido de urea y mezclas de los mismos. La fuente de peróxido preferida es el peróxido de calcio. De preferencia, para maximizar la estabilidad, la fuente de peróxido no se encuentra en la misma fase que la fuente de iones estannosos. Las siguientes cantidades representan la cantidad de la materia prima de peróxido, aunque la fuente de peróxido puede contener ingredientes distintos a la materia prima de peróxido. La presente composición puede comprender de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5%, de mayor preferencia de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8% de una fuente de peróxido, en peso de la composición oral.

Sal de bicarbonato de metal álcali La presente invención puede incluir también una sal de bicarbonato de metal álcali. Las sales de bicarbonato de metal álcali son solubles en agua y, a menos que se estabilicen, tienden a liberar dióxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato de sodio, también conocido como bicarbonato de sosa, es la sal de bicarbonato de metal álcali preferida. La sal de bicarbonato de metal álcali funge también como un agente amortiguador. Debido al pH en donde las sales de bicarbonato de metal álcali se regulan, la sal de bicarbonato se encuentra, de preferencia, en una fase separada de la fuente de iones estannosos. La presente composición puede contener de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50%, de preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30%, de mayor preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% y de mayor preferencia aún, de aproximadamente 5% a aproximadamente 18% de una sal de bicarbonato de metal álcali, en peso de la composición oral.

Transportadores acuosos adicionales Las composiciones de la presente invención vienen en forma de pastas dentales, dentífricas, geles orales tópicos, enjuagues bucales, productos para dentaduras postizas o aerosoles bucales, y comprenden típicamente algún material espesante o aglutinantes para proporcionar una consistencia apropiada. La cantidad y el tipo de material espesante dependerán de la forma del producto. Los agentes espesantes preferidos son polímeros carboxivinílicos, carrageenina, hidroxietilcelulosa y sales solubles en agua de éteres de celulosa como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio y hidroxietilcelulosa de sodio. Asimismo, pueden emplearse las gomas naturales, como goma karaya, goma xantano, goma arábica y goma tragacanto. El silicato de magnesio aluminio coloidales o sílice finamente triturados pueden utilizarse como parte del agente espesante para mejorar aún más la textura. Los agentes espesantes pueden emplearse en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 15%, en peso de la composición oral. Otro componente opcional de las composiciones útiles en la presente es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones orales se endurezcan al ser expuestas al aire, y algunos humectantes pueden impartir también un agradable sabor dulce a las composiciones de pastas dentales. Los humectantes adecuados para utilizarse en las la invención ¡ncluyen glicerina, sorbitol, polietilenglicol, propilenglicol, xilitol y otros alcoholes polihídricos comestibles. El humectante comprende generalmente de aproximadamente 0% a aproximadamente 70% y de preferencia de aproximadamente 15% a 55% en peso de la composición oral.

Las presentes composiciones pueden comprender también agentes tensoactivos, que se denominan comúnmente agentes espumantes. Los agentes tensoactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y generan espuma en un rango amplio de pH. El agente tensoactivo puede ser aniónico, no-iónico, anfotérico, zwitteriónico, catiónico o una mezcla de los mismos. Los agentes tensoactivos aniónicos útiles en la presente incluyen las sales solubles en agua de sulfatos alquílicos con 8 a 20 átomos de carbono en el radical de alquilo (v.g., alquilsulfato de sodio) y las sales solubles en agua de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos con 8 a 20 átomos de carbono. El laurilsulfato de sodio y los sulfonatos de monoglicérido de coco sódico son ejemplos de agentes tensoactivos de este tipo. Otros agentes tensoactivos aniónicos apropiados son los sarcosinatos, como el lauroilsarcosinato de sodio, tauratos, laurilsulfoacetato de sodio, lauroilisetionato de sodio, carboxilato de lauret sódico y sulfonato de dodecilbenceno sódico. Asimismo, pueden emplearse mezclas de agentes tensoactivos aniónicos. Muchos agentes tensoactivos aniónicos adecuados se describen en Agrícola et al., patente de E.U.A. No. 3,959,458, expedida el 25 de mayo de 1976, incluida en la presente en su totalidad por referencia. Los agentes tensoactivos no-iónicos, que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención, pueden definirse, en un sentido amplio, como compuestos producidos por la condensación de grupos de óxido de alquileno (de naturaleza hidrófila) con un compuesto hidrófobo orgánico que puede ser alifático o alquil-aromático. Los ejemplos de agentes tensoactivos no-iónicos adecuados incluyen poloxameros (distribuidos bajo el nombre comercial Pluronic), polioxietileno, esteres de sorbitano de polioxietileno (distribuidos bajo el nombre comercial Tweens), aceite de ricino hidrogenado Polioxol 40, etoxilatos de alcohol graso, condensados de óxido de polietileno de alquilfenoles, productos derivados de la condensación de óxido de etileno con el producto de reacción de óxido de propileno y etilendiamina, condensados del óxido de etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de amina terciaria de cadena larga, óxidos de fosfina terciaria de cadena larga, sulfóxidos de dialquilo de cadena larga y mezclas de dichos materiales. El agente tensoactivo no-iónico Poloxamer 407 es uno de los agentes tensoactivos preferidos porque se ha descubierto que el poloxamero ayuda a reducir la astringencia del estaño. Los agentes tensoactivos anfotéricos útiles en la presente invención pueden describirse, en un sentido amplio, como derivados de aminas secundarias y terciarias alifáticas, en las que el radical alifático puede ser una cadena lineal o ramificada, y en donde uno de los sustituyentes alifáticos contiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono y uno contiene un grupo solubilizante de agua aniónico, v.g., carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Otros agentes tensoactivos anfotéricos apropiados son las betaínas, específicamente cocamidopropil betaína. Asimismo, pueden emplearse mezclas de agentes tensoactivos anfotéricos. Muchos de los agentes tensoactivos no-iónicos y anfotéricos adecuados se describen en Gieske et al., patente de E.U.A. No. 4,051 ,234, expedida el 27 de septiembre de 1977, incluida en la presente en su totalidad por referencia. La presente composición comprende típicamente uno o más agentes tensoactivos, cada uno a un nivel de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 12%, de preferencia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% y de mayor preferencia, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6%, en peso de la composición. El dióxido de titanio puede agregarse también a la presente composición. El dióxido de titanio es un polvo blanco que añade opacidad de las composiciones. Por lo general, el dióxido de titanio comprende de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, en peso de la composición. Los agentes colorantes también pueden añadirse a la presente composición. El agente colorante puede ser una solución acuosa, de preferencia 1 % de agente colorante en una solución de agua. Por lo general, las soluciones colorantes comprenden de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5%, en peso de la composición. Asimismo, puede agregarse un sistema saborizante a las composiciones. Los componentes saborizantes adecuados incluyen aceite de piróla, aceite de hierbabuena, aceite de menta, aceite de clavo, mentol, anetol, salicilato de metilo, eucaliptol, casia, 1-mentilacetato, salvia, eugenol, aceite de perejil, oxanona, alfa-irisona, mejorana, limón, naranja, propenilguaetol, canela, vainillina, etilvainillina, heliotropina, 4-cis-heptenal, diacetilo, acetato de metil-para-tert-butilfenilo y mezclas de los mismos. Los enfriantes también pueden ser parte del sistema saborizante. Los enfriantes preferidos en las presentes composiciones son los agentes de carboxiamida de paramentano, como N-etil-p-metan-3-carboxamida (comercialmente conocido como "WS-3") y mezclas de los mismos. Un sistema saborizante se emplea generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 5% en peso de la composición. Pueden añadirse agentes endulzantes a las composiciones.

Estos incluyen sacarina, dextrosa, sucrosa, lactosa, xilitol, maltosa, levulosa, apártame, ciclamato de sodio, D-triptofano, dihidrocalconas, acesulfama y mezclas de los mismos. Diferentes agentes colorantes pueden incluirse también en la presente invención. Los agentes endulzantes y agentes colorantes se utilizan generalmente en pastas dentales a niveles de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 5%, en peso de la composición. La presente invención puede incluir también otros agentes, además del estaño, para proporcionar beneficios antimicrobianos. Dichos agentes antimicrobianos incluyen agentes antimicrobianos no-catiónicos insolubles en agua, como difeniléteres halogenados, compuestos fenólicos, incluyendo fenol y sus homólogos, halofenoles mono y polialquílicos y aromáticos, resorcinol y sus derivados, compuestos bisfenólicos y salicilanilidas halogenadas, esteres benzoicos y carbanilidas halogenadas. Los antimicrobianos solubles en agua incluyen sales de amonio cuaternario y sales bis-biguanida, entre otros. El monofosfato de triclosano es un agente antímicrobiano soluble en agua adicional. Los agentes de amonio cuaternario incluyen aquellos en donde uno o dos de los sustitutos en el nitrógeno cuaternario tiene una longitud de la cadena de carbono (típicamente el grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, típicamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono, mientras que los demás sustitutos (típicamente el grupo alquilo o bencilo) tienen un número menor de átomos de carbono, como por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, típicamente grupos metilo o etilo. Bromuro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de tetradecilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio, bromuro de dodeciIdimetil(2-fenoxietil)amonio, cloruro de bencildimetilestearilamonio, cloruro de cetilpiridinio, 5-amino-1 ,3-bis(2-etil-hexil)-5-metilhexahidropirimidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metilbencetonio son ejemplos de agentes antimicrobianos de amonio cuaternario típicos. Otros compuestos son alcanos de bis[4-R-amino)-1 -piridinio], según se describen en la patente de E.U.A. No. 4,206,215, expedida el 3 de junio de 1980, a Bailey, incluida en la presente por referencia. También pueden incluirse otros antimicrobianos, como bisglicinato de cobre, glicinato de cobre, citrato de zinc y lactato de zinc. Asimismo, son útiles las enzimas, incluyendo endoglicosidasa, papaína, dextranasa, mutanasa y mezclas de las mismas. Tales agentes se describen en la patente de E.U.A. No. 2,946,725, expedida el 26 de julio de 1960 a Norris et al., y en la patente de E.U.A. No. 4,051 ,234, expedida a Gieske et al., incluida en la presente por referencia. Los agentes antimicrobianos específicos incluyen clorhexidina, triclosano, monofosfato de triclosano y aceites aromatizantes como el timol. El triclosano y otros agentes de este tipo se describen en la patente de E.U.A. No. 5,015,466, expedida a Parran, Jr. et al. y en la patente de E.U.A. No. 4,894,220, expedida a Nabi et al., incluidas en la presente por referencia. Los agentes antimicrobianos insolubles en agua, los agentes solubles en agua y las enzimas pueden estar presentes en las primeras o segundas composiciones orales, si existen dos fases. Estos agentes pueden estar presentes a niveles de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1.5%, en peso de la composición oral. Una composición dentífrica puede ser una pasta, gel o cualquier configuración o combinación de los mismos. En una dentífrica en dos fases, las dos fases se separarán físicamente en un dispensador dentífrico. Por lo general, se prefiere que una fase sea una pasta y que la otra fase sea un gel. El dispensador puede ser un tubo, bomba o cualquier otro contenedor apropiado para dispensar la pasta dental. Los paquetes de doble compartimiento, adecuados para este propósito, se describen en la patente de E.U.A. No. 4,528,180; la patente de E.U.A. No. 4,687,663; todas expedidas a Shaeffer e incluidas en la presente en su totalidad. El dispensador suministrará cantidades aproximadamente iguales de cada composición dentífrica a través de una apertura. Las composiciones pueden mezclarse una vez que se hayan distribuido. Alternativamente, la formulación oral puede suministrarse de un equipo que contiene dos dispensadores separados que se utilizan para suministrar dos composiciones dentífricas que se emplean simultáneamente.

Medidas de eficacia El rendimiento global de las presentes composiciones puede determinarse en términos de una escala de eficacia, en donde la eficacia se mide mediante el Modelo de Glicólisis y Recrecimiento de Placa in vitro (i-PGRM). La mejoría en la astringencia de la formulación se define como un aumento mayor al 50% en los parámetros de sensación bucal de la formulación, como índices de sequedad y limpieza bucal, según se definen en las pruebas controladas en consumidores. El manchado se mide a través del Modelo de Manchas causadas por el Té en la Película in vitro (i-PTSM).

Actividad antimicrobiana La concentración y biodisponibilidad de iones estannosos requeridas para proveer acciones terapéuticas pueden ser distintas para diferentes acciones clínicas, por ejemplo, caries vs. gingivitis. Sin embargo, es fundamental establecer un nivel mínimo de actividad antimicrobiana, ya que la actividad terapéutica del estaño puede verse afectada por debajo de este nivel. Es especialmente importante mantener el nivel de eficacia en composiciones en donde ocurre el enlace del estaño, debido a que el enlace de estaño puede conducir fácilmente a una pérdida de actividad antimicrobiana. En la presente, la eficacia mínima proporcionada por la fuente de iones de estaño se define en términos de efectos en la producción de la inhibición metabólica de biopelículas bacterianas de la placa dental, que son responsables de numerosas condiciones intraorales no deseadas. Por lo tanto, la eficacia se define en términos de una reducción notable y significativa en el metabolismo de placa in situ, según se mide utilizando el Modelo de Glicólisis y Recrecimiento de Placa in vitro (i-PGRM), desarrollado en nuestros laboratorios. El i-PGRM ha demostrado proporcionar una correlación excelente con la biodisponibilidad del fluoruro estannoso requerido para producir actividad clínica antimicrobiana, anti-gingivitis y anti-placa de composiciones orales que contienen el fluoruro estannoso. La eficacia de composiciones estannosas para la gingivitis pueden compararse directamente con una formulación dentífrica estannosa que se describe en la patente de E.U.A. No. 5,004,597, expedida a Majeti et al., o una dentífrica actualmente comercializada que comprende fluoruro estannoso, Crest Gum Care. El i-PGRM es una técnica en donde la placa se cultiva a partir de la saliva humana y se trata con agentes diseñados para producir diferentes niveles de actividad antimicrobiana. El propósito de esta técnica es proporcionar un método sencillo y rápido para determinar si los compuestos tienen un efecto directo en las vías metabólicas, que los microorganismos de placa utilizan para la producción de toxinas, que afectan adversamente a la salud gingival. En particular, el modelo se centra en la producción de ácidos orgánicos, incluyendo el ácido láctico, acético, propiónico y butírico. Este método utiliza placa cultivada en varillas de vidrio pulido que se han sumergido en saliva durante la noche, en caldo de cultivo de soya y sucrosa durante 6 horas, y nuevamente en saliva durante la noche. La masa de placa cultivada en las varillas de vidrio se trata entonces durante 1 minuto con una suspensión de agua y dentífrica a una proporción de 3:1. La masa se coloca en una solución de caldo de cultivo de soya/sucrosa durante 6 horas y el pH de la solución incubadora se mide al final de las 6 horas. De esta manera, se obtienen medidas del pH antes de la incubación y del pH después de la incubación para ambas formulaciones de prueba y controles. Esta prueba se realiza típicamente con diferentes réplicas para minimizar las varianzas experimentales y un pH medio se calcula a partir de estas réplicas. Debido a la fuerte reactividad con organismos sacarolíticos, las composiciones que contienen altos niveles de estaño biodisponible producen una inhibición significativa de la generación del ácido de placa en el ensayo de i-PGR . Esto facilita la comparación de variaciones de la formulación con respecto a la estabilidad y biodisponibilldad del estaño. El fluoruro estannoso y/o otras sales estannosas se encuentran en las composiciones orales, que se describen en la presente, en una cantidad eficaz para proporcionar una puntuación de i-PGRM deseada. La puntuación de i-PGRM deseada se mide en relación con las formulaciones que no contienen estaño (control negativo) y formulaciones que contienen estaño (control positivo), según se describe en el documento de E.U.A. No. 5,004,597, expedido a Majeti et al. Las puntuaciones de i-PGRM de mayor preferencia se distinguen significativamente de los controles de placebo y son idealmente similares a aquellas proporcionadas por composiciones de fluoruro estannoso convencionales que demuestran ser eficaces en la reducción de la placa y gingivitis. Investigaciones han demostrado que ia eficacia con respecto a la gingivitis puede preverse para composiciones que proporcionan por lo menos el 605, de preferencia por lo menos el 70% y de mayor preferencia por lo menos aproximadamente el 80% de una dentífrica eficaz que contiene estaño, como por ejemplo en Majeti et al. o Crest Gum Care. La puntuación de i-PGRM se calcula de acuerdo con la fórmula: Puntuación de i-PGRM = 100% x (pH medio del producto de prueba-pH medio del control no estannoso) (pH medio del control estannoso - pH medio del control no estannoso) Los valores medios de pH se refieren a los pH del medio de incubación obtenidos después del tratamiento y reto con sucrosa. Las muestras de placa de control no estannoso producen grandes cantidades de ácido y, por lo tanto, sus pH son inferiores que aquellos de las muestras de placa tratadas con el control estannoso positivo. La eficacia de una formulación preparada de conformidad con la presente invención será idealmente comparable con el control que contiene estaño y, por ende, la puntuación de i-PGRM ideal debe alcanzar el 100%.

Reducción de manchas Las manchas dentales son un efecto secundario no deseado común del uso de composiciones de fluoruro estannoso. Las dentífricas de fluoruro estannoso mejoradas, que se describen en la presente, proporcionan una menor formación de manchas dentales originada de un suministro de estaño más eficiente. Ei manchado de la superficie dental típicamente causado por el estaño se mide en la situación clínica utilizando un índice de manchas, como los índices de Lobene o Meckel, que se describen en la literatura. Los presentes inventores han desarrollado también un modelo de manchado in vitro que provee estimaciones cuantitativas para el potencial de manchado de formulaciones de fluoruro estannoso que presentan una buena se correlación con las observaciones clínicas. Por lo tanto, las formulaciones pueden analizarse antes de los exámenes clínicos mediante estos métodos. El Modelo de Manchas causadas por el Té en la Película in vitro (i-PTSM) es una técnica en donde una biomasa de placa in vitro se cultiva en varillas de vidrio a partir de una mezcla de saliva humana estimulada durante tres días. La biomasa de placa se trata con sobrenadantes de agua y dentífrica a una proporción de 3:1 , en donde los sólidos abrasivos y insolubles se han eliminado mediante centrifugación, para determinar los niveles potenciales de manchado dental de los diferentes agentes. El propósito de esta técnica es proporcionar un método sencillo y rápido para determinar si los compuestos tienen un efecto directo en la cantidad de manchas en la placa dental. Este método utiliza placa cultivada en varillas de vidrio a partir de una mezcla de saliva humana con tratamientos de 5 minutos cada uno, seguidos por un tratamiento con té de 10 minutos. El régimen del tratamiento se repite por lo menos tres veces antes de que la masa de placa se digiera de las varillas, se filtre y se mida la absorbancia a 380 nm. Esta prueba se realiza típicamente con diferentes réplicas para minimizar las varianzas experimentales y una absorbancia media se calcula con base en las réplicas. La puntuación de i-PTSM puede calcularse a partir de este ensayo de manchado de acuerdo con la fórmula: Puntuación de i-PTSM = 100% x Absorbancia media del producto de prueba (Absorbancia media del control estannoso) Los valores de absorbancia media se refieren a los valores colorimétricos de placa digerida obtenidos después de tratamiento con la dentífrica y el reto del enjuague con té. El control estannoso utilizado es típicamente una formulación de fluoruro estannoso que produce una gran cantidad de manchas. Las muestras de control estannoso producen grandes cantidades de absorción de té y, por ende, una mayor absorbancia colorimétrica. Por lo tanto, la puntuación de i-PTSM es una medida del nivel relativo del manchado. Mientras más baja la puntuación, más bajo es el grado del manchado.

Reducción de astringencia La astringencia es un efecto secundario de composiciones que contienen estaño y es significativamente mejorada por la presente invención. Las presentes composiciones presentan una astringencia reducida, en comparación con otras composiciones en dos fases, que también comprenden el estaño solamente en una fase y presentan la misma eficacia. Esto se debe a que es muy difícil estabilizar un alto nivel de estaño que se requiere en la fase estannosa de una composición en dos fases, en donde el estaño solamente está presente en una fase. El alto nivel de estaño crea problemas de estabilidad que necesitan más gluconato o estaño adicional (o más citrato) para producir la eficacia deseada. La adición de un mayor número de estos ingredientes (estaño adicional, gluconato adicional o citrato) aumentará entonces la astringencia. Los presentes inventores han encontrado una forma alternativa de estabilizar altos niveles de estaño sin añadir un alto nivel de otros ingredientes astringentes. Por lo tanto, las presentes composiciones tendrán una menor astringencia. Una mejoría de la astringencia de la formulación se define como un aumento de más del 50% con respecto a los parámetros de sensación bucal, como los índices de sequedad y limpieza bucal, según se definen en pruebas de consumidores controladas. La mejoría de la astringencia de la formulación puede medirse también mediante parámetros como el sabor astringente y la acidez. La astringencia de formulaciones puede medirse en paneles intraorales, en donde los sujetos evalúan la condición bucal antes y después del lavado de dientes con las formulaciones de prueba. En estos estudios, pueden realizarse estudios dependientes del tiempo de los efectos dentífricos en las respuestas subjetivas de los consumidores. En un protocolo, los participantes iniciaron una serie de acondicionamientos, limpiándose los dientes con auto-higiene bucal, incluyendo el cepillado durante dos periodos de tres minutos, limpieza con hilo dental e identificación de la placa dental para asegurar la eliminación completa de placa. Después, se asignó un producto de prueba a los sujetos, lo cuales fueron instruidos a cepillarse dos veces por día de la manera acostumbrada. Para estas pruebas, los sujetos reportaron en la mañana a una clínica antes de cualquier higiene oral o el consumo de alimentos o bebidas. A los participantes se les pidió que llenaran un cuestionario de evaluación subjetiva de la sensación bucal, incluyendo preguntas sobre la sensación con respecto a la limpieza de los dientes, la suavidad de los dientes y la limpieza de la boca, así como evaluaciones de ia humedad bucal. Los participantes se cepillaron entonces durante 1 minuto con el producto oral asignado. En este momento, antes de la comida y antes de la cena (en la noche) los sujetos volvieron a llenar el cuestionario de sensación bucal subjetiva.

Método de tratamiento La presente invención también se refiere a un método de tratar la gingivitis y placa con manchado reducido, utilizando las presentes composiciones que comprenden una fuente de iones estannosos, una fuente de iones de fluoruro y una sal de gluconato. Adicionalmente se proveen métodos que proporcionan composiciones orales que presentan beneficios con respecto a caries, gingivitis, placa, sarro, manchas, sensibilidad, estética, aliento, sensación bucal y limpieza. Específicamente, el método de tratamiento incluirá la reducción de gingivitis y placa, según se mide a través de i-PGRM. La presente invención se refiere también a métodos para proporcionar beneficios deseables de estética bucal, incluyendo la astringencia reducida.

Los métodos de tratamiento incluyen la preparación de una composición oral, que comprende la fuente de iones estannosos, la fuente de fluoruro y la sal de gluconato, y la administración de la composición al sujeto. La administración al sujeto puede definirse como el contacto de la composición oral con las superficies dentales del sujeto durante el cepillado con una dentífrica o el enjuague con una suspensión dentífrica. La administración puede realizarse también mediante el contacto con un gel oral tópico, enjuague bucal, producto para dentaduras postizas, aerosol bucal, tabletas orales, pastillas o goma de mascar con las superficies dentales. El sujeto puede ser cualquier persona o animal inferior cuyas superficies tengan contacto con la composición oral. Debe comprenderse que la presente invención se refiere no sólo a métodos de suministrar las composiciones estannosas a la cavidad orai de un humano, sino también a métodos de suministrar estas composiciones a la cavidad oral de otros animales, por ejemplo, mascotas u otros animales domésticos, o animales mantenidos en cautiverio. Por ejemplo, un método de tratamiento puede incluir una persona cepillando los dientes de un perro con una de las composiciones dentífricas. Otro ejemplo incluiría el enjuague de la boca de un gato con una composición oral por un tiempo suficiente para observar los beneficios. Los productos para el cuidado de mascotas, como objetos para masticar y juguetes, pueden formularse de tal modo que contengan las presentes composiciones orales. La composición se incorpora en un material relativamente flexible, pero fuerte y resistente, como el cuero verde, cuerdas hechas de fibras naturales o sintéticas y artículos poliméricos hechos de nylon, poliéster o poliuretano termoplástico. Cuando el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la cavidad oral del animal, en un medio salival, comparable a un cepillado o enjuague eficaz.

Eiemplo y método de fabricación Los siguientes ejemplos y descripciones explican en detalle las modalidades dentro del alcance de la presente invención. Estos ejemplos se proporcionan únicamente pro propósitos de ilustración y deben interpretarse como limitaciones de la presente invención, ya que muchas variaciones de la misma son posibles, sin implicar una desviación de su propósito y alcance.

EJEMPLO 1 Primera composición dentífrica Segunda composición dentífrica (a) Solución al 27.9% (b) Solución al 50% (c) Solución al 70% Las primeras composiciones dentífricas se preparan de la siguiente manera: agregar el agua y/o una solución de sulfato de laurilo sódico y sales solubles en agua al recipiente de mezcla principal. En un recipiente separado, dispersar los espesantes en glicerina. Añadir esta suspensión de glicerina al recipiente de mezcla, agitando vigorosamente. Agregar el propilenglicol y polietilenglicol al recipiente de mezcla y mezclar hasta que se haya dispersado bien. Después, añadir dióxido de titanio y sílice. Enfriar el recipiente de mezcla a menos de 30°C y agregar el polifosfato. Mezclar hasta que esté homogéneo. Las segundas composiciones dentífricas se preparan de la siguiente manera: agregar glicerina y/o sorbitol/polietilenglicol al depósito de mezcla principal. Añadir los espesantes, agentes tensoactivos no-iónicos, saborizantes, sales estannosas, fluoruro y otras sales solubles al recipiente de mezcla principal. Mezclar/homogenizar hasta que se encuentre bien dispersado y homogéneo. Agregar agua al depósito de mezcla principal y mezclar/homogenizar hasta que las sales y agentes tensoactivos se han disuelto, los espesantes se hayan hidratado y la mezcla se encuentre homogénea. Añadir hidróxido de sodio y color y mezclar vigorosamente.

Agregar la solución de sulfato de laurilo sódico y mezclar hasta que esté homogénea. Enfriar el lote a menos de 30°C.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición oral en dos fases que provee actividad antimicrobiana eficaz para reducir la placa y gingivitis, caracterizada porque dicha composición comprende una primera fase y una segunda fase, en donde dicha primera fase contiene estaño e incluye: a. una fuente de iones estannosos, b. una fuente de iones de fluoruro y c. una sal de gluconato, en donde la fase estannosa es esencialmente libre de un material de pulido abrasivo, para que la fase estannosa inhiba la formación de un precipitado de estaño-cloro-gluconato.

2.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque presenta una astringencia reducida.

3.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la cantidad del complejo de estaño-cloro-gluconato formado es inferior a aproximadamente 15,000 ppm.

4.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la sal de gluconato está presente en una cantidad de menos de aproximadamente 2% en peso en la composición oral total.

5.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la sal de gluconato está presente a una proporción molar de iones de gluconato a iones estannosos de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 2:1.

6.- La composición oral de conformidad con ia reivindicación 1 , caracteriza además porque la fuente de iones de fluoruro puede proporcionar iones de fluoruro de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 3500 ppm.

7.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 6, caracteriza además porque la fuente de iones de fluoruro comprende fluoruro estannoso.

8.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque los iones estannosos se proporcionan de una combinación de fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidrato.

9.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque comprende adicionalmente un agente tensoactivo polimérico.

10.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la puntuación del Modelo de Re-crecimiento de Glicólisis de Placa in vitro es por lo menos de aproximadamente 60%, de preferencia, por lo menos de aproximadamente 70% y de mayor preferencia, por lo menos de aproximadamente 80%.

11.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la composición oral comprende adicionalmente un poloxamero.

12.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracteriza además porque la segunda composición comprende un material de pulido abrasivo.

13.- Una composición oral en dos fases que comprende estaño en una sola fase que proporciona actividad antimicrobiana eficaz para reducir la placa y gingivitis, caracterizada porque dicha composición comprende una fase estannosa que incluye: a. una fuente de iones estannosos, b. una fuente de iones de fluoruro y c. una sal de gluconato, en donde la fase estannosa es esencialmente libre de iones de fluoruro, para que la fase estannosa inhiba la formación de un precipitado de estaño-cloro-gluconato.

14.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 13, caracteriza además porque la fase estannosa contiene un material de pulido abrasivo.

15.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 13, caracteriza además porque presenta una astringencia reducida.

16.- La composición oral de conformidad con la reivindicación 13, caracteriza además porque la cantidad del complejo de estaño-cloro-gluconato formado es inferior a aproximadamente 15,000 ppm.

17.- Un método de reducir eficazmente la placa y gingivitis en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una composición en dos fases que contiene estaño en una sola fase que incluye: a. una fuente de iones estannosos, b. una fuente de iones de fluoruro y c. una sal de gluconato, en donde la fase estannosa es esencialmente libre de un material de pulido abrasivo, para que la fase estannosa inhiba la formación de un precipitado de estaño-cloro-gluconato.

18.- Un método de reducir eficazmente la placa y gingivitis en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una composición en dos fases que contiene estaño en una sola fase que incluye: a. una fuente de iones estannosos, b. una fuente de iones de fluoruro y c. una sal de gluconato, en donde la fase estannosa es esencialmente libre de una fuente de iones de cloruro, para que la fase estannosa inhiba la formación de un precipitado de estaño-cloro-gluconato.