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MXPA02002749A - Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato. - Google Patents

Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato.

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Publication number
MXPA02002749A
MXPA02002749A MXPA02002749A MXPA02002749A MXPA02002749A MX PA02002749 A MXPA02002749 A MX PA02002749A MX PA02002749 A MXPA02002749 A MX PA02002749A MX PA02002749 A MXPA02002749 A MX PA02002749A MX PA02002749 A MXPA02002749 A MX PA02002749A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkenyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
MXPA02002749A
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English (en)
Inventor
Alan Sherer Brian
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

Se describen derivados de ciclohexilamina de la Formula 1 (ver formulas) Formula VI, Formula VIa y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, en donde Rl, g, *, R, V, B, E, Y, G, H, X1, y d son como se definen en la descripcion. Los compuestos de las Formulas I y VI son antagonistas de complejos de canal receptor NMDA utilizados para tratar trastornos cerebrovasculares tales como, por ejemplo, ataque, isquemia cerebral, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migrana, convulsiones, enfermedad de Parkinson, perdida del oido inducida por antibioticos de aminoglicosidos, psicosis, glaucoma, retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, dolor cronico, dolor o incontinencia urinaria.

Description

ir*^* DERIVADOS DE CICLOHEXILAMINA COMO ANTAGONISTAS DEL SUBTIPO SELECTIVO DEL N-METIL-D-ASPARTATO CAMPO DE LA INVENC IÓN La invención proporciona derivados ciclohexilamina como antagonistas N-meti l-D-aspartato (NMDA), composiciones farmacológicas que comprenden los derivados, y métodos para tratar las enfermedades y trastornos que responden al antagonismo de los receptores NMDA utilizando los derivados. 10 ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Muchos de los efectos fisiológicos y patofisiológicos del glutamato neurotransmisor excitatorio endógeno se interponen mediante acciones en los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). 15 La sobreexcitación de los receptores NMDA en las células postsinápticas - mediadas por la liberación excesiva de glutamato a partir de las terminales nerviosas o células guales - resultan en un influjo de ion de calcio masivo a través de un canal de ion de calcio en células neuronales que conducen a la muerte de células 20 neurales. Estos eventos ocurren bajo condiciones isquémicas o hipóxicas, tales como, por ejemplo, ataque, hipoglicemia, ataque cardíaco, o trauma físico agudo. Los receptores NMDA in vivo forman un complejo de canal del receptor NMDA en las paredes celulares que comprenden 25 por lo menos tres dominios de enlace, incluyendo el sitio de reconocimiento de ácido glutámico (o NMDA), un sitio de enlace de bloqueo de canal, y un sitio de enlace de glicina estricnina-insensible. Fisiológicamente, un bloqueo de por lo menos uno de estos sitios termina la abertura de canal del receptor de NMDA, por lo que previene el influjo de ion de calcio en las células. Consecuentemente, un antagonista del receptor NMDA se utiliza terapéuticamente debido a que minimiza el daño del sistema nervioso central inducido por el influjo del ion de calcio bajo condiciones isquémicas o hipóxicas. Un receptor NMDA funcional se comprende de una combinación de por lo menos una subunidad llamada "NRi", que tiene variantes de 8 empalmes que incluyen NRiA, y una (o más) subunidad llamada "NR2A", "NR2B", "NR2C", y "NR2D". Las combinaciones se designaron NR?/2A, NR?/2B, NRi/2C y N R?/2D, respectivamente. Las subunidades NR2 diferentes tienen distribuciones de desarrollo y anatómicas distintas. Esto sugiere que los agentes que antagonizan selectivamente una combinación de NR NR2 deben tener acciones terapéuticas sin efectos secundarios psicotomiméticos o disfóricos asociados con los antagonistas con combinaciones NR?/NR2 de bloque múltiple. Un antagonista receptor NMDA de subtipo-selectivo puede identificarse por métodos bien conocido en técnicas farmacéuticas, tales como, por ejemplo, compuestos de tamizado en un ensayo de electrofisiología. En tales ensayos de electrofisiología, diferentes combinaciones de subunidad en los ¿a-ij.áiiát. . receptores recombinantes N Ri y NR2 se expresan en oocitos Xenopus, y un agente potencial se administra en concentraciones diferentes. Las corrientes eléctricas basadas en NMDA se activan por co-administración de concentraciones fijas de un aminoácido excitatorio tal como, por ejemplo ácido glutámico o glicina. La capacidad de un agente para antagonizar la activación de la corriente eléctrica por un aminoácido excitatorio se mide registrando el cambio en la corriente contra el cambio en la concentración del agente. El tamizado de los compuestos en años recientes ha identificado un número de antagonistas receptores NMDA que han sido utilizados en estudios humanos clínicos y de animales para demostrar la prueba del concepto para el uso de un antagonista en el tratamiento de una variedad de trastornos. Los trastornos conocidos responden al bloqueo de receptores NMDA que incluyen la isquemia cerebral aguda (ataque o trauma cerebral, por ejemplo), espasmo muscular, trastornos convulsivos, dolor, incluyendo dolor crónico y neuropático, ansiedad, y trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson. Los antagonistas receptores NMDA también pueden utilizarse para prevenir la tolerancia a la analgesia de opiato o ayuda a controlar los síntomas del retiro de fármacos adictivos. De hecho, la excitación excesiva por neurotransmisores puede ser responsable por la pérdida de neuronas en una amplia variedad de condiciones. Las condiciones adicionales incluyen trastornos vasculares .... .....Ja£-Jito^-a.*.tMA-ft*a^..-^ >-,»^.«ri.a--J->M--- M^ piiirin*-* + ' ?-¿ cerebrales tales como isquemia cerebral o infarto cerebral que resulta en un rango de condiciones tales como ataque tromoboembólico o hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, paro cardíaco, estado epiléptico, perinatal, asfixia anoxia, a partir de sumersión cercana, cirugía pulmonar y trauma cerebral, así como latirismo, enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Huntington. Otras condiciones corregibles de tratar con un antagonista receptor NMDA de subtipo selectivo incluyen esclerosis secundaria amiotrófica (ALS), epilepsia, y esquizofrenia. Por ejemplo, estudios han demostrado que los compuestos que actúan como los antagonistas en los receptores NMDA tienen efectos farmacológicos benéficos en pacientes que sufren de enfermedad de Parkinson. En la enfermedad de Parkinson, existe una pérdida de neuronas dopamina en la sustancia nigra. Secundario a esta pérdida de dopamina es una hiperactividad de trayectorias glutamatérgicas del cerebro específicas. Este hiperactividad glutamatérgica se piensa media algo de los aspectos patofisiológicos de la enfermedad de Parkinson, así como algo de los efectos secundarios asociados con el tratamiento a largo término de la enfermedad por antagonistas de dopamina, tales como L-DOPA, pergolida, ropinirol, o pramipexol. Estudios clínicos en humanos han demostrado que los antagonistas en los receptores NMDA tienen efectos benéficos en la enfermedad de Parkinson o en el tratamiento de los efectos secundarios asociados con el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con los agonistas de dopamina. El dolor es otro ejemplo de una condición que muestra ser sensible al antagonismo receptor NMDA. Por ejemplo en previos estudios, la estimulación de los receptores NMDA por nervios aferentes que transmiten el estímulo de dolor que ha sido demostrado se involucra en estados de dolor hiperalgésico y neuropático. Estudios animales han demostrado que los compuestos que actúan como antagonistas en receptores NMDA tienen efectos benéficos en el tratamiento de estados de dolor hiperalgésico y neuropático. Sin embargo, mientras los antagonistas NMDA han sido exitosamente utilizados para demostrar la prueba de concepto antes mencionado, muy poco, si lo hay, de estos antagonistas han mostrado un perfil de fármaco adecuado en estudios cl ínicos. Esto es aún cuando numerosos antagonistas del receptor NMDA han sido sintetizados y probados. La dificultad referenciada en lo anterior con utilidad clínica demostrada de los antagonistas del receptor NMDA han sido la falta de antagonistas de la selectividad de subtipo receptor NMDA y/o actividad biológica cuando se dosifica oralmente. Antes de la presente invención, muchos de los fármacos de la clase del antagonista receptor NMDA son antagonistas no selectivos de los subtipos del receptor NMDA que se administran intravenosamente t-t-. Al *I^^?-Jt.Mf??M^*^ ^ átí.1¡?tl¿?^^ (IV) que cuentan por sus efectos secundarios no deseados y la presente necesidad para la selectividad, agentes oralmente efectivos, respectivamente. Dado que la necesidad para agentes médicos que tratan enfermedades que responden al antagonismo de los receptores NMDA permanecen no adecuados, continúa la búsqueda para los antagonistas receptores NMDA que son del subtipo selectivos y oralmente eficaz. Se ha descubierto una serie de ciclohexilaminas novedosas que son antagonistas del receptor NMDA del subtipo selectivo y son eficaces in vivo cuando se dosifican oralmente. Todo esto se necesita para practicar la invención, para administrar de 1 a 6 veces diarias a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Como se discute en lo siguiente, la determinación de las formas de dosis y las cantidades de los compuestos de la invención, rutas de administración, e identificación de los pacientes con necesidad del tratamiento, se encuentran dentro de la habilidad promedio en las técnicas médica y farmacéutica.
ARTE PREVIO Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: * significa cis o trans o mezclas del mismo; G y H son pero nunca son los mismos; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R , C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; V es (CH2)n o (CH2)m-C = 0, en donde n un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(O)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; E es hidrógeno; y Y es OH; o E y Y pueden tomarse juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contienen de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador de enlace de hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; y B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N , O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii) un anillo heterocíclico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tÉJÁi tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iii) un anillo de 5-miembros oxo-sustituidos, tetrahidro no aromático, heterocíclico diradical que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anillo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede además comprender Los compuestos de la Fórmula I I son preferidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde *, Ri , g, R, X1 t y d se definieron como en lo anterior para la Fórmula I; B es un heterocicleno seleccionado del grupo que consiste de: en donde X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; E y Y se toman juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contienen de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador unido al hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; V es CH2; y uno de X1 es orto a B y para a E. Más preferidos son los compuestos de la Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Y se selecciona de -N(H)-, -CH(OH)-, y -N(OH)-, y E se selecciona de -CH = CH-, -CH2-CH2-, -CH = N-, -C(O)- CH2-, -CH2-C(0)-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(0)2-, -N = C(H)-, -N(H)-C(O -O-C(O)-, -S-C(O)-, -N = N-, -CH = CH-C(H)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-C(O)-, -CH2-CH2-S(0)-, -CH2-CH2-S(O)2-, -CH = CH-C(O)-, -N=CH-C(O)-, -O-CH2-C(O)-, -S-CH2-C(0)-, y - N(H)-C(O)-C(0) -; o Y se selecciona de =C(OH)-; y E se selecciona de -CH = CH-C(H) = , -C(0)-C(H)=, -C(O)- N = , -O-N = , -S-N = , -C(O)-N(H)-N = , -CH = N-N = , -CH = N(0)-N = , y- N(H)-C(O)-N = . Aún más preferidos son los compuestos de la Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde -E-Y- se seleccionan del grupo que consiste de -CH=CH-N(H)-, -(CH2) -N(H)-, -CH = N-N(H)-, -C(0)-CH2-N(H)-, -CH2-C(0)-N(H)-, -CH2-S(O)-N(H)-, -CH2-S(0)2-N(H)-, -CH = CH-CH(OH)-, -(CH2)2-CH(OH)-, -C(0)-C(H) = C(OH)-, -C(O)-N = C(OH)-, -N = CH-N(H)-, -N(H)-C(O)-N(H)-, -O-C(O)-NH-, -S-C(0)-NH-, -O-N = CH(OH)-, -S-N = CH(OH)-, -N = N-N(H)-, -N = N-N(OH)-, -CH=C H-CH = C(OH)-, -(CH2)3-C H(OH)-, -(CH2)2-C(O)-N(H)-, -(CH2) -S(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(0)2-N(H)-, -CH = CH-C(O)-N(H)-, -C(0)-NH-N = C(OH)-, -CH = N-N=C(OH)-, -CH = N(0)-N = C(OH)-, -N(H)-C(0)-N = C(OH)-, -N = CH-C(O)-NH-, -O-CH2-C(0)-NH-, -S-CH2-C(0)-NH-, y -N(H)-C(0)-C(0)-N(H)- También se prefieren los compuestos de la Fórmula l l l y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde *, Ri , g, R, Xi , d , y V son como se definieron en lo anterior por la Fórmula I , y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Más preferido es un compuesto de la Fórmula lll y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es trans-6-(5-{[metil-4-fenil-ciclohexil)-amino]-metil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula IV y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde *, Ri , g, R, Xi , d, y V son como se definieron en lo anterior para la Fórmula I, y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Más preferido es un compuesto de la Fórmula IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas del grupo que consiste de: frans-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]metil-2-oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona; clorhidrato de frans-6-{5-([4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; uJ ... — ?l»ifc> -jM .«.«.-^ (>¡j g^j^¡¿tj írans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-metil-amino}-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; y clorhidrato de frans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilj-metil-amino}-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula V y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde *, Ri , g, R, V, B, Xi , y d son como se definieron en lo anterior por la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula VI y Via y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde significa cis o trans o mezclas de los mismos, Í?±t £ ? ...H- - ?-V ... «faiAiaifet.. .
R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(O)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; V es (CH )n o (CH )m-C = 0, en donde n un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; X1 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; E es hidrógeno; y Y es OH; o E y Y pueden tomarse juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contienen de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador de enlace de hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; y B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N, O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii) un anillo heterocíclico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iii) un anillo de 5-miembros oxo-sustituidos, tetrahidro no aromático, heterocíclico diradical que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 Amú < ~,i ?i<Mito »*r i i?? M heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anil lo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede ademas comprender Los compuestos de la Fórmula Vi l son preferidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde *, Ri , g, R, Xi , y d se definieron como en lo anterior para la Fórmula VI; B es un heterocicleno seleccionado del grupo que consiste de: , X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; Y es CH2; E y Y se toman juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contiene de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador unido al hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; uno de Xi es orto a B y para a E. Más preferidos son los compuestos de la Fórmula Vil y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Y se selecciona de -N(H)-, -CH(OH)-, y -N(OH)-, y E se selecciona de -CH = CH-, -CH2-CH2-, -CH = N-, -C(O)- CH2-, -CH2-C(0)-, -CH2-S(O)-, -CH2-S(O) -, -N = C(H)-, -N(H)-C(0)-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -N = N-, -CH = CH-C(H)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-C(0)-, -CH2-CH2-S(O)-, -CH2-CH2-S(0)2-, -CH = CH-C(O)-, -N=CH-C(0)-, -O-CH2-C(O)-, -S-CH2-C(0)-, y - N(H)-C(O)-C(0) -; o Y se selecciona de =C(OH)-; y E se selecciona de -CH = CH-C(H) = , -C(O)-C(H) = , -C(O)- N = , -O-N = , -S-N = , -C(0)-N(H)-N = , -CH = N-N = , -CH = N(O)-N = , y- N(H)-C(O)-N = . Aún más preferidos son los compuestos de la Fórmula Vil y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde -E-Y- se seleccionan del grupo que consiste de -CH = CH-N(H)-, -(CH2)2-N(H)-, -CH = N-N(H)-, -C(0)-CH2-N(H)-, -CH2-C(O)-N(H)-, -CH2-S(O)-N(H)-, -CH2-S(O)2-N(H)-, -CH = CH-CH(OH)-, -0(CH2)2-CH(OH)-, •C(0)-C(H) = C(OH)-, -C(0)-N = C(OH)-, -N = CH-N(H)-, -N(H)-C(0)-N(H)-, -O-C(O)-NH-, -S-C(0)-NH-, -O-N = CH(OH)-, -S-N = CH(OH)-, •N = N-N(H)-, -N = N-N(OH)-, -CH = CH-CH = C(OH)-, (CH2)3-CH(OH)-, -(CH2)2-C(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(O)-N(H)-, (CH2)2-S(O)2-N(H)-, -CH = CH-C(O)-N(H )-, -C(O)-NH-N = C(O H )-, -CH = N-N = C(OH )-, -CH = N(0)-N = C(O H)-, -N(H)-C(0)-N = C(OH)-, -N = CH-C(0)-NH-, -O-CH2-C(0)-NH-, -S-CH2-C(0)-N H-, y -N(H)-C(O)-C(0)-N(H)- También se prefieren los compuestos de la Fórmula Vi l y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Xi , d, *, R, V, Ri , y g son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Más preferido es un compuesto de la Fórmula VI II y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es trans-6-{4- [metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H- benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula IX y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi , d, *, R, V, Ri , y g son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, y X es O, S , o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Más preferido es un compuesto de la Fórmula IX y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: trans-( R)-6-{4-[(2-oxo-3-f en i I -oxazol idi n-5-ilmetil)amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-(R)-6-{4-[metil-(2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula X y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Xi , d, R, V, R1 t y g son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo.
Más preferido es un compuesto de la Fórmula X y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: frans-6-{4-[(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona, y fraps-6-{4-(metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula XI y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Xi, d, *, R. V, Ri, y g son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Más preferido es un compuesto de la Fórmula XI y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: tra /?s-6-(4-{[3-(4-fluoro-f enil )-4,5-d ihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona; y fra /7s-6-(4-{[3-(4-f I uoro-f enil )-4,5-di hidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona. También preferidos son los compuestos de la Fórmula XII y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X1 t d, R, *, Ri , g, V, y B son como se define en lo anterior por la Fórmula VI . La invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada del grupo que consiste de: tra /7s-6-(5-{[met i I -(4-f enil -ciclohexi I )-a mi no]-met i lo}-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-cicIohexilamino]-meti l-2-oxo-oxazolidin-3-i l}-3H-benzoxazol-2-ona; y trans-6-( 5-{[4-(4-f I uoro-f enil )-ciclohexi I ]-met i I -am i no}-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; junto con un diluyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada del grupo que consiste de: frans-6-{4-[metil-(2-metil-5-fenil-furano-3-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; trans-( R)-6-{4-[2-oxo-3-f eni l-oxazolidin-5-i I metil )-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-(R)-6-{4-[metil-(2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{4-[(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/7s-6-{4-[metil-(5-meti l-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; tra 7s-6-(4-{[3-(4-f I uoro-f enil )-4,5-d i hidro-isoxazo 1-5-ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona; y frans-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona; ,^-^ ^áJS-, ^s A.h>fc- ±.-t**A *^*>^ ?^. ^A-^ y... junto con un di luyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable La invención también proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano que sufre del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable de eso, en donde el trastorno que se trata se selecciona de ataque, isquemia cerebral, depresión, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migraña, convulsiones, pérdida del oído inducida por antibióticos de aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, dolor, incluyendo dolor crónico, dolor neuropático, o dolor quirúrgico, e incontinencia urinaria. En una modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-meti l-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno que se trata es dolor. En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato que incluye un humano que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno que se trata es la enfermedad de Parkinson. En una modalidad aún más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos de! receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: frans-6-(5-{tmetil-(4-fenil-ciclohexii)-amino}-metilo}-4,5- dihidro-isoxazol-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{5-[4-(4-fluoro-feníi)-ciclohexilamino]-metil-2- oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; y frans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-c?clohexil]-metil-ami o}- metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; junto con un diiuyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, además comprende administrar un agonista dopamina. En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, además comprende administrar un agonista dopamina en donde el agonista dopamina es L-DOPA. En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que comprenden administrar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de unidad de dosis.. La invención también proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno que se trata se selecciona de ataque al corazón, isquemia cerebral, depresión, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migraña, convulsiones, pérdida del oído inducida por antibiótico de aminoglicósido, psicosis, glaucoma, retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, dolor, que incluye dolor crónico, dolor neuropátíco o dolor quirúrgico, e incontinencia urinaria. En una modal idad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno que se trata es dolor. En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar los trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos de! receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un com puesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el trastorno que se trata es la enfermedad de Parkinson. En una modalidad aún más preferida, la invención proporciona un método para tratar los trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del consistir de grupo de: tra /7s-6-{4-[metil-(2-meti l-5-f en il-furano-3-i I met i I )- amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/?s-(R)-6-{4-[2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmeti l)- amino]-ciclohexil}-3/- -benzoxazol-2-ona; tra ?s-(R)-6-{4-[met i l-(2-oxo-3-f eni I -oxazol id i n-5-i I met i I )- amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; tra /7s-6-{4-[(5-meti I -2-f enil -tiazo I -4-il met i I )-a mi no]- ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; tra /?s-6-{4-[metil-( 5-metil -2-f eni I -tiazo I -4-il metil )-a mi no]- ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-(4-{[3-(4-fluoro-fen?l )-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-amino)-ciclohexil)-3H-benzoxazo!-2-ona; y rraps-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil )-3H-benzoxazol-2-ona; junto con un diluyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modal idad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, además comprende administrar un agonista dopamina. En otra modalidad más preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, que incluye un humano, que sufre del mismo, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, además comprende administrar un agonista dopamina en donde el agonista dopamina es L-DOPA. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método para tratar trastornos que comprenden administrar un compuesto de la Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la forma de unidad de dosis. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 6-(clclohexanona-4-il)benzoxazolin-2-ona; 3-(3-benziloxi-4-nitro-fen?l)-5-[metil-(4-fenil-ciclohexil)- amino]metil-4,5-dihidro-isoxazol; 3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-5-[metil-(4-fenil-ciclohexil)- amino]metil-4,5-dihidro-isoxazol; 3-(metilamino)metil-2-metil-5-fenil-furano; 5-(aminometil)-3-fenil-2-oxo-oxazolidina; 6-[5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3H-benzoxazol- 2-ona; 4-(aminometil)-5-metil-2-fenil-tiazol; y 5-(aminometil)-3-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-isoxazol. Otra modalidad de la presente invención es un método para preparar compuestos de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde V es (CH2)n en donde n es un número entero de 1 a 4 y Ri, g, *, R. B. Xi, d, E, y Y son como se define en lo anterior para la Fórmula I, que comprende reductívamente aminar una cetona de la Fórmula XIII en donde Ri y g son como se define en lo anterior, con una amina de la Fórmula XIV en donde R. V, B , Xi , d, E, y Y son como se define en lo anterior. Otra modalidad de la presente invención es un método para preparar un compuesto de la Fórmula VI y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en donde V es (CH )n en donde n es un número entero de 1 a 4 y Y, E, Xi , D, R. , B. *, RL y g son como se define en lo anterior por la Fórmula VI, que comprende reductívamente aminar una cetona de la Fórmula XV en donde Y. E, XT , y d son como se define en lo anterior, con un amina de la Fórmula XVI ^^8**ai**¿?-^j¿*a ¡ L-k ?. *, *^A^.-á---«.aaÉfaAÉaiÉÍH^-ffr-?^ en donde R, V, B, Ri , y g son como se definieron en lo anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describió anteriormente, un aspecto de la presente invención son compuestos de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri , g, *, R, V, B, E, Y, Xi , y d son como se definieron en lo anterior por la Fórmula I. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo patentes se incorporan aquí para referencia. Las siguientes definiciones se aplican a los términos utilizados en esta especificación y reivindicaciones. El término "sujeto" significa un mamífero, incluyendo un humano. Los sujetos preferidos son humanos, gatos, perros, vacas, caballos, puercos y ovejas.
El término "IC50" significa la concentración del compuesto de prueba requerido para inhibir actividad de un receptor o enzima por 50% . El término "L-DOPA" significa 3-hidroxi-L-tirosina. El término "(X? )d" en donde d es un entero de 0 a 2 significa, el grupo Xi que está presente 0 a 2 veces en el fenileno al cual está unido. Los grupos Xi son independientemente los mismos o diferentes. Ejemplos ilustrativos de fenilenos sustituidos se señalan posteriormente.
Así mismo el término "(R? )g" en donde g es un entero de 0 a 3 significa el grupo Ri que está presente 0 a 3 veces en el fenilo al cual está unido. Los grupos Ri son independientemente los mismos o diferentes. Ejemplos ilustrativos de fenilos sustituidos se señalan posteriormente.
El término "que comprende" el cual es sinónimo con los términos "que incluye" "que contiene" o "caracterizado por", es inclusive o de antemano y no excluye elementos adicionales, no enumerados o etapas de método a partir del alcance de la invención que sigue. La frase "que consiste de" es de antemano y excluye cualquier elemento, tapa, o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue. La frase "que consiste esencialmente de" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos o etapas ?at.W?k.vW/?**i?^m¡*J ***UiiAÉ?iíi ßsái^??? específicos y aquellos elementos o etapas adicionales que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención. La frase "adyuvante de filtro" significa un medio de filtro que comprende partículas pequeñas. Ejemplos ilustrativos de adyuvantes de filtro incluyen kieselguhr y CELITE (Celite Corporation, Lompoc, California) un adyuvante de filtro de tierra diatomácea. El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos son alquilo de Ci-Cß. Ejemplos típicos de grupos alquilo no sustituido incluyen metilo (es decir, CH3-), etilo, 1-propilo, y 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 1 ,1 ,-dimetiletilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 4-metilo, 1-pentilo, 1-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 5-metil-1-hexilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 6-metil-1 -heptilo, 5,5-dimetilhexilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 1-decilo, 2-decilo, 1-undecilo, 2-undecilo, 1-dodecilo y 5-dodecilo. Los grupos alquilo sustituidos se describen posteriormente. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 ó 2 sitios de insaturación. Los grupos preferidos son alquenilo de C2-C6- Ejemplos ilustrativos de los grupos alquenilo no sustituido incluyen etenilo [es decir, -,ti*?Uj¿ ?*e?té* ****.**?***?..xt ... - CH2 = C( H)-], 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -buten-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 1 -penten-1 -ilo, 2-penten-1 -ilo, 1 -penten-3-ilo, 1 -?enten-5-ilo, 1 -hexen-1 -ilo, 1 -hexen-4-ilo, 2-hexen-1 -ilo, 3-hexen-1 -ilo, 2-octen-3-ilo, 5-nonen-2-i lo, 4-undecen-4-ilo y 5-dodecen-2-ilo. Los grupos alquenilo sustituidos se definieron posteriormente. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, sustituido o no sustituido a partir de 1 a 12 átomos de carbono unidos a través de un átomo de oxígeno. Preferido es alcoxi de Ci-Cß. Ejemplos ilustrativos de grupos alcoxi no sustituidos incluyen metoxi (es decir, CH3-O), etoxi, isopropoxi, ter-butoxi, isopentoxi óctiloxi, y 7,7-dimetiloctoxt. Los grupos alcoxi sustituidos se definieron posteriormente. El término "arilo" significa un anillo aromático carbocíclico no sustituido o sustituido, que tiene 6 ó 10 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo no sustituido incluyen fenilo (es decir, CeHs), 1 -naftilo, y 2-naftilo. Grupos arilo sustituidos se definieron posteriormente. El término "aralquilo" significa un anillo carbocícl ico aromático no sustituido o sustituido, que tiene 6 ó 10 átomos de carbono (es decir, un grupo arilo) unido a través de un grupo alquileno, en donde alquileno es como se define posteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos aralquilo no sustituido incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-metil-3-fenilpropilo, 1 -naftilmetilo, 1 -naftiletilo, 3-(1 -naftil)-?ropilo, 4-( 1 -naftil )-butilo, 4-(2-naftil)-butilo, 4-fenilheptilo, y 12-(2- ' á 4"--A>¿- h>f^-^-«--..t »Jt^^i*iA.M-Jt-a *Ml?J?.,. fa .MUt-Ari-a ..**.. . hidroxifenil)-dodec-3-ilo. Los grupos aralquilo sustituidos se definieron posteriormente. El término "alquileno" significa un diradical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada a partir de 1 a 12 átomos de carbono. Grupos preferidos son alquileno de Ci -Cß. Ejemplos ilustrativos de grupos alqui leno incluyen metileno (es decir, -CH2-), 1 ,2-etileno, 1 ,2-propileno, 1 , 3-propileno, 2,2-dimetil-hexan-1 ,6-diilo, y dodecan-1 , 12-diilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo carbocícl ico saturado, no sustituido o sustituido, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo no sustituido incluyen ciclopentilo, ciclopropilo, ciciohexilo o cicioheptilo.
Cicloalquilo sustituido se define posteriormente. Como se discutió anteriormente, los grupos alqui lo, alquenilo, alcoxi, arilo, aralquilo, y cicloalquilo pueden sustituirse. Estos grupos sustituidos son respectivamente nombrados: "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alcoxi sustituido", "arilo sustituido", "aralquilo sustituido", y "cicloalquilo sustituido". Estos son grupos sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, O H, 0-(alqui lo de C? -C6), OC(O)-(alquilo de d -C6), -(alquileno de C? -C6)- O H , - l... -i_ .ifc*mtátffitr fi¡fr?tt|f . - • ...,«^l-Uim-A-« .-MiA-h. (alquileno de C?-C6)-O-(alquilo de C?-C6), NH2, N(H)-(alquilo de C?-C6), N-(alquilo de C?-C6)2, NHC(0)-(alquilo de C?-C6), -(alquileno de C?-C6)-NH2, -(alquileno de C?-C6)-N(H)-(alquilo de C?-C6), -(alquileno de C?-C6)-N-(alquilo de C?-C6)2, SH, S-(alquilo de C?-C6), S-C(0)-(alquilo de C?-Cß), -(alquileno de C?-C6)-SH, -(alquileno de C?-C6)-S-(alquilo de C?-C6), cicloalquilo no sustituido, C(0)-(alquilo de C?-C6), CO2H, CO2-(alquilo de C?-C6), C(O)NH2, C(0)NH-(alquilo de C?-C6), y C(0)N-(alquilo de C?-C6)2, en donde (alquilo de Ci-Cß) significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (alquileno de C -Cß) significa un diradical de cadena lineal o ramificada a partir de 1 a 6 átomos de carbono, y el cicloalquilo no sustituido es como se definió anteriormente. Además, uno de los tres sustituyentes en alquilo sustituido, alquenilo sustituido (sobre carbonos saturados únicamente), alcoxi sustituido, aralquilo sustituido (sobre átomos de carbono saturados únicamente) y cicloalquilo sustituido puede ser oxo. Ejemplos de estos grupos sustituidos se proporcionan posteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo sustituidos incluyen HOCH2, CF3, O I CH3-C, (CH2)4SCH3, (CH2)8NH2, CF2OH, and CH(C02H)CH2CH2C(0)NMe2.
Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo sustituidos incluyen 2-fluoro-eten-1-il [es decir, CH(F) = C(H)-], . Á.??" "»~"*-»¿- — » -^- *»-"*-» - O CH2 = CH-CH2-C, y 5-iso-butoxi-1 -penten-5-ilo. Ejemplos ilustrativos de grupos alcoxi sustituidos incluyen fluorometoxi (es decir, FCH2-O-), 2-etoxicarbonil-etoxi , 4- aminocarbonil-oxibuti lo, O II CH3-C-O, y 8-tio-noniloxi [es decir, CH3C H(SH)-(CH2)7-0-]. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo sustituidos incluyen 2-fluorofenilo, 2,4,6-trimetoxifeniio, 4-cloro-2-metilfenilo, 5,6-dicloro-naft-1 -ilo, y 8-(dimetilaminometil)-naft-2-ilo. Ejemplos ilustrativos de grupos aralquilo sustituidos incluyen 4-fluorofenilmetilo, 2-(2,4,6-trimetoxifenil)-etilo, 3-(2- carboxifenil)-?ropilo, 4-fenil-4-hidroxi-butilo, 4-(2- dimetilaminometil-naft-1 -il)-butilo, benzoilo y 12-(2-hidroxifenil)- dodec-3-ilo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen 3-metil-ciclopentilo, ciclohexanon-4-ilo, 4-hidroxi- ciciohexilo, y 1 -metoxi-cicloheptilo. El término "heteroátomo" incluye nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el heteroátomo se incorpora en un anillo no aromático, el heteroátomo además incluye El término "oxo" significa =O El término "oxo sustituido" significa cualquier grupo el cual contiene un átomo de carbono que está sustituido con un grupo oxo. Un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo forma un grupo carbonilo, el cual es un grupo de la fórmula C = 0. La frase "anillo bicíclico combinado de 9- o 10 miembros que contiene de O a 3 heteroátomos" significa un grupo en donde dos sistemas en el anillo comparte dos y únicamente dos átomos. Ejemplos ilustrativos de un grupo bicíclico fundido que contiene O heteroátomos incluye ¡ncluye El término "halógeno" significa bromo, cloro, flúor o yodo. El término "aminoalquilo" significa un grupo H2N unido a través de un grupo alquileno, en donde alquileno tiene el significado como se definió anteriormente. Ejemplos ilustrativos de los grupos aminoalquilo incluyen aminometilo (es decir, H2N-CH2-), 3-aminopropilo, y 1 -amino, 1 ,1-dimetiletilo. El término "alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo, unido a través de un grupo N(H), el cual a su vez está unido a través de un grupo alquileno, en donde alquilo y alquileno son como se definieron en lo anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilaminoalquilo incluyen metilaminometilo (es decir, CH3NHCH2-), 3-(ter-butilam¡no)-propilo, y 6-(hexilamino)-hexilo. |ffi sj ,jj ^^.^^j ^i^^^^^^ ^^.^^^^^^i^^ El término "hidroxialquilo" significa un grupo OH unido a través de un grupo alquileno, en donde alquileno tiene el significado definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de los grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 2- hidroxi-1 ,1 -dimetiletilo. El término "(aminocarbonil)-alquilo" significa un grupo H2 C(O) unido a través de un grupo alquileno, en donde alquileno tiene el significado definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos (aminocarbonil)-alquilo incluyen H2NC(0)-CH2- y H2NC(O)-C(CH3)3. El término "(alquiltio)-alquilo" significa un grupo alquilo unido a través de un átomo de azufre, el cual a su vez está unido a través de un grupo alquileno, en donde el alquilo y alquileno tienen los significados definidos anteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos (alquiltio)-alquilo incluyen CH3-S-CH2-, CH3CH2-S-(CH2)2-, CH3CH(CH3)CH2C(CH3)2-S-C(CH3)2CH2-. El término "carboxialquilo" significa un grupo CO2H unido a través de un grupo alquileno, en donde el alquileno tiene el significado definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos carboxialquilo incluyen carboximetilo, 2-carboxietilo y 2- carboxi-1,1 -dimetiletilo. El término "amino" significa el grupo NH2. El término "haloalquilo" significa un halógeno unido a través de un grupo alquileno, en donde el halógeno y alquileno son como se definieron en lo anterior. Ejemplos ilustrativos de haloalqui lo incluyen trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo. El término "C(0)-alqui lo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente unido a través de un átomo de carbono carbonilo. Ejemplos ilustrativos de grupos C( O)-alquilo incluyen acetilo (es decir, C(0)CH3), 2,2-dimetilpropionilo, y dodecanoilo. El término "heterocicleno" significa hetrocíclico diradical de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N, O, o S, y en donde los átomos radicales son átomos de carbono, seleccionados a partir del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3, 4-diilo de la fórmula (ii) un diradical en el anillo de 5 miembros aromático, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; (iii) un diradical en el anillo de 5 miembros tetrahidro no aromático oxo-sustituido que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados N, O y S ; (iv) un diradical en el anillo de 6 miembros aromático, tetrahidro no aromático, o hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un diradical en el anillo de 6 miembros hexahidro oxo-sustituido no aromático que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos, que son nitrógeno y 0 ó 1 heteroátomo el cual es oxígeno; en donde B es un heterocicleno no aromático que contiene azufre, tal, azufre puede comprender además Ejemplos ilustrativos de heterociclenos de 5- y 6-miembros incluyen: 1 ) Un diradical en el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un heteroátomo el cual es N , O o S , tal como, por ejemplo, los siguientes anillos: íL*.,.-iiMl^i,^.. ^^ ^Llá^ta^^¡- *V?-^t ¡ae bt.tHtom.leE.*. JHt,L¡&?.t?lk.l * 2) Un diradical en el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N , O y S tal como, por ejemplo, los siguientes anillos: en donde X y R son como se definieron en lo anterior en l í ¬ 3) Un diradical en el anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N , O y S tal como, por ejemplo, los siguientes anillos: en donde X y R son como se definieron en lo anterior en 1 ) . 4) Un diradical en el anillo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, por ejemplo, los siguientes anillos- LtA-t A-i ,i| Irtlf ff, tJpWt- ._», , .t-fa^^^^ifc,..^L^.at,^¿^i^.fa.a.A;i.t*iJB.«l-«-«-.« 5) un diradical en el anillo heterocíclico tetrahidro no aromático de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno tales como, por ejemplo, los siguientes anillos: en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo; 6) Un diradical en el anillo heterocíclico hexahidro no aromático de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno tales como, por ejemplo, los siguientes anillos: en donde R es independientemente hidrógeno o alquilo; 7) Un diradical en el anillo tetrahidro no aromático heterocíclico, oxo-sustituido de 5 m iembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N , O y S tales como, por ejemplo, los siguientes anillos: . ,< k-*.?.A en donde X y R son como se definieron en lo anterior en 1 ). 8) Un diradical en el anillo heterocíclico no aromático tetrahidro, oxo-sustituido de 6 miembros, que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de O y S, tales como, por ejemplo, los siguientes anillos: en donde R y X son como se definieron en lo anterior en 1 ). Se apreciará que los anillos anteriores en 1 ) a 8) son para ilustración únicamente y no representan todos los isómeros o anillos posibles que se describen anteriormente por el término "heterocicleno". Más bien, alguien de experiencia en la técnica de química orgánica reconocería que se quiere decir por el término heterocicleno en vista de lo anterior. Se apreciará también que los compuestos de la Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula Via tienen centros quirales, en cuyo caso todos los estereoisómeros de los mismos, separadamente y como mezclas racémicas y/o diastereoisoméricas, se incluyen. Algunos de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula Via son capaces de formar además sales de adición de ácido y/o base farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Todas de estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula VI y Fórmula Via incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifático mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoico sustituidos de fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales así incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metansulfonato, y similares. También contempladas son sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge S. M. , et al. , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66: 1 -19). Las sales de adición acida de los compuestos de invención básica se preparan contactando las formas de base libre de los compuestos de la invención con una cantidad suficiente, usualmente 1 equivalente molar, del ácido deseado para producir la sal en la manera convencional. Las sales de base farmacéuticamente aceptables se forman con cationes metálicos, tales como cationes o aminas de metal álcali y alcalinotérreo, incluyendo aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina (ver, por ejemplo, Berge, supra, 1977). Las sales base de los compuestos de la invención acídicos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre de los compuestos de la invención con una cantidad suficiente, usualmente 1 equivalente molar, de la base deseada para producir una sal en la manera convencional. Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a hü- -itMteJ formas no solvatadas y se pretenden se abarquen dentro del alcance de la presente invención Los compuestos de la invención pueden prepararse por un número de métodos bien conocidos por una persona de experiencia promedio en las técnicas de químicas orgánica y médica. Se deberá apreciar que las técnicas de química orgánica y médica que proporciona el experto con la literatura electrónicamente registrable, reacción, y bases de datos del reactivo y una amplia variedad de materiales de partida comercialmente disponibles. Por ejemplo, ver las bases de datos de the Chemical Abstracts service (Columbus, Ohio); Katritzky, Alan R. , Handbook of Heterocvclic Chemistrv, Pergamon Press, Ltd. , 1985, Volumes 4 and 5; and The Aldrich Catalog (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri). Para los ejemplos de la preparación de las ?2-isoxazolinas ópticamente puras (es decir, ?2-isoxazolinas quirales que consisten de únicamente un enantiómero, o sustancialmente un enantiómero), ver Yang, K-S, et al. Tetrahedron Letters, 2000;41 : 1453-1456 o Shimizu, M. et al. Chemistry Letters, 1996:455-456. Como se describió anteriormente, algunos de los compuestos de la invención poseen centros quirales. Se deberá apreciar que una persona experimentada en las técnicas de química médica y orgánica, es hábil para preparar compuestos de la invención quiral por técnicas de resolución clásica y/o síntesis asimétricas. También se deberá apreciar para los propósitos de sintetizar los compuestos de la presente invención que los grupos funcionales reactivos presentes pueden protegerse durante las reacciones químicas en los materiales de partida, intermediarios de reacción, utilizando grupos de protección los cuales hacen los grupos funcionales reactivos sustancialmente inertes a las condiciones de reacción. Después de la reacción química que requiere un grupo de protección para el material de partida, el intermediario de reacción, o producto de reacción se completa, el grupo de protección puede eliminarse. (Ver por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. , T.W. Green and P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NH 1991 ). Así, por ejemplo, los grupos de protección tales como los siguientes, pueden utilizarse para proteger amino adecuado, hidroxilo, y otros grupos de reactividad relativa; grupos acilo carboxílicos, tales como formilo, acetilo, trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo (BOC), ß, ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), ß-yodoetoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo; grupos trialquilsililo, tales como tri metils ílilo y f-butildimetilsililo (TBDMS); y grupos tales como trifilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-toluensulfonilo, y bencilo pueden todos utilizarse. El grupo de protección puede eliminarse, después de la terminación de la reacción sintética de interés, por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo BOC puede eliminarse por acidólisis, un grupo tritilo por hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro, y TCEC por tratamiento con zinc. El uso de grupos de protección en la síntesis orgánica se adecúa dentro de la experiencia del experto promedio. Debe apreciarse que los reactivos, solventes, y materiales de partida necesariamente para la preparación de los compuestos de la invención pueden comprarse a partir de un número de fuentes comerciales o pueden fácilmente prepararse por un número de métodos bien conocidos por alguien de experiencia promedio en la técnica de la química orgánica. Además, las reacciones usadas para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo bajo una amplia variedad de condiciones que comprenden solventes, reactivos, catalizadores, temperaturas, tiempo, atmósfera y presión. Muchos de los diferentes métodos pueden utilizarse para preparar los compuestos de la invención. Sin embargo para propósitos de la práctica de la invención, los cuales comprenden compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para tratar ciertos trastornos y enfermedades, no importa cómo se hacen los compuestos. No obstante, métodos novedosos para preparar los compuestos de la invención son valiosos de manera que pueden -- -B^.---^1fciJJi J -M.jlM^8Mt^t^-. producir mejoras en facilidad de síntesis o purificación, costo de preparación, o tiempo de proceso. Como se discutió anteriormente, la invención proporciona métodos novedosos de realizar los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los diversos esquemas sintéticos que siguen. Los grupos de protección pueden utilizarse cuando es apropiado a través de muchos de los esquemas. Aunque se observó específicamente en ciertos esquemas, el uso y elección apropiada de los grupos de protección es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, y no se limita a los ejemplos específicos siguientes. Se entenderá también que tales grupos no sirven únicamente para proteger sitios químicamente reactivos protegidos, sino también para mejorar solubilidad o de otra manera cambiar propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación de grupo de protección y desprotección es "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Green, supra. Un número de reacciones generales tales como oxidación y reducciones no se muestran en detalle, pero pueden hacerse por métodos entendidos por un experto en la técnica. Las transformaciones generales se revisan bien en "Comprehensive Organic Transformation" por Richard Larock, y las series "Compendium of Organic Synthetic Methods" (1989) publicada por Wiley-lnterscience. En general, los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, un método para preparar un compuesto de la Fórmula Via se describe posteriormente en el Esquema 1 . Esquema 1 B en donde Ri , g, *, R, V, B , E, Y, Xi , y d son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via. En el Esquema 1 , un compuesto de la Fórmula A, en donde Ri y g son como se definieron en lo anterior, se deja reaccionar con un compuesto de la Fórmula B, en donde R, V, B, E, Y, Xi y d son como se definieron en lo anterior, bajo condiciones de aminación reductivas para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula y un compuesto de la Fórmula B (como su base libre o una sal de adición de ácido tal como, por ejemplo, una sal HCL o una sal con - jdo acético) en una relación molar de aproximadamente 1 : 1 se disuelven o suspenden en un solvente tal como, por ejemplo, THF, 2-propanol, 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, dioxano y similares, de manera opcional aproximadamente 1 equivalente molar de una base am ina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares se agregan, y la mezcla se agita. Entonces un exceso de un agente de reducción de hidruro adecuado se agrega tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y simi lares, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. La preparación del Ejemplo 4a es representativa de la química descrita en el Esquema 1 . Esquema 1 B ¿aa, A- i.k¿«É.¿_*.. JIUJ J ¡huí-i*» en donde Ri , g, *, R, V, B, Xi , d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via y L es un grupo saliente de manera que cuando V es (CH2)n o (CH2)m-C = 0, en donde m no es 0, L es, por ejemplo, halógeno, CH3C02-, CF3C02, CF3S03-, p-toluil-S03-, y similares; y cuando V es C = 0, L es , por ejemplo, halógeno, hidroxi, el cual puede formar intermediarios activados para desplazamiento por un compuesto de la Fórmula C mediante reacción con agentes de acoplamiento tales como, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI), N. N'-dicicIohexilcarbodiimida (DCC), y similares, benzotriazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, CH3C02-, y similares. En el Esquema 2, un compuesto de la Fórmula C, en donde Ri , g, y R son como se definieron en lo anterior, se deja reaccionar con un compuesto de la Fórmula D, en donde L es un grupo saliente el cual se desplaza por un compuesto de la Fórmula C, para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula C se disuelve o suspende en un solvente aprótico, polar, tal como por ejemplo, N, N-dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, nitrometano, acetona, y similares, y opcionalmente un equivalente de 1 a 2 molares de una base no nucleofílica tal como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, hidruro de sodio, y similares se agrega, seguida por la adición de un compuesto de la Fórmula D como un material puro (es decir, únicamente el material por sí mismo en Ml^il¡a¿feM«*Éfca&. forma sól ido o l íquida) o en una solución de un solvente aprótico, polar tal como, por ejemplo, solventes apróticos, polares enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita en aire o bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón, para dar un compuesto de la Fórmula Via. En otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula C se disuelve o suspende en un solvente aprótico, no polar tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (TH F), dietiléter, hexanos y similares, y aproximadamente 1 equivalente molar de una base fuerte tal como, por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, hexametildisilazida de potasio (KHMDS), y similares se agrega, seguida por la adición de un compuesto de la Fórmula D como un material puro o en una solución de un solvente aprótico, no polar tal como, por ejemplo, los solventes apróticos, no polares enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula Via. En aún otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula D, en donde L-V es HO-C(O)-, se disuelve o suspende en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, TH F, DMF, acetato de etilo, y simi lares, y aproximadamente 1 equivalente molar de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, C DI, DCC, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI), y similares, seguido por la adición de un compuesto de la Fórmula C como un material puro o l atafc.il Mm?Édk?4*>^?Í^b^m?¡ ^^ !»s , *^ .i»»A4 .LA. i íl ? en una solución de un solvente aprótico tal como, por ejemplo, los solventes apróticos enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórm ula Via en donde V es (CH2)m-C = 0) en donde m es 0. Opcionalmente, el compuesto de la Fórmula Via en donde V es (CH2)m-C = 0 en donde m es 0 puede reducirse utilizando agentes de reducción del tipo hidruro tales como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en solventes apróticos no polares, tales como, por ejemplo, THF, éter etílico, tolueno, y similares, para dar un compuesto de Fórmula Via, en donde V es (CH2)n en donde n es 1 . En el Esquema 2, la relación molar preferida de un compuesto de la Fórmula C a un compuesto de la Fórmula D es aproximadamente 1 : 1 . Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via se describe posteriormente en el Esquema 3.
Esquema 3 en donde Ri , g, *, R, V, B, Xi , d, E, e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via, y Pd y PG2 son grupos protectores los cuales pueden desprotegerse para proporcionar los grupos E e Y, respectivamente, de los compuestos de la Fórmula Via. Ejemplos ilustrativos de Pd son hidrógeno (cuando E es H), -O-bencilo, -S-bencilo, -NH-bencilo, - NH-(4-metoxibencilo), -NH-BOC, -NH-CBZ, -O-TBDMS, -CH2-halo, C(0)-CH2-halo, -C02Me, C(0-CH2)2, CH2CH2C02Me, y similares. Ejemplos ilustrativos de PG2 son -NH-bencilo, -NH-(4- metoxibencilo), -NH-BOC, -NH-CBZ, C02Me, -O-bencilo, -0- TBDMS, y similares. En el Esquema 3, un compuesto de la Fórmula E se desprotege para dar un compuesto de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula E, en donde PG1 y/o PG es -O-bencilo, -S-bencilo, -NH-bencilo, -NH-CBZ, y similares, se disuelve o suspende en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, etanol, THF, diclorometano, y similares, y se deja reaccionar con un reactivo de desprotección tal como, por ejemplo, una mezcla de gas ácido y un catalizador de hidrogenación adecuado tal como, por ejemplo, paladio en carbono, paladio en sulfato de bario, platino o carbono, esponja de níquel, y similares, bajo presión, tribromuro fosforoso, ácido clorhídrico, tetracloruro de titanio, y similares, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, para dar un compuesto de la Fórmula Via. La preparación del Ejemplo 1 es representativa de la qu ímica descrita en el Esquema 3. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via, se describe posteriormente en el Esquema 4.
Esquema 4 en donde Ri , g, *, R, V, B, Xi , d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via, y U es -C(H)=C( H)- o C=C-. En el Esquema 4, un compuesto de la Fórmula F se deja reaccionar con un reactivo de ciclización de 2 miembros, 3 miembros o 4 miembros para dar un compuesto de la Fórmula Via, en donde B es un heterocicleno de 4 miembros, 5 miembros o 6 miembros, respectivamente. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula F se disuelve o suspende en un solvente -jSk?tm i?-- ~^"»- aprótico tal como, por ejemplo, THF, diclorometano, acetona, DMF, y similares, y permite reaccionar con un reactivo de ciclización de 3 miembros tal como, por ejemplo, una alquilazida, alquildiazometano, óxido de acetonitrilo, preparado por reacción de una aldoxima tal como por ejemplo, acetaldoxima [es decir, CH3C(H) = N-OH] con un agente que genera un radical tal como, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), y similares, o un reactivo de ciclización de 4 miembros tal como, por ejemplo, H2C = C(H)-, C(H) = N-EDG, en donde EDG es un grupo donador de electrón tal como, por ejemplo, -N(CH3)2, -OMe, y similares, para dar un compuesto de la Fórmula Via. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via se describe posteriormente en el Esquema 5.
Esquema 5 uá.atAJJKJ .^?* ****.. ... ...^..j-^^ «L.JL. ... t en donde RT , g, *, R, V, X1 f d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via, B es oxazol , dihidrooxazol, tiazol o dihidrotiazol, y T es C = 0 o C( H)OH . En el Esquema 5, un compuesto de la Fórmula G se deja reaccionar con un reactivo y/o catalizador bajo condiciones de ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula G se disuelve en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, acetato de etilo, DMF, DMSO y similares, y un reactivo de deshidratación tal como, por ejemplo, sulfato de magnesio anhidro, cloruro de calcio anhidro, tamices moleculares de tres angstroms activados, trimetoximetano, cloruro de oxali lo, PCI 5, pentóxido fosforoso y similares, se agregan y opcionalmente un catalizador ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido parátoluensulfónico, y similares, se agrega y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via, en donde B es oxazol o dihidrooxazol. En otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula G se disuelve en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, acetato de etilo, DMF, DMSO y similares, y un reactivo de sulfuración (es decir, un reactivo que introduce un átomo de azufre) tal como, por ejemplo, P2S5, [2,3-bis(4-metoxifenil)-1 , 3-ditian-2,4~difosfetan-2,4-disulfuro] (es decir, reactivo de Lawesson), y similares, se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via, en donde B es tiazol o dihidrotiazol. fe^, ..HtMv j ** * * ..- .**«». , ,- Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via, se describe posteriormente en el Esquema 6.
Esquema 6 en donde Ri , g, *, R, V, Xi , d, E, e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via, B es oxazol, dihidrooxazol, tiazol, o dihidrotiazol, y T es C = 0 o C(H)OH. En el Esquema 6, un compuesto de la Fórmula H se deja reaccionar con un reactivo y/o catalizador bajo condiciones de ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. Los procedimientos preferidos son como se describieron anteriormente en el Esquema 5. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via se describe posteriormente en el Esquema 7.
Esquema 7 en donde R1 f g, *, R, V, B, X1 f d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via. En el Esquema 7, un compuesto de la Fórmula Via se deja reaccionar con un reactivo para proporcionar un compuesto diferente de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido un compuesto de la Fórmula Via, en donde V es (CH ) C = 0) se disuelve o suspende en un solvente aprótico, adecuado no polar tal como, por ejemplo, THF, metilterbutiléter (MTBE), hexanos , y similares, y un agente de reducción tal como, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), y similares, se agrega en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula Via en donde V es (CH2)n. l* .-1 ^-*^?ft*^fr *A*»f&St't-»?-* » t-W- » -A . *. i 1 En otro procedi miento preferido, un compuesto de la Fórmula Via, en donde R es hidrógeno sé disuelve o suspende en un solvente aprótico, no polar tal como, por ejemplo, THF, MTBE, hexanos, y similares, y un agente de alquilación de la Fórmula Li -R en donde L es halógeno, o-tosilo, 0-mes?lo y similares, y R es alquilo o en donde Li -R es un sulfato de dialquilo, se agrega, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula Via, en donde R es alquilo. La preparación del Ejemplo 4b es representativa de la química descrita en el Esquema 7. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula Via se describe posteriormente en el Esquema 8.
Esquema 8 Via en donde Ri , g, *, R, V, X1 ( d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula Via, B es isoxazol o dihidroisoxazol (es decir, isoxazolina), J es C(H) = CH o CsC-H, y K es C(CI) = N-OH. En el Esquema 8, un compuesto de la Fórmula J se deja reaccionar con un compuesto de la Fórmula K bajo condiciones [3+2]ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula J y un compuesto de la Fórmula K se disuelven o suspenden en un solvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, THF, acetato de etilo, tolueno, diclorometano, y similares, y opcionalmente un base no nucleofílica como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, hidruro de sodio, y similares se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula Via. Además, un método para preparar un compuesto de la fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 9. Esquema 9 M en donde R1 ( g, *, R, V, B , E, Y, Xi y d son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI En el Esquema 9, un compuesto de la Fórmula L, en donde Y, E, X1 t y d son como se definieron en lo anterior, se deja reaccionar con un compuesto con un compuesto de la Fórmula M, en donde R, V, B, Ri , y g son como se definieron en lo anterior, bajo condiciones de aminación reductiva para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI . En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula L y un compuesto de la Fórmula M (como su base libre o una sal de adición acida tal como, por ejemplo, una sal HCl o una sal con ácido acético) en una relación molar de aproximadamente 1 : 1 se disuelven o suspenden en un solvente al como, por ejemplo, THF, 2-propanol, 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, dioxano, y similares, de manera opcional 1 equivalente molar de una base amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares se agrega, y la mezcla se agita. Luego un exceso de un agente de reducción de hidruro adecuado tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. La preparación de los Ejemplos 2, 3a, 5a, y 6a son representativos de la química descrita en el Esquema 9. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 10.
Esquema 10 en donde Y, E, Xi , d, R, *, V, B , Ri y g son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI y L es un grupo saliente de manera que cuando V es (CH2)n o (CH2)m-C = 0, en donde m no es 0, L es, por ejemplo, halógeno, CH3C ?2-, C F3C 0 , -CF3S03-, p-toluil-S03-, y similares; y cuando V es C = 0, L es, por ejemplo, halógeno, hidroxi, el cual puede formar intermediarios activados para desplazamiento por un compuesto de la Fórmula C por reacción con agentes de acoplamiento tales como, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI), N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), y similares, benzotriazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, CH3C?2-, y similares. En el Esquema 1 0, un compuesto de la Fórmula N, en donde Y, E, Xi , d, *, y R son como se definieron en lo anterior, se deja reaccionar con un compuesto de la Fórmula O, en donde L es un grupo saliente el cual se desplaza por un compuesto de la Fórmula N, para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. En f--Í---ll-tf- MÍllMÍ-h¿tofl>^^ ...... ,. .....JÍ ^?f_n jfeft.i.j .j un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula N se disuelve o suspende en un solvente aprótico, polar tal como, por ejemplo, N, -dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, nitrometano, acetona, y similares, y opcionalmente un equivalente molar de 1 a 2 de una base no nucleofílica tal como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, hidruro de sodio, y similares se agrega, seguida por la adición de un compuesto de la Fórmula O como un material puro (es decir, únicamente el propio material en forma sólida o líquida) o en una solución de un solvente aprótico, polar tal como, por ejemplo, los solventes apróticos, polares enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita en aire o bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, nitrógeno o argón, para dar un compuesto de la Fórmula VI. En otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula N se disuelve o suspende en un solvente aprótico, no polar tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), dietiléter, hexanos, y similares, y aproximadamente 1 equivalente molar de una base fuerte tal como, por ejemplo, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, hexametildisilazida de potasio (KHMDS), y si milares se agrega, seguida por la adición de un compuesto de la Fórmula O como un material puro o en una solución de un solvente aprótico no polar tal como, por ejemplo, los solventes apróticos no polares, enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que fcflUiiaf -f ~. * *m* .*. ^ fí mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula VI. En aún otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula O, en donde L-V es HOC(O)-, se disuelve o suspende en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, DMF, acetato de etilo, y similares, y aproximadamente 1 equivalente molar de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, CDI, DCC, cloruro bis(2-oxo- 3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1 ), y similares, seguido por la adición de un compuesto de la Fórmula N como un material puro o en una solución de un solvente aprótico tal como, por ejemplo, los solventes apróticos enumerados anteriormente, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula VI . En el Esquema 10, la relación molar preferida de un compuesto de la Fórmula N para un compuesto de la Fórmula O es aproximadamente 1 : 1 . Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 1 1 .
Esquema 11 en donde R1 t g, *, R, V, B, X1 f d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, y PGi y PG2 son grupos de protección los cuales pueden desprotegerse para proporcionar los grupos E e Y, respectivamente, de los compuestos de la Fórmula VI. Ejemplos ilustrativos de PG1 son hidrógeno (cuando E es H), -O-bencilo, -S-bencilo, -NH-bencilo, -NH-(4-metoxibencilo), -NH-BOc, -NH-CBZ, -O-TBDMS, -CH2-halo, C(0)-CH2-halo, -C02Me, C(0-CH2)2, C H2CH2C02Me, y similares, ejemplos ilustrativos de PG2 son -NH-bencilo, -NH-(4-metoxibencilo), -NH-BOC, -NH-CBZ, C02Me, -O-bencilo, -O-TBDMS, y similares. En el Esquema 1 1 , un compuesto de la Fórmula P se desprotege para dar un compuesto de la Fórmula VI. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula P, en donde PG1 y/o PG2 es -O-bencilo, -S-bencilo, -NH-bencilo, -NH-CBZ, y similares, se disuelve o suspende en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, etanol , THF, diclorometano, y similares, y permite reaccionar con un reactivo de desprotección tal como, por ejemplo, una mezcla de gas ácido y un catalizador de hidrogenación adecuado tal como, por ejemplo, paladio en carbono, paladio en sulfato de bario, platino o carbono, esponja de níquel y similares, bajo presión, tribromuro fosforoso, ácido clorhídrico, tetracloruro de titanio, y similares, en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, para dar un compuesto de la Fórmula VI. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 12.
Esquema 12 VI en donde R, , g, *, R, V, B, Xi , d, E, e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula I, y U es -C( H) = C( H)- o - C=C . En el Esquema 1 2, un compuesto de la Fórmula Q se deja reaccionar con un reactivo de ciclización de 2 miembros, 3 miembros o 4 miembros para dar un compuesto de la Fórmula VI , en donde B es un heterocicleno de 4 miembros, 5 miembros, o 6 miembros, respectivamente. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula Q se disuelve o suspende en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, diclorometano, acetona, DMF, y similares, y permite reaccionar con un reactivo de ciclización de 3 miembros tal como, por ejemplo, una alqui lazida, alquildiazometano, óxido de acetonitrilo, preparado por la reacción con una aldoxima tal como por ejemplo, acetaldoxima [es decir, CH3C(H) = N-OH] con un agente que genera un radical tal como, N- bromosuccinimida (N BS), N-clorosuccinimida (NCS), y si mi lares, o un reactivo de ciclización de 4 miembros tal como, por ejemplo, H2C = C(H)- C(H) = N-EDG, en donde EDG es un grupo donador de electrón tal como, por ejemplo, -N(CH3)2, -OMe, y si mi lares, para dar un compuesto de la Fórmula VI. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 13.
Esquema 13 en donde Ri , g, *, R, V, Xi , d, E, e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, B es oxazol, dihidrooxazol, tiazol, o dihidrotiazol, y T es C=0 o C(H)OH. En el Esquema 13, un compuesto de la Fórmula R se deja reaccionar con un reactivo y/o catalizador bajo condiciones de ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula R se disuelve en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, acetato de etilo, DMF, DMSO, y similares y un reactivo de deshidratación tal como, por ejemplo, sulfato de magnesio anhidro, cloruro de calcio anhidro, tamices moleculares de tres angstroms activados, trimetoximetano, cloruro de oxalilo, PCI 5, pentóxido fosforoso y similares, se agrega y opcionalmente un catalizador de ácido tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido para- toluensulfónico, y similares, se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI , en donde B es oxazol o dihidrooxazol. En otro procedi miento preferido, un compuesto de la Fórmula R se disuelve en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, THF, acetato de eti lo, DMF , DMSO y similares, y un reactivo de sulfuración (es decir, un reactivo que introduce un átomo de azufre) tal como, por ejemplo, P2S5, [2,4-bis(4-metoxifenil)-1 , 3-ditian-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro], (es decir, reactivo Lawesson) y similares, se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI, en donde B es tiazol o dihidrotiazol. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 14.
Esquema 4 mi kb ?ú**** ***!*" ífti ti en donde Ri , g, *, R, V, X, , d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI , B es oxazol , dihidrooxazol, tiazol, o dihidrotiazol, y T es C = 0 o C(H)OH. En el Esquema 1 4, un compuesto de la Fórmula S se deja reaccionar con un reactivo y/o catalizador bajo condiciones de ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI . Los procedimientos preferidos son como se describieron anteriormente en el Esquema 1 3. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 15.
Esquema 15 VI <X :??>?d R <*?)g en donde Ri , g, *, R, V, B, Xi , d, E, e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI. En el Esquema 1 5, un compuesto de la Fórmula VI se deja reaccionar con un reactivo para proporcionar un compuesto V ??.A?*Mnáa-it* «JIMBtt»- .. . ,-^fa rt^^..,..^^-,. >»,.^ta..^A^fe^....^.. •- A*..^„. , .-L. . f A -. .¡.,1 , . diferente de la Fórmula VI. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula VI en donde V es (CH2) C = 0 se disuelve o suspende en un solvente aprótico, no polar tal como, por ejemplo, THF, metilterbutiléter (MTBE), hexanos, y similares, y un agente de reducción tal como, por ejemplo, hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilamonio (DIBAL), y similares, se agrega en una velocidad de adición que mantiene una temperatura de reacción deseada, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula VI en donde V es (CH?Jn- En otro procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula VI en donde R es hidrógeno o se disuelve o suspende en un solvente aprótico, no polar, adecuado tal como, por ejemplo, THF, MTBE, hexanos, y similares, y un agente de alquilación de la Fórmula L2-R en donde L es halógeno, o-tosilo, o-mesilo, y similares, y R es alquilo o en donde L1 -R es sulfato de dialquilo, se agrega, y la mezcla se agita para dar un compuesto de la Fórmula VI en donde R es alquilo. Las preparaciones de los Ejemplos 3b, 5b y 6b son representativas de la química descrita en el Esquema 15. Otro método para preparar un compuesto de la Fórmula VI se describe posteriormente en el Esquema 16. lifafca.j • ' -'- 1 I.ÉTi í I mm¿Ama*í Esquema 16 U en donde RL g, *, R, V, Xi , d, E e Y son como se definieron en lo anterior por la Fórmula VI, B es isoxazol o dihidroisoxazol (es decir, isoxazolina), J es C(H) = CH2 o C=C-H, y K es C(CI) = N-OH. En el Esquema 16, un compuesto de la Fórmula T se deja reaccionar con un compuesto de la Fórmula U bajo condiciones de [3+2+ciclización para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. En un procedimiento preferido, un compuesto de la Fórmula T y un compuesto de la Fórmula U se disuelven o suspenden en un solvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, THF, acetato de etilo, tolueno, diclorometano, y similares, y opcionalmente una base no nucleofílica tal como, por ejemplo, tpetilamina, diisopropiletilamina, hidruro de sodio, y similares se agrega, y la mezcla se agita para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. La preparación de ciertos compuestos de la presente invención usan los métodos generales descritos de manera inmediata posteriormente. Las sales HCl se prepararon por tratamiento de una solución MeOH de la amina con HCL en exceso en Et20 (1 M). Las sales se aislaron ya sea por filtración si se precipitaron directamente de la solución etérea, o primero eliminando el solvente bajo presión reducida, y luego cristalización (Et20: MeOH). La pureza se determinó por HPLC de fase inversa por los siguientes métodos: Método A: columna: YMC J'SPHERE (YMC Company, Limited, Kyoto, Japan) C18, ODS-M80, 150 x 4.6 mm, 4 µm; solvente A: 0.1 % H3P0 en 95: 5 H20: CH3CN; solvente B: 0.1 % de H3P04 en 95:5 CH3CN: H20; gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo: 1 ml minuto*1 ; detección: 210 nm. Método B: columna: YMC J'SPHERE C18, ODS-M80, 150 x 4.6 mm, 4 µ; solvente A: 0.1 % de H3P0 en 0.1 % de H3P04 en 95:5 de H20:CH3CN; solvente B: 0.1 % de H3P04 en 95:5 de CH3CN: H20; gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo: 1 ml minuto* 1 ; detección: 210 nm. Método C: columna: DYNAMAX C-18, 250 x 21 .4 m m, 300 A; solvente A: 0.1 % de ácido trifluoroacético en 95:5 de H20:CH3CN; solvente B: 0.1% de ácido trifluoroacético en 95:5 de CH3CN:H20; gradiente: 10-100% B durante 30 minutos; flujo: 10 ml minuto'1; detección: 210 nm. Además, los ejemplos usan ciertos intermediarios comunes. Estos intermediarios pueden prepararse por los procedimientos descritos abajo en las Preparaciones 1 a 4. PREPARACIÓN 1 Una preparación de 6-(4-ciclohexanonil)benzaxazolin-2- ona (5) se muestra en el Esquema 17.
Esquema 17 Etapa 1 : Se agregó a una solución de 2-benzoxazolinona (20.0 g, 0.1 5 moles) ?/-Bromosuccinimida (NBS, 26.6 g, 0.1 5 moles) en ácido glacial acético (220 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en H20 (1 .2 I), y el sólido blanco que se formó se extrajo por filtración. La recristalización del sólido blanco a partir de EtOH caliente (300 ml) dio el bromuro de la fórmula 1 (22.1 g, 70%), como un sólido blanquecino; punto de fusión (pf) 190-195°C; IR (KBr): 3278, 1779, 1736, 1623 crtT1 ; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J - 5 Hz, 1 H); Cl MS (metano) {m/z): 215 [M + H] + . Etapa 2: Se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (THF) (220 ml) bromuro de la fórmula 1 (12.8 g, 59.6 mmoles), y la solución se enfrió a -78°C. Las soluciones de MeMgBr (21 .9 ml de una solución de 3.0 M en Et20, 65.6 mmoles), sec-BuLi (50.4 ml de una solución de 1 .3 M en ciciohexano, 65.6 mmoles), y 1 ,4-ciclohexandiona mono-etilen cetal ( 1 1 .2 g, 71 .5 mmoles) en TH F anhidro (10 ml) se agregaron secuencialmente a intervalos de 30 minutos. Después de la adición final, la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió bruscamente por la adición de HCl 1 N (25 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaCI (saturada) (sat) (250 ml), se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de cetal de la fórmula 2 y cetona de la fórmula 3, como un aceite café. t¿. ¿,.l *H¡?t.;Ía?t.?^M..*b-»?áÍ,** Etapa 3: La mezcla sin purificar de cetal de la fórmula 2 y cetona de la fórmula 3 de la Etapa 2 se agitó en ácido trifluoroacético (TFA) (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución roja se vertió en CHCI3 (500 ml), y la capa orgánica se lavó con H20 (2 x 100 ml) NaHC03 saturado, y NaCI saturado, se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación por filtración a través de gel de sílice (eluyente 9: 1 CH3/MeOH) dio un aceite amarillo. La cristalización a partir de hexano/EtOAc (3: 1 ) dio ciciohexenona de la fórmula 4 (8.1 g, 59%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-cfß) d 7.40 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.06(d, J = 8Hz, 1 H), 6.1 1 (t, J = 4Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 2 Hz, 2H), 2.83 (t, J - 7 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H); Cl MS (metano) {m/z): 230 [M + H]+.
Etapa 4: Una mezcla de ciciohexenona de la fórmula 4 (3.5 g, 15.3 mmoles) en una mezcla 3:2 de EtOAc/EtOH (100 ml) y 10% de Pd/C (0.5 g) se agitó bajo una atmósfera de H2 a 50 libras por pulgada cuadrada (psi) durante 4 horas. La solución se filtró a través de CELITE y concentró bajo presión reducida. La cristalización a partir de hexano/EtOAc (3: 1 ) dio 6-(4-ciclohexanonil)benzoxazolin-2-ona de la fórmula 5 (3.45 g, 98%) como un sólido blanco: pf 202-21 1 °C; IR (KBr): 3339, 1777, 1713, 1618 c '1 ; 1 H NMR (300 MHz, DMSO- 6) d 7.26 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.08 (tt, J = 14, 4 Hz, 1 H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.24 (br d, J = 14 Hz, 2H ) , 2.07-2.02 (m, 2H), 1 .95-1 .85 (dddd, J = 14, 14, 14, 4 Hz, 2H) U»-^A..., l« --...uM1«^.*^^.^^ PREPARACIÓN 2 La preparación de 6-(4-sustituido amino-ciclohexil)- benzoxazolin-2-onas se muestra en lo siguiente en el Esquema 1 8.
Esquema 18 En general, estos compuestos pueden prepararse por una reacción de aminación reductiva entre una amina de la fórmula (A) y 6-(4-ciclohexanonil)benzoxazolin-2-ona de la fórmula (5) para dar las trans y cis ciclohexilaminas de las fórmulas {trans-B) y (c/'s-B), respectivamente. Por ejemplo, una mezcla de 1 equivalente molar de metilbencilamina, 1 equivalente molar de cetona de la fórmula 5, 1 : 1 2-propanol: 1 ,2-dicloroetano, (y opcionalmente 1 equivalente molar de trietilamina si la metilbencilamina como su clorhidrato o sal de ácido acético se utiliza en lugar de la base libre), y tamices moleculares 3A se agitan durante 1 hora a temperatura ambiente. El borohidruro de sodio en exceso o triacetoxiborohidruro de sodio se agrega, y la mezcla se agita durante la noche para dar 6-[(4- bencil-metil-amino)-ciclohexil]-3H-benzoxazolin-2-ona después de la purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice. La 6-[(4-bencil-metil-amino)-ciclohexil]-3H-benzoxazol-2-ona se combina entonces con una cantidad catalítica de 10% de Pd/C en THF-MeOH, y se agita bajo atmósfera de H2 a 50 psi para dar 6-(4- metilamino)ciclohexil-3/-/-benzoxazolin-2-ona de la fórmula 15 después de la purificación por cromatografía instantánea. Ver Ejemplo 1 siguiente para detalles experimentales.
PREPARACIÓN 3 La preparación de 4-(4-Fluoro-fenil)-ciclohexanona de la fórmula 34 se describe posteriormente en el Esquema 1 9.
Esquema 19 34 La Etapa 1 : 1 ,4-Ciclohexandiona mono-etilen cetal (10.1 g, 64.7 mmoles) se disolvió en THF anhidro (100 ml), y la solución se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente durante 10 minutos bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (78 ml de una solución 1 .0M en THF, 78 mmoles). Después de 20 minutos, se agregó NH4CI (10 ml) saturado y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre CHCI3 y NH4CI saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró a través de CELITE, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :9 a 3:7 EtOAc:hexanos, cargado en un mínimo de CH2CI2) dio 4-(4- fluoro-fenil)-4-hidroxi-ciclohexanona etilen cetal (10.9 g, 67%); * NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.5 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 4.00-3.91 (m, 5H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1 .85 (d, J - 8 Hz, 2H), 1 .65 (d, J = 8 Hz, 2H). Etapa 2: El Compuesto 4-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi- ciclohexanona etilen cetal (8.23 g, 32.6 mmoles) de la Etapa 1 se agitó en TFA (25 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en H20 (100 ml) entonces se extrajo con CHCI3 (2 x 75 ml). La solución orgánica se lavó con bicarbonato saturado, se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 1 -(4-fluorofenil)-ciclohexen-4-ona sin purificar (6.44g): 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 6.05 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H).
Etapa 3: Una solución de la 1 -(4-fluorofenil)-ciclohexen- 4-ona sin purificar (6.44 g) de la Etapa 2, 10% de Pd/C (0.20 g) en EtOAc (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 en 50 psi durante 1 hora. La solución se filtró a través de CELITE, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 1:9 EtOAc:hexanos) dio la cetona de la fórmula 34 (5.49 g, 88%) como un sólido amarillo pálido: pf 35-39°C; IR (KBr): 2935, 1713, 1510 crrf1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 7, 3 Hz, 1H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H); CI-MS (metano) (m/z): 193 [M + H]+; HPLC: método A, 11.59 min (96.7%). Se conocen Ciertas aminas que contiene grupos arilo: 2-(4-Fluorofenoxi)etilamina: Número de Registro Beilstein: 1941572; Chemical Abstracts Service Registration Number (No. de Reg. CAS): 6069-89-5; Shtacher G., Taub W., J. Med. Chem. 1966;9:197-203. 3-(4-Fluorofenil)propilamina: Número de Registro Beilstein: 7757402; Fujimura K., Matsumoto J., Niwa M., Kobayshi T., Kawashima Y. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997;55:1675-1684. 3-Fenilsulfanilpropilamina: Número de Registro Beilstein: 3695289; CAS: 34946-13-9; Referencias para uso de: Uher M., Jendrichovsky, J. Collect. Czech Chem. Commun. 1973;38:620- 624; Tucker H., Coope J.F., J. Med. Chem. 1978;21:769-773. 3-p-Tolilpropi lam?na: Número de Referencia Beilstein: 3235743; CAS: 54930-39-1 ; v. Braun; Wirz, Chem. Ber. 1927 ;60: 107. Ciertos compuestos de la presente invención han sido preparados como se describe en los Ejemplos siguientes.
EJEMPLO 1 fra/?s-6-(5-{[Metil-(4-fenil-cicIohexil)-amino]-meti l}-4, 5- dihidro-isoxazol-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona (17) Etapa 1 : Una solución de aldehido de la fórmula 9 (10.4 g, 62.1 mmoles), bromuro de bencilo (7.4 ml, 62.1 mmoles) y K2C03 89.4 g, 68.3 mmoles) en CH3C N (200 ml) se agitó durante la noche a 40°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en &?¡ áí., t CH2CI2 y trató con carbón activado. La concentración bajo presión reducida dio el aldehido de la fórmula 10 como un aceite anaranjado que solidificó durante el tiempo mientras se secó bajo alto vacío. El producto sin purificar se usó sin purificación adicional. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 1 0.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 5.35 (s, 2H). Etapa 2: Una solución del aldehido de la fórmula 10 (62.1 mmoles) de la Etapa 1 , NH2OH#HCI (4.32 g, 62.1 mmoles) y Na2C03 ( 13.2 g, 124 mmoles) en 2-PrOH (60 ml) se agitó durante 1 hora a 40°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida para dar oxima de la fórmula 11 (16.17 g, 96%) como un sólido amarillo. El producto sin purificar se usó sin purificación adicional. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 8.09 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.47-7.33 (m, 6H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2H). Etapa 3: Una solución de oxima de la fórmula 1 1 (7.76 g, 28.5 mmoles) de la Etapa 2 y recientemente cristalizado (a partir de benceno) ?/-clorosuccinimida (NCS, 3.80 g, 28.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (DMF) (30 m l) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se dividió entre EtOAc y H 0. La capa orgánica se lavó con NaCI saturada, se secó (Na2S0 ), y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 : 1 de THF: H20 (30 ml). Se agregaron bicarbonato de sodio (7.20 g, 86.5 m moles) y acrilato de metilo (2.3 ml, 37.0 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Nota : Después de 30 minutos, ocurrió exotermia suave. La reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (Na2S0 ), y concentró bajo presión reducida para dar el éster de la fórmula 12 (4.56 g, 45%) como un aceite amarillo. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2H), 5.24 (dd, J - 12, 7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (ddd, J = 17, 12, 7 Hz, 2H). Etapa 4: El éster de la fórmula 12 81 .00 g, 2.80 mmoles) de la Etapa 3 se disolvió en THF caliente (25 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL) (5.60 ml de una solución 1 .0 M en ciciohexano, 5.60 mmoles) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La reacción se diluyó con MeOH (2 ml) y una solución acuosa saturada de sal Rochelle (25 ml) se agregó. Después de agitar brevemente, se agregó EtOAc y la solución se continuó para agitar durante varias horas. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 5:95 a 1 :9 de MeOH: CH2CI2) dio alcohol de la fórmula 13 (721 mg, 79%) como un sólido amarillo: * H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.31 - t-uiajutu»**» »-* -"^jjf w¡ 7.29 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.87 (dddd, J * 10, 8, 5, 4 Hz, 1 H) , 3.88 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J = 12, 5 Hz, 1 H), 3.27 (ddd, J = 16, 10, 8 Hz, 2H), 2.50 (br s, 1 H). Etapa 5: Se agregaron trifenilfosfina (6.00 g, 22.8 mmoles) y ? -bromosuccinimida (4.0 g, 22.8 mmoles) a una solución enfriada con hielo de alcohol de la fórmula 13 (5.72 g , 17.8 mmoles) de la Etapa 4 en THF (50 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (Na2S0 ), y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 1 :4 a 1 : 1 de EtOAc:hexanos) dio el bromuro de la fórmula 14 (4.37 g, 65%) como un sólido amarillo.
* NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J - 8, 8 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (dddd, J = 10, 7, 6, 4 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 10, 4 Hz, 1 H), 3.44 (ddd, J = 17, 10, 6 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 17, 7 Hz, 2H). Etapa 6: Una mezcla de bromuro de la fórmula 14 (400 mg, 1 .02 mmoles) de la Etapa 5, amina de la fórmula 15, preparada como se describió en la Preparación 2 (215 mg, 0.930 mmoles), y K2C03 (465 mg, 3.37 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se calentó bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y i^n-^-k^.^ --- "illfcll concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5: 1 de EtOAc: hexanos) dio la amina de la fórmula 16 (210 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido: 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.48-7.35 (m, 10H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2H), 5.25 (m, 1 H), 3.64-3.32 (m , 4H), 3.28 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (m, 1 H), 2.21 (br d, J = 9 Hz, 2H), 2.1 1 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1 .75 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1 .45 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H). Etapa 7: Una mezcla de la amina de la fórmula 16 (210 mg, 0.421 mmoles) a partir de la Etapa 6 y 10% de Pd/C (50 mg) en 1 : 1 de THF: MeOH (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 (g) a 50 psi durante 32 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y concentró bajo presión reducida para dar un sólido inestable. Mientras se mantenía una atmósfera de N2, el sólido se aceptó rápidamente en THF (5 ml), 1 , 1 '- carbonildiimidazol (CDI) (103 mg, 0.632 mmoles) se agregó, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 4: 1 de CH2Cl2: MeOH) y la conversión a la sal de HCl de acuerdo al método general anterior dio el clorhidrato de frans-6-(5-{[metil- (4-fenil-ciclohexil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3H- benzoxazol-2-ona como un sólido estañoso (70 mg, 37%): p.f. 270-274°C; IR (KBr): 3433, 3095, 1772 cm'1; 1 H NMR (500 MHz, DMSO- /6) d 9.08 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29-7.08 (m, 6H), 5.24 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 3.39-3.14 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1 .57 (m , 2H), 1 .51 (m, 2H); CI-MS (metano) (m/z): 406 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ calculado para C24H27N303, 406.2130; encontrado, 406.2136; HPLC: método A, 6.05 minutos (96.5%); método B. 10.96 minutos (95.6%).
EJEMPLO 2 frans-6-{4-[Metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]- ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (21 ) Etapa 1 : A una solución agitada, enfriada en hielo de cloruro de oxalilo (1 .25 g, 9.89 mmoles) en CH2CI 815 ml) se agregó DMF ( 100 mg, 1 .37 m moles). Después de la agitación durante 10 minutos, se agregó una solución de ácido 2-metil-5- fenilfuranoico (18) ( 1 .0 g, 4.95 mmoles) en C H2CI2 (20 ml), y la agitación continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se aceptó en THF ( 15 ml). Después del enfriamiento a 0°C, se agregó metilamina (5.44 ml, 10.87 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se vertió en agua. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y concentró bajo presión reducida para dar la amida de la fórmula 19 ( 1 .0 g, 94%), como un sólido blanco: 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (m , 1 H), 6.62 (s, 1 H),5.81 (br s, 1 H), 2.90 (d, J = 5Hz, 3H), 2.66 (s, 3H) . Etapa 2: A una solución agitada, enfriada en hielo de la amida de la fórmula 19 (1 .0 g, 4.65 mmoles) de la Etapa 1 en THF (20 ml) se agregó dimetilsulfuro de boro (BH3-DMS) (2.56 ml de una solución de 2.0 M en TH F, 5.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura durante la noche, y luego a 40°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó MeOH, y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se diluyó con MeOH (1 0 ml) y trató con HCl en exceso (1 N en Et20). La concentración bajo presión reducida, seguida por la purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 9: 1 :0.1 CH2CI2: MeOH: NH4OH) dio la amina de la fórmula 20 (4.58 mg, 49%) como un aceite claro: 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, J = 9Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H) , 3.69 (br s, 1 H), 3.54 (s, 2H ) , 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Etapa 3: Una mezcla de la amina de la fórmula 20 (458 mg, 2.28 mmoles) a partir de la Etapa 2, cetona de la fórmula 5, preparada anteriormente en la Preparación 1 (526 mg, 2.28 mmoles) y tamices moleculares 3A en 2-PrOH (20 ml) se agitó durante 4 horas. Se agregó NaBH (121 mg, 3.19 mmoles), y la agitación se continuó durante la noche. La concentración bajo presión reducida, seguida por purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 97:3: 1 CH2CI2: MeOH: NH4OH), y la conversión a la sal de HCl siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente, dio el clorhidrato de frans-6-{4-[metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (21 ) (405 mg, 43%), como un sólido blanco: pf 176-183°C. I R (KBr): 2934, 1771 crtT1 ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.64 (d,J = 7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.99 (m, 3H),4.25 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.21 (m, I H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1 .89 (m, 2 H), 1 .80 (m, 2H), 1 .45 (m, 2H), 1 .25 (m, 2H); CI-MS (metano) {m/z): 417 [M + H] + ; HRMS-API {m/z): [M + H]+ calculado para C26H28N203, 417.2178; encontrado, 417.2166; HPLC: método A, 5.42 minutos (>99%); método B, 10.4 minutos (>99%); Análisis calculado para C26H28N 03»H C I»H20 : C, 66.30; H, 6.63; N, 5.95. Encontrado: C, 66.12; H, 6.63; N, 5.72.
EJEM PLOS 3a y 3b 3a frans-(R)-6-{4-[2-Oxo-3-fenil-oxazolidin-5-¡lmetil) = amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (27) y 3b fraps-(R)-6-{4-[Metil-(2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3tf-benzoxazol-2-ona (28) Etapa 1 : Se agregó C0CI2 anhidro (100 mg, 0.770 mmoles) a una solución de tosilato de 2S-( + )-glicidilo de la fórmula 23 (2.202 g, 8.85 mmoles) y anilina de la fórmula 22 (810 µl, 8.85 mmoles) en CH3CN (25 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas. El solvente de reacción se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con NaHC03 saturado, NaCI saturado, se secó (Na?SO/t) , filtró y concentró bajo Ha-Ji-a. éH&a.-iüfa-M. «^-..---^-^^^-^^¿Mait^j....ÍMH .A Í presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :4 a 1 :2 EtOAc: hexanos) dio el alcohol de la fórmula 24 ( 1 .84 g, 65%): 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H ), 7.14 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H ), 6.71 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.23 (dd, J = 13, 4 Hz, 2H) , 3.1 1 (dd, J = 13, 6Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). Etapa 2: Se agregó carbonil diimidazol (1 .16 g, 7.17 mmoles) a una solución enfriada en hielo de alcohol de la fórmula 24 ( 1 .84 g, 5.74 mmoles) de la Etapa 1 y Et3N (2.0 ml, 14.3 mmoles) en THF (25 ml). El solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con NaHC03 saturado, NaCI saturado, se secó (Na2S0 ), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 3:7 a 2:3 de EtOAc:hexanos) dio oxazolidinona de la fórmula 25 ( 1 .69 g, 85%) como un sólido blanco: 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 5.29-4.79 (m , 1 H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3H). Etapa 3: La oxazoiidinona de la fórmula 25 (1 .69 g, 4.87 mmoles) y NaN-3 (633 mg, 0.74 mmoles) se agitaron a 80°C en dimetiisulfóxido (DMSO) (5 ml) durante 8 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaCI saturada, se secó (Na2SO ), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:5 de EtOAc:hexanos) dio la azida correspondiente (1 .04 g, 98%): 1 H NMR (300 MHz, C DCI3) d 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 4.82-4.74 (dddd, J = 9, 9, 6, 5 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J - 9, 9 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J - 13, 5 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 13, 5 Hz, 1 H). Etapa 4: Una mezcla de azida de la Etapa 3 (1.04 g, 4.77 mmoles), ácido acético (350 µL, 5.96 mmoles), CH2CI2 (10 ml), MeOH (3 ml), y 20% de Pd(OH)2/C (100 mg) se agitó bajo una atmósfera de H2 a 50 psi durante la noche. La mezcla se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 1 :9 a 1 :5 de MeOH: CH2CI2) dio la amina de la fórmula 26 (996 mg, 83%) como la sal de ácido acético. 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 9, 6 Hz, 1 H), 3.32-3.13 (m, 2H), 1 .92 (s, 3H). Etapa 5: Una mezcla de amina de la fórmula 26 como la sal de ácido acético (502 mg, 1 .99 mmoles), cetona de la fórmula 5 (460 mg, 1 .99 mmoles), Et3N (275 µl, 1.99 mmoles) y tamices moleculares 3A en una solución 1 : 1 de 2-PrOH : 1 , 2- dicloroetano (10 ml) se agitó durante 1 hora, NaBH (121 mg, 3.19 mmoles) se agregó, y la agitación se continuó durante la noche. La concentración bajo presión reducida, seguida por purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5:95 de CH2CI2:MeOH) y (gel de sílice, 1:5:2 de MeOH:EtOAc:hexanos) dio frans-(R)-6-{4-[2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (27) (450 mg, 55%): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H),4.19 (dd, J = 9,9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 12,6 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H); CI-MS {m/z): 408 [M + H] + . Etapa 6: Una mezcla de fra/?s-(R)-6-{4-[2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3--benzoxazol-2-ona de la fórmula 27 (429 mg, 1.03 mmoles) a partir de la Etapa 5, p-formaldehído (300 mg, 10.0 mmoles), CH CI2 (10 ml), MeOH (5 ml), agua (5 ml), y 10% de Pd/C (100 mg) se agitó bajo un balón de H2 durante 2 días. La mezcla se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 89:10:1 de CH2CI2, MeOH, NH4OH) seguida por la preparación de HPLC (método C) y conversión a la sal HCl de acuerdo al procedimiento general descrito anteriormente dio el clorhidrato de fra/?s-6-{4-[metil-((R)-2-oxo-3-fenil-oxazolidin-5-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (28) (218 mg, 47%): pf 211-223°C; IR (KBr): 3415, 2942, I LÍÁ??Í M?jl?tá . ^^, ?ái»!tt-iIgÉÉ¡i^iÉ¡ tf¡Ítti 2657, 1762 cm1; 1H NMR (500 MHz, DMSO- 6) d 11.50 (s, 1H), 11.00 (br s, 0.5H), 10.35 (br s, 0.5H), 7.56 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.85- 3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 4H); CI-MS (m/z): 422 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.32 minutos (97.8%), método B. 9.89 minutos (>99%); Análisis Calculado para C2 H27N3O4«HCI«0.25H2O: C, 62.33; H, 6.21; N, 9.09. Encontrado: C, 62.41; H, 6.16; N, 9.15.
EJEMPLOS 4a y 4b 4a tra?s-6-{5-[4-(4-Fluoro-fenil)-ciclohexilamino]-meti I-2-oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona (35) 4b frans-6-(5-{[4-Fluoro-fenil)-ciclohexil]-metil-amino}-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona (36) \A???Á -l.*?»*^..M*.^-,...^...^.^.....JL^ .tmm-..
Etapa 1: Una solución de fluoruro de la fórmula 29 (7.07 g, 28.6 mmoles) y 1 ,3-diamino-2-propanol de la fórmula 30 (2.58 g, 28.6 mmoles) en CH3CN (50 ml) se agitó a durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron NaHC03 (2.40 g, 28.6 mmoles), agua (10 ml), y (Boc)20 y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (Na2S0 ), filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:2 a 3:2 de EtOAc: hexanos entonces 1:9 de MeOH:CH2Cl2) dio el alcohol de la fórmula 31 (5.43 g, 46%): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.50 (d, J - 8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J - 8,8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.19-6.16 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), .89 (br s, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.00 (br s, H), 1 .46 (s, 9H). Etapa 2: A una solución de alcohol de la fórmula 31 85.43 g, 13.0 mmoles) a partir de la etapa 1 , 4-{N, N- dimetilamino)piridina (0.08 g, 0.65 mmoles), Et3N (3.62 ml, 26.0 mmoles) en THF (50 ml) se agregó CDI (2.32 g, 14.3 moles) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente de reacción se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:4 a 3:2 de EtOAc: hexanos) y (gel de sílice, 1 :99 a 5:95 de acetona: hexanos) dio oxazolidinona de la fórmula 32 (4.61 g, 80%) como un sólido amarillo pálido: 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.93 (d, J = 9 Hz, 1 H),7.82 (br s, 1 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (br s, 1 H), 4.76-4.71 (m , 1 H) , 4.01 (dd, J = 9 Hz, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 5 Hz, 2H), 1 .39 (s, 9H). Etapa 3: Una mezcla de oxazolidinona de la fórmula 32 ( 1 .00 g, 2.25 mmoles) y 10% de Pd/C ( 150 mg) en TH F (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 a 50 psi durante 3 horas. El recipiente de reacción se descargó con N2, entonces Et3N ( 1 .25 ml) y COCI2 81 .20 ml de una solución al 20% en tolueno, 2.25 mmoles) se agregaron y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió bruscamente con NaHC03 saturada, se filtró, y el THF se eliminó bajo presión reducida. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice 1 :2 a 4: 5 de EtOAc: hexanos) dio un intermediario de benzoxazolidinona (510 mg, 65%): 1 H NMR (500 MHz, CD3OD + CDCI3) d 7.59 (br s, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.44 (br s, 2H), 1 .41 (s, 9H); CI-MS {m/z): 350 [M + H] + . Etapa 4: El intermediario benzoxazolidinona de la Etapa 3 (500 mg, 1.43 mmoles) se agitó con HCl anhidro (15 ml de una solución 4 M en dioxano, 60 mmoles) durante 1 .5 horas. La concentración del solvente de reacción bajo presión reducida seguida por concentración a partir de tolueno (2 x 25 ml) dio la amina de la fórmula 33 (405 mg, 100%) como la sal HCl: * H NMR (500 MHz, DM3OD-d6) d 1 1 .65 (br s, 1 H), 8.43 (br s, 3H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7. 12 (d, J = 8Hz, 1 H) , 4.98-4.93 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 7 Hz, 1 H), 3.24-3.20 (m , 2H). Etapa 5: Una mezcla de la amina de la fórmula 33 como la sal HCl (420 mg, 1 .47 mmoles) a partir de la etapa 4, la cetona de la fórmula 34 (425 mg, 2.21 mmoles), tamices moleculares 3A (200 mg) ?/-metilmorfolina (170 µl, 1 .54 mmoles), DMSO (10 ml), y 2-propanol se agitó durante 2 horas. Se agregó borohidruro de sodio (56 mg, 1 .47 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se extinguió bruscamente con MeOH, filtró y el solvente de reacción se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. Un sólido blanco se formó y se recolectó por filtración. Una suspensión del sólido blanco en MeOH se trató con HC 1 : Et20 1 N en exceso y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5:95 a 1 :9 de MeOH : CH CI2) dio un sólido. El sólido se disolvió en MeOH caliente y luego se precipitó por la adición de Et2?. El sólido precipitado se recolectó por filtración para producir fra/?s-6-{5-[4-(4-f luoro-f enil )ciclohexilamino]-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona (336 mg, 50%): pf 283-292°C; IR (KBr): 1 H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 1 1 .67 (s, 1 H), 9.55 (br s, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 3H), 5.12 (br s, 1 H), 4.23 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H), 3.91 -3.88 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.16 (m, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.22 (d, J = 1 1 Hz, 2H), 1 .89 (d, J = 1 1 Hz, 2H), 1 .64-1 .46 (m, 4H); API-MS {m/z): 426 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.75 minutos (96.6%), método B. 13.21 minutos (>99%); Anal. Cale, para C23H24FN304. •HCl. •0.5H2O: C, 58.66; H. 5.56; N. 8.92. Encontrado: C, 58.88; H. 5.68; N. 8.91 . Etapa 6: A una solución agitada de fra/7S-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona de la fórmula 35 (235 mg, 0.509 mmoles) a partir de la Etapa 5 en MeOH (7 ml), agua (1 ml), y CH2CI2 (3 ml) se agregó NaOH (510 µL de una solución acuosa 1 N, 0.509 mmoles) y p-formaldehído (60 mg, 2.03 mmoles). Después de 15 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 y la agitación continuó durante 1 hora. Se agregó NaOH sólido para dar una solución clara la cual se concentró entonces bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5:95 a 1:9 de MeOH:CH2Cl2) dio la amina libre. La conversión a la sal HCl por el método general descrito anteriormente dio el clorhidrato de trans- 6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-metil-amino}-metil-2-oxo- oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona (36) (200 mg, 82%): pf 294- 306°C; IR (KBr): 3426, 2937, 2624, 1767, 1508 crn"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 11.71 (s, 2H), 10.69 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 6H), 7.14-7.09 (m, 6H), 5.30-5.23 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 8 H); API-MS {m/z): 440 [M + H]+; HPLC: método A, 5.90 minutos (97.3%); Análisis Calculado para C2 H26FN304.«HCI: C, 60.57; H. 5.72; N. 8.83. Encontrado: C, 60.50; H. 5.65; N. 8.72.
EJEMPLOS 5a y 5b 5a frans-6-{4-[(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]" ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (42) y 5b frans-6-{4-[Metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)- amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (43) 39 40 Etapa 1- A una solución agitada, enfriada en hielo del taj ?i^ii^M^&uuiJ i_ ÍÍIÍÍ---t-MÉ éster de la fórmula 37 (1 .51 g, 6. 1 1 mmoles) en THF (40 ml) sé agregó hidruro de litio-aluminio (LAH) (6.72 ml de una solución 1 .0M en Et20, 6.72 mmoles) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió bruscamente por la adición de agua, NaOH 2N, y NaCI saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el alcohol de la fórmula 38 (1 .22 g, 96%) como un sólido blanco. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.91 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 5.1 3 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). Etapa 2: A una solución agitada, enfriada en hielo del alcohol de la fórmula 38 (1 .2 g, 5.9 mmoles) a partir de la Etapa 1 en CH2CI2 (15 ml), se agregó Et3N (888 mg, 8.78 mmoles) y cloruro de mesilo (MsCI) (872 mg, 7.61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se lavó con HCl 2N y NaCI saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró bajo presión reducida para da el mesilato de la fórmula 39 (1 .43 g, 86%), como un sólido amarillo: 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.93 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). Etapa 3: Una mezcla de mesilato de la fórmula 39 ( 1 .43 g, 5.05 mmoles) a partir de la Etapa 2, azida de sodio (657 mg, 10.1 mmoles) y sulfato ácido de tetran(n-butil)amonio ( 1 71 mg, 0.505 mmoles) en DMSO ( 1 5 ml) se calentó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se fi ltró, y concentró ^.¡^^ .....^.i-a^,^^ bajo presión reducida para dar la azida de la fórmula 40 (600 mg, 52%), como un aceite claro. H NMR (500 MHz, CDCI3) d 791 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 256 (s, 3H). Etapa 4: Una mezcla de azida de la fórmula 40 (600 mg, 2.61 mmoles) y 10% de Pd/C (50 mg) y HCl (1 ml) en EtOH (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 (g) a 50 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y concentró bajo presión reducida para dar la amina de la fórmula 41 (532 mg, 96%) (sal HCl), como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.87 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). Etapa 5: Una mezcla de la amina de la fórmula 41 (410 mg, 2.00 mmoles) a partir de la Etapa 4, la cetona de la fórmula 5 (464 mg, 2.00 mmoles) y tamices moleculares 3A en 2-PrOH (20 ml) se agitó durante 3 horas. Se agregó NaBH4 (105 mg, 2.80 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 95:5:1 de CH2CI2:MeOH:NH4OH) dio fraps-6-{4-[(5-metil-2-fenil-t?azol-4- ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona (42) (510 mg, 56%) como un sólido blanco: *H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) d 9.18 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 4H). Etapa 6: Una mezcla de frans-6-{4-[(5-met¡l-2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona de la fórmula 42 (510 mg, 1 .12 mmoles), NaOH 2N (1 ml), y p-formaldehído (168 mg, 5.60 mmoles) se agregó, y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se extinguió bruscamente por la adición de MeOH. La concentración bajo presión reducida seguida por purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 95:5: 1 CH2CI2: MeOH: NH4OH) dio fraps-6-{4-[metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3 - -benzoxazol-2-ona (43) (345 mg, 71 %) como un sólido blanco: pf 246-248°C; IR (KBr): 2927, 1773 cnrT1 ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-o*6) d 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.44 (m, 5H), 7.15 (s, 1 H), 6.98 (m , 1 H), 3.75 (s, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1 .86 (m, 4H), 1 .47 (m, 4H); CI-MS (metano) {m/z): 434 [M + H]+; HRMS-API {m/z): [M + H]+ Anal. Cale, para C25H27N3O2S , 434 1902; encontrado, 434.1903; HPLC: método A, 12.46 minutos (99.0%); método B. 14.05 minutos (98.7%); Anal. Cale, para C25H27N302S-•0.25H2O: C , 68.54; H. 6.33; N. 9.59. Encontrado: C , 68.21 ; H. 6.07; N. 9.59.
EJEMPLOS 6a y 6b 6a fraí?s-6-(4-{[3-(4-Fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5 ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona (51 ) y 6btrans-6-(4-{[3-(4-Fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona (52) iMa~**i*t~-.*& L~~. -4A InÜ,^ ^^-..-AM*--^ Etapa 1 : Una mezcla del aldehido de la fórmula 44 (5.00 g, 40.3 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (3.36 g, 48.3 mmoles), y carbonato de sodio (9.40 g, 88.6 mmoles) en 2-PrOH (80 ml) se calentó a 40°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida para dar la oxima de la fórmula 45 (5.03 g, 90%) como una espuma blanca: 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1 1 . 19 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 3 Hz, 2 H ) . Etapa 2: Una mezcla de oxima de la fórmula 45 (5.03 g, 36.45 mmoles) a partir de la Etapa 1 y NCS (4.87 g, 36.45 mmoles) en DMF (70 ml) se agitó durante 4 horas, luego se vertió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua (3X) se secó ( a2S0 ), se filtró, y concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Una mezcla del aceite, acrilato de metilo (4.08 g, 47.4 mmoles) y NaHC03 (9.1 9 g, 109.4 mmoles) en THF 1 : 1 : agua (20 ml) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 4: 1 hexanos: EtOAc) dio el éster de la fórmula 46 (5.86 g, 73%), como un sólido blanco: 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.67 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 3 Hz, 2H), 5.17 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 2H). íáíií??iiás i tAÉt t Etapa 3: A una solución agitada, enfriada en hielo del éster de la fórmula 46 (5.78 g, 25.9 mmoles) a partir de la Etapa 2 en THF (60 ml), se agregó DI BAL (23.6 ml de una solución 1 .0 M en hexanos, 23.6 mmoles). La reacción se agitó durante 1 .5 horas. Se agregaron 2 equivalentes adicionales de DIBAL, y la agitación se continuó durante la noche. La reacción se extinguió bruscamente con EtOAc y sal Rochelle saturada, y la mezcla se agitó hasta formar una solución clara. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 : 1 de hexanos: EtOAc) dio el alcohol de la fórmula 47 (3.66 g, 72%) como un sólido blanco: * NMR (500 MHz, DMSO-cf6) d 7.72 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 3 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H); CI-MS (metano) { /z): 196 [M + H]+. Etapa 4: A una solución agitada, enfriada en hielo de un alcohol de la fórmula 47 (3.0 g, 15.4 mmoles) a partir de la Etapa 3 en CH2CI2 (45 ml) se agregó Et3N (2.57 ml, 18.47 mmoles), y MsCI (1 .79 ml, 23.09 mmoles), y la mezcla se agitó durante 25 minutos. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, se secó (Na2SO ), filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el mesilato de la fórmula 48 como un aceite, el cual se usó inmediatamente. Etapa 5: Una mezcla de mesilato de la fórmula 48 (4.20 g, 15.4 mmoles) a partir de la Etapa 4, NaN3 (2.00 g, 30.8 mmoles), y sulfato ácido de tetra(n-butil)amonio (523 mg, 1 .54 mmoles) en DMSO (1 5 ml ) se calentó a 40°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2: 1 hexanos: EtOAc) dio la azida de la fórmula 49 (2.23 g, 66%) como un aceite amarillo: 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.75 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.1 1 (t, J = 3 Hz, 2H ), 4.82 (m , 1 H), 3.61 -3.15 (m, 4H). Etapa 6: Una mezcla de la azida de la fórmula 49 (2.20 g, 10.0 mmoles) a partir de la Etapa 5, 10% de Pd/C (100 mg), y HCl concentrado (0.83 ml) en EtOH (30 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 (g) a 50 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y trató con un carbón activado. La mezcla resultante se filtró a través de CELITE, concentró y convirtió a la sal HCl de acuerdo al procedimiento general descrito anteriormente para dar la amina de la fórmula 50 como la sal HCl (324 mg, 14%) como un sólido blanco: 1 H NMR (500 MHz, DMSO- 6) d 8.41 (br s, 3H), 7.73(dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 3 Hz, 2H), 5.02 (m, 1 H), 3.61 -3.15 (m, 4H). Etapa 7: Una mezcla de la amina de la fórmula 50 como la sal HCL (327 mg, 1 .42 mmoles) a partir de la Etapa 6, la cetona de la fórmula 5 (336 mg, 1 .42 mmoles) en 2-PrOH (30 ml) se agitó durante 3 horas, NaBH4 (75 mg, 1 .99 mmoles) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó MeOH para extinguir la reacción, y la mezcla resultante se concentró ^s&^y bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 95:5:1 de CH2CI :MeOH:NH OH) dio fra/?s-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]- amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona (51) (190 mg, 33%), como 5 un sólido blanco: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.73 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 3 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.88 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.80 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.36 (dddd, J = 8, 8, 8, 2 Hz, 2H), 1.18 (dddd, J = 8, 8, 8, 2 Hz, 2H). 10 Etapa 8: Una mezcla de fraps-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)- 4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2- ona (51) (190 mg, 0.464 mmoles) a partir de la Etapa 7, p- formaldehído (70 mg, 2.32 mmoles), y NaOH 2N (1 ml) en MeOH (15 ml), se agitó durante 3 horas, NaBH(OAc)3 (138 mg, 0.650 15 mmoles) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó NaOH sólido hasta que la solución se tornó transparente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 95:5:1 CH CI2:MeOH:NH4OH) dio frar?s-6-(4-{[3-(4-fluoro- 20 fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3-/- benzoxazol-2-ona (52) (60 mg, 31%) como una espuma blanca: pf. 109-114°C; IR (KBr): 3430, 2927, 1772 crn"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.74 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.56 (m, 25 1H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.26 ^ Mmi?ti Mák?.*?d-*A??, ta*-*-«-<---<-«-^-» - tet-i*!^'J¡jgrg ^^ (m, 2H); API-MS (m/z): 424 [M + H] + ; HAMS-API (m/z): [M + H] + calculado para C24H26FN303, 424.2036; encontrado, 424.2036; HPLC: método A, 5.39 minutos Con se observó anteriormente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NMDA selectos de subtipo. Los compuestos han sido evaluados en ensayos estándares comúnmente utilizados para medir la actividad. Los ensayos típicos se llevaron a cabo como sigue: MÉTODOS BIOLÓGICOS (i) Ensayos electrofisiológicos en las subunidades del receptor NMDA (in vitro): (a) El ensayo NR?A/NR2B: (i) Preparación de la subunidad ARN : Se utilizaron clones de ADNc que codifican los subtipos del receptor NMDA de rata NRiA, NR2A, NR2B, y NR2C (ver, Moriyoshi et al. , Nature (Lond. ) 1991 :354:31 -37; Kutsuwada et al. , Nature (Lond. ) 1992;358: 36-41 ; Monyer et al. , Science (Washington, D. C. ) 1992;256: 1217-1221 ; Ikeda et al. , FEBS Lett. 1992-313: 34-38; Ishii et al. , J. Biol. Chem. 1993;268:2836-2843 para detalles de estos clones o sus homólogos de ratón). Los clones se transformaron en preparaciones de bacteria y plásmido de alojamiento apropiado hechas con técnicas de purificación de ADN convencionales. Una muestra de cada clon se lineariza por ¿£¿ ¡M¡Má m a-i.uEfefi.-ii t?*¿?*¡*?mÉ»M¡*¡ ?L -fjfotÜF restricción; la digestión de la enzima de ARNc se sintetiza con polimerasa T3 ARN . La ARNc se di luye en 400 ng/µL y se almacena en 1 µL de alícuotas a -80°C hasta inyección, (ii) El sistema de expresión Xenopus oocito: Se analizaron Xenopus laevis hembra maduros (20-40 min) utilizando 0.15% de etiléster del ácido 3-aminobenzoico (MS-222) y de 2 a 4 lóbulos ováricos se eliminaron quirúrgicamente. Los oocitos en las etapas IV-VI para el desarrollo (Dumont J. N . , J. Morphol., 1972; 136: 153-180) se disecan del ovario aún circundando por los tejidos ováricos en desarrollo. Los oocitos adjuntos por el folículo se microinyectan con mezclas de 1 : 1 de NR?A: NR2A, 2B o 2C; inyectando de 1 a 10 ng de ARN que codifica cada subunidad de receptor. NRiA que codifican ARN se inyectan solas en ~20 ng. Los oocitos se almacenan en el medio de Barth que contiene (en mm): NaCI, 88; KC 1 , 1 ; CaCI2, 0.41 ; Ca (N03)2, 0.33; MgS04, 0.82 NaHC03, 2.4; H EPES 5, pH 7.4, con 0.1 1 mg/mL de sulfato de gentamicina. Mientras los oocitos aún se circundan desarrollando tejidos ováricos, el medio de Barth se suplementa con 0.1 % de suero bovino. Los oocitos se desfolliculan a partir de 1 a 2 días seguidos por inyecciones por el tratamiento con colagenasa (0.5 mg/m L Sigma Tipo 1 durante 0.5-1 hora)-(Miledi y Woodward, J. Phsyiol. (Lond. ) 1989;416:601 -621 ) y se almacenan subsecuentemente en el medio libre de suero. iiiA-JAa t¡atfejfca-Ufa.a«- f (iii) Registros eléctricos: Los registros eléctricos se hacen utilizando una abrazadera de voltaje de dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante períodos que varían de 3 a 21 días seguidos por inyección (Woodward et al. , Mol. Pharmacol., 1992;41 :89-103). Los oocitos se colocan en una cámara de registro de 0.1 mL continuamente perfusionada (5-15 mL min"1 ) con una solución de Ringer que contiene (en mm): NaCI, 1 15; KCL, 2; BaCI2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Los fármacos se aplican por perfusión en baño. Utilizando oocitos que expresan combinaciones de subunidad diferentes del receptor NMDA, las corrientes NMDA se activan por co-aplicación de glutamato (100 µM) y glicina (1 -100 µM) como agonistas. La potencia inhibitoria de los antagonistas novedosos de esta invención se evalúan en respuesta producidas por concentraciones fijas de agonistas glutamato y glicina, midiendo las reducciones en la corriente inducida por las concentraciones progresivamente incrementadas de los compuestos de la invención. (iv) Curvas de concentración-inhibición: Las curvas de concentración-inhibición se adecúan con la ecuación 1 l/lcontroi = 1 /( 1 +([antagonista]/10-pIC50)n) Ec. 1 en la cual Icontroi es la corriente evocada por los agonistas solos, pICso = -log pICso, IC50 es la concentración del compuesto de la invención que produce inhibición máxima media is A-lAJ ^^j^^^^jto.
~T9- de la corriente eléctrica y n es el factor pendiente (véase De Lean et al. , Am. , J. Physiol. , 1978;235: E97-102). Para las curvas incompletas, análisis por fijación es informal, y los valores IC50 se calculan por regresión simple sobre porciones lineales de las curvas utilizan un software ORIGIN (Microcal Software, Boston, MA), un programa de computadora para colección, análisis, y presentación de datos científicos. Los resultados de este ensayo pueden reportarse como una IC50 en concentración micromolar (µM) del compuesto de la invención. (b) Protocolo (IFPNR) Ensayo de Enlace r3H1lfenprodil (i) Materiales: Ifenprodil, [fenil"3H] - (actividad específica, 66.2 Ci/mmol) se compró de Dupont N EN Research Products (Boston, MA). El tartrato de ifenprodil se compró de Research Biochemicals International (Natick, MA). HEPES, glutamato, y glicina se compraron de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). (ii) Preparaciones: Todos los amortiguadores y reactivos utilizados en las incubaciones de ensayo o en fármacos disueltos se prepararon utilizando agua purificada a través de un sistema de osmosis inverso Milli-Q (Millipore Corp. , Bedford, MA) y se trató con emisiones UV. Previo al uso en los amortiguadores de ensayo, además se filtraron a través de una unidad de filtración Corning estéril (Corning Glass Works, Corning, NY) que contiene un filtro -.¿UÉiteáüÉi J^-'1-M*M- ¿¡Jtf^ ^^ÍMfc-^É-Í- de 0.2 micrones . El amortiguador utilizado enjuagó las membranas sobre los filtros de ensayo que se prepararon con agua purificada, aunque no se filtraron nuevamente y se almacenaron no más de 5 días. Las soluciones de reserva de los fármacos (usualmente 10 mm) se disolvieron en amortiguador ph 7.4 de 20 mm HEPES-KOH (amortiguador de ensayo) con la adición de 1 a 5 µL de AcOH glacial, si es necesario mantenerlas en solución. Eliprodil se utilizó como el antagonista N MDA de referencia. Una solución de reserva de eliprodil se preparó y se amortiguó con la adición de 10% de DMSO. Todas las diluciones subsecuentes a partir de la solución de reserva se hicieron en el amortiguador. Se preparó una fracción de membrana de capa de leucocitos de prosencéfalo de rata adulta congelada (Zivic-Miller Laboratories, Inc. , Zelienople, PA) como se describe por Coughenour L. L. , Cordón J. J. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997;280: 584-592, y se almacena a -80°C. En el día del ensayo, granulos de las fracciones de membrana congelada se resuspendieron en 35 mL de amortiguador de ensaye a pH 7.4 utilizando un mezclador POLYTRON ( Kinematica A. G. Company, Littau, Switzerland) en establecimiento 6. Después de la incubación a 37°C durante 30 minutos en un baño de agua agitada, se centrifugó el homogenato 40,000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los granulos se resuspendieron en el amortiguador fresco y se centrifugó 3 veces más antes de la suspensión final para uso en el ensayo. (iii) protocolo de enlace [3H]lfenprodil: Las incubaciones por triplicado se llevaron a cabo en un volumen de 0.5 mL en tubos de polipropileno de 1 .3 mL (Marsh Biomedical Products Inc. , Rochester, NY) durante 2 horas a temperatura ambiente. Las incubaciones contuvieron compuestos de la invención, membranas (100-200 µg de proteína) y 4 NM [3H]-ifenprodil en amortiguador HEPES-KOH de 20 mM , pH 7.4 (amortiguador de ensayo). Los ensayos se iniciaron por adición de las membranas. El radioligando de enlace se separó por filtración bajo presión reducida utilizando un cosechador de célula de 96 pozos TOMTEC Mach II, (Tomtec Inc, Orange, CT). La filtración fue a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (Whatman Ltd. , Maidstone, England) que han sido remojados por lo menos 1 5 minutos en 0.3% de polietilenimina y se dejaron secar al aire. Los filtrados se enjuagaron con 3 mL de amortiguador de ensayo en hielo frío dentro de 6 segundos. El aire se dejó pasar a través de los fi ltros durante unos 10 segundos más para eliminar la humedad residual. La estera del filtro se soportó en un soporte recubierto TEFLON (E. I. Du Pont de Nemours y Company, Wilmington, DE) (-20°C), y los filtros a partir de los pozos individuales se separaron y colocaron en frascos de Mini Poly-Q (Beckman Instruments Inc. , Fullerton, CA) y se llenaron con 4 mL de cóctel de titulación (Beckman Ready Protein*). La radioactividad retenida en el filtro se determinó por espectrofotometría de titulación l íquida. El enlace no específico se definió como el enlace en presencia de Mt??LO A&v-L. ..?^^t^*...^..^.^!^,* ^^^., 128 miligramos del compuesto de la invención por kilogramo de animal de prueba (mg/kg). Un compuesto se caracteriza como activo si produjo una disminución estáticamente significante en el tiempo que pasó involucrado en compuestos de la invención administrado a los animales más el vehículo en los comportamientos relacionados al dolor comparados con el tiempo pasado por los animales que recibieron sólo el vehículo. Los compuestos de la invención se administran típicamente en 10 mg/kg y/o 30 mg/kg, y las actividades se reportaron ya sea siendo mayor que (>) o menor que (<) estas dosis. (b) El ensayo de la rata lesionada 6-OHDA (6-OH DA): El modelo 6-OHDA se utilizó para probar los compuestos de la invención por la actividad de anti-Parkinsonismo. (i) protocolo de ensayo de rata lesionada 6-OHDA: Las ratas lesionadas por 6-hidroxidopamina se utilizaron (véase Ungerstedt U. , Arbuthnott G.W. , Registro cuantitativo de comportamiento rotacional en las ratas después de las lesiones de 6-hidroxi-dopamina del sistema dopamina nigrostraiatal. Brain Res. 1971 ;24(3):485-493). Las ratas Sprague-Dawley macho adultas se analizaron con hidrato doral y las lesiones unilaterales del sistema dopamina nigrostriatal se llevaron a cabo por infusión de 8 µg de 6-hidroxidopamina H Br (6-OHDA) en el fascículo del prosencéfalo medio derecho. Las ratas se pretrataron 30 minutos antes de la cirugía con 25 mg/kg HCl de desipramina 1 mM de ifenprodil. 90% del enlace total de ifenprodi l se unió específicamente en el sitio activo del subtipo receptor NR1 A/NR2B NMDA (como opuesto para unir en el sitio remoto). (iv) Análisis de datos: Las curvas de enlace se analizaron estáticamente por un mejor ajuste de competición de uno- o dos- sitios que utilizan software GRAPHPAD PRISMA (GraphPad Software Inc. , San Diego, CA), un programa de computadora utilizado para analizar los datos científicos gráficos. Los datos normalizados se fijaron por regresión no lineal sin pesar ya sea (Superior - Inferior) y = Inferior + o 1 +1 ox"Log Ec 50 y = lnferior+(Superior-lnferior) Fracción-1 + 1 -Fracción-1 1 + 1 0x- Log EC 50- 1 1 +10X"L°9 EC 50-2 Los datos control se ingresaron como 100%, y no se inhibieron ningún parámetro. Las curvas de inhibición se compararon por Anova con las comparaciones del posteriores a la prueba del logICso con la prueba subsiguiente de comparaciones múltiples de Dunnett o prueba t de dos colas, no apariada de Student utilizando software GraphPad INSTAT (Harvey Motulsky, San Diego, CA). Los resultados del ensayo de enlace IFPNR se reportaron en la Tabla 1 en la columna marcada "IFPNR" siguiente como IC50 en concentraciones micromolares (µM).
Tabla 1 N/A significa dato no disponible Como se muestra por los datos en la Tabla 1 , los compuestos de la invención son antagonistas potentes en el receptor NMDA. Además, ciertos modelos animales conocidos por personas con experiencia ordinaria en las técnicas farmacológicas pueden utilizarse para además caracterizar los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de ciertos modelos animales útiles en la presente invención se describen en lo siguiente. iá .* A.I,ÍMs»f,.,.,. tm (II) Worf l s Animales (a) La Prueba de Senda de Formalina El modelo FT se utiliza en la prueba de los compuestos de la invención para las propiedades que alivian el dolor. El modelo produjo una respuesta bifásica en un animal de prueba que resulta a partir del cambio en la intensidad del dolor demasiado tiempo. El modelo FT utiliza una inyección de formalin diluido en la pata posterior de un roedor, que produce comportamientos de dolor agudo altamente intenso que se mide durante los primeros 10 minutos siguientes de la inyección de formalina (antes de la respuesta de fase). Los comportamientos de dolor agudo altamente intensos incluye lamido o mordida de la pata posterior inyectada. La segunda fase es un período prolongado de comportam ientos de dolor intensamente bajos (respuesta de fase tardía) que se mide desde 1 1 a 45 minutos siguientes a la inyección de formalina. (i) Animales de Prueba: Se utilizaron ratas albino Male Wistar (Harían Sprague-Dawley Labs) que pesaron aproximadamente 100 g al momento de la prueba. Los animales se aclimataron y hospedaron en grupos en la instalación de alojamiento durante 1 semana previa a la prueba. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad 12 horas/12 horas y se ali mentaron de trozos de comida para roedor. A partir de 4 a 8 animales se asignaron en forma aleatoria en cualquier vehículo de sólo un grupo de dosis o un vehículo más el grupo de tratamiento del compuesto de la invención en el día de la prueba. (ii) Aparato de Prueba: El aparato de prueba es una caja de 40.64 x 20.32 cm (16 pulg. x 8 pulg. ) dividido en cámaras de prueba de 20.32 cm x 20.32 cm (8 pulg. x 8 pulg. ). Cada cámara de prueba comprende un piso y tres paredes hechas de espejos de plástico transparente, y cuatro paredes que son de plástico transparente que permiten la observación del comportam iento del animal . La parte superior de cada cámara se cubrió con una pantalla de metal durante la prueba para prevenir que los animales treparan de la cámara. Dos animales se probaron en forma simultánea en las cajas adjuntas, aunque los animales fueran incapaces de verse entre sí. (iii) Procedimiento: Los animales se pesaron y colocaron en jaulas de encierro (dos animales por jaula) en el cuarto de prueba previa a la dosis. Siguiendo aproximadamente 30 minutos de la aclimatación en el cuarto de prueba, cada par de animales se administraron oralmente (po) mediante cebadura de una mezcla de compuestos de la invención más el vehículo o el vehículo solo. Los animales tratados entonces se colocaron en cámaras de prueba individuales, y se dejaron aclimatar en las cámaras durante por lo menos 20 minutos. Enseguida 50 µL de una solución de 2.5% de formalina en el vehículo se inyectó SC en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de 30 a 120 minutos después de la tAA A,4*aé*n->' -* a-**.-»*--.-»--*-. administración del compuesto de la invención. Un tiempo de cesión se inició siguiendo la inyección de formalina, y la cantidad de tiempo que el animal pasó lamiendo o mordiendo la pata inyectada se registró en un cronómetro portátil. El tiempo acumulado que pasó involucrado en una respuesta de dolor se registró manualmente en intervalos de 5 minutos durante 45 minutos después de la inyección de formalina. La respuesta de fase temprana incluye 0 a 10 minutos, y la respuesta de fase tardía incluye 1 1 a 45 minutos. Al término del período de prueba, los animales se sacrificaron utilizando dióxido de carbono, (iv) Análisis de Datos: Como se citó en lo anterior, la respuesta se dividió en comportamientos de fase temprana (el tiempo total que pasó lamiendo durante 0 a 10 minutos siguiendo la inyección de formalina) los comportamientos y la fase tardía (tiempo total que pasó lamiendo durante 1 1 a 45 minutos subsiguiente a la inyección de formalina). Los valores de tiempo se obtuvieron por el único vehículo de grupo de dosis (el grupo control) en cada grupo de tratamiento. Para el propósito de medir la actividad de los compuestos de la invención, los valores de tiempo de fase tardía de un grupo de tratamiento dado se compararon estáticamente en los valores del tiempo de fase tardía obtenidos por el grupo control utilizando ya sea prueba t de Student o Análisis de Una Dirección de Variantes (ANOVA). Los resultados se reportaron como la dosis probada en intraperitonealmente (IP) para proteger las neuronas noradrenérgicas, y pargilina 25 mg/kg IP para aumentar los efectos de 6-OHDA. Un mínimo de 3 semanas después de la cirugía, el comportamiento rotacional inducido por apomorfina HCL50 µg/kg administradas subcutáneamente (SC) se evaluó. Se utilizaron únicamente las ratas que demostraron 100 vueltas/horas de controversia en apomorfina para los presentes experimentos. (ii ) Medida de comportamiento animal: El comportamiento rotacional se midió utilizando un sistema de rotómetro automático (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Se evaluó la actividad anti-Parkinsoniana como la capacidad de los compuestos de la invención para aumentar el efecto de rotación contraversiva inducido por el metil éster L-DOPA, dosificado en 10 mg/kg SC, durante un período de 6-horas. Los experimentos se condujeron utilizando un paradigma de entrecruzamiento donde cada rata recibió ya sea el vehículo más L-DOPA, o un compuesto de la invención más L-DOPA, en orden aleatorio. Las ratas se probaron en intervalos de 7 días. En los experimentos en los cuales los compuestos de la invención se probaron oralmente (po), las ratas se alimentaron desprovistas durante 16 horas, (iii) análisis de Datos: Los análisis estadísticos entre los grupos de tratamiento se realizaron utilizando una prueba t apareada. Los resultados se reportaron como la dosis de efecto mínimo (MED) en miligramos de los compuestos de la invención por kilogramo del animal de prueba (mg/kg) requerido para producir un incremento estadísticamente significante en las rotaciones contraversivas totales en el compuesto de la invención administrado a ratas comparado en ratas que reciben solo L-DOPA. Los compuestos de la invención se administran típicamente en 1 0 mg/kg y/o 30 mg/kg, y los MED se reportan que son más grandes que (>) o menos que (<) estas dosis. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I, o un compuesto de la Fórmula VI o sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula VI. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores OÉ«?ti-J..^.to- af^.-ifc.«j^J farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o l íquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquitos, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sól ido puede ser una o más substancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agente desintegrante de tableta, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboxi metilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cocoa, y similares. El término "preparación" se pretende que incluye la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, el cual está de este modo en asociación con él.
Similarmente, se incluye saquitos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, saquitos, y pastil las pueden uti lizarse como formas de dosificación sólida adecuada para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cocoa, primero se funda, y el componente activo se dispersa homogéneamente en él, por agitación. La mezcla homogénea fusionada entonces se vierte en moldes dimensionados convenientes, permitidos para enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones l íquidas pueden formularse en solución, en solución de polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, tal como gomas natural o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones de forma sólida, que se pretende se conviertan, en poco tiempo antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Las formas l íquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesores, agentes solubilizantes, y similares. La preparación farmacéutica preferentemente está en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se divide en unidad de dosis que contiene cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cantidades discretas de preparación tal como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos o en ampolletas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, saquito, o pastillas por sí mismas, o pueden ser del número apropiado de cualquiera de estas formas empacada. La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variar o ajustarse de 0.1 mg a 100 mg, preferiblemente de 0.5 mg a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como antagonistas o como agentes para el tratamiento de enfermedades, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en la dosis inicial de aproxi madamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diario. Un rango de dosificación diaria de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg/kg se prefiere. Las dosis, sin embargo pueden variar dependiendo en los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata, el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Generalmente, se inicia el tratamiento con pequeñas dosificaciones, que son menos que la dosis óptima del compuesto. Después la dosis se incrementa por incrementos pequeños hasta que el efecto ópti mo, bajo circunstancias se alcanza. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
EJEMPLO 7 Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad El compuesto del Ejemplo 1 25 Lactosa 50 Fécula de maíz (por mezcla) 10 Fécula de maíz (pasta) 1 0 Estearato de magnesio( 1 %) Total 1 00 El compuesto del Ejemplo 1 , lactosa, y fécula de maíz t^í-^ ^ ..i^.-ü^. ^.*?..J.,-,-*ie?,. ?jti....íae,^-,4.?í *t*.t. n (por mezcla) se mezclaron en uniformidad. La fécula de maíz (por pasta) se suspende en 200 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Se utiliza la pasta para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual No. 8 y se secan a 80°C. Los granulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1 % y se presionan en una tableta. Tales tabletas pueden administrarse en un humano a partir de una a cuatro veces diarias para el tratamiento de la enfermedad causada por la sobre-excitación de los complejos del canal receptor NMDA. EJEMPLO 8 Tabletas Recubiertas: Las tabletas del Ejemplo 7 se recubren en la forma acostumbrada con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto, y colorante.
EJEMPLO 9 Frascos de Invección: El pH de una solución de 500 g del compuesto del Ejemplo 4b y 5 g del fosfato de hidrógeno disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 L de agua destilada doble utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra en forma estéril, y el filtrado se llena en frascos de inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se sellan asépticamente. Cada frasco de inyección contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 4b.
EJ EM PLO 10 Supositorios: Se fusiona una mezcla de 25 g del compuesto del Ejemplo 6b, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de mantequilla de cocoa, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 6b.
EJEM PLO 11 Solución: Se prepara una solución de 1 g del compuesto del Ejemplo 5a, 9.38 g de NaH2P0 »12H20, 28.48 g de Na2HP0 « 12H 0, y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mL de agua destilada doble. El pH de la solución se ajusta a 6.8 de pH utilizando ácido clorhídrico 2 M. Se diluyó la solución en 1 .0 L con agua destilada doble, y se esterilizó por irradiación. Un volumen de 25 mL de la solución contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 5a.
EJEMPLO 12 Ungüento: Se mezcló 500. mg del compuesto del Ejemplo 2 con 99.5 g de jalea de petróleo bajo condiciones asépticas. Una porción de 5 g del ungüento contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 2.
EJEM PLO 13 Cápsulas 2 kg del compuesto del Ejemplo 3a se llenó en las cápsulas de gelatina duras en una forma acostumbrada de manera que cada cápsula contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 14 Ampollas: Se disolvió una solución de 2.5 kg del compuesto del Ejemplo 3b en 60 L de agua destilada doble. La solución se esterilizó por filtración, y el filtrado se llenó en las ámpulas. Las ámpulas se liofilizaron bajo condiciones estériles y asépticamente selladas. Cada ámpula contiene 25 mg del compuesto del Ejemplo 3b. Mientras las formas de la invención ejemplificadas aquí tales como, por ejemplo, las especies mencionadas de las Fórmulas I o VI y la relación del tratamiento de modalidades actualmente preferidas de constituyente o dolor de Parkinson y muchas otras son posibles. No se pretende que las especies citadas de las Fórmulas I o VI y los métodos preferidos de uso deban, de varias maneras, limitar o restringir la invención del alcance completo como se reclama aquí. Habiendo descrito la presente invención anterior, ciertas modalidades de la presente invención se reclaman como sigue.

Claims (10)

  1. REIVIN DICACION ES 1 . Un compuesto de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: * significa cis o trans o mezclas del mismo; G y H son pero nunca son los mismos; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R es alquilo, alquenilo o aralquilo; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; Ü_£É£ÉlMttÍÍÉ^ V es (CH )n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; Xi es alquilo, alqui lo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; E es hidrógeno; y Y es OH; o E y Y pueden tomarse juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contienen de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador de enlace de hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; y B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N, O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii ) un anillo heterocícl ico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N , O, y S; (iii) un anillo de 5-miembros oxo-sustituidos, tetrahidro no aromático, heterocíclico diradical que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O , y S; (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anillo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede además comprender
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de las Formulas l l-XI I -jn-i.»é» a. a.t« í s. JL?. y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde * significa cis o trans o mezclas de los mismos; Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, aiquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; X1 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)- alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; B es un heterocicleno seleccionado del grupo que consiste de. en donde X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; E y Y se toman juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contiene de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador unido al hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; V es C H2; y uno de Xi es orto a B y para a E; o y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde significa cis o trans o mezclas de los mismos; u***m**m^. m .a^.... Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR , aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; X1 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; V es (CH2)n o (C H2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno u alquilo; o y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde * significa cis o trans o mezclas de los mismos; Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2 ) aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR? en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; X1 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alqueniio sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; V es (C H2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; y X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno u alquilo; o y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde ^"•-^l i ilUÍIi 1 MÜ * significa cis o trans o mezclas de los mismos; Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi , alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0) NH R2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R es alquilo, alquenilo o aralquilo; V es (CH2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N , O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii) un anillo heterocíclico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iii) un anillo de 5-m iembros oxo-sustituidos, tetrahidro c^fa-ria-^.^^- no aromático, heterocíclico diradicá que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O, y S, (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anillo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede además comprender Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-aiquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; o ¡. teSa-Ai.. ?í?t?MM^^-? *^^**^***^ y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde * significa cis o trans o mezclas de los mismos; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R es alquilo, alquenilo o aralquilo; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; V es (CH2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; X1 es alqui lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo >tA1tf fft¿"f -fr-ttE*»»-- ... ^-«t-L^f.-^ ^^^A^.^.^.^-»^. sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; E es hidrógeno; y Y es OH; o E y Y pueden tomarse juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contienen de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador de enlace de hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; y B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6-miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N, O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii) un anillo heterocíclico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados .... ,...ttt?.jji«-Bkj.iÉA. ^.i,= ?..?m.t.,j,.ii,^.J?t^M«a.«-t .. de N, O, y S; (iii) un anillo de 5-miembros oxo-sustituidos, tetrahidro no aromático, heterocíclico diradical que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anillo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede además comprender y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde * significa cis o trans o mezclas de los mismos; Ri se selecciona independientemente de alqui lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alqui lo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; d es un número entero de 0 a 2; B es un heterocicleno seleccionados del grupo que consiste de: X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; V es CH2; E y Y se toman juntos con el fenileno al cual están unidos para formar un anillo bicíclico de 9- o 10- miembros fusionados, que contiene de 0 a 3 heteroátomos en E-Y seleccionados de N, O, y S, en donde E es un grupo de enlace que contiene 2 ó 3 átomos del anillo bicíclico, y Y es un grupo donador unido al hidrógeno que contiene un átomo del anillo bicíclico; Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; y uno de Xi es orto a B y para a E. y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo »i±*8tíiM»*4&*^i^¿L?!*^?íto^Jíia?.i? sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)- alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; * significa cis o trans o mezclas de los mismos; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalqui lo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; V es (CH2)n o (CH2) -C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; R1 se selecciona independientemente de alqui lo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; o y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)- alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; * significa cis o trans o mezclas de los mismos; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2l C(0)OR2, C(0)NHR2> aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; V es (CH2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; o y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi , alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalqui lo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil )- alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R , C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR? en donde R es alquilo, alquenilo o aralquilo; V es (C H2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalqui lo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; o ¡^&.J..«*_&i«^ .f-f<- . y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi, alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalqui lo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(0)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; * significa cis o trans o mezclas de los mismos; V es (CH2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR2, C(0)NHR2, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R es alquilo, alquenilo o aralquilo; Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; X es O, S, o N-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo; o y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde Xi es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituidos, alcoxi , alcoxi sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, o C(O)-alquilo; d es un número entero de 0 a 2; R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, C(0)R2, C(0)OR , C(0)NHR2 l aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino (hidroxi) alquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, u OR2 en donde R2 es alquilo, alquenilo o aralquilo; * significa cis o trans o mezclas de los mismos; R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, (aminocarbonil)-alquilo, (alquiltio)-alquilo, carboxialquilo, haloalquilo, y halógeno; g es un número entero de 0 a 3; V es (CH2)n o (CH2)m-C = O, en donde n es un número entero de 1 a 4, y m es un número entero de 0 a 4; y B es un heterocicleno unido al carbono de 4-, 5-, o 6- miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos los cuales son N , O, o S, seleccionados del grupo que consiste de: (i) 1 -aza-2-ciclobutano-3,4-diilo de la fórmula (ii) un anillo heterocíclico diradical de 5-miembros aromáticos, dihidro no aromático, o tetrahidro no aromático que tiene átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iii) un anillo de 5-miembros oxo-sustituidos, tetrahidro no aromático, heterocíclico diradical que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (iv) un anillo de 6-miembros aromático, tetrahidro no aromático, o heterocíclico diradical hexahidro no aromático que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, cuyos heteroátomos son nitrógeno, y (v) un anillo de 6-miembros no aromático, heterocíclico diradical hexahidro oxo-sustituido, que tiene átomos de carbono y uno o dos heteroátomos, los cuales son nitrógeno, y 0 ó 1 heteroátomos que es oxígeno en donde los átomos del anillo heterocicleno que se une al grupo V y el fenilo que porta el grupo (X? )d son átomos de carbono, y además en donde B es un heterociclo no aromático que contiene azufre, el azufre puede además comprender
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona de -N(H)-, -CH(OH)-, y -N(OH)-, y E se selecciona de -CH = CH-, -CH2-CH2-, -CH = N-, -C(0)-CH2-, -CH2-C(0)-, -CH2-S(0)-, -CH2-S(0)2-, -N = C(H)-, - N(H)-C(0)-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -N = N-, -CH = CH-C(H)-, -CH2- -CH2-CH2-C(0)-, -CH2-CH2-S(0)-, -C H2-C H2-S(0)2-, -CH = CH- C(O)-, -N = CH-C(O)-, -0-CH2-C(0)-, -S-CH2-C(0)-, y - N(H)-C(0)-C(0) -; o Y se selecciona de = C(OH)-; y E se selecciona de -CH = CH-C(H) = , -C(0)-C(H) = , - C(0)-N = , -O-N = , -S-N = , -C(0)-N(H)-N = , -CH = N-N = , -CH = N(0)-N = , y-N(H)-C(0)-N = ; o -E-Y- se seleccionan del grupo que consiste de -CH = CH-N(H)-, -(CH2)2-N(H)-, -CH = N-N(H)-, -C(0)-CH2-N(H)-, -CH2-C(0)-N(H)-, -CH2-S(0)-N(H)-, -CH2-S(0)2-N(H)-, -CH = CH-C H(OH)-, -(CH2)2-CH(OH)-, -C(0)-C(H) = C(OH)-, -C(0)-N = C(OH)-, -N = CH-N(H)-, -N(H)-C(0)-N(H)-, -0-C(0)-NH-, -S-C(0)-NH-, -O-N = C H(OH)-, -S-N = CH(OH)-, -N = N-N(H)-, -N = N-N(OH)-, -CH = CH-CH = C(OH)-, -(CH2)3-CH(OH)-, -(CH2)2-C(0)-N(H)-, -(CH2)2-S(0)-N(H )-, -(CH2)2-S(0)2-N( H)-, -CH = CH-C(0)-N( H)-, -C(0)-NH-N = C(OH )-, •CH = N-N = C(OH)-, CH = N(0)-N = C(OH)-, N(H)-C(0)-N = C(OH)-, -N = CH-C(0)-N H-, ;? -0-CH2-C(0)-NH-, -S-CH2-C(0)-N H-, y -N(H)-C(0)-C(0)-N(H)-.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es frans-6-(5-{[methyl-4-fenil-ciclohexil)-amino]-metil-4, 5- dihidro-isoxazol-3-il}-3/- -benzoxazol-2-ona; fra 7S-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]metil-2- oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona; clorhidrato de frans-6-(5-[4-(4-fluoro-fenil)- ciclohexi lamino] metí l-2-oxo-oxazolidin-3-il}-3tf-benzoxazol-2-ona; frans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-metil-amino} metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; clorhidrato de frans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]- metil-amino}metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-f4-[metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]- ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona; trans-{ R)-6-{4-[(2-oxo-3-f eni l-oxazol id i n-5- ilmetil)amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/7s-(R)-6-{4-[meti l-(2-oxo-3-feni l-oxazol idi n-5- ilmetil)amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/?s-6-{4-[(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]- ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{4-(metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]- ciciohexi l}-3H-benzoxazol-2-ona; tra ns-6-(4-{[3-(4-f I uoro-f enil )-4, 5-di hidro-isoxazol-5- ilmetil]-amino}-ciclohexi l )-3H-benzoxazol-2-ona; y fraA7s-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5- ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona.
  5. 5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-XII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula VI o una Fórmula Via, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se selecciona del grupo que consiste de: frans-6-(5-{[metil-(4-fenil-ciclohexil)-amino]-metil}4, 5- dihidro-isoxazol-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; fraps-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]-metil-2- oxo-oxazolidin-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/?s-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-metil-amino}- metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{4-[metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]- ciclohexi l}-3H-benzoxazol-2-ona; trans-{ R)-6-{4-[2-oxo-3-f en i l-oxazol id i n-5-i I met i I )- amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-( R)-6-{4-[met i l-(2-oxo-3-f en i l-oxazol id i n-5-ilmeti I )- amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{4-[(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-(4-[metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona; and frans-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona.
  7. 7. Un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un sujeto, que sufre del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 .
  8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el trastorno que se trata se selecciona de ataque, isquemia cerebral, depresión, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migraña, convulsiones, pérdida del oído inducida por antibióticos de aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, enfermedad de Parkinson, dolor, incluyendo dolor crónico, dolor neuropático, o dolor quirúrgico, e incontinencia urinaria.
  9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula VI o Formula Via, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que consiste de: fra/7s-6-(5-{[meti l-(4-fen? l-c?clohexil)-amino]-meti l}-4, 5-dihidro-isoxazol-3-i l)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-{5-[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexilamino]-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-(5-{[4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-meti l-amiho}-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il )-3H-benzoxazol-2-ona; fraps-6-{4-[metil-(2-metil-5-fenil-furan-3-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; trans-{ R)-6-{4-[2-oxo-3-f en i I -oxazol id i n-5-i I metióamino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; trans-( R)-6-{4-[meti l-(2-oxo-3-f eni l-oxazol idin-5-il metil )-amino]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; tra 7S-6-{4-[(5-met i I -2-f eni l-tiazol-4-i I met i I )-a mi no]-ciclohexil}-3H-benzoxazol-2-ona; fra/7S-6-{4-[metil-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-ciclohexi l}-3H-benzoxazol-2-ona; frans-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4, 5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-amino}-ciclohexil)-3/-/-benzoxazol-2-ona; and fraps-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-ciclohexil)-3H-benzoxazol-2-ona.
  10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque además comprende administrar un agonista dopamina. 1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde adicionalmente comprende administrar un agonista dopamina caracterizado porque el agonista dopamina es L-DOPA. 12. Un método para tratar trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un sujeto, que sufre del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno que se trata se selecciona de ataque, isquemia cerebral, depresión, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migraña, convulsiones, pérdida del oído inducida por antibióticos de aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, enfermedad de Parkinson, dolor, incluyendo dolor crónico, dolor neuropático, o dolor quirúrgico, e incontinencia urinaria. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende administrar un agonista dopamina. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde adicionalmente comprende administrar un agonista dopamina caracterizado porque el agonista dopamina es L-DOPA. 16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 6-(ciclohexanona-4-il)benzoxazolin-2-ona; 3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-5-[metil-(4-fenil-ciclohexil)-amino]metil-4, 5-dihidro-isoxazol; lJ ¿jtAi Hrtfíf?rÉÉiiffrí itrr^fa*^"*»*^-***-*-' 3-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-5-[metil-(4-fenil-c?clohexil)-am?no]metil-4,5-dihidro-isoxazol; 3-(metilamino)metil-2-metil-5-fenil-furano; 5-(aminometi l)-3-fenil-2-oxo-oxazolidina; 6-[5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3H-benzoxazol 2-ona; 4-(aminometil)-S-metil-2-fenil-tiazol; and 5-(aminometil)-3-(4-fluorophenil)-4, 5-dihidro-isoxazol. RESU ME N Se describen derivados de ciclohexi la mi na de la Fórmula I Fórmula VI Fórmula Via y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde R1 f g, *, R, V, B, E, Y, G, H, Xi , y d son como se definen en la descripción. Los compuestos de las Fórmulas I y VI son antagonistas de complejos de canal receptor NMDA utilizados para tratar trastornos cerebrovasculares tales como, por ejemplo, ataque, isquemia cerebral, trauma, hipoglicemia, ansiedad, migraña, convulsiones, enfermedad de Parkinson , pérdida del oído inducida por antibióticos de aminoglicósidos, psicosis, glaucoma , retinitis CMV, tolerancia o retiro del opioide, dolor crónico, dolor o incontinencia urinaria.
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