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MXPA01011884A - Nuevos compuestos farmaceuticamente activos.. - Google Patents

Nuevos compuestos farmaceuticamente activos..

Info

Publication number
MXPA01011884A
MXPA01011884A MXPA01011884A MXPA01011884A MXPA01011884A MX PA01011884 A MXPA01011884 A MX PA01011884A MX PA01011884 A MXPA01011884 A MX PA01011884A MX PA01011884 A MXPA01011884 A MX PA01011884A MX PA01011884 A MXPA01011884 A MX PA01011884A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
indol
fluoro
optionally substituted
Prior art date
Application number
MXPA01011884A
Other languages
English (en)
Inventor
Kostas Karabelas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901854A external-priority patent/SE9901854D0/xx
Priority claimed from SE0000645A external-priority patent/SE0000645D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA01011884A publication Critical patent/MXPA01011884A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la proteina cinasa C, metodos para su preparacion, intermediarios de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde uno de Arl y Ar2 es Ar1 y Ar2 son heteroarilo biciclico opcionalmente substituido o heteroarilo triciclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; X es O y R es H, OH, NH2 o alquilo C1-6 (opcionalmente substituido por si mismo por amino o hidroxi); o una sal o solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo; y el uso tales compuestos en terapias medicas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS FARMACÉUTICAMENTE ACTIVOS Campo de la Invención. La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la proteína cinasa C, métodos para su preparación, intermediarios del mismo y composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención. La proteína cinasa C (PKC) es una familia de proteínas cinasas específicas de treonina/serina dependientes de fosfolípidos que juegan un papel importante en el control, regulación y diferenciación del crecimiento celular. Ya que la activación de la PKC se ha implicado en varios procesos de enfermedad humana, que incluye varias formas de cáncer, diferentes formas de desórdenes inflamatorios y/o inmunológicos así como algunos desórdenes neurológicos, la inhibición de la PKC podría ser de valor terapéutico en el tratamiento de estas condiciones . Varias clases de compuestos se han identificado como inhibidores de la PKC, por ejemplo isoquinolin sulfonamidas, esfingosina y esfingolípidos Relacionados, indolocarbazoles y bisindolilmaleimidas . La EP 0 328 026 describe el uso de ciertas bisindolilmaleimidas, una clase de compuestos Ref : 133985 t«Í,.iaA¿aa¿dtaa ¿Ía,tt - l*- • a, y.-, -^U^tg*^^ '' *»*<*. *+ **M*. 1..^. *M**J***W, S, aa . .», * ** * * * J¡^**ÁS»l*l* relacionados con los indolcarbazoles, en medicamentos para el tratamiento de diferentes condiciones. No obstante que los inhibidores de la PKC se describen en el arte previo, hay una necesidad para compuestos anti-inflamatorios e inmunodepresivos específicos, que son apropiados para administración oral, y para inhalación. Adicionalmente, hay una necesidad para tales compuestos, que son más solubles y con menos color que los inhibidores de la PKC actualmente conocidos. Breve Descripción de la Invención. La presente invención proporciona inhibidores de la cinasa que son particularmente inhibidores de la PKC, métodos para su preparación e intermediarios usados para su preparación. Los inhibidores de la cmasa de la presente invención, sorprendentemente son más solubles y con menos color que los inhibidores de la cinasa, especialmente los inhibidores de la PKC, conocidos en el arte previo. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención, para el tratamiento de desórdenes inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares, cardiovasculares, oncológicos o degenerativos del SNC. También se proporcionan por la presente invención, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto t *á*A **tM ***4t**U **i.*. *-u?****, ** . +. , *., *- . * . „.* ** » ** „ j, a . ^*~******l***l****** de conformidad con la presente invención, como ingrediente activo, junro con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Descripción Detallada de la Invención. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde: Arx y Ar son heteroarilo bicílico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; X es O ó, cuando uno de Ari y Ar2 es heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido, entonces X también puede ser S; y R es H, OH, NH2 ó alquilo C?_6 (opcionalmente substituido por sí mismo por amino o hidroxi); o una sal o solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo; con la condición de que cuando X es O, R es hidrógeno y uno de Ari y Ar2 es fenilo o fenilo opcionalmente mono- substituido por halógeno o alquilo C?- , entonces el otro ** i******, ****** .-* .Jfcifete. ***** . .. . . , ¡ -A^^^aaa no es 3, 4-metilendioxifenil, benzotiazol-2-il no substituido, una ftalimida o 1, 8-naftalimida. Heteroarilo incluye heteroarilo monocíclico, bicíciico y tricíclico. Heteroarilo incluye piridinilo, piridin-2-onilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinilinilo, xanten-9-ilo, quinolizin-3-ilo, benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, 9H-pirido [3, 4-b] indolilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indolilo, 2, 3-dihidro-lH-pirrólo [ 1, 2-a] indolilo, indolilo y benzotiofenilo. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ari y Ar2 ambos son heteroarilo bicíclico (en donde cada heteroarilo tiene un heteroátomo simple, tal como un átomo N, 0 ó S) . Se prefiere que arilo sea fenilo o naftilo. En otro aspecto, Ari y Ar2 se seleccionan de piridinilo, piridin-2-onilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, xanten-9-ilo, quinolizin-3-ilo, benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, 9H-pirido [3, 4-b] indolilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinil, 6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] mdolilo, 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [1, 2-a] indolilo, indolilo, benzotiofenilo, naftilo y fenilo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde ¿j^¿ ^^^^^^^^^¿^^^^^^ ______j^^^^^¡^^^^^^^^^^^^*^^^^ heteroarilo y heteroarilo bicíclico son, independientemente, indolilo substituido, tal como indol- 3-ilo substituido, por ejemplo substituido en la posición 1. En otro aspecto, los substituyentes opcionales en el heteroaplo (tal como heteroarilo mono-, bi- ó tricíclico) y grupos arilo, se seleccionan del grupo que comprende: halo, ciano, nitro, hidroxi, C02(alquilo C?- ) , alquilo C?-8 (opcionalmente substituido por halo, hidroxi, ciano, alcoxi C?-4 (opcionalmente substituido por NH2, C02 (alquilo C?_4) ) , NRaRb, SC(=NH)NH2, C(=NH)NRcRd, N=C(Re)NRfRg, N(Rh)C(=0)Ri, NHC(=NH)NH2, heterocíclico (opcionalmente substituido por alquilo C?_4 o fenil (C?_ ) alquilo), fenilo (opcionalmente substituido por alquilo C?_4 (opcionalmente substituido por sí mismo con amino) , C(=NH)0RD, C(=NH)NRkR1) , piridinilo (opcionalmente substituido por alquilo C?_4 (opcionalmente substituido por si mismo con amino) ) ) , cicloalquilo C5_6 (opcionalmente substituido por hidroxi, NRmRn o alquilo (opcionalmente substituido por si mismo por Nr°Rp) ) , cicloalquenilo C5-6 (opcionalmente substituido por NRqRr o alquilo (opcionalmente substituido por sí mismo por NR5Rfc) ) , heterociclilo (opcionalmente substituido por alquilo C?-4 o haloalquilo C?-4) , fenilo (opcionalmente substituido por halo) , alcoxi C?_6 (opcionalmente substituido por fenilo) , fenoxi y amino (opcionalmente substituido por alquilo C?_4) ; en donde Ra, Rb, Rm, Rn, R°, Rp, Rq, Rr, Rs y Rfc son, independientemente, hidrógeno o alquilo C?-4 (opcionalmente substituido por sí mismo con hidroxi, fenilo, C02H ó C02(alquilo C?_4) ) ; y, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, B? , Rk y R1 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C?_4 o fenil (CX- ) alquilo; o Rk y R1 se juntan para formar un anillo heterocíclico (tal como morfolino) . En un aspecto adicional, X es oxígeno. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) preferiblemente son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención preferiblemente son aquellas bien conocidas en el arte que son apropiadas y son, por ejemplo, sales de adición acidas (tales como sales de clorohidrato, bromohidrato o acetato) o sales de un compuesto de la fórmula (I) con un haluro alquilo (tal como bromuro de metilo) . Los solvatos o sales de los compuestos de la presente invención son convenientemente hidratos, tales como monohidratos o dihidratos. Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) ó (III) : en donde: Ari y Ar2 son heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; R es hidrógeno o alquilo C?_3; X es 0 ó, cuando Ari ó Ar2 es heteroarilo opcionalmente substituido, X puede ser también S; Ri y R2 cada uno son independientemente H, alquilo C?_6, halógeno, alcoxi C?-3, benciloxi, hidroxi, ciano, fluoro substituido por alquilo (C?_3) , carboxi o carbo (C1-3) alcoxi; R3 es H, alquilo C1-6, bencilo, alcoxi C1-3 substituido por bencilo, hidroxi (C?_6) alquilo, hidroxi (C3--7) cicloalquilo, nitrilo (C?_6) alquilo, azido (C?_ 6) alquilo, amino (C?_6) alquilo, amino (C3_7) cicloalquilo, aminometilo (C3_7) cicloalquilo, amino (C5-7) cicloalquenilo, (mono- o di- alquilo C?_6) amino (C?_ 6) alquilo, bencilamino (C?_6) alquilo, (mono- or di- alquilo C?_6) amino (C3-7) cicloalquilo, (mono- or di- alquilo C?-6) aminometilo (C3_7) cicloalquilo, (amino (C1-3) alquilfenil) j~i .é *m A- * ******* *& *. alquilo (C?-3) , amino (C1-3) alquilfenilo, guanidino (Ci-ß) alquilo, amidino (Ci-ß) alquilo, amidinotio (C1-6) alquilo, [N,N-di- (C?-6) alquil] amidino (C?_6) alquilo, amidino (C?_ 3) alquilfenilo, [N, N-mono- o di- (Cx-6) alquil] amidino (Ci-3) alquilfenilo, (N-bencilo) amidino (C1-3) alquilfenilo, (4-morfolinil) imino (C1-3) alquilfenilo, éster metilo del ácido benzímico (C1-3) alquilo, hidroxi (C1-3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, carboxi (C1-3) alquilamino (C?_6) alquilo, carboximetil (C1-3) alquilamino (Ci-d) alquilo, amino (C?_ 3) alquiloxi (C2_6) alquilo, fomamida (C?-6) alquilo, (N,N-dimetil) imidoformamida (C?_6) alquilo, o un grupo de la fórmula -(CH2)n-Het en la cual n es un entero de 0-6, y Het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido; R4 es H, alquilo C1-3 o junto con R3, forma un anillo anulado que puede substituirse por hidroxi (C?_ 3) alquilo o amino (C1-3) alquilo; o una sal o un solvato de los mismos, o un solvato de tal sal. Se prefieren los compuestos de la fórmula (II) y (III) en los cuales Ari ó Ar2 son heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (XV) : ^^^^^^^^¿^^^^^^^&j en donde R, Rl, R3 y R4 son como se define arriba, y Ar2 es heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido. 10 Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV): en donde R1-R4 son como se define en la fórmula (II) y (III); R5 es H, alquilo C?_6, bencilo, hidroxi (C?_6) alquilo 20 ó amino (C?_6) alquilo; R6 y R7 cada uno son independientemente H, alquilo C?_3, halógeno, alquilo C1-3 fluorosubstituido, alcoxi CX-3, benciloxi, hidroxi, ciano, carboxi o carbo (C1-3) alcoxi; o una sal o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
M Para compuestos de la fórmula (IV), aplican las siguientes preferencias independientes: R3 ó R5 son aminopropil, aminobutil, aminopentil, aminociclopentil, aminometilciclopentil, (dimetilamino) metilciclopentil guanidinopropil, amidinopropil, amidinobutil, amidinotiopropil, etilaminopropil, dimetilaminopropil, dimetilaminobutil, morfolinopropil, metilpiperazinopropil, metilpiperidinil, piperidinometil, bencilpiperidinometil, dietilaminociclopentil o dimetilaminociclopentil; Rl, R2, R6 y R7 cada uno son independientemente metilo, metoxi, ciano o halógeno, preferiblemente F ó Cl. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : R I (D en donde: Ari y Ar son: i) el mismo o diferentes grupos heteroaromáticos bicíclicos, ó ii) independientemente un grupo heteroaromático bicíclico, y un grupo heteroaromático o aromático opcionalmente substituido, X es O ó S, y R es H, OH, NH2, alquilo C?_6, aminoCi-dalquilo ó hidroxiC?_6alquilo, y sales y solvatos de los mismos y solvatos de tales sales . En modalidades preferidas de la fórmula (I); cuando Ari y/o Ar2 son un grupo heteroaromático ó heteroaromático bicíclico, estos incluyen un heteroátomo simple seleccionado de N, 0 y S. Aún en modalidades más preferidas de la fórmula (I) ; Ari y/o Ar2 se seleccionan de benzotiofeno, naftilo, fenilo opcionalmente substituido e indolilo opcionalmente substituido. Los substituyentes opcionales para Ari y/o Ar2 incluyen aminopropilo, aminobutilo, etilaminopropilo, etilaminobutilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, aminociclopentilo, etilaminociclopentilo, dimetilaminociclopentilo, amidinoalquilo, amidinotioalquilo y guanidinoalquilo. Las modalidades preferidas de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (II) y (III) J.- en donde: Ar es un grupo aromático, heteroaromático o heteroaromático bicíclico opcionalmente substituido R es hidrógeno o alquilo C1-3 Rl y R2 cada uno son independientemente H, alquilo C?-6, halógeno, alcoxi C1-3, benciloxi, hidroxi, carboxi, carboCl-3alcoxi, carbamoilo y alquilcarbamoilo Cl-3, R3 es H, alquilo C?_6, bencil, alcoxi C?-3 substituido por bencilo, hidroxiCi-ealquilo, hidroxiC3-cicloalquilo, nitriloC?-6alquilo, azidoC?-6alquilo, aminoCi-ßalquilo, aminoC3-cicloalquilo, (mono- o di- C?-6alquilo) aminoCi- 6alquilo, (mono- o di-C?_6alquilo) aminoC3-7cicloalquilo, (aminoC?-3alquilfenil) C?-3alquilo, aminoC?-3alquilofenil, guanidinoC?_salquilo, amidinoCi-ßalquilo, amidinotioCi- 6alquilo, aminoCi-dalcoxi substituido por alquilo, aminoCi- 6hidroxi substituido por alquilo, aminoC?_6amino substituido por alquilo o un grupo de la fórmula -(CH2)n-Het en la cual n es un entero de 1-6, y Het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido R4 es H, alquilo C1-3 o junto con R3 forma un anillo anulado que puede substituirse por hidroxiC?-3alquilo o aminoC?_3alquilo, y sales y solvatos de los mismos y solvatos de tales sales . Las modalidades más preferidas de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (II) y (III) , en las cuales Ar es un grupo heteroaromático opcionalmente substituido.
Las modalidades aún más preferidas de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (IV) en donde R1-R4 son como se define en la fórmula (II) y (III), R5 es H, alquilo C?_6, bencilo, hidroxiC?_6alquilo, aminoCi- 6alquilo, R6 y R7 cada uno son independientemente H, alquilo C1-3, halógeno, alcoxi C1-3, benciloxi, hidroxi, carboxi, carboC?-3alcoxi, carbamoilo y alquilcarbamoilo C1-3, y sales y solvatos de los mismos y solvatos de tales sales . Para los compuestos de la fórmula (IV), aplica las siguientes preferencias independientes: í .:* *í***i. **i...*l******..*¡* .
-R3 o R5 son aminoetil, aminopropil, aminobutil, aminometil bencil, aminociclopentil, guanidinopropil, amidinobutil, amidinotiopropil, etilaminopropil, etilaminobutil, dimetilaminopropil, dimetilaminobutil, 5 etilaminociclopentil, o dimetilaminociclopentil . -Rl, R2, R6 y R7 cada uno son independientemente halógeno, preferiblemente F ó Cl. Los compuestos preferidos de conformidad con la presente invención incluyen: 10 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1- metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- (1,2,4] triazol-3-ona 4- [1- (4-Aminobutil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l- metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1- (5-Aminopentíl) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l- 15 metil-indol-3-il)-2,4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-ona 4- [1- (3-Dimetilamino-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5- fluoro-1-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3- ona 4- [1- (3-Dimetilamino-butil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5- 20 fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3- ona 4- [1- (3-Etilamino-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5- fluoro-l-Metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2, 4] triazol-3- ona !*¿íéí ám* ti msm?,- A.-* *, ?,Í tam). *- *.* „»!.. , . , . . . „., . ^* ** **. ***. ,* *. , „* * * * .**.,* * . * *^.*. * * .'- *********^***^* 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (1-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2, 4 ] triazol-3-ona 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (lH-indol-3-il)-2,4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-ona 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- (5-fluoro-l- (3-morfolin-4-il-propil) -indol-3-il] -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4-{ 5-fluoro-1- [3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil] -indol-3-il}-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 2-(3-{5-Fluoro-3-[3-(5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo- 1, 5-dihidro- [1, 2, 4] triazol-4-il] -indol-1-il } -propil) -isotiourea N- (3- { 5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-1, 5-dihidro- [1, 2, 4] triazol-4-il] -indol-1-il } -propil) -guanidina 5-{ 5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-1, 5-dihidro- [l,2,4]triazol-4-il] -indol-1-il } -butanamidina 5-{ 5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -5-oxo-1, 5-dihidro- [1, 2, 4 ] triazol-4-il] -indol-1-il } -pentanamidina 4- [1 (S) - (3 (S) -Aminociclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5-(5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, -dihidro- [1,2, ] triazol-3-ona 4- [1 (R) - (3 (R) -Aminociclopentil) -5-fluoro-indol-3-?l] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2, 4] triazol- 3-ona 4- [1 (S) - (3 (R) -Aminociclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, -dihidro- [1, 2, 4] triazol- 3-ona 4- [1 (R) - (3 (S) -Aminociclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol- 3-ona 4- [1 (S) - (3 (S) -Aminociclopentil) -indol-3-il] -5- (1-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4 ] triazol-3-ona 4- [1 (S) - (3 (S) -Dimetilamino-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1 (S) - (3 (S) -Dietilamino-ciclopentíl) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1 (S) - (3 (R) -Aminometil-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-ona 4- [1 (S) - (3 (R) -Dimetilaminometil-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- (5-fluoro-1-piperidin-4 -il etil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4 ] triazol-3-ona *****-* .* i jj.«^fcfcA 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- [5-fluoro-l- (1-metil- piperidin-4-il) -indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3- ona 4- [1- (l-Bencil-piperidin-4-ilmetil) -5-fluoro-indol-3-il] - 5 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (1, 5-dimetil- indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-cloro-l- 10 metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4 ] triazol-3-ona 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-ciano-l- metil-indol-3-il) -2, -dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- [1- (3-.?minopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-metoxi-l- metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 15 4- [1- (3-Aminopropil) -5-cloro-indol-3-il] -5- (5-cloro-l- metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 4- (l-Metil-indol-3-il) -5- (8-aminometil-6, 7, 8, 9- tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol-10-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 20 o una sal o solvato del mismo o un solvato de tal sal. Preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse de las siguientes maneras: (a) Los compuestos de la fórmula (I), en la cual R es 25 alquilo C1-3 (opcionalmente substituido por amino o Tilf llliilMMInlfflíTTlíl ffW-fMAA i. ^ i *A** t ^ ate -..*.* *.**.******* * **.***,** .**.* **. . * - . .. . * *. » * ** *** z*,** * hidroxi) , comprende alquilar un compuesto de la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno, con el correspondiente agente alquilante alquilo C?_3 (opcionalmente substituido con amino o hidroxi) , (b) Los compuestos de la fórmula (I), en la cual R es H, pueden sintetizarse por condensación intramolecular de un compuesto de la fórmula (VI) : en la cual Ari y Ar2 son como se define por la fórmula (I) • (c) Los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse convirtiendo un compuesto de la fórmula (I) a una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o convertir una sal, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) en una sal diferente, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable. La condensación puede realizarse convenientemente en presencia de trimetilsilil triflato o bistrimetilsilil acetamida, y una base, por ejemplo, trietilamina en dimetil formamida a una temperatura en el rango desde alrededor de 100°C hasta alrededor de 160°C, apropiadamente desde 115°C hasta 145°C y preferiblemente a alrededor de 130°C, durante un periodo de tiempo en el rango desde alrededor de 5 minutos hasta alrededor de 6 horas, apropiadamente desde 15 minutos hasta 3 horas, preferiblemente durante alrededor de 1 hora. Un compuesto de la fórmula (I) en donde Arl, Ar2 y/o R porta uno o más grupos funcionales que pueden ser sensibles a, o interferir con, las condiciones de reacción en los procesos en (a) ó (b) , pueden prepararse usando un material de partida correspondiente en el cual el o los grupos funcionales son protegidos apropiadamente y se desprotegen después al final del proceso de (a) ó (b) . Los grupos funcionales que pueden ser sensibles para, o interferir con, las condiciones de reacción en los procesos (a) ó (b) , así como los grupos protegidos apropiadamente y métodos de desprotección, son evidentes para aquellos hábiles en el arte. Los materiales de partida para los procesos anteriores (a) , (b) y (c) se elaboran por los métodos descritos en la presente, y particularmente por aquellos métodos colocados en los Ejemplos o por los métodos análogos a estos. Otros métodos convencionales para elaborar los materiales de partida serán evidentes para aquellos hábiles en el arte. ia^^^A^ gai^^^^J^ßjg Un compuesto de la fórmula (II) ó (III), o una sal del mismo, en el cual al menos uno de R3 o Ar porta un grupo amino o hidroxi, puede prepararse desprotegiendo el compuesto correspondiente de la fórmula (II) y (III) en donde el grupo amino o hidroxi está protegido. En los procesos descritos arriba, los grupos protectores y las condiciones para la desprotección, son bien conocidos por aquellos hábiles en el arte. Los grupos protectores apropiados para grupos amino son, por ejemplo, grupos t-butoxi carbonil y el agente desprotector puede ser ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, por ejemplo, una mezcla de acetonitrilo y agua. Los grupos hidroxi pueden protegerse como sus correspondiente grupos tert-butildimetilsilil (TBDMS) oxi, y el agente desprotector puede ser ácido acético en, por ejemplo, agua. La etapa de desprotección puede llevarse a cabo en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a alrededor de 60-80°C, por ejemplo durante 2 horas. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry" editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991) . jñt ^ ^ Los compuestos de la fórmula (II) ó (III), en los cuales R3 es un alquilo que porta un grupo amino, pueden prepararse por la reducción de un compuesto de la fórmula (IX) ó (X) respectivamente: en donde R, Rl, R2, R4 y Ar son como se define por la fórmula (II) y (III) , y R3n es un grupo alquilo. En los procesos anteriores, las condiciones para la reducción son bien conocidas por aquellos hábiles en el arte. Las condiciones apropiadas para la reducción del grupo azido son, por ejemplo, hidrogenación en Pd/C a presión atmosférica, o el uso de condiciones Staudinger, esto es, trifenil fosfina en piridina, seguido por la adición de amoniaco (acuoso) . Los compuestos de la fórmula (II) ó (III) , en los cuales R3 es un alquilo que porta un grupo tioamidino, monoalquil amino, dialquil amino, o trialquil amino, pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la t^ ^i ^gi££íi fórmula (XI) ó (XII), respectivamente, con tiourea, o una monoalquil-, dialquil- ó trialquil amina apropiada: 0 en donde R, Rl, R2, R4 y Ar son como se define en la fórmula (II) y (III), R3n es un grupo alquilo y LG es un grupo de partida, por ejemplo mesilato o bromo. Los compuestos de la fórmula (XI) y (XII) pueden sintetizarse transformando bajo condiciones estándar bien 5 conocidas para la persona hábil en el arte, la función del alcohol en los compuestos de la fórmula (XIII) y (XIV) : en donde R, Rl, R2, R4 y Ar son como se define en la 5 fórmula (II) y (III) y R311 es un grupo alquilo.
IÉÉÉÍiÍ **, &***.<-* * ** ***H * Los compuestos de la fórmula (II) en la cual R3 es alquilo o fenilalquilo que porta un grupo amidino o guanidino, puede sintetizarse usando métodos estándar, a partir de los compuestos de la fórmula (XV) que corresponden a la fórmula (II) , pero en la cual R3 es alquilo que porta un nitrilo o amina primaria, haciendo reaccionar con cloruro de hidrógeno en etanol seguido por amoniaco en metanol o reaccionando con nitrato de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidinio en etanol a reflujo y en presencia de una base, respectivamente. Los compuestos de la fórmula (II) ó (III), como se define arriba, en donde R3 es alquilo que porta un grupo amidino o guanidino, puede prepararse por: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o (III), en la cual R3 es alquilo que porta un nitrilo, con cloruro de hidrógeno en etanol seguido por amoniaco en metanol; o, (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ó (III) , en la cual R3 es alquilo que porta una amina primaria, con nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l-carboxamidinio en etanol a reflujo en presencia de una base . Los compuestos de la fórmula (II) ó (III), como se define arriba, en donde R3 es alquilo o fenilalquilo, que portan un grupo amidino N-sustituido o N, N-di-sustituido, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ó (III), en la cual R3 es alquilo o fenil alquilo que porta un nitrilo, con cloruro de hidrógeno en metanol, seguido por el tratamiento con la amina apropiada en metanol. Las personas habilidosas en el arte apreciarán que, con objeto de obtener compuestos de la invención en una alternativa, y, en algunas ocasiones, de manera más conveniente, las etapas de proceso individual mencionadas en la presente puede ejecutarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales puede ejecutarse en una etapa diferente en la ruta general. Esto será, por ejemplo, en factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presente en un substrato particular, la disponibilidad de los intermediarios de importancia y la estrategia del grupo protector (si la hay) a adoptarse . Los intermediarios novedosos como se describen anteriormente y su uso en la manufactura de otros compuestos de la presente invención, también forman parte de la invención. De esta manera, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto intermediario de la fórmula (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) ó (XIV) como se define anteriormente, o un derivado protector de cualquiera de estos compuestos.
»L.
Profármacos . Se apreciará también por aquellos hábiles en el arte que, no obstante que ciertos derivados protegidos de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (XV), 5 que pueden elaborarse antes de la etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, estos pueden administrarse parenteralmente u oralmente y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente 10 activos. Tales derivados pueden posteriormente describirse como wpromedicamentos" . Posteriormente, ciertos compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (XV) pueden actuar como promedicamentos de otros compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (XV). 15 Todos los promedicamentos de la fórmula (I), (II) , (III), (IV), y (XV) se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Uso médico y farmacéutico. También se proporcionan, de conformidad con la 20 invención, compuestos de la presente invención para usarse en terapia médica: el uso de compuestos de la presente invención en la manufactura de medicamentos para usarse en el tratamiento de las condiciones descritas en la presente; y métodos de terapia médica que comprenden 25 la administración de una cantidad terapéuticamente Miá?&mi mm **..*.**.. * * .Í??M,I ,,« . .^ i efectiva de un compuesto de la presente invención para un individuo que requiere tal terapia. El término "terapia médica" como se usa en la presente, se intenta para incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo en humanos u otros mamíferos. Los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (XV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles debido a que demuestran actividad farmacológica. En particular, demuestran actividad como inhibidores de la cinasa, especialmente inhibidores de la PKC, por ejemplo, como se muestra por su actividad en los ensayos in vitro descritos en Jirousek, M.J. y colaboradores, J. Med. Chem. 1996, 39, 2664-2671; o como se describe en Granet, R.A. y colaboradores, analyt. Biochem. 1987; 163, 458-463; Olsson, H. y colaboradores, Cell Signal 1989, 1, 405-410; y Chakravarthy, B.R. y colaboradores, Analyt. Biochem. 1991, 196, 144-150. Los compuestos de la invención se indican para usarse en el tratamiento de desórdenes inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares, cardiovasculares, oncológicos o degenerativos del SNC; preferiblemente para tratamiento oral o tópico de desórdenes inflamatorios y/o inmunológicos, tales como el tratamiento oral o tópico de enfermedades de las vías respiratorias que involucran condiciones inflamatorias, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , que incluye bronquitis crónica y enfisema; o enfermedades atópicas, por ejemplo rinitis o dermatitis atópica; enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis;; enfermedades autoinmunes por ejemplo esclerosis múltiple, diabetes, arterieesclerosis, psoriasis, lupus sistémico eritematoso o artritis reumatoide; enfermedades malignas, por ejemplo cáncer de la piel o pulmón; infecciones por VIH o SIDA; o para inhibir el rechazo de órganos/transplantes. Los compuestos de la invención también se indican para usarse en el tratamiento de falla del corazón, y en el tratamiento de pacientes diabéticos con edema macular o retinopatía diabética. De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula ( I) : en donde: uno de Ari y Ar2 es heteroarilo opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; X es 0 ó S; y R es H, OH, NH2 o alquilo C?_6 (opcionalmente substituido por sí mismo por amino o hidroxi) ; o una sal, solvato o hidrato del mismo, o un solvato o hidrato de una sal del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de desórdenes inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares, cardiovasculares, oncológicos o del SNC. Un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la PKC en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define en el párrafo precedente o una sal, solvato o hidrato del mismo, o un solvato o un hidrato de una sal del mismo. Preparaciones farmacéuticas. La dosis del compuesto a administrarse dependerá de la indicación relevante, la edad, peso y sexo del paciente, y puede determinarse por un médico. La dosis estará preferiblemente en el rango desde 0.01 mg/kg hasta 10 mg/kg. Los compuestos pueden administrarse tópicamente, por ejemplo, al pulmón o las vías respiratorias, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA o formulaciones lhtA&** ?-* *.*d .i. . *»***** en polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles, o por administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios. Los compuestos de la invención pueden administrarse en sí mismos o como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante y/o portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente preferidas son las composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, por ejemplo una reacción alérgica.
Las formulaciones en polvo seco y los aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la invención, pueden administrarse por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. El compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro medio de masa de menos de 10 µm, y puede suspenderse en una mezcla propelente con la asistencia de un dispersante, tal como ácido graso C8-C20 o una sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico), una sal de bilis, un fosfolípido, un sacárido de alquilo, un é-~M •&,&.A2?tei* *&*£,&, agente tensoactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco que actúa con el aliento. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los portadores apropiados son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede recubrirse por otra sustancia. La mezcla en polvo también puede dispensarse en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo formado en esferas puede rellenarse en el depósito de medicamento de un inhalador de dosis múltiple, por ejemplo, el que se conoce como Turbuhaler® en el cual la unidad de dosis mide la dosis deseada que se inhala después por el paciente. Con este sistema, el compuesto activo, con o sin sustancia portadora, se entrega al paciente. Para la administración oral, el compuesto activo puede mezclarse con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona, y/o un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen glicol, una cera, parafina, y similares, y entonces se comprime en tabletas. Si se requiere que las tabletas se recubran, los núcleos, preparados como se describe arriba, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta puede recubrirse con un polímero apropiado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, el compuesto puede mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilen glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulados del compuesto usando cualquiera de los excipientes para tabletas arriba mencionados. También, pueden rellenarse formulaciones líquidas o semisólidas del medicamento en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por 5 ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, el balance siendo el azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y polietilen glicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes de color, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa 0 como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos hábiles en el arte. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en conjunto con otros compuestos usados para el tratamiento de las condiciones anteriores. 5 Los siguientes Ejemplos se intentan para ilustrar, pero no para limitar el alcance de la invención. Todas las reacciones se ejecutan en un recipiente de vidrio seco en una atmósfera de nitrógeno o argón a temperatura ambiente, salvo que se anote lo contrario. El 0 tetrahidrofurano (THF) se destila de cetil benzofenona de sodio bajo N2 antes de usarlo. La N,N-dimetil formamida (DMF) se destila de hidruro de calcio y se almacena sobre tamices moleculares. Todos los otros solventes y reactivos se usan como se reciben.
El espectro XH RMN se registra en un instrumento Varían Inova-400 ó Unity-500+. El pico central del solvente del cloroformo-d (dH 7.27 ppm), dimetilsulfóxido-d6 (dH 2.50 ppm) o metanol-d4 (dH 3.35 ppm) se usa como referencias internas. El espectro de masa de baja resolución se registró en un instrumento de sector de enfocado doble Autospec-Q, Fisions Analytical, equipado con una interfase LSIMS. El espectro de masa de baja resolución también se obtiene en un sistema Hewlett Packard 1 100 LC-MS equipado con una cámara de ionización APCI. La HPLC analítica se corrió en una Hewlett Packard LC-MS 1100, usando un columna de fase inversa C-18 y eluyendo con el siguiente sistema general; acetonitrilo: agua (20:80 hasta 90:10 de gradiente) conteniendo TFA al 0.1%. El LC preparativo se corrió en una columna Kromasil KR-100-10-C18 (250x50 mm) , usando diferentes proporciones de acetonitrilo: agua como eluyente, conteniendo TFA al 0.1%. , La cromatografía de columna de fase inversa se dio con las columnas pre-empacadas (Merck, Lobar, LiChropep RP-18 equipada con una bomba peristáltica) usando metanol: agua y ácido al 0.1% (TFA, HCl, ó HBr) como eluyente.
A?t***, *}*!****.-***.*!******-* - . U . ***** .»,_.. - — . - . - ¿ttAajtoa41a,¡r ********** La cromatografía instantánea se realizó en sílice (Merck 40-63 µm) con los eluyentes indicados en los Ejemplos específicos. La IR se corrió en un Perkin Elmer 16 PC FT-IR. Ejemplo 1. 4- [5-Fluoro-l- (3-hidroxipropil) -indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona a) éster metilo del ácido 5-fluoro-indol-3-carboxilico. A una solución de 5-fluoroindol (2.5 g, 18.5 mmoles) en dioxano (75 mL) , se le agregó piridina (14.9 mL, 185 mmol) y cloruro de tricloroacetilo (10.3 mL, 92.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2.5 horas, se vació en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol seco (100 mL) , se agregó hidróxido de sodio (0.25 g) y la mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mayoría del solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 3:1/1:1), dio 3.32 g (93%) del compuesto del subtítulo. 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.02 (1 H, bs,); S. 12 (1 H, s) ; 7.62 (1 H, dd) ; 7.46 (1 H, dd) ; 7.04 (1H, dt) ; 3.78 (3H, s) . ^ *-Í»i-*?*.% b) ácido 1- (3-benciloxi-propil) -5-fluoro-indol-3- carboxílico. A una solución de a) (0.86 g, 4.45 mmoles) y bencil 3-bromopropil éter (0.78 mL, 4.45 mmoles) en DMF seco (20 mL) se le agregó carbonato de potasio (2.46 g, 17.8 mmoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (15 mL) y se agregó hidróxido de sodio en agua (25%, 50 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas, se enfrió y se lavó con acetato de etilo. Después de la acidificación de la fase acuosa con ácido clorhídrico, el producto se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron proporcionando el producto del subtítulo como un sólido blanco apagado (1.25 g, 86%). XH RMN (400 MHz, CDC13): d 7.91 (1 H, s); 7.87 (1 H, dd) ; 7.36-7.25 (6H, m) ; 7.01 (1H, dt) ; 4.46 (2H, s) ; 4.30 (2H, t); 3.38 (2H) ; 2.15-2.11 (2H, m) . c) 1- (3-benciloxi-propil) -5-fluoro-indol-3-carbonil azida . A una solución de b) (0.30 g, 0.92 mmol) en diclorometano (20 mL) , se le agregó trietilamina (0.18 ¿ ***&.** * , mL, 1.28 mmol) y difenilfosforil azida (0.21 mL, 0.92 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (heptano- acetato de etilo, 4:1) para dar 0.32 g (99%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDCl3):d 7.90 (1 H, dd) ; 7.81 (1 H, s) ; 7.3 9-7.25 (6H, m) ; 7.02 (1 H, dt); 4.46 (2H, s) ; 4.29 (2H, t); 3.38 (2H, t); 2.15-2.09 (2H, m) . d) 1- (3-Benciloxi-propil) -5-fluoro-3-isocianato-indol . Una solución de c) (0.17 g, 0.48 mmol) en tolueno seco (10 mL) se calentó a 90°C durante 6 horas. El solvente se evaporó, proporcionando el producto del subtítulo crudo como un aceite amarillento que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.41-7.34 (4H, m) ; 7.29-7.23 (3H, m) ; 6.99 (1H, dt) ; 6.90 (1H, s) ; 4.47 (2H, s, ) ; 4.20 (2H, t); 3.37 (2H, t) ; 2.09-7.04 (2H, m) . e) 4- [1- (3-BenciIoxi-propil) -5-fluoro-indol-3-iI] -1- (5- fluoro-1-metil-indol-3-carbonil) semicarbazida. A una solución de d) (0.14 g, 0.44 mmol) en THF (10 mL) , se le agregó una solución del producto del Ejemplo lie) (0.09 g, 0.44 mmol) en THF (5 mL. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (diclorometano-metanol, 98:2/9:1), proporcionando el producto del subtítulo, 0.18 g (75%) como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.77 (1 H, bs); 8.58 (1H, bs); 8.15 (1H, s) ; 7.91 (1H, bs); 7.82 (1H, dd) ; 7.55 (1 H, dd) ; 7.50 (1H, s) ; 7.40 (1H, dd) ; 7.33-7.23 (6H, m) , 7.09 (1H, dt); 6.95 (1H, dt) ; 4.40 (2H, s); 4.19 (2H, t) ; 3.86 (3H, s); 3.34 (2H, t) ; 1.97 (2H, m) . APCI-MS m/z: 532 [MH+] . f) 4- [1- (3-Benciloxi-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5- fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. A una solución de e) (0.17 g, 0.33 mmol) en DMF (2 mL) , se le agregó trietilamina (0.21 mL, 1.48 mmol) seguido por trimetilsilil trifluorometanosulfonato (0.24 mL, 1.32 mmol). El vial se selló y se calentó a 130°C durante 50 minutos. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en sílice (diclorometano-metanol, 98:2/95:5) dando 0.16 g (95%) del compuesto del subtítulo . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.89 (1H, bs) ; 7.70 (1H, dd) ; 7.65 (1H, s) ; 7.62 (1H, dd) ; 7.44 (1H, dd) ; 7.32- S^W^^^^fc^^^^^^^jí 7.20 (5H, m) ; 7.09-7.03 (2H, m) ; 7.01 (1H, dd) ; 6.64 (1H, s); 4.35 (2H, s); 4.32 (2H, t) ; 3.50 (3H, s); 3.35 (2H, t) ; 2.04 (2H, t) . APCI-MS m/z: 514 [MH+] . El compuesto f) (100 mg, 0.20 mmol) se disolvió en etanol (5 mL) y ácido acético (5 mL) ; se le agregó después paladio (10% en peso en carbono activado, 60 mg) . La mezcla se hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche y se filtró después a través de Celite®, eluyendo con etanol. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografía en sílice (diclorometano-metanol, 95:5/9:1), dio 51 mg (62%) del compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s); 7.75 (1H, s) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.64 (1H, dd) ; 7.45 (1H, dd) ; 7.10-7.04 (2H, m) ; 6.99 (1H, dd)-, 6.66 (1H, s) ; 4.61 (1H, t) ; 4.31 (2H, t); 3.54 (3H, s) ; 3.37 (2H, dt) ; 1.92 (2H, m) . APCI-MS m/z: 424 [MH+] . Ejemplo 2 Clorohidrato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] riazol-3-ona »..- .i *. ,* i., t. t**aa** a) 2- (3-{ 5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5- oxo-1, 5-dihidro- [1.2. ] triazol-4-il] -indol-1-il }- propil) -isoindol-1, 3-diona. A una solución del producto dei Ejemplo 1 (80 mg, 5 0.189 mmol) en THF seco (10 mL) , se le agregó ftalimida (42 mg, 0.28 mmol) y trifenilfosfina (74 mg, 0.28 mmol). La mezcla se enfrió en una baño con hielo y se agregó dietil azodicarboxilato (44 µL, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se permitió que alcanzara la temperatura 0 ambiente y entonces se agitó durante la noche. La concentración y cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol, 99:1/98:2/95:5) dio 73 mg (70%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.35 (1H, bs) ; 7.91 (1H, dd) ; 5 7.86-7.82 (2H, m) ; 7.76-7.71 (2H, m) ; 7.52 (1H, s); 7.31 (1H, dd) ; 7.15 (1H, dd) ; 7.05-6.97 (3H, m) ; 6.61 (1H, s) ; 4.24 (2H, t); 3.74 (2H, t) , 3.53 (3H, s); 2.30 (2H, t) .
APCI-MS m/z: 553 [MH+] . Una mezcla de a) (70 mg, 0.13 mmol) en THF (1.5 mL) 0 y metilamina (40% en peso en agua, 1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas, se concentró in vacuo y se cromatografió en sílice (diclorometano- metanol, 95:5/9:1, seguido por diclorometano-metanol, 9:1 + hidróxido de amonio al 1%) dando el compuesto del 5 título como la amina libre. La amina se disolvió en una *?JfiFiJf i .44 cantidad mínima de metanol, se agregó ácido clorhídrico (3M) en acetato de etilo (2 mL) y la mezcla resultante se concentró in vacuo, y posteriormente se secó bajo vacío, proporcionando el compuesto del título, 30 mg (51%), como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s) ; 7.81 (1H, s); 7.79 (2H, bs); 7.75-7.70 (2H, m) ; 7.46 (1H, dd) ; 7.14-7.06 (2H, m) ; 7.03-7.0 (1H, m) ; 6.66 (1H, s); 4.36 (2H, t); 3.56 (3H, s) ; 2.76-2.64 (2H, m) ; 2.10-2.03 (2H, m) . APCI-MS m/z: 423 [MH+] . Ejemplo 3 Clorohidrato de 4- [1- ( (ÍS, 3S) -3-Aminociclopentil) -5-fl oro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona éster metilo del ácido 1 (R) - [4- (S) - ( tert-butil- dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enil] -5-fluoro- indol-3-carboxílico. t*-S* Se pesó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 124 mg, 3.1 mmoles) en un matraz seco bajo nitrógeno y se mezcló con DMF seco (6 mL) . Se agregó el producto del Ejemplo la) (400 mg, 2.07 mmoles) en DMF seco (4 mL) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 40 minutos. A esto se le agregó una mezcla consistente de acetato de (1R-4S) -4-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi } -2-ciclopenten- 1-ilo (530 mg, 2.07 mmoles), tris (dibencilidenoacetona) - dipalad?o(O) (104 mg, 0.11 mmol), bis (difenilfosfino) etano (124 mg, 0.31 mmol), cloruro de litio (cantidad catalítica) y DMF seco (10 mL) . Después de agitar la mezcla resultante bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche, se agregó acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua dos veces seguido por salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5/9:1) proporcionó el compuesto del subtítulo, 740 mg (90%), como un aceite amarillento. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, dd) ; 7.41 (1H, dd) ; 6.97 (1H, dt) , 6.16-6.14 (1H, m) ; 5.94 (1H, dd) ; 5.28 (1H, m) ; 4.88 (1H, m) ; 3.86 (3H, s) ; 2.93- 2.86 (1H, m) ; 1.82 (1H, dt); 0.89 (9H, s) ; 0.1 1 (3H, s) ; 0.06 (3H, s) . alcohol se disolvió en THF seco (15 mL) bajo nitrógeno. Se agregó difenilfosforil azida (314 µL, 1.38 mmol) y trifenilfosfina (362 mg, 1.38 mmol). La solución resultante se enfrió en una baño con hielo y se agregó dietil azidicarboxilato (0.22 mL, 1.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3.5 horas y después se evaporó. La cromatografía del residuo en sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5/9:1) dio 167 mg (80%) del producto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.87 (1H, s); 7.79 (1H, dd) ; 7.31 (1H, dd) ; 7.02 (1H, dt) ; 5.00-4.90 (1H, m) ; 4.32-4.26 (1H, m) ; 3.89 (3H, s); 2.50-2.05 (4 H, m) ; 2.03-1.91 (2H, m) . d) 1 (S) - (3 (S) -Azidociclopentil) -5-fluoro-indol-3- carbonil azida. Una mezcla de c) (164 mg, 0.54 mmol), etanol (4 mL) e hidróxido de sodio acuoso (25% en peso, 6 mL) , se calentó a 70°C durante 1.5 horas. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con cloruro de hidrógeno y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua dos veces, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano; se agregó trietilamina (0.11 mL, 0.76 mmol) y difenilfosforil azida (0.12 mL, 0.54 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación del solvente seguic.o por cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 95:5/9:1) produjo el compuesto del subtítulo, 144 mg (84%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.89 (1H, dd) ; 7.88 (JLH, s) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.05 (1H, dt) ; 5.00-4.90 (1H, m) ; 4.33-4.27 (1H, m) ; 2.55-2.06 (4H, m) ; 2.04-1.93 (2H, m) 1 (S) - (3 (S) -Azidociclopentil) -5-fluoro-3-?sociánato- indol. El compuesto del subtítulo se preparó partiendo de d) (140 mg, 0.46 mmol) de conformidad don el procedimiento del Ejemplo Id) . El compuesto del subtítulo se usó inmediatamente en la siguiente etapa, XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.31-7.93 (3H, m) ; 7.?4 (1 H, dt); 4.96-4.92 (1 H, m) ; 4.29-4-27 (1H, m) ; 2.46-2.41 (1H, m) , 2.37-2.25 (2H, m) ; 2.15-2.06 (1H, m) ; l.p8-1.91 (2H, m) . f) 4- [1 (S) - (3 (S) -azido-ciclopentil) -5-fluoro-indoll-3- il] -1- (5-fluoro-l-metil-indol-3- carbonil) semicarbazida. A una solución de e) (130 mg, 0.46 mmol) en TJ?F (15 mL) , se le agregó el producto del Ejemplo lie) (95 mg, 0.46 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se evaporó y el residuo se cromatografió en sílice (diclorometano-metanol, 98:2/95:5) dando 184 mg (81%) del producto del subtítulo como un sólido blanco. XH RMN (400MHz, DMSO-d6):d 9.76 (1H, bs); 8.57 (1H, bs) ; 8.15 (1H, S); 7.94 (1H, bs); 7.82 (1 H, dd) ; 7.59 (1 H, s); 7.55 (1 H, dd) ; 7.51 (1 H, dd) ; 7.29 (1 H, dd) ; 7.10 (1H, dt); 6.98 (1H, dt) ; 5.06-5.01 (1H, m) ; 4.40-4.38 (1H, m) ; 3.87 (3H, s), 2.30-2.16 (4H, m) ; 1.85-1.72 (2H, m) . g) 4- [1 (S) - (3 (S) -Azidociclopentil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1.2. ] triazol-3-ona. El compuesto del subtítulo se preparó partiendo de f) (180 mg, 0.36 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo lf) dando 85 mg (49%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.90 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.73-7.68 (2H, m) ; 7.46 (1H, dd) ; 7.09-6.99 (3H, m) ; 6.65 (1H, s); 5.19-5.14 (1H, m) ; 4.38-4.35 (1H, m) ; 3.56 (3H, s); 2.38-2.14 (4H, m) 1.88-1.70 (2H, m) . APCI-MS m/z: 447 [MH+]-N2 Una mezcla de g) (83 mg, 0.18 mmol), trifenilfosfina (46 mg, 0.18 mg) y piridina (7.5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó hidróxido de amonio (25% en peso en H20, 3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente l. i* durante la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol, 95:5/9:1/9:1 + hidróxido de amonio al 1%). El producto se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se agregó ácido clorhídrico (3M) en acetato de etilo (3 mL) . La mezcla resultante se evaporó y posteriormente se secó bajo vacío durante la noche, produciendo 60 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco apagado. 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s) ; 7.96 (2H, bs); 7.93 (1H, s); 7.71-7.65 (2H, m) ; 7.45 (1H, dd) . 7.14-7.02 (3H, m) ; 6.65 (1H, s); 5.27-5.23 (1H, m) ; 3.82-3.78 (1H, m) ; 3.56 (3H, s); 2.37-2.19 (4H, m) ; 1.96-1.91 (1 H, m) ; 1.73-1.68 (1H, m) . APCI-MS m/z: 449 [MH+] . Ejemplo 4 4- [1- ( (ÍS , 3R) -3-Hidroxiciclopentil) -Indol-3-il] -5- (1-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona *i* . a) éster metilo del ácido 1 (R) - [4 (S) - (tert-Butil- dimetil-silaniloxi) -ciclopent-2-enil] -indol-3- carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad 5 con el procedimiento del Ejemplo 3a), partiendo del éster metilo del ácido lH-indol-3-carboxílico (342 mg, 1.95 mmol) y ácido acético del acetato de (IR, 4S) -4-{ [tert- butil (dimetil) silil] oxi } -2-ciclopenten-l-ilo (500 mg, 1.95 mmol), produciendo 567 mg (78%). 10 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.19-8.17 (1H, m) ; 7.99 (1H, s); 7.50-7.48 (1H, m) ; 7.26-7.24 (2H, m) ; 6.14 (1H, d) ; 5.95 (1H, d) ; 5.33-5.28 (1H, m) ; 4.89-4.88 (1H, m) ; 3.86 (3H, s); 2.94-2.87 (1H, m) ; 1.83 (1H, dt); 0.896 (9H, s); 0.112 (3H, s) ; 0.065 (3H, s) . 15 b) éster metilo del ácido 1 (S) - [3 (R) - (tert-Butil- dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -lH-indol-3- carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento para la síntesis del Ejemplo 3b) , 20 iniciando de a) (630 mg, 1.69 mmol), dando 385 mg (61%). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.21 (1H, s); 8.20-8.17 (1H, m) ; 7.46-7.43 (1H, ) ; 7.27-7.22 (2H, m) ; 4.90-4.83 (1H, m) ; 4.46-4.42 (1H, m) ; 3.87 (3H, s) ; 2.50-2.43 (1H, m) ; 2.29-2.11 (2H, m) ; 2.03-1.97 (1H, m) ; 1.90-1.80 (2H, m) ; 25 0.93 (9H, s) ; 0.10 (6H. s) . c) ácido 1- (S) - [3 (R) - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) - ciclopentil] -indol-3-carboxílico. A una solución de b) (45 mg, 0.12 mmol) en tolueno seco (3 mL) , se le agregó trimetilsilanolato de potasio 5 (46 mg, 0.36 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Después de enfriar, se agregó acetato de etilo y ácido acético ÍM, la fase orgánica se lavó con agua, y finalmente con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía en gel 10 de sílice (diclorometano-metanol, 99:1) dio el producto del subtítulo, 28 mg (65%). XH RMN (400 MHz, CDCl3):d 8.30 (1H, s) ; 8.25-8.23 (1H, m) ; 7.50-7.47 (1H, m) ; 7.30-7.24 (2H, m) ; 4.89-4.83 (1H, m) ; 4.47-4.43 (1H, m) ; 1.52-2.45 (1H, m) ; 2.30-2.18 (2H, m) ; 15 2.06-2.01 (1H, m) ; 1.93-1.81 (2H, m) ; 0.937 (9H, s) ; 0.088 (3H, s) ; 0.087 (3H, s) . d) 1 (S) - [3 (R) - (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) - ciclopentil] -indol-3-carbonil azida . El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad 20 con el procedimiento para la síntesis del Ejemplo lc) , iniciando a partir de c) (28 mg, 0.08 mmol), dando 28 mg (93%) . t RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.25-8.23 (1H, m) , 8.22 (1H, s); 7.46-7.43 (1H, m) ; 7.28-7.20 (2H, m) ; 4.89-4.81 (1H, 25 m) ; 4.46-4.43 (1H, m) ; 2.47-2.41 (1H, m) , 2.30-1.92 (1H, m) , 2.19-2.09 (1H, m) ; 2.01-1.96 (1H, m) ; 1.90-1.77 (2H, m) ; 0.920 (9H, s); 0.092 (6H, s). e) 4-{l (S) - [3 (R) - (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) - ciclopentil] -indol-3-il } -1- (l-metil-indol-3- 5 carbonil) semicarbazida . Una solución de d) (27 mg, 0.07 mmol) en tolueno seco (3 mL) , se calentó a 90°C durante 6 horas. El solvente se evaporó, produciendo el isocianato crudo como un aceite amarillento. Se agregó THF (2 ML) , seguido por 10 hidrazida del ácido l-metil-indol-3-carboxílico, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La evaporación del solvente seguido por cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol, 98:2) produjo el producto del subtítulo como un sólido 15 blanco, 16.5 mg (43%). X RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.71 (1H, bs) ; 8.52 (1H, bs) ; 8.12 (1H, d) ; 8.08 (1H, s); 7.90 (1H, bs); 7.56-7.47 (4H, m) ; 7.22 (1H, t) ; 7.15 (1H, t) ; 7.09 (1H, t); 6.98 (1H, t); 4.88-4.86 (1H, m) ; 4.38 (1H, m) ; 3.84 (3H, s) , 2.07- 20 1.67 (6H, m) ; 0.86 (9H, s) ; 0.06 (3H, s); 0.05 (3H, s). APCI-MS m/z: 546 [MH+] . Una mezcla de e) (13 mg, 0.023 mmol), diisopropiletilamina (20 µL,m 0.12 mmol), bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida (30 µL, 0.12 mmol) y 25 DMF (2 mL) en un vial sellado, se calentó en un baño de tjU?tí?jgtiJb K?^^?^j^^^?^^^^l^^^ aceite precalentado a 130°C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (diclorometano-metanol, 98:2) produciendo el alcohol protegido con TBS. Esto se disolvió en THF (200 µL) , ácido acético (500 µL) y agua (200 µL) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso seguido por salmuera, se secó y se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol, 99:1/98:2/95:5) dio 2.8 mg (29%) del compuesto del título como un sólido blanco apagado. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.85 (1H, s) ; 8.08 (1H, d) ; 7.86 (1H, s); 7.69 (1H, d) ; 7.39 (1H, d) ; 7.21-7.17 (3H, m) ; 7.12 (1H, t) ; 7.01 (1H, t) ; 6.57 (1H, s) ; 5.25-5.02 (1H, m) ; 4.88 (1H, d) ; 4.27 (1H, m) ; 3.50 (3H, s) ; 2.21-1.78 (6H, ) . APCI-MS m/z: 414 [MH+] . Ejemplo 5 4 , 5-Bis- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) ácido 5-Fluoro-l-metil-indol-3-carboxilico. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo Ib), iniciando a partir -t«--ta» t ?i-*í M? * **. * * ,? ? *.* del producto del Ejemplo la) (1.4 g, 7.25 mmoles) y yodometano (0.680 mL, 10.9 mmoles), produciendo 1.31 g (93%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.04 (1H, bs) ; 8.07 (1H, s); 7.63 (1H, dd) ; 7.53 (lH,dd); 7.08 (1H, dt); 3.83 (3H, s) . b) 5-Fluoro-l-metil-indol-3-carbonil azida. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo lc, iniciando de a) (400 mg, 2.07 mmoles), dando 424 mg (93%). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.91 (lH,dd); 7.82 (lH,s); 7.29 (lH,dd); 7.08 (lH,dt); 3.86 (3H, s) . c) 5-fluoro-3-isocianato-l-metil-indol. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo Id), iniciando a partir de b) (106 mg, 0.49 mmol). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.24-7.19 (2H,m) ; 7.0 (lH,dt); 6.94 (lH,s) ; 3.73 (3H, S) . d) 4- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -1- (5-fluoro-1-metil- indol-3-carbonil) semicarbazida. El producto del subtítulo se sintetizó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo le) iniciando de c) (21 mg, 0.11 mmol) y hidrazida del ácido 5-fluoro-l-metil-indol-3-carboxílico (23 mg, 0.11 mmol), proporcionando 22 mg (50%) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.75 (1H, bs) ; 8.56 (1H, bs); 8.14 (1H, s); 7.91 (1H, bs) ; 7.80 (1H, dd) ; 7.54 (1H, dd) ; 7.45 (1H, s) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.28 (1H, dd) ; 7.08 (1H, dt); 6.97 (1H, dt) ; 3.85 (3H, s); 3.72 (3H, s). APCI-MS m/z: 398 [MH+] . El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo lf) , iniciando de d) (20 mg, 0.05 mmol), dando 12.5 mg (65%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.87 (1H, s) ; 7.76 (1H, dd) ; 7.74 (1H, s); 7.61 (1H, dd) ; 7.44 (1H, dd) ; 7.08 (2H, dt); 6.96 (1H, dd) ; 6.71 (1H, s) ; 3.87 (3H, s); 3.55 (3H, S) . APCI-MS m/z: 380 [MH+] . Ejemplo 6 Clorohidrato de 5- [1- (3-A inopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -4- (5-fluoro-l-ptetil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) 1- [1- (3-Benciloxipropil) -5-fluoro-indol-3-il] -4- (5- fluoro-l-metil-indol-3-carbonil) semicarbazida . El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo le) , iniciando de 5c) (80 mg, 0.42 mmol) e hidrazida del ácido 1- (3-benciloxi-propil) -5-fluoro-indol-3-carboxílico (140 mg, 0.42 mmol), dando 185 mg (82%) .
?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.76 (1H, bs); 8.56 (1H, bs); 8.21 (1H, s) . 7.91 (1H, bs) ; 7.81 (1H, dd) ; 7.56 (1H, dd) ; 7.45 (1H, s); 7.38 (1H, dd) ; 7.33-7.26 (6H, m) ; 7.06 (1H, t) ; 6.97 (1H, t) ; 4.44 (2H, s) ; 4.30 (2H, t) ; 3.72 (3H, s); 3.40 (2H, t) ; 2.06-2.03 (2H, m) . APCI-MS m/z: 532 [MH+] . b) 5- [1- (3-benciloxipropil) -5-fluoro-indol-3-il] -4- (5- fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4 -dihidro- [1,2, ] - triazol-3-ona. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo lf ) , iniciando de a) (180 mg, 0.34 mmol), dando 130 mg (74%). ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.89 (1H, S) ; 7.77 (1H, dd) ; 7.71 (1H, s); 7.53 (1H, dd) ; 7.47 (1H, dd) ; 7.33-7.23 (3H, m) ; 7.19-7.17 (2H, m) ; 7.08-7.01 (2H, m) ; 6.91 (1H, dd) ; 6.68 (1H, s); 4.14 (2H, s); 4.00 (2H, t) ; 3.80 (3H, s); 2.99 (2H, t) ; 1.66-1.63 (2H, m) . APCI-MS m/z: 514 [MH+] . c) 2- (3-{5-fluoro-3- [4- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5- oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-il] indol-1-il}- propil) isoindol-1, 3-diona. El compuesto b) (90 mg, 0.18 mmol), se desprotegió siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, produciendo el alcohol que se transformó posteriormente en el compuesto - lm *m?~» -*** &* ^*^h»^ttttal,« ****. - , -. . s « t t ' ^^^^^¡ del subtítulo de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2a), proporcionando 60 mg (32%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s) ; 7.85-7.81 (2H, m) ; 7.77 (1H, dd) ; 7.76 (1H, s); 7.62-7.49 (3H. m) , 7.46 (1H, dd) ; 7.06 (1H, dt) ; 6.94 (1H, s); 6.91-6.84 (2H, m) ; 4.00 (2H, t); 3.85 (3H, s); 3.07 (2H, t) ; 1.74-1.67 (2H, m) . APCI-MS m/z: 553 [MH+] . El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2, iniciando de c) (60 mg, 0.11 mmol). El clorohidrato se obtiene como un sólido blanco apagado, 31 mg (62%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.92 (1H, s); 7.74 (1H, dd) ; 7.72 (1H, s) ; 7.62-7.54 (4H, m) ; 7.13-7.05 (2H, m) ; 6.94 (1H, dd) ; 6.79 (1 H, s); 4.05 (2H, t) ; 3.87 (3H, s, ) ; 2.48 (2H, t); 1.77-1.72 (2H, m) . APCI-MS m/z: 423 [MH+] (base libre). Ejemplo 7 5- (lH-Indol-3-il) -4-naftalen-l-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 5, iniciando de la naftalen-1-carbonil azida y la hidrazida del ácido 1H- indol-3-carboxílico. l .i .í *i .1 ? í- 1 ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.08 (1H, s, ) , 11.10 (1H, s); 8.21-8.16 (2H, m) ; 8.11 (1H, dd, J 8.3 Hz); 7.68-7.74 (2H, m) ; 7.60 (1H, dd) ; 7.52-7.55 (2H, m) ; 7.33 (1H, d) ; 7.10-7.19 (2H, m) , 6.13 (1H, d) . APCI-MS m/z: 328 [MH+] . Ejemplo 8 Clorohidrato de 4- [1- (1S,3S) -3-Aminociclopentil) -Indol-3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, iniciando del producto del Ejemplo 4b) e hidrazida del ácido l-metil-indol-3-carboxílico. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s), 8.06 (1H, d) ; 7.98 (2H, bs); 7.86 (1H, s) ; 7.64 (1H, d) ; 7.40 (1H, d) ; 7.27-7.18 (3H, m) ; 7.12 (1H, dt) ; 7.07 (1H, dt) ; 6.55 (1H. s); 5.31-5.23 (1H, m) ; 3.94-3.70 (1H, m) ; 3.51 (3H, s); 2.39-2.33 (1H, m) ; 2.30-2.24 (3H, m) ; 2.01-1.93 (1H, m) ; 1.77-1.70 (1H, m) . APCI-MS m/z: 413 [MH+] (base libre). Ejemplo 9 trifluoroacetato de 4- [1- ( (ÍS, 3S) -3-Dimetilamino-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona el producto del Ejemplo 3 (0.05 g, 0.116 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) . A esta solución se le agregó -?*¡_ -At¿ ? - sk i .»ui¡* ?ik*í* m a¡tí*jÁÍ..?i **?***. *. * - ...» •-.- . .- a... * *** **. ***?*.*?**.-*.**?***?****. ** ácido acético glacial (0.6 mL) , formaldehído (0.71 mL, 37% en agua) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.50 g, 2.36 mmol) . El matraz se selló y la mezcla se agitó durante 3 horas. Ei solvente se evaporó, y el residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol, 95:5/90:10, seguido por diclorometano-metanol-hidróxido de amonio 75:5:0.5). Las fracciones puras se colectaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una solución de metóxido de sodio (10 mL, 0. ÍM en metanol), y se dejó que estuviera durante 1 hora. Se agregó amoniaco en agua (2 mL, 25%) y la solución se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó en HPLC preparativa (conteniendo ácido trifluoroacético), dando 0.045 g (66%) del compuesto del título después de la liofilización. 1U RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 11.94 (1H, s) ; 9.66 (1H, bs) ; 7.97 (1H, d, J 16.2Hz); 7.76-7.68 (2H, m) ; 7.52-7.45 (1H, m) ; 7.18-7.03 (3H, m) ; 6.68 (1H, s) ; 5.16-5.10 (2H, m) ; 3.96-3.83 (1H, m) ; 3.59 (3H, s) ; 2.83 (6H, d, J 4.3 Hz) ; 2.45-2.38 (1H, m) ; 2.30-2.20 (2H, m) ; 2.03-1.93 (1H, m) ; 1.90-1.82 (1H, m) . Ejemplo 10 5- (Indol-3-il) -4- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 5. La 1-metil-indol- sm¿ 3-carbonil azida se preparó de conformidad con el Ejemplo 5b) y la hidrazida del ácido lH-indol-3-carboxílico se preparó de conformidad con los métodos de la literatura. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 11.84 (1H, s) ; 11.13 (1H, bs); 8.15 (1H, d, J7.7Hz); 7.70 (1H, s) ; 7.60 (1H, d, J 8.7Hz); 7.36 (1H, d, J 7.8Hz); 7.28-7.03 (5H, m) ; 6.57 (1H, d, J 2.9Hz) ; 3.89 (3H, s) . APCI-MS m/z: 330.1 [MH+] . Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol- 3-ona a) éster metilo del ácido 1- (3-Bromopropil) -indol-3- carboxílico. En un matraz se disolvió éster metilo del ácido indol-3-carboxílico (2.0 g, 11.4 mmol) y 1,3- dibromopropano (11.5 g, 57 mmoles) en 15 mL de DMF. A esta solución se le agregó carbonato de cesio (5.5 g, 17 mmoles) . El matraz se selló y el contenido se agitó a 40 °C durante la noche. La solución se dividió entonces entre éter y agua. La fase etérea se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y finalmente se evaporó. El residuo se purificó en sílice (heptano-acetato de etilo 4:1), para dar 2.2 g (75%) del compuesto del subtítulo.
XH RMN ( 400 MHz, CDC13) : 8.21-8.16 (1H, m) ; 7.86 (1H, s); -'7.43 (1H, m) ; 7.32-7.28 (2H, m) ; 4.37 (2H, t, J 6.5Hz); 3.91 (3H, s); 3.32 (2H, t, J 6.1 Hz) ; 2.39 (2H, p, J 6.2Hz) 5 b) éster metilo del ácido 1- (3-azidopropil) -indol-3- carboxílico. A una solución del compuesto a) (0.52 g, 2 mmoles) en DMF (5 mL) , se le agregó azida de sodio (0.14 g, 2.2 mmoles) . El matraz se selló y la mezcla se agitó durante 10 la noche. Esto se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y se concentró in vacuo para dar 0.48 g (93%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8.23-8.18 (1H, m) , 7.83 (1H, s); 15 7.42-7.38 (1H, m) ; 7.34-7.29 (2H, m) ; 4.29 (2H, t, J 7.0Hz); 3.93 (3H, s) ; 3.31 (2H, t, J 6.4Hz); 2.12 (2H, p, J 6.7Hz) . c) ácido 1- (3-Azidopropil) -indol-3-carboxílico . En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en b) 20 (0.48 g, 1.86 mmol) en metanol (10 mL) . A esta solución se le agregó hidróxido de sodio (10 mL, ÍN en agua). El matraz se selló y se agitó con calentamiento hasta 75°C durante la noche. Se evaporó entonces el metanol y la solución acuosa restante se acidificó con ácido 25 clorhídrico acuoso (2N) y se extrajo dos veces con ^^MßtÉ^^jííSíj ^ ...a^t,,^,!^ **i **. **** . . .* * * a a . -..****- »* ***-** , . *. * . *. * *. . a. a _ t . • . ^. A acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró in vacuo produciendo 0.36 g (80%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDC13) : 8.27-8.22 (1H, m) ; 7.92 (1H, s); 7.42-7.37 (1H, m) ; 7.35-7.29 (2H, m) ; 4.30 (2H, t, J 6.8Hz); 3.32 (2H, t, J 6.2Hz); 2.13 (2H, t, J 6.3Hz). d) 1- (3-Azidopropil) -indol-3-carbonil azida. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en c) (0.24 g, 1.0 mmol) en diclorometano seco (10 mL) . A esta solución se le agregó trietil amina (0.10 g, 1.0 mmol) y difenil fosforil azida (0.275 g, 1.0 mmole) . El matraz se selló y el contenido se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en sílice (heptano-acetato de etilo, 4:1) dando 0.22 g (80%) como un aceite. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.30-8.25 (1H, m) ; 7.84 (1H, s); 7.43-7.37 (1H, m) , 7.37-7.31 (2H, m) ; 7.30-7.24 (1H, m) ; 4.28 (2H, t) ; 3.32 (2H, t) ; 2.12 (2H, p) . e) hidrazida del ácido 5-fluoro-l-metil-indol-3- carboxílico. En una matraz se disolvió 5-fluoro-lH-indol (10.0 g, 74 mmoles) en DMF (80 mL) . El matraz se enfrió, y se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 3.6 g, 89 mmoles) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales después de completar ^^^ ^? t? „ ^ ^ .**.*- * -. . .liAM**** ..........* *+. *. la adición. Se agregó yodometano (12.6 g, 89 mmoles) gota a gota durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Se apagó el exceso de hidruro de sodio por la adición cuidadosa de agua. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua (250+250 mL) y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La remoción de los solventes dio 12.1 g (100%) de un residuo sólido. El residuo (12.0 g, 74 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) . Se agregó cloruro de tricloroacetilo (16.5 mL, 148 mmoles) y finalmente piridina (14.9 mL, 185 mmoles) . La solución se calentó hasta 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (ÍN), carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera. La fase orgánica se concentró in vacuo dando 31 g (100%) como un sólido amarillo. El sólido (74 mmoles) se disolvió en 250 mL de THF, y se agregó hidróxido de hidrazinio (7.2 mL, 148 mmoles). El matraz se selló y se calentó hasta 70°C durante 2 horas, después de lo cual se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con dietil éter y el sólido se colectó por filtración, dando 14.0 g (91%) del compuesto del subtítulo .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9.20 (lH,bs); 7.96 (lH,s); 7.85 (1H, d) ; 7.60-7.48 (1H, m) ; 7.10 (1H, t), 4.35 (2H, bs); 3.86 (3H, s) f) 4- [1- (3-azidopro?il) -indol-3-il] -1- (5-fluoro-l- metil-indol-3-carbonil) semicarbazida . En un matraz de 10 mL, se disolvió el compuesto obtenido en d) (0.069 g, 0.26 mmol) en 5 mL de tolueno. La solución se calentó con agitación a 110°C durante 90 minutos. La solución se permitió entonces que se enfriara y se agregó a una suspensión del compuesto obtenido en e) (0.050 g, 0.24 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora, y entonces se concentró in vacuo para dar el compuesto del subtítulo como un producto crudo, que se usó sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 449.1 [MH+] . g) 4- [1- (3-azidopropil) -indoi-3-il] -5- (5-fluoro-l- metil-indol-3-il) -2, 4 -dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . En un matraz se agregó el compuesto obtenido en f) (0.109 g, 0.24 mmol) y DMF (5 mL) . A esta solución se le agregó trietil amina (0.12 g, 1.21 mmol) y éster de trimetilsilil del ácido trifluorometanosulfónico (0.27 g, 1.21 mmol) . El matraz se selló y se sumergió en un baño de aceite pre-calentado (130°C) y se calentó con agitación durante 1 hora. La mezcla se permitió que se enfriara y se agregó acetato de etilo (15 mL) y agua (15 *¡* * .*. *í ? A mL) . La mezcla heterogénea se agitó durante 15 minutos. Las fases se permitieron que se separaran y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera y finalmente se concentraron in vacuo. El residuo se purificó en sílice (gradiente de diclorometano hasta diclorometano-metanol, 98:2), dando 0.088 g (85%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.89 (1H, s); 7.73-7.68 (2H, m) ; 7.63 (1H, d, J 8.4Hz); 7.44 (1H, dd, J 8.8Hz, 4.6Hz); 7.26-7.20 (2H, m) ; 7.10-7.01 (2H, m) ; 6.70 (1H, s) ; 4.32 (2H, t, J 6.8Hz); 3.53 (3H, s); 3.32 (2H, t, J 6.7Hz); 2.05 (2H, p, J 6.6Hz) . En un matraz, se agregó el compuesto obtenido en g) (0.086 g, 0.20 mmol), trifenil fosfina (0.032 g, 0.202 mmol) y piridina (10 mL) . El matraz se selló y el contenido se agitó durante 1 hora, y se agregó hidróxido de amonio (5 mL; 25% en agua) . El matraz se selló y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se evaporó in vacuo y el residuo se purificó en HPLC preparativa (conteniendo ácido trifluoroacético) . Las fracciones puras se liofilizaron dando 0.050 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.89 (1H, s); 7.79-7.65 (6H, m) ; 7.45 (1H, dd, J 10.9Hz, 3.8Hz); 7.28-7.21 (2H, m) ; Í***Í*K 7.11-7.02 (2H, m) ; 6.62 (1H, s) ; 4.35 (2H, t, J 6.7Hz); 3.52 (3H, s); 2.85 (2H, m) , 2.08 (2H, p, J 7.2Hz). APCI-MS m/z: 405.1 [MH+] . Ejemplo 12 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.90 (1H, s); 8.08 (1H, d, J 8.3Hz); 7.81 (1H, s); 7.78-7.70 (4H, m) , 7.44 (1H, d, J 8.7Hz); 7.24 (1H, t, J 8.2Hz); 7.18-7.10 (2H, m) ; 7.06- 7.01 (1H, m) ; 6.64 (1H. s) ; 4.36 (2H, t, J 7.0Hz); 3.57 (3H, s); 2.83-2.75 (2H, m) ; 2.08 (2H, t, J 7.2Hz) . APCI-MS m/z: 405.1 [MH+] . Ejemplo 13 Trifluoroacetato de 4- (8-Aminometil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirido [1 , 2-a] indol-10-il) -5- (5-f luoro-l-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro- [1 ,2, 4] triazol-3-ona H Í.i. **± - -IwÉSJ a) 8-azidometil-6, 7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol- 10-carbonil azida. En un matraz se disolvió 8-azidometil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol (0.30 g, 1.32 mmol, Tetrahedron 1991, vol. 47, No. 26, páginas 4645-4664) en THF (5 mL, recientemente destilado). Se agregó N,N-dimetil-4-aminopiridina (0.001 g) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó carbonato de bis-triclorometilo (0.39 g, 1.32 mmol). La reacción se permitió que estuviera a temperatura ambiente y se agitó una hora. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo (1.32 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) . Se agregó azida de sodio (0.095 g, 1.47 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entonces entre acetato de etilo (30 mL) y agua (30 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se evaporó finalmente para dar un aceite que se purificó en sílice (diclorometano) dando 0.26 g (71%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. 1U RMN (400 MHz, CDC13) : 8.19 (1H, d, J 8.0Hz); 7.33-7.23 (3H, m) ; 4.37-4.30 (1H, m) ; 3.97 (1H, dt, J 11.8Hz 5.1Hz) ; 3.73 (1H, dd, J 18.7Hz 5.1Hz) ; 3.57 (1H, dd, J 12.5Hz 5.5Hz); 3.40 (1H, dd, J 12.3Hz 7.4Hz) ; 2.91-2.81 (1H, m) ; 2.36-2.28 (1H, m) ; 2.25-2.12 (1H, m) ; 1.85 (1H, dq, J 12.7Hz 6.0Hz) . El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, iniciando del material obtenido en a) , y el compuesto se obtiene del Ejemplo lie) . El compuesto del título se obtiene como un mezcla de dos diastereoisómeros (rotámeros) .lo suficientemente estable para detectarse por RMN a temperatura ambiente. Cada rotámero es una mezcla de dos enantiómeros. Para un ejemplo análogo en el cual los rotámeros se han aislados, ver el Ejemplo 69. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.92 (1/2H, s); 11.90 (1/2 H, s); 7.88-7.74 (4H, m) ; 7.54 (1H, d, J 8.5Hz); 7.47-7.42 (1H, m) ; 7.21-6.98 (4H, m) ; 6.66 (1/2H, s) ; 6.48 (1/2H, s); 4.48 (1H, t, J 14.0Hz); 4.04 (1/2H, dt, J 11.8Hz 4.8Hz); 3.94 (1/2H, dt, J 11.8Hz 4.8Hz); 3.52 (HsH, s); 3.50 (l^H, s); 3.07-2.78 (3H, m) ; 2.38-2.10 (3H, m) ; 1.89-1.75 (1H, m) . APCI-MS m/z: 431.1 [MH+] . Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 4- (8-Aminometil-6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1 ,2-a] indol-10-il) -5- (l-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el Ejemplo 13, iniciando del compuesto obtenido en el Ejemplo 13a) , y la hidrazida del ácido l-metil-indol-3-carboxílico. El compuesto del título se obtuvo como una mezcla de dos diasteresoisómeros (rotámeros), lo suficientemente estable para detectarse por RMN a temperatura ambiente (ref. Ejemplo 13). ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.88 (1/2H, s) ; 11.86 (1/2H, s); 8.17 (1H, d, J 7.8Hz); 7.81 (3H, bs) ; 7.54 (1H, dd, J 8.5Hz 2.4Hz); 7.40 (1H, d, J 8.9Hz); 7.25-7.00 (5H, m) ; 6.62 (1/2H, s); 6.43 (1/2H, s) ; 4.48 (1H, t, J 14.8); 4.04 (1/2H, dt, J 12.1Hz 4.6Hz); 3.93 (1/2H, dt, J 12.0Hz 4.5Hz); 3.51 (1^,H, s); 3.49 (l*s,H, s) ; 3.07-2.80 (3H, m) ; 2.38-2.10 (3H, m) ; 1.88-1.75 (1H, m) . APCI-MS m/z: 413.2 [MH+] . Ejemplo 15 Clorohidrato de 4- [1- (3-Amino?ropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2-metil-2 , 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-ona a) 2- (3-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -1- metil-5-oxo-l, 5-dihidro [1,2,4] triazol-4-il] -indol-1- il } -propil) -isoindol-1, 3-diona . En un vial se disolvió el producto obtenido en el Ejemplo 2a) (0.030 g, 0.054 mmol) en DMF (1.5 mL) . Se agregó carbonato de cesio (0.040 g, 0.12 mmol) y yodometano (0.05 g, 0.35 mmol) a la solución. El vial se selló y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. .^efr^ •? í * ** i**..*. *?. *? * ****. a jaafaa La mezcla se dividió después entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se evaporó finalmente, para dar 0.035 g (100%) del compuesto del subtítulo como un sólido amarillento. APCI-MS m/z: 567.0 [MH+] . El compuesto obtenido en a) (0.035 g, 0.061 mmol) se disolvió en THF (8 mL) y se agregó metilamina (2 mL, 40% en agua) . El matraz se selló y se agitó durante 4 horas, y se concentró después in vacuo. El residuo se purificó en HPLC preparativa (conteniendo ácido clorhídrico) , dando 0.013 g (55%) del compuesto del título después de la liofilización. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8.01 (3H, bs) ; 7.86 (1H, s) ; 7.82 (1H, dd, J 9.5Hz 2.4Hz); 7.76 (1H, dd, J 9.0Hz 4.2Hz); 7.51-7.46 (1H, m) ; 7.17-7.05 (3H, m) ; 6.67 (1H, s); 4.40 (2H, t, J 7.0Hz); 3.58 (3H, s) ; 3.51 (3H, s) ; 2.84-2.74 (2H, m) ; 2.11 (2H, p, J 7.1 Hz) . MS-LSIMS: m/z 436.8 [MH+] . Ejemplo 16 Bistrifluoroacetato de 4- [1- (6-Aminometil-piridin-2-ilmetil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) éster metilo del ácido 1- (6-clorometil-piridin-2- ilmetil) -5-fluoro-indol-3-carboxílico. tiiiáat !.* .l...**íil* ** * ..,, , .., ..,*^.„.. . *. *. ...* -.- ,. * * - íM--?? En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo la) (0.10 g, 0.52 mmol), y clorohidrato de 2,6-bisclorometilpiridina (0.41 g, 2.15 mmol) en DMF (5 mL) . Se agregó carbonato de potasio (0.43 g, 3.11 mmoles). El matraz se selló y se calentó con agitación a 50°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, y se concentró después. El residuo se purificó en sílice (heptano-acetato de etilo, 2:1), dando 0.12 g (70%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro . XH RMN (400 MHz, CDC13).,7.96 (1H, s); 7.85 (1H, dd, J 9.6Hz 2.5Hz); 7.62 (1H, t, J 8.6Hz); 7.40 (1H, d, J 8.2Hz); 7.23 (1H, dd, J 9.4Hz y 4.5Hz); 6.98 (1H, dt, J 9.3Hz y 2.5Hz); 6.72 (1H, d, J 7.5Hz); 5.45 (2H, s); 4.67 (2H, s) ; 3.93 (3H, s) . b) éster metilo del ácido 1- (6-azidometil-piridin-2- ilmetil) -5-fluoro-indol-3-carboxílico. El producto obtenido en a) (0.1, 0.36 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) . Se agregó azida de sodio (0.025 g, 0.38 mmol) y el matraz se selló y se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La evaporación dio 0.11 g (90%) del compuesto del subtítulo como un aceite. li ^ . ^»ta ******Í*1***, *, ***** *** * ***** . a a .,****** *.* *__ * ,* *** . *** *** * . * * * ^^gaÉM S APCI-MS m/z 340.0 [MH+] . c) 1- (6-azidometil-piridin-2-ilmetil) -5-fluoro-indol-3- carbonil azida. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad 5 con el método descrito en el Ejemplo 11 partiendo del compuesto obtenido en b) . FT-IR (cm-1): 2131.77; 2100.95; 1668.18. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11, partiendo del 10 compuesto obtenido en c) y del compuesto obtenido en el Ejemplo lie) . ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.99 (1H, s) ; 8.21 (3H, bs) , 7.99 (1H, s); 7.84 (1H, t, J 8.1Hz); 7.72 (1H, d, J 10.8Hz); 7.67-7.62 (1H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.8Hz y 15 4.2Hz); 7.40 (1H, d, J 7.5Hz); 7.14-7.03 (4H, m) ; 6.81 (1H, s) ; 5.61 (2H, s) ; 4.19 (2H, s) ; 3.57 (3H, s) . MS-LSIMS+: m/z 486.1 [MH+] . Ejemplo 17 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminometil-fenil) -5-fluoro- 20 indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) 3- (5-Fluoro-indol-l-il) -benzamida. En un recipiente resistente a la presión, se disolvió 5-fluoroindol (1.0 g, 7.4 mmoles) y 3-fluoro- 25 benzonitrilo (1.1 g, 7.2 mmoles), 18-corona-6- (0.20 g) **..***L S?** **U *. .t a . ^ t ^^ ^ , en DMSO (10 mL) . A esta solución se le agregó fluoruro de potasio (38% absorbido en alúmina básica, 1.8 g) . El recipiente se selló y el contenido se calentó con agitación a 130°C durante i hora. La mezcla se permitió después que se enfriara y la suspensión se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se concentró in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 15 mL. La suspensión residual se enfrió en hielo y el precipitado se colectó a través de la filtración y se lavó con éter para dar 0.40 g (20%) como un sólido blanco . APCI-MS: m/z 255.1 [MH+] . b) éster metilo del ácido 3- (5-fluoro-indol-1-il) - benzoico . El compuesto obtenido en a) (0.40 g, 1.57 mmol) se suspendió en metanol (10 mL) en un matraz. A esta suspensión se le agregó dimetil formamida dimetil acetal (4.72 mmoles) y el matraz se selló y se calentó con agitación a 60°C durante 2 horas. La solución homogénea se permitió que se enfriara mientras se formó un precipitado grueso. El sólido se colectó a través de filtración, dando 0.32 g (85%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. APCI-MS: m/z 270.0 [MH+] .
U? . c) [3- (5-fluoro-indol-1-il) fenil] -metanol. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en b) (0.306 g, 1.13 mmol), en THF seco (15 mL) bajo una atmósfera inerte. Se agregó hidruro de aluminio litio (0.175 g, 4.6 mmoles) en tres porciones, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas, y entonces se permitió que se enfriara. La reacción se apagó por la adición cuidadosa de agua (166 µL) , hidróxido de sodio acuoso (166 µL, 10%) y agua (492 µL) . La solución residual se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró in vacuo, dando 0.28 g (100%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro . APCI-MS: m/z 242.1 [MH+] . d) 1- (3-azidometil-fenil) -5-fluoro-indol . En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en c) (0.28 g, 1.16 mmol) en diclorometano seco (15 mL) . Se agregó trietilamina (0.117 g, 1.16 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.133 g, 1.16 mmol). El matraz se selló y el contenido se agitó durante 1 hora. La solución orgánica se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera. El solvente se evaporó, dando 0.36 g del mesilato. El producto crudo se disolvió en DMF (5 mL) y se agregó azida de sodio (0.08 g, 1.23 mmol). La mezcla se agitó í s, durante 1 hora, y posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, y se evaporó para dar un producto crudo, que se purificó en sílice (heptano-acetato de etilo 4:1), dando 0.29 g (94%) del compuesto del subtítulo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : 7.55 (1H, t, J 8.2Hz); 7.50-7.44 (3H, m) ; 7.38 (1H, d, J 3.4Hz); 7.35-7.29 (2H, m) ; 6.99 (1H, dt, J 9.2Hz y 2.6Hz); 6.66 (1H, d, J 3.4Hz); 4.46 (2H, s) . e) 1- (3-azidometil-fenil) -5-fluoro-indol-3-carbonil azida . En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en d) (0.227 g, 0.85 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) . A esta solución se le agregó cloruro de tricloroacetilo (0.756 g, 4.16 mmol) y piridina (0.332 g, 4.20 mmoles). El matraz se selló y el contenido se agitó a 70°C durante 6 horas, después de lo cual la solución se permitió que se enfriara. La solución se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua, carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera. El solvente se removió in vacuo, dando 0.24 g (97%) del intermediario. En un matraz se disolvió el intermediario anterior (0.85 mmol) en metanol (8 mL) . A esta solución se le agregó hidróxido de sodio acuoso (10 mL, ÍN, 10 mmoles). El matraz se selló y se calentó con agitación a 70°C durante 3 horas. La reacción se permitió que se enfriara y el metanol se removió in vacuo. La solución acuosa resultante se acidificó. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar un sólido café. El sólido se disolvió en diclorometano (15 mL) y trietilamina (0.086 g, 0.85 mmol) y se agregó difenilfosforil azida (0.223 g, 0.85 mmol). El matraz se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó en sílice (heptano-acetato de etilo, 5:1), dando 0.25 g (90%) del compuesto del subtítulo como un sólido pálido, que se cristalizó en reposo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8.05 (1 H, S) ; 7.99 (1 H, dd, J 9.4Hz y 2.6HZ); 7,61 (1H, 7.5Hz); 7.50-7.37 (4H, m) ; 7.07 (1H, dt, J 9.2Hz y 2.6Hz); 4.50 (2H, s) . El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11, partiendo del material obtenido en e) y del material obtenido en el Ejemplo lie) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.99 (1H, s); 8.21 (3H, bs); 8.11 (1H, s); 7.79 (1H, s) ; 7.77-7.72 (2H, m) ; 7.67-7.62 (2H, m) ; 7.54-7.51 (1H, m) ; 7.49-7.44 (1H, m) ; 7.20-7.05 (3H, m) ; 6.91 (1H, s) ; 4.20 (2H, m) ; 3.60 (3H, s) . ití??i?,** ** Jmlítííl. i faki - * - — - aj-t i ^fc -. * ** a, ¿ 1 í t ^mjj^ g gl Ejemplo 18 4- [1- (3-Bromopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-ptetil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. En un matraz se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 1, (1.0 g, 2.36 mmoles) en ácido acético (30 mL) . A esta solución se le agregó ácido bromhídrico (33% en ácido acético, 8 mL) , y el matraz se selló. El matraz se calentó con agitación en un baño de aceite (80°C) durante 12 horas. La reacción se monitoreó en LC-MS, que confirmó la terminación de la reacción. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua (50 + 50 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y se evaporaron para dar 1.1 g (97%) del compuesto del título como un producto crudo, lo suficientemente puro para usarse sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.90 (1H, s); 7.76 (1H, s) ; 7.72-7.66 (2H, m) ; 7.45 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.4Hz); 7.13-7.01 (3H, m) ; 6.74 (1H, s); 4.36 (2H, t, J 6.6Hz); 3.57 (3H, s); 3.41 (2H, t, J 6.7Hz); 2.32 (2H, p, J 6.7Hz). APCI-MS m/z: 486.1, 487.1. 488.0, 489.1 [MH+] . Ejemplo 19 4- [1- (3-Bromobutil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
¿Aja-*. ***** - El compuesto del título se preparó de conformidad con el Ejemplo 18, partiendo de 4- [5-fluoro-1- (4- hidroxibutil) -indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3- il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-ona, que se preparó de conformidad con el método en el Ejemplo 1. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.88 (1H, s) ; 7.78 (1H, s) ; 7.73-7.67 (2H, m) ; 7.45 (1H, dd, J 8.7Hz y 4.4Hz); 7.08 (2H, tt, J 8.9Hz y 2.7Hz); 7.01 (1H, dd, J 9.2Hz y 2.5Hz); 6.65 (1H, s); 4.29 (2H, t, J d.SHz); 3.58-3.52 10 (5H, m) ; 1.90 (2H, p, J 7.5Hz), 1.74 (2H, p, J 7.2Hz). APCI-MS m/z: 500.0, 501.0, 502.0, 503.0 [MH+] . Ejemplo 20 Bromohidrato de 2- (3-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil- indol-3-il) -5-oxo-l ,5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol- 15 1-il} -propil) -isotiourea.
H 25 Hfa^¿ '&*&*& - ? &>&*&**&.£ ^^^&g^ En una matraz se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (0.064 g, 0.13 mmol), tiourea (0.030 g, 0.39 mmol) y etanol (99.5%, 1.5 mL) . El vial se selló y se calentó con agitación a 75°C durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol, 95:5 hasta 90:10), dando 0.061 g (82 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.96 (1H, s); 9.11 (2H, bs) ; 8.97 (2H. bs); 7.80 (1H. S) ; 7.75-7.67 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 9.0Hz y 4.5Hz); 7.16-7.02 (3H, m) ; 6.79 (1H, s) ; 4.36 (2H, t, J 7. 1 Hz); 3.59 (3H, s); 3.14 (2H, t, J 7.6 Hz) ; 2.14 (2H, p, J 6.9Hz) . APCI-MS: m/z 482.0, 440.0 [fragmento tiol] [MH+] . Ejemplo 21 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5-benzo [b] tiofen-3-il-2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12.25 (1H, s); 8.38 (1H, d, J 7.9Hz); 7.97 (1H, d, J 7.9Hz); 7.75 (1H, s) ; 7.70-7.59 (4H, m) ; 7.48-7.37 (3H, m) ; 7.19-7.02 (2H, m) ; 4.29 (2H. t, J 6.9Hz); 2.75-2.63 (2H, m) ; 2.00 (2H, p, J 7.3Hz).
APCI-MS: m/z 408.1 [MH+] .
Ejemplo 22 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (indol-6-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad 5 con el método en el Ejemplo 11, partiendo de l-(3- azidopropil) -5-fluoro-indol-3-carbonil azida preparada de la misma manera como en el Ejemplo lid) e hidrazida del ácido lH-indol-6-carboxílico (preparado por el tratamiento del éster metilo del ácido lH-indol-6- 10 carboxílico con hidróxido de hidrazinio) . H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 11.98 (1H, s) ; 11.18 (1H, s); 7.74-7.60 (5H, m) ; 7.46 (1H, s); 7.41-7.35 (2H, m) , 7.06 (1H, dt, J 9.3Hz y 2.3Hz); 7.02-6.96 (2H, m) ; 6.36 (1H, 4.28 (2H, t, J 7.0Hz); 2.77-2.65 (2H, m) ; 1.99 (2H, p, J 15 7.6Hz) . APCI -MS : m/ z 391 . 1 [MH+ ] . Ej emplo 23 Trifluoroacetato de 4- [1- (4-Aminobutil) -indol-3-il] -5- (1- metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2 , 4] triazol-3-ona 20 El compuesto del título se preparó de conformidad con el método del Ejemplo 11. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.89 (1H, s) , 8.10 (1H, d, J 8.4Hz); 7.74 (1H, s) , 7.70 (3H, bs) ; 7.66 (1H, d, J 8.5Hz); 7.43 (1H, d, J 8.1Hz); 7.28-7.21 (3H, m) ; 7.15 25 (1H, t, J 7.7Hz); 7.05 (1H, t, J 7.3Hz); 6.61 (1H, s) ; 4.31 (2H, t, J 7.2Hz); 3.53 (3H, s); 2.89-2.80 (2H, m) ; 1.88 (2H, p, J 7.3Hz); 1.57 (2H, p, J 7.6Hz). MS-LSIMS+: m/z 401.1 [MH+] . Ejemplo 24 Clorohidrato del éster metilo del ácido (3-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l ,5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol-1-il} -propilamino) -acético. En un vial se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (0.050 g, 0.1 mmol), metiléster de glicina (0.08 g, 0.9 mmol), y metanol (2 mL) . El vial se selló y se calentó con agitación a 70 °C durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol, 99:1 hasta 96:4), dando 20 mg de un aceite. El aceite se disolvió en metanol y se agregó cloruro de hidrógeno acuoso (ÍN). El metanol se removió in vacuo y el residuo se liofilizó dando el compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.91 (1H, s) ; 9.42 (2H, bs) ; 7.82 (1H, s) ; 7.73 (2H, dt, J 9.4Hz y 2.8Hz);, 7.46 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.4Hz); 7.15-7.05 (2H, m) ; 7.01 (1H, dd, J 9.4Hz y 2.4Hz); 6.69 (1H, s) ; 4.38 (2H, t, J 7.2Hz); 4.04-3.96 (2H, m) ; 3.79 (3H, s); 3.57 (3H, s) ; 3.03-2.94 (2H, m) ; 2.19 (2H, p, J 7.2Hz). APCI-MS: m/z 495.2 [MH+] .
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 4- [1- (4-Dimetilamino-butil) -5-fluoro- indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. 5 En un vial se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (0.09 g, 0.18 mmol) en una solución de dimetilamina en etanol (33%, 2 mL) . El vial se selló y se calentó con agitación a 70°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en HPLC preparativa, 10 conteniendo ácido trifluoroacético. Las fracciones puras se liofilizaron, dando 0.073 g (70%) de un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 11.91 (1H, s) , 9.24 (1H, bs); 7.81 (1H, 5); 7.75-7.68 (2H, m) ; 7.46 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.6Hz); 7.12-7.05 (2H, m) ; 7.01 (1H, dd, J 9.5Hz y 15 2.5Hz); 6.69 (1H, s) ; 4.29 (2H, t, J 7.5Hz); 3.55 (3H, s); 3.06-2.98 (2H, m) ; 2.71 (3H, s) ; 2.70 (3H, s) ; 1.80 (2H, p, J 7.4Hz); 1.60 (2H, p, J 7.3Hz). APCI-MS: m/z 465.2 [MH+] . Ejemplo 26 20 Trifluoroacetato de 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- [5- fluoro-1- (4-morfolin-4-il-butil) -l-Indol-3-il] -2 , 4- dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . En un vial se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (0.070 g, 0.14 mmol) y morfolina (2 mL) . El 25 vial se selló y se calentó con agitación hasta 70°C durante 90 minutos. Se removió el exceso de morfolina in vacuo, y el residuo se purificó en HPLC preparativa. Las fracciones puras se liofilizaron, dando 0.065 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.95 (1H, s); 9.59 (1H, bs); 7.84 (1H, s); 7.77-7.69 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 9.1 Hz y 4.5Hz); 7.15-7.07 (2H, m) ; 7.04 (1H, dd, J 9.5Hz y 2.5Hz); 6.71 (1H, s) ; 4.32 (2H, t, J 6.7Hz); 3.98-3.90 (2H, m) ; 3.63-3.55 (5H, m) ; 3.39-3.32 (2H, m) ; 3.14-2.96 (4H, m) ; 1.85 (2H, p, J 7.6Hz); 1.69-1.60 (2H, m) . ESI+-MS: m/z 507.2 [MH+] . Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -6-metil-indol-3- il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3- ona. El compuesto se preparó de conformidad con el método del Ejemplo 11, partiendo del éster metilo del ácido 6- metilindol-3-carboxílico, preparado de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 1 a) , e hidrazida del ácido l-metil-indol-3-carboxílico, preparado de conformidad con el Ejemplo lie) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.87 (1H, s); 8.10 (1H, d, J 7.8Hz); 7.71 (3H, bs) ; 7.64 (1H, s); 7.48 (1H, s), 7.43 (1H, d, J 8.2Hz); 7.23 (1H, t, J 7.5Hz); 7.15 (1H, t, J 7.4HZ); 7.11 (1H, d, J 8.1 Hz); 6.90 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 6.59 (1H, s); 4.33 (2H, t, J 7.2Hz); 3.54 (3H, s) ; 2.80 (2H, t, J 7.7Hz); 2.44 (3H, s) ; 2.09 (2H, p, J 7.5Hz). MS-LSIMS+: m/z 401.2 [MH+] . Ejemplo 28 Bromuro de (3-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-l-indol-3- il) -5-oxo-l , 5-dihidro- [1,2 , 4] triazol-4-il] -indol-1-il} - propil) -trimetil-amonio. En un vial se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 18 (0.09 g, 0.19 mmol) y trimetilamina (33% en metanol, 2 mL) . El vial se selló y se calentó con agitación durante 3 horas a 85°C. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó en HPLC preparativa, dando 0.080 g (80%) del compuesto del título como un sólido blanco después de la liofilización. ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.93 (1H, s); 7.85 (1H, s) ; 7.79-7.72 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.9Hz y 7.5Hz); 7.18- 7.08 (2H, m) ; 7.05 (1H, dd, J 9.4Hz y 2.1Hz); 6.79 (1H, s); 4.32 (2H, t, J 7.2Hz); 3.60 (3H, s) ; 3.44-3.38 (2H, m) ; 3.07 (9H, s); 2.35-2.24 (2H, m) . FAB-MS: m/z 465.2 [MH+] . Ejemplo 29 Trifluoroacetato de 1- (3-Aminopropii) -3- [3- (1-metil- indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro- [1,2 , 4] riazol-4-il] -1- indol-6-carbonitrilo.
El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11, partiendo del éster metilo del ácido 6-cianoindol-3-carboxílico, preparado de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 1 a) e hidrazida del ácido l-metil-indol-3-carboxílico, preparado de conformidad con el Ejemplo lie) . tU RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.97 (1H, s) ; 8.39 (1H, s); 8.08-8.03 (2H, m) ; 7.70 (3H, bs) ; 7.46-7.39 (3H, m) ; 7.23 (1H, t, J 7.7Hz); 7.15 (1H, t, J 7.6Hz); 6.66 (1H, S) ; 4.43 (2H, c, J 7.2Hz); 3.57 (3H, s); 2.86 (2H, m) ; 2.09 (2H, p, J 7.5Hz) . APCI-MS: m/z 412.2 [MH+] . Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-l-indol-3-il] -5- (1 , 6-dimetil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.87 (1H, s); 7.95 (1H, d, J 9.0Hz); 7.81 (1H, s) ; 7.76-7.68 (4H, m) ; 7.23 (1H, s) ; 7.14 (1H, dt, J 9.1 Hz y 2.5Hz); 7.04-6.97 (2H, m) ; 6.53 (1H, s) ; 4.36 (2H, t, J 6.5Hz); 3.52 (3H, s); 2.82-2.74 (2H, m) ; 2.84 (3H, s) ; 2.08 (2H, p, J 7.4Hz). APCI-MS: m/z 419.2 [MH+] . -,&*fí¡?* .á* & ^A» Ejemplo 31 Trifluoroacetato de 4- [1- (Trans-4-Aminociclohexil) -5- fluoro-l-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4- dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
NH2TFA El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 3, a partir del ácido acético del éster (IR, 4S) -4- (tert-butil-dimetil- silanoxi) -ciclohex-2-enil, preparado de conformidad con los métodos de la literatura. ?U RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 11.92 (1H, s); 7.89 (1H, s); 7.87-7.80 (4H, m) ; 7.73 (1H, dd, J lO.OHz y 2.6Hz); 7.47 (1H, dd, J 8.8Hz y 4.4Hz); 7.10 (2H tt, J 9.1Hz y 2.6Hz); 7.03 (1H, dd, 9.4Hz y 2.5Hz); 6.58 (1H, s) ; 4.52 (1H, t, J 12.1 Hz); 3.57 (3H, s) ; 3.18-3.07 (1H, m) ; 2.09 (4H, t, J 14.7Hz); 1.90 (1H, q, J 12.1 Hz); 1.63 (2H, q, J 12.1 Hz) .
APCI-MS: m/z 463.2 [MH+] . Ejemplo 32 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (1R,3R) -3-Amino-ciclopentil) -5-fluoroindol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
H El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 3, partiendo del ácido acético del éster (ÍS, 4R) -4- (tert-butil-dimetil-silanoxi) -ciclopent-2-enilo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.94 (1H, s); 7.95 (1H, s) ; 7.93 (3H, bs); 7.72 (1H, dd, J 10.1Hz y 2.6Hz); 7.67 (1H, dd, J 9.2 Hz y 4.3 Hz) ; 7.48 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.3Hz); 7.18-7.04 (3H, m) ; 6.68 (1H, s) ; 5.23 (1H, p, J 7.2 Hz) ; 3.83 (1H, sext, J 6.3Hz); 3.58 (3H, s); 2.43-2.31 (1H, m) ; 2.30-2.18 (3H, m) ; 2.02-1.90 (1H, m) ; 1.77-1.67 (1H, m) . MS-LSIMS (m/z): 449.2 [MH+] . i ,,.- ... . . . ^Mfeaa Ejemplo 33. Trifluoroacetato de 4- [1- ( (IR, 4S) -4-Amino-ciclopent-2-enil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] riazol-3-ona. a) éster metilo del ácido 1- ( (4S, IR) -4-acetoxi-ciclopent-2-enil) -5-fluoro-indol-3-carboxílico. En un matraz, se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 a) (6.1 g, 15.7 mmoles), en THF (70 mL) . Se agregó trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (9.0 g, 28.5 mmoles) y el matraz se selló, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se enfrió en hielo y piridina (100 mL) , y se agregó anhídrido acético (50 mL) . El baño de hielo se removió después de 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavaron con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10%) y salmuera. La solución orgánica se a*-A^aa*|B concentró in vacuo y el residuo se purificó en sílice (tolueno-acetato de etilo, 7:1), dando 4.8 g (96%) del compuesto del subtítulo como un sólido café. XH RMN (400MHz, CDC13):7.89 (1H, s) ; 7.81 (1H, dd) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.07-7.00 (1H, dt) ; 6.32-6.28 (1H, m) ; 6.20-6.16 (1H, m) ; 5.75-5.68 (1H, m) ; 5.43-5.36 (1H, m) ; 3.89 (3H, m) ; 3.16-3.06 (1H, m) ; 1.92-1.85 (1H, m) . b) éster metilo del ácido 1- ( (IR, S) -4-Azidociclopent- 2-enil) -5-fluoro-indo1-3-carboxílico. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en a) (1.0 g, 3.15 mmoles), en THF (15 mL) y agua (5 mL) . Se agregó sodio azida (0.4 g, 6.3 mmoles) y la mezcla se desgasificó. Se agregó tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (0.36 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas bajo argón. La solución se tomó en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. Se obtuvo un aceite amarillo después de la evaporación, que se purificó en sílice (tolueno-acetato de etilo, 20:1), dando 0.83 g (87%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. XH RMN (400MHz, CDC13) : 7.89-7.81 (2H, m) ; 7.36 (1H, dd) , 7.03 (1H, dt); 6.30-6.27 (1H, m) ; 6.20-6.15 (1H, m) ; 5.46-5.39 (1H, m) ; 4.64-4.50 (1H, m) ; 3.92 (3H, s) ; 3.14- 3.04 (1H, m) ; 1.96-1.88 (1H, m) . c) 1- ( (4S, IR) -4-Azido-c?clopent-2-enil) -5-fluoro-indol- 3-carbonil azida. El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con los procedimientos en el Ejemplo 11c) y lid), 5 partiendo del compuesto obtenido en b) . X RMN (400MHz, CDC13) : 7.97-7.86 (2H, m) ; 7.36 (1H, dd) ; 7.07 (1H, dt); 6.36-6.29 (1H, m) ; 6.21-6.15 (1H, m) ; 5.46-5.38 (1H, m) ; 4.66-4.58 (1H, m) ; 3.15-3.04 (1H, m) ; 1.97-1.88 (1H, m) . 10 d) 4- [1- ( (4S, IR) -4-azido-ciclopento-2-enil) -5-fluoro- indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -2, - dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El subtítulo se preparó de conformidad con el método del Ejemplo 11 g) partiendo del compuesto obtenido en c) 15 y la hidrazida descrita en el Ejemplo lie) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.90 (1H, s); 7.75 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.2Hz); 7.69 (1H, dd, J 10.2Hz y 2.7Hz); 7.58 (1H, s); 7.46 (1H, dd, J 9.0Hz y 4.5Hz), 7.16-7.03 (3H, m) ; 6.70 (1H, s); 6.31-6.26 (2H, m) ; 5.76-5.70 (1H, m) ; 20 4.79-4.73 (1H, m) ; 3.59 (3H, s); 3.17-3.06 (1H, m) ; 1.76- 1.67 (1H, m) . El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto obtenido en d) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.95 (1H, s) ; 8.10 (1H, bs); 7.84-7.74 (3H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.9Hz y 4.5Hz); 7.17- 7.04 (3H, m) ; 6.67 (1H, s) ; 6.28 (1H, d, J 5.3Hz); 6.12 (1H, d, J 5.3Hz); 5.84 (1H, t, J 7.5Hz); 4.35-4.27 (1H, 5 m) ; 3.53 (3H, s) ; 3.24-3.14 (1H, m) ; 1.77 (1H, p, J 6.5Hz) . APCI-MS m/z: 447.1 [MH+] . Ejemplo 34 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (1S,3R) -3-aminociclopentil) -5- 10 fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4- dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 33 d) (0.02 g, 0.042 mmol) en THF (4 mL) y ácido acético (1 mL) . A esta solución se le agregó Pd/C (10%, 15 0.01 g) , y el compuesto se hidrogenó a presión y temperatura normal durante 3 horas. La solución se filtró después y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó en HPLC preparativa (conteniendo ácido trifluoroacético) , dando 0.009 g (38%) del compuesto del título como un 20 sólido blanco después de la liofilización. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.95 (1H, s) ; 7.97-7.90 (4H, m) ; 7.78-7.71 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.7Hz y 4.3Hz); 7.17-7.03 (3H, m) ; 6.64 (1H, s) ; 5.08 (1H, p, J 8.4Hz); 3.71-3.62 (1H, m) ; 3.58 (3H, s); 2.76-2.65 (1H, m) ; 2.29- 25 2.19 (1H, m) ; 2.16-2.04 (2H, m) ; 1.91-1.82 (2H, m) . -.^»m« atola, aa a ^Hgy¡ MS-LSIMS+: m/z 449.1 [MH+] . Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (IR, 3S) -3-Aminociclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 34, partiendo del ácido acético del éster (ÍS, 4R) -4- (tert-butil-dimetil-silanoxi) -ciclopent-2-enil . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.95 (1H, s); 7.95 (3H, bs) ; 7.94 (1H, s); 7.77-7.70 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.7Hz y 4.6Hz); 7.17-7.03 (3H, m) ; 6.64 (1H, S) ; 5.08 (1H, p, J 9.0Hz); 3.73-3.62 (1H, m) ; 3.58 (3H, s) ; 2.77-2.67 (1H, m) ; 2.29-2.19 (1H, m) ; 2.16-2.04 (2H, m) ; 1.93-1.82 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 449.2 [MH+] . Ejemplo 36 Trifluoroacetato de 3-{4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5-OXO-4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazol-3-il } -1-metil-indol-6-carbonitrilo. El compuesto se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12.03 (1H, s) ; 8.18 (1H, d, J 8.4Hz) ; 8.13 (1H, s) ; 7.81 (1H, s) ; 7.77-7.67 (4H, m) ; 7.50 (1H, dd, J 8.4Hz y 1.4Hz) ; 7.13 (1H, dt, J 9.5Hz y fli? & 2.4Hz); 7.04 (1H, dd, J 9.2Hz y 2.5Hz); 6.95 (1H, s) ; 4.35 (2H, t, J 6.7Hz); 3.66 (3H, s) , 2.83-2.73 (2H, m) ; 2.07 (2H, p, J 7.5Hz) APCI-MS: m/z 430.2 [MH+] . Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 5- (5-Fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- [5-fluoro-1- (l-metil-piperidin-4-il) -indol-3-il] -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. a) 5-fluoro-l- ( l-metil-piperidin-4-il) -indol-3-carbonil azida . En un matraz se disolvió 5-fluoro-1- ( 1-metil-piperidin-4-il) -indol (1.0 g, 3.8 mmoles, preparado de conformidad con Tetrahedron Letters 1996 páginas 6045-6048), en 1,4-dioxano (25 mL) . A esta solución, se le agregó piridina (10 mL) y cloruro de tricloroacetilo (2.14 g, 11.4 mmol) y el matraz se selló. El matraz se sumergió en un baño de hielo y se calentó a 80°C durante 3 horas, cuando la CCD confirmó la conversión completa del material de partida. La mezcla enfriada se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera, para dar 1.73 g de un sólido amarillento, que se usó sin purificación adicional . El sólido se disolvió en THF (50 mL) y se agregó hidróxido de hidrazinio (0.42 g, 8.4 mmoles). El matraz se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró in vacuo para dar un sólido café. El sólido se trituró con éter y pentano para dar 0.60 g de un sólido amarillento. El sólido se disolvió en ácido acético (20 mL) y agua (20 mL) . La solución se enfrió hasta -10°C, cuando se agregó nitrato de sodio (0.129 g, 1.88 mmol) disuelto en agua (1 mL) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó en hielo durante 1 hora. La mezcla se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se evaporó el ácido acético. La solución acuosa resultante se trató con carbonato de sodio y la solución alcalina se extrajo dos veces con acetato de etilo, las soluciones orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo, para dar un aceite que se purificó en sílice (diclorometano seguido por diclorometano-metanol, 20:1). Esto proporcionó 0.35 g (28%) del compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8.31 (1H, s); 7.77 (1H, dd) ; 7.72 (1H, dd) ; 7.15 (1H, dt) ; 4.47-4.32 (1H, m) ; 2.87 (2H, d) ; 2.21 (3H, s); 2.17-2.09 (2H, m) ; 2.07-1.80 (4H, m) . En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en a) (0.075 g, 0.25 mmol) en tolueno (5 mL) . La solución se calentó a 110°C durante 90 minutos bajo nitrógeno. La solución se permitió que se enfriara. La solución fría se agregó a una suspensión del producto del Ejemplo lie) (0.051 g, 0.25 mmol) en 20 mL de THF. La mezcla se agitó 5 durante 1 hora y se concentró después in vacuo. Al residuo se le agregó xileno (8 mL) , trietilamina (0.165 mL, 5 equivalentes) y éster trimetilsilil del ácido trifluorometanosulfónico (0.212 mL, 5 equivalentes) . El matraz se selló y se sumergió en un 10 baño de aceite precalentado (130°C) durante 1 hora. La emulsión se permitió entonces que se enfriara, y se agregó metanol (5 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se evaporó. El residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, 15 90:10:1), dando 0.055 g de un compuesto parcialmente purificado. Esto se purificó en HPLC preparativa (conteniendo TFA), dando 0.045 g (31%) del compuesto del título después de la liofilización . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.94 (1H, s); 9.56 (1H, bs) ; 20 7.90 (1H, s); 7.81-7.70 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 9.6Hz y 4.4Hz); 7.17 (1H, dt, J 9.2Hz y 2.0Hz); 7.11-7.05 (2H, m) ; 6.63 (1H, s), 4.86-4.75 (1H, m) ; 3.67-3.56 (2H, m) ; 3.59 (3H, s); 3.30-3.20 (2H, m) ; 2.86 (3H, s); 2.35-2.27 (2H, m) ; 2.21-2.07 (2H, m) . 25 APCI-MS: m/z 463.2 [MH+] .
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (ÍS, 3R) -3-Aminometil-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-Metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . a) éster metilo del ácido 1- ( (IR, 4S) -4- etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil) -5-fluoro-indo1-3- carboxílico. En un matraz se disuelve el producto del Ejemplo 33 a) (2.6 g, 9.25 mmol) en piridina (30 mL) bajo nitrógeno. La solución se enfrió hasta 0°C, y se agregó cloroformiato de etilo (1.7 g, 15.7 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y se permitió alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo y con cloruro de amonio acuoso saturado, ácido clorhídrico acuoso (ÍM), carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se concentró un vacuo y el residuo se purificó en sílice (tolueno-acetato de etilo, 20:1) para dar 2.85 g (87%) de un aceite, que se cristalizó en reposo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.88 (1H, s) ; 7.85 (1H, dd) ; 7.38 (1H, dd) ; 7.03 (1H, dt) ; 6.38-6.34 (1H, m) ; 6.23-6.19 (1H, m) ; 5.70-5.65 (1H, m) ; 5.44-5.38 (1H; m) ; 4.21 (2H, q) , 3.89 (3H, s) ; 3.23-3.13 (1H, m) ; 2.03-1.95 (1H, m) ; 1.34 (3H, t) . b) éster metilo del ácido 5-fluoro-1- ( (IR, R) -4- nitrometil-ciclopent-2-enil) -indol-3-carboxilico. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en a) (1.25 g, 3.5 mmoles) y trifemlfosfina (0.25 g, 9.6 mmoles) en diclorometano (15 mL, tamiz 3Á mol) y nitrometano (5 mL) . La solución se desgasificó y se mantuvo bajo argón, y se agregó Pd2(dba)3 (0.18 g, 1.96 mmol) . La mezcla se agitó bajo argón durante la noche, y se concentró entonces in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La evaporación de la fase orgánica proporcionó un producto crudo, que se purificó en sílice (tolueno-acetato de etilo, 4:1), para dar 0.70 g (64%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.86-7.82 (2H, m) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.04 (1H, dt); 6.23-6.18 (1H, m) ; 6.14-6.11 (1H, m) ; 5.59-5.59 (1H, m) ; 4.57-4.48 (1H, m) ; 4.42-4.33 (1H, m) ; 3.94 (3H, s); 3.68-3.57 (1H, m) ; 3.05-2.94 (1H, m) ; 1.75-1.64 (1H, m) c) éster metilo del ácido 1- ( (ÍS, 3R) -3-Aminometil- ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-carboxilico . En un matraz, se disolvió el compuesto obtenido en b) (0.70 g, 2.16 mmoles) en etanol (25 mL, 95%) y acetato de etilo (25 mL) y ácido acético (3 mL) . Se agregó paladio (5% en carbón mineral, 0.33 g) , y la mezcla se hidrogenó durante 48 horas a presión y temperatura normal. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio (ÍM, acuoso), agua y salmuera. La solución se concentró in vacuo, y el residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, 90:10:1), para dar 0.60 g (96%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8.02 (1H, s) ; 7.81 (1H, dd) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.02 (1H, dt) ; 4.80-4.70 (1H, m) ; 3.93 (3H, s) ; 3.51 (2H, s); 2.93-2.85 (2H, m) ; 2.58-2.48 (1H, m) ; 2.38-2.25 (2H, m) ; 2.09-1.93 (2H, m) ; 1.75-1.62 (2H, m) . d) éster metilo del ácido 1- [ (ÍS, 3R) -3- (tert- butiloxicarbonilamino-metil) -ciclopentil] -5-fluoro- indol-3-carboxílico. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en c) (0.70 g, 2.4 mmoles) en THF (50 mL) , y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó di-tert-butildicarbonato (0.80 g, 3.67 mmoles), y el matraz se selló y se agitó durante 3 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó en sílice (tolueno-acetato de etilo, 10:1), dando 0.9g (100%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. ?U RMN (400 MHz, CDCI3) : 7.97 (1H, s) ; 7.83 (1H, dd) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.03 (1H, dt); 4.74 (1H, p) ; 3.92 (3H, s) ; at M **t lá*** l*-**d****t*** **- *Jt¿ *?* 3.26-3.16 (2H, m) ; 2.53-2.44 (1H, m) ; 2.38-9.26 (2H, m) ; 2.07-1.96 (2H, m) ; 1.69-1.58 (2H, m) ; 1.46 (9H, s). e) 1- [ (1S, 3R) -3- (tert-butiloxicarbonilamino-metil) - ciclopentil-5-fluoro-indol-3-carbonil azida. 5 El compuesto se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 11c) y el Ejemplo lid), partiendo del compuesto obtenido en d) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7.98 (1H, s); 7.91 (1H, dd) ; 7.34 (1H, dd) ; 7.05 (1H, dt); 4.75 (1H, p) ; 3.24 (2H, d) ; 10 2.54-2.46 (1H, m) ; 2.41-2.27 (2H, m) ; 2.06-1.95 (2H, m) ; 1.72-1.60 (2H, m) . En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en e) (0.081 g, 0.20 mmol) en tolueno (5 mL) . La solución se calentó bajo nitrógeno hasta 110°C durante 90 minutos y 15 se permitió entonces que se enfriara. Esta solución fría se agregó a una suspensión del producto del Ejemplo 11 e) (0.047 g, 0.23 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró in vacuo. Al residuo se le agregó xileno (8 mL) , trietilamina 20 (0.140 mL, 5 equivalentes) y éster trimetilsililo del ácido trifluorometanosulfónico (0.180 mL, 5 equivalentes) . El matraz se selló y se sumergió en un baño de aceite precalentado (130°C) durante 1 hora. La emulsión se permitió que se enfriara, y se agregó metanol 25 (5 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se evaporó. El residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, 90:10:1), dando 0.090 g de un compuesto parcialmente puro. Esto se purificó adicionalmente en HPLC preparativa (conteniendo ácido trifluoroacético), dando 0.055 g (48%) del compuesto del título como un sólido pálido después de la liofilización. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.93 (1H, s) ; 7.96 (1H, s); 7.79-7.70 (5H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 9.3Hz y 4.6Hz); 7.10 (2H, tt, J 8.9Hz y 2.2Hz); 7.03 (1H, dd, J 9.3Hz 2.2Hz); 6.63 (1H, s); 5.08 (1H, p, J 8.8Hz); 3.57 (3H, s); 2.91 (2H, p, J 2.9Hz), 2.48-2.40 (1H, m) ; 2.35-2.20 (2H, m) ; 1.97-1.86 (2H, m) ; 1.70-1.55 (2H, m) . APCI-MS: m/z 463.2 [MH+] . Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (1S,3R) -3-dimetilaminómetil-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro-[l,2,4] triazol-3-ona. En un matraz se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo 38 (0.08 g, 0.12 mmol) y triacetoxíborohidruro de sodio (0.94 g, 4.4 mmoles). Una mezcla de metanol (9 mL) , ácido acético (1 mL) , y formaldehído (1.2 mL, 37% en agua) se agregó. El matraz se selló y el contenido se agitó durante 3 horas. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se purificó en sílice (diclorometano- í .t -* ! -*.-* ****-*** * metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, 90:10:1). Las fracciones puras se colectaron y evaporaron. El residuo se disolvió en una solución de metóxido de sodio (10 mL, 0. ÍM en metanol), y se dejó reposar durante 1 hora. Se agregó amoniaco (2 mL, 25% en agua) y la solución se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó en HPLC preparativa (conteniendo ácido trifluoroacético) , dando 0.055 g, (76%) del compuesto del título después de la liofílización. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.93 (1H, s) ; 9.22 (1H, bs); 7.95 (1H, s); 7.77-7.71 (9H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 8.6Hz y 4.5Hz); 7.11 (2H, qt, J 9.2Hz y 2.6Hz); 7.04 (1H, dd, J 9.2Hz y 2.6Hz); 6.64 (1H, s) ; 5.07 (1H, p, J 7.8Hz); 3.57 (3H, s); 3.18 (2H, t, J 6.2Hz); 2.84-2.78 (6H, m) ; 2.55-2.41 (2H, m) ; 2.30-2.18 (1H, m) ; 2.03-1.87 (2H, m) ; 1.72-1.54 (2H, m) . APCI-MS: m/z 491.2 [MH+] . Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 4- [1- ( (ÍS, 3R) -3-dimetilaminometil-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2-hidroximetil-2 , 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad con el Ejemplo 39, excluyendo el tratamiento con metóxido de sodio en metanol.
" -J^a^ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 9.14 (1H, bs) ; 7.99 (1H, s) 7.87 (1H, dd, J 10.1Hz y 2.5Hz); 7.78-7.71 (2H, m) ; 7.48 (1H, dd, J 9.0Hz y 4.5Hz); 7.13 (2H, m) ; 7.04 (1H, dd, J 9.3Hz y 2.3Hz); 6.64 (1H, s) ; 5.20 (2H, s); 5.08 (1H, p, J 8.1Hz); 3.58 (3H, s); 3.18 (2H, t, J 6.0Hz); 2.80 (6H, m) ; 2.54-2.40 (2H, m) ; 2.34-2.20 (1H, m) ; 2.02-1.88 (9H, m) , 1.72-1.52 (2H, m) . APCI-MS: m/z 521.2 y 491.2 [MH+] . Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 5-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol-1-il } -pentanamidina. En un vial se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 19 (0.080 g, 0.16 mmol) en DMF (2 mL) y se agregó cianuro de sodio (0.050 g, 1.02 mmol). El vial se selló y se calentó (50°C) con agitación durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se evaporó para dar el nitrilo crudo. El nitrilo se disolvió en una solución recientemente preparada de ácido clorhídrico en etanol (saturado) en un matraz. El matraz se selló y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo, para dar un iminoéster semi-cristalino crudo. *Í ?? 1 ?*?.********É»?******U *******Í********** . *, ***** *, * * *, ***.*... *., **** - *,**-* . . * *- * t=ttSfiJA El iminoéster crudo se disolvió en una solución de amoniaco en metanol. La solución se agitó durante 3 horas y la reacción se monitoreó en HPLC. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó en HPLC preparativo (conteniendo ácido trifluoroacético) dando 0.050 g (54%) del compuesto del título como un sólido blanco. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.94 (1H, s); 8.86 (2H, bs); 8.49 (2H, bs); 7.82 (1H, s); 7.73 (1H, dd, J 10.2Hz y 2.6Hz); 7.68 (1H, dd, J 9.0Hz y 4.3Hz); 7.47 (1H, dd, J 8.8Hz y 4.6Hz); 7.11 (2H, tt, J 9.2Hz y 2.6Hz); 7.03 (1H, dd, J 9.4Hz y 2.4HZ); 6.71 (1H, s) ; 4.30 (2H, t, J 7.2Hz); 3.57 (3H, s); 2.38 (2H, t, J 7.6Hz); 1.82 (2H, p, J 7.5Hz); 1.61 (2H, p, J 7.5Hz). APCI-MS: m/z 464.2 [MH+] . Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 5-{5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil- indol-3-il) -5-oxo-l,5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol- 1-il } -butanamidina . El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 41, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 18. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.94 (1H, s); 8.93 (2H, bs) ; 8.61 (2H, bs); 7.81 (1H, s) ; 7.76 (1H, dd, J 10.1Hz y 2.6Hz); 7.68 (1H, dd, J 9.0Hz y 4.3Hz); 7.48 (1H, dd, J 8 . 9Hz y 4 . 6Hz ) ; 7 . 16-7 . 02 ( 3H, m) ; 6 . 75 ( 1H , s ) ; 4 . 31 (2H, t, J 7.0Hz); 3.57 (3H, s); 2.46-2.40 (2H, m) ; 2.16 (2H, p, J 7.7Hz) . APCI-MS m/z: 450.2 [MH+] . Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 5- [1- (3-Aminopropil) -indol-3-il] -4- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. a) hidrazida del ácido 1- (3-azidopropil) -indol-3- carboxílico. En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 11c) (0.354 g, 1.45 mmol) y N-hidroxisuccinimida (0.20 g, 1.74 mmol) y dimetilaminopiridina (0.02 g, 0.16 mmol) en diclorometano seco (10 mL) . A la solución agitada se le agregó diciclohexilcarbodiimida (0.355 g, 1.70 mmol). Después de 1 minuto, se obtiene un precipitado, pero la reacción se permite que proceda durante la noche. Se agrega hidróxido de hidrazinio (0.30 g, 6.0 mmoles) y la reacción se agita durante otros 30 minutos. El solvente se evapora in vacuo, y el residuo se purifica en sílice (diclorometano-metanol, 99:1 hasta 96:4, gradiente), dando 0.34 g (91%) del compuesto del subtítulo. APCI-MS m/z: 259.0 [MH+] . b) 1- [1- (3-azidopropil) indol-3-carbonil] -4- (1-metil- indol-3-il) semicarbazida. *.*.,í •** ** Ja * *****- i * 1 ... fcUiaa.
En un matraz se agregó l-metil-indol-3-carbonilaz?da (0.038 g, 0.19 mmol, preparada de conformidad con el Ejemplo 5b) en tolueno (5 mL) . La solución se calentó hasta 110 °C durante 1 hora y entonces se permitió que se enfriara. La solución fría se agregó a una solución del compuesto obtenido en a) (0.05 g, 0.19 mmol) en 10 mL de THF. Después de algunos minutos, se formó una precipitación. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, y el precipitado se colectó por sedimentación centrífuga. El sobrenadante se descartó y el sólido se secó in vacuo dando 0.064 g (75%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : 9.74 (II, bs); 8.57 (1H, bs) ; 8.16-8.11 (2H, m) ; 7.91 (1H, bs); 7.55 (2H, t, J 7.8Hz); 7.40 (1H, s); 7.36 (1H, d, J 8.9Hz); 7.22 (1H, t, J 7.7Hz); 7.18-7.10 (2H, m) ; 7.00 (1H, t, J 7.5Hz); 4.29 (2H, t, J 6.8Hz); 3.71 (3H, s) ; 3.37 (2H, t, J 6.7 Hz) ; 2.03 (2H, p, J 6.8Hz) . APCI-MS m/z: 431.0 [MH+] . e) 5- [1- (3-Azidopropil) -indol-3-il] -4- (l-metil-indol-3- íl) -2, 4-dih?dro-[l,2,4] triazol-3-ona. En un matraz, se agregó el compuesto obtenido en b) (0.062 g, 0.14 mmol) y 3 mL de DMF. A esta solución se le agregó posteriormente trietil amina (0.073 g, 0.72 mmol) y éster trimetilsililo del ácido trifluorometanosulfónico (0.16 g, 0.72 mmol). El matraz se selló y se sumergió en un baño de aceite precalentado (130°C) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se permitió que se enfriara y se agregó acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) . La mezcla heterogénea se agitó durante 15 minutos. Las fases se permitieron que se separaran y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera y finalmente se evaporaron. El residuo se purificó en sílice (diclorometano hasta diclorometano- metanol, 98:2, gradiente), dando 0.043 g (72%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.89 (1H, s); 8.13 (1H, d, J 7.8Hz); 7.70 (1H, s) ; 7.59 (1H, d, J 8.4Hz); 7.47 (1H, d, J 8.1Hz); 7.23 (2H, t, J 9.2Hz); 7.16 (1H, t, J 7.5Hz); 7.11 (1H, d, J 7.5Hz); 7.00 (1H, t, J 7.5Hz); 6.59 (1H, s); 3.96 (2H, t, J 6.5Hz); 3.90 (3H, s) ; 2.78 (2H, t, J 6.8Hz); 1.61 (2H, p, J 6.7Hz). APCI-MS m/z: 413.0 [MH+] . El compuesto c) (0.042 g, 0.10 mmol) se disolvió en etanol (5 mL, 99.5%) y ácido acético (5 mL) . Se agregó paladio en carbón mineral (0.010 g, 10% Pd en C) , y el compuesto se hidrogenó durante 3 horas a presión y temperatura normal. Se removió el catalizador por filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró í**s.sí.?. t > ,.,1 i*****-***..*..** s***i* ... , in vacuo. El residuo se purificó en sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, *90:10:2). El producto purificado se disolvió después en metanol y agua. Se agregó ácido trifluoroacético, el metanol se evaporó y la solución acuosa restante se liofilizó para dar 0.025 g (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.90 (1H, s) ; 8.09 (1H, d, 18.4Hz); 7.66 (1H, s); 7.57 (1H, d, J 9.5Hz); 7.60-7.52 (3H, bs); 7.49 (1H, d, J 8.3); 7.22 (1H, t, J 9.5Hz); 7.14 (1H, t, J 7.9Hz); 7.00 (1H, t, J 7.9Hz); 6.68 (1H, s), 3.99 (2H, t, J 7.0Hz); 3.87 (3H, s); 2.43 (2H, m) ; 1.71 (2H, p, J 7.0Hz) . APCI-MS m/z: 387.2 [MH+] . Ejemplo 44 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-metil-indol-3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2 , 4] triazol-3-ona . a) éster metilo del ácido 5-metil-indol-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a) a partir de 5-meti-lH-indol . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.80 (1H, bs); 8.00 (1H, s) ; 7.79 (1H, t, 10.8Hz); 7.35 (1H, d, J 8.4Hz); 7.02 (1H, dd, J 8.4 y 1.5Hz); 3.79 (3H, s) ; 2.40 (3H, s) . b) éster metilo del ácido 1- (3-tert- butoxicarbonilamino-propil) -5-metil-lH-indol-3- carboxílico . Una mezcla del compuesto del subtítulo a) (217 mg, 1.2 mmol), bromuro de 3-t-butoxicarbonilamina-propil (656 mg, 2.8 mmoles) y carbonato de potasio (380 g, 2.8 mmoles) en DMF seco (7 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, cloruro de sodio acuoso saturado y agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano-acetato de etilo, 5:2) para dar el compuesto del subtítulo (280 mg, 70%). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.98 (1H, s) ; 7,79 (1H, s) ; 7.24 (1H, d, J 8.4 Hz) ; 7.12 (1H, dd, J 8.4 y 1.3 Hz) ; 4.54 (1H, bs); 4.18 (2H, t, J 7.0 Hz); 3.91 (3H, s); 3.13 (2H, m) ; 2.50 (3H, s); 2.06 (2H, p, J 6.8 Hz) ; 1.45 (9H, s) . c) éster tert-butilo del ácido [3- (3-azidocarbonil-5- metil-indol-1-il) -propil-carbámico. El compuesto del subtítulo se preparó de manera análoga al Ejemplo lc) , partiendo de b) . XH RMN (400 MHz, CDC13): d 8.05 (1H, s); 7.82 (1H, s) ; 7.25 (1H, d, J 8.4 Hz) ; 7.14 (1H, dd, J 8.4 y 1.4 Hz) ; *** ** -* **k ? * - *.--- * **i*í l 4.62 (1H, bs); 4.18 (2H, t, J 7.0 Hz) ; 3.15 (2H, m) ; 2.50 (3H, s); 2.26 (2H, p, J 6.8 Hz) ; 1.46 (9H, s). d) éster tert-butilo del ácido [3- (3-isocianato-5- metil-indol-1-il) -propil-carbámico. Una solución de c) (138 g, 0.4 mmol) en tolueno (8 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas y entonces se concentró para dar el compuesto del subtítulo (120 mg, 78%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.36 (1H, s) ; 7.19 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.08 (1H, dd, J 8.6 y 1.0 Hz) ; 6.92 (1H, s); 4.53 (1H, m) ; 4.07 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 3.09 (2H, m) ; 2.47 (3H, s); 1.97 (2H, p, J 6.8 Hz) ; 1.44 (9H, s) . e) 4- [1- (3-tert-butoxicarbonilamino-propil) -5-metil- indol-3-il] 1-1 (l-metil-indol-3- carbonil) semicarbazida . Una solución de hidrazida del ácido 1-metil-lH- indol-3-carboxílico (105 mg, 0.6 mmol) en DMF seco (1.5 mL) , se agregó a una solución del compuesto d) (120 mg, 0.4 mmol) en dioxano seco (8 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó tres veces, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano-metanol, 25:1). Las fracciones conteniendo el compuesto del subtítulo se combinaron, se t . l . i .á ? Úf*- ** t - i.,*,.... concentraron, se disolvieron en cloroformo y metanol, y se agregó dietil éter para precipitar el compuesto del subtítulo (140 mg, 75%) . ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.73 (1H, bs) ; 8.52 (1H, bs); 8.14 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 8.10 (1H, s); 7.88 (1H, bs); 7.52 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.42 (1H, s) ; 7.33 (1H, s); 7,29 (1H, d, J 8.2 Hz); 7,24 (1H, t, J 6.8 Hz); 7.17 (1H, t, J 7.2 Hz); 6.95 (1H, d, J 8.8 Hz) ; 6.93 (1H, m) ; 4.08 (2H, t, J 6,8 Hz); 3.86 (3H, s) ; 2.89 (2H, m) ; 2.38 (3H, s); 1.80 (2H, p) ; 1.36 (9H, s) . APCI-MS m/z: 419 [MH+] -t-Boc. Una mezcla del compuesto e) (98 mg, 0.19 mmol), trietilamina (91 mg, 0.9 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (200 mg, 0.9 mmol) y DMF (3 mL) en un tubo sellado, se calentó a 130°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo aceitoso se trató con hidróxido de sodio 2N (2 mL) y se agitó durante 1 hora a 80-100°C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético (70 mg, 72%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s) ; 8. 12 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.79 (3H, bs); 7.68 (1H, s); 7.58 (1H, d, J 8.4 Hz); 7.44 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.24 (1H, m) ; 7.16 (1H, m) ; 7.09 (1H, d, J 8.4 Hz) ; 7.03 (1H, s) ; 6.58 (1H, s); 4.34 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 3.54 (3H, s) ; 2.80 (2H, m) ; 2.31 (3H, s); 2.08 (2H, p, J 6.8 Hz) . APCI-MS m/z: 401 [MH+] . Ejemplo 45 Clorohidrato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. a) 2, 2, 2-Tricloro-l- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) - etanona . Una mezcla de 7-azaindol (2.03 g, 17.2 mmoles) y cloruro de tricloroacetilo (4.06 g, 20.6 mmoles), se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 30 minutos, después se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto crudo se disolvió en una cantidad mínima de etanol y se agregó cloroformo para inducir la cristalización. El material cristalino se filtró (2.21 g) y se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del subtítulo puro (1.15 g, 25%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.16 (1H, bs) ; 8,68 (1H, s); 8.51 (1H, dd; J 7.8 y 1.5 Hz) ; 8.42 (1H, dd, J 4.6 y 1.5 Hz); 7.38 (1H, dd, J 7.8 y 4.6 Hz) . APCI-MS m/z: 263 [MH+] ; y 265 [MH 2+]. b) hidrazida del ácido lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- carboxílico. Una mezcla del compuesto a) (1.04 g, 3.9 mmoles) e hidrato de hidazina (0.30 g, 5.9 mmoles) en THF seco (30 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El producto sólido se filtró y se lavó varias veces con THF y después con dietil éter para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.56 g, 81%) . ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.05 (1H, bs) ; 9.26 (1H, s); 8.42 (1H, bd, J 7.8 Hz) ; 8.26 (1H, bd, J 4.6 Hz); 8.08 (1H, s); 7.16 (1H, ddd, J 7.8 y 4.7 Hz) ; 4.33 (2H, s). APCI-MS m/z: 177 [MH+] . c) éster tert-butilo del ácido 3- (3-azidocarbonil-5- fluoro-indol-1-il) -propil] -carbámico. El compuesto del subtítulo se preparó de manera análoga al Ejemplo 44c) partiendo de 5-fluoro-indol . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (1H, s); 7.73 (1H, dd, J 9.7 y 2.5 Hz); 7.69 (1H, dd, J 9.1 y 4.5 Hz) ; 7.18 (1H, *A ***.*•& * *Á fcá» ? .^L,.aJ .&&&& m) ; 6.97 (1H, m) ; 4.29 (2H, m) , 2.90 (2H, m) ; 1.88 (2H, m) ; 1.37 (9H, s) . d) éster tert-butilo del ácido [3- (5-fluoro-3- isocianato-indol-1-il) -propil] -carbámico. 5 El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en la síntesis del Compuesto 44 d) partiendo de c) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.58 (1H, s) ; 7.53 (1H, dd, J 9.1 y 4.3 Hz); 7.25 (1H, bd) ; 7.06 (1H, m) ; 6.91 (1H, m) ; 10 4.12 (2H, m) ; 2.86 (2H, m) ; 1.80 (2H, m) ; 1.35 (9H, s) . e) 4- [1- (3-tert-butoxicarbonilamino-propil) -5-fluoro- indol-3-il] -1- (7-azaindol-3-carbonil) semicarbazida. Una suspensión del compuesto del subtítulo b) (98 mg, 0.56 mmol) en DMF seco (5 mL) , se agregó a una 15 solución del compuesto d) (233 mg, 0.56 mmol) en dioxano seco (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y entonces se concentró. El residuo sólido se 20 trituró con tolueno y se filtró para dar el compuesto del subtítulo (200 mg, 70%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.19 (1H, bs) ; 9.86 (1H, bs); 8.60 (1H, bs) ; 8.44 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 8.30 (1H, d, J 4.4 Hz) ; 8.26 (1H, s) ; 7.94 (1H, bs) ; 7.54 (1H, s); 25 7.44 (1H, dd J 7.8 y 4.4 Hz) ; 7.30 (1H, m) ; 7.20 (1H, m) ; gggm 6.92-7.00 (2H, m) ; 4.12 (2H, t, J 6.4 Hz) ; 2.90 (2H, m) ; 1.82 (2H, m) ; 1.37 (s, 9H) . Una mezcla del compuesto del subtítulo e) (99 mg, 0.19 mmol), trifluorometanosulfonato de trimetilsilil (345 mg, 1.55 mmol) y trietilamina (157 mg, 1.55 mmol) en DMF seco (5 mL) en un tubo sellado, se calentó a 130°C durante 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se hizo básica (pH 10) y se extrajo con acetato de etilo, después con una mezcla de diclorometano y metanol (3:1 por volumen). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. El residuo se trituró con etil éter y el sólido se colectó por filtración y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (diclorometano-metanol. Hidróxido de amonio, 150:15:2 después 150:20:2). Las fracciones que contienen la amina libre se combinaron y concentraron. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 0.2 N (20 mL) y se secó por congelamiento para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 34.6 %) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.98 (1H, s); 11.82 (1H, bs); 8.40 (1H, dd, J 8.0 y 1.6 Hz) ; 8.30 (1H, dd, J 4.8 y 1.5 Hz); 7.87 (4H, m) ; 7.74 (1H, dd, J 9.0 y 4.3 Hz) ; 7.2 (1H, dd, J 8.0 y 4.8 Hz) ; 7.14 (1H, dt, J 9.2 y 1.5 Hz) ; ?,Á" ?lL*L*k . 7.07 (1H, dd, J 9.4 y 2.4 Hz) ; 6.66 (1H, d, 12.8 Hz); 4.39 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 2.80 (2H, m) ; 2.08 (2H, m) . APCI-MS m/z: 392 [MH+] . Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoroindol-3-il] -5- (4-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] riazol-3-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 45 a partir de la hidrazida del ácido 4-fluoro-1-metil-lH-indol-3-carboxílico. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.97 (1H, s); 7.65 (2H, bs); 7.58 (1H, s); 7.52 (1H, s); 7.52 (1H, m) ; 7.25 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.10 (1H, m) ; 7.02 (1H, dd, J 9.2 y 2.4 Hz) , 6.98 (1H, dd, J 5.7 y 2.4 Hz) ; 6.96 (1H, dd, J 9.4 y 2.4 Hz); 6.78 (1H, dd, J 11.2 y 7.8 Hz); 4.20 (2H, t, J 6.6 Hz); 3.72 (3H, s); 2.64 (2H, m) ; 1.91 (2H, m) . APCI-MS m/z : 423 [MH+] . Ej emplo 47 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -indol-3-il] -5-(l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11 a partir de la hidrazida del ácido 1-met?l-lH-indol-3-carboxílico y lid) . ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.92 (1H, s); 8.12 (1H, d) ; 7.79 (3H, bs); 7.77 (1H, s); 7.71 (1H, d) ; 7.45 (1H, d) ; *.^ ** A ,*^ ^ ..LL* ,.* . ... ... * - . . - . ^ ^ 7.29 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 7.25 (1H, dd) ; 7.18 (1H, dd) ; 7.09 (1H, dd) ; 6.62 (1H, s); 4.40 (2H, t); 3.56 (3H, s); 2.88-2.78 (2H, m) ; 2.12 (2H, p) . APCI-MS m/z: 387 [MH+] . 5 Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 4- [1- (2-aminoetil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó por el método 10 descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (1H, s); 8.03 (3H, bs); 7.72 (1H, s); 7.81 (1H, dd) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.50 (1H, dd) ; 7.19 (1H, dt) ; 7.13 (1H, dt) ; 7.09 (1H, dd) ; 6.91 (1H, s) ; 4.50 (2H, t) ; 3.63 (3H, s); 3.40-3.30 (2H, m) . 15 APCI-MS m/z: 409 [MH+] . Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 4- [1- (4-aminobutil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 20 El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (1H, s); 7.84 (1H, s); 7.78 (1H, dd) ; 7.75 (3H, bs) ; 7.72 (1H, dd) ; 7.50 (1H, dd) ; 7.13 (2H, dt) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.71 (1H, s) ; 4.32 (2H, t); 3.59 (3H, s); 2.88-2.83 (2H, m) ; 1.85-1.93 (2H, m) ; 1.61-1.54 (2H, m) . APCI-MS m/z: 437 [MH+] . Ejemplo 50 Trifluoroacetato de 4- [1- (5-aminopentil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (1H, s) ; 7.82 (1H, s) ; 7.74 (1H, dd) ; 7.70 (3H, bs) ; 7.70 (1H, dd) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.12 (2H, dt) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.74 (1H, s); 4.28 (2H, t); 3.59 (3H, s) ; 2.79-2.74 (2H, m) ; 1.87-1.79 (2H, m) ; 1.60-1.53 (2H, m) ; 1.35-1.28 (2H, m) . APCI-MS m/z: 451 [MH+] . Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- [5-fluoro-1- (3-morfolin-4-il-propil) -indol-3-il] -2 ,4-dihidro- [1,2,4] -triazol-3-ona El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 26. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.95 (1H, s); 9.96 (1H, bs); 7.86 (1H, s); 7.77 (1H, dd) ; 7.74 (1H, dd) ; 7.50 (1H, dd) ; 7.16 (2H, dt) ; 7.13 (1H, dt) ; 7.07 (1H, dd) ; 6.78 (1H, s); 4.38 (2H, t) ; 3.99 (2H, d) ; 3.67 (2H, t) ; 3.61 (3H, s); 3.45 (2H, d) ; 3.24-3.14 (2H m) ; 3.14-3.00 (2H, m) ; 2.31-9.18 (2H, m) . APCI-MS m/z: 493 [MH+] . Ejemplo 52 Bistrifluoroacetato de 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- {5-fluoro-l- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil-indol-3-il] -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y 1-metilpiperazina. XH RMN (400 MHz, DMSO-de): d 11.95 (1H, s); 7.83 (1H, s) ; 7.77-7.73 (2H, m) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.16-7.10 (2H, m) ; 7.05 (1H, dd) ; 6.74 (1H, s); 4.36 (2H, t) ; 3.60 (3H, S) ; 2.80 (3H, s) ; 2-5 ppm (12H, señales amplias). APCI-MS m/z: 506 [MH+] . Ejemplo 53 Trifluoroacetato de N' - (3-{5-cloro-3- [3- (5-cloro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il] -indol-l-il}propil) -N,N-dimetilimidoformamida (compuesto A) y 3-{5-Cloro-3- [3- (5-cloro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l,5-dihidro-4H-l ,2 , 4-triazol-4-il] -indol-l-il}propilformamida (compuesto b) -* "i a) tert-Butil 3- { 5-cloro-3- [ ( {2- [ (5-cloro-l-metil- indol-3-il) -carbonil] hidrazino}carbonil) aminol- indol-1-il }propilcarbamato. El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo llf) , partiendo del éster tert-butilo del ácido [3- (3-azidocarbonil-5-cloro-indol-l-il) propil] -carbámico y 5-cloro-l-metil-indol-3-carbohidrazida que se preparan en analogía con la síntesis del Ejemplo 44c) y del Ejemplo 11 e) respectivamente. XH RMN (300 MHz, acetona-d5) : d 9.36 (IR, bs); 8.33 (1H, bs); 8.24 (IR, d) ; 8.09 (IR, s); 7.64 (IR, bs); 7.69 (IR, d) ; 7.59 (IR, s) ; 7.40 (IR, d) ; 7.37 (1H, d) ; 7.18 (1H, dd) ; 7.09 (1H, dd) ; 4.20 (2H, t); 3.84 (3H, s); 3.11-3.06 (2H, m) ; 1.98 (2H, p) ; 1.38 (9H, s) . APCI-MS m/z: 517 [MH+ - fcBu] y 473 [MH+ - Boc]. Una mezcla que consiste del compuesto a) (180 mg, 0.34 mmol), trimetilsililtriflato (307 µL, 1.7 mmol), trietilamina (236 µL, 1.7 mmol) y DMF seco (3 mL) , se calentó a 130°C durante 1 hora. El material crudo obtenido después de la evaporación consiste de dos compuestos. Los dos compuestos se separaron por RP-HPLC usando acetonitrilo/agua conteniendo TFA al 0.1% como la fase móvil y las fracciones apropiadas se liofilizaron para dar el compuesto A del título (118 mg, 55%) como un ,.,*í ¿. i ****** *.*.*. ******! * .*, i aceite cristalizado y el compuesto B del título (45 mg, 27%) como un sólido. Compuesto del título A: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.01 (IR, s) ; 9.02 (1H, dt) ; 8.08 (IR, d) ; 8.03 (IR, d) ; 7.87 (IR, s) ; 7.75 (IR, d) ; 7.53 (IR, d) ; 7.36 (1H, d) ; 7.30 (2H, dt) ; 6.77 (1H, s) ; 4.36 (2H, t); 3.61 (3H, s); 3.38-3.30 (2H, m) ; 3.14 (3H, s) ; 2.97 (3H, s) ; 2.12 (2H, p) . APCI-MS m/z: 510 y 512 [MH+] Compuesto del título B: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11.98 (1H, s) ; 8.14 (1H, bt) ; 8.10 (1H, d) ; 8.05 (1H, s); 7.85 (1H, s); 7.72 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.39 (1H, d) ; 7.27 (2H, dd) ; 6.75 (1H, s); 4.31 (2H, t); 3.60 (3H, S) ; 3.13-3.08 (2H, m) ; 1.98 (2H, p) . APCI-MS m/z: 483 y 485 [MH+] Ejemplo 54 Trifluoroacetato de N1 - (3-{5-Fluoro-3- [3- (4-fluoro-l- metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4- il] -indol-l-il}propil) -N,N-dimetilimidoformamida (compuesto A) y 3- {5-Fluoro-3- [3- (4-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5- dihidro-4H-l,2 , 4-triazol-4-il] -indol-l-il}propilformamida (compuesto B) El Compuesto A y el Compuesto B se prepararon análogamente como para los compuestos descritos en el Ejemplo 53. Compuesto A: APCI-MS: 478.2 [MH+] Compuesto B: APCI-MS: 451.1 [MH+] Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-cloro-indol-3-il] -5- (5-cloro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El Compuesto A del Ejemplo 53 se agitó en hidróxido de sodio ÍM (2 mL) a 100°C durante 2 horas. Se agregó ácido trifluoroacético y el producto crudo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 98%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.99 (1H, s) ; 8.09 (1H, d) 7.84 (1H, s); 7.78 (3H, bs) ; 7.77 (1H, d) ; 7.53 (1H, d) 7.35 (1H, d) ; 7.31 (1H, dd) ; 7.28 (1H, dd) ; 6.72 (1H, s) 4.39 (2H, t); 3.61 (3H, s) ; 2.86-2.77 (2H, m) ; 2.09 (2H, P ) . APCI -MS m/ z : 455 y 457 [MH+ ] . Ej emplo 56 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -6-fluoro-indolo-3-il] -5- (6-f luoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro-[1 , 2 , 4] triazol-3-ona ^ü.« El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.98 (1H, s) ; 8.10 (1H, dd) ; 7.83 (3H, bs); 7.78 (1H, s); 7.64 (1H, dd) ; 7.36 (1H, dd) ; 7.26 (1H, dd) ; 7.04 (1H, dt) ; 6.95 (1H, dt) ; 6.63 (1H, s); 4.36 (2H, t) ; 3.53 (3H, s) ; 2.88-2.78 (2H, m) ; 2.11 (2H, p) . APCI-MS m/z: 423 [MH+] . Ejemplo 57 Bistrifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (9H-pirido [3 , 4-b] indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] -triazol-3-ona a) 1,1-D?metiletil 3-[3-({ [2- ( 9H-ß-carbolin-3- ilcarbonil) hidrazino] carbonil }amino) -5-fluoro-lH- indol-1 il] propilcarbamato. El compuesto 45d) (108 mg, 0.30 mmol) en tolueno (3 mL) , se agregó a una solución de hidrazida del ácido 9H-ß-carbolino-3-carboxílico (68 mg, 0.30 mmol, preparado usando un proceso análogo al que se describe en la síntesis del compuesto 45 b) en THF (15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La sustancia cruda (153 mg, 91%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.02 (1H, bs); 10.21 (1H, bs); 8.96 (1H, s) ; 8.91 (1H, s) ; 8.62 (1H, bs) ; 8.45 (1H, d) ; 8.13 (1H, bs) ; 7.69 (1H, d) ; 7.63 (1H, dt) ; 7.56 (1H, s); 7.46 (1H, dd) ; 7.36-7.31 (2H, m) ; 7.00 (1H, dt) ; 6.96 (1H, bs); 4.15 (9H, t) ; 2.95-2.90 (2H, m) ; 1.84 (2H, p) ; 1.39 (9H, s). APCI-MS m/z: 560 [MH+] . b) éster tert-butilo del ácido (3-{ 3- [3- (9H-ß-carbolin- 3-il) -5-oxo-l, 5-dihidro- [1, 2, ] triazol-4-il] -5- fluoro-indol-1-il } -propil) -carbámico. Una suspensión de a) (75 mg, 0.135 mmol), N,0-bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida (360 µL, 1.35 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (115 µL, 0.675 mmol) en xileno seco (3 mL) , se agitó a 130°C en un vial sellado durante la noche. La mezcla se evaporó para dar el compuesto del subtítulo crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 542 [MH+] . El producto crudo de b) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético (1 mL) y diclorometano (4 mL) . La solución se agitó durante 1 hora y después se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (53 mg, 58%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.17 (1H, s) ; 11.78 (1H, s) ; 8.61 (2H, s); 8.30 (1H, d) ; 7.74 (3H, bs) ; 7.69 (1H, s); 7.56-7.64 (3H, m) , 7.30 (1H, dt) ; 7.03 (1H, dt) ; 6.92 (1H, dd) ; 4.30 (2H, t) ; 2.74-2.81 (9H, m) ; 2.03 (2H, p) .
APCI-MS m/z: 442 [MH+] . Ejemplo 58 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -S-naftalen-l-il-2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 57 partiendo de 45d) e hidrazida del ácido naftalen-1-carboxílico. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.28 (1H, s) ; 8.11-8.08 (1H, m) , 7.96 (1H, d) ; 7.93-7.90 (1H, m) ; 7.69 (3H, bs); 7.62 (1H, dd) ; 7.59 (1H, s) ; 7.55-7.43 (4H, m) , 7.08 (1H, dd) ; 6.98 (1H, dt) ; 4.15 (2H, t) ; 2.62-2.54 (2H, m) ; 1.87 (2H, p) APCI-MS m/z: 402 [MH+] . Ejemplo 59 Trifluoroacetato de 5- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -4-naftalen-l-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) éster tert-butilo del ácido [3- (5-fluoro-3- hidrazinocarbonil-indol-1-il) -propil] -carbámico. ¡ Precaución : se forma 1 equivalente de hidrazinio azida ! . El compuesto del subtítulo se prepara partiendo de 45c) (362 mg, 1 mmol) en THF (10 mL) e hidrato de hidracina (100 µL, 2 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con varias porciones de acetato de etilo. Las ? ii ?*. fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para dar el compuesto del subtítulo (332 mg, 95%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.16 (1H, bs) ; 8.05 (1H, bs); 7.82 (1H, dd) ; 7.56 (1H, dd) ; 7.07 (1H, dt) ; 6.96 (1H, bt); 4.34 (2H, bs); 4.21 (3H, t) ; 2.90-2.95 (2H, m) ; 1.89 (2H, p) ; 1.40 (9H, s) . APCI-MS m/z: 351 [MH+] . El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 57 partiendo del compuesto a) y 1-isocianato-naftaleno. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.16 (1H, s) ; 8.22-8.18 (1H, m) ; 8.12 (1H, d) ; 7.80 (1H, dd) ; 7.71-7.69 (1H, m) ; 7.70 (1H, s); 7.65-7.58 (3H, m) ; 7.56 (2H,d); 7.55 (1H, dd) ; 7.14 (1H, dt); 6.28 (1H, s) ; 4.03-3.90 (2H, m) ; 2.49-2.39 (2H, m) , 1.68 (2H, p) . APCI-MS m/z: 402 [MH+] . Ejemplo 60 Bistrifluoroacetato de 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- {5-fluoro-l- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -indol-3-il} -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) 4- [5-Fluoro-l- (2-hidroxi-etil) -indol-3-il] -5- (5- fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] trazol-3-ona. El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo 1.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12.92 (1H, s) ; 8.86 (1H, dd, 10.1 y 2.6Hz); 8.81 (1H, s); 8.72 (1H, dd, J 9.1 y 4.3Hz); 8.50 (1H, dd, J 8.4 y 4.5Hz); 8.15 (1H, dd, J 9.0 y 2.4Hz); 8.10 (1H, dd, J 9.0 y 2.1 Hz) ; 8.04 (1H, dd, J 9.3 y 2.4Hz); 7.80 (1H, s); 6.03 (1H, t, J 5.3Hz); 5.38 (2H, t, J 5.3Hz); 4.83 (2H, q, J 5.2Hz); 4.60 (3H, s). MS-APCI+: 410.2 [MH+] . b) 2-{5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5- oxo-1, 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol-il } etil éster del ácido metanosulfónico. El compuesto del subtítulo a) (82 mg, 0.2 mmol), anhídrido metanosulfónico (38 mg, 0.22 mmol) y piridina (0.5 mL) , se agitó en diclorometano seco (25 mL) durante la noche a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, se seco y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (47 mg, 48%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.93 (1H, s) ; 7.87 (1H, s) ; 7.86 (1H, d) ; 7.76 (1H, dd) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.19-7.09 (2H, m) ; 7.02 (1H, d) ; 6.71 (1H, s); 4.58-4.71 (4H, m) ; 3.56 (3H, s) ; 3.07 (3H, s) . APCI-MS m/z: 488 [MH+] . El compuesto b) (40 mg, 82 µmol) y 1-metil-piperazina (0.1 mL, 0.8 mmol) en etanol (4 mL) , se calentaron a 80°C durante la noche. Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (35 mg, 59%) . ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.94 (1H, s) ; 7.84 (1H, s); 7.77 (1H, dd) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.12 (2H, 5 dt); 7.02 (1H, dd) ; 6.73 (1H, s) ; 4.40 (2H, t) ; 3.59 (3H, s); 3.42-3.30 (2H, m) ; 3.12-2.88 (4H, m) ; 2.83 (2H, t); 2.76 (3H, s), 2.47-2.34 (2H, m) . APCI-MS m/z: 492 [MH+] . Ejemplo 61 10 Clorohidrato de 4- [1- (3-dimetilamino-propil) -5-fluoro- indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 25 partiendo del producto del 15 Ejemplo 18 y dimetilamina en etanol. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.95 (1H, s) ; 10.40 (1H, bs); 7.87 (1H, s); 7.79-7.75 (2H, m) ; 7.50 (1H, dd) ; 7.15 (1H, dt), 7.12 (1H, dt); 7.06 (1H, dd) ; 6.78 (1H, s) ; 4.40 (2H, t); 3.62 (3H, s); 3.11-3.04 (2H, m) ; 2.74 (6H, 20 s) ; 2.23 (2H, p) . APCI -MS m/ z : 451 [MH+ ] . Ej emplo 62 Clorohidrato de 4- [1- (3-etilamino-propil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (5-f luoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- 25 [1 , 2 , 4] triazol-3-ona .
El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 25 partiendo del producto del Ejemplo 18 y etilamina en metanol. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.95 (1H, S) ; 8.69 (2H, bs); 7.88 (1H, s); 7.79-7.75 (2H, m) ; 7.50 (1H, dd) ; 7.15 (1H, dt); 7.12 (1H, dt) ; 7.06 (1H, dd) ; 6.75 (1H, s) ; 4.43 (2H, t); 3.61 (3H, s) ; 2.92 (2H, q) ; 2.93-2.89 (2H, m) ; 2.17 (2H, p) ; 1.19 (3H, t) . APCI-MS m/z: 451 [MH+] . Ejemplo 63 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (6-benciloxi-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 45. El producto crudo obtenido se calentó a reflujo durante la noche en una mezcla de etanol (10 mL) e hidróxido de sodio ÍM (10 mL) . Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (220 mg, 50%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.90 (1H, s) ; 7.98 (1H, d) ; 7.83 (1H, s) ; 7.79 (3H, bs) ; 7.75 (1H, dd) ; 7.51-7.48 (2H, m) ; 7.43-7.40 (2H, m) ; 7.38-7.32 (1H, m) ; 7.16 (1H, dt); 7.12 (1H, d) , 7.04 (1H, dd) ; 6.90 (1H, dd) ; 6.50 (1H, s); 5.15 (2H, s); 4.39 (2H, t) ; 3.52 (3H, s); 2.86- 2.78 (2H, m) ; 2.11 (2H, p) . APCI-MS m/z: 511 [MH+] . Ejemplo 64 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il]-5- (6-hidroxi-l-metil-indol-3-il)-2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . El compuesto obtenido en el Ejemplo 63 (176 mg, 0.28 mmol) se disolvió en metanol (100 mL) y se agregó paladio (10% en peso en carbón mineral activado, 200 mg) . La mezcla se hidrógeno a temperatura ambiente a 60 psi durante la noche, se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título (104 mg, 69%) . *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.86 (1H, s) ; 9.29 (1H, bs) ; 7.89 (1H, d) ; 7.82 (1H, s) ; 7.80 (3H, bs); 7.75 (1H, dd) ; 7.15 (1H, dt); 7.03 (1H, dd) ; 6.68-6.73 (2H, m) ; 6.39 (1H, s); 4.39 (2H, t) ; 3.44 (3H, s) ; 2.86-2.78 (2H, m) ; 2.11 (2H, p) . APCI-MS m/z: 421 [MH+] . Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -7-bromo-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona '¿ *é ** *** * *¿**&k.*&*&*&J?iL* El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 11, partiendo de 7-bromo-indol . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.00 (1H, s) ; 7.86 (1H, s) ; 7.79 (1H, dd, J 9.0 y 2.5 Hz) ; 7.74 (3H, bs); 7.51 (1H, dd) ; 7.50 (1H, d, J 8.2Hz); 7.29 (1H, d, J 7.6HZ); 7.14 (1H, dt, J 9.2 y 2.7Hz); 7.01 (1H, t, J 7.7Hz); 6.74 (1H, s); 4.69 (2H, t, J 6.4Hz); 3.61 (3H, s); 2.88-2.79 (2H, m) ; 2.22-2.13 (2H, m) . APCI-MS m/z: 483 [MH+] . Ejemplo 66 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminometil-bencxl) -5-fluoro- xndol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) 3- (5-Fluoro-indol-l-ilmetil) -bencilamina. Se agregó hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite, 63 mg, 1.44 mmol) a una solución de 5-fluoroindol (150 mg, 1.11 mmol) en DMF seco (3 mL) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó 2- (3-bromometil-bencil) -isoindol-1, 3-diona (403 mg, 1.22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar, se agregó metilamina acuosa (40%, 5 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Se agregó acetato de etilo y la fase acuosa se lavó tres veces con agua, salmuera, se secó y se M ? ¿ **.n *á * 4?**, .***-¡s* *************. -** L?***? »?* - «- **, * **. % i. . * * ***. * *,* ***• x *>* t *** * . * . . *• *. * t * concentró para dar 312 mg del compuesto del subtítulo lo suficientemente puro para la siguiente etapa. b) éster tert-butilo del ácido [3- (5-fluoro-indol-1- ilmetil) bencil] -carbámico. A una solución agitada del a) crudo (0.31 g, 1.11 mmol) en THF (17 mL) , se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (247 mg, 1.13 mmol), seguido por hidróxido de sodio acuoso (ÍM, 1.7 mL) y agua (3.3 mL) . Después de 30 minutos, el THF se evapora y se agrega acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con agua, salmuera, se secan y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía instantánea para dar 231 mg (59%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.31-6.87 (8H, m) ; 6.51 (1H, d, J 3.0Hz); 5.29 (2H, s); 4.80 (1H, bs); 4.26 (2H, s); 1.45 (9H, s) . c) ácido 1- [3- (tert-butoxicarbonilamino-metil-bencil] - 5-fluoro-indol-3-carboxílico. Se agregan cloruro de tricloroacetilo (157 µL, 1.41 mmol) y piridina (22 µL, 2.82 mmol) a una solución del compuesto b) (100 mg, 0.28 mmol) en dioxano (1 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 2.5 horas y entonces se vacía en hielo. Se agregó acetato de etilo y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (1 mL) . Se agregó hidróxido de sodio acuoso (25%, 2.5 mL) y la mezcla se calienta hasta 90 °C durante 2.5 horas. Después de que se enfría la mezcla, se acidifica por la adición de ácido clorhídrico ÍM. La solución acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y se concentran para dar 119 mg del compuesto del subtítulo, suficientemente puro para la siguiente etapa. APCI-MS m/z: 299 [MH+] - tBoc. d) éster tert-butil del ácido [3- (3-azidocarbonil-5- fluoro-indol-1-ilmetil) -bencil] carbámico. El compuesto del subtítulo se preparó a partir del compuesto c) de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.93 (1H, dd, J 9.4 y 2.5Hz); 7.87 (1H, s); 7.35-6.98 (6H, m) ; 5.31 (2H, s); 4.84 (1H, bs); 4.29 (2H, s); 1.45 (9H, s). e) 4- [1- (3-tert-butoxicarbonilaminometil-bencil) -5- fluoro-lH-indol-3-il] -1- ( l-metil-indol-3- carbonil) semicarbazida.
?L? ?t?t?^_.
El compuesto d) en tolueno seco (1.5 mL) se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, esta solución se agregó a una mezcla del Ejemplo lie) (42 mg, 0.205 mmol) en THF seco (12 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del subtítulo crudo. APCI-MS m/z: 502 [MH+] -tBoc. Se agregaron N, O-bis (trimetilsilil) - trifluoroacetamida (0.47 mL, 1.78 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0.20 mL, 1.17 mmol) en xileno (2 mL) al compuesto e) (0.205 mmol) . La mezcla se calentó a 140°C durante 4 horas y posteriormente se evaporó. El residuo crudo se disolvió en ácido clorhídrico (3M en acetato de etilo) , se agitó durante 2 horas y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa y se liofilizaron para dar 23 mg (19%) del compuesto del título. 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.97 (1H, s); 8.15 (3H, bs) ; 7.93 (1H, s); 7.75 (1H, dd, J 10.0 y 2.6Hz); 7.65 (1H, dd, J 9.5 y 4.4Hz); 7.53 (1H, s); 7.50 (1H, dd, J 9.1 y 4.5Hz); 7.46-7.40 (2H, m) ; 7.23 (1H, d) ; 7.16-7.06 (3H, m) ; 6.75 (1H, s) ; 5.53 (2H, s); 4.04 (2H, q, J 5.9Hz); 3.57 (3H, s) . APCI-MS m/z: 485 [MH+] . k? i -a,.* * Ejemplo 67 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-metoxi-indol- 3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona 5 El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 66. Se preparó el éster tert-butilo del ácido [3- (3-azidocarbonil-5-metoxi- indol-1-il) -propil] -carbámico como se describe en el Ejemplo 44 c) partiendo de 5-metoxi-indol . 10 ?U RMN (400 MHz, DMSO-de): d 11.90 (1H, s); 8.11 (1H, d, J 7.8Hz); 7.82 (3H, bs) ; 7.69 (1H, s) ; 7.61 (1H, d, J 9.0Hz); 7.46 (1H, d, J 8.2 Hz) 7.25 (1H, dt, J 7.6Hz yl.3Hz); 7.17 (1H, dt, J 7.5 y 1.2Hz); 6.91 (1H, dd, 18.9 y 2.4Hz); 6.68 (1H, d, J 2.3Hz); 6.63 (1H, s); 4.35 (2H, 15 t, J 6.8Hz); 3.64 (3H, s) ; 3.57 (3H, s); 2.85-2.75 (2H, m) ; 2.15-2.05 (2H, m) . APCI-MS m/z: 417.1 [MH+] . Ejemplo 68 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 20 3-il] -5- (6-cloro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 66, partiendo de 45c) y la hidrazida del ácido 6-cloro-l-metil-indol-3- ^tMFÑFFß¡?:t'°l>*> -¿ i.** ? ?*?*** .t*?*i * carboxílico. La hidrazida se preparó como se describe en la síntesis del Ejemplo lie). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.98 (1H, S) ; 8.09 (1H, d, J 8.4Hz); 7.84 (1H, s) ; 7.81 (3H, bs); 7.75 (1H. dd, J 9.2 y 4.2Hz); 7.63 (1H, d, J 1.5Hz); 7.20 (1H, dd, J 8.6 y 1.9Hz); 7.15 (1H, dt, J 9.2 y 2.3Hz); 7.06 (1H, dd, J 9.3 y 2.3Hz); 6.68 (1H, s); 4.39 (2H, t J 6.8Hz); 3.58 (3H, s); 2.86-2.77 (2H, m) , 2.16-2.06 (2H, m) . APCI-MS m/z: 439 [MH+] . Ejemplo 69 Trifluoroacetato de 4- (8-amino-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-pirido(l,2-a]indol-10-il) -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dxhidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) éster tert-butilo del ácido ( 10-clorocarbonil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol-8-il) - carbámico. Una solución de éster tert-butilo del ácido (6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol-8-i1) -carbámico (400 mg, 10.40 mmol) en THF seco (5 mL) , se enfrió hasta 0°C. Se agregó trifosgeno (208 mg, 0.7 mmol) disuelto en THF seco (3 mL) y trietilamina (194 µL, 1.40 mmol). Se formó una precipitación. La reacción se permitió que alcanzara temperatura ambiente y después de 2 horas la mezcla se evaporó y el producto crudo se usó en la siguiente etapa.
J*L * * r^?afcjaaB APCI-MS m/z: 345 [MH+] (análisis ejecutado en una muestra apagada con metanol, de esta manera, la masa corresponde al metiléster) . b) éster tert-butilo del ácido (10-azidocarbonil- 6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol-8- il) carbámico. Una solución del compuesto a) (489 mg, 1.4 mmol) en DMF seco (6 mL) , se enfrió hasta 0°C. Se agregó sodio azida (227 mg, 3.5 mmoles). La reacción se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Esta se vació en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una cantidad mínima de agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La solución se evaporó y la mezcla cruda se usó en la siguiente etapa. IR: V: 2129.8 cm"1, 1666.4 cm"1. c) 4- (8-tert-butoxicarbonilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirido [1, 2-a] indol-10-il) -1- (5-fluoro-1-metil-indol- 3-carbonil) semicarbazida. El compuesto crudo b) se disolvió en tolueno (14 mL) y se calentó a 110°C durante 1.5 horas. El compuesto lie) (100 mg, 0.48 mmol) en THF seco (15 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche, se evaporó y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. .^.?dt??* APCI-MS m/z: 535 [MH+] . El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 1, obtenido como un mezcla de dos diastereoisómeros. Los diastereoisómeros pueden separarse por HPLC para dar 45 mg del isómero A y 51 mg del isómero B. Isómero A: H RMN (400 MHz, DMSO-de): 11.97 (1H, s) ; 8.07 (3H, bs), 7.85 (1H, dd, J 10.1 y 2.6 Hz) ; 7.57 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.48 (1H, dd J 9.0 y 4.5 Hz) ; 7.26 hasta 7.17 (2H, m) ; 7.16 hasta 7.04 (2H, m) ; 6.62 (1H, s) ; 4.56 hasta 4.48 (1H, m) ; 4.12 (1H, dt, J 12.1 y 4.8 Hz) ; 3.72 (1H, bs) ; 3.56 (3H, s); 3.19 (1H, dd, J 16.2 y 4.7 Hz); 2.63 (1H, dd, J 16.3 y 10.0 Hz); 2.45 hasta 2.37 (1 H, m) ; 2.24 hasta 2.11 (1H, m) . Isómero B: lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.98 (1H, s); 8.12 (3H, bs); 7.86 (1H, dd, J 10.2 y 2.7 Hz) ; 7.57 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.47 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz); 7.22 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.15 hasta 7.09 (2H, m) ; 7.05 (1H, t, J 7.1 Hz); 6.73 (1H, s); 4.56 hasta 4.48 (1H, m) ; 4.16 (1H, dt, J 11.7 y 4.7 Hz); 3.68 (1H, bs) ; 3.55 (3H, s) ; 3.08 (1H, dd, J 16.3 y 5.1 Hz); 2.87 (1H, dd, J 16.2 y 10.2 Hz); 2.47 hasta 2.39 (1H, m) ; 2.23 hasta 2.11 (1H, m) . APCI-MS m/z: 417 [MH+] .
El estereoisomerismo puede relacionarse con el carbono asimétrico en el anillo de 6 miembros, adyacente al grupo amino y al hecho de que una forma de atropisomerismo se forma en la etapa de cerrado del anillo. El indol del lado izquierdo, al cual se combina el anillo de seis miembros, y el indol del lado derecho no pueden rotar libremente. Los rotámeros se interconvierten cuando se calientan. Esto puede seguirse fácilmente por RMN. Ejemplo 70 Trifluoroacetato de 4- (8-Aminometil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-pirido [1 , 2-a] indol-10-il) -5- (l-metil-indazol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 13 a partir de 13a) e hidrazida del ácido l-metil-indazol-3-carboxílico. El producto se obtuvo como una mezcla de estereoisómeros (rotámeros) y puede detectarse por RMN (ref. Ejemplo 69).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12.28 (0.5H, s); 12.27 (0.5H, s), 8.07 (1H, dd, J 8.3 y 14.5 Hz); 7.86 (3H, bs); 7.62 (1 H, dd, J 8.4 y 2.5 Hz); 7.48 hasta 7.41 (2H, m) ; 7.25 (1 H, t, J 7.6 Hz); 7.14 hasta 6.92 (3H, m) ; 4.51 hasta 4.40 (1H, m) ; 4.00 hasta 3.88 (1H, dq, J 15.4 y 4.5 Hz); 3.81 (1.5H, s); 3.79 (1.5H, s) ; 3.07 (1H, dt, J 16.2 y 4.1 Hz); 3.01 hasta 2.85 (2H, m) ; 2.63 hasta 2.43 (1H, m) ; 2.33 hasta 2.24 (1H, m) ; 2.24 hasta 2.13 (1H, m) ; 1.91 hasta 1.73 (1H, m) . APCI-MS m/z: 414 [MH+] . Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 4- (2-Aminometil-2 ,3-dihidro- pirrolo[l,2-a] indol-9-il) -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3- il) -2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
H a) 4- (2-Azidometil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [1, 2-a] indol- 9-il) -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . El compuesto del subtítulo se preparó de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 69 partiendo del Ejemplo lie) y 2-azidometil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [1, 2- a] indol-9-carbonil azida. APCI-MS m/z: 443 [MH+] . El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11, y se obtiene como una mezcla de estereisómeros (rotámeros) que puede detectarse por RMN (ref. Ejemplo 70) . U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.92 (1H, s); 7.95 (3H, bs) ; 7.81 (1H, dd, J 10.0 y 2.6 Hz); 7.48 (1H, dd, 19.0 y 4.6 Hz); 7.43 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.20 hasta 7.08 (3H, m) ; 7.00 (1H, bt, J 7.7 Hz); 6.79 (1H, d, J 1.9 Hz) ; 4.48 hasta 4.37 (1H, m) ; 4.11 (0.5H, dd, J 10.7 y 5.9 Hz) ; 4.03 (0.5H, dd, J 10.2 y 6.6 Hz) ; 3.58 (1.5H, s) ; 3.57 (1.5H, s); 3.35 hasta 3.24 (1H, m) ; 3.21 hasta 2.94 (3H, m) ; 2.84 (0.5H, dd, J 16.7 y 7.0 Hz); 2.71 (0.5H, dd, J 16.3 y 5.8 Hz) . APCI-MS m/z: 417 [MH+] . Ejemplo 72 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -6-hidroxi-indol- 3-il-] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -6- benciloxi-indol-3-il-] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3- íl) -2, 4-dihidro- [1,2, 4] triazol-3-ona . El compuesto del subtítulo se preparó por el método descrito en el Ejemplo 44. APCI-MS m/z: 511 [MH+] . El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 64, partiendo de a) . l*? * .s**l* ** i -******** . **. **!l l ****** 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11.88 (1H, s) ; 9.30 (1H, s) ; 7.83 hasta 7.70 (4H, m) ; 7.52 hasta 7.45 (2H, m) ; 7.10 (1H, bt, J 8.4 Hz); 7.01 (1H, d, J 8.4 Hz); 6.96 (1H, s) ; 6.66 hasta 6.59 (2H, m) ; 4.23 (2H, t, J 6.7 Hz); 3.56 5 (3H, s); 2.80 (2H, m) ; 2.06 (2H, m) . APCI-MS m/z: 421 [MH+] . Ejemplo 73 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -6-fluoro-indol- 3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol- 10 3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11. XH RMN (400 MHz, acetona-d6) : d 10.99 (1H, bs) ; 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.56 (1H, s), 7.31 hasta 7.39 (3H, m) ; 7.23 15 (1H, t, J 7.0 Hz); 7.16 (1H, t, J 7.0 Hz) ; 6.87 (1H, dt, J 9.2 y 2.3 Hz); 6.68 (1H, s); 4.40 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 3.55 (3H, s); 3.18 (2H, t, J 6.4 Hz) ; 2.84 (2H, bs); 2.17 (2H, m) . MS-ESI+: m/z 405.2 [MH+] . 20 Ejemplo 74 Clorohidrato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (3-bromo-fenil) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 45c) e 25 hidrazida del ácido 3-bromo-benzoico.
?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.20 (1H, s); 7.71 (1H, s) ; 7.63 hasta 7.67 (2H, m) ; 7.55 (1H, s); 7.32 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.22 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.04 hasta 7.11 (2H, m) ; 4.29 (2H. t, J 7.2 Hz) ; 2.71 (2H, t, J 7.4 Hz); 2.00 (2H, m) . MS-ESI+: m/z 430.1 [MH+] . Ejemplo 75 Clorohidrato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (4-bromo-fenil) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 66 partiendo del Ejemplo 45c) e hidrazida del ácido 4-bromo-benzoico. ?H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.20 (1H, s) , 7.98 (2H, bs); 7.75 (1H, s); 7.75 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz) ; 7.50 (2H, dm, J 8.4 Hz); 7.38 (2H, dm, J 8.6 Hz) ; 7.06 (1H, dt, J 9.2 y 2.5 Hz); 6.99 (1H, dd, J 9.5 y 2.5 Hz) ; 4.32 (2H, t, J 6.7 Hz); 2.70 (2H, m) ; 2.02 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 430.0 [MH+] . Ejemplo 76 Trxfluoroacetato de 4- [1- (3-Aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (3 , 5-dicloro-fenil) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 66 partiendo del Ejemplo 45c) e hidrazida del ácido 3, 5-dicloro-benzoico.
XH RMN (400MHz, DMSO-de) : d 11.34 (1H, s) ; 7.75 (1H, s); 7.66 hasta 7.83 (2H, m) ; 7.65 (1H, dd, J 9.7 y 5.3 Hz) ; 7.61 (1H, t, J 1.9 Hz); 7.34 (2H, d, J 1.9 Hz); 7.07 hasta 7.12 (2H, m) ; 4.31 (2H, t, J 6.9 Hz); 2.74 (2H, bs) ; 2.00 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 420.0 [MH+] . Ejemplo 77 Clorohidrato de 4- [l-l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona a) 1-Bencil-l-azonia-biciclo [2,2,1] heptano metanosulfonato. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.22 mL, 2.85 mmoles) en diclorometano (2 mL) gota a gota a una solución enfriada en hielo de N-bencil-4-hidroximetil-piperidina (531 mg, 2.59 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.66 mL, 3.88 mmoles) en diclorometano (3 mL) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, se diluyó con tert-butil metil éster, se lavó con agua y salmuera. Los solventes se removieron para dar el compuesto del subtítulo. ?U RMN (400 MHz, CDCl3):d 7.63 (2H, m) ; 7.41 (3H, m) ; 5.03 (2H, s); 3.88 (2H, m) ; 3.65 (2H, s) ; 3.40 (2H, m) ; 2.88 (1H, m) ; 2.83 (3H, s) ; 2.27 (2H, m) ; 1.73 (2H, m) . b) 1- ( l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -5-fluoro-indol . .i ím ** -á* , fcajj.a, , .... -, a . ** * * . . *. * . ** * ** * ' -.^^..jfa Se agregó 5-fluoro-indol (391 mg, 2.89 mmoles) en DMF (2 mL) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 116 mg, 3.04 mmoles) en DMF (2 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, se agregó el compuesto a) (987 mg, 3.47 mmoles), disuelto en DMF (6 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo como una mezcla de dos isómeros de constitución. La cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato de etilo-metanol, 20:80:5) dio el compuesto del subtítulo (138 mg, 15%) y 1- [2- (1-bencil-pirrolidin-3-il) -etil] -5-fluoro-lH-indol (338 mg, 36%). Compuesto del subtítulo: ?U RMN (400MHz, CDC13) : d 7.22 hasta 7.19 (6H, m) ; 7.20 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz) ; 7.07 (1 H, d, J 3.0 Hz) ; 6.41 (1 H, dd, J 3.2 y 1.8 Hz) ; 3.95 (2H, d, J 7.2 Hz); 3.46 (2H, s); 2.86 (2H, bd, J 11.6 Hz) 1.77 hasta 1.92 (4H, m) ; 1.49 hasta 1.61 (3H, m) ; 1.35 (2H, m) . APCI-MS: 323.2 [MH+] . 1- [2- (l-bencil-pirrolidin-3-il) -etil] -5-fluoro-lH-indol (isómero de constitución): XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.22 hasta 7.3 2 (7H, m) . 7.18 (dd, J 9.0 y 3.3 Hz) ; 7.04 (1H, d, J 3.2 Hz); 6.93 (1H, dt, J 9.0 y 2.5 Hz) ; 6.40 (1H, dd, J 3.1 y 0.6 Hz) ; 4.06 * 4 ^ - jtatfMaiia (2H, m) ; 3.57 (2H, J 12.8 Hz); 2.73 (1H, m) ; 2.63 (1H, m) ; 2.49 (1H, m) ; 2.17 hasta 1.81 (5H, m) ; 1.42 (1H, m) . APCI-MS: 323.2 [MH+] . c) [1- (l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -5-fluoro-indol-3- il] -2, 2, 2-tricloro-etanona . Se agregó piridina (40 µL, 471 µmol) y cloruro de tricloroacetilo (0.14 mL, 1.28 mmol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto del subtítulo b) (138 mg, 428 µmol) en diclorometano (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (heptano-acetato de etilo-metanol, 50:50:1 seguida por 0:100:2) dio el compuesto del subtítulo (336 mg, 78%). APCI-MS: 467.1, 469.0 [MH+] . d) hidrazida del ácido 1- (l-bencil-piperidin-4- ilmetil) -5-fluoro-lH-indo1-3-carboxílico . Se agregó hidrato de hidrazida (33 µL, 672 µmol) al compuesto c) (157 mg, 336 µmol) en THF (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 80°C, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con salmuera y se secó sobre carbonato de sodio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-metanol- u ».^ **- - amoniaco; 90:10:0 seguido por 80:20:2) dio 95 mg (74%) del compuesto del subtítulo. APCI-MS: 381.3 [MH+] . e) 1- (l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -5-fluoro-lH-indol- 5 3-carbonil azida. Se agregó nitrato de sodio (34 mg, 499 µmol), disuelto en una mínima cantidad de agua, al compuesto d) (95 mg, 250 µmol) en agua/ácido acético (1:1, 1 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó después de 10 aproximadamente 2 minutos con agua y acetato de etilo y se neutralizó con carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio 100 mg del compuesto del subtítulo en una rendimiento cuantitativo. 15 IR: V: 2132 (vs) , 1673 (s) . El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 partiendo del compuesto del subtítulo e) y el producto del Ejemplo lie). ?U RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s) ; 10.14 (1H, bs) ; 20 7.72 (1H, s); 7.65 (1H, dd, J 9.0 y 4.2 Hz); 7.60 (1H, dd, J 10.1 y 4.5 Hz); 7.50 hasta 7.52 (2H, m) ; 7.43 hasta 7.45 (3H, m) ; 7.41 (1H, dd, 19.0 y 4.5 Hz) ; 7.01 hasta 7.10 (3H, m) ; 6.82 (1H, s) ; 4.21 (2H, d, J 5.0 Hz); 4.14 (2H, d, 17.1 Hz); 3.54 (3H, s); 3.28 (2H, m) ; 2.80 (2H, 25 bq, J 10.6 Hz) ; 2.03 (1H, m) ; 1.47 hasta 1.69 (4H, m) ; Kte faafia Li.. ^ lAito ti ,. .. jjfejia— MS-LSIMS+: m/z 553.3 [MH+] . Ejemplo 78 Clorohidrato de 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -4- (5-fluoro-l-?iperidin-4-ilmetil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título en el Ejemplo 77 se hidrógeno en ácido acético/metanol (1:1) a 50 psi (3.51 kg/cm2) durante 24 horas con paladio en carbono (10%) para dar el compuesto del título. ?U RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s); 8.51 (1H, bs); 8.23 (1H, bs); 7.75 (1H, s) ; 7.65 hasta 7.71 (2H, m) ; 7.45 (1 H, dd, J 9.0 y 4.5 Hz); 7.02 hasta 7.12 (3H, m) ; 6.75 (1 H, s); 4.17 (2H, d, J 7.3 Hz) ; 3.56 (3H, s); 3.25 (2H, bd, J 12.5 Hz); 2.80 (2H, bq, J 10.3 Hz) ; 2.12 (1H, m) ; 1.62 (2H, bd, J 12.4 Hz) ; 1.36 (2H, bq, 1 12.0 Hz) . MS-LSIMS+: m/z 463.1 [MH+] . Ejemplo 79 Clorohidrato de 4- [1- (l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -indol-3-il] -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 77. Durante la síntesis del compuesto del título, se obtiene también un isómero de constitución como un intermediario (ref. Ejemplo 77). Esto se usa para la síntesis del Ejemplo 81.
XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s) ; 8.04 (1H, bd, J 8.0 Hz); 7.66 (1H, s) ; 7.64 (1H, bs) ; 7.39 (1H, d, J 8.4 Hz); 7.18 hasta 7.36 (8H, m) ; 7.10 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.04 (1H, t, J 8.3 Hz); 6.62 (1H, bs) ; 4.16 (2H, d, 16.8 5 Hz); 3.43 (2H, bs) ; 3.32 (3H, s) ; 2.79 (2H, m) ; 1.85 (3H, m) ; 1.45 (2H, m) ; 1.29 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 517.3 [MH+] . Ejemplo 80 Trifluoroacetato de 5- (l-metil-indol-3-il) -4- (1- 10 piperidin-4-ilmetxl-indol-3-il) -2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 78 partiendo del compuesto del título en el Ejemplo 79. 15 XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.90 (1H, s) ; 8.48 (1H, bs) ; 8.18 (1H, bs); 8.04 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 7.70 (1H, s); 7.67 (1H, d, J 8.5 Hz); 7.43 (1H, d, j 8.2Hz); 7.20 hasta 7.27 (3H, m) ; 7.13 (1H, t, J 7.4 Hz) ; 7.06 (1H, t, J 7.5 Hz) ; 6.67 (1H, s); 4.20 (2H, s); 3.54 (3H, s) ; 3.31 (2H, m) , 20 2.83 (2H, bq, J 11.4 Hz); 2.17 (1H, bs); 1.66 (2H, bd, J 11.8 Hz); 1.39 (2H, bq, J 11.3 Hz) . MS-LSIMS+: m/z 427.1 [MH+] . 25 ... **J **?* r-t?ifii(i¿^t¿afe*--'-"¿^ • • • Ejemplo 81 Clorohidrato de 4-{l- [2- (l-bencil-pirrolidin-3-xl) -etxl] -indol-3-il} -5- (l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dxhidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 77, partiendo del isómero de constitución derivado en la síntesis del compuesto del título en el Ejemplo 79. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (lH,s); 8.09 (1H, d, J 8.0Hz); 7.72 (lH,s); 7.60 (1H, d, J 8.6 Hz); 7.41 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.20 hasta 7.25 (8H, m) ; 7.13 (1H, t, J 7.5 Hz); 7.04 (1H, t, J 7.7 Hz); 6.59 (1H, s) ; 4.25 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.54 (1H, bs); 3.50 (3H, s) ; 3.32 (2H, s) ; 2.70 (1H, m) ; 2.40 (1H, bs); 2.14 (1H, bs) ; 1.82 hasta 1.99 (4H, m) ; 1.43 (1H, m) . MS-LSIMS+: m/z 517.3 [ [MH+] . Ejemplo 82 Clorohidrato de 5- (l-metil-indol-3-il) 4- [1- (2-pirrolidin- 3-il-etil) -indol-3-il] -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 78 partiendo del compuesto del título en el Ejemplo 81. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.89 (1H, s); 8.06 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.72 (1H, s) ; 7.63 (1H, d, J 8.6 Hz); 7.40 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.19 hasta 7.23 (3H, m) ; 7.12 (1H, t, J 7.5 Hz); 7.02 (1H, t, J 7.4 Hz) ; 6.59 (1H, s) ; 4.27 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.50 (3H, s); 3.04 (1H, m) ; 2.95 (1H, m) ; 2.84 (1H, m) ; 2.51 (1H, m) ; 1.84 hasta 1.97 (5H, m) ; 1.39 (1H, m) . MS-ESI+: m/z 427.1 [MH+] . Ejemplo 83 Clorohidrato del éster metilo del ácido l-(3- dimetilamino-propil) -3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) - 5-oxo-l,5-dihidro- [1,2 , 4] triazol-4-il] -indol-5- carboxílico. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, partiendo del éster metilo del ácido 3- azidocarbonil-1- (3-dimetilamino-propil) -lH-indol-5- carboxílico y el producto del Ejemplo lie) . XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.98 (1H, s) ; 7.88 (1H, dd, J 15.5 y 2.7 Hz) ; 7.84 (2H, s); 7.76 (1H, d, 8.8 Hz); 7.70 (1H, dd, J 10.1 y 2.7 Hz) ; 7.46 (1H, dd J 9.0 y 4.4 Hz); 7.09 (1H, dt, J 9.2 y 2.7 Hz) ; 6.71 (1H, s) ; 4.32 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.56 (3H, s) ; 3.79 (3H, s); 2.13 (2H, t, J 6.9Hz) ; 2.08 (6H, s) ; 1.92 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 491.0 [MH+] . Ejemplo 84 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (l-metil-6-trif luorometil-indol-3-il) -2 , 4- dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11 partiendo de la hidrazida del ácido 1, 6-dimetil-indol-3-carboxílico y el producto del Ejemplo lid) . XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.99 (1H, s); 8.22 (1H, d, J 8.3Hz); 7.88 (1H, s) ; 7.70 (5H, m) ; 7.44 (1H, dd, J 9.5 y 1.3 Hz); 7.10 (1H, td, J 9.1 y 2.5 Hz) ; 7.02 (1H, dd, J 9.1, 9.5 Hz); 6.83 (1H, s); 4.34 (2H, t, J 6.7 Hz); 3.65 (3H, s); 2.77 (1H, bs) ; 2.03 (2H,m). MS-LSIMS+: m/z 473.1 [MH+] , 474.1 [MH2+] . Ejemplo 85 Trxfluoroacetato de 3-{4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5-OXO-4 , 5-dihidro- [1,2,4] triazol-3-xl} -1-metil-indol-5-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 11 partiendo de la hidrazida del ácido 5-ciano-l-metil-indol-3-carboxílico y el producto del Ejemplo lid) . 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.03 (1H, s); 8.41 (1H, d, J 1.5 Hz); 7.79 (1H, s) ; 7.65 (4H, m) ; 7.59 (1H, dd, J 8.6 y 1.7 Hz); 7.11 (1H, dt, J 7.2 y 2.5 Hz) ; 7.05 (1H, dd, J 7.3 y 2.5 Hz); 6.83 (1H, s); 4.33 (2H, t, J 6.8 Hz); 3.62 (3H, s); 2.76 (2H, m) ; 2.03 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z 430.2 [MH+] . ^ ? ? ^ ^ ^ ^ ¿j S„_a a aa». . * . a- . * **.* *,,*.**.... **** *** ** * * „**. * * * ¡^^^6^* Ejemplo 86 Diclorohidrato de 4-{l- [3- (4-bencil-piperazin-l-il) -propil] -5-fluoro-indol-3-il}-5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y 1-bencil-piperazina . XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.95 (1H, dd) ; 7.35 hasta 7.20 (8H); 7.05 (2H, m) ; 6.95 (2H, m) ; 6.15 (1H, s); 4.10 (2H, d, J 4.6 Hz); 3.30 (2H, s) ; 3.20 (3H, s) , 2.40 hasta 2.25 (8H); 1.95 (2H, d, J 4.6 Hz); 1.15 (2H) . APCI-MS m/z: 582.1 [MH+] . Ejemplo 87 Clorohidrato de 4-{5-fluoro-l- [3- (2-hidroxi-etilamino) -propil] -indol-3-il} -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y 2-amino-etanol . XH RMN (400MHz, CDC13) : d 7.85 (2H, m) ; 7.35 (2H, m) ; 7.30 (1H, s); 7.05 (2H, m) ; 6.95 (2H, m) ; 6.40 (1H, s); 4.10 (2H, m) ; 3.95 (3H, s); 3.55 (2H, m) ; 3.30 (2H, s) ; 2.55 (2H, m) ; 2.00 (2H, m) . APCI-MS m/z: 467.1 [MH+] . . .. ki...
Ejemplo 88 Clorohidrato de 4- [1- (3-bencilamino-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y bencilamina. ?U RMN (400MHz, CDC13) : .d 9.15 (1H, bs) ; 7.85 (1H, dd) ; 7.20 hasta 7.10 (8H); 7.00 (2H, m) ; 6.25 (1H, s); 4.40 (2H, s); 4.10 (2H, d, J 4.3 Hz) ; 3.25 (3H, s) ; 2.25 (2H, d, J 4.3 Hz); 1.55 (1H, bs); 1.05 (2H, m) . APCI-MS m/z: 514.1 [MH+] . Ejemplo 89 Diclorohidrato de 4-{l- [3- (3,5-dimetil-piperazin-l-il) -propil] -5-fluoro-indol-3-il}-5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2,4-dihidro-[l,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y 2, 6-d?metil-p?perazina. XH RMN (400MHz, CD30D) : d 7.55 (1H, s); 7.45 (2H, m) ; 7.20 (1H, m) ; 7.00 (1H, m) ; 6.90 (2H, m) ; 6.65 (1H, s); 4.15 (2H, t, J 3.7 Hz); 3.65 (2H, m) ; 3.55 (3H, s); 3.05 (2H, t, J 3.7 Hz); 2.25 (3H, m) ; 1.60 (6H, s); 1.05 (2H, m) . APCI-MS m/z: 520.4 [MH+] . •?y fiHtfÍÉ ^¡¡¡¿ Ejemplo 90 Clorohidrato de 4-{l- [3- (2 , 6-dxmetil-morfolin-4-il) -propil] -5-fluoro-indol-3-il}-5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-xl) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona . El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 18 y 2, 6-dimetil-morfolina. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 7.90 (1H, s); 7.85 (2H, m) ; 7.55 (1H, m) ; 7.15 (2H, m) ; 7.00 (1H, m) ; 6.80 (1H, s); 4.35 (2H, t); 3.60 (3H, s); 3.55 (2H, d) ; 3.15 hasta 3.00 (4H, m) ; 2.55 (2H, t) ; 1.15 (6H, 2s) ; 1.00 (2H, m) . APCI-MS m/z: 521.1 [MH+] . Ejemplo 91 Diclorohidrato de 5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) 4-{5-fluoro-1- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -butil] -indol-3-il) - 2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 partiendo del producto del Ejemplo 19 y 1-metilpiperazina. XH RMN (400MHz, CD30D) : d 7.80 (1H, s); 7.55 (2H, m) ; 7.20 (1H, m) ; 7.00 (2H, m) ; 6.90 (1H, m) ; 6.60 (1H, s) ; 4.15 (2H, t); 3.50-3.40 (10H, m) ; 3.15 (3H, s) ; 3.00 (3H, s); 2.25 (3H, m) ; 0.95 (2H, m) . APCI-MS m/z. 520.1 [MH+] .
Ejemplo 92 Clorohidrato del éster metilo del ácido 3-{5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol-l-ilmetil}-bencimidico. a) 3- [ (5-Fluoro-indol-l-?l)metil]benzonitrilo. A una solución de 3g (22.2 mmoles) de 5-fluoroindol en 90 ml de DMF seco, se le agregó 8.28 g (23 mmoles) de NaH y 4.51 g (23 mmoles) de 3-bromometil benzonitrilo. La mezcla se agitó durante la noche y posteriormente se distribuyó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano/hexano (1/1), para dar 5.75 g (76%) del producto del subtítulo. XH-RMN: (CDC13) :5.30 (2H, s); 6.55 (1H, d) ; 6.90 (1H, tt) ; 7.15 (1H, q) ; 7.20 (1H, d) ; 7.30-7.40 (3H, m) , 7.55 (1H, t) ; 7.60 (1H, dd) . APCI-MS m/z: 251.2 [MH+] . b) 3-{ [5-fluoro-3- (2, 2, 2-tricloroacet?l) -indol-1- iljmetil }benzonitr?lo . A una solución agitada y enfriada del producto de a) (5.50 g, 22.2 mmoles) en 120 ml de dioxano seco y piridina (3.5 ml, 45 mmoles), se le inyectó lentamente a ,^J»,|, „ ^ ., ... .******-.* ~ • » > « i"" ?--" través de un septo, cloruro de tricloroacetilo (5.4 ml, 45 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C, se enfrió y se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con 5 acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano 1/1) para dar 5.6g (84%) del producto del subtítulo como un aceite. 10 XH-RMN (CDC13) : 5.45 (2H,s); 7.10 (1H, tt) ; 7.15 (1H, q) ; 7.30 (1H, d) ; 7.45-7.50 (2H, m) ; 7.60 (1H, d) ; 8.11 (1H, dd) ; 8.25 (1H, s) . APCI-MS m/z: 395.5 [MH+] . c) hidrazida del ácido 1- (3-Cianobencil) -5-fluoro- 15 indol-3-carboxílico. A una solución de 5.5 g (14 mmoles) del producto de b) en 80 ml de THF, se le agregó 1.2 ml (28 mmoles) de hidrato de hidrazida y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C. Después de completar la conversión del material 20 de partida, el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de TBME/MeOH para proporcionar 2.8 g (79%) del producto del subtítulo. XH-RMN (DMSO-de) : 8.10 (1H, s) ; 8.0 (1H, dd) ; 7.90 (1H, m) ; 7.70 (4H, m) ; 7.25 (1H, tt) ; 5.75 (2H, s) ; 4.5 (1H, 25 bs) ; 3.50 (2H, bs); APCI-MS m/z: 309.1 [MH+] . d) 1- (3-Cianobencil) -5-fiuoro-indol-3-carbonil azida. El producto de c) (2.8 g, 9 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (30 ml) y la solución se enfrió en un baño con hielo. Después, la solución de nitrato de sodio (1.25 g, 11.8 mmoles) en 20 ml de agua se agregó gota a gota mientras que un sólido blanco se comenzó a precipitar inmediatamente. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y se agregó 100 ml de agua fría y el compuesto precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó in vacuo durante la noche a temperatura ambiente para dar 2.7 g (67%) del compuesto del subtítulo. IR: (película) 2133.1, 1669.95, 1515.25, 1466.04, 1191.71 ^-RMN: (CDC13) : 7.85 (1H, dd) , 7.85 (1H, s); 7.60 (1H, d) ; 7.4 (2H, m) ; 7.25 (1H, d) ; 7.15 (1H, q) ; 7.0 (1H, tt) ; 5.5 (2H, s) e) 3- ( {5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5- oxo-1, 5-dihidro-4H-l,2, 4-triazol-4-il] -indol-1- il }metil) benzonitrilo. El producto de d) (1.36 g, 9 mmoles) se disolvió en 25 ml de tolueno y la solución se calentó a 90°C durante 6 horas. El tolueno se evaporó, y el isocianato crudo se disolvió en 35 mL de DMF seco y se agregó 0.86 g (9 mmoles) del producto de hidrazida del Ejemplo lie), y la 2 *** **k * mezcla resultante se agitó durante la noche. Se agregó trietilamina (4.84 mL, 36 mmoles) seguido por la adición lenta de trimetil silil triflato (6.5 mL, 36 mmoles) que se inyectó con una jeringa. La mezcla se agitó bajo 5 nitrógeno a 80°C durante la noche y se vació en 500 mL de agua enfriada con hielo. El precipitado formado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó in vacuo a 40°C durante la noche. La recristalización a partir de TBME/MeOH proporcionó 0.97 g (56%) del compuesto del 10 subtítulo. XH-RMN (DMSO-d6) : 7.95 (IR, s) ; 7.70-7.60 (5H, m) ; 7.50 (2H, d) ; 7.45 (IR, m) ; 7.00 (3H, m) ; 6.85 (IR, s) ; 5.55 (2H, s) ; 3.55 (3H, s) . APCI-MS m/z: 481.1 [MH+] . 15 Una solución de 0.96 g (0.02 mmol) del producto de e) en 25 mL de metanol seco, se saturó con una corriente suave de gas de cloruro de hidrógeno bajo agitación y enfriamiento eficiente en un baño de hielo con sal. Después, se agita durante la noche a temperatura 20 ambiente, se evapora, se disuelve en metanol (20 mL) y se precipita con acetato de etilo para dar el producto del título como un polvo amarillo pálido. ^-RMN (DMSO-d6) : 8.00 (1H, s); 7.65 (2H, m) ; 5.60 (1H, q) ; 7.50 (4H, m) ; 7.00 (3H, m) ; 6.55 (1H, s) ; 5.55 (2H, 25 s); 3.50 (3H, s) ; 3.00 (3H, s). ¡g^gg¡^ APCI-MS m/z: 523.1 [MH+] . Ejemplo 93 Clorohidrato de 3- ({5-Fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il] -indol-l-il}metxl) -N,N-dimetilbencencarboximidamida.
A una suspensión de 90 mg (0.16 mmol) del producto del Ejemplo 92 en etanol absoluto (5 ml) se le agregó 3 mmoles (7 mL) de dimetilamina (40% en etanol) y la mezcla se agitó y se calentó en un tubo sellado a 80°C durante la noche. Los volátiles se evaporaron y el crudo se trituró con acetato de etilo. La purificación por medio de HPLC preparativa (gel de sílice C-18, MeCN/agua conteniendo 0.1% de TFA, gradiente 10-90% de MeCN) y la liofilización a partir de 10 mL de HCl (3N), dio el compuesto del título.
XH-RMN (DMSO-de): 12.00 (1H, s); 9.20 (1H, bs) ; 8.00 (1H, s); 7.75 (1H, dd) , 7.55-7.45 (8H, m) ; 7.05 (1H, m) ; 6.85 (1H, s); 3.55 (3H, s) ; 3.70 (6H, s) ; 3.55 (3H, s). APCI-MS m/z: 526.1 [MH+] . Ejemplo 94 Clorohidrato de N-bencil-3- ({5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il] -indol-l-il}metil)bencencarboximidamida. Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 93, partiendo del producto del Ejemplo 92 y 1.1 equivalentes de bencilamina. XH-RMN (DMSO-de): 8.10 (1H, s) ; 8.05 (1H, s); 7.75 (3H, m) ; 7.25-7.35 (7H, m) ; 7.10 (4H, m) ; 6.85 (1H, s); 5.60 (2H, s); 4.80 (2H, s); 3.55 (3H, s). APCI-MS m/z: 588.1 [MH+] . Ejemplo 95 Clorohidrato de 3- ( {5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il] -indo -1-il}metil)bencencarboximidamida. Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 93, partiendo del producto del Ejemplo 92 y un exceso de hidróxido de amonio. XH-RMN (DMSO-de): 10.1 (1H, bs) ; 8.05 (1H, s); 8.00 (1H, s) ; 7.70 (2H, m) ; 7.60-7.50 (3H, m) ; 7.05. (3H, m) ; 6.85 ( 1H, s ) ; 3 . 55 ( 3H, s ) ; 5 . 50 ( 2H, s ) .
APCI-MS m/ z . 4 99 . 0 [MH+ ] . Ej emplo 96 Clorohidrato de 4- (5-fluoro-l-{3- [imino (4- morfolinil)metil]bencil}-indol-3-il) -5- (5-fluoro-l-metil- 5 indol-3-il) -2 , 4-dihxdro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona. Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 93, partiendo del producto del Ejemplo 92 y 1.1 equivalentes de morfolina. XH-RMN (MeOD+TFA) : 8.60 (1H, s) ; 8.55 (1H, s); 8.05 (2H, 10 m) ; 7.85 (3H, m) ; 7.25 (3H, m) ; 7.15 (1H, s); 5.55 (2H, s); 4.00 (4H, m) , 3.75-3.65 (4H, m) ; 3.50 (3H, s) . APCI-MS m/z: 569.2 [MH+] . Ejemplo 97 Clorohidrato de 3- ( {5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-1-metil- 15 indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-xl] - indol-l-il}metil) -N-isopropilbencencarboximidamida. Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 93, partiendo del producto del Ejemplo 92 y 1.1 equivalentes de isopropil amina. 20 XH-RMN (DMSO-de): 8.05 (1H, s); 7.85 (2H, m) ; 7.50 (3H, m) ; 7.45 (2H, m) ; 7.05 (4H, m) ; 6.85 (1H, s); 5.50 (2H, s); 4.05 (1H, m) ; 3.50 (3H, s); 3.35 (1H, bs); 1.25 (6H, d) . APCI-MS m/z: 540.1 [MH+] . 25 Ejemplo 98 Trifluoroacetato de N- (3-{5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol- 4-il] -indol-l-il}propxl) guanidxna. A una solución del producto del Ejemplo 2 (0.12 g, 0.248 mmol) en etanol absoluto, se le agregó 1- formamidino-3, 5-dimetilpirazol (0.06 g, 0.30 mmol) y sulfato ácido de sodio (0.05 g, 1.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C. Después de la evaporación del solvente, el crudo se disolvió en metanol y la solución se acidificó con TFA hasta un pH de alrededor de 2. La solución acida se sometió a HPLC preparativa (gel de sílice C-18, MeCN/agua conteniendo 0.1% de TFA, gradiente 10-90% de MeCN). La liofilización a partir de agua dio 37 mg del compuesto del título. XH-RMN (CD30D) : 8.10 (1H, m) ; 7.55 (1H, dd) ; 7.45 (2H, m) ; 7.99 (1H, m) ; 6.90 (2H, m) ; 6.60 (1H, s); 4.30 (2H, t) ; 3.15 (3H, s); 2.10 (2H, t) ; 1.10 (2H, t) . APCI-MS m/z: 465.1 [MH+] . Ejemplo 99 4-{5-Fluoro-3-[3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l,5-dihidro-4H-l ,2 , 4-triazol-4-il] -indol-1-il}butanonitrilo .
A una solución del producto del Ejemplo 18 (0.86 g, 1.77 mmol) en DMF seco (25 mL) , se le agregó cianuro de potasio (0.18 g, 2.77 mmoles) y la mezcla se agitó y se í,1,. á %¡k - * 4^é j* j. calentó a 50°C durante la noche ba o nitrógeno. El solvente se evaporó, y ei residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron con agua y se secaron. Después de la evaporación, el producto crudo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc) para producir 0.46 g (61%) del producto del título. XH-RMN (CD30D) : 8.10 (1H, s); 7.55 (1H, m) ; 7.45 (1H, m) ; 7.11 (2H, m) ; 7.00 (2H, m) ; 6.60 (1H, s) , 4.11 (3H, s); 3.55 (2H, t); 2.55 (2H, t) , 2.00 (2H, m) . APCI-MS m/z: 432.1 [MH+] . Ejemplo 100 Clorohidrato de 4-{5-fluoro-3- [3- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro-4H-l , 2 , 4-triazol-4-il] -indol-1-il } -N,N-dimetilbutanimidamida .
Una suspensión agitada del producto del Ejemplo 99 en metanol, seco, se saturó con gas de HCl. Después, la mezcla se agitó durante la noche, el solvente se evaporó y el resto se secó in vacuo durante 3 horas. Esto se disolvió en 10 mL de metanol, y se agregó 10 mL de dimetilamina (40% en metanol) . La mezcla se calentó en un tubo sellado con agitación durante la noche a 80°C. después de enfriar y evaporar, el residuo se purificó por HPLC preparativa (gel de sílice C-18, acetonitrilo/agua conteniendo 0.1% de TFA, gradiente 10-90% de acetonitrilo) . La liofilización a partir de agua dio el compuesto del título. XH-RMN (CD3OD) : 8.00 (1H, s) ; 7.60 (1H, m) ; 7.50 (2H, m) ; 7.35 (1H, m) ; 7.1 (2H, m) ; 6.56 (1H, s) ; 3.55 (3H, s) ; 3.10 (3H, s); 3.15 (3H, s); 2.95 (2H, t) , 2.55 (2H, t); 2.1 (2H, m) . APCI-MS m/z: 479.1 [MH+] . Ejemplo 101 5-(5-Fluoro-l-metil-indol-3-il)-4-{l-[l-(2,2,2-trifluoro-etil) -piperidin-4-il] -indol-3-il} -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 11.91 (1H, s); 7.9) (1H, s) ; 7.77 hasta 7.71 (2H, m) ; 7.45 (1H, dd, J 9.1 y 4.5 Hz) ; 7.25 hasta 7.21 (2H, m) ; 7.11 hasta 7.03 (2H, m) ; 6.58 (1H, s); 4.54 (1H, m) ; 3.54 (3H, s); 3.32-3.24 (2H, m) ; >..«.».» a.? 3.10 hasta 3.05 (2H, m) ; 2.77 hasta 2.64 (2H, m) ; 2.08 hasta 1.97 (4H, m) . APCI-MS m/z: 513 [MH+] . Ejemplo 102 5 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (5-bromo-piridin-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol- 3-ona. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 45 partiendo del producto del 10 Ejemplo 45d) e hidrazida del ácido 5-bromo-nicotínico . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.45 (1H, s) ; 8.68 (1H, d) ; 8.48 (1H, d); 8.00 (1H, m) ; 7.89 (3H, bs) ; 7.80 (1H, s) ; 7.70 (1H, m) ; 7.16 hasta 7.09 (2H, m) ; 4.35 (2H, m) ; 2.75 (2H, m) ; 2.04 (2H, m) . 15 APCI-MS m/z: 431 [MH+] . Ejemplo 103 Diclorohidrato de 4 , 5-Bis- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro- indol-3-il] -2,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó por el método 20 descrito en el Ejemplo 6. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.97 (1H, s); 8.07 (3H, bs); 7.92 (3H, bs); 7.86 (1H, s); 7.76 hasta 7.72 (2H, m) ; 7.61 (1H, dd, J 9.1 y 4.5 Hz) ; 7.15 hasta 7.09 (2H, m) ; 7.00 (1H, dd, J 9.3 y 2.4 Hz) ; 6.80 (1H, s) ; 4.41 (2H, m) ; 4.11 (2H, m) ; 2.81 (2H, m) ; 2.57 (2H, m) ; 2. 12 (2H, m) ; 1.80 (2H, m) . APCI-MS m/z: 466 [MH+] . Ejemplo 104 Clorohxdrato de 4-{l- [2- (2-aminoetoxi) -etil] -5-fluoro-indol-3-il}-5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el Ejemplo 44. El cerrado del anillo y la desprotección finales se ejecutaron como se describe por el Ejemplo 66. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 11.97 (1H, s) ; 7.86 (1H, s) ; 7.90 hasta 7.66 (5H); 7.47 (1H, dd, J 8.9 y 4.5 Hz) ; 7.13 hasta 7.06 (2H, m) ; 7.00 (1H, dd, J 9.4 y 2.5 Hz) ; 6.70 (1H, s); 4.48 (1H, m) , 3.80 (2H, m) ; 3.57 (3H, s) ; 3.55 (2H, m) ; 2.89 (2H, m) . APCI-MS m/z: 453 [MH+] . Ejemplo 105 Clorohidrato del éster metilo del ácido 3- (3-{5-fluoro-3-[3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l ,5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -indol-1-xl}-propilamino) -propiónico. El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 24. XH RMN para la amina (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s); 7.75 (1H, s); 7.72 (1H, dd, J 10.1 y 2.5 Hz) ; 7.68 (1H, dd, J 9.1 y 4.3 Hz) ; 7.47 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz); 7.12- 7.06 (2H, m) ; 7.02 (1H, dd, J 9.4 y 2.5 Hz); 6.67 (1H, s); 4.30 (2H, m) ; 3.57 (6H, 2s), 2.68 (2H, m) ; 2.50 hasta 2.38 (4H, m) , 1.90 (2H, ) . APCI-MS m/z: 509 [MH+] . Ejemplo 106 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3- (3-{5-fluoro- 3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il] -xndol-1-il} -propilamino) -propiónico. El compuesto del título obtenido en el Ejemplo 105 (193 mg, 0.38 mmol) se agitó en hidróxido de sodio acuoso (25%, 13 mL) y etanol (1.5 mL) a 90 durante 1.5 horas. Se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó para dar 171 mg (74%) del producto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) = d 12.80 (1H, bs) ; 11.94 (1H, s); 8.55 (2H, bs) 7.81 (1H, s); 7.75 (1H, dd, J 10.1 y 2.5 Hz); 7.73 (1H, dd, J 9.1 y 4.3 Hz) ; 7.48 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz); 7.16 hasta 7.07 (2H, m) ; 7.04 (1H, dd, J 9.3 y 2.5 Hz) ; 6.73 (1H, s) ; 4.36 (2H, m) ; 3.59 (3H, s); 3.12 (2H, m) ; 2.97 (2H, m) ; 2.64 (2H, m) ; 2.14 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z: 495 [MH+] . l*i*k * Ejemplo 107 Clorohidrato de 1- (3-aminopropil) -3- [3- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -5-oxo-l , 5-dihxdro- [1 ,2,4] triazol-4-il] -1-indol-5-carbonitrxlo . El compuesto del título se preparó por el método descrito en el Ejemplo 66. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.99 (1H, s); 8.05 (3H, bs) 8.01 (1H, s); 7.96 (1H, d, J 8.7 Hz) ; 7.91 (1H, bs); 7.75 (1H, dd, J 10.1 y 2.5 Hz); 7.65 (1H, dd, J 8.7 y 1.4 Hz) , 7.48 (1H, dd, J 9.0 y 4.6 Hz) ; 7.10 (1H, ddd, J 11.6, 9.0 y 2.5 Hz); 6.74 (1H, s) ; 4.46 (2H, m) ; 3.60 (3H, s) ; 2.79 (2H, m) ; 2.12 (2H, m) . MS-LSIMS+: m/z: 430 [MH+] . Ejemplo 108 Dxclorohidrato de 2- (3-aminopropil) -4- [1- (3-amxno-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . a) 4- [1- (3-azido-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5- fluoro-l-metil-indol-3-il) -2, -dihidro- [l,2,4]triazol-3-ona. El compuesto del título 18 (580 mg, 1.19 mmol) y azida de sodio (117 mg, 1.79 mmol), se agitaron en DMF (5 mL) a 70 °C durante 0.5 horas. Se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró in vacuo. El residuo sólido se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar 460 mg (95%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.92 (1H, bs) 7.79 (1H, s); 7.73 hasta 7.67 (2H, m) ; 7.47 (1H, m) ; 7.15 hasta 7.01 (3H); 6.76 (lH,s); 4.33 (2H, m) ; 3.58 (3H, s); 2.49 (2H, m) ; 2.05 (2H, m) . APCI-MS m/z: 449 [MH+] . b) éster tert-butilo del ácido { 3- [4- [1- (3-azido- propil) -5-fluoro-indol-3-il] -3- (5-fluoro-1-metil- indol-3-il) -5-OXO-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] triazol-1-il] - propil } -carbámico . El compuesto del subtítulo a) (100 mg, 0.22 mmol), éster tert-butilo del ácido (3-bromo-propil) -carbámico (80 mg, 0.34 mmol) y carbonato de potasio (61 mg, 0.44 mmol), se agitaron en DMF (2 mL) a 70°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-tolueno, 3:1) dio 116 mg (87%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, dd, J 9.9 y 2.5 Hz); 7.70 (1H, dd, J 8.9 y 4.3 Hz) ; 7.48 (1H, dd, J 9.0 y 4.4 Hz) ; 7.15 hasta 7.07 (3H), 6.90 (1H, bs); 6.76 (1H, s); 4.34 (2H, m) ; 3.85 (2H, m) ; 3.59 (3H, s); 3.31 (2H, m) ; 3.09 (2H, m) ; 2.06 (2H, m) ; 1.94 (2H, m) ; 1.38 (9H, s) .
Ia& ¿* & .-»* * ' APCI-MS m/z: 606.5 [MH+] . c) éster tert-butilo del ácido { 3- [4- [1- (3-amino- propil) -5-fluoro-indol-3-il] -3- (5-fluoro-1-metil- indol-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro- [l,2,4]triazol-l-il]- 5 propil } -carbámico . El compuesto del subtítulo b) (107 mg, 0.18 mmol), trifenilfosfina (232 mg, 0.88 mmol) y agua (32 µL, 1.77 mmol) se agitaron en THF (4 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hidróxido de amonio acuoso 10 (25%, --0.1 mL) , y la mezcla se agitó durante 0.5 horas y se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 25% en agua, 100:10:1) dio 66 mg (65%) del compuesto del subtítulo. APCI-MA m/z: 580 [MH+] . 15 El compuesto del subtítulo c) se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1, 5 mL) . Se agregó ácido clorhídrico (aproximadamente 50 µL) y la solución se agitó a 70°C durante 0.5 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en agua y se liofilizó. 20 *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.30 (3H, bs); 8.15 (3H, bs) ; 7.94 (1H, s); 7.84 (1H, dd, J 10.0 y 2.6 Hz) ; 7.79 (1H, dd, J 9.1 y 4.3 Hz); 7.50 (1H, dd, J 9.1 y 4.5 Hz); 7.16 hasta 7.09 (2H, m) ; 7.07 (1H, dd, J 9.3 y 2.5 Hz) ; 6.68 (1H, s); 4.42 (2H, m) ; 3.96 (2H, m) ; 3.60 (3H, s); 2.97 25 (2H, m) ; 2.78 (2H, m) ; 2.15 (4H, m) . *~?*? sFFBttm¿ £ ¡a?? ... * .a ^ .afti t, , J&L^a.
APCI-MS m/z: 480 [MH+] . Ejemplo 109 Trifluoroacetato de 4- [1 (S) - (3 (S) -dxetilamino-ciclopentil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-fluoro-1-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona . El producto del Ejemplo 3 (29.0 mg, 60.0 µmol) se disolvió en 1 mL de metanol, y se aplicó en una columna de sílice de 30 mL. La base libre se eluyó con amoniaco-cloruro de metiieno saturado-metanol (6:1) para producir 24.6 mg (57 µmol) durante la evaporación. Esto se disolvió en trimetilortoformato-dimetilformamida (2 mL, 3:1), acetaldehído (32 µl, 570 µmol) y cianoborohidruro de sodio (18 mg, 285 µmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación, el residuo se corrió a través de una columna de sílice y la base libre se eluyó con amoniaco-cloruro de metiieno saturado-metanol (6:1). El producto crudo que resultó de la evaporación de los eluídos se sometió a purificación por HPLC (C-18, 0.1% de ácido trifluoroacético en metanol-agua 35:65) para producir 15.7 mg (42%) del producto del título. XH-RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.80 (1H, s) ; 7.76 (1H, dd J 2.4 y 9.9Hz); 7.67 (1H, dd, J 4.1 y 9.0 Hz); 7.39 (1H, dd, J 4.1 y 8.7 Hz); 7.13 (1H, dt, J 2.3 y 9.0 Hz) ; 7.09-7 . 00 ( 2H , m) ; 6 . 73 ( 1H, s ) ; 5 . 29 ( 1H, sim. m. J 7 . 5Hz ) ; 4.11-4.02 (1H, m) ; 3.61 (3H, s) ; 3.53-3.39 (1H, m) ; 3.25-3.12 (1H, m) ; 2.96-2.90 (2H, m) ; 2.65-2.43 (3H, m) ; 2.26-2.17 (1H, m) ; 2.07-1.98 (1H, m) ; 1.49-1.29 (6H, m) . APCI-MS m/z: 505.3[MH+]. Ejemplo 110 4- [1- (3-Bromopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (l-H-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. Se agregó trifenilfosfina (0.168, 0.64 mmol) a una mezcla de 4- [1- (3-hidroxi-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (l-H-indol-3-il)-2,4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-ona (0.230 g, 0.59 mmol), sintetizado de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1, trifenilfosfina (0.168 g, 0.64 mmol) y tetrabromometano (0.218 g, 0.66 mmol) en THF seco (15 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, el LCMS mostró que todavía quedaba algo de material de partida. Se agregó tetrabromometano (0.198 g, 0.60 mmol) y trifenilfosfina (0.158 g, 0.60 mmol) adicional, y la solución se permitió que procediera durante 20 horas más a temperatura ambiente. La evaporación y la cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol, gradiente hasta 100/5) proporcionó 0.165 g (57%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.87 (1H, s); 11.10 (1H, s) ; 8.07 (1H, d) ; 7.81 (1H, s); 7.70 (1H, dd) ; 7.37 (1H, d) ; 7.18-7.08 (3H, m) ; 7.02 (1H, dd) ; 4.39 (2H, t) ; 3.45 (2H, t) ; 2.34 (2H, p) . APCI-MS m/z: 456.1 [MH+] . Ejemplo 111 Clorohidrato de 4- [1- (3-cianopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (l-H-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
Se agregó cianuro de potasio (0.040 g, 0.614 mmol), disuelto en una pequeña cantidad de agua, al producto del Ejemplo 110 (0.052 g, 0.114 mmol) en THF (3.0 mL) y la solución se agitó durante 16 horas a 50°C. La evaporación y la cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol, gradiente hasta 100/5) proporcionó 0.014 g (31%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.87 (1H, s); 11.18 (1H, s) ; 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, s); 7.70 (1H, dd) ; 7.37 (1H, d) ; 7.18-7.08 (3H, m) ; 7.01 (1H, dd) ; 6.67 (1H, dd) ; 4.33 (2H, t); 2.48 (2H, t); 2.12 (2H, p) . LCI-MS m/ z : 401 . 2 [MH+ ] Ej emplo 112 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (l-H-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2 , 4] triazol-3-ona . Se agregó sodio azida (0.014 g, 0.215 mmol) al producto del Ejemplo 110 (0.053 g, 0.116 mmol) en THF ti t .J j. i Saji lt t l-afc 4 (3.5 mL) y agua (0.35 mL) para proporcionar una solución que se calentó a reflujo durante 6 horas. La evaporación, seguida por destilación azeotrópica con algo de THF, proporcionó un residuo seco. Esto se disolvió en piridina seca (5.0 mL) junto con trifenilfosfina (0.114 g, 0.435 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agregó NH3 al 25% (acuoso) (1.0 mL) , y la mezcla resultante se agitó durante otras 16 horas. La evaporación seguida por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol/NH3 al 25% (acuoso) , gradientes hasta 30/70/2) proporcionó el compuesto del título como la base libre. Esto se disolvió en metanol junto con ácido trifluoroacético (0.100 mL, 1.30 mmol). La evaporación, seguida por la adición de agua y la liofilización proporciona 29 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s); 11.18 (1H, s) ; 8.10 (1H, d) ; 7.83 (1H, s); 7.77 (3H, bs) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.38 (1H, d) ; 7.25-6.99 (3H, m) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.54 (1H, dd) ; 4.37 (2H, t); 2.80 (2H, m) ; 2.08 (2H, p) . ESI-MS m/z: 391.1 [MH+] . Ejemplo 113 Diclorohidrato de 4- [1- (3- (- (4-metil-l-piperazinil) ) -5- fluoro-indol-3-il] -5- (l-H-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] riazol-3-ona. 'l**á* s;*i *** *** * , *. j..** -t *¡- * **,.l-**.l ..-:. *^j ¡^ á ^jg?^j^^^^^^*!^^__ ¿_£___ Se calentó 1-metil-piperazina (0.068 g, 0.677 mmol) y el producto del Ejemplo 110 (0.0615, 0.135 mmol) a reflujo en THF (5.0 mL) durante 5 horas. La evaporación y cromatografía en sílice (diclorometano/metanol/NH3 al 25% (acuoso), 100/10/1) proporcionó 0.037 g (50%), del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s) ; 11.27 (1H, s); 8.11 (1H, d) ; 7.84 (1H, s) ; 7.76 (1H, dd) ; 7.40 (1H, d) ; 7.17 (1H, t); 7.15-7.10 (2H, m) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.62 (1H, dd) ; 4.39 (2H, m) ; 3.63-3.08 (9H, m amplio); 2.81 (4H, bs); 2.22 (2H, m amplio) . APCI-MS m/z: 474.3 [MH+] . Ejemplo 114 4- [5-Fluoro-l- (3-hidroxipropil) -indol-3-il] -5- (1-iso-propil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 ,2 , 4] triazol-3-ona. El compuesto del título se sintetizó usando el mismo método como para la síntesis del producto del Ejemplo 1. ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.87 (1H, s); 8.10 (1H, d) 7.82 (1H, s); 7.68 (1H, dd) ; 7.49 (1H, d) ; 7.21 (1H, t) 7.15 (1H, t); 7.09 (1H, dt) , 6.94 (1H, dd) ; 6.56 (1H, s) 4.67 (1H, t); 4.57 (1H, p) ; 4.34 (2H, t) , 3.41 (2H, q) 1.94 (2H, p) ; 1.01 (6H, d) . APCI-MS m/z: 434.1 [MH+] ¿1...Í.M.-Í, *:,!- .il?.** -i -1 aÜ¡ Ejemplo 115 Clorohidrato de 4- (l-metil-lH-indol-3-il) -5- (8- aminometil-6,7,8, 9-tetrahidro-pirido[l ,2-a] indol-10-il) - 2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona . a) hidrazida 8-azidometil-6, 7,8, 9-tetrahidro- pirido [1, 2-a] indol-10-carboxílico. ¡Precaución ! ¡El subproducto para esta síntesis, la sal de hidrazin azida, es un explosivo y no deberá aislarse o concentrarse ! . Se agregó hidrato de hidracina (0.445 mL, 9.20 mmoles) al producto del Ejemplo 13a) (0.655 g, 2.218 mmoles) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y agua (50 mL) . La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se evaporaron hasta obtener 0.640 g (99%) del compuesto del subtítulo. U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.65 (1H, s); 7.80 (1H, d) 7.40 (1H, d) ; 7.14 (1H, t) ; 7.11 (1H, t); 4.45 (2H, bs) 4.34 (1H, m) ; 3.90 (1H, dt) ; 3.52 (2H, d) ; 3.43 (1H, dd) 2.78 (1H, dd) ; 2.20-9.05 (2H, m) ; 1.80-1.70 (1H, m) , 1.65 (1H, m) . APCI-MS m/z: 285.1 [MH+] b) 4- (l-metil-lH-indol-3-il) -5- (8-azidometil-6, ,8,9- tetrahidro-pirido [1, 2-a] indol-10-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona. Se agitó l-metil-l-H-indol-3-carbonil azida (0.222 g, 1.109 mmol) en tolueno seco (10 mL) a 130°C durante dos horas. La evaporación proporcionó un aceite (0.189 g) . A este aceite se le agregó el producto a) (0.315, 1.10 mmol) disuelto en DMF seco (10 mL) y la solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (0.775 mL, 5.56 mmoles) seguido por trimetilsilil triflato (1.000 mL, 5.53 mmoles) y la mezcla resultante se calentó bajo agitación a 130°C durante 5 horas. La solución se vació en agua (150 mL) .
La filtración y la cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol, gradiente desde 100/1 hasta 100/5) proporcionó 0.121 g (25%) del compuesto del subtítulo. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (1H, s) ; 7.46 (1H, s) ; 7.39 (1H, d) ; 7.29 (1H, d) ; 7.27 (1H, dd) ; 7.16 (1H, d) ; 7.12 (1H, t) ; 7.01 (1H, t) ; 6.94(1H, t) ; 6.87 (1H, t) ; 4.22 (1H, m) ; 3.80 (1H, dt); 3.70 (3H, s) ; 3.35 (1H, d) , 3.09 (1H, m) ; 3.02 (1H, dd) ; 2.34 (1H, dd) ; 2.07 (1H, d) ; 1.91 (1H, m) ; 1.65 (1H, m) . APCI-MS m/z: 439.3 [MH+] . a i _ El producto de b) (0.110 g, 0.251 mmol) y trifenilfosfina (0.328 g, 1.254 mmol) se agitó en piridina (10 mL) durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó amoniaco (acuoso, 25%) (3 mL) y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. La evaporación y la cromatografía en gel de sílice (diclorometano-metanol/NH3 al 25% acuoso), 90/10/2) proporcionó 0.063 g del compuesto del título en la forma de la base libre. Esto se disolvió en agua (50 mL) junto con HCl 10M (1 mL) . La liofilización proporcionó 0.069 g (67%) del producto del título como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.99 (1H, s); 8.16 (3H, bs) 7.57 (1H, s); 7.37 (1H, d) ; 7.18 (1H, d) ; 7.24 (1H, d) 7.19 (1H, d) ; 7.10 (1H, t) ; 7.00 (1H, t) ; 6.96 (1H, t) 6.86 (1H, t); 4.29-4.22 (1H, m) ; 3.79 (1H, dt) ; 3.71 (3H, s); 3.20 (2H, dd) ; 2.83 (2H, p) ; 2.21 (1H, d) ; 2.11 (1H, m) ; 1.70 (1H, m) . LSIMS+ m/z : 413.3 [MH]+ Los productos del Ejemplo 116 hasta el Ejemplo 133 se preparan análogamente al Ejemplo 66, partiendo del producto del Ejemplo 45c) y la hidrazida apropiada. Ejemplo 116 Diclorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (2-quinolinil) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.47 (1H, s) ; 8.41 (1H, d) 8.12 (3H. bs); 7.96 (1H, dd) ; 7.93 (1H, t); 7.81 (1H, s) 7.68 (1H, dd) ; 7.65 (1H, t) ; 7.56 (1H, t) ; 7.23 (lH,d) 7.04 (1H, dt); 6.99 (1H, dd) ; 4.38 (2H, t) ; 2.78 (2H, b) 2.09 (2H, p) . LSI-MS m/z: 403.1 [MH+] Ejemplo 117 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (2-naftil) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.24 (1H, s) ; 8.04 (3H, bs) ; 7.98 (1H, s); 7.87-7.83 (3H, m) ; 7.73-7.68 (2H, m) ; 7.55-7.48 (3H, m) ; 7.10-7.02 (2H, m) ; 4.36 (2H, t) ; 2.74 (2H, h) ; 2.06 (2H, p) . LSI-MS m/z: 402.1 [MH+] Ejemplo 118 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5-fenil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.15 (lH,bs); 8.02 (3H,bs); 7.76 (lH,s); 7.68 (1H, dd) ; 7.40-7.28 (4H, m) ; 7.09 (1H, dt); 7.01 (1H, dd) ; 4.34 (2H, t); 2.70 (2H, m) ; 2.04 (2H, P) • LSI-MS m/z: 352.0 [MH+] Ejemplo 119 Clorohidrato de 4- [1- (3-amino-propil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (4-bifenil) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona • * » A, * ,,fam. , 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.18 (1H, bs), 8.11 (3H, bs); 7.83 (1H, s) ; 7.71 (1H, dd) ; 7.65-7.69 (4H, m) ; 7.50 (1H, s); 7.49 (1H, d) ; 7.43 (1H, 7.35 (1H, t) ; 7.13-7.05 (2H, m) ; 4.37 (2H, t); 2.74 (2H, m) ; 2.06 (2H, 9) ; 5 LSI-MS m/z: 428.1 [MH+] Ejemplo 120 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (4-fenoxi-fenil) -2 ,4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.11 (1H, s); 7.94 (3H, bs) ; 10 7.79 (1H, s); 7.68 (1H, dd) ; 7.41-7.36 (4H, m) ; 7.16 (1H, t); 7.10 (1H, t); 6.99 (3H, d) ; 6.89 (2H, d) ; 4.35 (2H,t); 2.73 (2H, m) ; 2.04 (2H, p) . ESI-MS m/z: 444.1 [MH+] Ejemplo 121 15 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (1-etoxi-fenil-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2 , 4] triazol- 3-ona XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.15 (1H, s) ; 7.80 (2H, bs) ; 7.72 (1H, s); 7.66 (1H, dd) ; 7.18 (1H, t) ; 7.11 (1H, dt) ; 20 7.06 (1H, dd) ; 6.95-6.87 (3H, m) ; 4.31 (2H, t) ; 3.73 (2H, q) ; 2.76 (2H, t) ; 2.02 (2H, p) ; 1.13 (3H, t) . APCI-MS: m/z 396.1 [MH+] 25 Ejemplo 122 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (4-fenil-l-metil-pirrol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona ?U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.82 (1H, s); 7.77 (3H, bs); 7.46 (1H, dd) ; 7.21-7.17 (2H, m) ; 7.08 (1H, tt) ; 7.02-6.94 (4H, m) ; 6.88 (1H, s) ; 6.83 (1H, d) ; 6.73 (1H, dd) , 4.10 (2H, t); 3.56 (3H, s); 2.70 (2H, m) ; 1.90 (2H, p) . APCI-MS m/z: 431.2 [MH+] Ejemplo 123 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (5-etil-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro-[1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 11.87 (1H, s) ; 7.84 (1H, s) ; 7.77 (1H, s); 7.75 (2H, bs) ; 7.72 (1H, dd) ; 7.33 (1H, d) ; 7.13 (1H, dt); 7.08 (1H, dd) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.62 (1H, s); 4.45 (2H, t) ; 3.54 (3H, s); 2.77 (2H, ) ; 2.66 (2H, q) ; 2.06 (2H, p) ; 1.17 (3H, t) . Ejemplo 124 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (5-cloro-l-metxl-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (1H, s), 8.08 (1H, d) ; 7.82 (1H, s); 7.80 (2H, bs); 7.73 (1H, dd) ; 7.50 (1H, d) ; 7.26 (1H, dd) ; 7.14 (1H, dt); 7.05 (1H, dd) ; 6.69 (1H, s); 4.37 (2H, t) ; 3.58 (3H, s) ; 2.80 (2H, bs) ; 2.09 (2H, P). APCI-MS m/z: 439.1 [MH+] Ejemplo 125 5 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (5-metoxi-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.88 (1H, s); 7.77 (1H, (2H, bs); 7.72 (1H, dd) ; 7.48 (1H, d) ; 7.34 (1H, d) ; 7.14 10 (1H, dt); 7.06 (1H, dd) ; 6.86 (1H, dd) ; 6.63 (1H, s); 4.35 (2H, t); 3.68 (3H, s); 3.54 (3H, s); 2.77 (2H, m) ; 2.06 (2H, p) . APCI-MS m/z: 435.3 [MH+] Ejemplo 126 15 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol- 3-il] -5- (1 , 2-dimetil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.97 (1H, s); 7.66 (2H, bs) ; 7.55 (1H, s); 7.47 (1H, dd) ; 7.32 (1H, d) ; 7.22 (1H, d) ; 20 7.09-6.93 (2H, m) ; 6.90 (1H, dd) ; 6.84 (1H, dt) ; 4.15 (2H, t); 3.59 (3H, s); 2.57 (2H, m) ; 2.28 (3H, s) ; 1.85 (2H, p) . 25 Ejemplo 127 Trifluoroacetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (6-metoxi-l-metil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.87 (1H, s); 7.95 (1H, d) ; 7.81 (1H, s); 7.77 (2H, bs) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.13 (1H, dt); 7.02 (1H. dd) ; 6.96 (1H, dd) ; 6.79 (1H, dd) ; 6.47 (1H, s) ; 4.37 (2H, t) ; 3.79 (3H, s); 3.51 (3H, s) ; 2.80 (2H, m) ; 2.09 (2H, p) . Ejemplo 128 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il]-5- (l,5-dimetil-indol-3-xl) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.85 (1H, bs) ; 7.65 (1H, dd) ; 7.62 (1H, s) ; 7.97 (1H, d) ; 7.15-7.10 (2H, m) ; 7.04 (1H, dd) ; 6.67 (1H, s) ; 4.44 (2H, t) ; 3.78-3.75 (2H, m) ; 3.57 (3H, s) ; 2.95 (2H, t) ; 2.43 (3H, s) ; 2.27-2.20 (2H, m) .
Ejemplo 129 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3-il] -5- (l-propil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2,4] triazol-3-ona H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s) ; 8.07 (1H, d) ; 7.98-7.71 (4H, m) ; 7.47 (1H, d) ; 7.21 (1H, t) ; 7.16-7.08 (2H, m) ; 6.93 (1H, d) ; 6.58 (1H, s); 4.37 (2H, m) ; 3.89 ál t -•& i*. k& (2H, t), 2.81 (2H, hex) ; 2.09 (2H, m) , 1.41 (2H, hex); 0.42 (3H, t) . APCI-MS m/z: 433.1 [MH+] . Ejemplo 130 Clorohxdrato de 4- (1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- [1- (2-fluoro-etil) -indol-3-il] -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 11.94 (1H, s) ; 8.10 (1H, d) 8.03 (2H, s); 7.84 (1H, s); 7.74 (1H, dd) ; 7.51 (1H, d) 7.23 (1H, t); 7.16 (1H, c) ; 7.11 (1H, dt) ; 6.98 (1H, dd) 6.68 (1H, s); 4.50 (1H, t) ; 4.40-4.37 (3H, m) ; 4.33 (1H, t); 4.26 (1H, t); 2.78 (2H, m) ; 2.10 (2H, p) . LSI-MS m/z: 437.2 [MH+] . Ejemplo 131 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- (l-etilindol-3-il) -2 ,4-dihidro- [1,2 , 4] triazol-3-ona ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.91 (1H, s); 8.07 (1H, d) ; 7.86 (2H, bs); 7.84 (1H, s) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.48 (1H, d) ; 7.22 (1H, t); 7.16-7.10 (2H, m) ; 6.96 (1H, dd) ; 6.64 (1H, s); 4.38 (2H, t); 3.97 (2H, q) ; 2.80 (2H, m) ; 2.08 (2H, m) ; 1.02 (3H, t) LSI-MS m/z: 419.2 [MH+] .
Ejemplo 132 Clorohidrato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -5- [1- (2-hidroxietil) -indol-3-il] -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-ona APCI-MS m/z: 435.3 [MH+] . Ejemplo 133 Acetato de 4- [1- (3-aminopropil) -5-fluoro-xndol-3-il] -5- (l-bencil-indol-3-il) -2 , 4-dihidro- [1 , 2,4] triazol-3-ona XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 11.94 (1H, s); 8.09 (1H, d) ; 7.96 (2H, bs); 7.86 (1H, s) ; 7.73 (1H, dd) ; 7.47 (1H, d) ; 7.21-7.10 (6H, m) ; 6.90 (1H, dd) , 6.81-6.78 (2H, m) , 6.71 (1H, s); 5.16 (2H, s) ; 4.37 (2H, t) ; 2.79 (2H, hex); 2.08 (2H, p) . APCI-MS m/z: 481.1 [MH+] Los productos del Ejemplo 134 hasta el Ejemplo 182 descritos en la TABLA 1, se prepararon análogamente al Ejemplo 66, partiendo del producto del Ejemplo 45c) y la hidrazida apropiada.
J 1 ii ^ * ¿t^t ^í Á. jAfrA^aa.» TABLA 1 H3 Cl . , „ ... a, ^^^ , ^^ TABLA 2 Los productos del Ejemplo 183 hasta el Ejemplo 239 descritos en la TABLA 2, se prepararon análogamente al Ejemplo 66, Partiendo de 3-azidocarbonil-l- (3- dimetilamino-propil) -5-fluoro-lH-indol y la hidrazida apropiada. t**á í n Ejemplo 240 Clorohidrato de 5- [l-4(3-aminopropil) -5-fluoro-indol-3- il] -4- (1-naftil) -2 , 4-dihidro-l ,2 , 4-triazol-3-tiona. Este compuesto se sintetizó usando el mismo 5 procedimientos como en los Ejemplos anteriores, excepto que se inició de 1-naftilisocianato. ESI-MS m/z: 418.1 [MH+] . Abreviaciones DMF = N,N-dimetil formamida 10 MS = espectroscopia de masa RMN = resonancia magnética nuclear THF = tetrahidrofurano Triflato = trifluorometano sulfonato TBS = tert-butildimetilsilil 15 TFA = ácido trifluoroacético dba = dibencilidenoacetona Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de 20 la presente descripción de la invención. 25

Claims (11)

  1. Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque: uno de Ari y Ar2 son heteroarilo bicílico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; X es O ó, cuando uno de Ari y Ar2 es heteroarilo bicíclico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido, entonces X también puede ser S; y R es H, OH, NH2 ó alquilo C?-6 (opcionalmente substituido por sí mismo por amino o hídroxi); o una sal o solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo; con la condición de que cuando X es O, R es hidrógeno y uno de Ari y Ar2 es fenilo o fenilo opcionalmente mono- substituido por halógeno o alquilo C?_4, entonces el otro no es 3, 4-metilendioxifenil, benzotiazol-2-il no substituido, una ftalimida o 1, 8-naftalimida.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un sistema bicíclico.
  3. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el heteroarilo contiene un heteroátomo simple.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el heteroátomo es N, O ó S.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heteroarilo es piridinilo, piridin-2-onilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinilinilo, xanten-9-ilo, quinolizin-3-ilo, benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, 9H-pirido [3, 4-b] indolilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-pirido [1, 2-a] indolilo, 2, 3-dihidro-lH- pirrólo [1, 2-a] indolilo ó indolilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque arilo es fenilo o naftilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque el I á&é± s&, ?. Jk-Jfc •m* fc & ? +• heteroarilo bicíclico y el heteroarilo son, independientemente indolilo substituido.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los subtituyentes opcionales en los grupos arilo y heteroarilo se seleccionan del grupo que comprende: halo, ciano, nitro, hidroxi, C02 (alquilo C?_ ) , alquilo Ci-s (opcionalmente substituido por halo, hidroxi, ciano, alcoxi C?_4 (opcionalmente substituido por NH2, C0 (alquilo C?_4) ) , NRaRb, SC(=NH)NH2, C (=NH) NRcR , N=C (Re) NRfRg, N (Rh) C (=0) Ri, NHC(=NH)NH2, heterocíclico (opcionalmente substituido por alquilo C?-4 o fenil (C?_4) alquilo) , fenilo (opcionalmente substituido por alquilo C?- (opcionalmente substituido por sí mismo con amino), C(=NH)0R-,, C (=NH) NR1^1) , piridinilo (opcionalmente substituido por alquilo C?_4 (opcionalmente substituido en sí mismo con amino) ) ) , cicloalquilo C5-6 (opcionalmente substituido por hidroxi, NRmRn o alquilo (opcionalmente substituido en sí mismo por Nr°Rp) ) , cicloalquenilo C5_6 (opcionalmente substituido por NRqRr o alquilo (opcionalmente substituido por sí mismo por NR5Rt) ) , heterociclilo (opcionalmente substituido por alquilo C?-4 o haloalquilo C?-4) , fenilo (opcionalmente substituido por halo) , alcoxi C?_6 (opcionalmente substituido por fenilo) , fenoxi y amino (opcionalmente substituido por alquilo C?_4) ; en donde Ra, R , Rm, Rn, R°, Rp, Rq, Rr, Rs y Rt son, independientemente, hidrógeno o alquilo C?-4 (opcionalmente substituido en sí mismo con hidroxi, fenilo, C02H ó C02 (alquilo C?_4) ) ; y, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, R3 , Rk y R1 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-4 o fenil (C1-4) alquilo; o R y R1 se juntan para formar un anillo heterocíclico.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno. 10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es sal de clorohidrato, bromohidrato o acetato. 11. Un compuesto de la fórmula (II) ó (III): caracterizado porque: Ari y Ar2 son heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; R es hidrógeno o alquilo C1-3; X es O ó, cuando Ari ó Ar2 es heteroarilo opcionalmente substituido, X puede ser también S; Ri y R2 cada uno son independientemente H, alquilo C?_6, halóqeno, alcoxi C1-3, ^jiu, ? i «, trt^? t *. ^ . benciloxi, hidroxi, ciano, fluoro substituido por alquilo (C1-3) , carboxi o carbo (C1-3) alcoxi; R3 es H, alquilo C?_6, bencilo, alcoxi C?_3 substituido por bencilo, hidroxi (Ci-ß) alquilo, hidroxi (C3_7) cicloalquilo, nitrilo (C?_ 6) alquilo, azido (C?-6) alquilo, amino (C?-6) alquilo, amino (C3_ 7) cicloalquilo, aminometilo (C3-7) cicloalquilo, amino (C5_ ) cicloalquenilo, (mono- o di- alquilo C?-6) amino (C?_ ß) alquilo, bencilamino (C?-6) alquilo, (mono- o di- alquilo C?_6) amino (C3.7) cicloalquilo, (mono- o di- alquilo Ci-ß) aminometilo (C3--7) cicloalquilo, (amino (C1-3) alquilfenil) alquilo (C1-3) , amino (C1-3) alquilfenilo, guanidino (C?_ 6) alquilo, amidino (C?_6) alquilo, amidinotio (Ci-e) alquilo, [N, N-di- (C?_6) alquil] amidino (Ci-ß) alquilo, amidino (C?_ 3) alquilfenilo, [N, N-mono- o di- (C?_6) alquil] amidino (C?_ 3) alquilfenilo, (N-bencilo) amidino (C?_3) alquilfenilo, (4-morfolinil) imino (C?-3) alquilfenilo, éster metilo del ácido benzímico (C?_3) alquilo, hidroxi (C1-3) alquilamino (Ci-e) alquilo, carboxi (C1-3) alquilamino (C?_6) alquilo, carboximetil (C1-3) alquilamino (C?-6) alquilo, amino (C?_ 3) alquiloxi (C2_6) alquilo, formamida (C?_6) alquilo, (N,N-dimetil) imidoformamida (C?_6) alquilo, o un grupo de la fórmula -(CH2)n-Het en la cual n es un entero de 0-6, y Het es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente JÉL¿ substituido; R4 es H, alquilo Cl-3 o junto con R3, forma un anillo anulado que puede substituirse por hidroxi (Ci- 3) alquilo o amino (C1-3) alquilo; o una sal o un solvato de los mismos, o un solvato de tal sal. 12. Un compuesto de la fórmula (XV) : caracterizado porque R, Rl, R3 y R4 son como se define arriba, y Ar2 es heteroarilo bicíclico opcionalmente 15 substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido. 13. Un compuesto de la fórmula (IV) : H caracterizado porque Rl hasta R4 son como se define en la reivindicación 11; R5 es H, alquilo C?_6, bencilo, 25 hidroxi (C?_6) alquilo ó amino (C?-6) alquilo; R6 y R7 cada uno ¡g^^Hta *.* *. *** . son independientemente H, alquilo C?_3, halógeno, alquilo C1-3 fluorosubstituido, alcoxi C?_3, benciloxi, hidroxi, ciano, carboxi o carbo (C1-3) alcoxi; o una sal o solvato del mismo, o un solvato de tal sal. 14. Una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, o un hidrato de tal sal. 15. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13 o una sal o hidrato de conformidad con la reivindicación 14 como ingrediente activo, y un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, o una sal o hidrato de conformidad con la reivindicación 14, para usarse en la terapia médica. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) : R en donde: uno de Arx y Ar2 son heteroarilo bicílico opcionalmente substituido o heteroarilo tricíclico opcionalmente substituido y el otro es heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; X es 0 y R es H, OH, NH2 ó alquilo C?_6 (opcionalmente substituido 5 por sí mismo por amino o hidroxi) ; o una sal o solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo; en la manufactura de un medicamento para usarse en el tratamiento de desórdenes inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares, cardiovasculares, oncológicos o del 10 SNC. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 17 o una sal, solvato o hidrato del mismo, o un solvato o un hidrato de una sal del mismo, en la manufactura de un medicamento para el 15 tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la PKC en un mamífero. 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: 20 i. para un compuesto en donde R es alquilo C?_3 (opcionalmente substituido por amino o hidroxi), alquilar un compuesto de la fórmula (I) en la cual R es hidrógeno con el correspondiente agente alquilante alquilo C1-3 irritii liiMiifíifTiir- ' iAitAAi^^ (opcionalmente substituido por amino o hidroxi) ; ii. para un compuesto de la fórmula (I) en donde R es hidrógeno, la condensación intramolecular de un compuesto de la fórmula (VI)
  10. 10 iii. para un compuesto de la fórmula (I) en donde Arx, Ar2 y/o R portan uno o más grupos funcionales que pueden ser sensibles a, o interferir con, las condiciones de reacción en 15 los procesos en (a) ó (b) , comprende el uso de un material de partida correspondiente en el cual los grupos funcionales se protegen apropiadamente y después se desprotegen al final del proceso de (a) ó (b) . 20 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) ó (III) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende: i. en donde R3 es alquilo que porta un grupo amino, reducir un compuesto de la fórmula (IX) 25 ó (X) : ^Éí?lt^ ? ití ? iii???***!^*^. . ** *,. *
  11. 11. en donde R3 es un alquilo que porta un grupo tioamidino, monoalquil-, dialquil- ó trialquilamino, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) ó (XII) con tiourea, o una monoalquil-, dialquil- ó trialquilamina apropiada en donde R, Rl, R2, R4 y Ar son como se define en la reivindicación 11, R3n es un grupo alquilo y LG es un grupo de partida. 21. Un proceso para la preparación de un compuesto la fórmula (II) ó (III) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es un alquilo que porta un grupo amidino o guanidino, que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ó (III), en la cual R3 es alquilo que porta un nitrilo, con cloruro de hidrógeno en etanol seguido por amoniaco en metanol; o ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ó (III), en la cual R3 es alquilo que porta una amina primaria, con nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l- carboxamidio en etanol a reflujo en presencia de una base. 22. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) ó (III) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es alquilo o fenilalquilo que porta un grupo amidino N-substituido o N, -di-substituido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ó (III), en la cual R3 es alquilo o fenil alquilo que porta un nitrilo, con cloruro de hidrógeno en metanol, seguido por el tratamiento con la amina apropiada en metanol. 23. Un compuesto intermediario de las fórmulas (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), ó (XIV): *?*J ~t .?. j caracterizado porque Arl y Ar2 son como se define en la reivindicación 1; en donde R, Rl, R2, R4 y Ar son como se define en la reivindicación 11; R3 es un alquilo que porta un grupo nitrilo o amina primario; R3n es un grupo 5 alquilo; y LG es un grupo de partida. / 10 15 20 25 ^^^Mi^^^^^^^^^^^BMBIWMBMWMMMlÉaHl ÉMtt^ **. *** -^¿-.i.*. * ~&<»»&^,1*&,j*?¡iki&?*it*<*<? .¿.- ^ ^ .*. ^-^.^ ^.1 $ SSM BIH^H
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