MXPA01007651A - Dispositivos medicos lubricos. - Google Patents

Abstract

Se exponen dispositivos medicos lubricos que tienen ingredientes fisiologicamente activos impregnados en los mismos. Una variedad de substratos polimericos tales como, por ejemplo, cateteres, micro-andamios, balones de expansion, cables guia, tubos endotraqueales, instrumentos, implantes y otros dispositivos medicos, pueden proporcionar lubricidad y resistencia a la abrasion asi como tambien perfiles de liberacion substancialmente constantes de los ingredientes fisiologicamente activos durante periodos prolongados, por ejemplo, de 3 hasta 30 dias o mas.

Description

DISPOSITIVOS MÉDICOS LÚBRICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a dispositivos médicos lúbricos. Más específicamente, la presente invención se refiere a dispositivos médicos lúbricos que tienen un ingrediente fisiológicamente activo impregnado en los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han propuesto una variedad de recubrimientos lúbricos para utilizarse sobre dispositivos médicos tales como, por ejemplo, catéteres, cables guía, tubos endotraqueales e implantes. Los materiales comunes utilizados en la materia para proporcionar recubrimientos lúbricos para dispositivos médicos incluyen, por ejemplo, aceite, silicona y materiales poliméricos, tales como poliN-vinilpirrolidona, poliuretanos hidrofílicos, Teflón, óxido de polietileno y ácido poliacrílico. Entre los materiales más comunes utilizados para proporcionar recubrimientos lúbricos se encuentran polímeros hidrofílicos que se enlazan de manera covalente al substrato con un polímero aglutinante que tiene grupos funcionales reactivos, por ejemplo, isocianato, aldehido y grupos epoxi. Otros polímeros aglutinantes comprenden, por ejemplo, copolímeros que contienen un elemento de vinilo, tal como cloruro de vinilo o acetato de vinilo y un elemento de ácido carboxílico. Los detalles de tales recubrimientos se exponen en, por ejemplo, las Patentes de E . U. Nos. 5,091 ,205 expedida el 25 de Febrero de 1 992 y 5, 731 ,087, expedida el 24 de Marzo de 1998. Con frecuencia es deseable suministrar un ingrediente fisiológicamente activo proveniente del dispositivo médico a un paciente, mientras éste se encuentra en contacto con el cuerpo del paciente. Según se utiliza en la presente, el término "ingrediente fisiológicamente activo" significa cualqu ier compuesto o elemento que tenga un efecto terapéutico, medicinal o diagnóstico sobre un humano o animal. Los ingredientes fisiológicamente activos, típicos, incluyen, por ejemplo, fármacos y agentes antimicrobianos. Aunque el suministro de ingredientes fisiológicamente activos a partir de dispositivos médicos tales como catéteres o micro-andamios ha generado una gran cantidad de interés en la comunidad médica y científica, la eficacia de tales métodos ha sido no satisfactoria hasta el momento. Una de las razones que se supone para el desempeño no satisfactorio de tales dispositivos médicos es que solamente puede incorporarse típicamente una cantidad limitada del ingrediente fisiológicamente activo en los recubrimientos sobre los dispositivos médicos mientras se retienen aún las características de lubricidad deseadas. Como resultado, el suministro del ingrediente fisiológicamente activo es con frecuencia insuficiente para proporcionar una dosis terapéutica en el caso de un fármaco o excede la concentración mínima inhibidora ("MIC") para aniquilar los microorganismo propuestos. También, la incorporación de los ingredientes fisiológicamente activos en los recubrimientos de tales dispositivos médicos con frecuencia falla en la proporción de una velocidad de perfil de liberación sostenida y útil que sea suficiente para permitir que el dispositivo médico permanezca en contacto con el cuerpo durante una longitud de tiempo prolongada, por ejemplo, de 3 hasta 30 días o más. Este problema es especialmente agudo con ingredientes fisiológicamente activos que tienen una baja solubilidad en agua. Por otro lado, si se hacen intentos por incorporar grandes cantidades de ingredientes fisiológicamente activos en los recubrimientos de dispositivos médicos lúbricos, el nivel elevado de incorporación puede afectar negativamente la lubricidad del recubrimiento o el ingrediente fisiológicamente activo puede liberarse del recubrimiento después de su inserción el cuerpo del paciente a una velocidad de liberación que es mayor a la dosis segura para el paciente. De acuerdo con lo anterior, se desean dispositivos médicos lúbricos mejorados que tengan una cantidad eficaz de un ingrediente fisiológicamente activo incorporado en los mismos y los cuales puedan liberar el ingrediente fisiológicamente activo a una velocidad de liberación substancialmente constante durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, desde aproximadamente 3 hasta 30 días o más y proporcionar a un paciente una dosis deseada del ingrediente fisiológicamente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan dispositivos médicos lúbricos mejorados tales como, por ejemplo, catéteres, cables guía, tubos endotraqueales, balones e implantes. Los dispositivos médicos lúbricos de la presente invención comprenden un substrato polimérico que tiene impregnado en el mismo un ingrediente fisiológicamente activo en una cantidad eficaz para proporcionar una velocidad de liberación substancialmente constante del ingrediente fisiológicamente activo a una dosis efectiva a fin de lograr el efecto deseado. Por la presente invención es posible ahora proporcionar dosis deseadas de ing redientes fisiológicamente activos, especialmente aquellos que tienen baja solubilidad en agua, en una manera controlada, sin disminuir las características de lubricidad del dispositivo médico. La presente invención también proporciona métodos para el suministro de los ingredientes fisiológicamente activos a pacientes que utilizan los dispositivos médicos lúbricos de la presente invención, así como también los procesos para elaborar los dispositivos médicos lúbricos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ingredientes fisiológicamente activos típicos, adecuados para utilizarse de acuerdo a la presente invención, incluyen, por ejemplo, fármacos y agentes antimicrobianos. Los ejemplos de clases de fármacos que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen abortifacientes, hipnóticos, sedantes, tranquilizantes, agentes anti-inflamatorios, antihistamínicos, antitosivos, anti-convulsionantes, relajantes musculares, agentes antitumorosos; por ejemplo, aquellos del tratamiento de neoplasia maligna, anestésicos locales, agentes de anti-Parkinson, diuréticos, por ejemplo, aquellos que contienen potasio, tales como preparaciones de yoduro de potasio, por ejemplo, aquellas del tratamiento de enfermedad mental, por ejemplo, preparaciones que contienen litio para utilizarse en el tratamiento de depresión maníaca, anti-espasmódicos, agentes anti-úlcera, agentes cardiovasculares, preparaciones que contienen hormonas, por ejemplo, hormonas estrongéicas androgénicas y progestacionales, esteroides notables tales como estradiol, agentes simpatomiméticos, agentes hipoglicémicos, agentes nutricionales, preparaciones que contienen enzimas de diversos tipos de actividad, por ejemplo, quimotripsina, preparaciones que contienen analgésicos, por ejemplo, aspirina, y agentes con otros tipos de acciones que incluyen nematocidas, agentes de aplicación veterinaria, contraceptivos, por ejemplo, espermaticidas, virucidas, vitaminas, vasodilatadores, antacidas, agentes querolíticos, agentes antidiarréicos, agentes de anti-alopecia, agentes sanadores de heridas, y lo similar. Los ejemplos específicos de fármacos que pueden ser adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención, dependiendo de su solubilidad en agua, incluyen ibuprofeno, acetoprofeno, clortalidona, sulfadimadina, papaverina, sulfametoxidiazina, hidroclorotiazid a, bendrofluazida, acetohexamida, diazepan, glipizida, nifedipina, griseofulvina, paracetamol, indometacina, clorpropamida, fenoxibenzamina, sulfatiazol, nitrazepan, furosemida, fenitoína, hidroflumetazida, tolbutamida, maleato de tialquilperazina, dizoxina, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, acetaminofen, ácido salicílico, metotrexato, sulfisoxazol de acetilo, eritromicina, progestinas, estroginia, progestacional, y lo similar. Estos fármacos cubren un amplio rango de solubilidades en agua. La presente invención es particularmente eficaz para aquellos fármacos que tienen un bajo grado de solubilidad en agua. La solubilidad en agua de los fármacos puede identificarse fácilmente en referencias médicas tales como el índice de Merck. Con frecuencia, los ingredientes fisiológicamente activos, por ejemplo, fármacos o agentes antimicrobianos, adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención, serán substancialmente no solubles en agua, es decir, tienen una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 2000 partes por millón en peso ("ppmw" por sus siglas en inglés), preferentemente menos de aproximadamente 1000 ppmw y más preferentemente menos de aproximadamente 600 ppmw. Según se utiliza en la presente, el término "solubilidad en agua" significa la cantidad de material, por ejemplo, el ingrediente fisiológicamente activo, que es soluble en agua destilada (pH = 7.0) a 20°C y una atmósfera, a menos que se establezca de otro modo. Por ejemplo, el éter de 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilo tiene una solubilidad en agua de 1 0 ppm a 20°C, la 8-hidroxiquinolina tiene una solubilidad en agua de 520 ppm a 1 8°C, la Eritromicina tiene una solubilidad en agua de 21 00 ppm, la Rifampina tiene una solubilidad en agua de 2500 ppm y la Minociclina tiene una solubilidad en agua de 52,000 ppm. Todo medido en agua neutral. Un agente antimicrobiano típico, adecuado para utilizarse de acuerdo con la presente invención, es uno derivado de un éter de 2-hidroxi-difenilo o un éter halogenado de 2-aciloxi-difenilo tal como, por ejemplo, 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi difenil éter.

Los microorganismos típicos incluyen bacterias tales como staphylococcus epidermis, staphylococcus aureus, Escherichia coli, y Protens mirabilis, hongos y fermento tales como Aspergillus fumigatus y Candía albicaus. Los agentes antimicrobianos que pueden ser útiles en el tratamiento de microorganismos de acuerdo a esta invención, dependiendo de su solubilidad en agua, incluyen, por ejemplo, los biaguanidos, especialmente clorhexidina y sus sales, incluyendo acetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina, hidrocloruro de clorhexidina y sulfato de clorhexidina, plata y sus sales, incluyendo acetato de plata, benzoato de plata, carbonato de plata, yodato de plata, yoduro de plata, lactato de piala, laurato de plata, nitrato de plata, óxido de plata, palmitato de plata, proteína de plata, y sulfadiazina de plata, polimixina, tetraciclina, aminoglicósidos, tales como tobramicina y gentamicina, rifampicina, bacitracina, neomicina, cloranfenicol, miconazol, quinolonas tales como ácido oxolínico, norfloxaci, ácido nalidíxico, pefloxacina, enoxacina y ciprofloxacina, penicilinas tales como oxacilina y piperacil, nonoxinol 9, ácido fusídico, cefalosporinas y combinaciones de los mismos. Los polímeros lúbricos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención comprenden cualquier polímero que sea substancialmente más lúbrico cuando se humedece con un líquido acuoso que cuando se seca, por ejemplo, según se evidente por una reducción en el coeficiente de fricción . Típicamente, los polímeros lúbricos tienen una solubilidad en agua de al menos aproximadamente 1 .0 % en peso y preferentemente al menos aproximadamente 20% en peso o son dilatables en agua. Según se utiliza en la presente, el término "dilatable en agua" significa un polímero substancialmente hidrofílico que, aunque no sea soluble en agua, pueda absorber suficiente agua para volverse lúbrico en el estado hidratado. Además, el término "hidrofílico", según se utiliza en la presente, significa que las gotas de agua no forman fácilmente perlas sobre la superficie de tal material hidrofílico, sino más bien, las gotas de agua tienden a asumir un ángulo de contacto de menos de 45° y se difunden rápidamente sobre su superficie. Los polímeros hidrofílicos preferidos incluyen, pero sin limitarse, aquellos seleccionados a partir del grupo que consiste en compuestos de polivinilo, polisacáridos, poliuretanos, poliacrilatos, poliacrilamidas, óxidos de polialquileno, y copolímeros, complejos, mezclas y derivados de los mismos. Los lactamos de poliN-vinilo son compuestos de polivinilo preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención. Según se utiliza en la presente, el término "lactamo de poliN-vinilo" significa homopolímeros y copolímeros de tales lactamos de N-vinilo como pirrolidona de N-vinilo, butirolactamo de N-vinilo, caprolactamo de N-vinilo, y lo similar, así como también los anteriores preparados con cantidades menores, por ejemplo, hasta aproximadamente 20 por ciento en peso, de uno o mezcla de otros monómeros de vinilo copolimerizables con los lactamos de N-vinilo. De los lactamos de poliN-vinilo, se prefieren los homopolímeros de pirrolidonas de poliN-vinilo. Una variedad de pi rrolidonas de poliN-vinilo se encuentran comercialmente disponibles y de estas se prefiere especialmente una pirrolidona de poliN- vinilo que tiene un valor K de al menos aproximadamente 30. El valor K es una medida de peso molecular, los detalles de la cual se conocen por aquellos expertos en la materia. Otros polímeros hidrofílicos preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitarse, aquellos seleccionados a partir del grupo que consiste en copolímeros de acrilato de N-vinilipirrolidona-hidroxietilo, celulosa de carboximetilo, celulosa de hidroxietilo, poliacrilamida, polihidroxietil-acrilato, celulosa de hidroxietilo catiónicamente modificada, ácido poliacrílico, óxidos de polietileno, y complejos, mezclas y derivados de los mismos. Se prefieren especialmente la poliN-vinilpirrolidona, el óxido de polietileno de ácido poliacrílico y celulósicos tales como, por ejemplo, celulosa de carboximetilo y celulosa catiónicamente modificada. Los polímero lúbricos adecuados para utilizarse de acuerdo a la presente invención pueden ser no iónicos, catiónicos, aniónicos o anfotéricos. Típicamente, el peso molecular de los polímeros lúbricos es desde aproximadamente 100,000 hasta 2,000,000,000 de gramos por mol de gramo, preferentemente desde aproximadamente 200,000 hasta 5,000,000 de gramos por mol de gramo y, más preferentemente desde aproximadamente 300,000 hasta 2 ,000,000 de gramos por mol de gramo. Según se utilice en la presente, el término "peso molecular" significa peso molecular promedio en peso. Los métodos para determinar el peso molecular promedio en peso, por ejemplo, dispersión de la luz, son conocidos por aquellos expertos en la materia. Los detalles adicionales concernientes a la preparación y selección de polímeros lúbricos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención se conocen por aquellos expertos en la materia. Tales polímeros hidrofílicos se encuentran comercialmente disponibles en una variedad de fuentes tales como, por ejemplo, Union Carbide Corporation, Danbury, CT. Preferentemente, un polímero aglutinante que tiene la funcionalidad para promover la unión del polímero lúbrico al substrato de dispositivo médico se utiliza de acuerdo con la presente invención. Los polímeros aglutinantes típicos comprenden elementos que forman una unión covalente entre el polímero aglutinante y el polímero lúbrico, por ejemplo, isocianato, aldehido o elementos epoxi, o aquellos que básicamente forman una unión de hidrógeno o iónica, por ejemplo, polímeros que comprenden un elemento de vinilo, tales como cloruro de vinilo o acetato de vinilo y un elemento de ácido carboxílico. Los detalles adicionales de tales polímeros aglutinantes se conocen en la materia y se describen por ejemplo en las Patentes de E. U. Nos. 5,091 ,205 expedida el 25 de febrero de 1992 y 5,731 ,087 expedida el 24 de marzo de 1998. Además de los polímeros aglutinantes, los polímeros lúbricos y los ingredientes fisiológicamente activos, los recubrimientos lúbricos de la presente inven ción pueden comprender uno o más aditivos normalmente utilizados en f ormulaciones de recubrimiento tales como, por ejemplo, agentes tensioactivos, preservativos, modificadores de viscosidad, pigmentos, tinturas y otros aditivos conocidos por aquellos expertos en la materia. De manera adicional, también pueden utilizarse otros aditivos funcionales que se unen de manera iónica al polímero hidrofílico. Estos aditivos incluyen ingredientes fisiológicamente activos tales como, por ejemplo, agentes terapéuticos, agentes antitrombogénicos, agentes antimicrobianos y agentes antibióticos. Cuando se emplean aditivos iónicos en el recubrimiento, por ejemplo, heparina, la cual es aniónica, se prefiere utilizar un polímero lúbrico catiónico, por ejemplo, una celulosa de hidroxietilo catiónicamente modificada. De manera similar, cuando un aditivo es catiónico, se prefiere utilizar un polímero lúbrico aniónico, por ejemplo, un ácido poliacrílico-polímero de acrilamida. La combinación de un aditivo y un polímero lúbrico puede variar según sea necesario para proporcionar el desempeño deseado. No se limitan los substratos poliméricos a los cuales pueden aplicarse los recubrimientos lúbricos de la presente invención. Las substancias que son útiles para los substratos incluyes, pero sin limitarse, diversos compuestos poliméricos orgánicos tales como, por ejemplo, poliamidas, poliésteres, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de poliestireno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, poliestireno, esteres de poliacrílico, polimetilmetacrilato y otros esteres de polimetacrílico, poliacrilonitrilo, polietileno, polipropileno, poliuretano, acetato de po livinilo, resinas de silicona, policarbonato, polisulfona, copolímeros de polibutadieno-estireno, poliisopreno, nylon, polietileno, polipropileno, polibutileno, poliolefinas halogenadas, diversos látex, diversos copolímeros, diversos derivados y mezclas de los mismos. Los substratos de polímero también pueden comprender, además del polímero de substrato, diversas substancias inorgánicas y metálicas tales como, por ejemplo, vidrio,, cerámica, acero inoxidable y un metal super elástico o aleaciones pasadas de la configuración tales como aleación de Ni-Ti, por ejemplo. Los dispositivos médicos típicos a los cuales pueden aplicarse los recubrimientos lúbricos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse, catéteres, catéteres de esfera, cables guía, tubos endotraqueales, implantes y otros dispositivos médicos. Los recubrimientos lúbricos de la presente invención pueden aplicarse ya sea mediante un proceso de recubrimiento de dos etapas o mediante un proceso de recubrimiento de una etapa. En un proceso de recubrimiento de dos etapas preferido, la porción del substrato por cubrirse se cubre primero con el polímero aglutinante y subsecuentemente se cubre con el polímero lúbrico. En un proceso de recubrimiento de una etapa preferido, el polímero aglutinante y el polímero lúbrico se aplican al substrato en una sola etapa. De acuerdo con la presente invención, puede utilizarse cualquier proceso de recubrimiento líquido convencional. Tales procesos incluyen, por ejemplo, recubrimiento por inmersión, recubrimiento por rocío, recubrimiento por cuchilla y recubrimiento por rodillo. El recubrimiento por inmersión es un método de recubrimiento preferido, de acuerdo con la presente invención . En un proceso de recubrimiento preferido de la presente invención, los polímeros aglutinantes y los polímeros lúbricos pueden suministrarse a partir de líquidos contenidos en ya sea una solución, una dispersión o una emulsión de los polímeros. En los métodos de recubrimiento de una etapa, los polímeros aglutinantes y los polímeros lúbricos se encuentran contenidos en el mismo medio líquido. En los métodos de dos etapas, los polímeros aglutinantes y los polímeros lúbricos se contienen por separado en medios líquidos. También pueden emplearse etapas de recubrimiento adicionales para introducir diferentes polímeros o aditivos, por ejemplo, el ingrediente fisiológicamente activo, según se describe en lo subsecuente. Los medios líquidos utilizados para el suministro de los polímeros aglutinantes y los polímeros lúbricos, pueden ser orgánicos, acuosos o una mezcla de orgánico-acuoso. El medio líquido utilizado para suministrar el polímero aglutinante puede seleccionarse a fin de que tenga cierta solvencia para el substrato, es decir, cuando el substrato es polimérico. Esto puede mejorar la adhesión entre el polímero aglutinante y el substrato y ayudar en la formación de película del material de recubrimiento. Los medios líquidos preferidos para el suministro de los polímeros aglutinantes y los polímeros lúbricos incluyen, pero sin limitarse, esteres, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, lactato de etilo; alcoholes, por ejemplo, alcohol de isopropilo, etanol, butanol; acetonas, por ejemplo, acetona, metiletilcetona, alcohol de diacetona, acetona de isobutilo de metilo; amidas tales como formamida de dimetilo; tolueno; esteres de glicol tales como éter de glicol butilo; solventes clorados tales como dicloroetano, agua y mezclas de los mismos. Preferentemente, los medios líquidos se seleccionan a fin de que los polímeros aglutinantes y el polímero lúbrico humedecen eventualmente la superficie del substrato a superficie. Preferentemente, la concentración del polímero aglutinante y lo polímeros lúbricos en ios medios líquidos es suficiente para proporcionar la s cantidades deseadas de los polímeros respectivos en los recubrimientos lúbricos. Típicamente, la concentración de los polímeros aglutinantes en el medio líquido variará desde aproximadamente 0.05 hasta 10 por ciento en peso y, preferentemente desde aproximadamente 0.2 hasta 2 por ciento en peso en base al peso total del medio líquido. Típicamente, la concentración de los polímeros lúbricos variará desde aproximadamente 0.1 hasta 20 por ciento en peso y, preferentemente desde aproximadamente 0.5 hasta 5 por ciento en peso, en base al peso total del medio líquido. Los detalles adicionales con respecto a la selección de medios líquidos para el suministro de los polímeros aglutinantes y polímeros lúbricos de la presente invención se conocen por aquellos expertos en la materia. Los procesos de recubrimiento de la presente invención se conducen preferentemente en una fase líquido a presión atmosférica y a una temperatura desde aproximadamente 20 hasta 90°C. Los tiempos de residencia para contactar la superficie del substrato a cubrirse con los medios líquidos que contienen el polímero aglutinante o el polímero lúbrico, o ambos, varían desde aproximadamente 1 segundo hasta 30 minutos, preferentemente desde aproximadamente 5 segundos hasta 10 minutos. Generalmente es deseable secar los recubrimientos después de la aplicación del recubrimiento a una temperatura de desde aproximadamente 30 hasta 150°C, preferentemente en un horno de aire a presión. Si se desea, también pueden utilizarse hornos de microondas, hornos de vacío y calentadores infrarrojos. Los tiempos de secado típicos varían desde aproximadamente 1 minuto hasta 24 horas y preferentemente varían desde aproximadamente 10 minutos hasta 1 0 horas. Cuando se emplea un proceso de recubrimiento de dos etapas, se prefiere secar el polímero aglutinante antes de la aplicación del polímero lúbrico. Los recubrimientos lúbricos que resultan de los procesos de recubrimiento de la presente invención típicamente tienen un grosor de desde aproximadamente 0.05 hasta 10 micrones y preferentemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 micrones. Cuando se emplea un proceso de recubrimiento de dos etapas, el recubrimiento resultante preferentemente comprende una capa interna que es rica, es decir, más de 50% del polímero aglutinante contacta la superficie del substrato, y un a capa externa que es rica, es decir, más de 50% en el polímero lúbrico contacta la capa interna. La capa externa, que es rica en el polímero lúbrico, tiene una superficie externa que vuelve lúbrica cuando se expone a un líquido acuoso u orgánico. Cuando se emplea un proceso de recubrimiento de una etapa, el recubrimiento resultante comprende una sola capa que es preferentemente un mezcla substancialmente homogénea del polímero aglutinante y el polímero lúbrico. Sin embargo, ya que el polímero aglutinante con frecuencia tiene más afinidad con el substrato que el polímero lúbrico, se cree que puede existir una mayor concentración del polímero aglutinante dentro o cerca de la superficie del substrato. Con objeto de impregnar el ingrediente fisiológicamente activo en el dispositivo médico de acuerdo con los procesos de la presente invención, un substrato polímero que tiene una base con (i) una región interna que comprende un polímero de substrato (como se describe arriba) y (ii) una superficie externa se contacta con un medio líquido (como se describe arriba) que tiene solvencia para el polímero de substrato. Según se utiliza en la presente, el término "solvencia" significa que el medio líquido es un solvente para el pol ímero de substrato (a la temperatura de recubrimiento) o es eficaz en la promoción de la dilatación del polímero de substrato. El contacto puede conducirse antes de, de manera simultánea o después de la aplicación del polímero lúbrico al substrato polimérico. Preferentemente, el contacto con el medio líquido que comprende el ingrediente fisiológicamente activo se conduce antes de la aplicación del polímero lúbrico. Según se utiliza en la presente, el término "impregnación" significa que origina el transporte del ingrediente fisiológicamente activo desde el medio líquido hacia la región interna de la matriz del polímero de substrato. El medio líquido comprende una concentración eficaz del ingrediente fisiológicamente activo para promover la impregnación del ingrediente fisiológicamente activo en la matriz del polímero de substrato. El proceso de impregnación se lleva a cabo típicamente a presión atmosférica y a una temperatura de desde aproximadamente 20 hasta 90°C mediante inmersión, rocío, enrollamiento o contacto de otro modo del substrato polimérico en el medio líquido por una duración relativamente corta, de tal manera que no exista un cambio de más de 10%, más preferentemente no más de 7% en cualquiera de las dimensiones o formas longitudinales u horizontales después del secado del substrato polimérico. Preferentemente, la dimensión transversal, por ejemplo, el diámetro del catéter, evidencia un cambio no mayor a 10% en la dimensión transversal después del contacto con el medio líquido en comparación con la dimensión transversal antes de dicho contacto. El substrato impregnado resultante puede secarse como se describe arriba ya sea antes o después de la aplicación del recubrimiento lúbrico .

De acuerdo con la presente invención, de manera bastante sorprendente, se ha encontrado que los tiempos de contacto relativamente cortos, acoplados con concentraciones relativamente elevadas del ingrediente fisiológicamente activo, pueden dar como resultado cambios substancialmente menos dimensionales que los tiempos de contacto mayores con concentraciones inferiores del ingrediente fisiológicamente activo. Típicamente, de acuerdo con la presente invención, el tiempo de contacto tiene una duración de desde aproximadamente 5 seg. hasta 60 minutos, preferentemente desde aproximadamente 30 seg. hasta 30 minutos y más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta 20 minutos. Típicamente el medio líquido contendrá desde aproximadamente 5 hasta 50% en peso, preferentemente desde aproximadamente 7.5 hasta 40% en peso, más preferentemente desde aproximadamente 8 hasta 25% en peso y más preferentemente desde aproximadamente 10 hasta 20% en peso del ingrediente fisiológicamente activo en base al peso total del medio líquido. Además, de acuerdo con la presente invención, más de un medio líquido puede utilizarse para efectuar la impregnación. Por ejemplo, un medio líquido puede ser un solvente para el ingrediente fisiológicamente activo y un solvente o agente de dilatación para el substrato polimérico. Otro medio líquido puede ser un solvente para el ingrediente fisiológicamente activo y un no solvente para el substrato polimérico. Los diversos medios líquidos pueden combinarse en una manera tal que la mezcla resultante, aunque es capaz de impregnar el ingrediente fisiológicamente activo en el substrato polimérico, origina cambios dimensionales mínimos al substrato polimérico. De manera bastante sorprendente, de acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que las velocidades de liberación de los ingredientes fisiológicamente activos descritos en esta invención, pueden predecirse mediante el uso de la siguiente ecuación: dm/dt = K CL (Ecuación 1 ) donde dm/dt es la velocidad de liberación del ingrediente fisiológicamente activo, K es una constante a medirse de manera experimental y CL es la carga del ingrediente fisiológicamente activo en el dispositivo. Por ejemplo, cuando el dispositivo médico es un micro-andamio polimérico hecho de copolímero de (etileno-acetato de vinilo) cubierto con un recubrimiento lúbrico y el ingrediente fisiológicamente activo es Irgasan DP 300, 2 ,4,4'-tricloro-2,-hidroxifenil éter, K se ha medido experimentalmente como 4.47 x 10"5 hr"1. Una vez que se ha determinado experimentalmente esta constante, la Ecuación 1 se vuelve útil para la designación de cualquier velocidad de liberación deseada de Irgasan DP 300 de tal manera que la dosis de liberación sea tanto terapéuticamente eficaz para el paciente o animal como segura. La Tabla 1 ilustra la correlación en tre el la velocidad de liberación de Irgasan DP 300 y la carga de Irgasan DP 300 para este dispositivo médico polimérico en particular.

TABLA 1 Carga de Iraiasan (miligramos Velocidad de Liberación de Irgasan por 100 miligramos de (microgramos por 100 miligramos de Micro-andamio) Micro-andamio) 0 0 0.2 0.2 1 .8 1 .7 5.3 6.6 La cantidad total del ingrediente fisiológicamente activo impregnado en la matriz es eficaz en la proporción de una velocidad de liberación substancialmente constante del ingrediente fisiológicamente activo cuando el dispositivo médico lúbrico se contacta con una solución fisiológicamente salina, es decir, 9 gramos de cloruro de sodio por litro de agua, durante al menos 3 días, preferentemente al menos 7 días. Según se utiliza en la presente, el término "velocidad de liberación substancialmente constante" significa que la velocidad de liberación del ingrediente fisiológicamente activo durante 3 días es al menos 50%, preferentemente al menos 60% de la velocidad de liberación después de 1 día. En los casos donde el ingrediente fisiológicamente activo es un antimicrobiano, se prefiere que la velocidad de liberación después de 3 días sea mayor que la MIC para el microorganismo. Preferentemente, la zona de inhibición ("ZOI") será de al menos 5 milímetros, preferentemente al menos 1 0 milímetros, después de 3 días. Típicamente, la matriz comprende al menos 5% en peso, preferentemente al menos 1 0% en peso del ingrediente fisiológicamente activo. En un aspecto de la presente invención, una porción del ingrediente fisiológicamente activo está comprendida en la capa de recubrimiento lúbrico. En este aspecto de la invención, típicamente menos de aproximadamente 50%, preferentemente menos de aproximadamente 20% de la cantidad total del ingrediente fisiológicamente activo comprendido en el dispositivo médico lúbrico está comprendido en la capa de polímero lúbrico. Los siguientes ejemplos se presentan con propósitos ilustrativos y rio intenta limitar el alcance de las reivindicaciones que siguen. Ejemplos La siguiente prueba se empleó en la conducción de los ejemplos. Prueba de Coeficiente de Fricción: Un ingrediente fisiológicamente activo de catéteres yace paralelo entre sí en una plataforma de acero inoxidable horizontal a una distancia de aproximadamente 3.81 centímetros de separación. La plataforma y los catéteres se humedecen subsecuentemente de manera concienzuda con aproximadamente 1 00 mililitros ("ml") de agua destilada. Un bloque de aluminio de fo rma rectangular (5.08 x 5.08 x 7.62 centímetros) que pesa 100 gramos ("g") envuelto en una membrana de acetato de celulosa húmeda se coloca en la parte superior de los catéteres en el extremo de libre movimiento de la plataforma. Después de esto, la plataforma se eleva gradual y constantemente desde el extremo de libre movimiento hasta que se alcanza un ángulo de inclinación "0" donde el bloque comienza a deslizarse sobre las superficies del catéter húmedo. El coeficiente de fricción ("COF") se calcula como tangente 0. Se proporcionan los siguientes ejemplos para propósitos ilustrativos y no intentan limitar el alcance de las reivindicaciones que siguen. EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la incorporación de un ingrediente fisiológicamente activo (también referido en la presente como "ingrediente fisiológicamente activo"), es decir, un antimicrobiano, Irgasan DP 300, en un dispositivo polimérico antes del proceso de recubrimiento. Micro-andamios de tamaño 8 Francés extruídos de copolímero de (etileno-acetato de vinilo) se cortaron en piezas de 24.5 centímetros de largo. Los micro-andamios se limpiaron con alcohol de isopropilo (IPA) y se secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron después en una solución de tolueno que contiene 1 5% en peso de Irgasan DP 300 por un periodo de 10 minutos y se siguieron por secado en un horno de aire a presión a 65°C durante 3 horas. Después de esto, los micro-andamios se retiraron del horno y se sumergieron en otro baño de recubrimiento que contiene 3.3% en peso de poli?(vinil pirrolidona) (PVP; Kollidon® 90F producido por BASF de Alemania), 3.3% de Resina de Vinilo de Solución UCAR® VMCA (un copolímero de (cloruro de vinilo-acetato de vinilo-anhídrido maiéico) producido por Union Carbide de Danbury, CT) y 46.7% tanto de acetona como de lactato de etilo durante un periodo de 30 segundos y seguido por secado durante otras 3 horas bajo la misma condición arriba descrita . El recubrimiento terminado tuvo un ángulo de contacto con agua de menos de 5o. La medición de lubricidad en la presencia de agua destilada con un Examinador de Deslizamiento-Bloque mostró un coeficiente de fricción (COF) de 0.13 en comparación con el de 1 .73 para el micro-andamio sin cubrir. EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la carga de Irgasan DP 300 durante el proceso de recubrimiento de acuerdo al método de esta invención. Los mismos micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se limpiaron y secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron en una solución de RECUBRIMIENTO POLYSLIP® P-106 (un poliisocianato aromático en tolueno producido por Union Carbide de Danbury, CT) que contiene 15% en peso de Irgasan DP 300 durante 1 minuto y seguido por secado en un horno de aire a presión a 65°C durante 20 minutos. Los micro-andamios se retiraron entonces del horno y se sumergieron en otro baño de recubrimiento que contiene RECUBRIMIENTO POLYSLIP T-503M (una dispersión de poli(ácido acrílico) en una mezcla de solvente de formamida de dimetilo, alcohol de t-butilo, y acetona de etilo de metilo producida por Union Carbide de Danbury, CT) durante 1 segundo y seguido por secado a 65°C durante 1 hora. Los micro-andamios cubiertos se sumergieron aún más en un baño de fosfato de sodio acuoso durante 1 segundo y se siguieron por secado a 65°C durante 1 2 horas. El recubrimiento terminado es suave y uniforme. La medición de lubricidad en agua mostró un COF de 0.1 3 en comparación con el de 1 .73 para el micro-andamio sin cubrir.

EJEMPLO 3 El control de este ejemplo ilustra la carga de Irgasan DP 300 durante el proceso de recubrimiento, pero sin seguir el método de esta invención. Los mismos micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se limpiaron con IPA y se secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron en un baño que contiene RECUBRIMIENTO POLYSLIP p-106 durante 30 segundos y se siguieron por secado en un horno de aire a presión a 65°C durante 30 minutos. Los micro-andamios se retiraron entonces del horno y se sumergieron en otro baño de recubrimiento que contiene RECUBRIMIENTO POLYSLIP T-503M y 3.5% en peso de Irgasan DP 300 durante un periodo de 1 segundo y seguidos por secado a 65°C durante 1 hora. Los micro-andamios se sumergieron después en una solución de fosfato de sodio acuosa durante 1 segundo y seguidos por secado durante 1 2 horas a 65°C. El recubrimiento terminado fue suave y uniforme y mostró un ángulo de contacto con agua de 32°. La medición de lubricidad en agua mostró un COF de 0.1 1 en comparación con el de 1 .73 para el micro-andamio sin cubrir. EJEMPLO 4 Las velocidades de liberación de Irgasan DP 300 de los micro-andamios preparados de acuerdo a los Ejemplos 1 -3 en solución salina regulada con fosfato ("PBS") a temperatura corporal se midieron por una duración de siete días mediante el uso de una metodología de cromatografía líquida a presión elevada ("HPLC") expuesta en "Amplio Espectro Antimicrobiano de Irgasan DP 300" publicado por Ciba Geigy Corporation , Greensboro, Carolina del Norte (1 988). Para cada serie de experimentos, se utilizaron 4 piezas de micro-andamios de 8 cm de longitud. Dos se utilizaron para medir la carga total inicial de Irgasan DP 300 y las otras para medir la velocidad de liberación de Irgasan en PBS para una duración de siete días consecutivos. Cada micro-andamio de 8 cm se cortó en 4 piezas y se colocó en un frasco de vidrio sellado que contiene 5 ml de PBS. El frasco de vidrio se colocó en una cámara de cultivo a 37°C por una duración de 24 hr. Al final del periodo de 24 hrs, el extracto acuoso en el frasco se retiró para la determinación de Irgasan DP 300. Los micro-andamios extraídos se transfirieron a un nuevo frasco con 5 ml de solución fresca de PBS y se colocaron en una cámara de cultivo por otras 24 hrs. Este procedimiento se repitió por un total de siete veces. De esta manera, la velocidad de liberación del Irgasan DP 300 del mismo micro-andamio de 8 cm se midió por 7 días consecutivos. Al final del séptimo día , se midió el Irgasan DP 300 residual, total, en el micro-andamio. Para la medición del Irgasan DP 300 total, se hizo la extracción mediante el uso de 1 5 ml de acetona de etilo de metilo y la metodología de HPLC fue algo similar a la utilizada para el extracto de PBS. Los resultados de HPLC se compilan en la Tabla 2.

Tabla 2 Velocidades de Libe ración de Irgasan DP 300 de Diferentes Micro-andamios Micro-andamio Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 A **1 B 2A 2B 3A 3B Irgasan DP300 2.49 2.60 0.77 0.82 0.05 0.04 total inicial (miligramo por centímetro de longitud) mg/cm. Velocidad de liberación 3.62 2.75 0.73 0.87 0.05 0.03 de Irgasan DP300 1 er día (microgramo por centímetro de longitud por 24 horas) ug/cm micro-andamio* n 2?0 día 5.1 9 2.99 0.62 0.70 0.07 0.05 3er día 4.53 3.60 0.65 0.67 0.05 0.02 4t0 día 3.38 3.31 0.51 0.52 0.03 0.03 5t0 día 3.41 2.56 0.51 0.67 0.04 0.07 día 3.61 2.36 0.70 0.51 0.02 0.03 7mo día 2.42 3.21 0.77 0.63 0.03 0.03 Irg asan DP300 2.33 2.57 0.76 0.75 0.06 0.05 tot ai residual mg /cm " 1 ug/cm micro-andamio = 1 .6 ug/ml o 1 .6 ppm en esta serie de experimentos **A y B denotan muestran duplicadas Las velocidades de liberación de Irgasan DP 300 de las Muestras 1 A, 1 B, 2A, 2B, 3A y 3B se mantuvieron en velocidades substancialmente constantes. Durante los sietes días de duración que siguieron las ve locidades de liberación , ninguna cayo por debajo de 50% de su velocidad de liberación inicial. De acuerdo con la metodología de Ciba Specialty Chemicals, la concentración inhibidora mínima (MIC) de Irgasan DP 300 contra dos bacterias infecciosas comunes, Staphylococcus aureus y Escherichia coli, es de 0.01 a 0.1 ppm y de 0.03 a 0.3 ppm, respectivamente. En la base de los datos de velocidad de liberación para Irgasan DP 300 listados en la Tabla 1 , podría esperarse que los micro-andamios preparados en los Ejemplos 1 y 2 deberían ser eficaces para controlar el crecimiento de ambas de las dos bacterias infecciosas. Por el otro lado, la velocidad de liberación marginal de Irgasan DP 300 de las Muestras 3A y 3B preparadas en el Ejemplo 3 puede mostrar solamente bioeficacia marginal contra S. Aureus y muy poco contra E. coli. Esto se demostrará por los resultados de bioeficacia mostrados en la siguiente serie de experimentos. EJ EMPLO 5 La bioeficacia de los micro-andamios preparados en los Ejemplos 1 -3 se determino por la medición de la zona de inhibición (ZOI). Todas las pruebas de ZOI se hicieron en triplicados. Los micro-andamios esterilizados se cortaron en 2 cm de longitud y se colocaron horizontalmente sobre una caja de Petri inoculada que contiene Tripticasa y 106 CFU de ya sea E. coli (ATCC 8739) o S . Aureus (ATCC 6538). La caja de Petri se colocó en una cámara de cultivo a 37°C por 24 hrs. Al final de las 24 hrs, la caja de Petri se removió de la cámara de cultivo y el tamaño de la zona en mm se midió con una regla. Después, las secciones de micro-andamios se transfirieron a una caja de Petri inoculada recientemente preparada que contiene Tripticasa y 106 CFU de la misma bacteria y se coloca en la cámara de cultivo por otras 24 hrs. Este procedimiento se repitió por un total de siete veces para generar siete días consecutivos de datos ZOI para cada uno de los micro-andamios probados. Los resultados de ZOI se resumen en las Tablas 3 y 4.

Tabla 3 Datos ZOI de Varios Micro-andamios contra E. coli (ATCC 8739) Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Ejemplo 1 20.3 17.7 17 17 18 18.3 17.7 Ejemplo 2 13.3 13.3 12 12.7 12.3 12.3 12.7 Ejemplo 3 3.5 1.0 0 Control sin 0 0 0 0 0 0 0 cubrir r oo Tabla 4 Datos ZOI de Varios Micro-andamios contra S. aureus (ATCC 6538) Micro- Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 andamio Ejemplo 1 40.0 38.0 37.7 38.3 39.7 41.0 37.3 Ejemplo 2 31.7 31.7 33.0 27.7 32.0 31.7 31.7 Ejemplo 3 11.0 11.5 12.5 12.0 11.5 11.5 11.5 Micro- 0 0 0 0 0 0 0 andamio sin r o cubrir La bioeficacia mostrada en la Tabla 4 ha confirmado la predicción en base a la velocidad de liberación de Irgasan DP 300 generada en el Ejemplo 4. Los micro-andamios preparados de acuerdo con los métodos de esta invención del Ejemplo 1 y 2 mostraron una velocidad de liberación de Irgasan DP 300 más elevada que MIC para cualquiera de las dos bacterias infecciosas y sostenidos a una velocidad substancialmente constante durante los siete días de prueba. También, ambos mostraron bioeficacia buena y sostenida contra ambas de las bacterias infecciosas. Por el otro lado, los micro-andamios preparados de acuerdo con el Ejemplo 3 mostraron liberación inadecuada de Irgasan DP 300 a una concentración por debajo de la MIC requerida para controlar E. coli. Esto se reflejó en sus datos de ZOI deficientes contra esta bacteria. EJEMPLO 6 La medición de ZOI contra E. coli de micro-andamios preparados en los Ejemplos 1 -3 se extendió por un periodo de treinta día, y los resultados se trazan en la Figura 1 . Estos resultados muestran convincentemente que cuando un micro-andamio se cargó de acuerdo al método de la presente invención, como se demostró por los micro-andamios preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 y 2, muestra una buena bioeficacia contra E. coli por un periodo de tiempo sostenido. Por el otro lado, cuando un micro-andamio no se cargó de acuerdo con el método de esta invención, como se demostró por los micro-andamios preparados de acuerdo al Ejemplo 3, su bioeficacia fue inferior. EJ EMPLO 7 Este ejemplo ilustra una ventaja clave de la presente invención al comparar los perfiles de velocidad de liberación de dispositivos preparados de acuerdo a la presente invención a aquellas enseñanzas descritas por Darouiche ef al., (Patente de E.U. 5,902,283, 1 1 de Mayo de 1999) y por Solomon ef al., (J. Controlled Reléase, 6, 343-352, 1987; Patente de E.U. 4,442, 1 33); catéteres precubiertos de cloruro de tridodecimetil amonio (TDMAC) se encuentra comercialmente disponibles de Cook Critical Care, Bloomington, Ind.). La Tabla 5 lista los perfiles de velocidad de liberación de minociclina y rifampina de catéteres preparados de acuerdo al proceso de impregnación descrito por Darouiche et al., (Ejemplo 2 y Tabla 5 en la Patente de E.U. 5,902,283). Las velocidades de liberación para minociclina variaron de un aumento de 354 en el primer día a una disminución de 2.3 ug/cm micro-andamio/24 hrs. en el 30avo día. Aún en el segundo día, la velocidad de liberación fue solamente 1 5.5% de aquella del primer día. Las velocidades de liberación para Rifampina fueron justamente tan irradicas y varían de un aumento de 287 a una disminución de 4.5 ug/cm micro-andamio/24 hrs. La carga inicial de los dos antibióticos y por cientos que permanecen después de días dados de liberación se muestran en la porción inferior de la Tabla 5. Los datos muestran que las enseñanzas proporcionadas por Darouiche ef al., no proporcionan un dispositivo médico que produce una liberación sostenida de un ingrediente fisiológicamente activo a una velocidad substancialmente constante por un periodo de tiempo prolongado. La Tabla 6 lista los perfiles de velocidad de liberación de minociclina y rifampina de catéteres preparados de acuerdo al método TDMAC pero se reportaron por Darouiche ef al (Ejemplo 2 y Tabla 5 en la Patente de E.U . 5,902,283). Las velocidad de liberación de minociclina variaron de un aumento de 23 a una disminución de 0.82 ug/cm micro-andamio/24 hrs, que corresponde a 16.5 y 0.59%/cm micro-andamio/24hrs liberación de la carga inicial del medicamento, respectivamente. Consecuenteme nte ninguno de los antibióticos produjo una velocidad de liberación substancialmente constante, que es una desventaja seria desde el punto de vista tanto de seguridad como de efectividad terapéutica para los pacientes. La Tabla 7 ilustra la eficacia de la presente invención cuando un agente fisiológicamente activo insoluble en agua, tal como Irgasan DP 300 se cargó de acuerdo con el método de esta invención. Las velocidades de liberación de Irgasan 300 variaron de un aumento de 4.09 a una disminución de 2.85 ug/cm micro-andamio/24 hrs que corresponde a 0.16 a 0.1 1 %/c?m micro-andamio/24 hrs, respectivamente. Al final de una liberación de siete días, solamente hubo un 5% de reducción del Irgasan DP 300 que se carga en el micro-andamio de su valor inicial. En comparación, el catéter de Darouiche ef al., perdió aproximadamente 70-85% de sus activos después de solamente 3 días. El catéter preparado a través del método TDMAC perdió aproximadamente 45% de sus actividades después de solamente 3 días. Consecuentemente, este ejemplo demuestra claramente la ventaja de la presente invención para proporcionar un dispositivo médico que es capaz de suministrar un medicamento escasamente soluble en agua a una velocidad substancialmente constante por un periodo de tiempo prolongado. . TABLA 5 PERFILES DE VELOCIDAD DE LIBERACIÓN DE MINOCICLINA Y RIFAMPUNA REPORTADOS POR DAROUICHE ET AL* Ingrediente Velocidad de % de Velocidad de % de fisiológicame li beración de liberación de iberación de liberación de nte activo minociclina minociclina/ rifampina rifampina / ug/cm/24 hr cm/24 hr ug/cm/24 hr cm/24 hr DO-DT 354 52.4 287 38.6 D2-D3 1 03 1 5.3 213 28.6 D1 E.-D30 2.3 0.34 5.5 0.74 Carga inicial 675 ug/cm 744 ug/cm Después d e 3 15.3% 29.6% días de liberación Después de 7.6% 22.3% 1 5 días de liberación Después de 2.5% 1 1 .2% 30 días de liberación TABLA 6 PERFILES DE VELOCIDAD DE LIBERACIÓN DE MINOCICLINA Y RIFAMPUNA UTILIZANDO CATÉTERES TRATADOS POR EL MÉTODO TDMAC (d eirivados del Ei iemplo 2 v Tabla 5 en la Patente de E.U. 5.902.283) Ingrediente Velocidad de % de Velocidad de % de fisiológicame liberación de liberación de liberación de liberación de nte activo minociclina minociclina/ rifampina rifampina / ug/cm/24 hr cm/24 hr ug/cm/24 hr cm/24 hr Días 16 1 1 .5 1 .0 7.1 D^Da 24 24 2.5 18.0 D15-D30 0.82 0.82 0.2 1 .4 Carga inicial 1 39 ug/cm 14 ug/cm Después de 3 55.4% 57.1 % días de restante * restante liberación Después de 1 5.5% 23.6% 15 días de restante restante liberación Después de 6.6% 6.6 2.1 % restante 30 días de ug/cm liberación TABLA 7 PERFILES DE VELOCIDAD DE LIBERACIÓN DE IRGASAN DP 300 DE ACUERDO AL MÉTODO DE LA PRESENTE INVENCIÓN Oías Velocidad de % de liberación Velocidad de % de liberación liberación dei del micro- liberación del del micro- micro-andamio andamio A1/ micro-andamio andamio B2/ ua/cm/24 hr a/cm/24 hr Do-Di 3.19 0.10 0.80 0. 10 D1 -D2 4.09 0.16 0.66 0.08 D2-D3 4.07 0.16 0.66 0.08 D3-D4 3.35 0. 13 0.52 0.07 D4-D5 2.99 0.12 0.59 0.07 D5-D6 2.99 0.12 0.61 0.08 D6-D7 2.82 0. 1 1 0.70 0.09 Carga 2,545 ug/cm 795 ug/cm inicial Después 2450 ug/cm 755 ug/cm de 7 (96%) restante (95%) restante días de liberación 1 Micro-and amio A preparado de acuerdo al Ejemplo 1 2 Micro-andamio B preparado de acuerdo al Ejemplo 2 EJ EMPLO 8 Este ejemplo ilustra un proceso preferido para producir un revestimiento lú brico en un dispositivo médico polimérico que contiene una carga elevada ole agente fisiológicamente activo El Ejemplo 2 se repitió con ia excepción de que el tiempo de inmersión en el RECUBRIMIENTO POLYSLIP T-503M varió de 1 a 60 seg. Como se muestra en la Tabla 8, los micro-andamios terminados mostraron lubricidad inicial equivalente según se midió utilizando un Calibrador de Fuerza Chatillon en la presencia de agua destilada. Sin embargo, la resistencia a la abrasión de los micro-andarnios aumenta con tiempo de inmersión más largo en el baño de recubrimiento superior. TABLA 8 LUBRICIDAD DE MICRO-ANDAMIOS BIOESTÁTICOS QUE CONTIENEN CARGA ELEVADA DE IRGASAN DP 300 T de profundidad en baño de Fuerza friccional Fuerza friccional después recubrimiento superior, seg As es g de 10 g de abrasiones Control 35.5 35.5 1 3.2 27.1 30 4.3 1 2.3 60 2.3 2.3 EJEMPLO 9 Este ejemplo demuestra que la lubricidad producida por el proceso de esta invención para los micro-andamios poliméricos que contienen una carga elevada de agente fisiológicamente activo no se afectó por el proceso de esterilización de etileno-óxido comúnmente utilizado por la industria de dispositivos médicos. Seis micro-andamios de tamaño francés extruidos del copolímero (etileno-acetato de vinilo) se cortaron en piezas de 12 pulgadas de largo. Los micro-andamios se limpiaron con IPA y se secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron en una solución de RECUBRIMIENTO POLYSLIP P-106 que contiene 20% en peso de Irgasan DP 300 por 15 min y después se secó en un horno de aire forzado a 65°C por 20 min. Los micro-andamios se sumergieron entonces en otro baño de recubrimiento que contiene RECUBRIMIENTO POLYSLIP T-503M por 10 seg. Y después por secado a 65°C durante 2 hrs. Los micro-andamios se enfriaron entonces en un baño de fosfato de sodio acoso por 10 min, y después por secado a 65°C por 1 1 hrs. El recubrimiento terminado fue uniforme y plano. La lubricidad de los micro-andamios ya sea antes o después de la esterilización de etileno-óxido se probó con un Calibrador de Fuerza Chatillon y los resultados se muestran en la Tabla 9. Ambos micro-andamios esterilizados y no esterilizados mostraron excelente lubricidad que los controles sin recubrir. TABLA 9 LUBRICIAD DIE MICRO-ANDAMIOS QUE CONTIENEN CARGA ELEVADA DE IRGASAN DP 300 ANTES & DESPUÉS DE LA ESTERILIZACIÓN MEDIDA CON UN CALIBRADOR DE FUERZA CHATILLON Muestra Fuerza friccional Fuerza friccional después de 10 g As es g de abrasiones Control 35.5 35.5 No esterilizada 5.8 2.5 Esterilizada 0.8 0.8 EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la carga de Irgasan DP 300 sobre micro-andamios que ya se recubrieron con un revestimiento hidrofílico. Los mismo micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se limpiaron con IPA se secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron en una solución de recubrimiento idéntica a la solución VMCA de Resina de Vinilo Solvente PVP/UCAR descrita en el Ejemplo 1 por 30 segundo y seguido por el secado en un horno de aire forzado a 65°C por 3 hrs. Los micro-andamios se removieron del horno y se sumergieron en una solución de tolueno que contiene 3.5% en peso de Irgasan DP 300 por 30 min, y seguido por secado a 65°C por 3 hrs. El recubrimiento terminado fue plano y uniforme. El micro-andamio recubierto mostró un ángulo de contacto con agua de 51 °. La bioeficacia de este micro-andamio se determinó utilizando el método ZOI descrito en el Ejemplo 5, y los resultados se compilan en la Tabla 10.

Tabla 10 ZOI Contra E. coliíATCC 8739) (promedio de mediciones triplicadas) Micro-andamio Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Zona 17.3 16.3 15.7 14.7 16.7 16.0 15.7 (mm) ? co EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra los efectos del tiempo de impregnación y la concentración del ingrediente fisiológicamente activo en la solución de impregnación de la carga del ingrediente fisiológicamente activo, el cual a su vez, afecta su desempeño de bioeficacia. Los mismos micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se limpiaron con IPA y se secaron con aire. Los micro-andamios ya sea se sumergieron en una solución de tolueno que contiene 3.5% en peso de Irgasan DP 300 por una duración especificada, o en una solución de tolueno que contiene una concentración especificada de Irgasan DP 300 por una duración de 30 min, y seguida por secado en un horno de aire forzado a 65°C durante 3hrs. Los micro-andamios terminados fueron uniformes y planos. La velocidad de liberación de Irgasan DP 300 de estos micro-andamios y su bioeficacia según se midió por ZOI se listan en la Tabla 1 1 TABLA 11 Velocidad de Liberación de Iraasan DP 300 v ZOI Contra E. coli (ATCC 8739) Muestra T Tiieemmppoo ddee C Coonncc ddee IIrrggaassaann D DOO V Veelloocciiddaadd ddee ZOI impregnación , 300, % en peso Liberación de Mm min Iroasan DP 300, ug/ml 1 1 00 3 3..55 0 0..5522 1 7 2 5 3.5 0.27 13.5 3 1 3.5 0.07 8.5 4 30 1 .7 27 5 30 0.97 21 6 30 No determinada 1 7 EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la utilidad de esta invención para predecir la velocidad de liberación correcta de un ingrediente fisiológicamente activo de un dispositivo polimérico utilizando el modelo cinético representado por la Ecuación 1 . El ingrediente fisiológicamente activo utilizado en este ejemplo es Irgasan DP 300, y los dispositivos poliméricos utilizados en este ejemplo incluyeron una variedad de micro-andamios de copolímero (etileno-acetato de vinilo) recubiertos de hidrogel. Las cargas de ingrediente fisiológicamente activo totales y las velocidades de liberación experimentales del ingrediente fisiológicamente activo en PBS se midieron utilizando el método HPLC descrito arriba. Las velocidades de liberación predichas se calcularon de la Ecuación 1 . De esta manera, existe un buen acuerdo entre las velocidades de liberación predicadas de Irgasan DP 300 calculadas de acuerdo con el modelo cinético de esta invención (Ecuación 1 ) y los valores experimentales . Los resultados de este experimento demuestran que una velocidad de liberación deseada de un ingrediente fisiológicamente activo de un dispositivo polimérico dado, que refleja tanto efectividad terapéutica como seguridad del paciente, puede calcularse convenientemente del modelo cinético construido de acuerdo al método de esta invención.

Tabla 12 Una Comparación de Velocidades de Liberación de Irgasan DP 300 Experimentales y Predichas Tipo de Recubrimiento Carga de Irgasan DP 300 Velocidad de liberación Velocidad de liberación mg/100 mg micro- predicha experimental andamio ug/24 hrs-100 mg micro- ug/24 hrs-100 mg micro- andamio andamio Ejemplo 3 enfriado en 0.18 0.1 9 0.13 solución de PVP ? I Duplicado 0.19 0.20 0.13 Ejemplo 2 enfriado en 1 .60 1.71 1 .46 0.01 de solución de fosfato de sodio N Duplicado 1 .63 1.75 1 .76 Tabla 12 (continúa) Una Comparación de Velocidades de Liberación de irgasan DP 300 Experimentales y Predichas Tipo de Recubrimiento Carga de Irgasan DP 300 Velocidad de liberación Velocidad de liberación mg/100 mg micro- predicha experimental andamio ug/24 hrs-1 00 mg micro- ug/24 hrs-1 00 mg micro- andamio andamio Ejemplo 2, enfriado en 1 .64 1 .75 1 .42 0.1 N de solución de fosfato de sodio Duplicado 1 .65 1 .75 1 .42 i- Ejemplo 1 excepto 4. 12 4.41 3.91 PVP/VMCA= 3/1 Ejemplo 1 , excepto 4.86 5.21 4.66 PVP/VMCA = 2/1 Ejemplo 1 5.48 5.88 6.29 EJEMPLO 13 Este experimento ilustra el efecto del tiempo de impregnación en un solvente agresivo a la integridad dimensional del dispositivo polimérico. Los mismos micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se sumergieron en tolueno, que es tanto un solvente para el Irgasan DP 300 como un agente de hinchamiento para el dispositivo polimérico, por diferentes duraciones y seguido por secado en un horno de aire forzado a 65°C por 30 min. Los cambio dimensionales antes y después del proceso de impregnación se midieron y se compilan en la Tabla 13. Hasta 30 minutos de tiempo de impregnación se utilizaron para el solvente de tolueno sin causar más del 1 0% de cambio en cualquier diámetro o longitud del micro-andamio. Los micro-andamios impregnados por 60 minutos o más mostraron más del 12% de contracción en diámetro que es indeseable para los aspectos preferidos de esta invención. Cuando un solvente de mezcla de lactato/acetona de isopropilo 50/50 se utiliza para impregnar Irgasan DP 300, la estabilidad emocional del imicro-andamio polimérico de acetato de etileno-vinilo fue suficientemente buena que la consideración principal para el tiempo de impregnación se refirió a la eficacia del proceso para cargar el nivel correcto del ingrediente fisiológicamente activo en el dispositivo polimérico.

Tabla 13 Cambios Dimensionales de Micro-andamios de Copolimero (Etileno-acetato de vinilo) en la Exposición a Tolueno o Mezcla de Lactato de Isopropilo/Acetona 50/50 Solvente Tiempo de impregnación, min Retención de diámetro. % Retención de longitud. % Tolueno 1 95.5 100 5 94.2 105 1 0 95.1 105.6 20 92.2 105.0 30 92.2 105.3 1 1 60 87.3 105.9 50/50 IL/A 1 99.7 100 5 99.4 100 10 99.0 100 20 98.1 100 30 98.1 100 60 97.6 100 EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra QUE CUANDO los micro-andamios se impregnaron con ingrediente fisiológicamente activo de acuerdo al procedimiento de esta invención, mostraron buena bioeficacia contra E.coli. Los mismos micro-andamios utilizados en el Ejemplo 1 se limpiaron con IPA y se secaron con aire. Los micro-andamios se sumergieron en una solución de IPA que contiene una concentración dada de Irgasan DP 300 por una duración dada, y seguida por el secado en un horno de aire forzado por 30 min. Los micro-andamios tratados con Irgasan DP 300 se recubrieron entonces con un recubrimiento lúbrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 con la excepción de que nada de Irgasan DP 300 se agregó a la solución de RECUBRIMIENTO POLYSIP P-106. El recubrimiento terminado fue uniforme y plano. La bioeficacia de estos micro-andamios se determinó utilizando el método ZOI descrito en el Ejemplo 5, y los resultados se compilaron en la Tabla 14. Los micro-andamios preparados de acuerdo con el proceso de la presente invención, ai impregnar Irgasan DP 300 de una carga de inicio que contiene 1 5% en peso del ingrediente fisiológicamente activo por un periodo de un minuto, mostró una zona consistente contra E. coli por el periodo de prueba completo. Por el otro lado, aquellos preparados al impregnarse de una carga de inicio que contiene 1 % en peso del ingrediente fisiológicamente activo, no mostró una zona detectable contra E. coli. EJEMPLOS 15-17 Los ejemplos 15-1 7 comparan el desempeño de la bioeficacia de catéteres F:oley impregnados con Irgasan DP utilizando cualquier método de esta invención. En cada caso, tres unidades de 16 catéteres Foley franceses se limpiaron con IPA y se secaron con aire. Los catéteres Foley se sumergieron en una solución que consiste de 1 % en peso de VMCA de Resina de Vinilo Solución UCAR, y 49.5% cada una de acetona y lactato de isopropilo por 30 segundos, y seguido por el secado en un horno de aire forzado a 85°C por 1 hr. Los catéteres se sumergieron subsecuentemente en otro baño de recubrimiento que contiene una solución preparada de 1 -10% en peso de Irgasan DP 300, 2.98% de poli(vinilpirrolidona) y 48.01 % de cada uno de acetona y lactato de isopropilo por 1 -10 min, y seguido por secado a 85°C por 3 hrs más. El recubrimiento terminado fue uniforme y claro. La bioeficacia de estos catéteres Foley contra E. coli se determinó por el método ZOI descrito en el Ejemplo 5. Los resultados de las pruebas ZOI se muestran en la Tabla 1 5.

Tabla 14 Datos de ZOI contra E. coli (ATCC 8739) Método de Concentración Tiempo de ZOI, ZOI, ZOI, impregnación de Irgasan DP impregnación mm mm mm 300 % en peso Min Día 1 Día 2 Día 3 De acuerdo al 15 1 12 10 10 método de esta invención •t. co I Comparativo 1 30 0 0 0 Micro-andamio - - 0 0 0 como es Tabla 15 Datos de ZOI de Catéteres Folev Impregnados con Irgasan DP 300 contra E. coii (ATCC) Muestra C Coonncc.. ddee IIrrgoaassaann DDPP T Tiieemmppoo ddee Z ZOOII,, ZOI, 300 en sol lución Impregnación, mm mm min. Día 1 Día 4 Ejemplo 15 1% 1 16 6 Ejemplo 16 1 100 1 1 2 222 20 Ejemplo 17 1100 1 100 2 244 20 Micro-andamio sin 00 00 0 0 0 n o cubrir Los catéteres Foley tratados de acuerdo con los procedimientos de esta invención que se ejemplifican por los Ejemplos 18-19 mostraron buena eficacia tanto en el día 1 como en el día 4. Por el otro lado, los catéteres Foley tratados por el método comparativo, ejemplificado por el Ejemplo 1 5, mostraron solamente desempeño marginal como evidencia por una disminución marcada en ZOI por el día 4. EJEMPLO 18-21 Los Ejemplos 18-21 demuestran la utilidad de esta invención para la aplicación a otro ingrediente fisiológicamente activo escasamente soluble en agua, 8-hidroquinolina. Este ingrediente fisiológicamente activo es útil como un fungiestato o un desinfectante de acuerdo con el índice Merck. Adicionalmente, estos ejemplos demuestran además el beneficio del proceso de impregnación como se describe en esta invención. Los micro-andamios de copolímero (etileno-acetato de vinilo) descritos en el Ejemplo 1 se sumergieron en una solución IPA o de tolueno que contiene ya sea 1 % o 20% en peso de 8-hidroxiquinolina por una duración de 10 seg, 10 min, y seguido por secado en un horno de aire forzado a 65°C por 30 min. Los micro-andamios se sumergieron entonces en RECUBRIMIENTO POLYSLIP P-106 por 30 seg, y seguido por secado en un horno de aire forzado a 65°C por 30 min. Los micro-andamios se sumergieron entonces en solución de RECUBRIMIENTO POLYSLIP T-503M por 1 seg , seguido por secado a 65°C por 1 hr. Los micro-andamios se sumergieron subsecuentemente en un baño de fosfato de sodio acuoso por 1 seg , y seguido por secado a 65°C por 1 2 hrs. El recubrimiento terminado es claro y plano.

Los micro-andamios tratados en los Ejemplos 1 8-21 se probaron para bioeficacia contra E. coli utilizando el método descrito en el Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la Tabla 16.

T abla 16 Datos de ZOI con tra E. coli (ATCC 8739) Muestra Conc-8-HQ Tiempo de Siguiendo el I ZOI. ZO % en inmersión método de esta mm mm peso/solvente invención Día 1 Día 2 Ejemplo 18 20/tolueno 10 min Sí 21 16 Ejemplo 19 1/tolueno 10 seg No 0 0 Ejemplo 20 20/IPA 10 min No 4 0 Ejemplo 21 1/IPA 10 seg No 0 0 cn ? Micro-andamio - - - 0 0 sin cubrir Los micro-andamios impregnados en el Ejemplo 18 utilizaron una solución que contiene concentración suficientemente elevada del ingrediente fisiológicamente activo en un solvente que es tanto un buen solvente para el ingrediente fisiológicamente activo como un buen agente de hinchamiento para la matriz polimérica por una duración suficientemente larga para que el ingrediente fisiológicamente activo se cargue en el dispositivo de acuerdo con los criterios de esta invención. El resultado fue un dispositivo eficaz para controlar el crecimiento de bacterias de E. coli. Por el otro lado, los micro-andamios preparados de acuerdo con el Ejemplo 19 no fueron eficaces debido que a la concentración del ingrediente fisiológicamente activo en la solución no permite una carga suficiente del ingrediente fisiológicamente activo para lograr bioeficacia. El Ejemplo 20 y 21 muestran claramente la importancia de seleccionar un solvente adecuado para el proceso de impregnación. Ya que IPA no es un solvente de hinchamiento muy eficaz para la matriz polimérica, aún cuando es un buen solvente para el ingrediente fisiológicamente activo, el proceso de impregnación se volvió ineficaz sin considerar la concentración del ingrediente fisiológicamente activo o el tiempo de impregnación empleado. Aunque la invención se ha descrito arriba con respecto a aspectos específicos, aquellos expertos en la materia reconocerán que otros aspectos se proponen para incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen. Por ejemplo, los polímeros diferentes a los polímeros de unión específicos y polímeros lúbricos e ingredientes fisiológicamente activos pueden emplearse de acuerdo con la presente invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un dispositivo médico lúbrico que comprende: (a) un substrato polimérico que tiene una matriz con; (i) una región interna que comprende un polímero de substrato, y (ii) una superficie externa; t (b) una capa de un polímero lúbrico fijo a la superficie externa, dicho polímero lúbrico mostrando una reducción en su coeficiente de fricción cuando se contacta con fluidos orgánicos o acuosos; caracterizado porque la matriz se impregna en al menos 5% en peso de un ingrediente fisiológicamente activo que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 2000 ppmw, que es eficaz para proporcionar una velocidad de liberación del ingrediente fisiológicamente activo después de 3 días de al menos 50 por ciento de la velocidad de liberación después del 1 d ía.
2. 2. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 1 , caracterizado porque el ingrediente fisiológicamente activo es un agente terapéutico.
3. 3. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 2, caracterizado porque el ingrediente fisiológicamente activo es un agente antimicrobiano para un microorganismo infeccioso.
4. 4. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 3, caracterizado porque la velocidad de liberación del ingrediente fisiológicamente activo después de 3 días es más elevada que la concentración inhibidora m ínima para el microorganismo.
5. 5. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 4, caracterizado porque tiene una zona de inhibición de al menos 10 milímetros después de 3 días.
6. 6. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 1 , caracterizado porque menos de aproximadamente 50 por ciento en peso de la cantidad total del ingrediente fisiológicamente activo comprendido en el dispositivo médico lúbrico se comprende en la capa de polímero lúbrico.
7. 7. El dispositivo médico lúbrico según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además un polímero de unión que tiene funcionalidad para promover la unión del polímero lúbrico a la superficie externa del substrato.
8. 8. Un método para introducir un ingrediente fisiológicamente activo a un animal o humano, que comprende contactar un dispositivo médico lúbrico de acuerdo con la reivindicación 1 con un área interna del humano o animal por un tiempo eficaz para promover la transferencia del ingrediente fisiológicamente activo al humano o animal.
9. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho contacto se conduce por un tiempo de desde aproximadamente 1 a 30 días. 1 0. Un proceso para hacer un dispositivo médico lúbrico impregnado con un ingrediente fisiológicamente activo, dicho proceso comprendiendo: (a) contactar un substrato polimérico que tiene una matriz con; (i) una región interna que comprende un polímero de substrato, y (ii) una superficie externa, con un medio líquido que tiene solvencia para el polímero de substrato, dicho medio líquido comprendiendo una concentración del ingrediente fisiológicamente activo de desde aproximadamente 5-50% en eso y eficaz para promover la impregnación del ingrediente fisiológicamente activo en la matriz para proporcionar una concentración de al menos 5% en peso del ingrediente fisiológicamente activo en la matriz, y dicho contacto conduciéndose sobre una duración corta para proporcionar menos de un 10 por ciento de cambio en la dimensión transversal del dispositivo médico después de dicho contacto con el medio líquido en comparación con la dimensión transversal antes de dicho contacto; (b) aplicar una capa de polímero lúbrico a la superficie externa; y (c) remover al menos una porción del medio líquido del substrato polimérico. 1 1 . El proceso según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la concentración del ingrediente fisiológicamente activo en el medio líquido es eficaz para proporcionar una velocidad de liberación substancialmente constante del ingrediente fisiológicamente activo cuando el dispositivo médico lúbrico se contacta con una solución salina fisiológica por al menos 3 días. 1 2. El proceso según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la concentración del ingrediente fisiológicamente activo en el medio líquido es proporcional a la cantidad de ingrediente fisiológicamente activo impregnado en la matriz. 13. El proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque el polímero lúbrico se aplica al substrato polimérico antes de, simultáneamente o después de dicho contacto con el medio líquido.