MXPA01003006A - Nuevos derivados de n-(iminometil) aminas, su preparacion, su uso como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents
Nuevos derivados de n-(iminometil) aminas, su preparacion, su uso como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienenInfo
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Abstract
La invención se refiere a nuevos derivados de N(iminometil)amina, que contienen en su esqueleto la unidad aminodifenilamina, oxodifenilamina, carbazol, fenazina, fenoxazina u oxodifenilo, su uso como medicinas y composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención se refiere en particular a los siguientes compuestos:-4-{[2-tienil(imino)metil) amino)-N-[2-(fenilamino) fenill- bencenbutanamida;-4- {[2-tienil(imino) metil]amino)-N- [4-(fenilamino) fenil]- bencenbutanamida;-N'-[4- (10H-fenotiazin- 2-iloxi)fenil)- 2- tiofencarboximidamida;-4-(4- {[amino(2-tienil)metiliden) amino}fenil)-N-(10H- fenotiazin-3- il)butanamida;-3-[(3-{[amino (2-tienil)metiliden) amino)-bencil)amino]- N-(4- anilinofenil)propanamida;-N'-(4-{2- [(10H-fenotiazin-3-ilmetil) amino]etil} fenil)-2-tiofencarboximidamida.
Description
Nuevos derivados de N- ( iminometil ) aminas , su preparación, su uso como medicamentos v las composiciones farmacéuticas que los contienen
Descripción de la Invención Un asunto de la presente invención son los nuevos derivados de N- ( iminometil ) aminas que contienen la unidad aminodifenilamina, oxodifenilamina, carbazol, fenazina, fenotiazina, fenoxazina u oxodifenilo en su esqueleto. Estos derivados tienen una actividad inhibidora en enzimas NO-sintasa que produce monóxido de nitrógeno NO y/o una actividad que atrapa las especies que reaccionan con el oxigeno (ROS, siglas en inglés). La invención se refiere a los derivados que corresponden a la fórmula general (I) definida después, sus métodos de preparación, las preparaciones farmacéuticas que los contienen y su uso para fines terapéuticos, en particular su uso como inhibidores de NO-sintasa y trampas selectivas o no selectivas para especies que reaccionan con el oxígeno. Dado el papel potencial de NO y las ROS en fisiología, los nuevos derivados descritos que corresponden a la fórmula general (I) podrían producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de
Ref: 128163 patologías donde se involucran estas especies químicas. En particular: • Enfermedades proliferativas e inflamatorias tal como por ejemplo arterosclerosis , hipertensión pulmonar, sufrimiento respiratorio , glomerulonefritis , hipertensión portal, psoriasis, artrosis y artritis reumatoide, fibrosis, angiogénesis, amiloidosis, inflamaciones del sistema gastro-intestinal (colitis ulcerosa o no ulcerosa, enfermedad de Crohn), diarrea. • Enfermedades que afectan al sistema pulmonar y vías respiratorias (asma, sinusitis, rinitis). Padecimientos cardio-vasculares y cerebro-vasculares, que incluyen por ejemplo migraña, hipertensión arterial, choque séptico, isquemia o hemorragia, infartos cardíacos o cerebrales, isquemias y trombosis . • Padecimientos del sistema nervioso central o periférico tal como por ejemplo enfermedades neurodegenerativas, donde puede mencionarse en particular infartos cerebrales, hemorragia sub-aracnoidea, envejecimiento, demencias seniles que incluyen enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld Jacob y enfermedades de petrel, esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías oculares tal como glaucoma pero también dolor, traumas cerebral y de médula ósea, adicción a opiatos, alcohol y sustancias adictivas, padecimientos cognitivos, encefalopa as, encefalopatías de origen viral o tóxico. • Padecimientos del músculo esquelético y juntas neuromusculares (miopatía, miosis) así como enfermedades cutáneas. • Cataratas. • Transplantes de órganos. • Enfermedades auto-inmunes y virales tal como por ejemplo lupus, SIDA, infecciones parasitarias y virales, diabetes y sus complicaciones, esclerosis múltiple . • Cáncer. • Enfermedades neurológicas asociadas con intoxicaciones (envenenamiento con Cadmio, inhalación de n-hexano, pesticidas, herbicidas), asociadas con tratamientos (radioterapia) o padecimientos de origen genético (enfermedad de Wilson). • Todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva de disfunción de NO y/o ROS. En todas estas patologías, hay evidencia experimental que demuestra la involucración de NO o ROS ( J . Med . Chem . (1995) 38, 4343-4362; FreeJ.ac.ic. Bi ol . Med . (1996) 20, 675-705; Th e Neurosci en ti s t (1997) 3, 327-333) . Además, en patentes anteriores, los inventores ya han descrito inhibidores de NO Sintasa y su uso (Patente US 5.081,148; 5,360,925) y más recientemente la combinación de estos inhibidores con productos que tienen propiedades antioxidantes o antirradiculares (Solicitud de Patente PCT WO/09653). También se han descrito en Solicitudes aún no publicadas otros derivados de amidinas o, más recientemente, derivados de aminopiridinas . Estos derivados de amidinas o aminopiridinas tienen la característica de ser tanto inhibidores de NO Sintasa como inhibidores de ROS. Un asunto de la presente invención son los nuevos derivados de amidinas, su preparación y su uso en terapéuticos. Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula general (I):
a>
en la que F representa un enlace o un radical fenileno que puede incluir, además de las dos cadenas ya representadas en la fórmula general (I), hasta dos sustituyentes escogidos de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un
radical en el que Rlf R2 , R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal 0 ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Rn representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, o un
radical en el que Rl t R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, Rg y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal
0 ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, B representa -CH-N02, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, el radical arilo está sustituido opcionalmente por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de
1 a 6 átomos de carbono, o B representa un radical NR13R14, en el que R13 y R14 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno
0 un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono o un radical ciano o nitro, o Ri3 Y Ri4 forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, los elementos de la cadena se escogen de un grupo compuesto de -CH2-, -NH-, -O- o -S-; W no existe o representa un enlace, u O, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -0-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -C0-NR16-, -0-C0-, -C0-0-, -NR16-C0-0-, -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 )n- , - ( CH2 ) m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-C0-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, Q representa radicales piperazina, homopiperazina , 2-metilpiperazina , 2 , 5 -dimet ilpiperazina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina, m y n son enteros de 0 a 6 ; Ri6f Ri Y R?s representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o son sales de los productos mencionados previamente . Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se indica en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se indica el radical alquilo del que se tiene el significado indicado antes. Finalmente, por halógeno se indican átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Preferentemente, los compuestos de acuerdo a la invención son los compuestos de fórmula general (I) tal que : A representa un
radical en el que Rlf R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un
radical en el que Rl R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos de 0, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, el radical arilo está sustituido opcionalmente por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; W no existe o representa un enlace, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -O-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -C0-NR16-, -0-C0- , -C0-0-, -NR16-C0-0-, -NR16-CO-NR17- k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 ) m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina , 2-metilpiperazina , 2 , 5 -dime t i lpiper az ina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina , m y n son enteros de 0 a 6 ; o son sales de los productos mencionados previamente . Más preferentemente, los compuestos de acuerdo a la invención son compuestos de la fórmula general (I) tal que: A representa un
radical en el que Rlf R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R:? representa un átomo de hidrógeno o un radical meti lo , o un R, R u. X°?Í radical en el que Rl R2, R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH
0 un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa uno de los radicales fenilo, tiofeno, furano, pirrol o tiazol opcionalmente sustituidos por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de
1 a 6 átomos de carbono; W no existe o representa un enlace, S o NR1S, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -O-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-0- , -NR16-CO-0-, -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)ffi-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-C0-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina , 2-met ilpiperazina , 2 , 5 -dime t i lpiperaz ina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina, m y n son enteros comprendidos de 0 a 6 ;
o son sales de los productos mencionados previamente . Aún más preferencialmente, los compuestos de acuerdo a la invención son compuestos de fórmula general (I) tal que: A representa un
radical en el que Rl R2, R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical metilo , Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo ; B representa el radical tiofeno; W no existe, representa un enlace simple o S; X representa un enlace o representa un radical -(CH2)K-NR16-, -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -0-C0-, -CO-0-, -NR16-C0-0-, -NR16-CO-NR17-; k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )ffi-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)n-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, m y n son enteros comprendidos entre 0 y 6; R16, R17 y R18 representan un átomo de hidrógeno; o son sales de los productos mencionados previamente. Son particularmente muy preferidos los siguientes compuestos descritos en los ejemplos: -N- [ 4 ( f enilamino) fenil ] -2-tiof encarboxi idamida;
-4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -be ncenacet amida; -{4-{[2-tienil( imino )metil]amino}fenoxi}-N-[4-( f enilamino) fenil ] -acetamida; -4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 2- ( f enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -4- { [ 2-tienil ( imino ) metil ] amino} -N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4- ( 4 -metoxif enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -2-{4-{ [2-tienil( imino) metil ] amino }f enil } etil [ 4-( f enilamino) fenil ] -carbamato; -N-{2-{4-{ [ 2 -tienil( imino) metil ] amino} fenil } etil} - ' - [ 4- ( f enilamino) fenil] -urea; -4-{4-{[2-tienil( imino ) metil ] amino} fenil }-N- [ 4- ( f enilamino ) fenil ] -1-piperazin-acet amida; -l-{ [ ( 4-f enilamino) f enilamino] carbonil } -4- {4- { [ 2-t i enil ( imino) metil ] amino }f enil} -piperazina; -4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -bencenbutanamina; -3-{[2-tienil(imino)metil]amino}-N-[4-( fenilamino) fenil ] -bencenpropanamina; -4- ( 4- { [ amino (2-tienil )metiliden ] amino} fenil)-N-[2-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -4-anilinofenil-4-(4-{[amino(2-tienil) etiliden] amino} -fenil )butanoato; -4- ( 4- { [ amino (2-tienil ) metiliden ] amino} fenil)-N-[2-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -N'-{4-[4-(3-anilinofenoxi)butil]fenil}-2-tiofencarboximidamida; - ' - ( 9H-carbazol-3-il ) -2-tiofencarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-(9í_-carbazol-3-il ) butanamida; -N'-[4-(10íí-fenotiazin-2-iloxi)fenil]-2-tiofencarboximidamida; -N'-{4-(10-metil-10tf-fenotiazin-2-il)oxi]fenil}-2-tiofencarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil)metiliden] mino} fenil ) -N-( lOi?-fenotiazin-3-il ) butanamida; -N'-(4-{4-[2-(10ff-fenotiazin-2-iloxi)etil]-l-piperazinil}fenil) -2 -tiofencarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden ] amino} fenil ) -N-[4-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -3-anilinofenil 4-(4-{ [ amino ( 2-tienil)metiliden] amino}-fenil )butanoato; -2- ( 4-{ [ amino (2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-[2-(9íí-carbazol-4-iloxi)etil] acetamida; -N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -2-anilinobenzamida; -N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil)metiliden] amino} fenetil ) -2- ( 2 , 3-dimetilañilino) benzamida; -N' -{4- [ 4-( 2-anilinob.enzoil ) -1-piperazinil ] fenil}-2 -tiofencarboximidamida; -N'-(4-{4-[2-(2, 3-dimetilanilino) benzoil ]-l-piperazinil} fenil) -2 -tiofencarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden ] amino} fenil ) -N-t 4-fenoxifenil ) butanamida; -N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino} fenetil ) -4-( 4-hidroxifenoxi ) benzamida; -N- [2- ( 9JÍ-carbazol-4-iloxi)etil ]-2-tiofencarboximidamida; -N- [ 3- ( 9H-carbazol-4-iloxi) propil ] - 2 -tiofencarboximidamida; -N-{4-[ 4-( 1 OH-fenotiazin-2 -iloxi ) butil] fenil] -2-tiofencarboximidamida;
-3- [ ( 3-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino} -bencil ) amino] -N-(4-anili no fenil ) propanamida; -N ' - ( 4 - { 2 - [ ( 10H-f enotiazin-3 -ilmetil ) amino ]etil}fenil) -2 -tiof encarboximidamida; -N-( 4-{ [ amino ( 2 -tienil ) metiliden ] amino } fenetil ) -2 -metoxi-IOH-f enotiaz i n-1 -carboxamida; -N'-[4-(2-{ [ ( 2 -metoxi- 1 OH- f enotiaz in- 1-il ) metil] amino} etil ) fenil ] -2 -tiof encarboximidamida; N' -{4-[ ( 10H-fenotiazin-2-iloxi)metil ]fenil}-2-tiof encarboximidamida; o sus sales. Entre los compuestos ejemplificados, los siguientes compuestos son en particular preferidos: -{4-{ (2-tienil(imino ) metil ] amino} fenoxi}-N-[4-( f enilamino) fenil ] -acetamida; -4- { ( 2 -tienil ( imino (metil ] amino }-N- [ 2 -( f enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -4- { [ 2-tienil ( imino ) metil ] amino } -N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -2-{4-{(2-tienil( imino) metil ] amino } fenil } -etil [ 4- ( f enilamino) fenil ] -carbamato; -4-{4-{ (2-tienil( imino ) metil ] amino} fenil}-N-[4-( f enilamino) fenil ] -1-piperazin-acet amida; -3- { ( 2-tienil ( imino ) metil ] amino}-N- [ 4 -( f enilamino ) fenil ] -bencenpropanamida ;
-4-{4-{ [amino (2 -tienil (metiliden] amino } f enil -N- [ 2-(4-toluidino) fenil] butanamida; -N'-{4-[4-(3-anilinofenoxi)butil ]fenil}-2-tiof encarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N- ( 9H-carbazol-3-il ) butanamida; -N ' - [ 4- ( 10H-fenotiazin-2-iloxi ) fenil ] -2 -tiof encarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden ] amino} fenil ) -N-(10H-fenotiazin-3-il ) butanamida; -N'-(4-{4-[2-( lOH-f enotiazin-2-iloxi ]etil ] -1-piperazinil}fenil) -2 -tiof encarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-( 4-f enoxif enil ) butanamida; -3- [ ( 3-{ [ amino( 2-tienil )metiliden]amino}-bencil ) amino] -N- (4- anilino fenil ) propanamida; _N'-(4-{2-[ ( 10H-fenotiazin-3-il me til) amino] etil}fenil) -2 -tiof encarboximidamida ; -N-(4-{ [ amino ( 2-tienil ) met i 1 iden ] amino } fenetil ) -2-metoxi- 1 OH- f enotiaz in-1 -carboxamida; o sus sales . También se prefieren más particularmente los siguientes compuestos: -4-{[2-tienil( imino) metil ] amino }-N-[ 2-( f eni lamino) fenil ] -bencenbutanamida;
-4-{ [ 2-tienil ( imino)metil] amino}-N-[ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida ; _N'-[4-(10H-fenotiazin-2-iloxi)fenil]-2-tiofencarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tieni1) metiliden] amino} fenil ) -N- ( 10H-fenotiazin-3-il ) butanamida; -3-[ (3-{ [ amino (2-tienil)metiliden]amino}-bencil ) amino] -N-(4-anilinofenil ) propanamida; -N'-(4-{2-[ ( 10H-fenotiazin-3-ilmetil)amino] etil}fenil) -2 -tiofencarboximidamida ; o sus sales. De una manera general, los compuestos de fórmula general (I) en la que X representa un enlace o uno de los radicales -O-, CH2-NR16-, -NR16-CO- o -NR16-CO-0- y Y representa uno de los radicales -(CH2)m- o - ( CH2 )m-NR18-(CH2)n- que será preferido. En ciertos casos, los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos. Como resultado, los compuestos de acuerdo a la presente invención tienen dos formas enantioméricas posibles, i.e. configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantioméricas y todas las combinaciones de estas formas, que incluyen las mezclas racémicas "RS". En un esfuerzo para simplificar el asunto, cuando no se indica la configuración específica en la fórmula estructural, debería entenderse que se representan las dos formas enantioméricas y sus mezclas. La invención se refiere además, como nuevos productos industriales, a la síntesis de intermediarios de fórmula general (IS), útiles para la preparación de productos de fórmula general (I) definida antes,
A-X-Y-f-T (IS) fórmula general (IS) en la que A representa un
radical en el que Rl R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radica-1 alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal
0 ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, RX1 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, o un
radical en el que R? r R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, W no existe, o representa un enlace, u O, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -0-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -CO-NR16-, -0-C0-, -C0-0-, -NR16-C0-0- o -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2)m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)ffi-C0-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ra-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina , 2-me t ilpiperaz ina , 2 , 5 -dime t i lpiper az ina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina , m*y n son enteros de 0 a 6 ; F representa un enlace o un radical fenileno que podría comprender, además de las dos cadenas ya representadas en la fórmula general (I), hasta dos sustituyentes escogidos de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; T representa N02 o NH2; Ri6 Ri7 Y Ri8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. La invención se refiere además, como nuevos productos industriales, a la síntesis de intermediarios de fórmula general (IS'), útiles para la preparación de fórmula general (I) en el que X representa el radical
-NR16-CO- y Y representa el radical - ( CH2 )m-NR18- ( CH2 ) n- ,
<IS') fórmula general (IS') en la que A representa un
radical en el que Rl f R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -C0R8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R1X representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un
radical en el que Rl R2 , R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7 , R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, W no existe o representa un enlace, u 0, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; p representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del tipo carbamato; R?ß- Ri7 y R?ß representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero de 0 a 6. Un asunto de la presente invención también es, como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I) descritos previamente o sus sales farmacéuticamente aceptables. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de estos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables para producir medicamentos destinados a inhibir la NO sintasa neuronal o NO sintasa inducible, a inhibir la peroxidación de lípidos o a proporcionar la doble función de inhibición de la NO sintasa e inhibición de peroxidación de lípidos. Por sal farmacéuticamente aceptable se indica en particular sales por adición de ácidos inorgánicos tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, bifosfato y nitrato, o de ácidos orgánicos, tal como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Las sales formadas a partir de bases tal como hidróxido de sodio o potasio también caen dentro del alcance de la presente invención, cuando pueden usarse. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia a "Pharmaceutical salts", J. Pharm . Sci . 66: 1 ( 1977) . La composición farmacéutica puede hacerse en la forma de un sólido, por ejemplo polvos, granulos, tabletas, cápsulas, liposomas o supositorios. Soportes sólidos apropiados pueden ser por ejemplo fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también pueden presentarse en la forma de un líquido, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tal como glicerol o los glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variantes, en agua. Un medicamento de acuerdo a la invención puede administrarse por ruta tópica, oral o parenteral, por inyección intramuscular, etc. La dosis de administración contemplada de un medicamento de acuerdo a la invención está comprendida entre 0.1 mg y 10 g de acuerdo al tipo de compuesto activo usado. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por medio del proceso descrito a continuación.
Preparación de los compuestos de fórmula general (I): Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de intermediarios de fórmula general (II) de acuerdo al Diagrama 1, donde A, B, X, Y y F son como se definieron antes y Gp es un grupo protector de tipo carbamato tal como por ejemplo el grupo t-butoxicarbonilo.
(H) A-X-Y-F-NH-
Diagrama 1
Los derivados de anilina de fórmula general (II), pueden condensarse con los compuestos de fórmula general (III), en los que L representa un grupo de partición (por ejemplo un radical alcoxi, alquiltio, aralquiltio, ácido sulfónico, haluro, alcohol arílico o tosilo), para producir los compuestos finales de fórmula general (I) del tipo amidina sustituida (c.f. Diagrama 1). Por ejemplo, para B = tiofeno, los derivados de fórmula general (II) pueden condensarse con yodhidrato de S-metiltiofen tiocarboxamida, preparado de acuerdo a un método de la literatura ( Ann . Chim . (1962), 7, 303-337). La condensación puede llevarse a cabo calentando en un alcohol (por ejemplo en metanol o isopropanol), opcionalmente en presencia de DMF y/o piridina a una temperatura comprendida preferentemente entre 20 y 100°C durante una duración comprendida en general entre pocas horas y toda la noche. En el caso donde B es una amina, los compuestos finales de fórmula general (I) son guanidinas. Estos pueden prepararse, por ejemplo, por la condensación de aminas de fórmula general (II) con los derivados de fórmula general (IV) o (IV). Los reactivos de fórmula general (IV) en los que L representa, por ejemplo, un anillo de pirazol se condensan con las aminas de fórmula general (II) de acuerdo a las condiciones descritas en la literatura (J". Org . Ch em . (1992) 57, 2497-2502), de forma similar para los reactivos de fórmula general (IV) en los que L representa, por ejemplo, un anillo de pirazol y Gp el grupo tBuOCO ( Tetrahedron Let t . (1993) 34 (21), 3389-3392) o cuando L representa el grupo -N-S02-CF3 y Gp el grupo tBuOCO ( J . Org . Chem . (1998) 63, 3804-3805). Durante la etapa final de la síntesis, la desprotección de la función guanidina se lleva a cabo en presencia de un ácido fuerte tal como por ejemplo ácido trifluoroacético. Por lo tanto la invención también se refiere a un proceso para la preparación de un producto de fórmula general (I) como se definió previamente, caracterizado porque el intermediario de fórmula general (II)
A—X—Y— —NH2 (ID
en el que A, B, X, Y y F son como se definieron antes, se hace reaccionar con el intermediario de fórmula general (III)
(III)
en el que B es como se definió antes y L representa un grupo de partición, por ejemplo un radical alcoxi, alquiltio, aralquiltio, ácido sulfónico, haluro, alcohol arílico o tosilo. Además la invención se refiere a un proceso para la preparación de un producto de fórmula general (I) en el que B es una amina, caracterizado porque el intermediario de fórmula general (II)
A-X-Y—F—NH, ' (II) en el que A, B, X, Y y F son como se definieron antes, se hace reaccionar, a) ya sea con el intermediario de fórmula general (IV)
H,N^NH (IV)
en el que L representa un grupo de partición, por ejemplo un radical alcoxi, alquiltio, aralquiltio, ácido sulfónico, haluro, alcohol arílico o tosilo, b) o con el intermediario de fórmula general (VI')
(IV)
en el que L representa un grupo de partición, por ejemplo un radical alcoxi, alquiltio, aralquiltio, ácido sulfónico, haluro, alcohol arílico o tosilo, y Gp un grupo protector de tipo carbamato, por ejemplo el grupo T-butoxicarbonilo, esta reacción se sigue, en el caso donde se selecciona la reacción con el compuesto de fórmula general (IV), por hidrólisis en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético.
Cuando -X-Y-F- representa un enlace directo: Los intermediarios de fórmula general (II) en el caso particular cuando -X-Y-F- representa un enlace directo son comparables a los compuestos de fórmula general (X), A-NH2, descritos en el capítulo "Síntesis de intermediarios". En este caso, estas aminas A-NH2 pueden condensarse directamente con los derivados de fórmula general (III) o (IV) que se describieron en el capítulo anterior.
Preparación de los compuestos de fórmula general (II): Los intermediarios no comerciales de fórmula general (II), se obtienen ya sea a partir de la separación de un grupo protector, o de la reducción de un precursor de tipo nitruro o nitro, como se ilustra después en los diagramas de síntesis.
Desprotección del grupo amino: Los intermediarios de fórmula general (II), en los que A, X, Y y F son como se definieron antes, pueden prepararse a partir de intermediarios de fórmula general (V), Diagrama 2, los cuales son compuestos que comprenden una amina protegida (N=Gp') en la forma de, por ejemplo, ftalimida o 2 , 5-dimetilpirrol . En el caso de ftalimidas, éstas se desprotegen de una forma estándar usando hidrazina hidratada en reflujo de etanol y en el caso de pirróles, la desprotección se lleva a cabo calentando en presencia de clorhidrato de hidroxilamina, para producir finalmente las aminas primarias de fórmula general (II).
A_x_?_f_N=Gp. A-X-Y-F-NH, (V) (")
Diagrama 2
Reducción de los precursores de tipo azido: Los intermediarios sintéticos de fórmula general (VI), Diagrama 3, en el que A, X, Y y F son como se definieron antes, son derivados de azida que se convierten en una amina primaria de fórmula general (II), por ejemplo, usando hidrógeno en pre.sencia de Pd/C en un disolvente apropiado tal como etanol.
H A— X-Y-F-N, A-X-Y-F-NH, (VI) (II)
Diagrama 3 Reducción de los precursores de tipo nitro: La reducción de la función nitro de los intermediarios de fórmula general (VII) , Diagrama 4, en el que A, X, Y y F son como se definieron antes, se lleva a cabo en general por medio de hidrogenación catalítica, en etanol, en presencia de Pd/C, excepto en el caso de moléculas sensibles a estas condiciones donde el grupo nitro se reduce selectivamente, por ejemplo, calentando el producto en un disolvente apropiado tal como acetato de etilo con un poco de etanol en presencia de SnCl2 (J. Het erocycl i c Ch em . (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Let ters (1984), 25 (8), 839-842), también usando SnCl2 en presencia de Zn ( Syn thesi s (1996), (9), 1076-1078), o usando NaBH4-BiCl3 ( Synth . Com . (1995) 25 (23), 3799-3803) en un disolvente tal como etanol, o en tal caso usando Ni Raney con hidrazina hidratada ( Mona t sheft e für Chemi e , (1995), 126, 725-732; Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820) adicionada en el caso, por ejemplo, de nitrocarbazoles .
A_x_?_f-N0, A-X-Y-F-NH, (Vil) (")
Diagrama 4 Preparación de los compuestos de fórmula general (V) :
Los intermediarios de fórmula general (V) , Diagrama 5, contienen una amina protegida en la forma de ftalimida, en los que X = -O-, Y = -(CH2)m- con A, Rl f R2, R3, R4, R5, W, m y F como se definieron antes, pueden prepararse a partir de anillos aromáticos hidroxilados de fórmula general (VIII). En el caso particular de hidroxicarbazoles , los compuestos de fórmula general (VIII) se preparan de acuerdo a un protocolo experimental de la literatura (J. Ch em . Soc . (1955), 3475-3477; J . Med . Chem . (1964) 7, 158-161) y en el que el protocolo de hidroxifenotiazinas se describe en J . Med . Chem . (1992) 35, 716. Los compuestos de fórmula general (VIII) se condensan con halogenoalquilo- ftalimidas comerciales en presencia de una base, por ejemplo NaH, en un disolvente tal como DMF, para producir intermediarios de fórmula general (V) .
Diagrama 5 Preparación de los compuestos de fórmula general (VI):
Los intermediarios de fórmula general (VI), Diagrama 6, en el que A, X, Y, Rlf R2 , R3 , R4 , R5, w, m y F son como se definieron antes, son derivados de tipo azido. Se preparan en dos etapas a partir de intermediarios de fórmula general (VIII) (Diagrama 5). El radical OH de los compuestos de fórmula general (VIII) pueden alquilarse por medio de derivados dihalogenados del tipo dibromoalcano, en presencia de una base, por ejemplo NaH o NaOH, para producir los compuestos de fórmula general (IX) los cuales se sustituyen después usando azida de sodio en DMF para producir intermediarios de fórmula general (VI).
(VIII) (IX)
Diagrama 6
Preparación de los compuestos de fórmula general (VII):
La síntesis de los compuestos de fórmula general (VII), que portan un grupo nitro terminal, en los que A, X, Y y F son como se describieron antes, se ilustra en los siguientes diagramas de síntesis.
Sintesis de las carboxamidas de fórmula general (VII):
Las carboxamidas de fórmula general (VII), Diagrama 7, en el que X representa -NR16-CO- y A, Y, F y R16 son como se definieron antes, se preparan por condensación de las aminas comerciales de fórmula general (X) con los ácidos comerciales de fórmula general (XI). Los enlaces de carboxamida se forman bajo condiciones estándar de síntesis de péptido (M. Bodanszky y . Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciciohexilcarbodiimida (DCC), 1.1 ' -carbonildiimidazol (CDl) ( J . Med . Chem . (1992), 35 (23), 4464-4472) o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC o SCI) (John Jones, The chemical syn thesi s of peptides , 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). La síntesis de las aminas no comerciales de fórmula general (X) y la síntesis de los ácidos carboxílicos no comerciales de fórmula general (XI) se describen en el capítulo Preparación de Intermediarios.
f.16 ,RI6 ,-N + HO -Y—F-NO, ** A-N-C—Y—F—NO, H O (X) (XI) (VII)
Diagrama 7
Las carboxamidas de fórmula general (VII),
Diagrama 8, en el que X representa -CO-NR16- y A, Y, Q,
F y R16 son como se definieron antes, se preparan por condensación de los ácidos comerciales de fórmula general (XII) con las aminas comerciales de fórmula general (XIII) o las aminas de fórmula general (XIV) bajo condiciones estándar para la síntesis de péptidos descrita previamente. La síntesis de los ácidos no comerciales de fórmula general (XII) y aminas de fórmula general (XIV) se describen en el capítulo
Preparación de Intermediarios.
(XIV) H- -Q— F— NO, (Vil) Diagrama 8 Las carboxamidas de fórmula general (VII), Diagrama 9, en el que X representa -O-, Y representa -(CH2 )m-NR18-CO- (CH2)n- con A, R18, m, n y F como se definieron antes, se preparan mediante condensación de péptido estándar de los ácidos de fórmula general (XI) (Diagrama 7) con las aminas de fórmula general (II), la síntesis de las cuales se ha descrito en los Diagramas 2 y 3.
A-Cr-(CH.)-NH + H02C— Y— F-NO, A-O— (CH, -) m— N-C | |-Y-F-NO, O (ll) (XI) (Vil)
Di agrama 9
Sintesis de las aminas de fórmula general (VII): Las aminas de fórmula general (VII) en la que X = -NR16- y Y = -(CH2)m- con A, R16, m y F como se definieron antes, se preparan, Diagrama 10, a partir de las carboxamidas de fórmula general (VII). La reducción de la función carboxamida se lleva a cabo en presencia de un exceso (5 eq.) De diborano en THF, calentando la mezcla a reflujo del disolvente para producir las aminas de fórmula general (VII).
R I'» A—N—C—Y—F—NO, A—N—C—Y—F—NO, H H (Vil) (Vil)
Diagrama 10
Sintesis de los carbamatos de fórmula general (VII): Los derivados de carbamato de fórmula general (VII) en los que X = -NR16-C0-0- y Y = -(CH2)m- con A, R16, m y F como se definieron antes, se preparan, Diagrama 11, por condensación de una amina de fórmula general (X) (Diagrama 7) con un alcohol comercial de fórmula general (XV) en presencia de trifosgeno y una base tal como por ejemplo N, N-dimetilanilina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, de acuerdo a un protocolo descrito en Tetrah edron Let t . (1993) 34 (44), 7129-7132.
Trifosgeno A-NH, + H -Y-F-NO, ** (X) (XV) (VII)
Diagrama 11 Sintesis de las ureas de fórmula general (VII): Las ureas de fórmula general (VII) en las que X = -NR16-CO-NR17- y Y = -(CH2)m- o X-Y = -NR16-CO- (en el caso de un heterociclo con nitrógeno) con A, R17, m, Q y F como se definieron antes, se preparan, Diagrama 12, a partir de las aminas primarias de fórmula general (X) (Diagrama 7) y las aminas de fórmula general -NR16-CO-(XIII) o (XIV) (Diagrama 8) en presencia de trifosgeno y una amina terciaria, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente neutro tal como diclorometano (J. Org . Ch em . (1994), 59 (7), 1937-1938) .
A-NH + (X) (XIII) (VII)
Trifosgeno H A-NH + H-Q-F-NO, >• A-N-C-Q-F-NO,
(X) (XIV) (VII)
Di agrama 12
Síntesis de los esteres de fórmula general (VII): Los esteres carboxílicos de fórmula general (VII) en la que X = -0-CO- o -C0-0- y Y = -(CH2)m con A, m y F como se definieron antes, se preparan en una sola etapa a partir de alcoholes de fórmula general (VIII) (Diagrama 5) y los ácidos carboxílicos de fórmula general (XI) (Diagrama 7) o los ácidos de fórmula general (XII) (Diagrama 8) y los alcoholes de fórmula general (XV) (Diagrama 11) en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo carbonildiimidazol o diciciohexilcarbodiimida, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diclorometano.
A-OH + HO,C-Y-F-N0, -O-C—Y-F-NO, II o (VIII) (XI) (Vil)
A—C0,H + HO-Y-F-NO, A—C—O-Y-F-NO, O (XII) (XV) (VM)
Diagrama 13
Síntesis de los éteres de fórmula general (VII): Los éteres de fórmula general (VII) en los que X = -O- y Y = Y = -(CH2)B con A, m y F como se definieron antes, Diagrama 14, se preparan en una sola etapa por condensación de los alcoholes aromáticos de fórmula general (VIII) (Diagrama 5) y los alcoholes de fórmula general (XV) (Diagrama 11) bajo las condiciones estándar de Mitsunobu ( Syn thesi s (1981), 1) en presencia de, por ejemplo, dietilazocarboxilato y tribultilfosfina, en un disolvente tal como, por ejemplo, THF.
DEADPBu A-OH + HO-Y-F-NO, - J A-o-?-c^N02 (viii) (xv) (VII)
Diagrama 14
Cuando X = -O-, Y es un enlace y F = fenileno, con A y n como se definieron antes, los éteres de fórmula general (VII), Diagrama 15, también pueden prepararse en una sola etapa por condensación de los alcoholes aromáticos de fórmula general (VIII) (Diagrama 5) con los derivados halogenados de fórmula general (XVI), en la que Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2C03, en un disolvente polar tal como, por ejemplo, THF o DMF, a una temperatura de reacción comprendida entre 20 y 140°C.
(VIII) (XVI) (Vil)
Diagrama 15
Cuando X = -O- y Y = - ( CH2 )m-Q- ( CH2 ) n- con A, F, Q y m como se definieron antes, los éteres de fórmula general (VII), Diagrama 16, también pueden prepararse por condensación de los alcoholes aromáticos de fórmula general (VIII) (Diagrama 5) con los derivados halogenados de fórmula general (XVII), en la que Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2C03, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, CH2C12, a una temperatura comprendida entre 40°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La síntesis de los compuestos de fórmula general (XVII) se describe en el capítulo de Preparación de Intermediarios.
Hal— (CH -Q— F— NO, * m 2
(XVI I)
Diagrama 16
Síntesis de las aminas de fórmula general (VII) reduciendo la aminación: Las aminas de fórmula general (VII), en la que X = -NR16-CO- y Y = - ( CH2 )m-NR18- ( CH2 ) n- con A, F, R16, R18, m y n como se definieron antes, se preparan, Diagrama 17, por condensación de un aldehido de fórmula general (XIX) con una amina de fórmula general (XVIII) en medio reductor. La reacción se lleva cabo en un disolvente alcohólico tal como, por ejemplo, metanol en presencia o de pulverizado en un tamiz molecular de 4A, activado de antemano, y de un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH4 o NaBH3CN. La síntesis de las aminas no comerciales de fórmula general (XVIII) se describe en el capítulo de Preparación de Intermediarios.
F-NO, (XVIII) (XIX) (Vil)
Diagrama 17
De una forma análoga, las aminas de fórmula general (VII), en la que X = -CH2-NR16-, con A, Y, F y R16 como se definieron antes, se preparan, Diagrama 18, por condensación de los aldehidos de fórmula general (XX) con las aminas de fórmula general (XIII) (Diagrama 8) en medio reductor bajo las condiciones descritas previamente. La preparación de los aldehidos no comerciales de fórmula general (XX) se describe en el capítulo Preparación de Intermediarios.
_P v? Red ? A — + HN— Y-F-NO, A— C-N-Y-F-NO, H H H (XX) (XII I) (Vil)
Diagrama 18 Modificación del radical A en los compuestos de fórmula general (VII . : Los intermediarios de fórmula general (VII), en la que A, X, Y, F, Rl R2, R3, R4 Y Rs son como se describieron antes, pueden someterse a modificaciones químicas al nivel del radical A, Diagrama 19, en particular al nivel del átomo de nitrógeno que puede alquilarse usando un reactivo Ru-Hal, como se definió antes, y en particular usando yoduro de metilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH, en un disolvente inerte tal como por ejemplo THF.
Diagrama 19
Preparación de los diferentes intermediarios de sintesis Síntesis de intermediarios (X) : Los intermediarios de fórmula general (X) en la que A es una difenilamina ( no existe), son accesibles usando los métodos descritos en la literatura ( Syn th esi s (1990) 430; Indi an J . Ch em . (1981) 20B, 611-613; J. Med . Chem . (1975) 18(4), 386-391) los cuales operan mediante la reducción de un intermediario nitrodifenilamina. La reducción de la función nitro se lleva a cabo de la forma estándar, por hidrogenación en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C para tener acceso a las aminodifenilaminas de fórmula general (X) . Cuando A es un derivado carbazol (W representa entonces un enlace directo) , los métodos de preparación para los aminocarbazoles de fórmula general (X) operan mediante la síntesis de un intermediario nitrocarbazol. Estos métodos se describen en Pharmazi e (1993) 48(11), 817-820; Syn th . Commun . (1994) 24(1), 1-10; J . Org . Chem . (1980) 45, 1493-1496; J . Org . Chem . (1964) 29(8), 2474-2476; Org Prep . Proced . In t . (1981) 13(6), 419-421 o J . Org . Chem . (1936) 28, 884. La reducción de la función nitro de los intermediarios nitrocarbazol se lleva a cabo, en este caso, preferentemente usando hidrazina hidratada en presencia de Níquel Raney. Los intermediarios de fórmula general (X) en la que A es un derivado fenotiazina ( representa un átomo de azufre), son accesibles por vía de métodos de la literatura, los cuales operan mediante la síntesis de un deriva nitrofenotiazina . En particular 3-nitrofenotiazina se describe en J . Org . Chem . (1972) 37, 2691. La reducción de la función nitro para tener acceso a las aminofenotiazinas de fórmula general (X) se lleva a cabo de una forma estándar, por hidrogenación en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C en un disolvente tal como etanol.
Síntesis de intermediarios (XI): La síntesis de los ácidos no comerciales de fórmula general (XI), se describe en los diagramas 7.1 y 7.2. En el caso particular donde Y = - ( CH2 )m-Q- ( CH2 ) n- y
F es un radical fenileno, con Q, m y n como se definieron antes, los ácidos carboxílicos de fórmula general (XI), Diagrama 7.1, se preparan, en dos etapas, a partir de una amina heterocíclica de fórmula general
(XIV) (Diagrama 8) , por ejemplo 4-nitrofenilpiperazina , y de un halogenoéster de fórmula general (XI.1) tal como por ejemplo bromoacetato de etilo. La condensación se lleva a cabo a 20°C en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano para producir intermediarios de fórmula general (XI.2). La saponificación por medio de LiOH a 20°C produce las ácidos carboxílicos de fórmula general (XI). En los casos donde Y = - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- y F es un radical fenileno, con m y n como se definieron antes, la síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (XI), Diagrama 7.1, opera mediante la condensación de los derivados halogenados de fórmula general (XI.1) o los alcoholes de fórmula general (XI.3) en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio, en reflujo de un disolvente polar tal como, por ejemplo, THF o DMF. La desprotección de la función éster del intermediario de fórmula general (XI.4) se lleva a cabo entonces de un forma estándar en presencia de una base o de un ácido fuerte, en el caso de ter-butil esteres. H-Q-F-NO,
Diagrama 7 . 1 Los ácidos carboxílicos de fórmula general (XI) en la que Y = -(CH2)m- y F representa un grupo fenileno sustituido, con m como se definió antes, se preparan en 3 etapas a partir de los alcoholes comerciales de fórmula general (XI.3), Diagrama 7.2. La activación del alcohol se lleva a cabo de una forma estándar usando cloruro de metan sulfonilo (MsCl) en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, para producir intermediarios de fórmula general (XI.4). El mesilato se desplaza entonces por cianuro de sodio en DMF para producir intermediarios de fórmula general (XI.5). La función nitrilo se hidroliza después calentando en una mezcla de etanol y HCl concentrado para producir los ácidos de fórmula general (XI).
(XI.3) (XI.4) (XI.5) Diagrama 7 . 2 Síntesis de intermediarios (XII): La síntesis de los derivados de ácido carboxílico de las fenotiazinas de fórmula general (XII) se describe en la literatura ( J . Med . Chem . (1992) 35(4), 716-724).
Síntesis de intermediarios (XIV) : Las aminas no comerciales de fórmula general (XIV) definida previamente, en la que Q representa h omop i p e r a z i n a , 2 - me t i 1 p i p e r a z i n a , 2,5-dimetilpiperazina, 4-aminopiperidina, se sintetizan en tres etapas de las diaminas comerciales correspondientes. Las diaminas se mono-protegen selectivamente en la forma de carbamato ( Syn th esi s (1984), (12), 1032-1033; Syn th . Commun . (1990), 20, (16), 2559-2564) antes de reaccionar por sustitución nucleofílica con un halogenonitrobenceno, en particular 4-fluoronitrobenceno . Las aminas, que se han protegido previamente, se liberan en la última etapa, de acuerdo a los métodos descritos en la literatura (T. . Greene y P.G.M. Wuts, Prot ective Groups in Organic Syn thesis , Segunda edición (Wiley Interscience 1991)), para producir intermediarios de fórmula general (XIV) .
Síntesis de intermediarios (XVII): Los derivados halogenados de fórmula general (XVII) definidos previamente, Diagrama 16.1, son accesibles en dos etapas a partir de las aminas de fórmula general (XIII) o (XIV) (Diagrama 8) y los derivados halogenados comerciales de fórmula general (XVII.1) . La condensación para producir intermediarios de fórmula general (XVII.2) o (XVII.3) se lleva a cabo de una forma estándar en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2C03 en un disolvente inerte apropiado tal como, por ejemplo, diclorometano. Entonces se activa la función alcohol en la forma de un derivado halogenado usando, por ejemplo, tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina para producir intermediarios de fórmula general (XVII).
(XVII)
(XVII) (XIV) H-O-F-NO, (XVII.3)
Diagrama 16.1 Síntesis de intermediarios (XVIII): Las aminas de fórmula general (XVIII) definidas previamente, Diagrama 17.1, en la que A, R16, R18 y m son como se definieron antes, se preparan por condensación de las aminas de fórmula general (X) (Diagrama 7) con los aminoácidos protegidos ( Gp : grupo protector) de fórmula general (XVIII.1), bajo las condiciones estándar de síntesis de péptido (ver capítulo de "síntesis de carboxamidas"). La desprotección de la amina de los compuestos de fórmula general (XVIII.2) se lleva a cabo entonces de una forma estándar de acuerdo a las condiciones descritas en la literatura (T.W. Greene et P.G.M. Wuts , Prot ect i ve Groups in Organi c Syn thesi s , Segunda edición ( iley-Interscience , 1991) ) .
A- (X) (XVIII.1) (XVIII.2)
Desprotección t (XVIII)
Di agrama 17 . 1 Síntesis de intermediarios (XX) : La síntesis de los aldehidos de las fenotiazinas de fórmula general (XX) definida previamente se describe en la literatura ( J . Chem . Soc . (1951), 1834; Bul l . Soc . Chim . Fr . (1969), 1769).
A menos que se defina de forma diferente, todos los términos químicos y científicos usados aquí tiene el mismo significado que el entendido usualmente por un especialista ordinario en el campo al que pertenece la invención. De forma similar, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas aquí se incorporan a manera de referencia.
Los siguientes ejemplos se presenta para ilustrar los procedimientos anteriores y no deberían considerarse en forma de restringir el alcance de la invención.
EJEMPLOS: Ejemplo 1: Yodhidrato de N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -2-tiofen-carboximidamida : 1_ 0.92 g (5 mmol) de 4 aminodifenilamina y 2.85 g (10 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida en 15 ml de isopropanol se mezclan juntos en un matraz de 50 ml en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 48 horas. El disolvente se evapora parcialmente a vacío y el sólido obtenido se filtra y se lava varias veces sucesivamente con isopropanol y éter. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento de 98%. Punto de fusión: 216.3-216.8°C. RMN H (400 MHz, DMSO d6 , d): 6.90 (m, 1H, arom.); 7.10-7.30 (m, 8H, arom.); 7.40 (m, 1H, tiofeno); 8.10-8.20 (m, 2H, tiofeno); 8.50 (s, 1H, NH ) ; 8.75 (s, 1H, NH+); 9.70 (s, 1H, NH+); 11.15 (s, 1H, NH? • IR: vc=N (amidina): 1590 era"1.
Ejemplo 2: Clorhidrato 4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino }-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenace amida : 2 2.1) 4-Nitro-N- [ 4- ( fenilamino) fenil] -bencenacetamida:
1.84 g (10 mmol) de 4 aminodifenilamina , 1.81 g (10 mmol) de ácido 4-nitrofenilaeético y 1.48 g (11 mmol) de hidroxibenzotriazol en 40 ml de THF se disuelven sucesivamente en un matraz de 100 ml . Después 2.27 g (11 mmol) de 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) se adicionan y la mezcla de reacción se agita durante 15 horas. Se forma un precipitado de diciclohexilurea (DCU) que se filtra y se enjuaga con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado se lava después sucesivamente con 50 ml de una solución saturada de Na2C03, 50 ml de agua, 50 ml de una solución molar de HCl y finalmente 2 x 50 ml de agua con sal. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica rápidamente en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 1/1). Las fracciones más puras se colectan y se evaporan a vacío para producir un polvo café. El producto se usa en la siguiente etapa. RMN E (100 MHz, CDCl3, d): 1.61 (s amplio, 1H,
NH); 3.82 (s, 2H, CH2); 5.70 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.85-7.50 ( , 10H, arom., NH-CO); 7.90 (AB, 4H, Ph-N02).
2.2) 4-Amino-N- [4- (fenilamino) fenil ] -bencenacetamida :
Una solución del intermediario 2.1 (0.54 g, 1.54 mmol) en 40 ml de una mezcla de acetato de etilo/etanol (1/1), así como 0.1 g de Pd/C al 10% se introducen en una autoclave de acero inoxidable equipada con un agitador magnético. La mezcla de reacción se agita en una presión de hidrógeno (1.5 bar) durante 1 hora 30 minutos a una temperatura de 20°C. El Pd/C se elimina después por filtración y el filtrado se concentra a vacío. El residuo de la evaporación se purifica en una columna gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 4/6), las fracciones puras se colectan y se concentran a vacío. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 90%. Punto de fusión: 162-163°C. RMN ?H (100 MHz, CDCl3, d): 1.61 (s amplio, 1H, NH); 3.61 (s, 2H, CH2 ) ; 3.70 (s amplio, 2H, NH2 ) ; 5.62 (s amplio 1H, NH-CO); 6.68-7.40 (m, 13H, arom.).
2.3) Clorhidrato de 4- { [ 2-tienil ( imino)metil ] amino } -N-[ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenacetamida : 2_ Se disuelven 0.44 g (1.39 mmol) del intermediario 2.2 y 0.47 g (1.67 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida en 15 ml de isopropanol en un matraz de 50 ml . La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a una temperatura de 60°C. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se toma en 100 ml de una mezcla de sosa 1 N y acetato de etilo (1/1). Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua seguido por 50 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra, se concentra a vacío y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). Las fracciones puras se colectan y concentran a vacío. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 25%. El compuesto después se disuelve en metanol y se forman sales adicionando una solución de HCl 1 N en éter etílico (1 ml ) . Después de la agitación durante una hora a 20°C, la mezcla de reacción se concentra a vacío para producir un polvo amarillo pálido. Punto de fusión: el producto se vuelve una espuma. RMN H (400 MHz, DMSO d6, d): 3.71 (s, 2H, CH2);
4.60 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.75 (m, 1H, tiofeno); 7.00 (m, 4H, arom.); 7.19 (m, 2H, arom); 7.40 (m, 3H, arom.); 7.55 (m, 4H, arom.); 8.14 (m, 2H, tiofeno); 8.95 (s amplio, 1H, NH+); 9.86 (s amplio, 1H, NH+) ; 10.41 (s, 1H, NH-CO); 11.60 (s amplio, 1H, NH+). IR: vc=0 (amida): 1649 c "1; vc=N( amidina ) : 1597 cm
Ejemplo 3: Yodhidrato de {4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino} fenoxi }-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -acetamida : 3_ 3.1) 4-nitrofenoxiacetato de tertiobutil: Se introducen 3 g (21.6 mmol) de paranitrofenol ,
8.94 g (64.8 mmol) de carbonato de potasio y 8.42 g (43.2 mmol) de bromoacetato de tertiobutilo en una atmósfera de nitrógeno, en un matraz de 250 ml que contiene 100 ml de THF. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 horas. El sólido se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se toma en 50 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora a vacío. Después de la purificación de las fracciones puras en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:8) y de la concentración a vacío, se obtiene un polvo blanco con rendimiento del 50%. Punto de fusión: 81-83°C. RMN *H (100 MHz, CDCl3, d): 1.50 (s, 9H, 3 x CH3); 4.60 (s, 2H, CH2); 7.57 (AB, 4H, Ph-N02).
3.2) ácido 4-nitrofenoxiacético : Se disuelven 2.58 g (10.2 mmol) del intermediario 3.1 en 45 mmol de diclorometano en un matraz de 100 ml , en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría abajo de 0°C y se adiciona gota a gota 7.85 ml (102 mmol) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 3 y media hora a temperatura ambiente. Después la solución se concentra a presión reducida. El residuo de la evaporación se "toma en 30 ml de acetato de etilo y se lava con 20 ml de agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio se filtra y se evapora a vacío. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 89%. El producto obtenido es suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. Punto de fusión: 190-192°C. RMN *H (100 MHz, CDC13, d): 2.00 (s amplio, 1H, COOH); 4.80 (s, 2H, CH2); 7.60 ( B , 4H, Ph-N02).
3.3) (4-nitrofenoxi)-N-[ ( 4-fenilamino) fenil ] acetamida :
Se disuelven 1.65 g (8.98 mmol) de 4-aminodifenilamina, 1.77 g (8.98 mmol ) del intermediario 3.2 y 1.27 g (9.42 mmol) de hidroxibenzotriazol en 40 ml de THF en un matraz de 100 ml , en una atmósfera de nitrógeno. Cuando se ha disuelto todo, se adiciona 1.94 g (9.42 mmol) de 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida y el medio de reacción se deja en agitación durante 15 horas. El precipitado de diciclohexilurea formado se filtra y se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado se evapora a vacío y el residuo de la evaporación se toma en acetato de etilo, después forma un precipitado que se filtra y se enjuaga usando el mismo disolvente. Se obtiene un sólido verdoso con un rendimiento del 65%. El producto es suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa. Punto de fusión: 192-195°C. RMN *H (100 MHz, CDCl3, d): 4.75 (s, 2H, CH2-0); 5.70 (s amplio, 1H, NH ) ; 7.10 (m, 9H, arom.); 7.85 (AB, 4H, Ph-N02); 8.05 (s amplio, 1H, NH-CO).
3.4) (4-aminofenoxi) -N- [ ( 4-fenilamino) fenil] acetamida:
Se introducen 1 g (2.75 mmol) del intermediario 3.3 disuelto en 200 ml de una mezcla de disolventes (etanol/diclorometano/THF 1:1:1) y 0.1 g de Paladio en carbón al 10% en una autoclave de 300 ml . La mezcla se coloca a una presión de hidrógeno de 1.5 bar y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El catalizador se filtra y los disolventes se concentran a presión reducida para producir un sólido beige rosado con un rendimiento del 71%. Punto de fusión: 146-148°C.
RMN *H (100 MHz, CDCl3, d): 3.50 (s amplio, 2H, NH2); 4.50 (s, 2H, CH2-0); 5.70 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.70 (m, 4H, arom.); 7.10 (m, 4H, arom.); 7.25 (m, 5H, arom.); 8.20 (s amplio, 1H, NH-CO).
3.5) Yodhidrato de [ 4- { [ imino ( 2-tienil )metil ] amino} fenoxi] -N- [ (4-fenilamino) fenil] acetamida: 3_ Un mezcla de 0.3 g (0.9 mmol) del intermediario 3.4 en presencia de 0.25 g (0.9 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida en solución en 20 ml de isopropanol se calienta a 50°C , durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra y el sólido obtenido se enjuaga con éter etílico. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento del 78%. Punto de fusión : 163-166°C. RMN ? (400 MHz, DMSO d6 , d): 4.75 (s, 2H, CH20); 6.77 (m, 1H, tiofeno); 7.04 (m, 4H, arom.); 7.19 (m, 4H, arom.); 7.40 (m, 3H, arom.); 7.50 (m, 2H, arom.); 8.12 (m, 2H, tiofeno); 8.81 (s amplio, 1H, NH+); 9.70 (s amplio, 1H, NH+); 10.01 (s, 1H, CO-NH ) ; 11.20 (s amplio, 1H, NH+) . IR: vc=0 (amida): 1647 cm"1; vc=N( amidina ) : 1598 cm"1.
Ejemplo 4: 4-{ [2-tienil ( imino) me il ] amino }-N- [ 2-( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida : 4_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2. El producto se obtiene en la forma de la base libre (sólido blanco). Punto de fusión: 164-167°C. RMN lH (400 MHz, DMSO d6, d): 1.86 (m, 2H, CH2);
2.35 ( , 2H, CH2); 2.55 ( , 2H, CH2); 6.37 (s amplio, 2H, NH2); 6.76 (m, 3H, arom.); 6.87 (m, 2H, arom.); 6.96 (m, 1H, tiofeno); 7.10 (m, 3H, tiofeno); 7.18 (m, 2H, arom.); 7.25 (m, 1H, arom.); 7.33 (s, 1H, NH ) ; 7.52 ( , 1H, tiofeno); 7.73 (m, 1H, tiofeno); 9.36 (s, 1H, NHCO) . IR: vc_0 (amida): 1627 cm"1; vc=N( amidina ) : 1591 cm"1.
Ejemplo 5: Clorhidrato de 4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino}-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida : 5_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2. El clorhidrato se obtiene en la forma de un polvo rosa salmón. Punto de fusión: 167-170°C.
RMN :H (400 MHz, DMSO d6 , d): 1.90 (m, 2H, CH2); 2.35 (m, 2H, CH2); 2.70 (m, 2H, CH2); 6.70 (m, 1H, tiofeno); 7.00 (m, 4H, arom.); 7.20 (m, 2H, arom.); 7.40 (m, 5H, arom.); 7.50 (m, 2H, arom.); 8.20 (m, 2H, tiofeno); 8.90 (s, 1H, NH+) ; 9.85 (s, 1H, NH+); 9-90 (s, 1H, NHCO); 11.55 (s, 1H, NH+)- IR: vc=0 (amida): 1654 cm"1; vc=N( amidina ) : 1597 cm"1.
Ejemplo 6: Clorhidrato de 4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4- (4-metoxifenilamino) fenil] -bencenbutanamida: 6_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, el intermediario
6.2 que reemplaza 4-amino-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -bencenacetamida . Se obtiene un polvo beige con un rendimiento del 65%. Punto de fusión: 200-202°C. RMN :H (400 MHz, DMSO d6 , d): 1.91 (m, 2H, CH2); 2.33 (m, 2H, CH2); 2.67 (m, 2H, CH2); 3.69 (s, 3H, 0-NH3); 4.71 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.81-7.00 (m, 6H, arom.); 7.37-7.45 (m, 7H, arom.); 8.20 (m, 2H, tiofeno); 8.90 (s amplio, 1H, NH+); 9.87 (s amplio, 1H, NH+); 9.92 (s, 1H, NH-CO); 11.67 (s amplio, 1H, NH+).
IR: vc=0 (amida): 1664 cm"1; vc=N( amidina ) : 1603 cm"1.
Ejemplo 7 : Clorhidrato de 2-{4-{[2-tienil ( imino )me il ] amino} fenil} -e il : [ 4- ( fenilamino) fenil] -carbamato : 1_ 7.1) 2-(4-nitrofenil)-etil [ 4- ( fenilamino) fenil ] -carbamato : Se disuelven 1.18 g (3.9 mmol) de trifosgeno en 15 ml de diclorometano en un matraz de 250 ml , en argón. Usando una jeringa motorizada, se adiciona una solución de 2 g (12 mmol) de 4-nitrofeniletanol y 1.7 ml (13 mmol) de N, N-dimetilanilina en 40 ml de diclorometano durante 1 hora. La mezcla de reacción se agita durante pocos minutos a 20°C adicionando antes de adicionar en una solución de 2.2 g (12 mmol) de 4-aminodifenilamina y 1.7 ml (13 mmol) de , -dimetilanilina en 40 ml de diclorometano. Después de la agitación durante una hora a 20°C, el contenido del matraz se vierte en 100 ml de agua. La mezcla se diluye con 100 ml de diclorometano y se agita. La fase orgánica se decanta, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El sólido obtenido se toma en éter etílico, se tritura y se filtra. Después de secar, se obtiene un polvo verdoso con un rendimiento del 22%. Punto de fusión: 146.4-148°C. RMN :H (400 MHz, CDCl3, d): 3.10 (m, 2H, CH2); 4.40 (m, 2H, CH2); 5.65 (s, 1H, NH ) ; 6.50 (s, 1H, NH ) ; 6.80-7.60 (m, 11H, arom.); 8.20 (m, 2H, arom.).
7.2) 2-(4-aminofenil)-etil[ 4- fenilamino ) fenil ] -carbamato : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.2, el intermediario 7.1 reemplaza a 4-nitro-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 48%. Punto de fusión: 140-140.5°C. RMN ;H (400 MHz, DMSO d6 , d): 2.75 (m, 2H, CH2);
4.15 (m, 2H, CH2); 5.20 (s, 2H, NH2 ) ; 6.50 (m, 2H, arom.); 6.70 (m, 1H, arom.); 7.00 (m, 6H, arom.); 7.15
(m, 2H, arom.); 7.30 (m, 2H, arom.); 8.00 (s, 1H, NH ) ;
9.40 (s, 1H, NH) .
7.3) Clorhidrato de 2- { 4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino} fenil -e il [ 4- ( fenilamino) fenil] -carbamato : 7_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, el intermediario 7.2 reemplaza a 4-amino-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 34%. Punto de fusión: 153-159°C. RMN :H (400 MHz, DMSO d6 , d): 3.00 (m, 2H, CH2);
4.30 (m, 2H, CH2); 6.60-7.70 (m, 14H, arom.); 8.20 (m, 2H, tiofeno); 8.90 (s, 1H, NH+); 9.50 (s, 1H, NH-CO); 9.90 (s, 1H, NH+); 11.70 (s, 1H, NH+). IR: vc=0 (carbamato): 1719 cm"1; vc=N (amidina): 1598 cm
Ejemplo 8: Clorhidrato de N- { 2- { 4- { [ 2-tienil ( imino ) metil ] amino}fenil }etil}-N'-[ 4- (fenilamino) fenil] -urea: 8 8.1) N- [ 2- (4-nitrofenil) -etil] -N' -[ 4-fenilamino) fenil ] -urea : Se disuelven 0.5 g (1.7 mmol) de trifosgeno en 8 ml de diclorometano en un matraz de 100 ml , en argón. Usando una jeringa motorizada, se adiciona una solución de 0.92 g (5 mmol) de 4-aminodifenilamina y 1.44 ml (8.2 mmol) de diisopropiletilamina en 15 ml de diclorometano durante una hora. Se terminó 5 minutos después de la adición, 1.01 g (5 mmol) de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina seguido por una solución de 1.44 ml ( 8.2 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano se adicionan en una sola porción. Después de la agitación durante dos horas a 20°C, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. La fase orgánica se decanta y se relava con 20 ml de agua. Después de secar con MgS04, la solución orgánica se concentra parcialmente a vacío. El precipitado formado se colecta por filtración y se enjuaga con diclorometano. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 40%. Punto de fusión: 204-205°C. RMN :H (100 MHz, DMSO d6 , d): 2.96 (m, 2H, CH2); 3.50 (m, 2H, CH.-NH); 5.78 (m, 1H, HN-CH, ) ; 6.45 (s amplio, 1H, Ph-NH-CO); 6.72-7.49 (m, 11H, arom.); 7.81 (s amplio, 1H, NH ) ; 8.15 (m, 2H, arom.).
8.2) N-[ 2- (4- (aminofenil) etil] -N' - 4- ( fenilamino ) fenil] urea: Una solución del intermediario 8.1 (0.68 g, 1.81 mmol) en 40 ml de una mezcla THF/etanol (3/1) así como
0.1 g de Pd/C al 10% se introduce en una autoclave de acero inoxidable equipada con un agitador magnético. La mezcla de reacción se agita en presión de hidrógeno
(1.5 bar) durante 1 hora a una temperatura de 20°C. El Pd/C se elimina después por filtración y el filtrado se concentra a vacío. El sólido obtenido se lava sucesivamente con acetato de etilo y diclorometano. Se obtiene un polvo beige con un rendimiento del 61%.
Punto de fusión > 260°C. RMN XH (100 MHz, DMSO d6 , d): 2.70 (m, 2H, CH2);
3.40 (m, 2H, CH2-NH); 5.18 (s amplio, 2H, NH2); 6.07 (m,
1H, HN-CH2); 6.60-7.45 (m, 13H, arom.); 8.00 (s amplio,
1H, NH); 8.41 (s amplio, 1H, Ph-NH-CO).
8.3) Clorhidrato de N-{2-{4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino } fenil}etil}-N' - [4- (fenilamino) fenil] -urea: 8_ Se disuelven 0.38 g (1.10 mmol) del intermediario 8.2 y 0.34 g (1.21 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida en 20 ml de isopropanol en un matraz de 50 ml . La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a una temperatura de 60°C. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se toma en 50 ml de una mezcla 1/1 de una solución saturada de Na2C03 y acetato de etilo. El medio de reacción se agita vigorosamente y después de un momento aparece un precipitado. Éste se colecta, se filtra y se enjuaga sucesivamente con acetato de etilo y agua. Después de secar, el precipitado se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente THF). Las fracciones puras se colectan y se concentran a vacío. El sólido obtenido (300 mg ) se disuelve en 80 ml de THF, a lo que se adicionan 2 ml de una solución de HCl 1 N en éter etílico. Los precipitados formados de clorhidrato, se filtran y se enjuagan con THF seguido por éter etílico para producir un polvo gris claro. Punto de fusión: el producto se vuelve una espuma. RMN H (400 MHz, DMSO d6 , d): 2.80 (m, 2H, CH2); 3.37 (m, 2H, CH2); 4.46 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.40 (s amplio, 1H, NH-CH2); 6.70 (m, 1H, tiofeno); 6.94 (m, 4H, arom.); 7.15 (m, 2H, arom.); 7.28 (m, 2H, arom.); 7.40 (m, 5H, arom.); 8.17 (m, 2H, tiofeno); 8.78 (s amplio, 1H, Ph-NH-CO); 8.93 (s amplio, 1H, NH+); 9-84 (s amplio, 1H, H? ,* 11.52 (s amplio, 1H, NH+)- IR: vc=0 (urea): 1654 cm"1; vc_N (amidina): 1598 cm"1.
E emplo 9 : Clorhidrato de 4-{4- { [ 2-tienil ( imino)metil ] amino }fenil}-N-[4-( fenilamino ) fenil] -1-piperazin acetamida: 9. 9.1) acetato de etil 4- (nitrofenil ) -1-piperazina Se disuelven 3 g (14.5 mmol) de l-(4-nitrofenilpiperazina) y 1.8 ml (15.9 mmol) de acetato de bromoetilo en 60 ml de diclorometano en un matraz de 100 ml . Después de la adición de 2.42 ml (17.4 mmol) de trietilamina, la mezcla de reacción se agita, a 20°C, durante una hora. Después la solución se vierte en 100 ml de agua y se extrae con 100 ml de diclorometano. Después de la decantación, la fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El sólido obtenido se toma en éter etílico, se tritura y se filtra. Se obtiene un polvo amarillo con un rendimiento del 89%. Punto de fusión: 122.1-122.5°C . RMN :H (400 MHz, CDCl3, d): 1.3 (t, 3H, CH3, J = 7 Hz); 2.75 (m, 4H, piperazina); 3.30 (s, 2H, CO-CH2); 3.50 (m, 4H, piperazina); 4.20 (q, 2H, CH2-CH3, J = 7 Hz); 7.45 (AB, 4H, Ph-N02).
9.2) ácido 4- (nitrofenil) -1-piperazin acético: Se adicionan 32.4 ml de una solución acuosa de LiOH 1 M gota a gota a 20°C en un matraz que contiene una solución de 3.8 g (13 mmol) del intermediario 9.1 en solución en 80 ml de THF. Después de la agitación durante una hora, la mezcla de reacción se acidifica a pH = 5 con una solución de ácido clorhídrico 2 N. El precipitado obtenido se filtra y se enjuaga con una cantidad mínima de THF y agua. El producto se usa como está en la siguiente etapa. RMN XH (100 MHz, D20, d): 3.30 (m, 4H, piperazina); 3.60 (m, 6H, piperazina + CO-CH2); 7.45 (AB, 4H, Ph-N02).
9.3) 4- ( -nitrofenil ) -N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -1-piperazin acetamida: El protocolo usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.1, el intermediario 9.2 reemplaza al ácido 4-nitrofenilacético . Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 84%. Punto de fusión:
212-213°C. RMN XH (400 MHz, CDCl3, d): 2.80 (m, 4H, piperazina); 3.25 (s, 2H, CO-CH2); 3.50 (m, 4H, piperazina); 5.70 (s, 1H, NH ) ; 6.90 (m, 3H, arom.); 7.10 (m, 4H, arom.); 7.30 (m, 2H, arom.); 7.85 (AB, 4H, Ph-N02); 8.90 (s, 1H, NHCO).
9.4) 4- ( 4 -aminofenil ) -N- [ 4- ( fenilamino) fenil] -1-piperazin acetamida: El protocolo usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.2, el intermediario 9.3 reemplaza a 4-nitro-N-[4-( fenilamino) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un aceite café con un rendimiento del 71%. RMN XH (400 MHz, CDCl3, d): 2.80 (m, 4H, piperazina); 3.15 (m, 4H, piperazina); 3.20 (s, 2H, CO-CH2); 5.70 (s, 1H, NH ) ; 6.70 (m, 2H, arom.); 6.90 (m, 3H, arom.); 7.10 (m, 4H, arom.); 7.30 (m, 2H, arom.); 7.50 (m, 2H, arom.); 9.10 (s, 1H, NHCO).
9.5) Clorhidrato de 4- { 4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino} fenil }-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil] -1-piperazin acetamida: 9. El protocolo usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, el intermediario 9.4 reemplaza a 4-amino-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 30%.
Punto de fusión: 230-240°C. RMN 'H (400 MHz, DMSO d6 , d): 3.10-3.50 (m, 4H, piperazina); 3.65 (m, 2H, piperazina); 3.90 (m, 2H, piperazina); 4.30 (s, 2H, CO-CH2); 6.80 (m, 1H, tiofeno); 6.90-7.40 (m, 11H, arom.); 7.50 (m, 2H, arom.); 8.15 (m, 2H, tiofeno); 8.75 (s, 1H, NH+); 9.80 (s, 1H, NH? ; 10.9 (m, 2H, NHCO+NH? . 11.40 (s, 1H, NH+) . IR: vc=0 (amida): 1680 cm"1; vc=N( amidina ) : 1512 cm"1.
Ejemplo 10: clorhidrato de 1- {[( -fenilamino ) fenilamino]carbonil}-4-{4-{[2-tienil( imino) metil ] amino} fenil }-piperazina : 1.0 El protocolo usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 8. El producto forma sales bajo condiciones que son idénticas al compuesto 2. excepto que THF reemplaza al metanol. Se obtiene un polvo amarillo. Punto de fusión: 239-240°C. RMN XH (400 MHz, DMSO d6 , d): 3.30 (s amplio, 4H, piperazina); 3.70 (s amplio, 4H, piperazina); 5.80 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.73 (m, 1H, tiofeno); 6.98 (m, 4H, arom.); 7.17 (m, 2H, arom.); 7.28-7.37 (m, 7H, arom.); 8.16 (m, 2H, tiofeno); 8.65 (s amplio, 1H, Ph-NH-CO); 8.80 (s amplio, 1H, NH+) ; 9.80 (s amplio, 1H, NH+); 11.52 (s amplio, 1H, NH+). IR: vc=0 (urea): 1654 cm"1; vc=N (amidina): 1597 cm"1.
Ejemplo 11: clorhidrato de 4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino }-N- [ 4- ( fenilamino) fenil] -bencenbutanamina : 1_1
11.1) 4-Nitro-N-[4-(fenilamino) fenil]-bencenbutanamina : Se disuelven 1.12 g (3 mmol) de 4-nitro-N- [ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida ( obtenida bajo las mismas condiciones que el intermediario 2.1) en 50 ml de THF anhidro en un matraz de tres bocas de 250 ml en una atmósfera de argón. La solución se enfría usando un baño de hielo, antes de la adición de gota a gota de 15 ml (15 mmol) de una solución de diborano/THF . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. Después de regresar la temperatura a 20°C, 25 ml de una solución de HCl (6 N) se adiciona lentamente gota a gota y la mezcla se pone en reflujo durante 2 horas. La solución se enfría después usando un baño de hielo antes de la adición de una solución de sosa al 20% hasta que se alcanza un pH básico. El producto se extrae usando éter etílico (2 x 50 ml ) , la solución orgánica se lava con agua con sal (2 x 50 ml ) y se seca con sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración a vacío, el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt 1/1). Las fracciones puras se colectan y se evaporan a vacío para producir un aceite café con un rendimiento del 28%. RMN :H (400 MHz, DMSO d6 , d) : 1.55 (m, 2H, CH2) ; 1.71 (m, 2H, CH2) ; 2.75 (m, 2H, CH2-Arom) ; 2.98 (m, 2H, HN-CH2) ; 5.29 (m, 1H, NH) ; 6.51-7.51 (m, 12H, Arom. + NH) ; 8.15 (m, 2H, Ph-N02).
11.2) 4-Amino-N-[4-(fenilamino)fenil]-bencenbutanamina: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.2, el intermediario 11.1 reemplaza a 4-nitro-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un aceite café con un rendimiento del 36%. RMN ? (400 MHz, DMSO d6 , d): 1.55 (m, 4H, 2 x CH2); 2.44 (m, 2H, CH2); 2.97 (m, 2H, CH2); 4.81 (s, 2H, NH2 ) ; 5.27 (m, 1H, NH ) ; 6.47-7.10 (m, 13H, arom.); 7.49 (s, 1H, NH) .
11.3) Clorhidrato de 4- {[ 2-tienil ( imino ) me il ] amino } - N- [4- ( fenilamino) fenil] -bencenbutanamina : 1_1 Se disuelven 0.10 g (0.3 mmol) del intermediario 11.2 y 0.11 g (0.37 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida en 5 ml de isopropanol con 0.05 ml (0.6 mmol) de piridina adicionada a éste, en un matraz de 50 ml . La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a una temperatura de 23°C. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se toma en 25 ml de una mezcla (1/1) de una solución saturada de NaHC03 y diclorometano. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 2 x 25 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra, se concentra a vacío y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano + 5% de etanol). Las fracciones puras se colectan y se concentran a vacío. Se obtiene un polvo rosado que forma sales adicionando una solución de HCl 1 N en éter etílico (1 ml ) a la solución de la base en acetona. Después de la agitación durante 1 hora a 20°C, la mezcla de reacción se filtra y el polvo se lava sucesivamente con 20 ml de acetona y 20 ml de éter etílico. Punto de fusión: 165-166°C. RMN H (400 MHz, DMSO d6 , d): 1.71 (m, 4H, 2 x CH2); 2.66 ( , 2H, CH2); 3.20 (m, 2H, CH2); 6.85-7.41 (m, 14H, arom.); 8.16 (m, 2H, tiofeno); 8.53 (s amplio, 1H, NH ) ; 8.87 (s amplio, 1H, NH+); 9.83 (s amplio, 1H, NH+ ) ; 11.19 (s amplio, 2H, 2 x NH+); 11.56 (s amplio, 1H, NH+) . IR: vc=N (amidina): 1595 cm"1.
Ejemplo 12: Clorhidrato de 3- { [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4- (fenilamino) fenil] -bencenpropanamida : 12. 12.1) mesilato de 3 -nitrofeniletanol : Una solución de 4.63 ml (59.8 mmol) de cloruro de metan sulfonilo diluido con 20 ml de diclorometano se adiciona gota a gota a una solución de 10 g (59.8 mmol) de 3-nitrofeniletanol y 8.31 ml (59.8 mmol) de trietilamina en 120 ml de diclorometano, enfriada con un baño de hielo. La agitación se mantiene durante 1 hora a 0°C y durante 2 horas a 20°C. La mezcla de reacción se concentra después a vacío y el residuo se toma en 125 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Después de la agitación y decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de la evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 6/4) y las fracciones puras se colectan y se evaporan para producir un aceite amarillo con un rendimiento del 71%. RMN XH (100 MHz, CDCl3, d): 3.00 (s, 3H, CH3); 3.20 (t, 2H, CH2, J = 5.8 Hz); 4.50(t, 2H, CH2); 7.60 (m, 2H, arom.); 8.20 (m, 2H, arom.).
12.2) 3-nitrobencen-propanonitrilo : Se introducen 0.49 g (10 mmol) de NaCN en una porción en un matraz de 100 ml , en una atmósfera de argón, que contiene una solución de 1.22 g (5 mmol) del intermediario 12.1 en 20 ml de DMF secó. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 3 horas y, después de permitir que la temperatura regrese a 20°C, se vierte en 100 ml de agua. La solución se extrae con 5 x 50 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se colectan y se lavan sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de agua con sal. Después de secar con sulfato de magnesio, la solución orgánica se concentra a vacío y el residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 7/3). Las fracciones puras se colectan y se concentran a vacío para producir un polvo amarillo claro con un rendimiento del 78%. Punto de fusión: 86-88°C. RMN JH (100 MHz, CDCl3, d): 2.70 (t, 2H, CH2, J = 5.8 Hz); 3.10 (t, 2H, CH2); 7.60 (m, 2H, arom.); 8.20 (m, 2H, arom. ) .
12.3) ácido 3-nitrobencen propanoico: Una solución de 2.33 g (19.2 mmol) del intermediario 12.2 en 100 ml de una solución acuosa de HCl al 10% y 100 ml de etanol se ponen a reflujo durante 72 horas. Después de permitir que la temperatura regrese a 20°C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a vacío. El residuo se toma en 100 ml de acetato de etilo y se lava con 3 x 100 ml de agua y con 50 ml de agua con sal. Después de secar con sulfato de sodio, la solución orgánica se filtra y se concentra a vacío. El residuo de la evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 95/5 hasta 80/20). Se obtiene un polvo amarillo brillante con un rendimiento del 21%. Punto de fusión: 107-109°C. RMN XH (100 MHz, CDCl3, d): 2.70 (m, 2H, CH2); 3.10 ( , 2H, CH2); 5.40 (s amplio, 1H); 7.50 (m, 2H, arom.); 8.10 (m, 2H arom. ) .
12.4) 3-nitro-N-[4-(fenilamino)fenil]-bencenpropanamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.1, el intermediario
12.3 reemplaza al ácido 4-nitrofenilacético . Se obtiene un polvo café con un rendimiento del 70%. Punto de fusión 130-132°C. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d): 2.70 (t, 2H, CH2, J = 5.8 Hz); 3.20 (t, 2H, CH2); 5.70 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.90-7.60 (m, 13H, arom.).
12.5) 3-amino-N-[4-(fenilamino) fenil] -bencenpropana ida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.2, el intermediario 12.4 reemplaza a 4-nitro-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -bencenacetamida. Se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 64%. Punto de fusión: 164-166°C. RMN XH (CDC13, 100 MHz, d): 2.80 (m, 2H, CH2); 3.50 (m, 2H, CH2); 5.10 (s amplio, 2H, NH2 ) ; 6.50 (m, 3H, arom.); 6.80-7.45 (m, 8H, arom.); 7.60 (m, 2H, arom.); 8.15 (s amplio, 1H, NH ) ; 9.88 (s, 1H, NH-CO).
12.6) Clorhidrato de 3- {[ 2-tienil ( imino )metil ] amino ) -N- [ 4-fenilamino) fenil ] -bencenpropanamida : 1_2 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, el intermediario 12.5 reemplaza a 4-amino-N- [ 4- ( fenilamino ) fenil ] -bencenacetamida. Después de la formación de sal, se obtiene un polvo beige claro con un rendimiento del 78%. Punto de fusión 228-230°C. RMN ?E (400 MHz, DMSO d6 , d): 2.70 (m, 2H, CH2);
2.96 (m, 2H, CH2); 5.20 (s amplio, 1H, NH ) ; 6.74 (m, 1H, tiofeno); 7.00 (m, 4H, arom.); 7.19 (m, 2H, arom.); 7.29 (m, 1H, arom.); 7.39 (m, 3H, arom.); 7.47 (m, 3H, arom.); 8.18 (m, 2H, tiofeno); 8.96 (s amplio, 1H, NH+) ; 9.90 (s amplio, 1H, NH+); 10.07 (s, 1H, NH-CO); 11.60 (s amplio, 1H, NH+) . IR: vc=0(amida): 1649cm_1; vc=N( amidina ) : 1596 cm"1.
Ejemplo 13 : 4- (4-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino} fenil ) -N- [ 2- ( 4-toluidino) fenil ] butanamida : 13_ 13.1) N ' - ( 4-metil fenil) -1 , 2-bencendiamina : La reducción de la función nitro de N-(4-metilfenil ) -2-nitroanilina ( Syn thesi s (1990) 430 se lleva a cabo en presencia de Pd/C en etanol, en las condiciones descritas previamente para el intermediario 2.2. Se obtiene un producto violeta en una forma de semi-aceite, semi-cristal con un rendimiento del 90%.
13.2) 4-(4-{ [amino ( 2-tienil )metiliden] amino} fenil ) -N-[2-(4-toluidino) fenil] butanamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, que empieza a partir de ácido 4-nitrofenilbutírico y del intermediario 13.1. El producto se aisla en la forma de una base libre. Sólido blanco. Punto de fusión: 66-68°C.
Ejemplo 14: 4-anilinofenil-4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} -fenil ) bu anoa o : 1.4 14.1) 4-anilinofenil 4- ( 4-nitrofenil ) butanoato : 0.98 g (6.02 mmol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol se adiciona lentamente a 20°C a una solución de 1.25 g (5.96 mmol) de ácido 4-nitrofenilbutírico en 25 ml de CH2Cl2. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos antes de la adición de 1 g (5.42 mmol) de 4-hidroxi-difenilamina. Después de la agitación durante 3 horas, la reacción se detiene mediante la adición de 3 ml de MeOH y el disolvente se evapora a vacío. El residuo de la evaporación se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt : 100/0 a 80/20). Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 89%.
14.2) 4-anil inofenil 4- ( 4 - { [ amino ( 2-t ieni 1 ) metiliden] amino} -fenil ) butanoato : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 2.2 y 2.3, que empezando a partir del intermediario 14.1. El producto se aisla en la forma de una base libre. Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 147-148°C.
Ejemplo 15: 4- (4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenil)-N-[2-(4-toluidino) fenil] butanamida: 1_5 15.1) N-{4-[4-(4-nitrofenil)butoxi]fenil}-N-fenilamina : 20 g (10.88 mmol) de 4-hidroxi-fenilamina , 2.0 ml (12 mmol) de 4- ( 4-nitrofenil ) -1-butanol y 1.66 ml (12 mmol) de tributilfosfina se introducen sucesivamente en un matraz que contiene 10 ml de CH2C12. 1.90 ml (12 mmol) de dietilazodicarboxilato se adiciona gota a gota y todo se agita a 20°C durante 16 horas. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/AcOEt : 100/0 a 80/20). El producto esperado se obtiene en la forma de un aceite rojo obscuro con un rendimiento de 35%.
.2) N' -{4- [4- (4-anilinofenoxi) butil] fenil}-2- iofencarboximidamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 2.2 y 2.3, empezando a partir del intermediario 14.1. El producto se aisla en la forma de una base libre. Sólido blanco. Punto de fusión: 120-121°C.
Ejemplo 16: N ' -{4- [ 4- ( 3-anilinofenoxi ) butil ] fenil} -2-tiofencarboximidamida: Ij6 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 15, empezando a partir de 3-hidroxi-difenilamina. El producto se aisla en la forma de una base libre. Sólido blanco. Punto de fusión: 73-74°C.
E j emplo 17 : N ' - ( 9ff-carbazol-3 -il ) - 2 -tiofencarboximidamida : 17_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 1, empezando a partir de 3-aminocarbazol ( Pharmazie (1993) 48(11), 817-820). El producto se aisla en la forma de una base libre. Sólido beige claro. Punto de fusión: 243-244°C.
E emplo 18: clorhidrato de 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino}fenil) -N- ( 9J--carbazol-3-il ) butanamida: 18 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de 3-aminocarbazol ( Pharmazi e (1993) 48(11), 817-820) y ácido 4-nitrofenilbutírico. Sólido beige claro. Punto de fusión > 250°C. MS: MH+: 452.2.
Ejemplo 19: Yodhidrato de N ' - [ 4- ( lOH-fenotiazin-2-iloxi ) fenil] -2-tiofencarboximidamida : .19. 19.1) 2- ( 4-ni rofenoxi-1OH-fenotiazina : 1.1 g (5.11 mmol) de 2-hidroxi- 1 OH-fenotiazina ( J . Med . Chem . (1992) 35, 716), 1.34 g (9.71 mmol) de K2C03 y 0.94 g (6.64 mmol) de 4-fluoro- 1-nitrobenceno se mezclan en 25 ml de DMF anhidro en un matraz en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 18 horas. El disolvente se evapora después a vacío y el residuo se toma en 50 ml de AcOEt y 50 ml de agua. Después de la agitación y decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se cristaliza con éter diisopropílico. Después de secar, se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 83%. Punto de fusión: 210-211°C.
19.2) Yodhidrato de N ' - [ 4- ( lOH-fenotiaz in-2 -iloxi ) fenil] -2-tiofencarboximidamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 2.2 y 2.3, empezando a partir del intermediario 19.1. El producto final esperado precipita directamente de la mezcla de reacción, se aisla por filtración y se lava usando iPrOH. Sólido amarillo. Punto de fusión: 175-180°C.
Ejemplo 20: Clorhidrato de N' - {4- ( 10-metil-10fl-fenotiazin-2-il) oxi] fenil}-2-tiofencarboximidamida : 2<) 20.1) 10-metil-lOH-fenotiazin-2-il-4-nitrofeniléter :
0.014 g (0.58 mmol) de NaH (60%) se adicionan a un matraz en atmósfera de argón, que contiene una solución de 0.1 g (0.29 mmol) del intermediario 19.1 en 10 ml de DMF anhidro. La agitación se mantiene, a 20°C, durante 16 horas. 0.04 ml (0.58 mmol) de Mel se adicionan después a la mezcla de reacción, con agitación a 20°C. Al final de la reacción, todo se vierte en 50 ml de agua enfriada con hielo y el producto se extrae usando 50 ml de AcOEt. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 ml de agua con sal, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/AcOEt : 80/20). Se obtiene un aceite naranja con un rendimiento del 50%.
.2) Clorhidrato de N' -{4- ( 10-metil-10H-fenotiazin-2-il)oxi] fenil} -2 -tiofencarboximidamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 2.2 y 2.3, empezando a partir del intermediario 20.1. se obtiene un sólido blanco. Punto de fusión: 256-257°C.
Ejemplo 21: Clorhidrato de 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenil ) -N- ( 10H-fenotiazin-3-il ) butanamida : 2_1 21.1) 3-amino-10H-f enotiazina : La reducción de la función nitro de -nitro-10H-fenotiazina (J. Org. Chem. (1972) 37, 2691) se lleva a cabo en presencia de Pd/C en una mezcla de EtOH/THF a las condiciones descritas para el intermediario 2.2. Se obtiene un sólido gris con un rendimiento del 97%. Punto de fusión: 150-156°C.
21.2) Clorhidrato de 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino} fenil) -N- ( lOff-fenotiazin-3-i1 ) butanamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido 4-nitrofenilbutírico y del intermediario 21.1. Sólido verde claro. Punto de fusión: 170-176°C.
Ejemplo 22: Diclorhidrato de -N ' - ( - { 4- [ 2- ( 10H-fenotiazin-2-iloxi)etil]-l-piperazinil}fenil)-2-tiofencarboximidamida : 2_2 22.1) 2-[4- (4-nitrofenil)-l-piperazinil] -1-etanol : Se adicionan 7.5 g (60 mmol) de 2-bromoetanol , en atmósfera de argón, a una mezcla de 10.35 g (50 mmol) de 1- ( 4-nitrofenil )piperazina, 7.6 g (55 mmol) de K2C03 y 9 ml (65 mmol) de Et3N en 200 ml de CH2Cl2. Todo se calienta a 45°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye finalmente con 50 ml de agua, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava con 50 ml de agua con sal, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se cristaliza con éter diisopropílico. Se obtiene un sólido amarillo con un rendimiento del 89%. Punto de fusión: 98-99°C.
22.2) 1- ( 2-bromoetil ) -4- (4-nitrofenil )piperazina: 8.6 g (26 mmol) de CBr4 se adiciona a una solución de 5 g (20 mmol) del intermediario 22.1 en 75 ml de CH2Cl2. Todo se enfría usando un baño de hielo antes de la adición, en porciones, de 6.3 g (24 mmol) de trifenilfosfina . La agitación se mantiene durante 2 horas a 20°C. Después de la adición de 50 ml de agua, agitación y decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua con sal, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de la evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOH: 95/5) y finalmente se cristaliza con éter etílico. Se obtiene un sólido amarillo naranja con un rendimiento de 40%. Punto de fusión: 134-135°C.
22.3) 2-{2-[4-(4-nitrofenil)-l-piperazinil]etoxi}-10H-fenotiazina : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 19.1, empezando a partir del intermediario 22.2. Se obtiene um sólido amarillo con un rendimiento del 43%. Punto de fusión: 224-225°C.
22.4) Diclorhidrato de -N' - ( 4-{4- [ 2- ( lOtf-fenotiazin-2-iloxi ) et il ] -1-piperaz ini l } feni l ) - 2 -tiofencarboximidamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 2.2 y 2.3, empezando a partir del intermediario 22.3. Sólido beige claro. Punto de fusión: 198-200°C.
Ejemplo 23: Clorhidrato de 4- ( 4- { [ amino ( 2-tienil ) metiliden]amino}fenil)-N-[4-(4-toluidino) fenil] butanamida: 23. 23.1) N' - (4-metilfenil) -1, 4-bencendiamina : La reducción de la función nitro de N-(4-metilfenil ) -4-nitroanilina ( Indi an J . Chem . (1981) 20B, 611-613) se lleva a cabo en presencia de Pd/C en etanol, a las condiciones descritas para el intermediario 2.2. Se obtiene un sólido gris con un rendimiento del 85%.
23.2) Clorhidrato de 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino} fenil) -N-[4-(4-toluidino) fenil] butanamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir del intermediario 22.3 y de ácido 4-nitrofenilbutírico . Sólido amarillo. Punto de fusión: 142-145°C.
E emplo 24: 3-anilinofenil 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino}-fenil ) butanoato : 2_4 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 14, empezando a partir de 3-hidroxi-difenilamina y de ácido 4-nitrofenilbutírico . Sólido blanco. Punto de fusión: 110-112°C.
Ejemplo 25: Clorhidrato de 2- (4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino}fenil)-N- [2- (9H-carbazol-4-iloxi ) etil ] acetamida : 25. 25.1) 3- (2-bromoetoxi ) -9H-carbazol : Una mezcla de 1.83 g (10 mmol) de 4-hidroxicarbazol
(J. Chem . Soc . (1955), 3475-3477; J . Med . Ch em . (1964) 7, 158-161), 1.08 ml (12.5 mmol) de 1 , 2-dibromometano y 2.6 ml (10.5 mmol) de una solución acuosa de NaOH 4 M en 2 ml de agua se calienta a reflujo durante 5 horas. Después de que la temperatura regresa a 20°C, el producto se extrae usando 2 veces 30 ml de CH2Cl2. Las soluciones orgánicas colectadas se lavan después sucesivamente con 20 ml de agua y 20 ml de agua con sal. Después de secar con MgS04, filtración y concentración a vacío, el residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: heptano/AcOEt ) . Se obtiene un polvo beige con un rendimiento de 32%. Punto de fusión: 135-136°C.
.2) 3- (2-azidoetoxi) -9H-carbazol : Una mezcla de 0.9 g (3.1 mmol) del intermediario 25.1 y 0.20 g (3.1 mmol) de NaN3 en 10 ml de DMF se calienta a 70°C durante 1 hora. Todo se vierte después en 30 ml de una mezcla de agua y hielo. Después de la adición de 50 ml de AcOEt y agitación, la fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 20 ml de agua y 20 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca después con Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. Después de secar, se obtiene un polvo beige (rendimiento cuantitativo) que se usa como está en la siguiente etapa.
.3) 2- ( 9H-carbazol-3-iloxi ) etilamina : Una solución del intermediario 25.2 en 50 ml de EtOH, así como 0.3 g de Pd/C (10%) se introducen en una autoclave de acero inoxidable equipada con un agitador magnético. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 1.5 bar de H2 a una temperatura de 25°C. El Pd/C se elimina después por filtración, y el filtrado se concentra a vacío hasta sequedad. El residuo se toma en éter etílico y los cristales formados se filtran y se enjuagan abundantemente con éter etílico. Después de secar, se obtiene un polvo blanco con un rendimiento del 82%. Punto de fusión: 145-146°C.
.4) Clorhidrato de 2 - ( 4 - { [ amino ( 2 -tienil ) metiliden] amino} fenil ) - N - [ 2- ( 9H-carbazol-4-iloxi) etil] acetamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir del intermediario 25.3 y de ácido 4-nitrofenilbutírico . Sólido beige claro. Punto de fusión: 233-234°C.
Ejemplo 26: Clorhidrato de N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenil) -2-anilinobenzamida : 2_6 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido N-fenilantranílico y de 4-nitrofenetilamia . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 163-165°C.
Ejemplo 27: Clorhidrato de N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil)metiliden] amino}fenetil) -2- (2 , 3-dimetilanilino) benzamida: 27. El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido mefenámico y 4-nitrofenetilamina. Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 168-170°C.
Ejemplo 2_8: Diclorhidrato de N'-{4-[4-(2-anilinobenzoil ) -1-piperazinil ] fenil } - 2 -tiofencarboximidamida : 2_8 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido N-fenilantranílico y 4-nitrofenilpiperazina . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 168-170°C.
Ejemplo 29: Diclorhidrato de N ' - ( 4-{4- [ 2- ( 2 , 3-dimetilanilino)benzoil]-l-piperazinil}fenil)-2-tiofencarboximidamida: 29_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido mefenámico y 4-nitrofenilpiperazina . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 166-168°C.
Ejemplo 30: Clorhidrato de 4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino}fenil ) -N- [ 4-fenoxifenil ) butanamida: 30.
El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 14, empezando a partir de ácido 4-nitrofenilbutírico y 4-fenoxifenol . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 119-123°C.
Ejemplo 31: Clorhidrato de N- ( 4- { [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenetil) -4- (4-hidroxifenoxi) benzamida: 31 El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido 4- ( 4-hidroxifenoxi Jbenzoico y 4-nitrofenetilamina . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 155-157°C.
Ejemplo 32: N-[2- ( 9ff-carbazol-4-iloxi ) etil ] -2-tiofencarboximidamida: 32. El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, empezando a partir del intermediario 25.3. El producto esperado se aisla en la forma de una base libre. Sólido blanco. Punto de fusión: 180-181°C.
Ejemplo 33: N- [ 3- ( 9H-carbazol-4-iloxi ) propil ] -2-tiofencarboximidamida : 33. 33.1) 2-[3- (9H-carbazol-4-iloxi )propil ] -lff-isoindol-1,3 (2H)diona: 1 g (5.46 mmol) de 4-hidroxicarbazol ( J . Ch em . Soc . (1955), 3475-3477; J . Med . Chem . (1964) 7, 158-161) se adiciona a una suspensión, en argón, de 0.23 g (5.73 mmol) de NaH (60%) en 20 ml de DMF anhidro. Después de agitación durante 30 minutos a 20°C, 1.46 g (5.46 mmol) de 3-bromopropilftalimida en solución en 10 ml de DMF anhidro se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción. Todo se calienta a 80°C durante 16 horas. Después de que la temperatura regresa a 20°C, se adicionan 5 ml de agua y la mezcla se concentra a vacío. El residuo se toma en 300 ml de CH2C12 y la solución orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de NaOH 1 M, 100 ml de agua y 100 ml de agua con sal. Después de secar con MgS04, filtración y concentración a vacío, se obtiene un residuo aceitoso que cristaliza lentamente. Los cristales se lavan usando éter etílico. Se obtiene un sólido beige con un rendimiento del 40%.
Punto de fusión: 171-172°C.
33.2) 3- ( 9H-carbazol-4-iloxi ) propilamina : Una solución de 0.13 ml (3.24 mmol) de hidrazina hidratada en 5 ml de etanol se adiciona gota a gota a una solución de 0.8 g (2.16 mmol) del intermediario 33.1 en 30 ml de etanol, se calienta a reflujo. La mezcla de reacción se agita y se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de que la temperatura regresa a 20°C, el producto se separa entre 100 ml de AcOEt y 50 ml de NaOH 1 M. Después de decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. Se obtiene un polvo beige con un rendimiento del 41%. Punto de fusión: 146-147°C.
33.3) N-[3-(9H-carbazol-4-iloxi)propil]-2-tiofencarboximidamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, empezando a partir del intermediario 33.2. El producto esperado se aisla en la forma de una base libre. Sólido beige pálido.
Punto de fusión: 189-190°C.
Ejemplo 34: Yodhidrato de N- { 4- [ 4- ( lOff-fenotiazin-2-iloxi ) butil] fenil] -2 -tiofencarboximidamida : 34. El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 15, empezando a partir de 4-( 4-nitrofenil ) -1-butanol y 2-hidroxi-10H-fenotiazina (J. Med . Chem . (1992) 35, 716). El producto esperado precipita directamente de la mezcla de reacción, se aisla por filtración y se lava usando iPrOH. Sólido amarillo. Punto de fusión: 262-270°C.
Ejemplo 35: Triclorhidrato de 3- [ ( 3-{ [ amino (2-tienil)metiliden]amino}-bencil)amino]-N-(4-anilinofenil )propanamida : 3J5. 35.1) carbamato de ter-butil-3- ( 4-anilinoanilino) -3-oxopropilo : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.1, empezando a partir de Boc-ß-Alanina y 4-aminodifenilamina . Después de filtración rápida en una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt: 1/1), el producto esperado se obtiene con un rendimiento cuantitativo.
.2) 3-amino-N- ( 4-anilinofenil )propanamida : 15 g (42.2 mmol) del intermediario 35.1 se disuelven en 300 ml de AcOEt y se adicionan 120 ml de una solución acuosa de HCl 6 N. La mezcla de reacción se agita vigorosamente, a 20°C, durante 1 hora. Después de la decantación, la fase acuosa se recupera y se vuelve básica (pH > 11) mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 2 M. Después el producto se extrae usando 2 veces 50 ml de CH2Cl2 y la fase orgánica se lava con 50 ml de agua con sal. Después de secar con MgS04, filtración y concentración a vacío, el residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente; CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%): 20/5/0.5). Se obtiene un polvo violeta con un rendimiento del 73%. Punto de fusión: 108-110°C.
.3) N-(4-anilinofenil)-3-[ (3-nitrobencil) amino] ropanamida : 1.40 g (5.5 mmol) del intermediario 35.2, 0.92 g (6 mmol) de 3-nitrobenzaldehído y 3 g de pulverizado en o tamiz molecular de 4A que se ha activado de antemano se adicionan sucesivamente, en atmósfera inerte, en un matraz que contiene 100 ml de MeOH anhidro. La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 15 horas antes de la adición, en porciones, de 0.24 g (6 mmol) de NaBH4. La agitación se mantiene durante otras 4 horas antes de la adición de 10 ml de agua. Después de una hora, el tamizado se filtra y la mezcla de reacción se extrae dos veces con 100 ml de CH2C12. La fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua con sal, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOH: 20/1). Se obtiene un aceite naranja con un rendimiento del 94%.
.4) 3 - [ (3-aminobencil ) amino] -N- (4-anilinofenil )propanamida : La reducción de la función nitro del intermediario 35.3 se lleva a cabo en presencia de Pd/C en etanol, a las condiciones descritas para el intermediario 2.2. Después de la filtración del Pd/C y concentración a vacío, el producto se usa directamente en la siguiente etapa.
.5) Triclorhidrato de 3 - [ ( 3 - { [ amino ( 2 -tienil (metiliden] amino}-bencil ) amino] -N- ( 4 -anilin fenil )propanamida : 0.50 g (1.40 mmol) del intermediario 35.4 y 0.50 g
(1.75 mmol) de yodhidrato de S-metil-2-tiofen tiocarboximida se disuelven en 15 ml de isopropanol y 15 ml de DMF en un matraz de 50 ml , en presencia de 0.11 ml (1.40 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 23°C. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se toma en 100 ml de una mezcla de NaOH 1 N y acetato de etilo (1/1). Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 50 ml de agua seguido por 50 ml de agua con sal. La solución orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra, se concentra a vacío y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente; CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%): 20/5/0.5). Las fracciones puras se colectan y se concentran a vacío. Después el compuesto se disuelve en metanol y se forman sales mediante la adición de una solución de HCl 1 N en éter etílico (10 ml ) . Después de la agitación durante una hora a 20°C, la mezcla de reacción se concentra a vacío para producir un polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 184-186°C.
Ejemplo 36 : N'-(4-{2-[ ( 10H-fenotiazin-3-ilmetil ) amino] etil}fenil) -2-tiofencarboximidamida : 36. El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para los intermediarios 35.3, 35.4 y 35.5, empezando a partir de lOH-fenotiazina-3-carbaldehído ( J . Chem . Soc . (1951), 1834; Bul l . Soc . Chim . Fr . (1969), 1769) y 4-nitrofenetilamina . Espuma beige. MS :
MH+: 457.1.
Ejemplo 37: Clorhidrato de N- ( 4- { [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenetil ) -2 -metoxi- 1OH- fenotiaz in-1-carboxamida: 3_7_ El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 2, empezando a partir de ácido 2-metoxi-10H-fenotiazina- 1-carboxílico ( J . Med . Ch em . (1992) 35(4), 716-724) y 4-nitrofenetilamina . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión > 200°C (descomposición).
Ejemplo 38: N'-[4-(2-{[ ( 2-metoxi-lOH-fenotiazin-1-il) metil ] amino}etil) fenil] -2-tiofencarboximidamida: 38. 38.1) 2-metoxi-1OH-fenotiazin-1-carbaldehído : 4.6 g (20 mmol) de 2-metoxi-l OH-fenotiazina se disuelven, en una atmósfera de argón, en un matraz de tres bocas, que contiene 140 ml de éter etílico anhidro. 20 ml (50 mmol) de una solución de nBuLi (2.5 M) en hexano se adiciona después gota a gota, a 20°C. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 20°C antes de la adición gota a gota de 6.2 ml (80 mmol) de DMF anhidro. La agitación se mantiene durante otras 15 horas a 20°C. Todo se vierte después en 150 ml de agua enfriada con hielo y el producto se extrae dos veces usando 200 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lava con 100 ml de agua con sal, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo de evaporación se toma en éter diisopropílico, se filtra y se seca para producir un sólido rojo con un rendimiento del 30%. Punto de fusión: 155-160°C.
38.2) N'-[4-(2-{[ (2-metoxi-10H-fenotiazin-l-il) me il] amino}etil ) fenil ] -2-tiofencarboximidamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 36, empezando a partir del intermediario 38.1 y 4-nitrofenetilamina . Sólido gris. MS: MH+: 487.2.
Ejemplo 39: N'-{4-[ ( lOH-fenotiaz in-2-iloxi )metil ] fenil }-2-tiofencarboximidamida : 3_9 39.1) 2- [ ( 4-nitrobencil )oxi] -lOH-fenotiazina : 1.08 g (5 mmol) de 2-hidroxi-10H-fenotiazina ( J . Med . Ch em . (1992) 35, 716) se disuelve, en atmósfera de argón, en 20 ml de THF anhidro en un matraz. La solución se enfría después a 0°C y 0.22 g (5.5 mmol) de NaH (60%) se adiciona en porciones. Después de la agitación durante 15 minutos, 1.2 g (5.5 mmol) de bromuro de 4-nitrobencilo se adiciona en porciones y la mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 20°C antes de que se vierta en 50 ml de agua enfriada con hielo. El producto se extrae dos veces con 25 ml de CH2C12 y la solución orgánica se lava sucesivamente con 25 ml de agua y 25 ml de agua con sal. Después de secar con MgS04, filtración y concentración a vacío, el residuo de la evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOH: 99/1 a 98/2). Después de la concentración de las fracciones más puras, se obtiene un sólido marrón, el cual se recristaliza usando acetato de isopropilo. Se obtiene finalmente un sólido marrón con un rendimiento del 37%.
39.2) 4-[ ( lOH-fenotiazin-2-iloxi )metil ] anilina: 1.02 g (4.52 mmol) de SnCl2.2H20 y 0.29 g (4.52 mmol) de Zn se adicionan sucesivamente a una solución de 0.65 g (1.86 mmol) del intermediario 39.1 en una mezcla de 9.3 ml de ácido acético y 1.2 ml de HCl (12 N) . Todo se agita durante 18 horas a 20°C. Después la mezcla de reacción se hace básica mediante la adición de una solución acuosa de NaOH al 30%. Después el producto se extrae dos veces usando 50 ml de CH2Cl2. La solución orgánica se lava con 50 ml de agua con sal, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica en una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt: 1/1). Se obtiene un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 20%. Punto de fusión: > 175°C (descomposición).
39.3) N'-{4-[ (10H-fenotiazin-2-iloxi)metil] fenil}-2-tiofencarboximidamida: El protocolo experimental desarrollado es el mismo que el descrito para el intermediario 2.3, empezando a partir del intermediario 39.2. Sólido rosa salmón. Punto de fusión: 105-116°C.
Estudio farmacológico de los productos de la invención
Estudio de los efectos en NO sintasa constitutiva neuronal de un cerebelo de rata La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina midiendo sus efectos en la conversión por la NO sintasa de [ 3H ]L-arginina en [3H]L-citrulina, de acuerdo al método modificado de Bredt and Snyder ( Proc . Na t i . Acad . Sci . USA , (1990) 87: 682-685). Los cerebelos de ratas Sprague-Dawley (300 g -Charles River) se remueven rápidamente, se disecan a 4°C y se homogeneizan en un volumen de amortiguador de extracción (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatina A 10 mg/ml, leupeptina 10 mg/ml). Los homogeneizados se centrifugan a 21000 g durante 15 min a 4°C. La dosificación se lleva a cabo en tubos de prueba de vidrio en los que se distribuyen 100 µl de amortiguador de incubación que contiene 100 mM de HEPES ( pH 7.4), 2 mM de EDTA, 2.5 mM de CaCl2, 2 mM de ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido y 10 µg/ml de calmodulina. 25 µl de una solución que contiene 100 nM de [ 3H ]L-arginina (Actividad específica: 56.4 Ci/mmol, Amersham) y se adiciona 40 µM de L-arginina no radioactiva. La reacción se inicia adicionando 50 µl de homogeneizado, el volumen final es de 200 µl (los 25 µl faltantes son ya sea agua o el producto probado). Después de 15 min, la reacción se para con 2 ml de amortiguador de paro (20 mM de HEPES, pH 5.5, 2 mM de EDTA). Después de pasar las muestras a través de una columna de 1 ml de resina DOWEX, la radioactividad se cuantifica por medio de un espectrómetro de centelleo de líquidos. Los compuestos de las ejemplos 3 a 5, 7, 9 a 12, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 26, 27, 30, 31 y 35 a 37 descritos antes muestran un IC50 menor de 3.5 µM.
Estudio de los efectos en peroxidación de lípidos de la corteza cerebral de una rata La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina midiendo sus efectos en el grado de peroxidación de lípidos, determinado por la concentración de malondialdehído (MDA) . El MDA producido por peroxidación de ácidos grasos insaturados es una buena indicación de la peroxidación de lípidos (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth . En zymol . (1990) 186: 407-421). Ratas macho Sprague Da ley que pesan de 200 a 250 g (Charles River) se sacrificaron por decapitación. Se remueve la corteza cerebral, después se homogeneiza usando un homogeneizador manual Thomas en un amortiguador Tris-HCl 20 mM, pH = 7.4. El homogeneizado se centrifugó dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4°C. El paquete se almacena a -80°C. En el día del experimento, el paquete se coloca en suspensión a una concentración de g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se usa inmediatamente para determinar la peroxidación de lípidos. El homogeneizado de corteza cerebral de rata (500 µl) se incuba a 37°C durante 15 minutos en presencia de los compuestos que se van a probar o de disolvente (10 µl). La reacción de peroxidación de lípidos se inicia adicionando 50 µl de FeCl2 a 1 mM, EDTA a 1 mM y ácido ascórbico a 4 mM. Después de la incubación durante 30 minutos a 37°C, la reacción se detiene adicionando 50 µl de una solución de di tercio butil tolueno hidroxilado (BHT, 0.2%). El MDA se cuantifica usando una prueba colorimétrica, haciendo reaccionar un reactivo cromogénico (R), N-metil-2-fenilindol (650 µl) con 200 µl del homogeneizado durante 1 hora a 45°C. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas del reactivo R produce un cromóforo estable, la longitud de onda de absorción máxima de este es igual a 586 nm. (Caldwell et al. Buropean J. Ph arma col . (1995) 285, 203-206). Los compuestos de los Ejemplos 1 9, 12 a 19, 21 a 23, 30 y 35 a 37 descritos antes muestran un IC50 más bajo de 30 µM.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .
Claims (14)
1. Producto de fórmula general (I) (I) en la que F representa un enlace o un radical fenileno que puede incluir, además de las dos cadenas ya representadas en la fórmula general (I), hasta dos sustituyentes escogidos de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un radical en el que R? R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Rn representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical en el que Rl R2 , R3, R4 , Rs representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, B representa -CH-N02, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, el radical arilo está sustituido opcionalmente por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o B representa un radical NR13R14, en el que R13 y Rx representan, independientemente, un átomo de hidrógeno 0 un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical ciano o nitro, o Ri3 Y Ri4 forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo no aromático con cinco a seis miembros, los elementos de la cadena se escogen de un grupo compuesto de -CH2-, -NH-, -O- o -S-; W no existe o representa un enlace, u O, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical (CH2)k-NR16- , -0-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -C0-NR16-, -0-C0- , -C0-0- , -NR16-C0-0-, -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)a-C0-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, Q representa radicales piperazina, homopiperazina,
2 -metilpiperazina , 2 , 5 -dimetilpiperazina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina , m y n son enteros de 0 a 6 ; Ri6 Ri7 Y R?ß representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal del producto. 2. Producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A representa un radical en el que Rl R2, R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Rn representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical en el que Rl t R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico con 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos escogidos de O, S, N y en particular los radicales tiofeno, furano, pirrol o tiazol, el radical arilo está sustituido opcionalmente por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; W no existe o representa un enlace, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -0-, -S-, -CO-, -NR16-C0-, -C0-NR16-, -0-C0-, -C0-0-, -NR16-C0-0-, -NR16-CO-NR17- k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-C0-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina , 2-met i lpiperaz ina , 2 , 5 - dime t i lp iperaz ina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina , m y n son enteros de 0 a 6.
3. Producto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque: A representa un radical en el que Rl R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ru representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o un radical en el que R? r R2, R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH 0 un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; B representa uno de los radicales fenilo, tiofeno, furano, pirrol o tiazol opcionalmente sustituidos por uno o más grupos escogidos de radicales alquilo, alquenilo o alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; W no existe o representa un enlace, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- , -o-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-0-, -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina, 2-me ilpiper azina , 2 , 5 -dimet i lpiper azina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina, m y n son enteros comprendidos de 0 a 6.
4. Producto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: A representa un radical en el que Rlf R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical metilo , Rn representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo; B representa el radical tiofeno; W no existe, representa un enlace simple o S; X representa un enlace o representa un radical -(CH2)K-NR16-, -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16- , -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-0-, -NR16-CO-NR17-; k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, m y n son enteros comprendidos entre 0 y 6; R?ß Ri7 Y R?ß representan un átomo de hidrógeno. 5. Producto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es uno de los siguientes compuestos: -N- [ 4 ( f enilamino) fenil ] -2 -tiof encarboximidamida ; -4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino} -N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -bencenacetamida; -{4-{[2-tienil(imino)metil]amino}fenoxi}-N-[4-( f enilamino) fenil ] -acetamida; -4- { [ 2-tienil ( imino )metil ] amino } -N- [ 2 -( f enilamino ) fenil ] -bencenbutanamida; -4- { [ 2-tienil ( imino ) me t i 1 ] amino } -N- [ 4 -( f enilamino ) fenil ] -bencenbutanamida; -4-{ [ 2-tienil ( imino)metil ] amino}-N- [ 4- ( 4-me t oxi f enilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -2-{4-{ [2-tienil( imino) metil ] amino} fenil} -etil [ 4-( f enilamino ) fenil ] -carbamato; -N-{2-{4-{ [ 2 -tienil ( imino) metil ] mino }f enil} etil} -N' - [ 4- ( f enilamino) fenil] -urea; -4-{4-{ [2-tienil( imino ) metil ] amino} fenil}-N-[4-( f enilamino) fenil ] -1-piperazin- acetamida; -l-{ [ ( 4-f enilamino) f enilamino] carbonil} -4- {4- { [ 2-tienil ( imino) metil ] amino }f enil} -piperazina; -4- { [ 2 -tienil ( imino )metil ] amino} -N- [ 4-( fenilamino ) fenil ] -bencenbutanamina ; -3-{[2-tienil(imino)metil]amino}-N-[4-( fenilamino) fenil ] -bencenpropanamina ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-[2-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -4-anilinofenil-4-(4-{ [amino(2-tienil) metiliden] amino} -fenil ) butanoato; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tieni1) metiliden] amino} fenil ) -N-[2-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -N'-{4-[4-(3-anilinofenoxi)butil]fenil}-2-tiofencarboximidamida; -N'-(9H-carbazol-3-il) -2 -tiofencarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-(9H-carbazol-3-il ) butanamida; -N'-[4-(10H-fenotiazin-2-iloxi)fenil]-2-tiofencarboximidamida; -N'-{4-( 1O-metil-1OH-fenotiazin-2-il ) oxi] fenil } -2-tiofencarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino (2-tienil ) metiliden] amino} fenil ) -N-( lOH-fenotiazin-3-il ) butanamida; -N'-(4-{4-[2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)etil]-l-piperazinil}fenil) -2 -tiofencarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-[4-(4-toluidino)fenil ] butanamida; -3-anilinofenil 4- ( 4- { [ amino ( 2-tienil )metiliden ] amino} -fenil ) butanoato; -2- ( 4-{ [ amino ( 2 -tienil ) metiliden] amino} fenil ) -N-[2-(9H-carbazol-4-iloxi)etil] acetamida; -N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden] amino} fenil ) -2-anilinobenzamida; -N-(4-{ [ amino (2 -tienil) metiliden] amino} fenetil) -2-( 2 , 3 - dimet i lani lino) benzamida; -N' -{4-[4-(2-anilinobenzoil)-l-piperazinil] f enil}-2 -tiof encarboximidamida; -N'-(4-{4-[2-(2,3-dimetilanilino)benzoil]-l-piperazinil}fenil) -2 -tiof encarboximidamida ; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-[4-fenoxifenil ) butanamida; -N-(4-{ [amino (2 -tienil ) metiliden ] amino} fenetil )-4-( 4-hidroxif enoxi ) benzamida; -N- [ 2 - ( 9H-c arbaz o l - 4 - i l ox i ) et i l ] - 2 -tiof encarboximidamida; -N- [ 3- ( 9H-carbazol -4 -iloxi ) propil ] -2 -tiof encarboximidamida; _N-{4-[4-( 1 OH- fenotiazin-2 -iloxi) butil] fenil ] -2 -tiof encarboximidamida ; -3-[ ( 3-{ [ amino (2-tienil)metiliden] amino} -bencil ) amino] -N-(4-anilinofenil ) propanamida; -N ' - ( 4- { 2 - [ ( 10H-f enotiazin- 3-ilmetil ) amino] etil}fenil) -2 -tiof encarboximidamida ;
-N-(4-{ [amino (2 -tienil) metiliden] amino} fenetil )-2-metoxi-lOH-f enotiaz in-1 -carboxamida; -N' -[4-(2-{ [ ( 2 -metoxi- 1 OH- f enotiazin- 1-il ) etil ] ami no} etil ) fenil ] -2 -tiof encarboximidamida ; N'-{4-[ ( lOH-f enotiazin-2-iloxi)metil] fenil}-2-tiof encarboximidamida; o una de sus sales. 6. Producto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es uno de los siguientes compuestos: -{4-{ (2-tienil(imino)metil] amino} fenoxi }-N-[ 4-( f enilamino ) fenil ] -acetamida ; -4- { ( 2-tienil ( imino ) me t i 1 ] amino}-N- [ 2 -( f enilamino ) fenil ] -bencenbutanamida; -4- { [ 2 -tienil ( imino )metil ] amino} -N- [ 4- ( f enilamino ) fenil ] -bencenbutanamida ; -2-{4-{(2-tienil( imino) metil ] amino } fenil} -etil [ 4-( f enilamino ) fenil ] -carbamato ; -4-{4-{(2-tienil( imino ) metil ] amino} fenil}-N-[4-( f enilamino) fenil ] - 1 -pipe raz i n- ace t amida ; -3- { ( 2-tienil ( imino )metil ] amino} -N- [ 4 -( f enilamino) fenil ] -bencenpropanamida; -4-{4-{ [ amino ( 2 -tienil (metiliden ] amino} fenil -N- [ 2-(4-toluidino) fenil ] butanamida; -N'-{4-[4-( 3-anilinofenoxi)butil]fenil}-2-tiofencarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N-(9H-carbazol-3-il ) butanamida; -N ' - [ 4- ( 10H-fenotiazin-2 -iloxi ) fenil ] -2 -tiofencarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino (2-tienil)metiliden] amino} fenil ) -N-( lOH-fenotiazin-3-il ) butanamida; -N'-(4-{4-[2-( lOH-fenotiazin-2 -iloxi ] etil ] -1-piperazinil}fenil) -2 -tiofencarboximidamida; -4-(4-{[ amino ( 2-tienil) metiliden] amino} fenil ) -N- ( 4-fenoxifenil ) butanamida; -3- [ ( 3-{ [ amino( 2-tienil )metiliden ] amino } -bencil ) amino] -N-(4-anilinofenil ) propanamida; -N'-(4-{2-[ ( 10H-fenotiazin-3-ilmetil)amino] etil}fenil) -2 -tiofencarboximidamida ; -N- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil )metiliden] amino}fenetil )-2-metoxi-lOH-fenotiazin-1-carboxamida; o una de sus sales. 7. Producto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es uno de los siguientes compuestos : -4-{[2-tienil( imino )metil ] amino}-N- [ 2- ( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida; -4-{[2-tienil (imino)metil ] amino}-N-[ 4- ( fenilamino) fenil ] -bencenbutanamida;
-N'-[4-( 10H-fenotiazin-2-iloxi)fenil]-2-tiof encarboximidamida; -4- ( 4-{ [ amino ( 2-tienil ) metiliden ] amino} fenil ) -N-( lOH-f enotiazin-3-il ) butanamida ; -3-[ (3-{ [amino(2-tienil)metiliden]amino}-bencil ) amino] -N-(4-anili no fenil ) propanamida ; -N'-(4-{2-[ ( 10H-fenotiazin-3-ilmetil)amino] etil} fenil) -2 -tiof encarboximidamida; o una de sus sales. 8. Como nuevos productos industriales, los compuestos de fórmula general (IS)
A-X-Y-f-T (IS) caracterizados porque A representa un radical en el que Rlf R2, R3, R4, R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal 0 ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Ru representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical en el que Rl R2 , R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, W no existe, o representa un enlace, u O, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa un enlace o un radical ( CH2 ) k-NR16- ,
-O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-0- O -NR16-CO-NR17-, k representa 0 o 1; Y representa un enlace o un radical escogido de los radicales -(CH2)m-, - ( CH2 )m-0- ( CH2 ) n- , - ( CH2 )m-S- ( CH2 ) n- , -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)ffi-Q-(CH2)n-, Q representa piperazina, homopiperazina, 2-me t i lpiper a z ina , 2 , 5 -dimet i lpiperaz ina , 4-oxipiperidina o 4-aminopiperidina, m y n son enteros de 0 a 6 ; F representa un enlace o un radical fenileno que podría comprender, además de las dos cadenas ya representadas en la fórmula general (I), hasta dos sustituyentes escogidos de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo OH, y un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; T representa N02 o NH2; R16, R17 y R18 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. 9. Como nuevos productos industriales, los compuestos de fórmula general (IS')
(IS') caracterizados porque A representa un radical en el que Rl R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -C0R8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Rl ? representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un radical -COR12, y R12 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical en el que Rl R2, R3, R4 , R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical ciano, nitro o NR6R7, R6 y R7 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o también un grupo -COR8, R8 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH, un radical alquilo o alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o NR9R10, R9 y R10 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, W no existe o representa un enlace, u O, S o NR15, en el que R15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; p representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del tipo carbamato; R?ß Ri7 y R?s representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero de 0 a 6.
10. Como un medicamento, un producto de fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del producto.
11. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como ingrediente activo al menos un producto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del producto.
12. Uso de un producto de fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del producto, para la producción de un medicamento destinado a inhibir la NO sintasa.
13. Uso de un producto de fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del producto, para la producción de un medicamento destinado a inhibir la peroxidación de lípidos.
14. Uso de un producto de fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del producto, para la producción de un medicamento que tiene tanto una actividad de inhibición de la NO sintasa como una actividad de inhibición de la peroxidación de lípidos.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR98/11867 | 1998-09-23 |
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