MXPA00013031A

MXPA00013031A - Ureas y carbamatos de acidos carboxilicos n-heterociclicos e isoesteres, para las enfermedades de la vision y la memoria.

Info

Publication number: MXPA00013031A
Application number: MXPA00013031A
Authority: MX
Inventors: Gregory S Hamilton
Original assignee: Guilford Pharm Inc
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2002-04-24
Also published as: WO2000009125A1; CA2336152A1; AU5477899A; JP2002522494A; EP1107754A1

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones y usos novedosos de una urea o carbamato de un acido carboxilico N-heterociclico o isoesteres de los mismos para tratar una enfermedad de la vision o para mejorarla o para tratar el deterioro de la memoria o mejora su desarrollo en un animal.

Description

UREAS Y CARBAMATOS DE ÁCIDOS CARBOXIL1COS N- HETEROCICLICOS E ISOESTERES. PARA LAS ENFERMEDADES DE LA VISION Y LA MEMORIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar la pérdida de la visión, prevenir la degeneración de la visión, y promover la regeneración de la visión ("neopsis") usando derivados de molécula pequeña, de bajo peso molecular. 2. Descripción de la Técnica Relacionada El sistema visual está compuesto de los ojos, anexo ocular y las rutas visuales. La disfunción del sistema visual puede conducir a la disminución visual permanente o temporal, es decir una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo. La disminución visual se manifiesta así mismo en diversas formas e incluye un amplio rango de disfunciones y perturbaciones visuales. Sin limitación, estas disfunciones y perturbaciones incluyen pérdida parcial o total de la visión, la necesidad de corregir la agudeza visual para objetos cerca y lejos, pérdida del campo visual, movilidad ocular disminuida sin diplopia (doble visión), percepción disminuida o sesgada del color, adaptación limitada a la luz y obscuridad, acomodación disminuida, distorsión metamorfósica, visión binocular disminuida, paresia de acomodación, iridoplegía, entropión, ectropión, epífora, lagoftalmos, y cicatrización. Ver Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988). El sistema visual puede ser afectado adversamente por diversos trastornos oftalmológicos, enfermedades, heridas y complicaciones, que incluyen sin limitación, trastornos genéticos; [trastornos no genéticos] trastornos asociados con el envejecimiento o enfermedades degenerativas; trastornos que se correlacionan a la herida física del ojo, cabeza u otras partes del cuerpo que resultan de fuerzas externas; trastornos que resultan de factores ambientales; trastornos que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de las anteriores. El sistema visual es un sistema complejo compuesto de numerosos componentes. La disminución visual puede involucrar el sistema visual completo, algún componente o cualquier combinación de componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo está compuesto de un lente, el cual está suspendido en las zónulas de Zinn y se enfoca por el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar también secreta humor acuso, ei cual llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila dentro de la cámara anterior, después se drena principalmente por medio del canal de Schlemm. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo al ajustar el tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca sobre la retina, la fóvea central siendo el área de la retina de agudeza visual más aguda. La conjuntiva es la membrana mucosa la cual recubre los párpados y el globo ocular, y termina abruptamente en el limbus de las conjuntivas, el extremo de la conjuntiva que traslapa la córnea. La córnea es la porción anterior transparente clara del recubrimiento fibroso del ojo; es importante para la refracción de la luz y está cubierta con un epitelio que difiere en muchos aspectos del epitelio de la conjuntiva. La retina es la porción sensible a luz más interna del ojo, que contiene dos tipos de fotoreceptores, conos, los cuales son responsables de la visión a color en luz más brillante, y bastones, los cuales son esenciales para la visión en luz tenue pero no percibe colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema de lentes, y el humor vitreo, entra a la retina desde el interior; esto es, pasa a través de las células del ganglio y las fibras nerviosas, y las capas plexiformes, interna y externa, las capas nucleares interna y externa, y las membranas limitantes interna y externa antes de que alcance finalmente la capa de fotoreceptores ubicadas cerca del exterior de la retina, justo dentro de la capa de epitelio pigmentado más externa. Las células de la capa de epitelio pigmentando actúan como una barrera anatómica para los líquidos y sustancias ubicadas en el lado externo del ojo, formando la barrera "sangre-retina", y proporciona nutrición, oxígeno, una fuente de sustancias funcionalmente útiles como vitamina A, y fagocitosis de los productos de descomposición de las células fotoreceptoras. No existe conexión anatómica entre el epitelio pigmentado y la capa fotoreceptora, permitiendo la separación de las capas en algunas situaciones patológicas. Cuando los bastones o conos se excitan por la luz, las señales se transmiten a través de neuronas sucesivas en la propia retina, dentro de las fibras nerviosas ópticas, y finalmente en la corteza cerebral. Los bastones y conos contienen moléculas que se descomponen en la exposición a la luz y, en el proceso, excitan las fibras nerviosas que avanzan desde el ojo. La molécula en los bastones es rodoxina. Las tres moléculas sensibles a luz en los conos, colectivamente llamadas yodopsina, tienen composiciones sólo ligeramente diferentes de aquellas de la rodoxina y se excitan al máximo por la luz roja, azul o verde respectivamente. Ni los bastones ni los conos generan potenciales de acción. Más bien, la hiperpolarización de la membrana inducida por luz generada en el segmento fotosensible externo de una célula de bastón o cono se transmite desde el segmento externo a través del segmento interno hacia el cuerpo sináptico por conducción directa del voltaje eléctrico en sí mismo, un proceso llamado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, el potencial de la membrana controla la liberación de una molécula transmisora desconocida. Con poca luz, las membranas de la célula de bastón y cono se despolarizan y la velocidad de liberación del transmisor es la más grande. La hiperpolarización inducida por luz provoca una marcada disminución en la liberación de las moléculas transmisoras. Los transmisores liberados por las células de bastón y cono inducen señales en las neuronas bipolares y las células horizontales. Las señales en ambas células también se transmiten por conducción electrotónica y no por potencial de acción. Las neuronas bipolares de bastón conectan con tantas como 50 células de bastón, mientras que las células bipolares difusas y enanas conectan una o varias células de cono. Una célula bipolar despolarizante se estimula cuando sus bastones o conos conectores se exponen a luz. La liberación de moléculas transmisoras inhibe la célula bipolar despolarizante. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los bastones y conos secretan grandes cantidades de moléculas transmisoras, las células bipolares despolarizantes se inhiben. A luz, la disminución en la liberación de moléculas transmisoras de los bastones y conos reduce la inhibición de la célula bipolar, permitiéndole excitarse. En esta forma, las señales positivas y negativas pueden transmitirse a través de diferentes células bipolares desde los bastones y conos hacia las células de amacrina y del ganglio. Como su nombre sugiere, las células horizontales se proyectan horizontalmente en la retina, en donde pueden hacer sinapsis con los bastones, conos, otras células horizontales o una combinación de tipos de célula. La función de las células horizontales no está clara, aunque se ha postulado algún mecanismo en la convergencia del señalamiento fotoreceptor. Todos los tipos de células bipolares conectan con las células del ganglio, las cuales son de dos tipos principales. Las células del ganglio tipo A conectan predominantemente con células bipolares de bastón, mientras que las células del ganglio tipo B conectan predominantemente con células bipolares difusas y enanas: Parece que las células del ganglio tipo A son sensibles al contraste, intensidad de luz, y percepción de movimiento, mientras que las células del ganglio tipo B parecen más interesadas en la visión a color y agudeza visual. Como las células horizontales, las células de amacrina hacen sinapsis horizontalmente con varias a muchas otras células, en este caso células bipolares, células del ganglio, y otras células de amacrina. La función de las células de amacrina es poco clara. Los axones de las células del ganglio transportan señales dentro de la capa de fibras nerviosas del ojo, en donde los axones convergen en fibras las cuales convergen adicionalmente en el disco óptico, en donde abandonan el ojo como el nervio óptico. Las células del ganglio transmiten sus señales a través de las fibras nerviosas ópticas hasta el cerebro en la forma de potenciales de acción. Estas células, aún cuando no se estimulen, transmiten impulsos nerviosos a una velocidad de línea base promedio de aproximadamente 5 por segundo. La señal visual se sobrepone sobre este nivel de línea base de estimulación de célula del ganglio. Puede ser ya es una señal de excitación, con el número de impulsos aumentando arriba de la velocidad de línea base, o una señal de inhibición, con el número de impulsos nerviosos disminuyendo debajo de la velocidad de la línea base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es en algunas formas una extensión del cerebro; como tal, tiene una capacidad limitada para la regeneración. Esta capacidad de regeneración limitada complica adicionalmente la desafiante tarea de mejorar la adición, resolver la disfunción del sistema visual y/o tratar o prevenir trastornos oftalmológicos. Muchos trastornos del ojo tales como herida fótica de la retina, herida del ojo inducida por isquemia de la retina, degeneración de la mácula relacionada a la edad, enfermedades del ojo inducida por radicales libres, así como otros numerosos trastornos, se consideran ser completamente intratables. Otros trastornos oftalmológicos, por ejemplo, trastornos que provocan disminución visual permanente, se corrigen solamente por el uso de dispositivos oftálmicos y/o cirugía, con diversos grados de éxito. Los fármacos inmunosupresores FK506, rapamicina, y ciclosporina son bien conocidos como potentes inmunosupresores específicos para células T y son efectivos en contra de autoinmunidad, rechazo de transplante o injerto, inflamación, respuestas alérgicas, otras enfermedades autoinmunes o inmunomediadas, y enfermedades infecciosas. Se ha descrito que la aplicación de ciclosporina, FK-506, Rapamicina, Buspirona, Espiperona, y/o sus derivados son efectivos para tratar algunos trastornos oftalmológicos de estos tipos. Se sabe que diversos trastornos oftalmológicos o problemas de visión están asociados con actividades autoinmunes y mediadas inmunológicamente; en consecuencia, se espera que los compuestos inmunomoduladores demuestren eficiencia para tratar aquellos tipos de trastornos oftalmológicos o problemas de visión. Los efectos de FK506, Rapamicina, y agentes relacionados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas se describe en diversas patentes Norteamericanas (Goulet et al., Patente Norteamericana No. 5,532,248; Mochizuki et al., Patente Norteamericana No. 5,514,686; Luly et al., Patente Norteamericana No. 5,457,111; Russo et al., Patente Norteamericana No. 5,441,937; Kulkarni, Patente Norteamericana No. 5,387,589; Asakura et al., Patente Norteamericana No. 5,368,865; Goulet et al., Patente Norteamericana No. 5,258,389; Armistead et al., Patente Norteamericana No. 5,192,773; Goulet et al., Patente Norteamericana No. 5,189,042; y Fehr, Patente Norteamericana No. 5,011,844). Estas patentes reclaman los compuestos relacionados a FK506 o Rapamicina y describen el conocido uso de los compuestos relacionados a FK506 o Rapamicina en el tratamiento de trastornos oftalmológicos en asociación con los efectos inmunosupresores conocidos de FK506 y Rapamicina. Los compuestos descritos en estas patentes son relativamente grandes. Adicionalmente, las patentes citadas se refieren a compuestos inmunomoduladores limitadas a tratar autoinmunidad o enfermedades relacionadas, o enfermedades mediadas inmunológicamente, para las cuales la eficiencia de FK506 y Rapamicina es bien conocida. Otras patentes Norteamericanas describen el uso de ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores para uso en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas (Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,703,088; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,693,645; Sullivan, Patente Norteamericana No. 5,688,765; Sullivan, Patente Norteamericana No. 5,620,921; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,574,041; Eberle, Patente Norteamericana No. 5,284,826; Sharpe et al., Patente Norteamericana No. 5,244,902; Chiou et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,198,454 y 5,194,434; y Kaswan, Patente Norteamericana No. 4,839,342). Estas patentes también se refieren a compuestos para tratar enfermedades autoinmunes y citan el conocido uso de las ciclosporina, Espiperona, Buspirona, sus derivados, y otros compuestos inmunosupresores en el tratamiento de la inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas mediadas inmunológicamente. Los compuestos inmunosupresores descritos en la técnica anterior suprimen el sistema inmune, por definición, y también presentan otros efectos secundarios tóxicos. En consecuencia, existe una necesidad de compuestos de molécula pequeña no inmunosupresores, y composiciones y métodos para uso de tales compuestos que sean útiles para mejorar la visión; prevenir, tratar y/o reparar la disminución visual o disfunción del sistema visual; y prevenir, tratar, y/o resolver los trastornos oftalmológicos. También existe un número de patentes de compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la curación de lesiones (ya es de heridas o cirugía); controlar la presión ¡ntraocular (que resulta frecuentemente del glaucoma); controlar los trastornos neurodegenerativos del ojo, que incluye daño o herida de las neuronas de la retina, que incluyen daño o herida a las células del ganglio de la retina, y degeneración de la mácula; estimular crecimiento de la neurita; prevenir o reducir daño el daño oxidativo causado por radicales libres; y tratar el suministro disminuido de oxígeno y nutrientes, así como la eliminación disminuida de productos de desecho que resultan del bajo flujo sanguíneo. Estas sustancias no inmunosupresoras caen dentro de una de dos categorías generales: moléculas que ocurren naturalmente, tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos hormonas y factores de crecimiento; y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de moléculas no inmunosupresoras que ocurren naturalmente, se han patentado varias hormonas, factores de crecimiento, y moléculas de señalamiento para uso como suplementos a las cantidades que ocurren naturalmente de tales moléculas, así como para seleccionar las células específicas en donde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes generalmente reivindican métodos de uso para reducir o prevenir los síntomas de enfermedad ocular, o detener o revertir la pérdida de visión. Específicamente, Louis et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,736,516 y 5,641,749, describe el uso de una línea de células gliales derivadas del factor neurotrófico (GDNF) para detener o revertir la degeneración de las neuronas de la retina (es decir fotoreceptores) y las células del ganglio retinal causadas por glaucoma, u otras enfermedades o heridas degenerativas o traumáticas de la retina. O'Brien, et al., Patentes Norteamericanas Nos. 5,714,459 y 5,700,909, describe el uso de una glicoproteína, saposina, y sus derivados para estimular el crecimiento de neurita y aumentar la mielinación. Para detener o revertir la degeneración de las neuronas de la retina, LaVail et al., Patente Norteamericana No. 5,667,968, describe el uso de una diversidad de proteínas neurotróficas, que incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar, neurotrofina-3 o neurotrofina-4, factores de crecimiento de fibroblasto ácidos o básicos, interleucina, factor-a de necrosis tumoral, factor-2 de crecimiento similar a insulina y otros factores de crecimiento. Wong et al., Patente Norteamericana No. 5,632,984, describe el uso de interferones, especialmente el interferon a-2a, para tratar los síntomas de la degeneración de la mácula al reducir la hemorragia y la neovascularización limitante. Finalmente, Wallace et al., Patente Norteamericana No. 5,441,937, describe el uso de un factor neurotrófico derivado de pulmón (NTF) para mantener la funcionalidad de las células del ganglio ciliar y de las neuronas parasimpáticas. Una característica clave de los factores derivados de líneas de células específicas es su ubicación en las líneas de células específicas o tejidos; El tratamiento sistémico con estas moléculas correría un riesgo sustancial de efectos no deseados, y potencialmente peligrosos, en líneas de células en donde los genes que codifican estas moléculas sean inactivos. Similarmente, las hormonas y los factores de crecimiento frecuentemente activan un gran número de genes en muchas líneas de células; de nuevo, la aplicación no localizada de estas moléculas correría un riesgo sustancial de provocar una respuesta inapropiada y potencialmente peligrosa. Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son inmunosupresores y describen usos para tratar respuestas inflamatorias, autoinmunes, y alérgicas, como se discutió anteriormente. Algunos otros no son inmunosupresores y reivindican la capacidad para tratar la degeneración celular; y en algunos casos promueve la regeneración celular, más frecuentemente en el contexto de sus propiedades antioxidantes.

Específicamente, Tso et al., Patente Norteamericana No. 5,527,533, describe el uso de astaxantina, un carotenoide antioxidante, para prevenir o reducir el daño fotoreceptor que resulta de la presencia de radicales libres. Similarmente, Babcock et al., Patente Norteamericana No. 5,252,319, describe el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar enfermedades y heridas de los ojos, al aumentar la resistencia al daño oxidativo. Freeman, Patente Norteamericana No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxialquilcitosinas antivirales para reducir la presión intraocular anormalmente aumentada. Hamilton y Steiner describen en la Patente Norteamericana No. 5,614,547 compuestos de pirrolidina carboxilados novedosos los cuales se enlazan a la inmunofilina FKBP12 y estimula el crecimiento nervioso, pero los cuales carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que éstos compuestos no-inmunosupresores promueven mejoras en la visión y resuelven los trastornos oftalmológicos. Su novedosa estructura de molécula pequeña y propiedades no inmusupresoras los diferencia del FK506 y los compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica anterior. Adicionalmente, estos compuestos pueden diferenciarse de los compuestos no-inmunosupresores usados para tratar trastornos de la visión por su novedosa estructura de molécula pequeña y su carencia de efectos sistémicos generales. Las hormonas, factores de crecimiento, citocinas, y moléculas de señalamiento que ocurren naturalmente son generalmente multifuncionales y activan muchos genes en diversas líneas de células. Los compuestos presentes, de esta forma no evitan los efectos secundarios inesperados, y potencialmente peligrosos, del uso sistémico. Similarmente, los compuestos presentes también evitan los efectos secundarios inesperados potenciales de introducir moléculas específicas de línea celular dentro de otras líneas celulares en donde no ocurren naturalmente.

ARTE PREVIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de que una urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo puede ser útil para tratar un trastorno de la visión o mejorar la visión o tratar la disminución de la memoria o aumentar el funcionamiento de la memoria en un animal. En consecuencia, composiciones novedosas y métodos para usar una urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo. Una característica preferida de los compuestos de ia presente invención es que no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significativa. Las modalidades preferidas de esta invención incluyen métodos y composiciones que contienen un compuesto que tiene la fórmula (I): donde n es 1-3; X es ya sea O o S; R, y A son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC9 de cadena lineal o ramificada, C, alquenilo de C2-C9 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de 0,-0,0 de cadena lineal o ramificada, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10; R2 es un ácido carboxílico o un isoéster de ácido carboxílico; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de de cadena lineal o ramificada o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de los mismos. Las modalidades especialmente preferidas de esta invención son en donde R2 se selecciona del grupo siguiente: donde los átomos de la estructura de anillo pueden sustituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C,-C9 de cadena lineal o ramificada. Otra modalidad preferida es en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(O)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN. ßreye Descripción de IQS Difrµjos La Figura 1 A, B y C muestran que GPI 1046 protege ias células del ganglio retinal en contra de la degeneración después de isquemia retinal. La Figura 2 muestra que GPI 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina después de isquemia retinal. La Figura 3 muestra que GPI 1046 proporciona protección moderada en contra de muerte de las células del ganglio retinal después de la transección del nervio óptico.

La Figura 4 muestra que la duración del tratamiento con GPI 1046 afecta significativamente el proceso de degeneración del axón del nervio óptico después de la transección. La Figura 5 muestra que el tratamiento con GPI 1046 produce un efecto más grande sobre los axones del nervio óptico que los cuerpos de células del ganglio. La Figura 6 muestra que el tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón proximal. Figura 7 muestra que FKBP-12 inmunohistoquímica marca oligodendroglia (células oscuras grandes con procesos fibrosos), las células que producen mielina, ubicadas entre los manojos de las fibras nerviosas ópticas, y también algunos axones del nervio óptico. La Figura 8 muestra que el tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón distal. La Figura 9 muestra que el tratamiento de 28 días con tratamiento GPI 1046 que empezó 8 semanas después del surgimiento de diabetes inducida por estreptozotocina disminuye el grado de neovascularización en la retina interna y externa y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa de células del ganglio (GCL) de degeneración. La Figura 9a: A - capa Nuclear Externa (ONL) B - capa Nuclear Interna (INL) C - capa de Células del Ganglio (GCL) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la visión en humanos y otros animales, y abarca las siguientes estructuras anatómicas, sin limitación: lente, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, cornea, ¡ris, canal de Schlemm, zonulas de Zinn, limbo, conjuntiva, coroide, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea, y esclerótica. "Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o sin ramificar que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena hidrocarburo alquilo de C|-C6 lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. También se contempla dentro del alcance de la presente invención que "alquilo" también puede referirse a una cadena de hidrocarburo en donde cualquiera de los átomos de carbono del alquilo se reemplazan opcionalmente con O, NH, S, o SO2. Por ejemplo, el carbono 2 del n-pentilo puede reemplazarse con O para formar propiloximetilo. "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo no saturada ramificada o sin ramificar que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificada contiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace, e incluye pero no se limita a sustituyentes tales como etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y similares. También se contempla como dentro del alcance de la presente invención que "alquenilo" también pueda referirse a una cadena de hidrocarburo no saturada en donde cualquiera de los átomos de carbono del alquenilo se reemplazan opcionalmente con O, NH, S, o SO2. Por ejemplo, el carbono 2 de 4-penteno puede reemplazarse con O para formar (2-propeno)oximetilo. "Alcoxi" significa el grupo -OR en donde R es alquilo como se define en la presente. Preferentemente, R es una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o sin ramificar que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo significa un anillo cíclico o cíclico fusionado e incluye un anillo mono- bi- o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo está ya sea no sustituido o sustituido en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfhidrilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, alquilamino, aminoalquilo, tioalquilo, alquiltio, alquilo de C^Ce de cadena lineal o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada o alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo o C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo de C,-C9 de cadena lineal o ramificada y porciones carbocíclicas y heterocíclicas; en donde los tamaños de anillo individual son de 5-8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, OS; en donde las alquilaminas aromáticas o terciarias se oxidan opcionalmente a un N-óxido correspondiente. Ejemplos de grupos alquilo útiles incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo ¡sopropilo, butilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo y similares. Ejemplos de porciones carbocíclicas y heterocíclicas útiles incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, ¡ndenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirímidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, pirazoiilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y adamantilo. "Halo" significa al menos una porción flúor, cloro, bromo, o yodo.

El termino "sal farmacéuticamente aceptable, éster, o solvato" se refiere a una sal, éster o solvatos de los compuestos objetos los cuales poseen la actividad farmacológica deseada y los cuales no son ni biológicamente ni de otra forma indeseables. Las sales, esteres o solvatos pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales, esteres o solvatos básicos ¡ncluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de litio, sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciciohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: 1) haluros de alquilo ¡nferior tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y bromuro de butilo, bromuros y yoduros; 2) dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamitil sulfatos; 3) alquilos de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo sustituidos con uno o más haluros tales como cloruro, bromuro y yoduro; y 4) haluros de arilo o aralquilo como bromuro de bencilo y fenetilo y otros. Los compuestos de esta invención pueden poseer al menos un centro asimétrico y pueden así producirse como mezclas de estereoisómeros o como enantiómeros o diastereómeros individuales. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse al usar un material inicial ópticamente activo al resolver una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto de fórmula (I). Se entiende que los estereoisómeros individuales así como las mezclas racémicas y no racémicas) de estereoisómeros están abarcadas por el alcance de la presente invención. El S-estereoisómero en el átomo 1 de la fórmula I es una modalidad más preferida de la invención "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están arreglados en el espacio. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular e incluyen isómeros cíclicos tales como (iso)indol y otras formas isoméricas de porciones cíclicas. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes superimpuestas en el espejo de cada uno. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes en el espejo de cada uno. "Mezcla Racémica " significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. "Mezcla No Racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Isoésteres" son compuestos diferentes que tienen fórmulas moleculares diferentes pero presentan ias mismas o similares propiedades. Por ejemplo, el tetrasol es un isoéster del ácido carboxílico debido a que ¡mita las propiedades del ácido carboxílico aún cuando ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrasol es uno de muchos reemplazos ¡soestéricos posibles para el ácido carboxílico. Otros isoésteres del ácido carboxílico contemplados en la presente invención incluyen -COOH, -SO3H, -SO2HNR3, -PO2(R3)2, -CN, -PO3(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, - CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHSO2R3, -COHNS02R3, y -CONR3CN. Además, los ¡soésteres de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contengan cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, en donde cualquiera de los átomos de la estructura de anillo este opcionalmente sustituido en una o más posiciones. Las estructuras siguientes son Ejemplos no limitantes de isoésteres carbocíclicos y heterocíclicos preferidos contemplados por esta invención. donde los átomos de las estructura de anillo pueden sustituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3. La presente invención contempla que cuando los sustituyentes químicos se agregan a un ¡soéster carboxílico entonces el compuesto inventivo retiene las propiedades de un isoéster carboxílico. La presente invención contempla que cuando un ¡soéster carboxílico se sustituye opcionalmente con una o más porciones seleccionadas de R3, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isoestéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo. La presente invención contempla que la ubicación de uno o más sustituyentes R3 sobre un isoéster de ácido carboxílico, carbocíclicos o heterocíclico no será/serán uno o más átomo(s) permitidos que mantengan o sean ¡ntregales a las propiedades isoéstericas de ácido carboxílico del compuesto inventivo si tal sustituyente(s) destruyen las propiedades isoestéricas de ácido carboxílico del compuesto inventivo. Otros isoésteres de ácido carboxílicos no ejemplificados específicamente o descritos en esta especificación también se contemplan en la presente invención. El término "tratamiento" como se usa en la presente cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o y condición en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) prevenir una enfermedad y/o condiciones de ocurrir en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero aún no ha sido diagnosticado como teniéndola; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad y/o condición, es decir causar regresión de la enfermedad y/o condición, El sistema usado para nombrar los compuestos de la presente invención se muestra posteriormente, usando un compuesto de fórmula I como un ejemplo. Un compuesto de la presente invención, especialmente la fórmula I en donde n es 1, X es O, D es un enlace, R, es 1 ,1.dimetilpropilo y R2 es -CN, se nombra (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-d i meti I pen ti I )2-p i rrol idin carbonitrilo. "Mejorar el funcionamiento de la memoria" se refiere a mejorar o aumentar la facultad mental mediante la cual registra, retiene o recuerda experiencias pasadas, conocimientos, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Disminución de la memoria" se refiere a un registro, retención o recuerdo metal disminuido de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. La disminución de la memoria puede afectar la retención de la información a corto y largo plazo, facilidad con relaciones espaciales estrategias de memoria (ensayo), y producción y recuperación verbal. Las causas comunes de la disminución de la memoria son la edad, trauma de cabeza severo, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades alcohólico nutricionales, e intoxicaciones por fármacos. Ejemplos de disminución de memoria ¡ncluyen sin limitación, olvido benigno, amnesia y cualquier trastorno en el cual este presente la deficiencia de memoria, tal como psicosis amnésica de Korsakoff, demencia y trastornos del aprendizaje. "Factores neopsico" o "neopsicos" se refiere a compuestos útiles para tratar la pérdida de visión, prevenir la degeneración de la visión o promover la regeneración de la visión. "Neopsis" se refiere a los procesos para tratar la pérdida de visión, prevenir la degeneración de la visión, o promover la regeneración de la visión. "Oftalmológicos" se refiere a cualquier cosa acerca o que concierne al ojo, sin limitación, y se usa intercambiablemente con "ocular" "oftálmico", "oftalmológico", y otros términos tales, sin limitación. "Prevenir la degeneración de la visión" se refiere a la habilidad para prevenir la degeneración de la visión en pacientes recientemente diagnosticados, como tener una enfermedad degenerativa que afecta la visión, o el riegos de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecta la visión y para prevenir la degeneración adicional de la visión en pacientes que ya sufren de o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la visión. "Promover la regeneración de la visión" se refiera a mantener, aumentar, estimular o acelerar la recuperación de, o revitalizar uno o más componentes del sistema visual en una forma que aumenta o mejora la visión, ya sea en la presencia o ausencia de cualquier trastorno, enfermedad o herida oftalmológica.

"Tratar" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad y/o condición de ocurrir en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero aún no ha sido diagnosticado como teniéndola. (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir detener su desarrollo; o (iii) Aliviar la enfermedad y/o condición, es decir causar la regresión de la enfermedad y/o condición. "Visión" se refiere a la habilidad de los humanos y otros animales para procesar imágenes y se usa intercambiablemente con "vista", "ver", y otros términos tales, sin limitación. "Trastorno de la visión" se refiere a cualquier trastorno que afecta o involucra la visión, que incluye sin limitación la disminución visual, trastornos orbitales, trastornos del aparato lagrimal, trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la córnea, cataratas, trastornos del tracto de la úvea, trastornos de la retina, trastornos del nervio óptico, o rutas visuales, trastornos y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres, trastornos y enfermedades del ojo, mediadas inmunológicamente, heridas del ojo, y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, trastorno del ojo, o heridas del ojo. "Disminución visual" se refiere a cualquier disfunción en la visión que incluye sin limitación perturbaciones o disminución en la visión (por ejemplo, binocular, central, periférica, escotópica), agudeza visual para objetos cercanos y lejanos, campo visual, movilidad ocular, percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad, acomodación, refracción, y lagrimeo. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988).

Métodos de la Presente Invención La presente invención se refiere a un método para tratar trastorno de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de la memoria, o mejorar el funcionamiento de la memoria, en un animal, lo cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado. Los métodos inventivos son particularmente útiles para tratar diversos trastornos del ojo que ¡ncluyen pero no se limitan a trastornos visuales, enfermedades, heridas y complicaciones, trastornos genéticos; trastornos asociados con el envejecimiento o enfermedades degenerativas de la visión; trastornos de la visión que se correlaciona a herida física del ojo, cabeza u otras partes del cuerpo que resultan de fuerzas externas; trastornos de la visión que resultan de factores ambientales; trastornos de la visión que resultan de un amplio rango de enfermedades; y combinaciones de cualquiera de los anteriores. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para aumentar la visión, o corregir, tratar, o prevenir la disminución visual (ocular) o disfunción del sistema visual, que incluye la disminución visual, permanente y temporal, sin limitación. La presente invención es también útil para prevenir y tratar enfermedades y trastornos oftalmológicos, tratar ojos dañados y heridos, y prevenir y tratar enfermedades, trastornos, y heridas que resultan en la deficiencia de la visión, pérdida de la visión, o capacidad reducida para ver o procesar imágenes, y los síntomas y complicaciones que resultan de los mismos. Las enfermedades y trastornos del ojo que pueden tratarse o prevenirse por las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan con respecto a la causa de las enfermedades o trastornos. En consecuencia, las composiciones y métodos son aplicables ya sea que la enfermedad o trastorno se cause por factores genéticos o ambientales, así como cualquier otras influencias. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para problemas del ojo o pérdidas de la visión o la deficiencia asociada con todos los siguientes, sin limitación: envejecimiento, degeneración celular o fisiológica, trastornos del sistema nervioso central o neurológico, defectos vasculares, defectos musculares, y exposición a condiciones ambientales o sustancias adversas. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para corregir, tratar o mejorar la disminución visual, sin limitación. La disminución visual en diversos grados ocurre en la presencia de una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo que incluye (1) agudeza visual para objetos a distancia y cercanos; (2) campos visuales; y (3) movilidad ocular sin diplopia. Ver Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16th Edition, 6:47 (1988). La visión es imperfecta sin la función coordinada de los tres. Id. Las composiciones y métodos de uso son también útiles para corregir, tratar, o mejorar otras funciones oculares que incluyen, sin limitación, la percepción del color, adaptación a la luz y oscuridad, acomodación, metamorfopsia, y visión binocular. Las composiciones y métodos de uso son particularmente útiles para tratar, corregir o prevenir perturbaciones oculares que incluyen sin limitación, paresis de acomodación, iridoplegía, entropion, extropion, epífora, lagoftalmos, y cicatrización, opacidades vitreas, pupilas no reactivas, perturbaciones de dispersión de la luz de la córnea u otros medios, y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y métodos de uso de la presente invención son también altamente útiles para mejorar la visión y tratar la pérdida de visión. La pérdida de visión que varia desde la pérdida ligera hasta la pérdida absoluta puede tratarse o prevenirse usando las composiciones y métodos de uso. La visión puede mejorarse por el tratamiento de trastornos del ojo como enfermedades, y heridas usando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejoras en la visión usando las composiciones y métodos de uso no se limitan así, y pueden ocurrir en la ausencia de cualquier trastorno, enfermedad, o herida.

Las composiciones y métodos de la presente invención son también útiles en el tratamiento o prevención de los siguientes ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos, y síntomas y complicaciones que resultan de los mismos. Los trastornos de la visión incluyen pero no se limitan a lo siguiente: disminución visual, tal como agudeza visual disminuida para objetos cercanos y lejanos, campos visuales, y movilidad ocular; trastornos orbitales, tales como cel ulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis del seno cavernoso, y exoftalmos (proptosis); trastornos del aparato lagrimal, tales como dacrioestenosis, dacrioestenosis congénita, y dacriocistitis (aguda o crónica); trastornos de las pestañas, tales como edema del párpado, blefaritis, ptosis, parálisis de Bell, blefaroespasmo, orzuelo, orzuelo externo, orzuelo interno (orzuelo del meibomio), chalazion, entropion (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado), tumores (benignos y malignos), xantelasma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de la glándula del meibomio, y melanoma; trastornos de la conjuntiva, tales como pinguecula, pterigio, y otros neoplasmas, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, conjuntivitis gonocósica de adulto, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular u oftalmía Egipcia), conjuntivitis de inclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis de piscina), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión adulta, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis seca (queratitis seca o síndrome de ojo seco), epiescleritis, escleritis, penfigoide cicatrizal (penfigoide cicatrizal ocular o penfigoide de la membrana mucosa benigna), y hemorragia subconjuntiva; trastornos de la córnea, tales como queratitis punteada superficial, úlcera de la córnea, úlcera indolente, erosión de la córnea recurrente, distrofia de la membrana de basamento del epitelio de la córnea, distrofia de la célula del endotelio de la córnea, queratitis por herpes simple (queratoconjuntivitis por herpes simple) queratitis dendrítica, queratitis disciforme, herpes zoster oftálmico, queratoconjuntivitis flictenular (conjuntivitis flictenular o eczematosa) queratitis intersticial (queratitis parenquimatosa), queratitis ulcerativa periférica (queratolisis marginal o ulceración reumatoide periférica), queratomalasia (queratitis xerótica), xeroftalmia, queratocono, queratopatía bullosa; cataratas, que incluye cataratas de desarrollo o congénitas, cataratas juveniles o de adulto, catarata nuclear, cataratas subcapsulares posteriores; trastornos del tracto de la úvea, tal como uveitis (inflamación del tracto de la úvea o retinal), uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis esponglitis anquilosante, síndrome de Reiter, pars planitis, *toxoplasmosis, sitomegalovirus (CMV), necrosis retinal aguda, toxocariasis, cardiopatía de perdigón, histoplasmosis (síndrome de histoplasmosis ocular supuesta), síndrome de Behcet, oftalmía simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, sarcoma de las células del retículo, linfoma de células grandes, sífilis, tuberculosis, artritis reumatoide juvenil, endoftalmitis, y melanoma maligno de la coroides; trastornos de la retina, tales como retinopatías vasculares (por ejemplo retinopatía arterioesclerótica y retinopatía hipertensiva), oclusión de la arteria de la retina central y ramificada, oclusión de la vena de la retina central y ramificada, retinopatía diabética (por ejemplo retinopatía proliferativa y retinopatía no proliferativa), degeneración macular del anciano (degeneración macular relacionada a la edad o degeneración macular senil), degeneración macular neovascular, desprendimiento de la retina, retinitis pigmentosa, herida fótica de la retina, herida del ojo inducida por isquemia retinal, y glaucoma (por ejemplo glaucoma primaria, glaucoma de ángulo abierto crónica, cierre de ángulo crónico u agudo, glaucoma congénito (infantil) glaucoma secundario, y glaucoma absoluto); trastornos del nervio óptico o rutas visuales, tales como papiledema (disco ahogado), papilitis (neuritis óptica), neuritis retrobulbar, neuropatía óptica isquémica, ambliopia tóxica, atrofia óptica, lesiones más altas de la ruta visual, trastornos de la movilidad ocular (por ejemplo parálisis del nervio craneal tercero, parálisis del nervio craneal cuarto, parálisis del nervio craneal sexto, oftalmoplegia internuclear, y parálisis de mirada fija); trastornos y enfermedades del ojo inducidas por radicales libres; y trastornos y enfermedades del ojo ¡nmunológicamente mediadas, tales como oftalmopatia de Graves, córnea cónica, cornea epitelialis distrofia, leucoma de la cornea, pemfigo ocular, úlcera de Moore, escleritis, y sacoidosis Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2365-2397 (1992) and The Eye Book, Cassel, Billig, and Randall, The Johns Hopkins University Press (1998)). Las composiciones y métodos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de las siguientes heridas del ojo no limitantes, y los síntomas y complicaciones que resultan de las mismas: heridas por cuerpo extraño de la conjuntiva y la córnea, abrasión de la córnea, heridas por cuerpo extraño intraocular, laceraciones, laceraciones de párpado, contusiones, contusiones del párpado (ojo negro), trauma en el globo, laceración del iris, catarata, lente dislocado, glaucoma, hemorragia del vitreo, fracturas del piso orbital, hemorragia o desprendimiento de la retina y ruptura del globo ocular, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático), quemaduras, quemaduras de párpados, quemaduras químicas de la cornea y conjuntiva y quemaduras por luz ultravioleta, quemadura de sol). Ver The Merck Manual, Sixteenth Edition, 217:2364-2365 (1992). Las composiciones y métodos de la presente invención son también útiles para tratar y/o prevenir los siguientes ejemplos no limitantes de síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, trastorno del ojo o herida del ojo: hemorragia subconjuntivas, hemorragias del vitreo, hemorragias de la retina, flotadores, desprendimientos de la retina, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativos y positivos), errores de refracción, emetriopia, ametropia, hiperopia, (vista lejana), miopía (vista cercana), astigmatismo, anisometropia, aniseconia, previopia, sangrado, sangrado recurrente, oftalmía simpática, inflamación, hinchazón, enrojecimiento del ojo, irritación del ojo, ulceración y cicatrización de la córnea, iridociclitis, perforación dei globo, deformidades del párpado, exoftalmos, movilidad disminuida del ojo, hinchazón del párpado, quenosis, pérdida de visión, que incluye ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malaise, tromboflebitis, trombosis del seno cavernoso, panoftalmitis, infección de las meninges y cerebro, papiledema, síntomas cerebrales severos (dolor de cabeza, nivel disminuido de consciencia, y convulsiones), parálisis de los nervios craneales, epífora (lagrimeo persistente o crónico), reflujo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntiva folicular, vascularización de la córnea, cicatrización de la conjuntiva, córnea y párpados, panus, hipopion, lagoftalmos, flicténulos, rubeosis del iris, hemianopia bitemporal, y hemianopia homónima. Ver. The Merck Manual Sixteenth Edition, 217:2362-2363 (1992). El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento del trastorno de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de memoria, o mejorar el funcionamiento de la memoria. En una modalidad preferida, el factor a combinarse con el derivado es seleccionado del grupo que consiste de inmunosupresores para tratar trastornos autoinmunes, inflamatorios, e inmunológicamente mediados; agentes para curar lesiones para tratar lesiones que resultan de herida o cirugía; medicaciones antiglaucomatosas para tratar la presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotróficos y factores de crecimiento para tratar trastornos neurodegenerativos o estimular la excrecencia de neurita; compuestos efectivos para limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar la degeneración macular; y antioxidantes para tratar el daño oxidativo a los tejidos oculares.

Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un derivado para tratar un trastorno de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de memoria, o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de trastornos de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de la memoria, o mejorar el funcionamiento de la memoria.

Tabla A Tabla A No. N D R2 A R1 11 2 enlace COOH H a-MetilBencilo 12 2 enlace COOH H 2-bulilo 13 2 enlace COOH H 2-bulilo 14 2 enlace COOH H Ciciohexilo 2 enlace PO2HEt H i-propilo 16 2 enlace PO3HProp 1 H etilo 17 2 enlace PO3(Et)2 H Metilo 18 2 enlace Orne H tert-butilo 19 2 enlace Oet H n-pentilo 2 enlace Opropilo H n-hexilo 21 enlace Obutilo H Ciciohexilo 22 enlace Opentilo H ciclopentilo 23 enlace Ohexilo H heptilo 24 enlace Sme H n-octilo enlace Set H n-hexilo 26 2 enlace Spropilo H n-hexilo 27 2 enlace Sbutilo H n-hexilo 28 2 enlace NHCOMe H n-hexilo 29 2 enlace NHCOEt H 2-tieniIo 1 CH2 N(Me)2 H adamantilo 31 1 (CH2)2 N(Me)Et H adamantilo 32 1 (CH2)3 CON(Me)2 H adamantilo 33 1 (CH2)4 CONHMe H adamantilo Tabla A (Continuación) No. N D R2 A R1 34 (CH2)5 CONHEt H adamantilo (CH2)6 CONHPropilo H adamantilo 36 enlace CONH(O)Me H Bencilo 37 enlace CONH(0)Et H a-Metilfen¡lo 38 enlace CONH(0)- H 4-Metilfenilo 39 2 enlace COOH H Bencilo 40 2 enlace COOH H a-Metilfenilo 41 2 enlace COOH H 4-Metilfenilo 42 CH2 COOH Me ciciohexilo 43 (CH2)2 COOH Et ciciohexilo 44 (CH2)3 COOH Prop ciciohexilo 45 (CH2)4 COOH But ciciohexilo 46 (CH2)5 COOH H ciciohexilo 47 (CH2)6 COOH H ciciohexilo 48 (CH2)7 COOH H ciciohexilo 49 (CH2)8 COOH H ciciohexilo 50 (CH2)9 COOH H ciciohexilo 51 (CH2)10 COOH H ciciohexilo 52 C2H COOH H ciciohexilo 53 2-OH.Et COOH H ciciohexilo 54 2butileno COOH H ciciohexilo 55 ¡-Pro COOH H ciciohexilo 56 tert-Bu COOH H ciciohexilo Tabla A (Continuación) No. N D R2 A R1 57 1 2-nitroH exilo COOH H ciciohexilo 58 3 (CH2)2 CN H ciciohexilo 59 1 (CH2)3 CN H ciciohexilo 60 3 enlace CONHNHSO2 M 3 H Bencilo 61 3 enlace CONHNHSO2 Et H Metilfenilo 62 3 enlace CONHSO2Me H 4-Metilfenilo 63 2 enlace CONHNHSO2 Et H Fenilo 64 2 enlace CON(Me)CN H a-Metilfenilo 65 2 enlace CON(Et)CN H 4-Metilfenilo 66 (CH2)2 COOH H metilo 67 (CH2)3 COOH H etilo 68 (CH2)4 COOH H n-propilo 69 (CH2)5 COOH H t-butilo 70 (CH2)6 COOH H Pentilo 71 (CH2)7 COOH H Hexilo 72 (CH2)8 COOH H Heptilo 73 (CH2)9 COOH H Octilo 74 (CH2)10 COOH H Nonilo 75 C2H COOH H Ciciohexilo 76 enlace H ciciohexilo i_^ HN— N 77 enlace H ciciohexilo 78 enlace H ciciohexilo 79 enlace H ciciohexilo 80 enlace ciciohexilo 81 enlace H ciciohexilo 82 enlace H ciciohexilo 83 enlace H ciciohexilo 84 1 enlace H ciciohexilo 85 1 enlace H ciciohexilo 86 1 enlace H ciciohexilo 87 enlace H ciciohexilo 88 enlace H ciciohexilo 89 enlace H ciciohexilo 90 1 enlace H ciciohexilo 91 enlace X S—Y H N ciciohexilo 92 enlace H ciciohexilo 93 1 enlace H ciciohexilo 94 1 enlace H ciciohexilo No. n D R2 L R, 101 1 CH2 OH 1 ,2-dioxoetilo Bencilo 102 1 enlace -CN 1,2-dioxoetilo 1,1 -dimetilpropilo Tabla A continuación No. n D R2 L R1 103 1 enlace tetrazol 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilopropilo 104 2 enlace CONH2 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1 -dimetilopropilo 105 1 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilopropilo 106 2 enlace COOH 1 ,2-dioxoetilo 1 ,1-dimetilopropilo Afinidad para FKBP12 Los compuestos utilizados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas tienen una afinidad para la proteína de unión FK506, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad de la propil peptidil cis-trans isomerasa de FKBP puede ser medida como un indicador de esta afinidad.

Procedimiento de Prueba de KL La inhibición de la actividad de peptidil-propil isomerasa (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas puede ser evaluada por métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341:758-760; Holt et al. J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores son obtenidos como K¡'s aparentes y están presentes por los compuestos representativos en la TABLA 1. La isomerización cis-trans de un enlace de alanina-prolina en un sustrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, es verificado espectrofotométricamente en un ensayo acoplado de quimiotripsina, el cual libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción provocada por la adición de diferentes concentraciones del inhibidor es determinada, y los datos se analizan como un cambio en la constante de velocidad de primer orden como una función de concentración de inhibidor para producir los valores K¡ aparentes. En una cubeta de plástico se agregan 950 mL de regulador de ensayo enfriado a hielo (25 mM de HEPES, pH 7.8, 100 mM de NaCI), 10 mL de FKBP (2.5 mM en 10 mM de Tris-Cl pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitol), 25 mL de quimiotripsina (50 mg/mL en 1 mM de HCl) y 10 mL del compuesto de prueba a diversas concentraciones en sulfóxido de dimetilo. La reacción es iniciada por la adición de 5 mL del sustrato (succinil- Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/mL en 2.35 mM de LiCl en trifluoroetanol). Es verificada la absorbancia a 390 nm contra el tiempo durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y las constantes de velocidad son determinadas a partir de la absorbancia contra el tiempo de los archivos de datos.

Ruta de Administración Para tratar efectivamente la pérdida de visión o provocar regeneración de visión, los compuestos usados en los métodos inventivos y composiciones farmacéuticas pueden afectar fácilmente las áreas objetivo. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos pueden formularse en ungüentos adecuados que contengan los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo mezclas con uno o más de lo siguiente: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, los compuestos pueden ser formulados en lociones adecuadas o cremas que contengan el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de lo siguiente: Aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cetilésteres de cera, cetearilalcohol, 2-octildodecanol, bencilalcohol y agua. Otras rutas de administración conocidas en la técnica farmacéutica son también contempladas por esta invención.

Dosificación Los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1,000 mg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; combinación de fármaco; la severidad de la enfermedad particular que es tratada; y la forma de administración. Típicamente, los resultados del efecto de la dosificación in vitro proveen la guía útil en las dosis correctas para administración al paciente. Estudios en modelos animales son también útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en la técnica. Los compuestos pueden ser administrados con otros agentes para tratamiento de pérdida de visión, prevención de degeneración de visión, o promover la regeneración de visión. Los niveles de dosis específicos para otros agentes dependerán de los factores previamente establecidos y la efectividad de la combinación del fármaco.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las modalidades preferidas de la invención y no deben interpretarse como que limitan la invención a eso. Todos los pesos moleculares de polímeros son la media de pesos moleculares promedio. Todos los porcentajes están basados en por ciento en peso del sistema final de suministro o formulación preparada a menos que se indique lo contrario y todos totalizan igual a 100% en peso.

EJEMPLOS Los compuestos inventivos pueden prepararse por una diversidad de secuencias sintéticas que utilizan transformaciones químicas establecidas. Un ejemplo de ruta general para sintetizar los compuestos presentes se describe en el Esquema I. ESQUEMA I 2N LiOH/MeOH :OOH EJEMPLO 1 (Compuesto 1) Síntesis del ácido (2SWN-ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-2- carboxílico. a. Metil (2S)-1-(N-ciclohexílcarbomoil)pirrolidin-2-carboxilato. Una mezcla de ciclohexil isocíanato (3.88 g; 31 mmol), clorhidrado del éster de L-prolina (5.0 g; 30.19 mmol), y trietilamina (9 ml) en cloruro de metileno (150 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 2 x 100 ml de HCL 1 N y 1 x 100 ml de agua. La fase orgánica se secó, se concentró y purificó sobre una columna de gel de sílice (50% EtOAc/hexano) para producir la urea como un aceite espeso, 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 1.09-1.15 (m, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.68 (m, 3H); 1.93-2.05 (m, 6H); 3.33 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 4.39 (m, 1H); 4.41 (m, 1H). b. Acido (2S)-1-(N-ciclohexilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxílico. Se disolvió metil(2S)-1-(N-ciclohexilcarbamoil)pirro-lidin-1-carboxilato (3.50 g) en metanol (60 ml), enfriado a 0°C, y tratado con LiOH 2N (20 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla se dividió entre éter y agua. La capa etérica se desechó y la capa acuosa se hizo acida (pH 1) con HCl 1N y se extrajo con cloruro de metileno. El secado y eliminación del solvente proporcionó 2.20 g del producto como un sólido blanco, 1H NMR (CDI3, 400 MHz): d 1.14-1.18 (m, 3H); 1.36-1.38 (m, 2H); 1.71-1.75 (m, 3H); 1.95-2.04 (m, 5H); 2.62 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.30-3.33 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.38 (br, 1H); 4.46 (m, 1H).

Ejemplo 6 Síntesis de (2S)-1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopentil)-2- pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1-propilo (1) (2S)-1-(1.2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de metiléster L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 ec). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se agregó por goteo una solución de cloruro de oxalilmetilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para eliminar sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo sin purificar se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros cis-transamida; datos para rotámero trans dados. 1H NMR (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J=8.4, 3.3). (2S)-1-(1.2-dioxo-3.3-dimetilpentil)-2-pírrolidincarbox¡lato de metilo Una solución de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78°C y se trató con 14.2 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante 3 horas, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el material sin refinar obtenido de la eliminación del solvente se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J =8.4, 3.4).

Síntesis _de_ ácido (2S)-1-(1.2-dioxo-3.3-dimetilfenil)-2-pirrolidincarboxílico Una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilfenil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), LiOH 1N (15 ml), y metanol (50 ml) se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl 1N, se diluyó con agua, y se extrajo en 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró para suministrar 1.73 g (87%) de un sólido blanco nieve el cual no requirió purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J =10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J=8.6, 4.1). (2S)-1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopentil)-2-pirrolidincarboxilato de 3-fenil-1-propilo (1) Una mezcla de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidin-carboxílico (600 mg; 2.49 mmoles), 3-fenil-1 -propanol (508 mg; 3.73 mmoles), diciciohexilcarbodiimida (822 mg; 3.98 mmoles), ácido canforsulfónico (190 mg; 0.8 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg; 0.8 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para remover sólidos y se concentró in vacuo, y el material sin purificar se purificó en una columna instantánea (25% de acetato de etilo en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 1 como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 5H); 2.22 (m, 1H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).

Figura 1. GPI 1046 protege las células del ganglio retinal en contra de la degeneración después de isquemia retinal Las células del ganglio retinal fueron retrógradamente marcadas en ratas adultas por inyección bilateral de fluoruro de oro en su núcleo geniculado lateral. Las células del ganglio marcadas en la retina de rata normal aparecieron como perfiles blancos en contra del fondo oscuro (Figura 1A). La isquemia retinal completa se produjo por infusión de solución salina normal dentro de la cavidad vitrea retinal de cada ojo hasta que la presión intraocular excedió la presión sanguínea arterial. 28 días después del episodio isquémico se evidenció la degeneración extensiva de la célula de ganglio retinal por la reducción masiva en la densidad de células marcadas con flúor-oro (Figura 1B). La administración de GPI 1046 (10 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día durante los siguientes cuatro días produjo protección notable de una gran proporción de la población de células del ganglio vulnerables (Figura 1C).

Figura 2. GPi 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina después de la isquemia retinal El examen de los nervios ópticos de los mismos casos de isquemia de la retínal reveló que GPI 1046 produce protección dramática del elemento del nervio óptico de la degeneración isquémica. La tinción en azul de toluidina de secciones transversales del nervio óptico embebidas en epon reveló el detalle de fundas (círculos blancos) y axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de la rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con vehículo examinados 28 días después de un episodio isquémico retinal de 1 hora se caracterizan por una densidad disminuida de axones del nervio óptico y la aparición de numerosas figuras de mielina degenerada (círculos llenos blanco brillante). El tratamiento con GPI 1046 protegió la mayoría de los axones de nervio óptico de la degeneración y también disminuyó dramáticamente la densidad de las figuras de mielina degeneradas.

Figura 3. GPI 1046 proporciona protección moderada en contra de la muerte de células de ganglio retinal después de la transección del nervio óptico La transección completa del nervio óptico 5 mm del globo ocular produce degeneración masiva de las células del ganglio retinal, representando una pérdida de >87% de la población de células del ganglio normal 90 días después de la herida (Tabla 1). Pocas células de ganglio premarcadas sobrantes de flúor-oro están presentes en los casos tratados con vehículo (figuras blancas grandes) entre una población de microglia pequeña que digiere los restos de las células degeneradas y toman la marca de flúor-oro (Figura 3A). El tratamiento con GPI 1046 durante 14 días resultó en un pequeño, pero no significativo incremento en la densidad de células del ganglio retinal que sobrevivieron 90 días después de la transección (Tabla 1) pero el tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días después de la transección produjo moderada, pero significativa protección del 12.6% de la población de células del ganglio vulnerable (Tabla 1, Figura 3B).

Figura 4. La duración del tratamiento con GPI 1046 afecta significativamente el proceso de degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. El examen de densidad del axón del nervio óptico en el muñón proximal del nervio óptico de los mismos casos reveló una protección más dramática producida por el tratamiento con GPI 1046. 90 días después de la transección unos pocos axones de células del ganglio permanecen dentro del nervio óptico (Figura 4B), representando solamente 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja la muerte de las células del ganglio retinal y la regresión o "muerte posterior" de los axones de ~ 70% de la pequeña población de células del ganglio sobrevivientes dentro de la retina en si misma (Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico produjo una pequeña, pero significativa protección del 5.3% de los axones del nervio óptico (Figura 4D, Tabla 1), pero el tratamiento con la misma dosis de GPI 1046 durante 28 días resultó en la protección de los axones del nervio óptico para la vasta mayoría (81.4%) de las células del ganglio retinal sobrantes (Figura 4C, Tabla 1).

Figura 5. El tratamiento con GPI 1046 produce un efecto más grande sobre los axones de nervio óptico que en los cuerpos de célula del ganglio Esta figura resumida muestra datos de la protección de células del ganglio de la Figura 3 y fotomicrógrafos de más alto poder de protección del axón del nervio óptico (Figura 5A&B, paneles superiores). El tratamiento de 28 días con GPI 1046 produjo un incremento significativo en la densidad de axones del nervio óptico de calibre grande, y particularmente medio y pequeño (Figura 5C&D, paneles inferiores).

Figura 6. Tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón proximal La inmunohistoquímica de proteína básica mielina ('ínsulas' marcadas más oscuras) marca los manojos de axones mielinados en el nervio óptico normal. (Figura 6A, izquierda arriba). 90 días después de la transección es evidente la degeneración extensiva de la mielina en los casos tratados con vehículo, caracterizada por la pérdida de la organización fascicular y la aparición de numerosas figuras de mielina degenerada densas grandes (Figura 6B, derecha arriba). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no alteró el patrón de degeneración de mielina (Figura 6C, panel inferior izquierdo), y produjo una recuperación cuantitativa insignificante de 1.6% en la densidad de mielina (Tabla 1). Extendiendo el curso de tratamiento de GPI 1046 a través de los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico produjo una preservación dramática del patrón de tinción fasicular para la proteína básica mielina en el muñón proximal del nervio óptico y disminuyó la densidad de las figuras de mielina degeneradas (Figura 6D, panel inferior derecho), representando un 70% de recuperación de densidad de mielina (Tabla 1).

Figura 7. Marcas inmunohistoquímicas FKBP-12 oligodendroglia (células oscuras grandes con procesos fibrosos), las células que producen mielina, ubicadas entre los manojos de las fibras del nervio óptico, y también algunos axones de nervio óptico Figura 8. Tratamiento con GPI 1046 durante 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en el muñón distal. La transección completa del nervio óptico conduce a la degeneración de los segmentos distales (fragmentos de axón desconectados de los cuerpos de células del ganglio), y la degeneración de sus vainas de mielina. 90 días después de la transección (Figura 8B) la inmunohistoquímica de la proteína básica mielina revela la pérdida casi total de la organización fascicular (presente en el nervio óptico normal, Figura 8A) y la presencia de numerosas figuras de mielina de degeneración densa. La cuantificación revela que el área de sección transversal del muñón distal transectado encoge en 31% y pierde aproximadamente V de su mielina (Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 14 días después de la transección no protegió en contra del encogimiento del muñón distal, pero incrementó ligeramente la densidad de mielina, aunque la densidad de las figuras de mielina degeneradas permaneció alta. (Figura 8C, Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 durante los primeros 28 días produjo protección dramática del patrón fascicular de mielina marcada, disminuyó la densidad de las figuras de mielina degenerada, previno el encogimiento de la sección transversal del muñón distal del nervio transectado y mantuvo los niveles de mielina a -99% de los niveles normales (Figura 8D, Tabla 1).

Figura 9. Tratamiento de 28 días con GPI 1046 comenzando el tratamiento 8 semanas después del comienzo de diabetes inducida por estreptozotocina disminuyó el grado de neovascularización en la retina interna y externa y protegió las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa de células del ganglio (GCL) de degeneración. Las imágenes negativas de secciones retinales tangenciales teñidas con violeta de cresilo reveló pericariones en las tres capas celulares (Figura 9A). La retina de los animales tratados con estreptozotocina administrado solamente con vehículo (Figura 9B) exhibió pérdida de células de la ONL e INL, espesor disminuido de la capa plexiforme externa (el área oscura entre ONL e INL) y un incremento dramático en el tamaño y densidad de los vasos sanguíneos retinales (perfiles circulares negros grandes) en INL, OPL, ONL y la capa fotorreceptora (PR, el área gris borrosa arriba de ONL). El tratamiento con GPI 1046 redujo la neovascularización (es decir, previno la proliferación de vasos sanguíneos) en la PR, ONL, OPL e INL. Aunque GPI 1046 no pareció proteger en contra de la pérdida neuronal en la ONL, parece disminuir la pérdida de neuronas en la INL y GCL comparado con los controles tratados con estreptozotocina/vehículo.

Ejemplo 3 Células de Ganglio retinal in vivo y Pruebas de Axón del Nervio Óptico El grado de reducción o prevención de la degeneración en las células del ganglio retinal y los axones del nervio óptico se determinó en un modelo de pérdida de visión utilizando la transección quirúrgica del nervio óptico para simular el daño mecánico del nervio óptico. Los efectos de varios ligandos FKBP de neuroinmunofilina sobre la neuroprotección de células del ganglio retinal y la densidad de axón de nervio óptico se determinó experimentalmente, comparando tratamientos de 14 días y 28 días de ligando FKBP de neuroinmunofilina. Los efectos del tratamiento con ligandos FKBP de neuroinmunofilina sobre las células del ganglio retinal y axones del nervio óptico se correlacionó.

Procedimientos Quirúrgicos Ratas adultos macho Sprague Dawley (3 meses de edad, 225-250 gramos) se anestesiaron con una mezcla de cetamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg). Las células del ganglio retinal se pre-marcaron por inyección esterotáxica bilateral del marcador fluorescente de flúor-oro transportado retrógradamente (FG, 0.5 microlitros de 2.5% de solución en solución salina) en las coordenadas de LGNd (4.5 milímetros post ß, 3.5 milímetros lateral, 4.6 milímetros debajo de la dura). Cuatro días después, las ratas marcadas con FG sufrieron una segunda cirugía para la transección microquirúrgica del nervio óptico intraorbital bilateral 4-5 milímetros detrás de la órbita. Los animales experimentales se dividieron en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligando FKBP neuroinmunofilina (10 miligramos por kg por día sc en vehículo PEG (20 por ciento de propilenglicol, 20 por ciento de etanol, y 60 por ciento de solución salina)) durante 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis de ligando FKBP neuroinmunofilina durante 28 días. Cada grupo tratado tuvo un correspondiente grupo control de transección y de imitación/cirugía y transección el cual recibió dosificación correspondiente de 14 ó 28 días solo con el vehículo. Todos los animales fueron sacrificados 90 días después de la transección del nervio óptico y recibieron perfusión pericardialmente con formalina. Se removieron todos los ojos y muñones de nervios ópticos. Se excluyeron casos del estudio si la vasculatura del nervio óptico fue dañada o si la marca de FG estuvo ausente en la retina.

Cuentas de Células del ganglio retinal Las retinas fueron removidas de los ojos y se prepararon para análisis de cantidad completa. Para cada grupo, se seleccionaron cinco ojos con la marca FG densa e intensa para análisis cuantitativo utilizando un objeto de potencia 20. Se obtubieron imágenes digitales de cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radiales a la cabeza del nervio óptico). Se contaron células del ganglio y microglia Grande (<18 µm), medio (12-16 µm), y pequeño (<10 µm) marcadas FG en cinco campos de 400 µm por 400 µm por caso, 5 casos por grupo.

Examen de Nervios Ópticos Se identificaron los muñones del nervio óptico proximales y distales, se midieron y transfirieron a solución salina de sacarosa al 30%. Los muñones proximales de cinco nervios se bloquearon y fijaron en un sujetador de mordazas, y se cortaron secciones transversales de 10 mieras en un criostato; se salvo una de diez secciones por conjunto. Las secciones que incluyen la región 1-2 mm detrás de la órbita se hicieron reaccionar para inmunohistoquímica de neurofilamento RT97. El análisis de la densidad de axón del nervio óptico se realizó utilizando un lente de inmersión en aceite de potencia 63, una cámara Dage 81, y el programa de Análisis de Imagen Simple. Se contaron los axones del nervio óptico positivos RT97 en tres campos de 200 µm por 200 µ por nervio. El área del nervio también se determinó para cada caso a potencia 10. Como se describió gráficamente en la Tabla I & II, el curso de tratamiento de 14 días con un ligando FKBP neuroinmunofilina proporcionó neuroprotección moderada de las células del ganglio retinal observadas 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, 90 días después de la transección, solamente 5% de la población de células del ganglio permaneció viable. 90 días después de la transección del nervio óptico el número de axones que persistieron en el muñón proximal del nervio óptico representaron aproximadamente la mitad del número de células de ganglio sobrevivientes en grupos de animales que recibieron solo el vehículo o el curso de 14 días del tratamiento con un ligando FKBP neuroinmunofilina. Estos resultados indican que casi la mitad de los axones de las células del ganglio transectado retraen detrás de la cabeza del nervio óptico, y que el tratamiento con un ligando FKBP neuroinmunofilina durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no es suficiente para detener esta retracción. Como se describe gráficamente en la Tabla I & II, un tratamiento más prolongado con un ligando FKBP neuroinmunofilina durante el curso de 28 días del tratamiento produjo un incremento moderado en la neuroprotección de las células del ganglio retinal. Aproximadamente 12% de la población vulnerable de células del ganglio retinal se protegió. Una proporción similar (-50%) de densidad del axón del nervio óptico sobrante también se observó. Estos resultados demuestran el resultado sorprendente que el grado de duración del tratamiento con unos ligandos FKBP neuroinmunofilina a 28 días después de la transección detiene completamente la regresión de los axones dañados para esencialmente la población completa sobreviviente de células del ganglio retinal. Los resultados adicionales se establecen en las Tablas lll & IV.

Tabla 1 Efecto del tratamiento prolongado con GPI 1046 en la sobrevivencia de células del ganglio de la retina, conservación de axones del nervio óptico y mielinación 90 días después de la transección del nervio óptico * significancia p<.001 1 Densidad media+SEM de células del ganglio retinal marcadas con fluoro-oro (RGC) en muestras de campos de cuadrícula 400 µm x 400 µm. 2 Densidad media+SEM de axones del nervio óptico (ON) marcados con anticuerpo neurofilamente RT97 en la región de interés de 200 µm x 200 µm 10 * estimado para la región de 200 µm x 200 µm en el nervio óptico normal suponiendo 120,000 axones de RGC en el nervio óptico de la rata normal, medido para ser 0.630 mm2 del área de la sección transversal media. 3 Ajustado para el diámetro del nervio óptico 4 Calculado al multiplicar la densidad de los axones por el área ON. 15 5 Determinada del análisis 20X del por ciento de cobertura del área de la sección transversal del nervio óptico Tabla II Efecto Neuroprotector de GPI 1046 sobre las células del ganglio de la retina después de la transección del nervio óptico Imitación ONT/Veh ONT/14d ONT/28d GP11046 GP! 1046 Tabla lll Correlación entre las Células del Ganglio de la Retina y los Axones del Nervio Óptico Sobrantes a los 90 días después de la transección del Nervio Óptico y 14 o 28 días de tratamiento con GPI 1046 m Imitación + ONT/Vehículo • O NT/ 14 días con GP1104610n A ONT/28 días con GP1104610n Células del Ganglio Retinal, % sobrante Tabla IV GPI 1046 conserva los axones del nervio óptico en el muñón proximal después de la transección Imitación ONT/Ve ículo ONT/14 días con GP1104610 mg/kg ac. ONT/28 días con GP1104610 mg/kg ac.

Números de Fila Ejemplo 4 Un paciente que sufre de degeneración macular. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en la pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento Ejemplo 5 Un paciente que sufre de glaucoma, resultando en el acoplamiento del disco del nervio óptico aplicación del disco de nervio óptico y daño a las fibras nerviosas. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 6 Un paciente que sufre de cataratas, requiriendo cirugía. Después de la cirugía un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo Un paciente que sufre de una disminución o bloqueo del suministro sanguíneo retinal relacionado a retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica o bloqueo de la arteria o vena de la retina. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 8 Un paciente que sufre de un desprendimiento de retina. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 9 Un paciente que sufre de daño de tejido causado por inflamación asociada con uveitis o conjuntivitis. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 10 Un paciente que sufre de daño de fotorreceptores causado por exposición crónica o aguda a luz ultravioleta. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 11 Un paciente que sufre de neuritis óptica. Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 12 Un paciente que sufre de daño del tejido asociado con un trastorno de "ojo seco". Un derivado como el identificado anteriormente, solo o en combinación con uno o más factores neopsicos, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, puede administrarse al paciente. Se espera que ocurra una reducción en pérdida de visión, prevención de la degeneración de la visión, y/o promoción de regeneración de la visión después del tratamiento.

Ejemplo 13 La eficiencia de compuestos representativos de diferentes series de ligando inmunofilina para proteger los axones de células del ganglio retinal de la degeneración después de la transección del nervio óptico se establece en la Tabla V.

Tabla V Eficacia de compuestos representativos de las series ligando de inmunofilina diferentes en axones de célula ganglio retinal protegidas a partir de la degeneración siguiendo la transección del nervio óptico Tabla V continuación de la ON de Ejemplo 14 EL LIGANDO FKBP NEUROINMUNOFILIN A GPI-1046 AUMENTA LA SOBREVIVENCIA DE CÉLULAS DEL GANGLIO RETINAL Y DETIENE LA MUERTE POSTERIOR DE LOS AXONES DESPUÉS DE LA TRANSECCIÓN DEL NERVIO ÓPTICO La transección del nervio óptico de los mamíferos resulta en un breve periodo de regeneración abortiva, pero la mayoría de las neuronas axotomizadas muere y los axones de las muchas células del ganglio que persisten mueren detrás de la cabeza del nervio óptico. El presente ejemplo se diseñó para examinar los efectos neuroprotectores de GP1-1046 después de la transección del nervio óptico. Las células del ganglio retinal en ratas adulto macho Sprague Dawley se marcaron en retrogradación por inyección de flúor-oro en LGNd y cuatro días después los nervios ópticos se transectaron 5 mm detrás del globo. Los grupos de animales recibieron GPI-1046 10 mg/kg/día s.c. o vehículo durante 28 días. Todos los animales y controles experimentales se sacrificaron 90 días después de la transección. A los 90 días solamente - 10% de la población de células del ganglio marcadas con FG sobrevivió, pero menos de la mitad de estas neuronas mantuvo axones extendidos después del principio del nervio óptico, como se detecto con inmunoistoquímica del neurofilamento RT97. El tratamiento con GPI-1046 produjo un grado moderado de neuroprotección de pericariones, sobrando 25% de la población de células del ganglio, y conservó los axones de virtualmente todas las neuronas protegidas en el muñón proximal del nervio transectado. Estos resultados indican que el tratamiento con el ligando FKBP neuroinmunofilina GPI-1046 produce una alteración fundamental en el proceso patológico después de la herida a los tractos CNS. Estos resultados también demuestran que el ligando de molécula pequeña GPI neuroinmunofilina 1046 aumenta el crecimiento de neurita en cultivo, aumenta la regeneración del nervio periférico, y estimula el brote dentro del CNS después de la deaferenzación parcial.

Ejemplo 15 LIGANDOS DE NEUROINMUNOFILINA PROMUEVEN LA RECUPERACIÓN DE LA NEUROPATÍA SENSORIAL PERIFÉRICA ASOCIADA CON DIABETES INDUCIDA POR ESTREPTOZOTOCINA La neuropatía periférica es una complicación debilitante común de la diabetes tipo 2 en 30-40% de pacientes diabéticos. Los factores neurotróficos tales como factor de crecimiento del nervio (NGF) se conoce que promueven la sobrevivencia de las neuronas en desarrollo y adultas del sistema nervioso periférico (PNS), y también se han evaluado como tratamientos para neuropatía periférica diabética. Algunos de los ligandos selectivos de la FKBP-12 neuroinmunofilina tales como la molécula pequeña GPI-1046, también se ha encontrado que promueven la reparación y regeneración en los sistemas nervioso central y periférico (Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94, 2019-2024, 1997). En este Ejemplo, los efectos terapéuticos potenciales de GPI-1046 se evaluaron por su capacidad para mejorar la función sensoria en la rata diabética inducida por estreptozotocina. El procedimiento involucró usar ratas Macho Wistar a las cuales se les administró una inyección sencilla de estreptozotocina (65 mg/kg i.v.). Los niveles de glucosa sanguínea se determinaron semanalmente durante las primeras tres semanas y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente por signos de neuropatía sensoria utilizando la placa caliente convencional y aparato de golpe de cola. Después de seis semanas, el tratamiento con GPI-1046 o vehículo se inició. Los resultados demostraron que la prueba de comportamiento utilizando la placa caliente y el aparato de golpe de cola indicaron mejoría en latencia en animales lesionados tratados durante 6 semanas con GPI-1046 a 10 mg/kg s.c. Los resultados también mostraron que GPI-1046 mejora la secuela de comportamiento de la neuropatía sensoria diabética y puede ofrecer algún alivio para pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética.

Laberinto de Agua de Morris/Procedimiento de Prueba de Envejecimiento y Memoria Roedores viejos exhibieron diferencias individuales marcadas en el funcionamiento de una variedad de tareas de comportamiento, que incluyen discriminación espacial de doble selección en un laberinto T modificado, discriminación espacial, en una tarea de plataforma circular, abstinencia pasiva, tareas de laberinto radial, y navegación espacial en una piscina. En todas estas tareas, una proporción de ratas o ratones viejos se desempaña también como la vasta mayoría de animales control jóvenes, mientras que otros animales presentan disminuciones severas en la función de memoria comparara con animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y colegas mostraron que la proporción de ratas que exhiben disminuciones significativas en la navegación espacial se incrementa con la edad, (Fischer et ai. 1991b) con 8% de todas las ratas de 12 meses de edad, 45% a de las de 18 meses de edad, 53% de las de 24 meses de edad, y 90% de las de 30 meses de edad exhibieron disminuciones en la adquisición espacial de la tarea de laberinto de agua de Morris relativa a los controles jóvenes. Específicamente, la declinación del aprendizaje y la memoria espacial del roedor durante el envejecimiento, ha sido aceptada por muchos investigadores como un modelo de animal correlativo intrigante de la demencia senil humana. La función colinérgica en el hipocampo se ha estudia extensivamente como un componente del aprendizaje espacial en roedores, y la declinación de la función colinérgica del hipocampo se ha notado en paralelo con el desarrollo de la disminución del aprendizaje y la memoria. Además, se ha mostrado que otros sistemas neurotransmisores contribuyen al aprendizaje espacial, y declinar con la edad, tales como los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico, serotonérgico y glutamatérgico. También, los reportes sobre déficits de inducción de potenciación a largo plazo (LTP), del hipocampo relacionados al envejecimiento, una reducción en la frecuencia de ritmo teta, una pérdida de experiencia dependiente de la elasticidad de las unidades de ubicación del hipocampo, y reducciones en la proteína cínasa C del hipocampo están de acuerdo con el concepto de que no puede identificarse una patología sencilla subyacente como la causa de la disminución del comportamiento relacionado a la edad en roedores. Sin embargo, las diversas propuestas terapéuticas experimentales que se han tomado para mejorar la función de la memoria en roedores envejecidos se ha inclinado un poco hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua de Morris se usa ampliamente para evaluar la formación y retención de la memoria espacial en animales experimentales. La prueba depende de la capacidad del animal para utilizar la información visual espacial para ubicar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el tanque en sí mismo este libre de características visuales específicas tanto como sea posible - así, está siempre en forma circular, los lados se mantienen lisos tersos y en colores pálidos uniformes, y el agua se vuelve opaca con pigmento para colorear agua no tóxico o leche en polvo. Esto es para asegurar que el animal navega solamente por el uso de pistas visuales más distantes, o por el uso de pistas intra-laberinto específicamente proporcionadas por el experimentador. El tanque se llena hasta un nivel que fuerza al animal a nadar activamente. Los ratones y ratas normales reaccionan adversamente a la parte de nadar de la prueba y subirán, y permanecerán en, sobre una plataforma de escape de la cual se retiran a una jaula de descanso calentada.

Si la plataforma es visible (es decir, arriba de la superficie), los animales ubicados en el tanque aprenderán rápidamente a dirigirse a la plataforma y subir sobre ella. La prueba con una plataforma visible asegurará también que los animales experimentales no son ciegos y muestran suficiente motivación y resistencia para realizar la tarea, lo cual puede ser importante en experimentos que involucran roedores envejecidos. Si la plataforma es invisible (es decir, sumergida justo abajo de la superficie), los animales normales aprenden a usar visuales distantes en el cuarto de prueba para orientarse en el tanque de prueba, y, cuando se colocan en el tanque, se dirigirán rápidamente a la ubicación aproximada de la plataforma y circulan esa área hasta que se encuentra la plataforma. La trayectoria, velocidad y tiempo de natación de los animales se rastrea con una cámara de techo para análisis computarizado posterior. Durante el curso de varios ensayos sucesivos, el aprendizaje espacial puede por lo tanto definirse como una caída de la distancia nadada, o el tiempo transcurrido, desde la colocación en el tanque hasta el escape en la plataforma invisible. La prueba puede adaptarse para valorar diversos aspectos de la memoria espacial: a) adquisición de una tarea con pistas, donde la capacidad del animal para unir una pista visual directamente con la plataforma de escape depende de la función cortical (es decir, se suspende una bola sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta pista para encontrar la plataforma); b) adquisición de una tarea espacial, donde la capacidad del animal para aprender la ubicación de una plataforma de escape sumergida basada en la combinación de pistas distantes visuales depende de la función del hipocampo (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque alineando visualmente el dispensador de toallas de papel con la puerta y la lámpara del techo); c) retención de una tarea espacial adquirida exitosamente, la cual es predominantemente dependiente de la función cortical (es decir, el animal debe recordar la ubicación espacial de la plataforma durante varias semanas); d) una tarea inversa dependiente de hipocampo donde el animal debe readquirir una nueva ubicación de plataforma espacial (es decir, la plataforma se mueve a una nueva ubicación entre pruebas de nado y el animal debe abandonar su estrategia previa de búsqueda y adquirir una nueva). Estas modificaciones diferentes del procedimiento de laberinto de agua de Morris pueden aplicarse en secuencia al mismo conjunto de animales experimentales y permite una caracterización completa de su funcionamiento de la memoria y su declinación con envejecimiento normal. Además, tal serie de pruebas de memoria secuencial arroja algo de luz sobre la integridad funcional de los sistemas del cerebro específicos involucrados en la adquisición y retención de la memoria espacial (por ejemplo, ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar la ubicación de una plataforma adquirida semanas antes, pero perseveran sobre la ubicación de la plataforma antigua después de que la plataforma se mueve).

Ejemplo 16 EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE GPI-1046 EN EL APRENDIZAJE Y MEMORIA ESPACIAL EN ROEDORES VIEJOS Este ejemplo muestra los efectos del tratamiento crónico con el ligando FKBP GPI-1046 sistemáticamente disponible en el aprendizaje y memoria espacial en roedores viejos. El procedimiento involucra el uso de ratones machos C57BL/6N-Nia de tres meses de edad (jóvenes) y 18-19 meses de edad (viejos) habituados al bien conocido y convencional laberinto de agua de Morris durante una fase de entrenamiento de plataforma visible de 4 pruebas/día, 3-4 días. La prueba de adquisición espacial subsecuente se condujo como sigue: Todos los ratones tuvieron 4 ensayos/día (bloque) durante 5 días. El tiempo de natación máximo fue de 90 segundos. Los ratones viejos se alojaron en un grupo "disminuido por la edad" si su funcionamiento durante los bloques 4 ó 5 de la fase de adquisición fue >1 S.D. arriba de la media de ratones "jóvenes", y a un grupo "no disminuido por la edad" si su funcionamiento fue < 0.5 S.D. arriba de la media de ratones "jóvenes". Los grupos viejos se dividieron después en grupos "GPI-1046" y "vehículo" estadísticamente similares. El tratamiento diario con 10 mg/kg de GPI-1046 se inició 3 días después del fin de la adquisición del entrenamiento, y continuó a través de la prueba de retención. La prueba de retención comenzó después de 3 semanas de dosificación utilizando los mismos métodos que en la fase de adquisición. Las distancias de natación (cm) se analizaron en un ANOVA 7 X 5 incluyendo Grupos y Bloques (1-5) como factores en el análisis, tratando los Bloques como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que hubo diferencias significativas entre los grupos "jóvenes" y tratados con "GPI-1046 y vehículo disminuidos por la edad" al final de la fase de adquisición, F, 58 = 26.75, P = 0.0001, y F1-58 = 17.70, P = 0.0001 respectivamente. Mientras que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos "disminuidos por edad", F., 58 = 0.67, P = 0.42. Durante la prueba de retención, sin embargo, los animales tratados con "vehículo disminuido con la edad" se desempeñaron significativamente más deficientemente que los animales "GPI-1046-disminuidos por la edad" y "jóvenes", F1 69 = 8.11, P = 0.006, y F1 69 = 25.45, P = 0.0001 respectivamente. No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa más grande entre los grupos tratados "joven" y "GPI-1046-disminuido por la edad" durante la fase de retención, F1 69 = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémíco con GPI-1046 aumentó significativamente el funcionamiento de la memoria espacial de los ratones con disminuciones de la memoria espacial relacionadas con la edad. La invención siendo así descrita, será obvia para que la misma pueda variar en muchas formas. Tales variaciones no deben considerarse como una desviación del espíritu y alcance de la invención de todas las modificaciones tales que se intentan incluir dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un trastorno de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de la memoria o aumentar el funcionamiento de la memoria en un animal, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo es inmunosupresor o no inmunosupresor.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo tiene una afinidad para una inmunofilina tipo FKBP.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la inmunofilina tipo FKBP es FKBP-12.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno de la visión se selecciona del grupo que consiste de: disminución visual, transtornos orbitales;, trastornos del aparato lagrimal, trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la córnea, cataratas, trastornos del tracto de la úvea, trastornos de la retina, trastornos del nervio óptico, o rutas visuales, trastornos y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres, trastornos y enfermedades del ojo, mediadas inmunológicamente, heridas del ojo, y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, trastorno del ojo, o heridas del ojo.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque mejora la visión que ocurre naturalmente en un animal, en la ausencia de cualquier trastorno, enfermedad o herida oftalmológica.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo, es un compuesto que tiene la fórmula (I): donde n es 1-3; X es ya sea O o S; R, y A son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de de cadena lineal o ramificada, C, alquenilo de C2-C9 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de C^C^ de cadena lineal o ramificada, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10; R2 es un ácido carboxílico o un isoéster de ácido carboxílico; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de de cadena lineal o ramificada o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de los mismos.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es un carboxiclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de la estructura de anillo se sustituyen opcionalmente en una o más posiciones con R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de C,-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, y C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de de cadena lineal o ramificada.
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del siguiente grupo: donde los átomos de la estructura del anillo R2 pueden sustituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3, en donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de CrC6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o C02R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de C,-C9 de cadena lineal o ramificada.
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -CONHNHS02R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN.
11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo se selecciona del grupo que de: ácido (2S)-1-(ci ciohexilo)carbamoilo-2-p i rrol idin carboxí I ico y compuestos 1-97 descritos en la presente.
12. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno de la visión, mejorar la visión, tratar la disminución de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal, que comprende: a) una cantidad efectiva para tratar un trastorno de la visión, tratar la disminución de memoria o aumentar el funcionamiento de la memoria en un animal de una urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o ¡soéster del mismo; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo es ¡nmunosupresor o no inmunosupresor.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o ¡soéster del mismo tiene una afinidad para una inmunofilina tipo FKBP.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la inmunofilina tipo FKBP es FKBP-12.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el trastorno de la visión se selecciona del grupo que consiste de: disminución visual, trastornos orbitales, trastornos del aparato lagrimal, trastornos de los párpados, trastornos de la conjuntiva, trastornos de la córnea, cataratas, trastornos del tracto de la úvea, trastornos de la retina, trastornos del nervio óptico, o rutas visuales, trastornos y enfermedades del ojo inducidos por radicales libres, trastornos y enfermedades del ojo, mediadas inmunológicamente, heridas del ojo, y síntomas y complicaciones de enfermedad del ojo, trastorno del ojo, o heridas del ojo.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque es para mejorar la visión que ocurre naturalmente en un animal en la ausencia de cualquier trastorno, enfermedad, o herida oftalmológica.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la urea o carbamato de un ácido carboxílíco N-heterocíclico o isoéster del mismo comprende un compuesto de la fórmula (I): donde n es 1-3; X es ya sea O o S; R, y A son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de de cadena lineal o ramificada, C, alquenilo de C2-C9 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, o heterociclo; D es un enlace, o un alquilo de C.,-C10 de cadena lineal o ramificada, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10; R2 es un ácido carboxílico o un isoéster de ácido carboxílico; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R3, donde R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo de de cadena lineal o ramificada, alquenilo o alquinilo de C2-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, o CO2R4 donde R4 es hidrógeno o alquilo o alquenilo de de cadena lineal o ramificada o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato de los mismos.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es un carboxiclo o heterociclo que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de la estructura de anillo se sustituyen opcionalmente en una o más posiciones con R3.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque R2 se selecciona del siguiente grupo: donde los átomos de la estructura de anillo pueden sustituirse opcionalmente en una o más posiciones con R3.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque R2 se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -S03H, -S02HNR3, -P02(R3)2, -CN, -P03(R3)2, -OR3, -SR3, -NHCOR3, -N(R3)2, -CON(R3)2, -CONH(0)R3, -C0NHNHS02R3, -COHNSO2R3, y -CONR3CN.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la urea o carbamato de un ácido carboxílico N-heterocíclico o isoéster del mismo se selecciona del grupo que de: ácido (2S)-1-(ciclohexilo)carbamoi!o-2-pirrolidincarboxílico y compuestos 1-97 descritos en la presente. RESU M EN Esta invención se refiere a composiciones y usos novedosos de una urea o carbamato de un ácido carboxilico N-heterociclico o isoésteres de los m ismos para tratar una enfermedad de la visión o para mejorarla o para tratar el deterioro de la memoria o mejorar su desarrollo en u n animal .