MXPA00008601A - Composicion fungicida que comprende una benzoilfenilurea. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas o veterinarias que comprenden un vehiculo y un ingrediente activo que es un compuesto de la formula I: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, o metoxilo, asi como sales del compuesto de la formula I. La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la formula I, para la preparacion de una composicion farmaceutica o veterinaria para el tratamiento de infecciones fungicas.

Description

COMPOSICIÓN FUNGICIDA QUE COMPRENDE UNA BENZOILFENILUREA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de benzoilfenilureas . De una manera más particular, la presente invención se refiere a derivados de benzoilfenilureas para utilizarse para combatir infecciones fúngicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los hongos son los agentes causantes de diferentes lesiones superficiales de la piel . Los hongos viven sobre la superficie de la piel, y utilizan la queratina como una solución principal de nutrientes. Los hongos se encuentran en diferentes regiones de la piel, incluyendo en las piernas, en el área genital, debajo de las uñas, etcétera. En adición, ocasionalmente, en particular en los individuos con privación inmune, se pueden desarrollar hongos en otros diferentes tejidos, tales como en la mucosa oral. Además, hay infecciones ocasionales de hongos que pueden ser sistémicas. Las células de hongos están normalmente rodeadas por paredes celulares que contienen polisacáridos complejos, primariamente quitina, quitosano, glucanos, y mañanos . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,798,837, da a conocer N-benzoil-N' -2 , 5-dicloro-4-hexafluoropropiloxi-fenilureas, que se encontró que son efecti- vas como un plaguicida, particularmente para controlar insect de la orden Acariña . Uno de estos compuestos, conocido por nombre genérico Lufenurdn, ha encontrado uso en la medicina v terinaria en el control de pulgas (vendido bajo la mar PROGRAM*11, por Novartis, Suiza (este compuesto tiene el nomb trivial N- [2 , 5-dicloro-4- {1,1,2,3, 3, 3 -hexafluoropropoxi) fenilaminocarbonil] -2 , 6-di-fluorobenzamida) ) . El Lufenurón la forma de una pildora o suspensión, se da a los animal oralmente con el objeto de prevenir la infestación de los an males por pulgas . El régimen terapéutico para el uso de es fármaco normalmente es una administración para variar semanas.

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se encontró que la admi nistración de Lufenurón es efectiva para combatir y control infección fúngica, especialmente la ocasionada por dermatofi tos . Por consiguiente, la presente invención proporciona mediante un primer aspecto, una composición farmacéutica o ve terinaria que comprende un vehículo y un ingrediente activo qu es un compuesto de la siguiente fórmula I : en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o metoxilo, así como sales del compuesto de la fórmula I . La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, para la preparación de una composición farmacéutica o veterinaria para el tratamiento de infecciones fúngicas. Además, la invención proporciona un método de tratamiento de infección fúngica, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I . Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en donde R1 y R2 son cada uno independientemente flúor* cloro, o metoxilo, particularmente aquéllos en donde tanto R1 como R2 son iguales. El compuesto más preferido, de acuerdo con la fó.rmula I, es Lufenurón (en donde tanto R1 como R2 son flúor) . Las sales del compuesto de la fórmula I pueden ser sales con un catión de una base orgánica. Los ejemplos de un catión de una base orgánica son los siguientes : (CH3)4N+, (C2H5)4N+, (n-C3H7)4N, (i- HW , ^-)(CH3)3N+, en donde n, en la última fórmula, es un entero de 8 a 12 El vehículo debe ser un vehículo fisiológicamente to-lerado, compatible con el compuesto de la fórmula I o sus sales. Los ejemplos de los vehículos son diferentes líquidos o sólidos, como son conocidos por sí mismos, por ejemplo aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,798,837, cuyo contenido se incorpora a la presente co-mo referencia. El compuesto de la fórmula I se puede formular para aplicación oral, parenteral, o tópica. La formulación del compuesto de la fórmula I para aplicación oral o parenteral, como para actuar sistémicamente, es la preferida, prefiriéndose par-ticularmente la formulación oral . Se debe entender que el término " cantidad efectiva" significa una cantidad efectiva para lograr un efecto terapéutico que se puede manifestar ya sea en una mejora permanente o temporal en la condición del sujeto, o en una reducción de una carga de infección fúngica. La cantidad efectiva puede depen- der, entre otras cosas, del régimen terapéutico, del tipo de infección que se esté tratando, es decir, si es sistémica, tópica, etcétera, del tipo de sujeto tratado, es decir, si es un ser humano o un animal no humano, así como del tipo de animal, de la edad del sujeto, etcétera. La composición farmacéutica o veterinaria de la invención, por ejemplo, se puede proporcionar en la forma de un polvo, liofilizado, etcétera, para mezclarse con una solución fisiológica, por ejemplo suero para el propósito de la adminis-tracidn parenteral. Mediante un ejemplo adicional, la solución farmacéutica de la invención se puede formular como una forma de dosificación oral, por ejemplo en la forma de una pildora o una cápsula. En adición, para algunas aplicaciones, la composición farmacéutica de la invención también se puede formular en la forma de una solución liquida pretendida para administración oral. Además, la composición de la invención también se puede formular para administración tópica. La invención permite tener un tratamiento terapéutico de una variedad de infecciones fúngicas . Estas pueden incluir infecciones sistémicas, así como infecciones fúngicas tópicas. En particular, y mediante una modalidad preferida, la presente invención permite el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel tanto en seres humanos como en animales, infecciones fúngicas de las uñas o de los genitales en seres humanos, infec-ciones fúngicas de los ojos, o infecciones fúngicas de los oí-dos tanto en seres humanos como en animales, y otras. Los ejemplos particulares de las infecciones fúngicas que se pueden tratar de acuerdo con la invención, son ocasionadas por derma-tofitos, tales como aquéllos del género Microsporum (por ejemplo, Microsporum Canis) , que ocasionan diferentes infecciones fúngicas de la piel, de las uñas, o del pelo; aquéllos del género Aspergillus, y levaduras, por ejemplo Malassezia o Candi da . La invención se puede aplicar para el tratamiento de animales, incluyendo, pero no limitándose a, perros, gatos, vacas, ovejas, cerdos, aves de corral, y otros. .Ahora se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 Se monitorearon 4,269 animales, incluyendo 2,914 perros y 1,355 gatos, que visitaban una clínica veterinaria, para determinar la presentación de una infección fúngica. 62 perros, que constituían el 2.13 por ciento de to-dos los perros monitoreados, en una primera visita, tuvieron una presentación de una infección fúngica de la piel. 54 gatos, que constituían el 3.9 por ciento de todos los gatos monitoreados, en una primera visita, tuvieron una presentación de una infección fúngica de la piel . 429 perros (14.7 por ciento de todos los perros moni-toreados) y 102 gatos (7.5 por ciento de todos los gatos moni-toreados) recibieron Lufenurón, con el objeto de prevenir la infestación de pulgas en la piel . Todos los animales se probaron para determinar la presentación de una infección fúngica en una siguiente visita a la clínica. En todos los gatos o perros tratados con Lufenurón, ninguno mostró señales de infecciones fúngicas. En todos los casos en los que había una infección fúngica inicial (vista en la primera visita), ésta desapareció. Solamente hubo un caso de un perro que recibió un tratamiento mensual de Lufenurón, y llegó a infectarse durante el tratamiento con el hongo Asperillus sP. Después de que se duplicó la dosificación de Lufenurón, el perro se recuperó de la infección fúngica dentro de 14 días . Los animales que se trataron con Lufenurón, también se monitorearon para determinar la presentación de una infección por levadura { Candida o Malassezia) , y no se observó ninguna en todos los animales tratados.

Ejemplo 2 Se examinó una perra que pesaba 3.7 kilogramos, y se encontró que tenía una alopecia redonda en su pata izquierda, que brillaba bajo la radiación ultravioleta. Dados estos parámetros, se diagnosticó la infección como Microsporum canice, que posteriormente fue confirmada mediante la prueba de labora- torio. La perra se trató con 2 pildoras de pequeñas pildora Program" (cada una conteniendo 67.8 miligramos de Lufenurón), una tableta cada dos semanas. Dentro de 14 días del establecí-miento del tratamiento, desaparecieron todas las señales de infección fúngica.

Ej emplo 3 Un perro macho que pesaba aproximadamente 4 kilógramos, se diagnosticó por tener una infección de Microsporum ca -nice, similarmente al Ejemplo 2. El perro se trató primero sistémicamente con Griseofulvina, y tópicamente con Ciclopiroxso-lamina al 1 por ciento, sin un efecto notorio. Luego el perro se trató con Program (una pequeña ta-bleta) , y después de 10 días, se vieron las señales de sanado y crecimiento del pelo en el sitio de la infección fúngica.

Ejemplo 4 Un perro que pesaba aproximadamente 5 kilogramos se diagnosticó por tener una infección por Trxchophyton en su pata derecha. El tratamiento fue similar al del Ejemplo 1. Dentro de 10 días del establecimiento del tratamiento, se observó crecimiento del pelo en el sitio de la infección. Ejemplo 5 Un perro macho que pesaba aproximadamente 20 kilogra-mos tenía una infección de alopecia simétrica, que brillaba bajo la luz ultravioleta, y que por consiguiente se diagnosticó como una infección por Microsporum canis. Este diagnóstico fue posteriormente confirmado por una prueba de laboratorio. El perro se trató con una pildora grande de Program"11 (que contenía 409.8 miligramos de Lufenurón) una vez cada dos semanas. Después de 10 días, inclusive antes de la administración de la segunda tableta, la piel infectada mostraba señales de una recuperación completa y crecimiento del pelo.

Ejemplo 6 Una perra que pesaba aproximadamente 40 kilogramos, se diagnosticó por tener infección por Microsporum canice, similar al Ejemplo 2. La perra se trató con una pildora grande de Program"11 (que contenía 409.8 miligramos de Lufenurón), y se le dio otra pildora después de dos semanas . El animal mostró señales de recuperación dentro de 10 días, evidenciada por crecimiento del pelo en el sitio de la infección.

Ejemplo 7 Cinco gatos que vivían juntos en el mismo hogar, fueron diagnosticados por tener infección por Trichophyton en diferentes sitios de su cuerpo. Los gatos se trataron con una suspensión Program"11 (dosis) . Hubo una recuperación completa en todos los casos dentro de 10 días, evidenciada por crecimiento del pelo en todos los sitios de infección.

Ejemplo 8 Seis gatos se diagnosticaron por tener infección por Microsporum canis. Este diagnóstico fue confirmado por la prueba de laboratorio. Los gatos se trataron con Lufenurón inyectable en una dosis de 20 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo en una sola inyección. Dentro de 8 a 11 días del establecimiento del tratamiento, los animales mostraron recuperación, evi-denciada por crecimiento del pelo en el sitio de la infección, y falta de cultivo en crecimiento en las placas D.T.M.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica o veterinaria contra infecciones fúngicas ocasionadas por dermatofitos, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la siguiente fórmula I : en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o metoxilo, así como sales del compuesto de la fórmula I . 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente flúor, cloro, o metoxilo. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son iguales. . Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde tanto R1 como R2 son flúor. 5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, formulada para administración oral. 6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, formulada para administración parenteral . 7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , para el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas. 8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para el tratamiento de infecciones ocasionadas por Microsporum, Trichophyton, Aspergillus, ó por levaduras . 9. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula I: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o metoxilo, así como sales del compuesto de la fórmula I, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en seres humanoso animales, ocasionadas por dermatofitos . 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 , en donde R1 y R2 son cada uno independientemente flúor, cloro, o metoxilo. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 y R2 son iguales . 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R1 y R2 son flúor. 13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, formulado para administración oral. 1 . El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, formulado para administración parenteral. 15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, para el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas . 16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para el. tratamiento de infecciones ocasionadas por Microsporum, Trichophyton, Aspergillus , o por levaduras . 17. Un método para el tratamiento de infecciones fúngicas ocasionadas por dermatofitos, el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la siguiente fórmula I : en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o metoxilo, así como sales del compuesto de la fórmula I . 18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente flúor, cloro, o metoxilo . 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 y R2 son iguales . 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R1 y R2 son flúor. 21. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, el cual comprende la administración oral . 22. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, el cual comprende la administración parenteral . 23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, el cual comprende el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas . 24. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, para el tratamiento de infecciones ocasionadas por Microsporum, Trichophyton, Aspergillus , o por levaduras . 25. El uso de un compuesto de la siguiente fórmula en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, o metoxilo, asi como sales del mismo, en un método para el tratamiento de infecciones fúngicas ocasionadas por dermatofitos . 26. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente flúor, cloro, o metoxilo. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R1 y R2 son iguales . 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en • donde R1 y R2 son flúor. 29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, formulado para la administración oral. 30. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, formulado para la administración parenteral . 31. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, para el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas . 32. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivin- diCaaciones 29 a 31, para el tratamiento de infecciones ocasionadas por Microsporum, Trichophyton, Aspergillus, o por levaduras .