MXPA99011778A

MXPA99011778A - Derivados de piperazina

Info

Publication number: MXPA99011778A
Application number: MXPA/A/1999/011778A
Authority: MX
Inventors: Sasaki Hiroshi; Eikyu Yoshiteru; Miyake Hiroshi; Take Kazuhiko; Shigenaga Shinji; Azami Hidenori; Nakai Kazuo; Oshida Junya; Manabe Takashi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1997-06-17
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2000-06-01

Abstract

Estáinvención se relaciona con derivados de piperazina de la fórmula:(Ver Fórmula) en la que cada símbolo es como se define en la descripción, y su sal farmacéuticamente aceptable, con procesos para la preparación de los mismos, con composiciones farmacéuticas que comprenden a los mismos, y con el uso de los mismos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por taquicinina en seres humanos o animales.

Description

. , - i DERIVADOS DE PIPERAZINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con derivados de piperazina nuevos y una sal de los mismos. Más particularmente, se relaciona con derivados de piperazina nuevos y una sal de los mismos los cuales tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo a taquicinina, especialmente antagonismo a sustancia P, antagonismo a neurociñina A, antagonismo a neürocinina B y similares, a un proceso para la preparación de los mismos, a una composición farmacéutica que comprende los mismos, y al uso de los mismos como un medicamento. ~[~~_ En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar derivados de piperazina nuevos y útiles, y sales de los mismos, los cuales tengan actividades farmacológicas tales como antagonismo a taquicinina, especialmente antagonismo a sustancia P, antagonismo a neurocinina A, antagonismo a neurocimna B y similares. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de tales derivados de piperazina y sales de los mismos. T _ Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, tales derivados de piperazina y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un uso de derivados de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como antagonistas de taquicinina, especialmente antagonistas de sustancia P, antagonistas de neurocinina A o antagonistas de neurocinina B, útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por taquicinina, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis, rinitis, tos, expectoración y similares; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica,_ urticaria y otras dermatitis eczematoides, y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartrítis y similares; dolores o malestares (por ejemplo migraña} dolor de cabeza, dolor de dientes, dolor canceroso, dolor en la espalda, etc.,); y similares en seres humanos o animales . ~ Algunos derivados de piperazina que tienen actividades farmacéuticas tales como antagonismo a taquicinina se han conocido y descrito en los documentos EP 0655442 Al y WO 97/22597 Al. 7 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN ~ El compuesto objetivo de la presente invención se puede representar por la siguiente fórmula general (I) : en donde Y es un enlace o alquileno inferior, R1 es arilo el cual puede tener sustituyente o sustituyentes R2 es arilo o indolilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior; N- (alquilo inferior) -N- [piridilalquil inferior] aminoalquilo inferior; hidroxialcoxi (inferior) alquilo inferior; alcanoil (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior,-fenilalquilo inferior el cual tiene hidroxialquilo inferior o morfolinilalquilo inferior; aralcoxicarbonilo inferior: (2-piridil) alquilo inferior el cual puede tener 1 a 3 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (3 -piridil) ropilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino; (3-piridil) butilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino ; piridilalquenilo inferior el cual puede tener alcoxi inferior o amino ; (2-piridil) alquinilo inferior el cual puede tener 1 a 3 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (3 -piridil) alquinilo inferior el cual puede tener alcoxi inferior o amino; piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes; imidazolilalquilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del : grupo que consiste de alquilo inferior, alquinilo — ' inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, - mono (o di o tri) aloalquilo inferior y halógeno; £ pirazolilalquilo inferior el cual puede tener hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, ¡7 alcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior, morfolinil- — alquilo inferior o morfólinilcarbonilalquilo inferior; *- tiazolilalquilo inferior el cual puede tener alquilo inferior; piperidilalqui?o inferior el cual puede tener £ hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; |E morfolinilalquilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 -P- sustituyentes que se seleccionan del grupo de etilo, t~ hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxialquilo inferior,- morfolinilalquilo inferior el cual tiene alquilo ¿t- inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior,- Ia- ^ (3 , 5-dimetilmorfolinil ) alquilo inferior; =¿ morfolinoalquenilo inferior el cual puede tener alquilo "__. inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior; ^7 (2- ó 3-morfolinil) alquenilo inferior el cual puede J= tener alcoxicarbonilo inferior; -* pirrolidinilalquinilo inferior el cual puede tener ~ alcoxi (inferior) alquiló inferior; " morfolinilalquinilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 — sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, z espirocicloalquilo inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo t inferior di (alquil inferior) carbamoilo, alcoxicarbonilo - inferior y haloalquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual tiene metilo y alcoxi inferior; " (dimetilmorfolino) alquinilo inferior; homomorfolinilalquinilo inferior el cual tiene ~ halógeno; (morfolinilamino) ropilo el cual puede tener alcanoilo "r inferior; tiomorfolinilalquinilo inferior el cual puede tener t~ sustituyente o sustituyentes; homomorfolinilaminoalquilo inferior; - * tiomorfoliniloaminoalquilo inferior; o heterocicliciminoalquilo inferior saturado, _ heterociclicaminocarbonilalquilo inferior saturado o = heterocíclicoalcoxi (inferior) alquilo inferior saturado, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes, condición de que cuando es 2- [N-metil-N- (3-piridilmetil) amino] etilo, 3- (3 -piridil) ropilo, ~~ 3- (3-piridil) -2-propinílo, n 4- [ (2-metoximetil)pirrolidino] -2-butinilo, T 4-tiomorfolino-2-butinilo, " 3- (morfolinoamino) propilo, "-- 4- (morfolino-2-butenilo, 4-morfolino-2-butinilo, o 4- (3, 3-dimetilmorfolino) -2-butinilo, entonces R1 no es 3, 5-bis (trifluorometil) fenilo. -_, Se debe hacer notar que el compuesto (I) objetivo puede incluir uno o más estereoisómeros debido al átomo o átomos de carbono_ asimétricos y dobles enlaces, y que la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. ^ Se debe hacer notar que la isomerización o rearreglo del compuesto (I) objetivo se puede producir debido al efecto de la luz^ ácido, base o similar, y el compuesto obtenido como el resultado de tal isomerización o rearreglo también se incluye dentro. del alcance de la presente" invención. También se debe hacer notar que se incluyen dentro del alcance^de la presente invención la forma solvatada del compuesto (I) (por ejemplo hidrato, etc) y cualquier forma del cristal del compues'to (I) . } De acuerdo con la presente invención, el compuesto (I) objetivo o una sal del mismo se pueden preparar por el proceso el cual se ilustra en los siguientes esquemas.

Proceso 1 (IV) (II) o una sal del mismo ( I ) o su derivado reactivo o una sal del mismo en el grupo imino o una s~a,l del mismo Proceso 2 - (la) (Ib) o una s"al del mismo o una sal del mismo Proceso 3 ~ (III) (le) o su deírivado reactivo o una sal del mismo en el grupo carboxi o una sal del mismo Proceso 4 : (vi) (Id) o una sal del mismo o una sal del mismo Proceso 5 - (VIII) (le) o una sal del mismo o una sal del mismo Proceso 6 o una sal del m smo R (X) (If) o una sal del mismo o una sal del mismo en el que Y, R1, R2, R3 y R4 son cada uno como se define antes, X1# X2 y X3 son cada uno alquileno inferior, Z1 y Z3 son cada uno alquinileno inferior, Z2 es alquenileno inferior, Rs es 2 -piridilo el cual puede tener 1 a 3 sustituyentes -_ que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, ~~~~ mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; o 3 -piridilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino, R6 es heterocíclico saturado el cual puede tener sustituyente o sustituyentes, R7 es piridilalquilaird.no inferior; - N- (alquil inferior) -N- [piridilalquil inferior] amino ; 1-imidazolilo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyente o ^_ sustituyentes que se seleccionan del grupo de alquilo - inferior, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) aloalquilo * inferior y halógeno; íl l-pirazolilo el cual_ puede tener hidroxialquilo ; t inferior, carboxialquilo inferior, al coxi ( inferior ) carbonilalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior o morfolinilcarbonilalquilo TB, inferior; piperidino el cual puede tener hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; - morfolino el cual tiene 1 ó 2 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste ?T de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; 7 ~ morfolino el cual tiene alquilo inferior y _ alcoxi (inferior) alquilo inferior; 3, 5-dime ilmorfolino; morfolinilamino el cual puede tener alcanoilo inferior; homomorfolinilamino; o r~ tiomorfolinilamino, R8 es morfolino el cual puede tener alquilo inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior, R9 " es pirrolidino el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolino el cual puede tener uno o dos sustituyentes 7 que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, "isobutilo, espirocicloalquilo ; inferior, alcoxi ( inferior) alquilo inferior, ¿- hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, I di (alquil inferior) carbamoilo, alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior; morfolino el cual tiene metilo y alcoxi inferior; 5; dimetilmorfolino; o homomorfolino el cual tiene - halógeno, Wx, W2, _3 y W4 son cada uno un grupo saliente. X Respecto a los compuestos iniciales (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) y (X) , algunos de ellos son novedosos y se pueden preparar por los procedimientos que se describen en las Preparaciones y Ejemplos mencionados posteriormente o de maneras similares a los mismos . Las sales adecuadas de los compuestos iniciales y objetivo son convencionales, no tóxicas y sales farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal de adición de ácido tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo acetato, triflouoroacetato, fumarato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, etc.,), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.,), o una. sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.,) , o una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.,), y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.,) ,_una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de plcolina, sal de dicicíohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.,), o similar. Z- En las descripciones anteriores y posteriores de la presente especificación, los ejemplos adecuados e ilustraciones de las "diversas definiciones las cuales la presente invención intenta^ incluir dentro del alcance de la misma se explican con detalle como sigue.

Se entiende al término "inferior" para que signifique 1 a 6, "preferible ente 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique- de otra manera . El término "alquileno inferior" adecuado puede incluir lineal o ramificado que tenga 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetilenq_, propileno, tetrametileno, metilmetileno, metiltrimetileno, hexametileno y similares, en los cuales los preferidos son metileno, etileno, trimetileno o metiimetileno . El término "alquenileno inferior" adecuado puede incluir lineal o ramificado que tenga 2 a 6 átomos de carbono tal como vinileno, propenileno, 1- (o 2-) butenileno, 1- (o 2- ó 3-) pentenileno, 1- (ó 2- ó 3-) hexenileno, me ilvinileno, etilvinileno, 1- (o 2- ó 3-) metilpropenileno, 1- (ó 2- ó 3-)-etilpr penileno, 1- (ó 2- ó 3- ó 4- ) metil-1- (ó 2- ) butenileno y similares . El término "alquinileno inferior" adecuado puede incluir uno que tenga 2 a 6 átomos de carbono, tal como etinileno, propinileno, butinileno y similares, en los cuales el preferido es propinileno o butinileno. ^_ El término "halógeno" adecuado y la porción "halógeno" en los términos "mono (o di o tri) haloalquilo inferior", "mono (o di o tri) haloalquilo de C1-C4", etc., pueden incluir flúor, cloro, bromo y yodo .

- El "alquilo inferior" adecuado y la porción "alquilo inferior" en los términos "piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior", "N- (alquil inferior) -N- [piridilalquil inferior] aminoalquilo inferior", etc., puede incluir uno lineal o ramificado que tenga 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares, preferiblemente uno que tenga 1 a 5 átomos de carbono. La porción "alquenilo^ inferior" adecuada en los términos "3-piridilalquenilo inferior" "heterocíclicoalquenilo inferior saturado", etc., puede incluir vinil, 1- (ó 2-)propenilo, 1- (ó 2-_ó 3-) butenilo, 1- (ó 2- ó 3- ó 4-) -pentenilo, 1- (ó 2- ó 3-ó 4- ó 5- ) exenilo, metilvinilo, etilvinilo, 1- (ó 2- ó 3)metil-l- (ó 2-propenilo, 1- (ó 2- ó 3-) -etil-1- (ó 2-) propenilo, 1- (ó 2- ó 3- ó 4-)metil-l- (ó 2- ó 3-) -butenilo, y similares, y en los cuales el ejemplo más preferible puede ser alquenilo de C2-C4. La porción "alquinilo^ inferior" adecuada en los términos "piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior", " (2-piridil) -alquinilo inferior", etc., puede incluir etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1- (ó 2- ó 3-)butinilo, 1- (ó 3-)metil-2-butinilo, 1- (ó 3-) etil-2-butinilo, 1- (ó 3-)-propil-2-butinilo, 1- (ó 3-) isopropil-2-butinilo, 1- (ó 2- ó 3- ó 4-) pentinilo, 1- (ó 2- ó 3- ó 4- ó 5-)hexinilo y similares, en las cuales el ejemplo más preferible puede ser alquinilo de C2-C3. *> El "arilo" adecuado puede incluir fenilo, naftilo y similares, en los cuales el preferido es arilo de C3-C10 y el más preferido es fenilo o naftilo. El "alcanoilo inferior" adecuado y la porción "alcanoilo inferior" en el término "alcanoil (inferior) alcoxi-(inferior) alquilo inferior" puede incluir formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y similares. El "alcoxi inferior" adecuado y la porción "alcoxi inferior" en los términos -hidroxialcoxi (inferior) alquilo inferior" , "alcanoil (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior" , etc., puede incluir metoxi, etoxi_, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi y similares . El "heterocíclico saturado" adecuado y la porción "heterocíclico saturado" en los términos "heterociclicimino alquilo^ inferior saturado" "heterociclicaminocarbonilalquilo inferior saturado", etc., puede incluir _ un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 a 7 miembros) que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidimlo, piperidilo, piperazinilo, hexametilenimino, etc.; ? _ el grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros (más preferiblemente de 5 ó 6 miembros saturado que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, homomorfolinilo, sidnonilo, etc.; s el grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 ó 6 miembros) saturado que contiene 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, etc.; un grupo heterobicíclico saturado de la fórmula: (en donde u, m y n son cada uno un número entero de 1 a 6) un grupo heterobicíclico saturado de la fórmula: (en donde q, r, s y t son cada uno un número entero de 1 a 6) ,- y similares . =_ El sustituyente "adecuado" en los términos aril el cual puede tener sustituyente o sustituyentes", "aril o indolil, cada uno el cual puede tener sustituyente o sustituyentes" , "piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes" y "heterocicliciminoalquilo inferior saturado, heterociclicaminocarbonilalquilo inferior saturado o heterociclilalcoxi (inferior) alquilo inferior saturado, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes" puede Incluir alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, neopentilo, terpentilo, hexilo, etc.,), cicloalquilo inferior (por * ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.,), alquilendioxi inferior (por ejemplo metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi, etc.,), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, terbutoxi, pentiloxi, neopentiloxi, ter-pentiloxi, hexiloxi, etc.,), alcoxi (inferior) alquiló inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, etc .,), alcanoilo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, etc.,), alquenztlo inferior (por ejemplo vinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metilaf?lo, 1 ó 2 ó 3-butenilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4-pentenilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5-hexenilo, etc.,), alquinilo inferior (por ejemplo etinilo" l-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1 ó 2 ó 3-butinilo, 1 ó 2 ó 3 ó 4-pentinilo, I ó 2 ó 3 ó 4 ó 5-hexinilo, * -a, etc.,), mono (o di o tri) aloalquilo inferior (por ejemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorómetilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, 1 ó 2-fluoroetilo, 1 ó 2-bromoetilo, 1 ó 2-cloroetilo, 1, 1-difluoroetilo, _ 2 , 2-difluoroetilo, etc.,), halógeno (por ejemplo cloro, bromo, flúor y yodo) , carboxi, carboxi protegido, hidroxi, hidroxi protegido, arilo (por ejemplo fenilo, naftilo, etc.,), aralquilo inferior tal como fenilalquilo inferior (por ejemplo bencilo, fenetilo, fenilpropilo, etc.,), carboxialquilo inferior en donde la porción alquilo inferior puede referirse a las ejemplificadas antes, carboxialquilo inferior protegido en donde la porción alquilo inferior se puede referir a las ejemplificadas antes, nitro, amino, amino protegido, alquilamino inferior (por ejemplo metilamino, etilamino, isopropilamino, etc.,), dialquilamino inferior (por ejemplo dimetilamino, dietilamino, diisopropilammo, etilmetllamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, etc.,), hidroxi, hidroxialquilo inferior (por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, etc.,), hidroxialquilo inferior protegido, acilo, ciano, _oxo, mercapto, alquiltio inferior (por ejemplo metiltio, etiltio propiltio, isopropiltio, butiltio, etc.,), alquilsulfinilo inferior (por ejemplo metilsulfinilo, etilsulf inilo , propilsulf inilo , isopropilsulf inilo , butilsuífinilo, etc.,), imino, morfolinilo (por ejemplo 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino), un grupo divalente de la fórmula: carboxialquilo inferior (por ejemplo carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etc.,), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo , isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pent i 1 oxi carbonil o , neopent il oxi carbonil o , ter-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.,), espirocicloalquilo inferior (por ejemplo espirociclopropilo, espirociclobutilo, espirociclopentilo, etc.,), aralcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior (por ejemplo benc il oxi caboni Íme t i 1 o , bencilóxicarboniletilo, benciloxicarbonilpropilo, etc.,), piridilalquilo inferior (por ejemplo piridilmetilo, piridiletilo, etc . , ) l=_ carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo met ilcarbamoilo , etilcarbamoilo , etc.,), di (alquil inferior) carbamoilo (por ejemplo dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.,) y similares. " El "grupo saliente" adecuado puede incluir alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.,), ariloxi (por ejemplo fenoxi, naftoxi, etc.,), un residuo ácido o similar. £^_ El "residuo ácido adecuado" puede ser halógeno (por ejemplo**" cloro, bromo, yodo, etc.,), sulfoniloxi (por ejemplo metansulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, mesitilensulfoniloxi, toluensülfoniloxi, etc.), o similares. ír- Las modalidades preferidas del compuesto (I) objeto son las siguientes: ~ Y es alquileno inferior (más preferiblemente alquileno de " C-L-CJ, de manera más preferible metileno) ; R1 - es arilo (más preferiblemente arilo de C6-C10/ de manera más preferible fenilo) el cual puede tener 1 a 3 (más preferiblemente 1 ó 2, de manera más preferible 2) _ sustituyente o sustituyentes [más preferiblemente un - sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de mono (o di o tri) haloalquilo inferior (de manera más preferible trihaloalquilo inferior, de manera más _ preferible trifluorometilo) , halógeno (más preferiblemente cloro) , alquilamino inferior (de manera más preferible alquil mino de C-L-OJ, de manera más . preferible metilamino) , dialquilamino inferior (más 7 preferiblemente dialquilamino de C-L- , de manera más j- preferible dimetilamino) y nitro] ,-R2 es arilo (más preferiblemente arilo de C3-C10, de manera • - más preferible fenilo o naftilo) o indolilo, cada uno =__ de los cuales puede tener 1 a 3 (más preferiblemente 1 z_ ó 2) sustituyente o sustituyentes [más preferiblemente, "= el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de CÍ-CJ, de manera más preferible metilo), mono (o di o tri) haloalquilo (inferior) (más preferiblemente mono (o di o tri) haloalquilo de C,.-^, de manera más preferible trifluorometilo) , alquilendioxi inferior (más preferiblemente alquilehdioxi de C^ , de manera más preferible metilendioxi o etilendioxi) , hidroxi, hidroxialquilo inferior (más preferiblemente hidroxialquilo de de manera más preferible hidroximetilo) , alcoxi ^inferior (más preferiblemente alcoxi de C-L-C^ de manera más preferible metoxi) , alquilamino inferior, (de manera más preferible alquilamino de C-L-CT,, de manera más preferible metilamino) y dialquilamino inferior y dialquilamino inferior (más preferiblemente dialquilamino de C1-C4, de manera más preferible dimetilamino) ] ; R3 es hidrógeno; y R4 es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior (más preferiblemente piridilalquil (C1-C4) aminoalquinilo de de manera mas preferible 4-[(3- piridilmetil) amino] -2-bütinilo) ,- N- (alquil inferior) -N-piridilalquil inferior] aminoalquilo inferior [más preferiblemente N- (alquil de L-C -N- [piridilalquil de C^C aminoalquilo de C1-C4, de manera más preferible 2- (N-metil-N- (3 -piridilmetil) - amino] etilo) ; hidroxialcoxi ( inferior) alquilo inferior (más preferiblemente hidroxialcoxi (Ci-C alquilo de Ct-C4, de manera más preferible hidroxietoxi) etilo) ; alcanoil (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior (más preferiblemente alcanoil (C-^ j) alcoxi (C^C alquilo de C-L-QJ, más preferiblemente for ilmetoxietilo) ; fenilalquilo inferior (más preferiblemente fenilalquilo de Ci- , de manera más preferible bencilo) el cual tiene hidroxialquilo inferior (más preferiblemente hidroxialquilo de C-L-C^ de manera más preferible hidroximetilo) o morfolinilalquilo inferior (más preferiblemente morfolinilalquilo de C-L-C^ y de manera más preferible orfolinilometilo) [de manera más preferible a- (hidroximetil ) -bencilo o o- (morfolinometil) bencilo] ,-aralcoxicarbonilo inferior (más preferiblemente (aril de C3-C10) alcoxicarbonilo de C^-C^, de manera más preferible fenilmetoxicarbonilo) ; (2-piridil) alquilo inferior (de manera más preferible (2 -piridil) -alquilo de C-L-d, de manera más preferible (2 -piridil) propilo o (2-piridil) butilo) el cual puede tener 1 a 3 (de manera más preferible 1 ó 2) sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de Cx-C4, de manera más preferible metilo) , alcoxi inferior" (más preferiblemente alcoxi de C±-C4 , de manera mucho más preferible metoxi) , alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de C1-C4, de manera mucho más preferible metoxicarbonilo), mono (o di o tri) haloalquilo inferior (más preferiblemente trihaloalquilo de C-L-C^ de manera más preferible trifluorometilo) y halógeno (de manera más preferible flúor) ) ; (3 -piridil) propilo (de manera más preferible 3- (3-piridil) propilo) el cual puede tener alcoxi inferior) de manera más preferible alcoxi de Cx-C4, de manera más preferible metoxi) ; (3-p?ridil) butilo (de .manera más preferible 4- (3-piridil) utilo; piridilalquenilo inferior (de manera más preferible piridilalquenilo de C-L- , de manera mucho más preferible 3- (3-piridil) -2-propenilo) ,- (2 -piridil) alquinilo inferior (de manera más preferible (2-piridil) -alquinilo de C2-C4, y de manera más preferible 3- (2-piridil) -2-propinilo o 4- (2-piridil) -3-butinilo) el cual puede tener 1 a 3 (de manera más preferible 1 ó 2) sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de Cx-C4, y de manera mucho más preferible metilo) , alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de C-L- , de manera mucho más preferible metoxi) , alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de ^-C , de manera mucho más preferible metoxicarbonilo) , mono (o di o tri) haloalquilo inferior (más preferiblemente "_ trihaloalquilo de Cx-C4, de manera más preferible trifluorometilo) y halógeno (de manera más preferible flúor) ; (3 -piridil) alquinilo inferior (más preferiblemente (3- _ piridil) alquinilo de C2-C4, de manera más preferible 3- """" (3-piridil) -2-propinilo o 4- (3-piridil) -3-butinilo) el cual puede tener alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de Cx-C4, de manera mucho más = preferible metoxi) o amino ; piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 (más preferiblemente 1 j- ó 2) sustituyente o sustituyentes [de manera más preferible el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible metilo o isopropilo) , aralquilo inferior (de manera más preferible fenilalquilo de Cx-C4, de manera más preferible bencilo) y piridilalquilo inferior (de ~7 manera más preferible piridilalquilo de C-.-C4, de manera 2r mucho más preferible piridilmetilo) ] ,-imidazolilalquilo inferior (de manera más preferible imidazolilalquilo de C1-C4, de manera más preferible 3-(lH-imidazol-4-il) -propilo) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de Cx-C4, de manera más preferible metilo o isopropilo) , alquinilo inferior (de manera más preferible alquinilo de C2-C3, de manera más preferible propargilo) , aralquilo inferior (más preferiblemente fenilalquilo de Cx-C4, de manera más preferible bencilo) , piridilalquilo inferior (de manera más preferible piridilalquilo de Cx-C4, de manera más preferible piridilmetilo) , mono (o di o tri) haloalquilo inferior (de manera más preferible trihaloalquilo de Cx-C4) , de manera más preferible tpfluorometilo) y halógeno (de manera más preferible flúor) ; pirazolilalquilo inferior (más preferiblemente pirazolilalquilo de C^C^ de manera mucho más preferible (lH-pirazol-4-il) metilo o 3- (lH-pirazol-1-il) propilo) el cual puede tener hidroxialquilo inferior (más preferiblemente hidroxialquilo de Cx-C4) , más preferiblemente 2 -hidroxietilo) , carboxialquilo inferior (más preferiblemente carboxialquilo de C^Cj, de manera mucho más preferible carboximetilo) , alcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior (más preferiblemente alcoxi (C-L-C carbonilalquilo de C^-d, de manera más preferible terbutoxicarbonilmetilo) , morfolinilalquilo inferior (más preferiblemente morfolinilalquilo de d^d, de manera más preferible 2-morfolinoetilo o morfolinilcarbonilalquilo (inferior) (de manera más preferible morfolinilcarbonilalquilo de C - C de manera mucho mas preferible morfolinocarbonilmetilo)' ; tiazolilalquilo inferior (de manera más preferible tiazolilalquilo de d-d, de manera mucho más preferible 4-tiazolilmetilo) el cual puede tener alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de d-C4, de manera mucho más preferible metilo,-piperidilalquilo inferior (de manera más preferible piperidilalquilo de C±-C , de manera mucho más preferible piperidiletilo) el cual puede tener hidroxialquilo inferior (de manera más preferible hidroxialquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible hidroximetilo) o alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de Cx-C4, de manera mucho más preferible etoxi) ; morfolinilalquilo inferior (de manera más preferible morfolinilalquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible morfoliniletilo o morfolinilpropilo) el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, hidroxialquilo inferior (de manera más preferible hidroxialquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible hidroximetilo) , haloalquilo ^ inferior (de manera más preferible haloalquilo de Cx-C4, de manera mucho más. preferible fluorometilo) y _, alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de C1-C4, de manera más preferible metoximetilo) ; : morfolinilalquilo inferior (de manera más preferible morfolinilalquilo de Cx-C4, de manera mucho más - preferible morfolinoetilo o morfolinopropilo) el cual tiene alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible metilo) y alcoxi (inferior) lquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible metoximetilo; (3 , 5-dimetilmorfolino) alquilo inferior (de manera más ts" preferible (3 , 5-dimetilmorfolino) alquilo de Cx-C4, de manera mucho m.á s preferible (3,5- di etilmorfolino) etilo) ; _- morfolinoalquenilo inferior (de manera más preferible morfolinoalquenilo de C2-C4, de manera mucho más "" preferible 4-morfolino-2 -butenilo) el cual puede tener ~ un alquilo inferior (de_manera más preferible alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible isopropilo o alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4, de manera más preferible metoximetilo) ; (2- ó 3-morfolinil) alquenilo inferior (de manera más preferible (2- ó 3-morfolinil) alquenilo de C2-C4, de manera mucho más preferible 3- (2- ó 3-morfolinil) -2-propenilo) el cual puede tener alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible terbutoxicarbonilo) ; pirrolidinilalquinilo inferior (de manera más preferible pirrolidinilalquinilo de C2-C4, de manera más preferible 4-pirrolidinilo-2-butinilo) el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible metoximetilo) ; morfolinilalquenilo inferior (de manera más preferible morfolinilalquinilo de C2-C4, de manera mucho más preferible 4-morfolino-2-butinilo o 3- (3-morfolinil) -2-propinilo) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, espirocicloalquilo inferior (de manera más preferible espirocicloalquilo de C3-C6, de manera más preferible espirociclopropilo) , alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo inferior, de manera ? mucho más preferible metoximetilo o etoximetilo) , hidroxialquilo inferior (de manera más preferible hidroxialquilo de Cx-C4, _de manera mucho más preferible hidroximetilo) , carboxialquilo inferior (de manera más preferible carboxialquilo de Cx-C4, de manera mucho más ~ preferible carboximetilo), dialquilcarbamoilo (inferior) =-. (de manera más preferible dialquilcarbamoilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible dimetilcarbamoilo) , - alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible etoxicarbonilo) y haloalquilo inferior (de manera más ^=- preferible haloalquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible fluorometilo) ; morfolinilalquinilo inferior (de manera más preferible morfolinilalquinilo de C2-C4, de manera más preferible ^ 4-morfolinilo-2-butinilo) el cual tiene metilo y ~ alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4. de manera más jr preferible metoximetilo) ,- (dimetilmorfolino) alquinilo inferior (de manera más ^ preferible (dimetilmorfolino) alquinilo de C2-C4, de =__ manera más preferible 4- (3 , 3-dimetilmorfolino) -2- butinilo, 4- (2, 6-dimetilmorfolino) -2-butinilo) ; ^ homomorfolinilalquinilo inferior (de manera más _ preferible homomorfoliriilalquinilo de C2-C4/ de manera más preferible 4-homomorfolinilo-2-butinilo) el cual puede tener halógeno (de manera más preferible flúor) ,-morfolinilaminopropilo (de manera más preferible 3-morfolinoamino) propilo) el cual puede tener alcanoilo inferior (de manera más preferible alcanoilo de Cx-C4, de manera más preferible formilo) ; tiomorfolinilalquinilo inferior (de manera más preferible tiomorfolinilalquinilo de C2-C4, de manera mucho más preferible 4-tiomorfolino-2-butinilo) ; homomorfolinilaminoalquilo inferior (de manera más preferible homomorfolinilaminoalquilo de Cx-C4, de manera más preferible homomorfolinilaminopropilo) ,-tiomorfolinilaminoalquilo inferior (de manera más preferible tiomorfoliniíaminoalquilo de Cx-C4, de manera más preferible tiomorfolinoaminopropilo) ; o heterocicliciminoalquilo inferior saturado (de manera más preferible heterocíclico iminoalquilo de Cx-C4 saturado, de manera más preferible heterocíclico iminoetilo saturado) , heterociclicaminocarbonilalquilo inferior saturado (de manera más preferible heterociclicaminocarbonilalquilo de Cx-C4 saturado, de manera más preferible heterocíclico aminocarbonilmetilo saturado) o heterocíclicoalcoxi (inferior) alquilo inferior saturado (de manera más preferible heterocicloalcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4 saturado, de manera más preferible heterociclicoetoxietilo saturado) ; (en donde la porción "heterocíclico saturado" está saturada con 3 a 8 miembros (de manera más preferible 5 a 7 miembros) de un grupo heteromonocíclico que contiene 1 a 4 (de manera más preferible 1 ó 2) átomos de nitrógeno (de manera más preferible pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo) ,-un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (de manera más preferible 5 a 7 miembros) que contiene 1 ó 2 (de manera más preferible 1) átomo o átomos de oxígeno y 1 a 3 (de manera más preferible 1) átomo o átomos de nitrógeno ~~ (de manera más preferible morfolmilo u homomorfolinilo) ; un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros (de manera más preferible de 5 ó 6 miembros saturado (que contiene 1 ó 2 (de manera más preferible 1 átomo o átomos de azufre y 1 a 3 (de manera más preferible 1) átomo o átomos de nitrógeno (de manera más preferible tiomorfolinilo) ,-o un grupo heterocíclico saturado de la fórmula (en donde q, r, s y t son cada uno como se definen en lo anterior )t (de manera más preferible 3-azabiciclo [3.2.2] non-Sil)], cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 (de manera más preferible 1 ó 2) sustituyente o sustituyentes adecuados [de manera más preferible un sustituyente que se selecciona de cicloalquilo inferior (de manera más preferible ciciohexilo) , alcanoilo inferior (de manera más preferible alcanoilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible formilo) , alquilo inferior (de manera más preferible alquilo de Cx-C4, de manera mucho más preferible metilo, etilo, isopropilo o isobutilo), mono (o di o tri) haloalquilo inferior (de manera más preferible monohaloalquilo de Cx-C4 o trihaloalquilo de Cx-C4; de manera más preferible fluorometilo o trifluorometilo) , alcoxi inferior (de manera más preferible alcoxi de Cx-C4, de manera más preferible metoxi), alcoxi (inferior) alquilo inferior (de manera más preferible alcoxi (Cx-C4) alquilo de Cx-C4, de manera más preferible metoximetilo) , halógeno (de manera más preferible cloro o flúor) , arilo (de manera más preferible fenilo) , ciano, oxo, un grupo bivalente de la fórmula: carboxialquilo inferior (de manera más preferible carboxialquilo de Cx-C4» de manera más preferible carboxipropilo) , alcoxicarbonilo inferior (de manera más preferible alcoxicarbonilo de Cx-C4; de manera mucho más preferible terbutoxicarbonilo) , espirocicloalquilo inferior (de manera más preferible espirocicloalquilo de d-d de manera mucho más preferible espirociclopropilo) , aralcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior (de manera más preferible benciloxicarbonil-alquilo de Cx-C4, de manera más preferible benciloxicarbonilpropilo) , hidroxialquilo (inferior) (de manera más preferible hidroxialquilo de Cx-C4, de manera más preferible hidroximetilo) , carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior (de manera más preferible alquilcarbamoilo de Cx-C4, de manera más preferible metilcarbamoilo) y di (alquilo inferior) carbamoilo (de manera más preferible di (alquil de Cx-C4) carbamoilo, de manera más preferible dimetilcarbamoilo) ] .

Las modalidades más preferidas del compuesto (I) objetivo son como sigue: Y es alquileno inferior (de manera más preferible alquileno de Cx-C4, de manera mucho más preferible metileno) ; R1 es fenilo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de mono (o di o ; tri) haloalquilo inferior, halógeno (más preferiblemente ^- cloro) , alquilamino inferior, dialquilamino inferior y _ nitro [de manera más preferible bis (trihaloalquilo inferior) fenilo o diclorofenilo, de manera más preferible bis (trifluorometil) fenilo] ,- R2 es fenilo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que -l se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior, alquilendioxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo = inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior y — dialquilamino inferior [de manera más preferible - di (alquilo inferior) fenilo o [trihaloalquilo inferior] fenilo, de manera más preferible dimetilfenilo ^ o (trifluorometil) fenilo] , naftilo o indolilo; R3 ~ es hidrógeno; y " R4 _ es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior (de á?= manera más preferible piridilalquil (Cx-C4) aminoalquinilo de C2-C4 de manera mas preferible 4- [(3- piridilmetil) amino] -2 -butinilo) o (2-piridil) alquilo inferior (de manera más preferible (2-piridil) alquilo de Cx-C4, de manera más preferible (2-piridil) propilo o (2 -piridil) butilo, de manera más preferible 3- (2- piridil) propilo . __ Otras modalidades preferidas adicionales del compuesto (I) objetivo son como sigue: _ Y es alquileno inferior, R1 es arilo de C6-C10 el cual puede tener 1 ó 2 de mono (o ^ di o tri) haloalquilo inferior, R2 __ es arilo de C6-C10 o indolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del 17— grupo que consiste de alquilo inferior, mono (o di o "2 tri) haloalquilo inferior, alquilendioxi inferior, fe ~~ hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, " alquilamino inferior y dialquilamino inferior, R3 es hidrógeno, y R4 es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior,- (2 -piridil) propilo el _ cual puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste ~~ de alquilo inferior, alcoxi inferior, mono (o di o - tri) haloalquilo inferior y halógeno; piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, aralquilo inferior y piridilalquilo inferior; imidazolilalquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (2-metil-lH-imidazol-4-il) alquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de isopropilo, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (5 -metil-lH-i?r?idazol-4-il) alquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de isopropilo, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno,-piperidilalquilo inferior el cual puede tener hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; morfolinilalquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquilo inferior el cual tiene alquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; (3 , 5-dimetilmorfolino) alquilo inferior; morfolinoalquenilo inferior el cual puede tener alquilo ?— inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior;_ ^ (2- ó 3 -morfolinil) alqúenilo inferior el cual puede tener alcoxicarbonilo inferior; pirrolidinilalquinilo Inferior el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 "= sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste _ de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, — espirocicloalquilo inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo ^ inferior, di (alquil inferior ) carbamoilo , alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior; __ morfolinilalquinilo inferior el cual tiene metilo y alcoxi (inferior) alquilo inferior,- (dimetilmorfolino) alquinilo inferior; o «r homomorfolinilalquinilo inferior el cual puede tener ~ halógeno. Los procesos 1 a 6 para preparar el compuesto (I) objetivo de la presente invención se explican con detalle en lo siguiente .

Proceso 1 Se puede preparar el compuesto (I) objetivo o una sal del mismo al hacer reaccionar el_ compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo imino o una sal del mismo, con el compuesto (IV) o una sal del mismo. __ El derivado reactivo adecuado en el grupo imino del compuesto (II) puede incluir una base de Schiff de tipo imino o su enamina tautomérica de tipo isomérico formada por la reacción del compuesto (II) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similar; un derivado sililo formado por la reacción del compuesto (II) con un compuesto sililo tal como bis (trimetilsilil) acetamida, mono (trimetilsilil) acetamida, bis (trimetilsilil) urea o similar; un derivado formado por reacción del compuesto (II) con tricloruro de fósforo o fosgeno y similar. =7~ Habitualmente la reacción se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc], acetona, dioxeno, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no afecta adversamente la reacción. Estos solventes convencionales también se pueden utilizar en una mezcla con agua.

La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un carbonato de metal alcalino, un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamino inferior, piridina, N-alquil (inferior) morfolina, N,N-dialquil (inferior) bencilamina o similar. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción habitua?mente se lleva a cabo bajó" enfriamiento o calentamiento.

Proceso 2 _. Se puede preparar el compuesto (Ib) objetivo o una sal del mismo al someter el compuesto^ (la) o una sal del mismo a una reacción de reducción. Z. La reacción se puede llevar a cabo de la manera descrita en el ejemplo 3 mencionado posteriormente o de una manera Tumilar al mismo.

Procesd~3 ~ Se puede preparar el compuesto (le) objetivo o una sal del mismo al hacer racionar el compuesto (III) o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo con el compuesto (V) o sü derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi del compuesto (III) puede incluir un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado y similar. El ejemplo adecuado del derivado reactivo puede ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido [por ejemplo ácido dialqui?fosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.] , ácido dialquilfosforoso, ácido alcanosulfónico inferior [por ejemplo ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.], ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido carboxílico alifático [por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] o- ácido carboxílico aromático [por ejemplo ácido benzoico, etc.] ,- un simétrico y anhídrido; una amida activada con imidazol, imidazol-4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o un éster activado [por ejemplo cianometiléster, metoximetiléster, dimetiliminometil [ (CH3) 2N+=CH-] éster, viniléster, propargiléster, p-nitrofeniléster, 2, 4-dinitrofeniléster, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster, mesilfeniléster, fenilazofeniléster, feniltioéster , p-nitrofeniltioéster , p-cresiltioéster, carboximetiltioéster, piraniléster, piridiléster, piperidiléster, 8-quinoliltioéster, etc.] o un éster con un compuesto N-hidroxi [por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2- (1H) piridino, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.], y similares. Estos derivados reactivos opcionalmente se pueden seleccionar de los mismos, de acuerdo con la clase" del compuesto (III) que se va a utilizar. Habitualmente la reacción se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metiíeno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de "etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no afecte adversamente la reacción. Estos solventes convencionales también se pueden utilizar en una mezcla con agua. En esta reacción, cuando se utiliza el compuesto (III) en forma de ácido libre o una sal del mismo, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente condensante convencional tal comoTsr,N' -diclorohexilcarbodiimida,-N-ciclóhexil-N1 -morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N1 - (4-dietilaminociclohexil) carbodiimida; N,N' -dietilcarbodiimida; N,N' -diisopropilcarbodiimida; N-étil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida; pe t amet ilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo,-polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ,- tricloruro de fósforo; difenilfosforilazida; cloruro de tienilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior (por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.],- trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5- (m-sulfofenil) -isoxazolilo; 1- (p- clorobencenosulfoniloxi ) -6-cloro-lH-benzotriazol ; yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio; clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida; el denominado reactivo de vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc.; o similares. — La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina inferior, piridina, N - a 1 qu i 1 ( i n f e r i o r ) mo r f o 1 i na , N,N-dialquil (inferior) bencilamina o similar. 5_ La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajó enfriamiento o calentamiento.

Proceso 4 - Se puede preparar el compuesto (Id) objetivo o una sal del mismo al hacer reaccionar el compuesto (VI) o una sal del mismo con el compuesto (VII) o una sal del mismo. La reacción se puede llevar a cabo de la manera descrita en el Ejemplo 30 mencionado posteriormente o de maneras similares al mismo.

Proceso 5 El compuesto (la) objetivo o una sal del mismo se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto (VIII) o una sal del mismo con el compuesto (IX) o una sal del mismo. La reacción se puede llevar a cabo de la manera descrita en el ejemplo 35 mencionado posteriormente o de maneras similares al mismo.

Proceso 6 Se puede preparar el compuesto (If) objetivo o una sal del mismo al hacer reaccionar el compuesto (X) o una sal del mismo con el compuesto (XI) o una sal del mismo. La reacción se puede llevar a cabo de la manera descrita en el ejemplo 8 mencionado posteriormente o de manera similares al mismo. El compuesto (I) objetivo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen actividades farmacológicas tales como antagonismo a taquicinina, especialmente antagonismo a sustancia P, antagonismo a neurocinina A o antagonismo a neurocinina B, y por lo tanto son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por taquicinina, particularmente enfermedades mediadas por sustancia P, por ejemplo enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis (por ejemplo bronquitis crónica, bronquitis aguda y panbronquiolitis difusa, etc.), rinitis^, tos, expectoración y similares; ?r enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; t_ enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis ezcematóides y similares; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis y similares; dolores o malestares (por ejemplo migraña, cefalea, cefalea grupal, dolores de dientes, dolor canceroso, dolor en la espalda, neuralgia, etc.); y similares. Además, se espera que el compuesto (I) objetivo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención sea útil para tratar o prevenir enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, uveitis y similares ,- enfermedades intestinales tales úlcera, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, alergia a los alimentos y similares; ~ enfermedades inflamatorias tales como nefritis y similares; í— enfermedades circulatorias tales como hipertensión, angina de pecho, fallo cardíaco, trombosis, enfermedad de Raynaud y similares; epilepsia, parálisis espástica; pola iuria; cistitis; hiperreflexia detrusora de la vejiga; incontinencia urinaria; enfermedad de Parkinson; demencia, demencia relacionada con el SIDA; enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down; corea de Hungtiriton; síndrome carcinoide; trastornos relacionados con mejoramiento o supresión inmune; trastornos causados por Helicobacter pilory u otras bacterias gramnegativas ureasa positiva espirales; quemaduras de sol; angiogénesis o enfermedades causadas por angiogénesis; y similares. Se espera además que el compuesto (I) objetivo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención sea útil para tratar o prevenir enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, particularmente enfisema pulmonar crónico; iritis; vitreoretinopatía proliferativa; psoriasis; enfermedades intestinales inflamatorias, particularmente enfermedades de Chron; hepatitis; dolor superficial por congelamiento, quemaduras, herpes Zoster o neuropatía diabética; tenalgia atendida a hiperlipidemia; neuroma postoperatoria, particularmente de mastectomia; vestibulitis vulgar; prurito asociado a hemodiálisis; liquen plano; laringofaringitis,-bromquiectasis; coniosis; tos con estertores; tuberculosis pulmonar; fibrosis quística; hemesis (por ejemplo náusea, arqueos, vómito, emesis aguda, emesis retardada, emesis anticipatoria, náusea postoperatoria y vómito (PONV) , emesis aguda y/o retardada inducida por medicamentos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer, etc.); enfermedades mentales, particularmente ansiedad, depresión, trastornos distimicos y esquizofrenia; enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica; atenuación de la suspensión de morfina; edema, tal como edema causado por daño térmico; carcinomas de células pequeñas, particularmente cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) ; trastornos de hipersensibilidad tales como envenenamiento por hiedra; enfermedades fibrosantes y de colágeno tales como escleroderma y fasciolasis eosinofílica; distrofia simpática refleja tal como el síndrome de hombro/mano; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y similares. Además, el compuesto^ (I) objetivo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención son penetrantes del sistema nervioso central (SNC) . Para propósito terapéutico, el compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se puede utilizar en una forma de preparación farmacéutica que contiene uno de tales compuestos, como un ingrediente activo, en mezcla "con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido o líquido, orgánico o inorgánico, adecuado para administración oral, parenteral, externa que incluye tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intraespina, tráñstraqueal o transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sólidas, semisólidas o soluciones tales como cápsulas, tabletas, comprimidos, grageas, polvos, granulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas,- geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes', aerosoles, suspensiones, emulsiones o similares. Si se desea, se pueden incluir en estas preparaciones sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, amortiguadores y otros aditivos utilizados habitualmente. " Aunque la dosificación del compuesto (I) variará en base en la edad y condición del paciente, una sola dosis promedio de aproximadamente 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I) puede ser efectiva para tratar enfermedades mediadas por taquicinina tales como asma y similares. En general, se pueden administrar por día cantidades entre 0.1 mg/cuerpo y aproximadamente 1000 mg/cuerpo. " Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto (I) objetivo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se muestran en lo siguiente datos de pruebas farmacológicas de algunos compuestos representativos de la presente invención.

A. Evaluación de la eficiencia del transporte antagonista de NKX al sistema nervioso central utilizando el ensayo de unión de receptor h-NKx [I] Método de prueba (1) Administración del compuesto de prueba y extracción del compuesto del cerebro A ratas SD macho se les proporciona una inyección i.v. de una solución que contiene un compuesto de prueba (1 mg/kg) . 5 min posteriores, los animales son anestesiados por éter, sangrados hiperfundidos a través de la aorta ascendente con 20 ml de solución salina. Se extirpa rápidamente el cerebro, se pesa y homogeneiza en 4 volúmenes de agua destilada enfriada con hielo mediante la utilización de Polytoron (KINEMATICA) . Para extraer el compíiesto de prueba, se mezclan por agitación durante 10 min a temperatura ambiente 500 µl del homogeneizado, 100 µl de metanol, 500 µl de NaOH 0.1N y 4 ml de acetato de etilo. La fase orgánica (2.5 ml) se recupera por centrifugación a 3000 rpm durante 10 min, se seca y se disuelve en sulfóxido de dimetilo. (2) Ensayo de unión del receptor h-NKx (a) Preparación de membrana de células CHO crudas t Las células CHO que expresan permanentemente receptores h-NKx se recolectan y homogeneizan con un homogeneizador Dounce a 4°C "en un amortiguador (sacarosa 0.25 mM, Tris-HCl 25 mM (pH 7.4""), MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 5 µg/ml de p-APMSF) . El homogeríeizado se centrifuga (500 x g, 10 min) , y el sedimento se resuspende en el mismo amortiguador, se homogeneiza y se centrifuga. Los dos sobrenadantes se combinan y se centrifugan (100,000 x g, 1 hora) . Las membranas de célula cruda aisladas de esta mañera se resuspenden en un amortiguador (Tris-HCl 25 mM (pH 5 7.4), MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, 5 µg/ml de p-APMSF) y se almacena a -80°C hasta su uso. (b) Unión de 125I-BH-sustancia P a la membrana preparada Se incuban membranas de célula (6 µg/ml) con 125I-BH sustancia P (0.1 nM) con o sin los compuestos extraídos en 0.25 m de un medio (Tris-HCl 50 mM) (pH 7.4), MnCl2 5 mM, 20 µg/ml de quimostatina, 40 µg/ml de bacitracina, 4 µg/ml de leupept?na, 5 µg/ml de p-APMSF, 200 µg/ml de BSA) a 22 °C durante 90 min. Al final del período de incubación, se filtran rápidamente los contenidos a través de un filtro Blue Mat 11740 (pretratado con polietilenimina 0 ?.% durante 3 horas antes de su uso) mediante la utilización de un cosechador de células SKATRON.

Después se lava el filtro con amortiguador de lavado (TRis-HCl 50 mM JpH 7.4), MnCl2 5 mM) . Se realiza una cuenta de radioactividad utilizando un contador gamma automático (Packard RIASTAR 5420A) . Todos los datos presentados son unión específica definida como la desplazable por sustancia P 3 µM no marcada.

[II] Resultado de la prueba.

La totalidad de los siguientes compuestos de prueba mostraron más de 80% en la tasa de inhibición de la unión de 125I-BH-"sustancia P a los receptores h-NKx a 1-a dosis de 1 mg/kg.

Compuestos de prueba: Los compuestos objetivos de los compuestos 1- (1) , 5- (2), 6- (1) , 15, 16- (2), 17, 18, 22, 29, 30, 38, 40, 45, 0 56-(2), 68, 70-(l), 70-(2), 71- (1) , 71- (3), 71^(5), 71-(6), 73-(2), 73-(3), 76-(l), 76-(3), 77, 78-(3), 78-(4), 79- (1) , 79-(2), 80-(l)7 80-(2), 80-(3), 80- (4) , "80- (6) , 80-(7). 81- (1) , 81-(2), 5 81-(3), _81-(4), 81-(5), 81-(7), 81- (10), 82", 83-(2), 84, 85-(3), 89-(l), 89-(2), 90-(2), 90-(3), 90- (4) , 90-(5) y 90- (6) . 0 B. Emesis en el hurón [I] Método de prueba t A hurones machos adultos alojados individualmente 5 (Marshall Farms, 1.4 a 2.2 kg) se les administra una inyección i.v. de una solución que contiene un compuesto de prueba. Se inducen" a los 30 min posteriores respuestas eméticas (arcadas y vómito) por administración intragástrica de sulfato de cobre (40 mg/kg/ml) y se observa durante los siguientes 30 min. Se registran para cada animal el tiempo y el número de arcadas y vómitos observados . Se prueba un animal individual con por lo menos 10 días entre los experimentos .

[II] Resultados de la prueba La totalidad de los siguientes compuestos de prueba mostraron una tasa de inhibición de 100% a la emesis en el hurón a una dosis de 1.0 mg/kg.

Compuestos de prueba: Los compuestos objetivos de los ejemplos 4- (2) , 26, 29, 40 y 41. _- (continúa en la página siguiente) Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar esta invención.

Preparación 1 Una mezcla de 6.25 ml de 3-bromopiridina, 4.9 ml de alcohol propargílico, 0.45 g de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) y 125 mg de yoduro de cobre en 100 ml de trietilamina se agita bajo reflujo durante 1.5 horas.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y el material insoluble en el filtro se lava con aproximadamente 200 ml de acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinan y evaporan bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se recoletan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 7.9 g de 3- (3-piridil) -2-propin-l-ol como cristales de color café. ~~ IR (Nujol) : 3160, 1480, 1460, 1400 cm"1 RMN (CDC13, d) : 3.87 "(1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz) , 7.24-7.30 (1H, m) , 7.73 (1H, dd, _ J = 1.9 y 7.4 Hz),"8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.78 (1H, d, J = 1.9 Hz") . MASA : 134 (M+H) + Preparación 2 t Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 1. (1) 4- (3-piridil) -3-butin-l-ol RMN (CDC13, d) : 2.61 (1H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.19-7.25 (1H, m) , - 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.4, 5.0 Hz) , 8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz) MASA : 279, 148 (M+H) + ( 2 ) 3- (6-Metoxipiridin-3-il) -2-propin-l-ol IR (Nujol) 3300, 1610, 1560, 1490, 1460, 1370, 1350, 1310, 1300 cm"1 RMN (CDC13, d) : 3.94 (3H, s) , 4.52 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 0.7, 8.6 Hz) , 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz) MASA : 164 (M+H)+, 134 (3; 3- (4-Metoxipiridin-3-il) -2-propin-l-ol IR (KBr) : 3172, 2854, 1585, 1498 cm"1 RMN (CDC13, d) : 3.90 (3H, s) , 4.33 (2H, d, J = 4.0 Hz) , 5.38 (1H, t, = 4.0 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 8.24 (2H, s amplio) MASA : 164 (M+H)+, 134 (4) 3- [6- (tert-butoxicarbonilamino)piridin-3-il] -2-propin-l-ol _ IR (Nujol) : 3500, 3210, 1725, 1625, 1600, 1580, 1430, 1380 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.54 (9H, s) , 4.99 (2H, s) , 7.70 (!H, 7 dd, J = 2.2, 8.7 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.40 : (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.51 (1H, s amplio) — MASA .• 217 (M+H*)+, 175 Preparación 3 Se agrega a gotas 11.9 g de cloruro de tionilo a una solución de 13.3 g de 3- (3-piridil) -2-propin-l-ol en 266 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después de completar la adición, la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recolectan por filtración los precipitados resultantes y se lavan con dietiléter para proporcionar 14.5 g de clorhidrato de l-cloro-3- (3-piridil) -2-propino como cristales de color café.

Preparación 4 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 3. (1) Clorhidrato de l-cloro-3- (6-metoxipiridin-3-il) -2- propino (2) Clorhidrato de l-cloro-3- (4-metoxipiridin-3-il) -2- ~ propino Preparación 5 _ Se agregan a gotas 4.4 mi de cloroformiato de isobutilo a una suspensión de 5.0 g de ácido (E) -3- (3 -piridil) acrílico y 4.05 ml de N-metilmorfolina en 50 ml de 1, 2 -dimetoxietano bajo -18°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 0.5 horas, "se agrega a la mezcla, todo de una vez, una solución de 1.86 g de borohidruro de sodio en 10, ml de agua. La mezcla resultante se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se recoletan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 1.0 g de (E)-3-(3-piridil-2-propen-l-ol como un aceite. 1 RMN (CDC13, d) : 4.40 (2H1, d, J = 4.0 Hz) , 6.52 (1H, dt, J = 4.0, 16.1 Hz, trans), 6.65 (1H, d, J = 16.1 Hz, trans), 7.45 (1H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J =8.0 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8.58 (1H, s) MASA : 136 (M+H) + Preparación 6 Se agregan 0.22 ml de cloruro de metansulfonilo a una mezcla de 0.36 g de (E) -3- (3 -piridil) -2-propen-l-ol y 0.74 ml de trietilamina en 5 ml de diclorometano bajo -{10°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar metansulfonato de (E) -3- (3-piridil) -2-propen-l-ilo . Se utiliza mesilato crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Preparación 7 Se obtiene metansulfonato de 4- (3-piridil) -3-butin-l-ilo de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 6.

Preparación 8 Una solución de 300 mg de 3- (3-piridil) -2-propil-l-ol en metanol se hidrogena utilizando un catalizador Lindlar durante 4 horas a presión atmosférica. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 50 mg de (Z) -3- (3-piridil) -2 -propen-1-ol como un aceite. IR (Nujol) : 3600-2700," 1590, 1575, 1480 cm"1 RMN (CDC13, d) : 4.42 (2H, dd, J = 1.6, 6.4 Hz) , 6.04 (1H, dd, J = 6.4, 12.0 Hz, cis), 6.52 (1H, d, J= 12.0 Hz, cis), 7.25-7.31 (1H, m) , 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.30-8.70 (2H, s amplio) -""" MASA : 136 (M+H) + Preparación 9 Una mezcla de 3.0 g de 4-formil-l-metilimidazol y 6.3 g de trietilfosfonoacetato en 30 ml de N, N-dimetilfor amida se agita bajo enfriamiento con hielo. Después de varios minutos, se agrega hidruro de sodio (1.63 g, 60% en aceite mineral) a la mezcla, la cual se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla resultante se vierte en hielo-agua, se neutraliza con una solución acuosa de acetato de amonio y se 1-» a. extrae „con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 4.63 g de (E) -3- (1-metil-lH-imidazol-4-il) acrilato de etilo. IR (Nujol) : 2900, 1700", 1625 cm-i RMN (CDC13, d) : 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz ) , 3.70 (3H, s) , 4.23 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.45 (1H, s) , 7.54 (1H, d, J = 15.6 Hz) _ MASA : 181 (M+H) + Preparación 10 Una solución de 2.5 g de (E) -3- (1-metil-1H-imidazol-4-il)acrilato de etilo en 100 ml de tetrahidrofurano se hidrogena sobre 0.2 g de paladio 10% sobre carbón activado a temperatura ambiente bajo una presión de 2 atmósferas. Después de remoción del catalizador por filtración a través de una almohadilla de Celite, se concentra el filtrado bajo presión reducida para proporcionar 2.63 g de 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propionato de etilo.

IR (puro) : 2900, 1720 cm"1 7_ RMN (CDC13, d) : 1.24 (3H, t', J = 7.1 Hz ) , 2.62 (2H, ~ t, J = 7.4 Hz) , 2.89 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 3.62 (3H, s) , 4.16 (2H, c, J =7.1 Hz) , 6.64 (1H, s) , 7.33 (1H, s) MASA : 183 (M+H) + Preparación 11 A una solución enfriada con hielo de 2.63 g de 3-(l-metil-lH-imidazol-4-il) propionato de etilo en 26 ml de tetrahidrofurano se agregan 0.55 g de hidruro de litio y aluminio en porciones pequeñas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se agita durante 0.5 horas, y se agrega sucesivamente a la mezcla agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 15%. Los precipitados resultantes se separan por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se extrae con acetato de etilo. ~ La capa orgánica se lava con agua y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (100:1) como eluyente para proporcionar 940 mg de 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -1-propanol . IR (puro) 3250, 2900 cm-i RMN (CDC13, d) : 1.86 2H, m) , 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.63 (3H, s),~3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 6.62 (1H, s) , 7.34 (lH,_sj MASA : 141 (M+H) + Preparación 12 -- A una solución de 0.361 ml de cloruro de oxalilo en 10 ml de diclorometano enfriada por debajo de -65°C con un baño de hielo seco-acetona, se agrega una solución de 0.381 ml de sulfóxido de dimetilo en 1 ml de diclorometano con agitación eficiente durante 10 minutos. Después de 20 minutos por debajo de -65°C, se agrega una solución de 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -1-propanol en 2 ml de diclorometano a la mezcla durante 10 minutos por debajo de -65°C y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 20 minutos y después a -45°C ~ -40°C durante 30 minutos. Después de la adición en porciones de 1.0 ml de trietilamina a la mezcla durante 1 minuto seguido por agitación durante 30 minutos, se concentra in vacuo la mezcla de reacción. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (20:1) como eluyente para proporcionar 103 mg de 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propanol . IR (puro) : 1715 cm'1 ~" RMN (CDC13, d) : 2.85 (4H, m) , 3.63 (3H, s) , 6.63 (1H, " S) , 7.34 (1H, s) , 9.83 (1H, s) ^ MASA : 139 (M+H) + Preparación 13 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 12. 4-formil-1- (trifenilmetil) pirazol RMN (DMS0-ds, d) : 7.05-7.10 (6H, m) , -7.36-7.41 (9H, M) , 8.15 (2H, s) , 9.81 (1H, s) Preparación 14 A una solución de 13.67 g de (3R) -4-bencil-3- (hidroximetil) -morfolina en 140 ml de metanol y 10 ml de agua se agregan^ 10.4 g de formiato de amonio y paladio sobre carbón activadlo (50%, 1.4 g) . La mezcla resultante se agita a 60°C durante s horas. Después de remoción del material insoluble por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 16.43 g de la amina cruda o sin tratar. A una solución de la amina obtenida en 160 ml de tetrahidrofurano se agregan 32.2 ml de trietilamina y 50.4 g de carbonato de diterbutilo a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo tres veces . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el aceite crudo el cual se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (6:4) como eluyente para proporcionar 8.64 g de (3R) -4- (ter-butoxicarbonil) -3- (hidroximetil) morfolina como un sólido incoloro. RMN (CDC13, d) : 1.47* (9H, s) , 3.16-3.24 (1H, m) , 3.40-3.61 (2H, m) , 3.71-4.00 (6H, m) Preparación 15 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 14. (2R, 2S) -4- (ter-butoxicarbonil) -2- (hidroximetil; morfolina IR (puro) 1695 cm"1 RMN (CDCl-j, d) : 1.47 (9H, m) , 2.03 (1H, t, J = 6.7 - Hz) , 2.70-3.00 (2H, m) , 3.45-3.74 (4H, m) , 3.84- - 3.95 (3H, m) Preparación 16 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 12. (1) (3S) -4- (tert-butoxicarbonil) -3-formilmorfolina IR (KBr) : 1734, 1695 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, s), 3.00-3.30 (1H, m) , 3.48 (1H, dt , J = 2.8, 11.7 Hz) , 3.67 (1H, dt, J = 4.2, 12.1 Hz) , 3.60-3.90 (2H, m) , 4.25-4.50 (2H, m) , 9.66 (1H, s) (2) (2R, 2S) -4- ( -ter-butoxicarbonil) -2-formilmorfolino IR (puro) : 1737, 1681 cm*1 RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, m) , 2.80-5.00 (7H, m) , 9.65 (1H, m) Preparación 17 __ Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar_a la de la preparación 9 :D (2E) -3- [ (3R-) -4- ( ter-butoxicarbonil ) morf olin-3 il] acrilato de etilo IR (puro) : 2978, 1716, 1697 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.16 (1H, dt, J = 3.7, 13.2 Hz) , 3.49 (1H, dt, J = 2.9, 11.9 Hz) , 3.69 (1H, dd, J = 3.6, 11.7 Hz) , 3.80-3.99 (3H, m) , 4.21 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 4.50-4.60 (1H, m) ," 5.93 (1H, dd, J = 1.8, 15.9 Hz) , 6.99^ (1H, dd, J = 5.3, 15.9 Hz) (2] (2E)-3-[(2R,2S)- (4 -ter-butoxicarbonil) morfolin-2 il] acrilato IR (puro) : 1737, 1681 cm"1 RMN (CDCI3, d)_1.27 (3H, t, J = 3.3 Hz ) , 1.47 (9H, s) , 2.30-3.10 (3H, m) , 3.57 (1H, dt, J = 2.7, 11.3 Hz) , 3.80-4.20 (3H, m) , 4.21 (2H, c, J = 7.1Hz), 6.12 (1H, dd, J = ?".7, 1-5.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 4.2, 15.8 Hz) Preparación 18 A una solución de 1 T? g de (2E) -3- [ (3R) -4- (ter-butoxicarbonil)morfolin-3-il] acrilato de etilo en 10 ml de tolueno se agrega hidruro de isobutilaluminio (1.02 M en tolueno, 7.6 ml) a -78°C ~ -40°C. Después de agitar durante 2 horas a 0°C, la mezcla se suspende con 1.2 ml de metanol y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después el precipitado resultante se separa por filtración, el filtrado se evapora y purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:7 - 4:6) como eluyente para proporcionar 0.71 g de (3R) -4- (ter-butoxicarbonil) -3- [ (E) -3-hidroxi-1-propenil] morfolino como un aceite incoloro. _ IR (puro) : 1691 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.47^ (9H, s), 3.17 (1H, dt , J= 3.7 12.2 Hz) , 3.48 (1H, dt, J = 2.7, 11.3 Hz) , 3.65 (1H, dd, J = 3.4, 11.6 Hz) , 3.70-3.91 (3H, m) , 4.17-4.19 (2H, m) 74.40-4.50 (1H, m) , 5.82-5.93 (2H, m) Preparación 19 ~ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la de la preparación 18.

Z (2R, 2S) -4- (ter-butoxicarbonil) -2- [ (E) -3 -hidroxi- 1-propenil] morfolino RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, s) , 2.62-3.00 (2H, m) , 3.56 (1H, dT, J = 2.7, 11.4 Hz) , 3.81-3.94 (4H, m) , 4.18 (2H, d, J = 5.0 Hz) , 5.64-6.04 (2H, m) Preparación 20 ~ Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 6 (1) (3R) -4- (ter-butoxicarbonil) -3- [ (E) -3 -metansulfoniloxi- 1-propenil] morfolino RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, s) , 3.02 (3H, s) , 3.10-3.25 (1H, m) , 3.48 (1H, dt, J = 2.8, 11.5 Hz) , 3.63- 3.93 (4H, m) , 4.45-4.55 (1H, m) , 4.74 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 5.75-5.86 (1H, m) , 6.05 (1H, dd, J = 5.5, 15.6Hz) (2] (2R,2S) -4- (ter-butoxicarbonil) -2- [ (E) -3- metansul foniloxi -1-propenil] morf olino RMN (CDC13, d) : 1.47 (9H, m) , 2.60-2.72 (1H, m) , 2.89-3.02 (1H, m) , 3.02 (3H, s)~, 3.55 (1H, dt, J = 2.7, 11.4 Hz) , 3.82-4.00 (4H, m) , 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz) , 5.79-6.01 (2H, m) Preparación 21 A una mezcla de l.l g de clorhidrato de l -amino- 1-ciclopropanmetanol, 945 mg de benzaldehído y 1.24 ml de trietilamina en 10 ml de 1, 2 -dicloroetano, se agrega 5.66 g de triacetoxiborohidruro de sodio con enfriamiento con hielo, durante 5 minutos . Después de agitar a temperatura ambiente durante" 13 horas, la mezcla se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se agita durante varias horas . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 641 mg de 1- (N-bencilamino) -1-ciclopropanmetanol . IR (Nujol) 3300-2700 cm"1 i. RMN (CDC13, d) _ : 0.50^0.77 (4H, ra) , 3.51 (2H, s) , 3.84 (2H, s) , 7.19-7.36 (5H, s) MASA 178 (M+H)+ _ Preparación 22 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 19. (2S) -2- (N-bencilamino) -4-metil-l-pentanol RMN (CDC13, d) : 0.84-0.94 (6H, m) , 1.17-1.70 (3H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 3.28 (1H, dd, J = 6.0, 10.6 Hz) , 3.66 (1H, dd, J = 3.9, 10.6 Hz) , 3.78 (2H, s) , 7.20-7.38 (5H, m) MASA 208 (M+H)+ Preparación 23 Se agregan a gotas 421 mg de cloruro de cloroacetilo a una mezüla de 600 mg de 1- (N-bencilamino) -1-ciclopropanmetanol y 702 mg de carbonato de potasio pulverizado en 6 ml de diclorometano con enfriamiento con hielo y después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla resultante se lava con ácido clorhídrico diluido y salmuera sucesivamente, y se concentra bajo presión reducida. Una mezcla del aceite obtenido por el procedimiento anterior y 380 mg de terbutóxido de potasio en 6 ml de terbutanol se agita durante 2 horas bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 10 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve con acetato de etilo y la solución de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico diluido y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 695.3 mg de un sólido de 4-bencil-5-oxo-7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano . IR (KBr) : 3100-2800, 1643 cm*1 - RMN (DMS0-d6, 6) : 0.64-1.02 (4H, m) , 3.69 (2H, s) , 4.43 (2H, s) , 4.45 (2H, s) , 7.17-7.37 (2H, m) MASA : 218 (M+H) + Preparación 24 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 21. - (5S) -4-bencil-5- (2-metilpropil) -3-morfolino IR (puro) : 1655 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.83 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33-1.60 (2H, m) , 1.79-1.92 (1H, m) , 3.08-3.17 (1H, m) , 3.56-3.79 (1H, m) , 3.82 (2H, d, J = 15.0 Hz) , 4.23 y 4.27 (2H, ABc, J = 16.7 Hz) , 5.47 (1H, d, J = 14.9 Hz) , 7.24-7.39 (5H, m) MASA : 248 (M+H) + Preparación 25 Se agrega a gotas una solución de 695.3 mg de 4-bencil- 5-oxo-7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano en 8 ml de tetrahidrofurano a una suspensión enfriada con hielo de 112 mg de hidruro de litio y aluminio en 5 ml de tetrahidrofurano, durante 20 minutos y después la mezcla se agita a 50 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla 495 mg de fluoruro de sodio. La mezcla se agita vigorosamente y se enfría con un baño de hielo. Se agrega a la misma 0.16 ml de agua y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyente" para proporcionar 334.8 mg de 4-bencil-7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano . Se hidrogena 4-bencil-7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano en 8 ml de etanol sobre hidróxido de paladio en carbono durante 2 horas a presión atmosférica. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (2 ml) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 81 mg de clorhidrato de 7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano. __ IR (KBr) : 3350, 3000-2400 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.8.4-1.10 (4H, m) , 3.75 (2H, s), 3.90-4.10 (4H, m) , 10.11 (1H, s amplio) ~ MASA: 114 (M+H) + (libre) Preparación 26 - Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 23. (3S) -4-bencil-3- (2-metilpropil) morfolino RMN (CDCI3, d) : 0.89 (3H, d, J = 6.2 Hz) , 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.20-1.40 (1H, m) , 1.40-1.61 (2H, m) , 2.17-2.27 (1H, m) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.59- 2.68 (1H, m) , 3.16 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 11.2, 7.8 Hz) , 3.59-3.83 (3H, m) , 4.04 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 7.21-7.36 (5H, m) MASA : 234 (M+H) + Preparación 27 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 23.

Clorhidrato de (3S) -3- (2 -metilpropil) morfolino RMN (DMS0-ds, d : 0.87 (3H, s) , 0.90 (3H, s) , 1.26- 1.52 (2H, m) , 1.65"-1.78 (1H, m) , 3.12-3.48 (4H, m) , 3.69 (1H, dt, J = 3.4, 12.3 Hz) , 3.87-3.95 (2H, m) MASA : 144 (M+H) + (libre) Preparación 28 Una solución de 5.0 g de 2-amino-5-bromopiridina y 6.39 g de dicarbonato de diterbutilo en 100 ml de terbutanol se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La suspensión resultante se concentra bajo presión reducida y el residuo se cromatografía en gel de sílice utilizando un eluyente de diclorometano. Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se concentran bajo presión reducida para proporcionar 3.25 g de 2- (ter-butoxicarbonilamino) -5-bromopiridina IR (Nujol) : 3210 172 1580, 1525, 1460, 1370 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.56 (9H, s) , 7.76 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz) , 7.95 (lH, d, J = 8.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.93 (1H, s amplio) Preparación 29 _=- A una solución de 5.03 g de (2R) -4-bencil-l- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina en 50 ml de diclorometano se agregan lentamente a 0°C 1.51 ml de clorofÓrmiato de 1-cloroetilo y después la mezcla se calienta a reflujo bajo agitación. Después de 5.5 horas, se remueve el solvente in vacuo y posteriormente el residuo resultante se disuelve en 20 ml de metanol y se somete a reflujo durante 0.5 horas. Después de remoción del solvente, el residuo resultante se tritura con isopropiléter para proporcionar 4.84 g de clorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina.

IR (Nujol) 3350, 1625 cm"1 RMN (DMS0-ds) d : 2.10-4.60 (15 H, m) , 6.50-9.70 (6H, m) MASA : 377 (M+H) + (libre) Preparación 30 "" Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera _similar a la de la preparación 29 (1) Clorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- [ (1H- indol-3-il)metil] piperazina IR (KBr) : 1637 cm"1 RMN (DMS0-d6) d : 2.80^4.80 (9H, m) , 6.80-10.20 (8H, m) ^ MASA 388 (M+H)+ (libre) (2) Clorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (2- naftilmetil) iperazina RMN (DMSO-d6, d) : 2.80-4.70 (9H, m) , 6.50-8.00 (10H, - m) MASA : 399 (M+H)+ (libre) (3) T Clorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- [4- — (trifluorometil) -bencil] piperazina _ IR (KBr) : 3430, 2930, 2790, 1648, 1164 cm"1 RMN (DMSO-d6, d : 2.70-5.30 (9H, m) , 6.50-7.90 (7H, m) , 9.62 (1H, s amplio) : MASA 417 (I+H)+ (libre) (4) " Diclorhidrato de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 - b i s ( t r i -fluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) piperazina IR (KBr) : 3700-3200, 1639, 1281, 1136 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 2.90-3.80 (7H, m) , 4.40-5.30 (2H, m) , 6.90-8. 0 (1 H, m) . __ MASA 317 (M+H) + (libre) Preparación 31 Se tratan 2 g de fumarato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) piperazmaconl4 ml de una-solución acuosa de hidróxido de sodio 10% y 14 ml de diclorometano. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. Una mezcla del derivado de piperazina libre que se obtiene por el procedimiento anterior, 0.76 g de carbonato de potasio y 0.43 ml de 1, 4-dicloro-2-butino en 15 ml de N,N-dimetilformamida se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 75 ml de agua y se extrae "con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de tolueno y acetato de etilo (10:1) como eluyente paraT proporcionar 1.18 g de (2R) -1-[3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -4- (4-cloro-2-butinil) -2- (2-naftilmetil) iperazina ^ IR (puro) : 3600-3100, 1638, 1275, 1127, 900 cm"1 RMN (CDC13, d) : 2.31-5.30 (13H, m) , 6.90-7.95 (10H, m) . — MASA : 553 (M+H) + Ejemplo 1 = (1) Una mezcla de 0.67 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] piperazina, 0.3 g dé clorhidrato de l-cloro-3- (3-piridil) -2-propino y 0.52 g de carbonato de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida se agita durante 5 horas a 50°C. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar 0.25 gde (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- (3 -piridil) -2-propinil] -piperazina como un jarabe . (2) Se prepara el siguiente compuesto por tratamiento de I2R) -1- [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- (3-piridil) -2-propinil] -piperazina con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo.

— Clorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [3- (3-piridil) -2-propinil] -piperazina p.f.; 180-190°C — [a]D24 6 : -10.50' (C=0.1, MeOH) IR (Nujol) : 3600-3200, 2700-2500, 1643, 1530, 1428, - " 1361, 1280 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 3.20-5.20 (11H, m) , 6.40-8.30 (10H, m) , 8.74-8.80 (1H, m) , 8.85-8.90 (2H, m) , 10.90, 11.10 (1H, m) MASA : 571 (M+H) + (libre) — Análisis Elemental Calculado para C30H24FsN40.2HC1.1.8H20 : C 53.31, H 4.41, N 8.29 Encontrado C 53.28, H 4.53, N 7.87 Ejemplo 2 Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la del ejemplo 1. (1) Diclorhidrato de (2_R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) - benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- (6-metoxipiridin-3- il) -2 -propinil] piperazina p.f. : 160-170°C [Cí]D242 : -14.72° (C = 0.55, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1648, 1617, 1494, 1430, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.05-2.20 (6H, m) , 2.80-5.20 (11H, m) , 3.90 (3H, s) , 6.50-8.40 (9H, m) MASA : 590 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C31H29FeN302 . 2HC1 . 0 . 5H20 C 55.45, H 4.80, N 6.26 " Encontrado C 55.28, H 4.86, N 6.12 (2) Clorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] 2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [3- (6-metoxipiridin-3-il) -2-propinil] piperazina ± p.f. : 183-189°C [ ]D23'9 : -21.0° (C = 0.55 MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1644, 1602, 1494, 1428, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 3.20-5.20 (11H, m) , 3.90 (3H, s) , 6.60-8.40 (11H, m) , 10.95 (1H, s amplio) , 12.00- 12.40 (2H, m) MASA : 600 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para: C3XH2SF6N402.2HC1.H20 C 53.85, H 4.37, N 8.10 Encontrado C 53.90, H 4.36, N 8.02 (3) (2R) -1- [3, 5-bis (trif luorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- iDmetil] -4- [3- (2-piridil) -2 -propinil] piperazina Ejemplo 3 ... Se liberan 0.2 g de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [3 - (2 -piridil) -2-propinil] piperazina con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 10 ml de metanol y la solución se hidrogena sobre 50 mg de paladio 10% sobre carbón activado a temperatura ambiente bajo 2-3 atmósferas.

Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para proporcionar el diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil ) benzoil] -2 - (3,4 -dimetilbencil ) -4- [3 - (2 -piridil) propil] piperazina. p.f. : 120-130°C [a]D24'5 : -12.81° (C = 0.32, MEOH) IR (Nujol) : 3600-3300, 2700-2500, 1635, 1450, 1380, 1280 cm*1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.00-5.20 (21H, m) , 6.60-7.80 (5H, , m) , 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.88 (1H, t, J = ~_ 7.0 Hz) , 8.18 (lH,"s), 8.49 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 11.20-12.20 (2H, m) "" MASA : 564 (M+H) + (libre) Z Análisis Elemental Calculado para C30H3xF6N302.HCl .2.7H20 : X C 52.59, H 5.65, N 6.13 *'- Encontrado C 52.66, H 5.78, N 5.77 Ejemplo" 4 (1) D i c l o r h i d r a t o^ d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - r~ bis (trif luorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3il)metil] -4- "7 [3- (3 -piridil) propil] piperazina - p.f. : 150-160°C [a]D22'9 : -2.86° (C = 0.42, MeOH) IR (KBr) 3600-3000, 2700-2010, 1641, 1554, 1461, 1428, 1280 cm*1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.10-5.20 (15H, m) , 6.60-8.30 (9H, m) , 8.45-8.55 (1H,~ m) , 8.80-9.00 (2H, m) , 10.95- 11.05 (1H, m) , 11.90-12.00 (2H, s amplio) MASA : 575 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H28FsN40.2HC1.1.2H20 : C 50.71, H 5.25, N 7.89 Encontrado C 50.65, H 5.35, N 7.20 (2) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trif luorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- (2-piridil) propil] piperazina p.f. : 80-100°C [C-ID23'1 •529' (C ="0.86, MeOH) IR (KBr) : 3600-3000, 2700-2500, 1637, 1617, 1460, 1282 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.20-2.40 (2H, m) , 3.10-5.20 (13H, m) , 6.60-8.30 (10H, m) , 8.49 (1H, d, J = 7.8Hz) , 8.80 (1H, d, J = 5.0Hz) , 10.90-11.05 (1H, s amplio) MASA : 575 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H2aFsN40.2HC1.1.2H20 : C 53.85, H 4.88, N 8.37 Encontrado C 53.92, H 5.30, N 7.66 (3) D i c l o rh i dra t o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- (3 -piridil) propil] piperazina p.f. : 140-145°C [ ]D22'3 : -8.33° (C = 0.30, MeOH) IR (KBr) : 3600-3000, 2700-2300, 1641, 1465, 1430, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.60-5.20 (17H, m) , 6.60-9.00 (12H, m) , 11.00 (1H, s amplio) , 11.59 (2H, s amplio) MASA : 589 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C3XH30FSN40.2HC1.2H20 : C 53.38, H 5.20, N 8.03 Encontrado C 53.47, H 5.28, N 7.51 Ejemplo 5 7 (1) Se agregan 0.04 ml de cloruro de metansulfonilo a una mezcla de 0.15 g de (Z) -3- (3-piridil) -2-propen-l-ol y 0.2 ml de trietilamina en 2 ml de diclorometano bajo -10 °C. Después de agitar a la misma temperatura durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato., de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El mesilato que se obtiene se agrega a una mezcla de 0.5 g de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] piperazina, 0.61 g de carbonato de potasio pulverizado y una cantidad catalítica de yoduro de potasio en un solvente mixto de 10 mi de acetonitrilo y 2_ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a 50 °C durante 1.5 horas y después se filtra. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 0.49 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (Z) -3- (3-piridil) -2-propenil] piperazina como un j árabe . - RMN (CDC13, d) : 1.80-5.20 (11H, m) , 5.97 (1H, dt, J — 6 . 6 , 11.7 Hz, cis) , 6.60 (1H, d, J = 11.7 Hz , cis), 6.80-8.00 (10H, m) , 8.23 (1H, s) , 8.45-8.60 (2H, m) MASA : 562 (M+h) + (2) _ Se prepara el siguiente compuesto por tratamiento de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (Z) -3- (3-piridil) -3-propenil] piperazina con cloruro de hidrógeno 3N en acetato de etilo.

D i c l o rhi drat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [ (Z) -3- (3-piridil) -2 -propenil] piperazina p.f. : 165-177°C [Cí]D229 : +14.9° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) : 3600-300JD, 2700-2500, 1641, 1457, 1427, 1359, 1280, 1184 cm"1 RMN (DMSO-de, d) : 3.00-5.20 (11H, m) , 6.40-8.40 (12H, m) , 8.70-8.85 (2H,"m), 11.05 (1H, s amplio), 12.00 (2H, m) MASA : 573 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H26FsN40.2HC1.2.5H20 : C 52.18, H 4.82, N 8.11 Encontrado C 52.34, H 4.73, N 8.01 En emplo 6 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 5. (1) ^ D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [ (E) -3- (3-piridil) -2-propenil] -piperazma p.f. 170-174°C [Cí]D24 1 : -8.50° (C = 0.20, MeOH) IR (KBr) : 3600-3000, 2700-2500, 1644, 1554, 1432, 1367, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.80-5.20 (6H, m) , 6.60-9.05 (12H, m) . MASA : 562 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H29FsN30. 2HC1 . 2 . 0H20 : C 53.74, H 5.26, N 6.27 Encontrado C 53.71, H 5.33, N 5.83 (2) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- il)metil] -4- [4- (3-piridil) -3 -butmil] piperazina RMN (CDC13, d) : 2.20-5.20 (13H, m) , 6.80-8.00 (10H, m) , 8.15 (1H, s) , .49 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 8.64 (1H, s amplio) . MASA : 585 (M+H) + (3) Clorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] - 2- (3,4-dimetilbencil) -4- [3- (lH-pirazol-1- il) propil] piperazma p.f. 73-75°C [ ]D247 : -17.30° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) : 1640 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.85-5.20 (21H, m) , 6.20-8.30 (9H, m) MASA : 553 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C28H31CIFsN40.2H20 : C 53.80, H 5.64, N 8.96 Encontrado C 53.67, H 5.56, N 7.83 Ejemplo 7 _ Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 5- (2) . (1) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [3- (2-piridil) -2-propmil] -piperazina p.f. 160-166°C [ ]D24 7 : -16.80° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) : 3600-3200, 2700-2500, 1643, 1540, 1380, 1280 cm"1 RMN (DMS0-ds, d) : 3.20-5.20 (11H, m) , 6.60-8.30 (11H, m) , 8.65 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 10.90-11.05 (1H, m) MASA : 571 (M+H) + (libre) , 607 Análisis Elemental Calculado para C30H24F6N40.2HC1.1.5H20 : C 53.74, H 4.36, N 8.36 Encontrado C 53.73, H 4.66, N 7.71 (2) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- il)metil] -4- [4- (3-piridil) -3-butinil] piperazina p.f. 175-185°C ~ [a]D21-7 : -10.30° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1641, 1459, 1428, 1368, 1282 cm*1 RMN (DMS0-d6, d) : 3.20-5.20 (13H, m) , 6.60-8.30 (9H, m) , 8.65-8.85 (2H/m) , 10.99 (1H, s) , 11.90-12.10 (2H, m) . MASA : 585 (M+H) + (libre) *** Análisis Elemental Calculado para C3XH2SF6N40.2HC1.1.2H20 : C 54.83, H 4.51, N 8.25 ;= Encontrado C 54.79, H 4.87, N 7.67 Ejemplo 8 " Una mezcla de 0.25 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [4-cloro-2 -butinil) piperazina, 0.10 g de (R) -2- (metoximetil) pirrolidina, 0.25 g de carbonato de potasio y_10 mg de yoduro de potasio en 5 ml de N, N-dimetilformamida seca se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice 'utilizando acetato de etilo como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para proporcionar 0.19 g de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [4- [ (2R) -2- (metoximetil) -pirrolidino] -2 -butinil] piperazina. p.f. 190-195°C [a]D24'8 : +9.3° (C = 0.50, MeOH) i__ IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1641, 1552, 1428, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.6-2.40 (4H, m) , 3.10-5.20 (18H, ' m) , 6.60-8.30 (8H, m) , 11.50-11.70 (3H, m) MASA : 621 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C32H34F6N402.2HC1.1.5H20 : C 53.34, H 5.46, N 7.78 Encontrado C 53.35, H 5.54, N 7.60 Ejemplo 9 _= A una mezcla de 2.6 g de ácido 3 , 5-diclorobenzoico, 5.0 g de diclorhidrato de (3R) -1-bencil -3 - (3 , 4 -dimetilbencil) piperazina y 8.54 ml de trietilamina en 80 ml de diclorometano se agregan 3.83 g de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio bajo enfriamiento con hielo, y después,- la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se filtra y evaporaTbajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo (10:1) como eluyente para proporcionar 5.58 g de (2R) -4-behcil-l- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina . IR (Nujol) : 2500, íeSS^cm"1 •ß RMN (DMSO-d6, d) : 1.90-2.30 (8H, m) , 2.55-4.80 ) 9H, ^ m) , 6.50-7.15 (5H, m) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.59 (1H, amplio) '" MASA : 467 (M+H) + Ejemplo 10 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera .similar a la del ejemplo 9. (2R) -4-bencil-l- (3,5-diclorobenzoil) -2- [ 4 - (trif luorometil) bencil] piperazina IR (puro) : 2942, 2809, 1641, 1070 c "1 -~ RMN (DMS0-d6, d) : 2.00-4.90 (11H, m) , 6.59 (1H, s) , , 7.10-7.70 (11H, m) MASA : 507 (M+H) + Ejemplo 11 A una solución de 3.23 g de (3R) -l-bencil-3- (2-naftilmetil) piperazina y 4.3 ml de trietilamina en 60 ml de diclorometano se agrega una solución de 6.0 g de cloruro de 3,5-diclorobenzoilo en 10 ml de diclorometano a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se suspende con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se tritura con una mezcla de diclorometano y hexano para proporcionar (2R) -4-bencil-l- (3,5-diclorobenzoil) -2- (2-naftilmetil) -piperazina RMN (DMS0-ds, d) : 3.00-4.70 (9H, m) , 6.66-7.86 (17H, - m) . MASA : 689 (M+H) + (libre) Ejemplo 12 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera""similar a la del ejemplo il. (2R) -4-bencil-l- (3 , 5 -diclorobenzoil) -2- [lH-indol-3-il) metil] piperazina RMN (DMSO-ds, d) : 2.10-4.60 (9H, m) , 5.76 (2H, s) , 6.70-7.68 (13H, m) MASA : 388 (M+H) + (libre) En emplo 13 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la del ejemplo 1- (1) .

D i c l o rh i dra t o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilometil) -4- [3- (3-p?ridil) -2-propmil] piperazina p.f. : 140-150°C [a]D25 9 : -9.2° (C = 0.50, MeOH) _ IR (KBr) : 3700-320J), 3000-2300, 1644, 1550, 1428, 1367, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.20^-5.20 (11H, m) , 7.00-8.65 (14H, ) , MASA : 582 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C3XH25F6N40.2HC1.2.57H20 : C 54.85, H 4.62, N 6.00 Encontrado C 54.85, H 4.56, N 5.86 Ejemplo 14 (1) Se agregan 86 mg de catalizador de Lindlar Pd-CaC03-PbO) una solución de (2R) -l- [3, 5 bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) -4- (3- (3 -piridil) -2-propiníl] piperazina en 20 ml de metanol. La mezcla se agita durante 2 horas bajo hidrógeno a 25 °C y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente mixto de hexano y acetato de etilo. Se recoletan las fracciones que eluyen más rápido, se concentran bajo presión reducida y se tratan con cloruró" de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar diclorHidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) -4- [ (2Z) -3- (3-piridil) -2 -propenil] piperazina. p.f. 130-150°C [a]D27 S : -25.20° (C = 0.25, MeOH) IR (KBr) : 3700-3200, 1646, 1280 cm"1 RMN (DMS0-ds, d) : 2.00-5.20 (11H, m) , 6.30-8.90 (16H, m) , MASA : 584 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C32H27F6N30.2HC1.3.7H20 : C 53.19, H 5.07, N 5.82 Encontrado C 53.19, H 5.21, N 5.61 (2) Se recolectan las fracciones que eluyen más lentamente, se concentran bajo presión reducida y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar diclorhidrato de (2RT-1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) -4-[3- (3-piridil) -2 -propil] piperazina p.f. 138-148°C [a]D248 : -28.60° (C = 0.25, MeOH) IR (KBr) : 3700-2200, 1646, 1280, 1135 cm"1 RMN (DMSO-d6/ d) : 2.00^-5.20 (15H, m) , 6.30-8.90 (14H, m) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C32H29FsN30.2HC1.2.9H20 : C 54.10, H 5.22, N 5.92 Encontrado C 54.11, H 5.37, N 5.70 - Ejemplo 15 _ Una mezcla de 400 mg de clorhidrato de (2R)-l-(3,5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina y 223 mg de clorhidrato de 4- (4-cloro-2-butinil)morfolino en 4 ml de acetonitrilo seco se agita a 50 °C en presencia de 534 mg de carbonato de potasio pulverizado y 32 mg de yoduro de potasio. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtra y el material insoluble sobre el filtro se lava con acetonitrilo. El filtrado y el lavado se combinan y después se concentran in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 221 mg de diclorhidrato de (2R) -1- 3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- (4-morfolino-2-butinil) piperazina p.f. 175 °C (descomposición) [a]: +6.80° (C = 0.50, MeOH) IR (Nujol) 2400, 1640, 1120 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.10-4.40 (21H, m) , 6.69 (3H, amplio), 7.06 (2H, amplio), 7.61 (1H, amplio) *~ MASA : 514 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C28H33C12N302.2HC1.2H20 : C 53.94, H 6.30, N 6.74 Encontrado C 53.86, H 6.15, N 6.41 Ejemplo 16 r Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 15 (1) Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4- — dimetilbencil) -4- (4-tiomorfolino-2-butinil] piperazina "" p.f. 128°C (descomposición) ' - s - [ ]D28'° : +6.40° (X = 0.50, MeOH) IR (Nujol) 2400, 1635 crn*1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.05-4.70 (21H, m) , 6.71 (3H, amplio), 7.04 (2H, * amplio) , 7.61 (1H, amplio) 7 MASA : 530 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C28H33Cl2N3OS .2HC1.2H20 : C 52.59, H 1530, N 6.57 Encontrado C 52.72, H 6.19, N 6.35 (2) Diclorhidrato de (2R) -?- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4- dimetilbencil) -4- [ (E) -4-morfolino-2-butenil] piperazina p.f. >230aC [a]D25-3 : +5.80° (C = 0.50, MeOH) - IR (Nujol) 3426, 2927, 1120, 970 cm"1 r" RMN (DMSO-d6, d) : 2.10-4.70 (23H, m) , 6.17 (2H, amplio), 6.69 (3H, amplio), 7.07 (2H, amplio), r" 7.63 (1H, amplio) MASA : 516 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para- C38H37C14N302.0.5H20 : ' C 56.20, H 6.40 N 7.02 Encontrado C 56.20, H 6.29, N 6.89 (3) Diclorhidrato de (2R) -1- (3, 5-diclorobenzoil) -2- [ (1H- indol -3 - il ) metil] -4 - (4-tiomorf olino-2- butinil) piperazina p.f. 175° (descomposición) *~ [ ]D2S'° : +26.0°C (C = 0.50, MeOH) - IR (Kbr) 3407, 2543, 1639 c "1 - RMN (DMSO-ds, 6) : 2.60-5.10 (21H, m) , 6.70-7.80 (8H, " m) , 11.02 (1H, s amplio) ^ MASA : 541 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C28H32C14N40S .1.5H20 : C 52.43, H 5.50, N 8.73 Encontrado C 52.34, H 5.60, N 8.42 (4) _ Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- [ (1H- indol-3-il)metil] -4-morfolino-2-butinil) piperazina p.f. 165°C (descomposición) [ ]D2S 0 : +27.50° (C = 0.50, MeOH) IR (Kbr) 3407, 1639, 1126 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.80-5.20 (21H, m) , 6.70-7.85 (8H, m) , 11.00 (1H, s amplio) MASA : 525 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C28H32C14N402.3H20 : C 51.55, H 5.87, N 8.59 Encontrado C 51.59, H 5.52, N 8.33 (5) Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (2- naf tilmetil) -4- (4-tiomorf olino-2-butinil) piperazina p.f. 154°C (descomposición) [a]D23 8 : -14.10° (C = 0.50, MeOH) IR (Kbr) 3417, 2933, 2537, 1641 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.70-5.20 (21H, m) , 6.56 (1H, amplio) , 7.08 (1H, amplio) , 7.53 (4H, amplio) , 7.89 (4H, amplio) MASA : 552 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H33C14N3OS .1.5H20 : . C 55.22, H 5.56, N 6.44 Encontrado C 55.09, H 5.64, N 6.31 (6) _ Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (2- naftilmetil) -4- (4-morfolino-2-butinil) piperazina p.f. 171° (descomposición) [ ]D233 : -15.10°C (C"= 0.50, MeOH) ~~ IR (Kbr) 3407, 2931, 2561, 1641, 971 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 3.00-5.20 (21H, m) , 6.56 (1H, amplio), 7.08 (1H, amplio), 7.53 (4H, amplio), 7.89 (4H, amplio) MASA. : 536 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H33Cl4N3O2 .H20: C 57.43, H 5.62, N 6.70 Encontrado C 57.67, H 5.68, N 6.31 (7) Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- [4- trif luoromet il ) -bencil] -4- ( 4 - t iomor f ol ino - 2 - butinil] piperazina p.f. 172°C (descomposición) [ ]D2S'4 : +15.80° (C = 0.50, MeOH) - IR (Kbr) 3430, 2917, 2524, 1641, 1068 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.70-5.20 (21H, m) , 6.69 (1H, s) , 7.10-7.30 (2H, m) , 7.62 (4H, amplio) - MASA : 570 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C27H30C14F3N3OS .0.5H20 : C 49.71, H 4.79, N 6.44 Encontrado _ C 49.37, H 5.09, N 6.30 (8) Diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- [4- _ (trifluorometil) -bencil] -4- (4-morf olíno-2- butinil) piperazina p.f. 186°C (descomposición) [a]D25-4 : +17.50° (C = 0.50, MeOH) IR (Kbr) 3421, 2935, 2553, 1644, 1068 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.80-5.20 (21H, m) , 6.72 (1H, s) , 7.10-7.40 (2H, m) , 7.64 (4H, amplio) - MASA : 554 (M+H)+ (libre) Análisis Elemental Calculado para C27H30Cl4F3N302.0.5H20 : - C 50.96, H 4.91, N 6.60 Encontrado C 50.57, H 5.05, N 6.52 Ejemplo 17 Una mezcla de 100 mg de clorhidrato de (2R)-l-(3,5-diclorobenzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina 121 mg de 3-bromo-1-propanol, 251 mg de carbonato de potasio y 24 mg de yoduro de potasio en 3 ml de acetonitrilo seco se agita a 50°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3, 4-dimetilbencil) -4- (3 -hidroxipropil) piperazina como un jarabe. Se agregan 58 mg de cloruro de matansulfonilo a una solución enfriada con hielo del alcohol que se obtiene en el sedimento anterior (210 mg) y 97.6 mg de trietilamina en 4 ml de diclorometano durante 1.5 horas. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, "se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el mesilato correspondiente. Una mezcla de mesilato que se obtiene por el procedimiento anterior, 59.1 mg de 4-aminomorfolina y 73.2 mg de trietilamina en 4 ml de metanol se agita bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla ^de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para proporcionar diclorhidrato de (2R) -1- (3 , 5-diclorobenzoil) -2- (3,4-dimetilbencil) -4- (N-morfolino-3-aminopropil) iperazina. p.f. 71°C (descomposición) [ ]D22 S : +1.00° (C = 0.50, MeOH) ' IR (Nujol) 3400, 2950, 1640, 1100 cm*1 RMN (DMS0-ds, d) : 2.10-4.70 (23H, m) , 6.68 (3H, amplio) , 7 . 06 ( 2H, amplio) , 7 . 63 ( 1H, amplio) MASA : 519 (M+H) + ( libre) Análisis Elemental Calculado para C27H38C14N402 . 2 . 5H20 : _ C 50.87, H 6.80, N 8.79 Encontrado " C 51.03, H 7.15, N 8.84 Ejemplo 18 ~~ Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 315 mg de (2R) -1- [3,5-bis (trif luorometiljbenzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) piperazina y 98 mg de 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propanal en 6 ml de diclorometano se agregan 225 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se agrega a la mezcla una solución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se agita durante varios minutos. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El 'residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para proporcionar 187.1 mg de diclorhidrato de (2R)-l-(3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4~-dimetilbencil) -4- [3- (1-metil-1H-imidazol-4- il) propil) piperazina -^ p.f. 91°C (descomposición) [«]D24'2 : -11.20° (C = 0.50, MeOH) IR (Nujol) 1640 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-5.20 (21H, m) , 6.67 (1H, s amplio), 6.90-7.20 (2H, m) , 7.44 (1H, s amplio), 7.56 (1H, s amplio), 7.67 (1H, s amplio), 8.18 (1H, s amplio), 9.03 (1H, s amplio) MASA : 567 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C29H34C12F6N40.3.5H20 : C 49.58, H 5.88, N 7.97 - Encontrado C 49.71, H 5.90, N 7.79 Ejemplo 19 Una mezcla de 500 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3_, 4 -dimetilbencil) piperazina, 168 mg de 2- (2-cloroetoxi) -etanol, 233 mg de carbonato de potasio y 56 mg" de yoduro de potasio en 10 ml de N, N-dimetilformamida se calienta con agitación a 50 °C durante 17 horas, a 60 °C durante 13 horas y a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente para proporcionar 359 mg " de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2 -hidroxietoxi) etil] piperazina.

IR (puro) : 3450, 1640, 1440, 1280, 1130 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.03-4.93 (23H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) . MASA : 533 (M+H) + Ejemplo 20 — A una solución agitada de 151 mg de cloruro de oxalilo en 3 ml de diclorometano se agregan a gotas una solución de 123 mg de sulfóxido de dimetilo en 0.25 ml de diclorometano a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregan"" 317 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] piperazina a la misma temperatura. Después de 15 minutos, la mezcla resultante se agita a^ -45 °C durante 1 hora. Se agregan 446 mg de trietilamina a -45°C, y la totalidad se agita a 0°C durante 20 minutos y después se trata con 10 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar 171 mg de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2-formilmetoxi) etil] piperazina.

IR (puro) : 3450, 1740, 1640, 1440, 1280, 1130 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.91-4.91 (22H, m) , 6.53-8.20 (6H, m) . MASA : 351 (M+H) + Ejemplo 21 A una mezcla agitada de 63 mg de clorhidrato de 3,3-dimetilmorfolina y 42 mg de trietilamina en 5 ml de diclorometano se agregan 200 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2-(3, 4-dimetilbencil) -4- [2-formilmetoxi) etil] piperazina y 120 mg de triacetoxi borohidruro de sodio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 1 hora y después se trata con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el_ residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 193 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3,4-dimet iIbenei1 ) -4- [2- [2- (3,3 -dimetilmorfolino) etoxi) etil] -piperazina como un polvo. _ _ [ ]D23 : -18.20° (C = 0.50, MeOH) IR (puro) 3450, 2600, 1640, 1430, 1280, 1140 cm"1 I RMN (DMS0-d6, d) : 1.33 (6H, s) , 2.04-5.23 (29H, m) , " 6.60-8.26 (6H, m) 7 MASA : 630 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para" C32H41F6N303.2HC1.3.32H20 : C 50.41, H 6.56, N 5.51 Encontrado C 50.41, H 6.29, N 5.31 — " Ejemplo"_22 "^ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera imilar a la del ejemplo 21. _ D i c l o rh idra t o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil ) benzoil] -2 - (3 , 4 -dime ilbencil ) -4 - [2 - ( 2 -morfolinoetoxi) etil] piperazina [ ]D23 : -21.4° (C = 0.50, MeOH) IR (puro) 3450, 2600, 1640, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 2.08-5.20 (31H, m) , 6.60-8.24 (6H, m) MASA : 602 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H37FsN3?3.2HC1.2.66H20 : C 49.87, H 6.18, N 5.82 Encontrado C 49.87, H 6.25, N 5.65 Ejemplo-23 Una mezcla de 250 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- [ (lH-indol-3 -il) metil] -4- (3 -metilsulfoniloxipropil) piperazina, 90 mg de 4-aminotiomorfolina y 180 mg de carbonato de sodio éñ 5 ml de metanol se agita a temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo-metanol (10:1) como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (3 ml) para proporcionar 62 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil )benzoil) -2- [ ( lH-indol -3 - il ) metil] -4 - [3 - (tiomorfolinoamino) ropil] piperazina como un polvo. [a]D27 : -5.80° (C = 0.50, MeOH) 1 IR (puro) 3300, 2500, 1630, 1420, 1275, 1130 c "1 RMN (DMS0-d6, d) : 2.03-5.20 (23H, m) , 6.60-8.24 (8H, _ m) , 10.95 (1H, s) MASA : 614 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C29H35C12F6NS0S . 3H20 : ~ 47 . 10 , ~H 5 . 37 , N 8 . 88 Encontrado . C 47 . 03 , H 5 . 58 , N 9 . 46 Ej emplo 24 Una mezcla de 200 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil )benzoil) - 2~- (3,4 -dimetilbencil ) -4 - ( 2 -met ilsul f oniloxiet il ) piperaz ina , 44 mg de 3-hidroximetilpiperidina y 73 mg de trietilamina en 5 ml de metanol se agita a temperatura de reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo se divide entre 30 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.2 ml) para proporcionar 85 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3,5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3, 4 -dimetilbencil ) -4- [2- (3 -hidroximetilpiperidino) etil] piperazina . [a]D25 : -5.3080° (C = 0.50, MeOH) IR (puro) 3350, 2500, 1640, 14620, 1280, 1180, 1130 cm"1 RMN (DMSO-ds, 6) : 1.0-5.20 (30H, m) , 6.66-8.31 (6H, m) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H39Cl2FgN3O2.3H20 : C 50.58, H 6.36, N 5.90 Encontrado C 50.58, H 6.24, N 5.87 Ejemplo 25 "" Uña mezcla de 600 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil )benzoil) -4- (4-cloro-2-butinil) -2- ( 2 -naftilmetil) piperazina, 197 mg de clorhidrato de 3,3-dimetilmorfolina y 420 mg de carbonato de potasio en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente en presencia de 10 mg de yoduro de potasio durante 2 días . La mezcla de reacción se divide entre 50 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y la capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo-hexano (10:1). El producto que se obtiene se. disuelve en acetato" de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 360 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) berizoil) -4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2-butiñil] -2- (2-naftilmetil) piperazina .

IR (Kbr) 3401, 2929, 2578, 2512, 1644, 1284, 1135 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.32 (3H, s) , 1.39 (3H, s) , 3.05- 5.4 (19H, m) , 7.0-8.2 (10H, m) MASA : 632 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C34H37C12FSN302.2.5H20 : C 54.48, H 5.65, N 5.61 _ Encontrado C 54.25, H 5.53, N 5.39 Ejemplo 26 Se agregan 209 mg de anhídrido acético a 94 mg de ácido fórmico. Se permite que la mezcla resultante se caliente a 50 °C durante 30 minutos y después se agrega a 200 mg de (2R)-l-[3,5-bis ( trifluorometil (benzoil) -2- (3,4 -dimetilbencil ) -4 - [3 - (morfolinoamino) propil] piperazina a temperatura ambiente. La totalidad se agita durante la noche y después se evapora bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.2 ml) para proporcionar 112 mg de clorhidrato de , (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil) -2 - (3 , 4-dimetilbencil) -4- [ (3- (N-formilmorfolinoamino) propil] piperazina. [a]D23 : -16.3° (C = 0.50, MeOH) IR (puro) 3450, 2800, 2620, 1660, 1430, 1280, 1185, 1140 cm"1 ;L RMN (DMSO-d6, d) : 1.94-5.16 (29H, ) , 6.62-8.35 (7H, m) MASA : 615 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H37ClFsN4O3.1.36H20 : C 53.34, H 5.93, N 8.29 Encontrado C 53.33, H 5.79, N 8.06 Ejemplo 27 A una mezcla de 3.71 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil) -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina, y 3.66 g de 4-formil-1- (trifenilmetü) pirazol en 80 ml de 1,2-dicloroetano se agregan 2.86 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se agrega una solución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla y la mezcla se extrae con acetato de_ etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en 40 ml de diclorometano y se agrega a una mezcla de 30 ml de ácido trifluoroacético y 15 ml de anisol. Después de agitar durante 7.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se suspende con 150 ml de hidróxido de sodio 10% y bicarbonato de sodio acuoso, y se extrae con diclorometano. El extracto se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, sucesivamente, y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:7) para proporcionar 2.84 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil )benzoil] -2- (3,4 -dimetilbencil ) -4 - (4 -pirazolilmetil) piperazina. RMN (DMSO-ds, d) : 2.04-2.14 (6H, m) , 2.60-4.76 (11H, m) , 6.49-6.54 (1H, m) , 6.86-6.96 (2H, m) , 7.45 (2H, s amplio), 7.64-7.68 (2H, m) , 8.14 (1H, m) MASA : 525 (M+H) + Ejemplo 28 Se agregan 158 mg de carbonato de potasio y 0.045 ml de 2-bromoetanol a una solución de 300 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] - 27- (3,4-dimetilbencil) -4- (4 -pirazolilmetil) piperazina en 3 ml de N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente con agitación. Después de agitar a 100 °C durante 5 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae" con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión- reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (30 ml) sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:7) para proporcionar 255.2 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4- dimetilbencil) -4- [ [1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] metl?] piperazina. IR (KBr) 1640 cm*1 """ RMN (DMSO-ds, d) : 2.04-2.15 (6H, m) , 2.60-4.80 (11H, m) , 3.67-3.75 (2H, m) , 4.10 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 4.86 (1H, t, J = 5.3 Hz) , 6.50-6.56 (1H, m) , 6.90- 6.98 (2H, m) , 7.36 (1H, s amplio) , 7.43 (1H, s amplio), 7.61 (1H, s amplio), 7.67 (1H, s amplio) , 8.13 (1H, s amplio) . MASA : 569 (M+H) + Ejemplo 29 A una solución de 152 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil ) -4- [ [1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol-4-il] metil] piperazina en 2 ml de acetato de etilo se agregan 0.48 ml de trietilamina y 0.027 ml de cloruro de metansulfonilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera sucesivamente, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se disuelve con 2 ml de N, N-dimetilformamida y se agregan 0.028 ml de morfolina, 74 mg de carbonato de potasio y 13 mg de yoduro de potasio. Después de agitar a 70 °C durante 6 horas, la mezcla se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera sucesivamente, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en" acetato de etilo (0.2 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla se le agrega hexano, se filtra, se seca sobre presión reducida para proporcionar 188.7 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimet ilbencil ) -4- [ [1- (2-morf olinoetil) -lH-pirazol-4-il] metil] piperazina como un sólido. "*"* p.f. : 115-116°C [Cí]D25 : -9.70° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 1640 cm"1 7 RMN (DMSO-dg, d) : 2.06-2.16 (6H, m) , 2.85-5.00 (23H, m) , 6.60-6.64 (1H, m) , 6.91-7.08 (2H, m) , 7.57 (1H, s) , 7.74 (1H, s amplio) , 7.78 (1H, s amplio) , =_ 8.10 (1H, s amplio) , 8.18 (1H, s amplio) - MASA : 638 (M+H) + (libre) Ejemplo 30 Una solución de 200 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- (4-cloro-2 -butinil ) -2 - ( 2 -naftilmetil) piperazina, 47 mg de 3- (aminometil) piridina y 0.08 ml de trietilamina en 2 ml de acetonitrilo se agita bajo reflujo durante 3 horas y se evapora bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 ml) utilizando diclorometano-metanol (30:1) como eluyente. El aceite que se obtiene se disuelve en acetato de etilo yí_se trata con una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla se evapora bajo presión reducida para proporcionar 60 mg de triclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis ( trifluorometil )benzoil] -4- [4- (3 -piridilmetilamino) -2 -butinilf -2- (2-naftilmetil) piperazina como un polvo. [a]D29 -20.80° (C = ÓT25, MeOH) IR (puro) 3650-3100, 2750-1950, 1630, 1273, 1122 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.60-5.30 (16H, m) , 7.00-9.10 (14H, m) MASA : 625 (M+H) + ( libre) Análisis Elemental Calculado para C34H33C13FSN40 . 3 . 3H20 : C 51.43, H 5.03, N 7.06 Encontrado C 51.42, H 4.91, N 6.78 Ejemplo 31 2 Una mezcla de 300 mg de (2R)-l-[3,5-bis (tr fluorometil) benzoil] -4- (4-cloro-2-butinil) -2- (2 -naftilmetil) piperazina, 94 mg de cis-2 , 6-dimetilmorfolina y 210 mg de carbonato de potasio pulverizado en 5 ml de N,N-dimetilformamida seca se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (4:1) como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 170 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4-cis-2, 6^dimetilmorfolino) -2-butinil] -2- (2 -naftilmetil) piperazina IR (Kbr) 3428, 2931, 2559, 1644, 1432, 1282, 1184 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.13 (3H, s) , 1.16 (3H, s) , 2.60- 5.40 (21H, m) , 7.00-8.15 (10H, m) — MASA : 632 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C34H37C12FSN302.2H20 : - C 55.14, H 5.58, N 5.67 T Encontrado C 54.89, H 5.59, N 5.31 Ejemplo 32 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la del ejemplo 31.

Clorhidrato de 1, 3 [bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (2-metilt?azol-4-il)metil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 2.65 (3H, s) , 3.00-5.20 (11H, m) , 6.80-8.24 (9H, m), 'l0.93 (1H, d amplio) MASA : 567 (M+H) + (libre) Ejemplo 33 _. A una solución agitada de 943 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina y 880 mg de carbonato de potasio en 10 ml de dimetilformamida se agregan 0.2 ml de bromuro de propargilo a temperatura ambiente. Después*"de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y "se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1) como un eluyente para proporcionar 1.09 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) - 4 -propargilpiperazina como un aceite. RMN (DMS0-d6, d) : 2.00-2.20 (6H, m) , 2.20-5.00 (12H, ' m) , 6.60-8.20 (6H, m) MASA : 483 (M+H) + Ejemplo 34 Una mezcla de 286 mg de (2R)-l-[3,5-bis ( trifluorometil ) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) - 4 -propargilpiperazina, 118 mg de clorhidrato de (3S) -3-isopropilmorfolina y 92 mg de N,N-diisopropilamina en 3 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente. Se agregan 22 mg de paraformaldehído y 10 mg de cloruro de cobre (I) y la totalidad se agita durante 30 minutos y después se calienta a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 190 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- ( (3S) -3-isopropilmorfolino) -2-butinil] -2- (3, 4-dimetilbencil) piperazina. IR (KBr) 3438, 2971, 2551, 1644, 1438, 1282, 1216, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.09-2.17 (6H, m) , 2.36 (1H, m) , 2.60-5.30 (22H, m) , 6.60- 8.30 (6H, m) MASA : 624 (M+H) + (libre) Ejemplo 35 Una mezcla de 150 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- (4-cloro-2-butenil) -2- (3,4-dimetilbencil) piperazina, 47 mg de clorhidrato de (3S) -3-isopropilmorfolina y 117 mg de carbonato de potasio pulverizado en 1 ml de N, -dimetilformamida seca se agita a 50 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 110 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- ( (3S) -3-isopropilmorfolino) -2-butenil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina. IR (KBr) 3430, 2971, 2661, 1644, 1434, 1280, 1135, 985, 680 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 1.01 (6H, m) , 2.00-2.20 (6H, m) , 2.40 (1H, m) , 2.60-5.20 (24H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) MASA : 626 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C33H43C12FSN302.3H20 : C 52.66, H 6.56, N 5.58 Encontrado C 52.45, H 6.55, N 5.49 Ejemplo 36 A una solución agitada de 133 mg de (2R)-l-[3,5- bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2- ( (3R, 3S) - 3 -hidroximetilpiperidino) etil] piperazina en 1 ml de N,N- dimetilformamida se agregan 109 mg de hidruro de sodio 60% a temperatura de un baño de hielo-sal. Se agrega una solución de 53 mg de yoduro de etilo en 0.5 ml de N, N-dimetilformamida y la totalidad se agita durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en 20 ml de aguaT^y se extrae con acetato dé~etilo. El extracto se lava con salmuera y se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (10:1) como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 101 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5- 20 bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2- ( (3R, 3S) - 3-etoximetilpiperidino) etil] piperazina. [a]D23 : -8.0° (C = 0.50, MeOH) - IR (KBr) 3400, 2630, 2540, 1645, " 435, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.72-5.24 (32H, m) , 1.12 (3H, t) , 6.62-8.26 (6H, m) MASA : 614 (M+H) + (libre) Ejemplo 37 El mesilato requisito se prepara por el tratamiento de cloruro de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- (2-hidroxietil) iperazina con cloruro de metansulfonilo. Una mezcla de 200 mg del mesilato y 66 mg de clorhidrato de 4-hidroximetilpiperidina en 1 ml de metanol se calienta a reflujo en presencia de 150 mg de carbonato de potasio. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (5:1) como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y "se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 32 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [2- (4-hidroximetilpiperidino) etil] - 2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina. [a]D26 : -5.8° (C = 0.50, MeOH) ~"~ IR (KBr) 3370, 2600, 1645, 1430, 1280, 1180, 1140 cm"1 " RMN (DMSO-dg, d) : 1.40-5.24 (30H, m) , 6.60-8.24 (6H, , m) , 8.45 (1H, s) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H37FSN302.2HC1.4.85H20 : C 48.36, H 6.57, N 5.64 Encontrado ~ C 48.31, H 5.95, N 4.96 Ejemplo 38 ' Una mezcla de 150 mg de (2R)-l-[3,5-bis ( trifluorome il ) benzoil] -4- (4 -cloro- 2 -butinil ) -2 - (3,4-dimetilbencil) piperazina, clorhidrato de (3S) -3-etilmorfolina y 117 mg de carbonato de potasio pulverizado en 1 ml de N,N-dimetilformamida seca se agita a 50 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 10 ml de agua y se extrae con acetato, de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo que se obtiene se purifica por cromatogafía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente.. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 177 mg de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) enzoil] -4- [ 4 - ( (3S) -3 -etilmorfolino) -2-butinil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina. [a]D26 : 4.8° (C = 0.50, MeOH) IR (puro) 3430, 2580, 1645, 1435, 1280, 1180, 1135 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.27 (3H, t) , 1.45-5.20 (28H, m) , 6.64-8.28 (6H, m) MASA : 610 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C32H37FgN302.2HC1.3.5H20 : C 51.55, H 6.22, N 5.64 Encontrado C 51.61, H 6.02, N 5.60 Ejemplo 39 Se prepara el mesilato requisito por el tratamiento de 150 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- (2 -hidroxietil) piperazina con 37 mg de cloruro de metáñsulfonilo. Una mezcla del mesilato y 51 mg de clorhidrato de (3S) -3-etilmorfolina en 1 ml de N,N-dimetilformamida se calienta a 50°C en presencia de 85 mg de carbonato de potasio. Después~~de 2 horas, la mezcla se reacción se vierte en 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del solvente, el residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El producto que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 45 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4-[2-((3S)-3-etilmorfolino) etil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina.

[ ]D24 : 1.60° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 3430, 2610, 1645, 1435, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 0.95 (3H, s) , 1.16-5.20 (28H, m) , 6.64-8.24 (6H, m) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H37F6N3O2.2HC1.1.8H20 : C 52.15, H 6.21, N 6.08 Encontrado C 52.15, H 6.42, N 6.00 Ejemplo 40 Una mezcla de 200 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- (2 -metilsulfoniloxietil) -2- (2-naftilmetil) piperazina, 73 mg de diclorhidrato de 3-(N-metilaminometil) piridina y 120 mg de trietilamina en 5 ml de metanol seco se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (10:1) como eluyente para proporcionar un producto oleoso,"^el cual se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.5 ml) para proporcionar 78 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [2- [ (N-metil-N- (3-piridilmetil) amino] etil] -2- (2-naftilmetil) piperazina. [ ]D2S : -12.9° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 3410, 2600, 1640, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.40-5.28 (15H, m) , 2.74 (3H, s) , 7.00-9.10 (14H, m) MASA : 615 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C33H32F6N40.2HC1.4.6H20 : C 51.45, H 5.65, N 7.27 Encontrado C 51.40, H 5.35, N 7.07 Ejemplo 41 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 40. i- D i c l o rhidrat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [N-metil-N- (3 -piridilmetil) amino] etil] -piperazina [ ]D24 : -0.8° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 3400, 2600, 1640, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-ds, 6) : 1.12-5.20 (15H, m) , 2.84 (3H, s) , I 6.63-9.00 (12H, m) , 10.95 (1H, s) ^ MASA : 604 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C3xH3XFgNsO .2HC1.4.5H20 : -r C 49.15, H 5.59, N 9.24 Encontrado C 49.19, H 5.41, N 9.08 Ejemplo 42 7 A una mezcla agitada de 500 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [N- (1-piperazinil) carbamoilmetil] piperazina y 302 mg de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se agrega una solución de 192 mg de 4-bromobutanoato de bencilo en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 24 horas . Como una parte del material inicial que permanece, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregan 192 mg de 4-bromobutanoato de bencilo, 310 mg de carbonato de potasio y 2 ml de N,N dimetilformamida. La totalidad se agita a temperatura ambiente durante 7 horas y después se diluye con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (5:1) como éluyente para proporcionar 296 mg de (2R)-l-[3,5-bi s ( tri fluorometil ) benzoil ] -4 - [N- [4 - ( 3 -benciloxicarbonilpropil) piperazin-1-il] carbamoilmetil] -2- [ (1H-indol-3-il) metil] piperazina.

IR (puro) : 3250, 1720, 1670, 1630, 1430, 1350, 1270, 1120 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.60-3.66 (25H, m) , 5.10 (2H, s) , 6.80-7.86 (8H, m) , 7.32 (5H, s) , 8.21 (1H, s) MASA : 773 (M+H) + Ejemplo 43 Una mezcla de 1.3 g de (2R)-l-[3,5-b i s ( t r i f l u o r ome t i l ) b e n z o i l ] - 4 - [ N - [ 4 - ( 3 -benciloxicarbonilpropil)piperazin-l-il] -carbamoilmetil] -2- [ (1H-indol-3"^il) metil] piperazina, 265 mg de formiato de amonio y 130 mg de paladio 10% sobre carbón activado en 2.5 ml de agua y ml de etanol se calienta a 70 °C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto se tritura con éter etílico para proporcionar 1.19 g de (2R) -l- [3 , 5-bis ( trifluorometil )benzoil] -4- [N- [4- (3 -carboxipropil) piperazin-1-il] carbamoilmetil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] piperazina como un polvo. [a]D28 : -18.60° (C =^0.50, MeOH) IR (puro) 3200, 1680, 1620, 1425, 1275, 1120 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.72-4.60 (25H, m) , 6.71-7.93 (8H, m) MASA : 683 (M+H) + Z Ejemplo 44 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 5-(l) . (1) (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4-[(2E)-3- [ (3R) -4- (ter-butoxicarbonil)morfolin-3-il] -2-propenil] - 2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina IR (puro) 2973, 1697, 1645 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.39 (9H, s) , 2.00-2.16 (6H, m) , 2.48-5.00 (18H, m) , 5.40-5.80 (2H, m) , 6.60-6.80 (1H, m) , 6.90-7.20* (2H, m) , 7.30-7.70 (3H, m) , 8.13 (1H, s amplio) MASA : 670 (M+H) + _ (2: (2R) -1- [3, 5-bis (trif luorometil) benzoil] -4- [(2E) -3- [ (2R, 2S) -4- (ter-butoxicarbonil) morf olin-2-il] -2- propenil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.41 (9H, s) , 2.08-2.16 (6H, m) , 2.50-4.80 (18H, m) , 5.55-5.85 (2H, m) , 6.60-6.80 (1H, m) , 6.90-7.20 (2H, m) , 7.30-7.70 (2H, m) , 8.13 (1H, s amplio) MASA : 670 (M+H) + Ejemplo 45 Una solución de 1.36 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [ (2E) -3- [ (3R) -4- (ter-b u t o x ic arbonil) morfolin-3-il] -2-propenil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina en 13 ml de acetato de etilo se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (3.12 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas y después a 40 °C durante horas . La solución se diluye con hexano y se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida para proporcionar 1.11 g de diclorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- [ (2E) -3 - [ (3R) -3-morf olinil] - 2 -propenií] piperazina como un polvo blanco. p.f. : 125-232°C [ ]D2S : -12.00° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 1645 cm*1 = RMN (DMSO-dg, d) : 2.10-2.18 (6H, m) , 2.70-5.10 (18H, ) , 5.80-6.25 (2H, m) , 6.60-6.70 (1H, m) , 6.90- 7.20 (2H, m) , 7.39-7.69 (2H, m) , 8.15-8.20 (1H, m) , 9.60-10.0 (2H, m) MASA : 570 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para"C29H33F6N302.2HC1.1.0H20 : C 52.73, H 5.65, N 6.36 ~ Encontrado C 52.65, H 5.76, N 6.26 Ejemplo 46 A una solución de 500 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4 -dimetilbencil ) -4 - (4-pirazolilmetil) piperazina y 225 mg de bromoacetato de ter-butilo en 7.5 ml de N, N-dimetilformamida se agregan 390 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agita a 60°C durante 7 horas. Se agrega agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrae con acetato"de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) como eluyente para proporcionar (2R) -l- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [ [1- (ter-butoxicarbonilmetil) -1H-pirazol 4-il] metil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina como un aceite. RMN (DMSO-ds, d) : 1.01 (9H, s) , 2.05-2.15 (6H, s) , 2.52-4.90 (11H, m) , 4.90 (2H, s) , 6.53-6.58 (1H, m) , 6.90-7.00 (2H, a) , 7.41 (2H, s) , 7.65 (2H, s) , ~ 8.13 (1H, s amplio) MASA : 639 (M+H) + Ejemplo 47 Una solución de 425 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [ [1- (ter-butoxicarbonilmetil) -1H-pirazol-4-il] metil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina en 2.5 ml de diclorometano se trata con 2.5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se ajusta a pH 7.4 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se evapora bajo presión_ reducida. El residuo se lava con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1), y la solución se evapora bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metanol y cloroformo (1:9) como eluyente y la cristalización subsecuente a partir de acetato de etilo, éter isopropílico y hexano para proporcionar 395 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [ [1- (carboximetil) -1H-pirazol"-4-il] metil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina como un polvo blanco . p.f. : 223-230°C [«] •15.10° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 1683, 1604 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.06-2.15 (6H, m) , 2.52-4.90 (11H, m) , 4.54 (2H, s) , 6.50-6.60 (1H, m) , 6.90-7.00 (2H, m) , 7.31 (1H, s) , 7.40 (1H, s) , 7.57-7.64 (2H, m) , 8.14 (1H, s) Ejemplo 48 A una solución de" 120 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [ [1- (carboximetil) -lH-pirazol-4-il] metil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) piperazina en 1 ml de tetrahidrofurano se agregan 176 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 240 mg de" clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida y 0.11 ml de morfolina a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se suspende con agua, y se extrae con acetató""de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:9) como eluyente para proporcionar 76.7 mg de un aceite crudo. El aceite se disuelve en 0.7 ml de acetato de etilo y se agrega cloruró^ de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.15 ml) a temperatura ambiente. Después de la adición de éter isopropílico, el precipitado resultante se separa por filtración y se seca bajo presión reducida para proporcionar 40 mg de clorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [ [1- (morfolinocarboximetil ) -lH-pirazol-4-il] metil] piperazina como un polvo . p.f. : 120-130°C - [ ] D2S : - 19 . 40 ° (C = 0 . 25 , MeOH) IR (KBr) 1649 cm"1 *_ RMN (DMSO-dg, d) : 2.06-2.16 (6H, m) , 2.52-5.00 (19H, m) , 5.19 (2H, s) , 6.55-6.62 (1H, m) , 6.92-7.03 (2H, m) , 7.44 (lUT S) , 7.66-7.68 (2H, m) , 7.92 (1H, s amplio), 8.19 (1H, s amplio) MASA : 652 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C22H3SFsN503.HCl .2.6H20 : T C 52.30, H 5.65, N 9.53 Encontrado . C 52.58, H 5.63, N 9.22 Ejemplo 49 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 34.

D i c l o rh i drat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 ,4-dimetilbencil) -4- [4- [ (3S) -3-(2-metiipropil) morfolino] -2-butinil] piperazina p.f. : 125-138°C [ ]D2S : +13.90° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 1645 cm*1 RMN (DMSO-ds, d) : 0.80-1.80 (9H, m) , 2.02-2.18 (6H, m) , 2.83-5.13 (20H, m) , 6.60-6.70 (1H, m) , 6.96- 7.14 (2H, m) , 7.46 (1H, s amplio) , 7.67 (1H, s amplio) , 8.16 (1H, s amplio) - MASA : 638 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C34H43Cl2FgN302.1.1H20 : C 55.91, H 6.24, N 5.75 Encontrado " C 56.24, H 6.75, N 5.74 Ejemplo 50 _ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la del ejemplo 31.

D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - " 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- (7-oxa-4-azaspiro [2.5] octan-4-il] -2 -but inil] piperazina [<X]D27 9 : -9.70° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) 3700-3000, 2700-2200, 1645, 1534, 1463, 1280, 1184 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.90-1.00 (4H, m) , 3.00-4.70 (19H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) MASA : 608 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C32H35F6N302.2HC1.2H20 : C 53.64, H 5.77, N 5.86 Encontrado C 53.92, H 6.05, N 5.61 Ejemplo 51 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1- (1) (1) (2R) -1- [3,5-bis(trifluorometil)benzoil] -2- [ (lH-indol-3- il) metil] -4- [3- (4-metoxipiridin-3 -il) -2-propinil] - piperazina RMN (CDC13, d) : 2.00^5.20 (11H, m) , 3.92 (3H, s) , 6.80-8.00 (11H, m) , 8.30 (1H, s amplio) MASA : 601 (M+H) + (libre) (2) (2R) -1- [3,5-bis ( trifluorometil )benzoil] -2- (3,4- dimetilbencil) -4- [3- (4-metoxipiridin-3-il) -2-propinil] - piperazina RMN (CDC13, d) : 2.00-5.20 (17H, m) , 3.93 (3H, s), 6.60-8.80 (9H, m) , 8.02 (1H, s) , 8".30-8.50 (1H, m) MASA : 590 (M+H) + E emplo 52 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 5- (2) (1) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [3- (4-metoxipiridin-3-il) -2-propinil] -piperazina _^ p.f. : 162-167°C ~ [a]D26'6 : +4.90° (C = 0.50, MeOH) - IR (KBr) 3700-3300, 2700-2300, 1641, 1502, 1430, 1363, 1280 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.00-5.20 (14H, m) , 6.60-8.30 (9H, m) , 8.80-9.90 (2H, m) , 10.96 (1H, s amplio) MASA : 601 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C31H2SFsN402.2HC1.2.2H20 : C 52.16, H 4.91, N 8.32 Encontrado C 52.21, H 4.58, N 7.86 (2) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [3- (4-metoxipiridin-3-il) -2-propinil] -piperazina p.f. : 150-153°C [Cí]D24'9 : -7.45° (C = 0 55, MeOH) IR (KBr) 3600-3300, 2700-2200, 1639, 1500, 1430, 1317, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.20 (6H, m) , 2.80-5.20 (11H, m) , 6.60-7.80 (6H, m) , 8.20 (1H, s amplio) , 8.81- 8.97 (2H, m) MASA : 590 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C31H29F6N302.2HC1.2.2H20 : C 52.97, H 5.27, N 5.93 Encontrado C 53.03, H 5.08, N 5.98 E emplo 53 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 3. (1) I D i c l o r h i d r a t o _ d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - =* bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- _T [3- (4-metoxipiridin-3-il) propil] -piperazina 77 p.f. : 165-170°C [a]D24'9 : -1.91° (C = 0755, MeOH) IR (KBr) 3700-2300, 1643, 1502, 1432, 1363, 1280, 1222 cm"1 — RMN (DMS0-d6, d) : 2.00-2.30 (2H, m) _ , 2.60-5.20 (16H, - m) , 6.60-8.30 (9H, m) , 8.70-8.90 (2H, m) , 10.95 (1H, s amplio) , 11-60-1180 (2H, ra) MASA : 605 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C3XH30FgN402.2HC1.2.8H20 : C 51.15, H 5.21, N 7.70 Encontrado C 51.11, H 5.40, N 7.61 (2) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [3- 7 (4-metoxipiridin-3-il) -propil] piperazina - p.f. : 159-168°C — ta^D26 9 : -10.91° (C = 0.55, MeOH) „ IR (KBr) 3600-3300, 2700-2300, 1643, 1502, 1430, 1361, 1280 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.20 (21H, m) , 4.13 (3H, s) , 6.60-7.80 (6H, m) 8.20-8.30 (1H, m) , 8.70-8.90 (2H, m) , 11.60-11.90 (2H, m) MASA : 594 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C31H33FgN302.2HC1.2.4H20 : C 52.50, H 5.97, N 5.60 Encontrado C 52.46, H 5.65, N 5.92 Ejeraplo 54 Una solución de 127 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- [6- (ter-butoxicarbonilamino) piridin-3 -il] -2-propinil] piperazina preparada de una manera similar a la del ejemplo 5- (1) y 5 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El jarabe que se obtiene se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 80 mg de diclorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) -metil] -4- [3- (6-aminopiridin-3-il) -2 -propinil] piperazina. p.f. : 190-195°C [a]D24'° : -13.47° (C = 0.23, MeOH) IR (KBr) 3600-3000, 2700-2500, 1668, 1619, 1428, 1359, 1280 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.00-5.20 (11H, m) , 6.60-7.50 (6H, m) , 7.70-8.30 (5H, m) , 8.20-8.50 (2H, m) , 11.95- 11.10 (1H, s amplio) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis Elemental Calculado para C30H2SFgN5O .2HC1.2.5H20 : - C 51.22, H 4.58, N 9.95 Encontrado C 51.17, H 4.40, N 9.27 Ejemplo 55 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 54.

D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [3 - (6-aminopiridin-3-il) -2-propinil] -piperazina _ p.f. : 183-189°C IR (KBr) : 3600-2500, 1É>44, 1596, 1525, 1375, 1280 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.25 (6H, m) , 2.80-5.25 (13H, m) , 6.60-8.40 (9H, m) , 8.00-8.80 (2H, m) MASA: 575 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C30H28FsN4O • 2HC1 • 1.5H20 : C 53.42, H 4.93, N 8.31 Encontrado : C 53.08, H~5.01, N 8.12 Ejemplo 56 _ _ Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 5. (1) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- ( 2 - naf tilmetil) -4- [3- (2-piridil) -2-propinil] piperazina IR (KBr) : 3700-3200, 1641, 1278, 1136 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.2?"-4.00 (9H, m) , 4.30-5.20 (2H, m) , 7.00-8.65 (14H, m) MASA : 582 (M+H)+, 467 — (2) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (2E) -3- (3-piridil) -2-propenil] piperazina p.f. : 195-203°C [?]D24 9 : -11.20° (C=0.50, MeOH) IR (KBr) : 3600-330, 2700-2500, 1644, 1430, 1363, 1280, 1184 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.00-5.20 (11H, m) , 6.60-7.60 (6H, m) , 7.70-9.00 (8H, m) , 11.00 (1H, s amplio) , 12.00- 12.40 (2H, m) MASA : 573 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C30H2SFgN4O • 2HC1 -2.5H20 : C 52.18, H 4.82, N 8.11 Encontrado : C 51.94, H 4.77, N 7.77 (3) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benz"óil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [ (2Z) -3- (3-piridil) -2-propenil] -piperazina p.f. : 170-174°C [a]D23-0 : -7.30° (C=0.50, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1644, 1550, 1430, 1363, 1280 cm*1 RMN (DMS0-ds, d) : 2.00r2.30 (6H, m) , 2.80-5.20 (11H, m) , 6.40-8.40 (10H, m) , 8.70-8.85 (2H, m) , 12.00-12.20 (2H, m) MASA : 562 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C30H29FsN3O • 2HC1 • 2.5H20 : C 53.03, H 5.34, N 6.18 Encontrado : C 52.99, H 5.41, N 5.91 (4) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- il)metil] -4- [4- (2-piridil) -3-butinil] piperazina ^ RMN (CDC13, d) 1.80-5.20 (13H, m) , 6.80-8.00 (12H, m) , 8.19 (1H, s) , 8.55 (1H, d, J = 4.0Hz) MASA : 585 (M+H) + Eieraplo 57 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 5. (l) Diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5 -bis- ( trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbenc?l) -4- [3- (6- metoxipiridin-3-il) ropil] -piperazina p.f. : 127-137°C [ ]D22 5 : -15.93° (C=0.16, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2500, 1646, 1556, 1434, 1280, 1184 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.90-5.20 (21H, m) , 3.84 (3H, s) , 6.60-7.30 (4H, m) , 7.40-7.80 (3H, m) , 8.00-8.30 (2H, m) MASA : 594 (M+H) + (libre) Anál isis elemental calculado para C3XH33F6N302-2HC1-1.2H20: C 54.11, H 548, N 6.11 Encontrado : C. 54.09, H 5.75, N 5.83 (2) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [3- (6-metoxipiridin-3-il) propil] piperazina p.f. : 195-200°C [ ]D22's : -2.03° (C=0.32, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2700-2300, 1644, 1556, 1494, 1432, 1363, 1280, 1180 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.20^-5.20 (15H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.60-8.30 (11H, m) , 10.95 (1H, s amplio), 11.60-11.80 (2H, m) MASA : 605 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C3XH30F6N4O2 • 2HC1 • 1.5H20 : C 52.58, H 5.01, N 7.95 Encontrado : C 52.89, H 5.40, N 7.63 (3) D i c l o rhi dra t o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2-naftilmetil) -4- [3- (2- piridil) ropil] piperazina [a]D26-8 : -27.60° (C=0.50, MeOH) IR (KBr) : 3700-3000, 2700-2200, 1647, 1279, 1136 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.20-4.30 (13H, m) , 4.40-5.40 (2H, m) , 7.00-8.90 (14H, m) MASA : 586 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C32H29FSN30-2HC1 -2.5H20 : C 54.63, H 5.16, N 5.97 Encontrado : C 54.55, H 5.37, N 5.56 (4) D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [4- (2 -piridil) util) piperazina p.f. : 155-160°C [a]D27 0 : +9.50° (C=0.10, MeOH) IR (KBr) : 3700-3000, 2700-2200, 1641, 1459, 1428, 1280, 1137 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.70-2.20 (4H, m) , 2.60-5.20 (13H, m) , 6.60-8.80 (12H, m) , 11.00 (1H, s amplio) , 11.40- 11.80 (2H, m) MASA : 589 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C31H30FSN40-2HC1 -2.0H2O : C 53.38, H 5.20, N 8.03 Encontrado : C 53.34, H 5.38, N 7.78 Ejemplo 58 Una mezcla de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] - 2- [ (lH-indol-3-il) metil] piperazina (0.83 g) , -bromfenilacetato de metilo (0.42 g) , carbonato de potasio (1.0 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agita a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y los precipitados resultantes se recolectan por filtración. Los precipitados se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros, (2R,2S) -2- [ (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol- 3-il)metil] piperazin-4-il] -2-fenilacetato de metilo (1.00 g) . RMN (CDC13, d) : 2.00-5.20 (4H, m) , 3.69 (3H, s) , 6.70- 8.20 (14H, m) 7 MASA : 604 (M+H) + (libre) Ejemplo 59 Una solución de una mezcla de los diastereoisómeros, (2R,2S) -2- [ (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol- 3-il) metil] piperazin-4-il] -2-fenilacetato de metilo (360 mg) en hidróxido de sodio 1N (1.5 ml) en metanol (5 ml) se agita a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida hasta una solución acuosa. La solución se diluye con agua y la solución se vuelve acida (aproximadamente pH 5) con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros, ácido ( 2R , 2 S ) - 2 - [ ( 2R) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) enzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -piperazin-4-il] -2-fenilacético (0.33 g) . _- RMN (CDC13, d) : 2.20-5.80 (10H, m) , 6.60-8.20 (14H, m) MASA : 590 (M+H) + (libre) Ejemplo 60 Se agregan a gotas 0.116 ml de cloroformiato de isobutilo a una suspensión de la mezcla de diastereoisómeros, 0.5 g de ácido (2R,2S) -2- [ (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) -metil [piperazin-4-il] -2-fenilacético y 0.103 ml de N-metilmorfolina en 3 ml de 1, 2-dimetoxietano bajo -18°C.

Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se agrega una solución de 32 mg de borohidruro de sodio en 0.5 ml de agua a_ la mezcla, todo de una vez. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega una solución de hidróxido de sodio 1 N a la mezcla y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un eluyente mezclado de diclorometano y metanol . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros, 0.42 g de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (IR, ÍS) -1-fenil-2-hidroxietil] iperazina. - RMN (CDC13, d) : 1.90-5.^20 (13H, m) , 6.60-8.20 (14H, ?¡n MASA : 576 (M+H) + Ejemplo 61 Se agregan 0.058 ml de cloruro de metansulfonilo a una solución de la mezcla de diastereoisómeros, y 0.36 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil+ -2- [ (lH-indol-3 -il) metil] -4- [ (IR, ís -1-fenil-2-hidroxietil] piperazina y 0.16 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano bajo -18°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregan a la mezcla 0.058 ml adicionales de cloruro de metansulfonilo y 0.16 ml de trietilamina. Después de agitar en la misma temperatura durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar el mesilato correspondiente . Una mezcla del mesilato y 0.4 ml de morfolina en 1,4-dioxano se agita a 50° durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para proporcionar un jarabe, el cual se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar la mezcla cruda de diastereoisómeros, la cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un eluyente mixto de diclorometano y metanol. Se recolectan las fracciones que eluyen más rápido, se evaporan bajo presión reducida y se tratan con cloruro "de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar un diastereoisómero de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (IR o ÍS) -1-fenil-2-morfolinoetil] -piperazina. -"- p.f. : 203-207°C [ ]D21'7 : -6.0° (C=0.25, MeOH) - IR (KBr) : 3700-3300, 3100-2200, 1641, 1450, 1432, 1363, 1280 cm"1 - RMN (DMSO-dg, d) : 2.40-5.20 (20H, m) , 6.60-8.30 (8H, m) , 10.95 (1H, s) r MASA : 644 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C34H34F6N402 • 2HC1 - 2/3H20 : C 55.97, H 5.97, H 5.16, N 7.68 Encontrado : C 55.98, H 5.48, N 7.26 ".- Se recolectan las fracciones que eluyen más lentamente, se evaporan bajo presión reducida y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar un diastereoisómero de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [ (ÍS o IR) -l-fenil-2-morfolinoetil] piperazina, " p.f. : 207-212°C [0C]D21-7 : -3.33° (C=0.24, MeOH) IR (KBr) : 3700-3200, 3000-2300, 1643, 1450, 1432, 1280, 1182, cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.4?"-5.20 (20H, m) , 6.55-8.35 (8H, m) , 10.95 (1H, s) , 11.0D-12.10 (2H, m) MASA : 644 (M+H) + (libre) — Análisis elemental calculado para C34H34F6N402 - 2HC1 - 0.5H20 : C 56.20, H 5.13, N 7.71 Encontrado : C 56.15, H 5.52, N 7.32 Ejemplo.62 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con una manera "similar a la del Ejemplo 45. _ D i c l o r h i d r a t o d e ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- [ (2R, 2S) -2 -morf olinil] -2-propenil] -piperazina p.f. : 160-163°C [ ]D25 : -12.50° (C=0.50, MeOH) IR (KBr) : 1645 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.08-2.18 (6H, m) , 2.55-5.10 (18H, m) , 5.80-6.20 (2H, m) , 6.60-6.70 (1H, ) , 6.90-7.20 (2H, m) , 7.47-7.70 (2H, m) , 8.15-8.20 (1H, xa) MASA : 570 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C29H35FsN302 • 2HC1 • 1.0H2O : C 52.59, H 5.65, N 6.34 Encontrado : C 52.85, H 5.97, N 6.16 Ejemplo 63 Una mezcla de 500 mg de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) iperazina y 15 µl de 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en 2.5 ml de tetrahidrofurano se enfría a -30 °C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega acroleína (90%, 0.225 ml) a la mezcla mientras se mantiene la temperatura a -20 ~ -40 °C durante un período de 10 minutos y después la mezcla resultante se agita a 0°C. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla ~~de hexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar 332 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2-(3 , 4-dimetilbencil) -4- (2-formiletil) piperazina como un aceite. 7 RMN (DMSO-dg, d) : 1.60^4.90 (19H, m) , 6.55-6.75 (1H, ) , 6.90-7.15 (2H, m) , 7.30-7.75 (2H, m) , 8.13 (1H, s amplio), 9.70 (1H, s) MASA : 501 (M+H) + 5 Ejemplo 64 A una mezcla agitada de 122 mg de clorhidrato de 4- amino-3 , 3 -dimetilmorfolina en 5 ml de diclorometano se agregan 61 mg de trietilamina a una temperatura de baño de hielo. Se agrega una .solución de 150 mg de (2R) -l- [3,5- bis ( trifluorometil (benzoil] -2- (3,4 -dimetilbencil ) - 4 - ( 2 - formilel_.il) piperazina en 2 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyente y el producto deseado se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 122 mg de diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 -bis ( trif luorometil ) -benzoil] -2 - (3 , 4- dimetilbencil) -4- [3- (3 , 3-dimetilmorfolinoimino) propil] piperazina. IR (KBr) : 3425, 2700, 2625, 1645, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1-06-1.40 (6H, m) , 2.00-2.40 (6H, m) , 2.60-5.80 (19H, m) , 6.64-8.30 (6H, m) , 10.00-12.18 (2H, m) MASA : 613 (M+H)+ (libre) Análisis elemental calculado para C31H38F6N402 • 2HC1 • 2H20 : C 51.60, H 6.15, N 7.76 Encontrado : C 51.82, H 6.49, N 7.29 Ejemplo 65 A una mezcla agitada de 100 mg de diclorhidrato de 4-aminohomomorfolina en 5 ml de diclorometano se agregan 107 mg de trietil?mina a una temperatura de baño de hielo. Se agrega una solución de 200 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2-(3 , 4-dimetilbencil) -4- (2-formiletil) piperazina en 2 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de hexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar 110 mg de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [3-(homomórfolinoimino) propilTpiperazina y un intermediario. Este compuesto se disuelve en 5 ml de_ metanol y se agrega 17 mg de borohidruro de sodio a temperatura de baño de hielo. Después de 2 horas, se agregan 40 mg adicionales de borohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y después se extrae con diclorometano. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (50:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado, el cual se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 66 mg del díclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis- (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- (homomorfolinoamino) propil] piperazina. [a]D27 : -13.7° (C=0.50, MeOH) ~ IR (KBr) : 3450-2700, 2620,1645, 1430, 1280, 1185, 1135 c "1 "_ MASA : 601 (M+H) + (libre) Análisis elemental calculado para C30H3gF6N4O2 • 2HC1 - 0.7H20 : C 52.51, H 6.08, N 8.17 Encontrado : C 52.51, H 6.05, N 7.86 Preparación 32 Se agregan 29.4 g de dicarbonato de diterbutilo a una mezcla de 45.0 g de diclorhidrato de (2R) -2- (3 , 4-dimetilbenc?l) - 4-bencilpiperazina y 59.6 ml de trietilamina en 900 ml de tetrahidrofurano, bajo enfriamiento con hielo. Después de 3 horas de agitación a la misma temperatura, se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 9 horas . La mezcla se vierte en 1 1 de agua" con hielo y se extrae con 2.5 1 de acetato de etilo. El extracto se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceite crudo de 49.6 g de (2R) -4-bencil-l-ter-butoxicarbonil-l- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina . RMN (DMS0-ds, d) : 1.40 (9H, s) , 1.90-2.06 (2H, m) , 2.15-2.17 (6H, m) , 2.60-4.4 (9H, m) , 6.86-7.05 (3H, m) , 7.20-7.39 (5H, m) ,~ MASA (APCI) : 395 (M+H)+, 339, 295 Preparación 33 ~ Una solución de 48.5 g de (2R) -4-bencil-l-ter-butoxicarbonil-2- (3, 4-dimetilbencil) piperazina en 730 ml de metanol se hidrogena sobre hidróxido de paladio 20%-carbono (0.3 g) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica. Después de remoción del catalizador por filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (10:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 33.7 g de un aceite de (2R) -l-ter-butoxicarbonil-2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina.

*~ RMN (DMS0-d6, d) : 1.26 (9H, s) , 2.15-2.17 (6H, m) , 2.30-4.05 (10H, m) , 6.86-7.05 (3H, m) MASA (APCI) : 305 (M+H)+, 249, 205 Preparación 34 Una mezcla de 29.0 g de (2R) -l-ter-butoxicarbonil-2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina, 22.7 g de diclorhidrato de 3,3-dimetil-4- (4-cloro-2-butinil)morfolinina, 39.5 g de carbonato de potasio y 1.58 g de yoduro de_ potasio en 145 ml de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por 53 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 1.2 1 de hielo-agua y se extrae con 1.2 1 de acetato de etilo. El extracto se lava con 1 1 de agua y se reextrae con 190 ml de ácido clorhídrico l N. La capa acuosa acida se separa y el peso de la solución se vuelve 10 con hidróxido de sodio 1N. La solución alcalina se extrae con 1.1 1 de acetato de etilo y el extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 43.1 g de un aceite de (2R) -1-ter-butoxicarbonil-2- (3,4-dimetilbencil) -4- [4- (3,3-dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina.

RMN (DMSO-dg, d) : 0.95 (6H, s) , 1.26 (9H, s) , 2.03- L. 4.20 (25H, m) , 6.80-7.05 (3H, m) -^ MASA (APCI) : 470 (M+H) + Preparación 35 "" Se agrega una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato " de etilo a una solución de 40.0 g de (2R) -1-ter-butoxicarbonil-2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- (3, 3-dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina en 120 ml de etanol a temperatura ambiente y la totalidad se agita durante 12 horas. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se divide entre 500 ml de acetato de etilo y una solución de carbonato de potasio. Se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con 300 ml de acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo (3:1) . Se recolectan las fracciones que contienen un compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 37.7 g de triclorhidrato de (3R) -3- (3 , 4-dimetilbencil) -1- [4- (3,3-dimetilmorfolino) -2-butinil] piperazina. p.f. : 264-272°C [a]D27 : -23.6° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3500-3400, 2900, 2570, 2480, 1637, 1626, 1508, 1455, 1180 cm"1 — RMN (DMSO-dg, d) : 1.33 (3H, s) , 1.39 (3H, s) , 2.21 (6H, S) , 2.80-4.60 (20HJL m) , 6.90-7.20 (3H, m) , 9.90- 10.40 (3H, m) MASA (APCI) : 370 (M+H) + (libre) Preparación 36 Se agregan 0.22 ml de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida durante 5 minutos a una mezcla de 0.48 g de triclorhidrato de ( 3R) - 3 - ( 3 , 4 -dime t ilbencil ) - 1 - [4 -(3 , 3dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina y 0.27 g de ácido 3 , 5-bis (trifluorometil) enzoico, y 0.15 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0.35 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (40:1). Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de" etilo y se recristaliza a partir de una mezcla de acetona y agua para proporcionar 525 g de cristales incoloros de diclorhidrato de (2R) -l- [3,5- bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3 , 4 -dime ilbencil ) -4- [4-(3 , 3dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina. p.f. : 180-190°C [CÍ-D28-3 : -7.24° (C=1.05, MeOH) ^ IR (Nujol) : 3300, 2700-2400, 1635 cm"1 -- RMN (DMSO-d6, d) : 1.30-1.40 (6H, m) , 2.00-5.22 (25H, 7 m) , 6.60-8.20 (6H, m) , 12.05-12.20 (2H, ) _7 MASA (APCI) : 610 (M+H) +_ (libre) Análisis elemental calculado para C32H37FgN302 • 2HC1 • 2.5H20 : C 52.82, H 6.09, N 5.68 = Encontrado : C 52.84, H 5.89, N 5.78 Preparación 37 Se agregan 5.3 g de clorhidrato de 3 , 3 -dimetilmorfolina en porciones pequeñas, durante 1 hora a 6.9 ml de una mezcla de 1, 4-dicíoro-2-butino y 9.8 g de carbonato de potasio en 100 ml de N, N-dimetilformamida. Después de 20 horas de agitación, la mezcla se vierte en 200 ml de hielo-agua y se extrae con 100 ml de éter isopropílico dos veces. El extracto se lava con 100 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo (4:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida, y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 5.32 g de polvo de color café de diclorhidrato de 3 , 3-dimetil-4- (4-cloro-2-butinil) morfolinino. RMN (DMSO-dg, d) : 1.35-1.39 (6H, m) , 3.20-4.40 (8H, m) , 4.56 (2H, s) , 11.50-11.90 (1H, m) MASA : 202 (M+H) + (libre) 204 Preparación 38 " Una mezcla de 3.0 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina, 0.84 de bromuro de propargilo y 1.17 g de carbonato de potasio en 300 ml de N,N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante" 1.5 horas. La mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae Son acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 3.80 g de un jarabe de (2R) -1- [3 , 5-bis- (trifluorometil)benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- ( 2 -propinil) piperazina. RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.00 (18H, m) , 6.66-8.20 (6H, m) - MASA (APCI) : 483 (M+H) + Preparación 39 Una mezcla de 0.49 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- (2 -propinil) piperazina, 0.185 g de clorhidrato de 3,3-dimetilmorfolina, 62 mg de paraformaldehído, 0.21 ml de diisopropiletilamina y 20 mg de yoduro de cobre (I) en 5 ml de 1,4-dioxano se agita a 70°C durante 1.5 horas. Después de remoción del solvente por evaporación, se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (40:1). Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un jarabe de 0.45 g de (2R)-l- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4-(3,3-dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina. RMN (CDCI3, d) : 0.97 (6H, s) , 2.03-5.00 (25H, m) , 6.©-8.23 (6H, m) MASA (APCI) : 610 (M+H)+, 513 £ su clorhidrato Z p.f. : 185-188°C [ ]D28 : -8.6° (C=0.18, MeOH) IR (KBr) : 2928, 2585, 2515, 1633, 1433, 1279, 1180, 1132 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.33-1.40 (6H, m) , 2.09-2.18 (6H, m) , 2.50-5.20 (19H, m) , 6.66-8.15 (6H, ) MASA : 610 (M+H) + (libre) Preparación 40 Una mezcla de 0.21 g de formaldehído acuoso a 37%, 0.75 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -piperazina, 0.11 mm de alcohol propargílico, 1.3 mg de sustrato de cobre (II) pentahidratado y 2.8 mg de yoduro de potasio en 1,4-dioxano se agita a 100 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vuelve básica con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla resultante se filtra y el filtrado se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo (4:1) . "Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 0.78 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- (4-hidroxi-2 -butinil) piperazina como un jarabe. ~7 RMN (CDC13, d) : 1.99-5^00 (19H, m) , 5.15 (1H, t, J = — 5.9Hz), 6.66-8.23 (6H, m) MASA (APCI) : 513 (M+H)+, 499, 483 Preparación 41 7 Se tiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 39. (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- [4- (3 , 3dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina. J RMN (CDC13, d) : 0.97 (6H, s) , 2.03-5.00 (25H, m) , * 6.66-8.23 (6H, m) MASA (APCI) : 610 (M+H) +\ 513 Preparación 42 Una mezcla de 30.0 g de clorhidrato de 3,3-dimetilmorfolina, 16.4 ml de bromuro de propargilo y 63 g de carbonato de potasio en 300 ml de N, N-dimetilformamida se agita a 45-48°C durante 1.5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 800 ml de hielo-agua y se extrae con 500 ml de acetato de etilo, dos veces. El extracto se lava con 400 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se trata con cloruro de hidrógeno 4N en 98 ml de acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo. La solución se concentra bajo presión reducida para proporcionar un sólido crudo el cual se recolecta por filtración y se lava con éter isopropílico para proporcionar 35 g de cristales de color café de clorhidrato de 3 , 3-dimetil-4- (2-propinií") morfolina. - IR (KBr) : 3500-3400, 2900, 2570, 2480, 1637, 1626, 1508, 1455, 1180 cm'1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.20-1.50 (6H, m) , 3.20-4.20 (9H, m) , 11.91 (1H, S) MASA (APCI) : 154 (M+H) + (libre) Preparación 43 Una mezcla de 0.24 g de clorhidrato de 3 , 3-dimetil-4-(2 -propinil) morfolina, 0.26 ml de formaldehído acuoso a 37%, 0.57 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) piperazina, 5 mg de sulfato de cobre (II) pentahidratado y 20 mg de yoduro de potasio en 0.7 ml de 1,4-dioxano se agita a 90 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua con hielo y la mezcla acuosa se vuelve alcalina con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato" de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (40:1). Se recolectan las fracciones que contienen al compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida, y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en solución de acetato de etilo. La mezcla resultante se evapora bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de una mezcla de acetona y agua para proporcionar 0.64 g de cristales incoloros de diclorohidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) -benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2-butinil] piperazina. p.f. : 180-190°C [ ]D283 : -7.24° (C=1.05, MeOH) IR (Nujol) : 3300, 2700-2400, 1635 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.30-1.40 (6H, m) , 2.00-5.22 (25H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) , 12.05-12.20 (2H, m) MASA (APCI) : 610 (M+H) + (libre) _ Análisis elemental calculado para C32H37F6N302 • 2HC1 • 2 . 5H20 : C 52 . 82 , H 6 . 09 , N 5 . 68 Encontrado : C 52 . 84 , H 5 . 89 , N 5 . 78 Preparación 44 _ Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la Preparación 1. (1) 3- [2- (4-metoxi) iridil] -2-propin-l-ol IR (KBr) : 3130, 1598, 1562, 1471, 1425 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.84 (3H, s) , 4.31 (2H, d, J = 6.0 Hz, 5.41 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.6, 5.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.8 Hz) MASA (APCI) : 164 (M+H) + 134 (2) 3- [2- (4-metoxicarbonil) piridil] -2-propin-l-ol IR (KBr) : 3133, 1598, 1568, 1430 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 3.91 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.75 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.70-7.80 (1H, ) , 8.68 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.0Hz) MASA (APCI) : 192 (M+H) + Preparación 45 " (1) A una solución agitada de 1.14 g de cloropirazina y 106 mg de cloruro de [1, 2-bis (difenilfosfino) etano] níquel (II) en 40 ml de tetrahidrofurano seco se agrega una solución de cloruro de 3 , 4-metilendioxibencilmagnesio (0.6 M en tetrahidrofurano, 29 ml) a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 15 minutos. Después de 1 hora de agitación a 5°C, se agrega lentamente ácido clorhídrico 3N bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita durante 1 hora. Se separa la capa orgánica y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El tratamiento habitual seguido por cromatografía instantánea en gel de sílice con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (10:1-4:1) proporciona 454 mg de 2-(3,4-metilendioxibencil) piperazina como un aceite incoloro. RMN (CDC13; d) : 4.59 (2H, s) , 5.93 (2H, s) , 6.75-6.88 (3H, m) , 8.44-8.56 (3H, m) MASA (APCI) : 215 (M+H)+ (2) A una solución agitada de 317 mg de 2- (3, 4-metilendioxibencil) pirazina en 12 ml de tetrahidrofurano seco se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (0.95 M en n-hexano, 15.6 ml) a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora de agitación a 5°C a la mezcla se le agrega una solución saturada de sulfato de sodio hasta que cesa la producción de gas. Los materiales insolubles se remueven por filtración a través de CeliteMR y la capa orgánica se separa, se ~* seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 125 mg de diclorhidrato de 2- (3 , 4^metilendioxibencil) piperazina como un polvo . RMN (DMSO-dg, d) : 2.79-3.66 (9H, m) , 6.02 (2H, s), 6.74-6.94 (3H, m) , 9.79 (4H, s amplio) ] MASA (APCI) : 221 (M+H) + (libre) Preparación 46 (1) A una solución agitada de 10.75 g de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en 50 ml de tetrahidrofurano se agrega un complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 150 ml) por medio de una jeringa, bajo una atmósfera de nitrógeno a 5°C y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, se agregan 50 ml de agua y 20 g de carbonato de potasio a la solución, a 5°C. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 9.55 g de alcohol 4-bromo-2-metilbencílico. Este compuesto se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. (2) Se agregan 13.06 g de ter-butilclorodifenilsilano y 9.7 g de imidazol a una solución de 9.55 g de alcohol 4-bromo-2-metilbencílico en 80 ml de N, N-dimetilformamida a 5°C y se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 20.5 g de l-bromq^4- (ter-butildifenilsililoximetil) -3-metilbenceno como un aceite incoloro. RMN (DMSO-dg, d) : 1.03 (9H, s) , 2.14 (3H, s) , 4.70 (2H, s) , 7.34-7.71 (13H, m) (3) A una solución agitada de 2.19 g de l-bromo-4- (ter-butildifenilsililoximetil) -3-metilbenceno en 30 ml de tetrahidrofurano se agrega butillitio 1.6 M en 4.69 ml de hexano por medio de una jeringa bajo una atmósfera de nitrógeno a -78 °C.

Después de 30 minutos de agitación a -78 °C, se agregan 1.16 ml de N, N-dimetilformamida a la solución a -78 °C y después se permite que la mezcla se caliente a 5°C durante 1.5 horas. Se agregan 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio a la mezcla y la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1.90 g de 4- (ter-butildifenilsililoximetil) -3-metilbenzaldehído como un aceite incoloro. RMN (DMSO-dg, d) : 1.06 9H, s) , 2.20 (3H, s) , 4.38 (2H, S) , 7.37-7.83 (13H, m) , 9.97 (1H, s) MASA (APCI) : 389 (M+H) + (4) A una mezcla agitada de 1.94 g de 4- (ter-butildifenilsililoximetil) -3-metilbenzaldehído en 991 mg de 1,4-diacetil-2 , 5-piperazinadiona en una mezcla de 10 ml de N,N-dimetilformamida y 10 ml de terbutanol, se agregan 561 mg de terbutóxido de potasio, a 5°C. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se vierte en 300 ml de agua, y se continúa la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente.

Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con agua y éter isopropílico, y se secan bajo presión reducida para proporcionar 1.88 g de l-acetil-3- (4-ter-butildifenilsililoximetil-3-metilfenil) -metilen-2, 5 -piperazinadiona como un polvo.

RMN (DMSO-dg, d) : 1.05 (9H, s) , 1.99 (3H, s) , 2.19 (3H, S) , 4.37 (2H, s) , 4.77 (2H, s) , 6.93 (1H, s) , 7.40-7.69 (13H, m) , 10.37 (1H, s) MASA (APCI) : 527 (M+H) + (5) Una solución de 6.3 g de l-acetil-3- (4-ter-butildif enilsililoximetil-3-metilf enil)metilen-2, 5-piperazinadiona en 300 ml de metanol se hidrogena sobre paladio 10%-carbono (50% húmedo) durante 4 horas a presión atmosférica. Después de remover el catalizador por filtración, al filtrado se le agregan 721 mg de monohidrato de hidrazina. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con una mezcla de 200 ml de éter isopropílico y 400 ml de n-hexano y los precipitados se recolectan por filtración y se lavan con éter isopropílico para proporcionar un producto crudo. Esto se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y una mezcla de diclorometano y metanol (15:1) como un eluyente para proporcionar 4.67 g de 3- (4-ter-butildifenilsililoximetil-3-metilbencil) -2 , 5-piperazinadiona como un polvo . RMN (DMSO-dg, d) : 1.02 (9H, s), 2.12 (3H, s) , 2.77- 3.18 (3H, m) , 3.37 (1H, ) , 4.04 (1H, m) , 4.72 (2H, s) , 6.97-7.04 (2H, m) , 7.29-7.66 (11H, m) , 7.94 (1H, m) , 8.14 (1H, m) MASA (APCI) : 487 (M+H)+ (6) A una solución agitada de 1.46 g de 3- (4-ter-butildifenilsililoximetil-3-metilbencil) -2 , 5-piperazinadiona en una mezcla de 40 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de 1,2-dimetoxietano se agregan 683 mg de hidruro de litio y aluminio bajo una atmósfera de nitrógeno a 5°C y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se suspende por la adición secuencial de 1.5 ml de agua, 1.5 ml de una solución de hidróxido de sodio 15% y 4.5 ml de agua. Los materiales insolubles se remueven por filtración a través de CeliteMR. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite el cual se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (50:1 - 20:1) para proporcionar 242 mg de 1,4-bis (benciloxicarbonil) -2- (4-hidroximetil-3 -metilbencil) piperazina como un polvo . . RMN (DMSO-dg, d) : 2.09 (3H, m) , 2.58-3.22 (5H, m) , 3.64-4.50 (6H, m) , 4.82-5.21 (5H, m) , 6.86-7.72 (13H, 7 m) " (7) Una solución de 6.3 g de 1,4-bis (benciloxicarbonil) -2- (4-hidroximetil-3 -metilbencil) iperazina en 5 ml de metanol se hidrogena sobre paladio 10%-carbono (50% húmedo, 22 mg) durante 6 horas a presión atmosférica. Después de remoción" del catalizador por filtración, el filtrado se trata con cloruró de hidrógeno 4N en acetato de etilo y se concentra bajo presión"reducida para proporcionar 96 mg de diclorhidrato de 2-(4-hidroximetil-3-metilbencil) piperazina como un polvo. "= MASA (APCI) : 221 (M+H)* (libre) Preparación 47 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (4) . — l-acetil-3- [l,4-benzodioxan-6-il)metilen] -2, 5 - t piperazinadiona X RMN (DMSO-d6, d) : 2.48 (3H, s) , 4.28 (4H, s) , 4.35 * (2H, s) , 6.86-7.16 (4H, m) , 10.30 (1H, s) JE. MASA (APCI) : 303 (M+H) + (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la Preparación 46- (5) . * 3- [ (1, 4-benzodioxan-6-il) metil] -2, 5-piperazinadioan -„ RMN (DMSO-dg, d) : 2.75 UH, dd, J = 13.6, 4.9Hz), 2.94 (1H, m) , 3.00 (1H, m) , 3".43 (1H, dd, J = 17.4, 2.7Hz), 3.97 (1H, m) , 4.20 (4H, s) , 6.57-6.77 (3H, m) , 7.93 (1H, s) , 8.10 (1H, m) MASA (APCI) : 263 (M+H) + (3) A una suspensión agitada de 564 mg de 3-[(l,4-benzodioxan-6-il) metil] -2, 5-piperazinadiona en 100 ml de tetrahidrofurano se agrega un complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 21 ml) por medio de una jeringa bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se agrega lentamente bromuro de hidrógeno 12% en 10 ml de ácido acético. A la mezcla se le agregan 100 ml de n-hexano y un total se agita durante 1 hora a 5°C. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se secan bajo presión reducida para proporcionar 831 g de dibromhidrato de 2- [ (1, 4-beñzodioxan-6-il)metil] piperazina como un p>olvo. =- RMN (DMSO-dg, d) : 2.62-3.80 (9H, m) , 4.23 (4H, s) , 7 6.71-6.88 (3H, m) MASA (APCI) : 235 (M+H) +~ (libre) Preparación 48 _ (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- [ (4 -metoxi -3 -metilfenil ) metilen] -2,5- piperazinadiona i- RMN (DMSO-dg, d) : 2.17 (3H, s) , 2.49 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.35 (2H, S) , 6.90 (1H, s) , 6.94 (1H, d, J = 7 15.7Hz), 7.32 (2H, m) , 10.28 (1H, s) "" MASA (APCI) : 289 (M+H) ^ " ~~ (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (5) . r~ 3- (4-metoxi-3 -metilbencil) -2 , 5-piperazinadiona ?-- RMN (DMS0-ds, d) : 2.09 (3H, s) , 2.73-3.04 (3H, m) , " 3.34 (1H, m) , 3.75 (3H", s) , 3.99 (1H, m) , 6.81-6.97 (3H, m) , 7.89 (1H, s) , 8.11 (1H, m) ." MASA (APCI) : 249 (M+H) + (3) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 47- (3) . Dihidrobromuro de 2- (4-metoxi-3-metilbencil) piperazina RMN (DMSO-d6, d) : 2.09 (3H, s) , 2.60-3.72 (9H, m) , "-- 3.78 (3H, s) , 6.55 (2H, m) , 6.87-7.14 (3H, m) , 9.09 7 (2H, m) " MASA (APCI) : 221 (M+H) + (libre) Preparación 49 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- [ (2,3 - dimet o i fenil )metilen] -2,5- piperazinadiona IR (KBr) : 1712, 1697, 1685, 1647, 1624, 1373, 1271, 1225 cm"1 ^ RMN (DMSO-dg, d) : 2.51 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.35 (2H, s) , 7.03-7.16 (4H, m) , 10.07 (1H, s) MASA (APCI) : 305 (M+H) + (2) Una solución de 2.40 g de l-acetil-3- [ (2 , 3-dimetoxifenil) -metilen] -2, 5-piperazinadiona en un solvente mixto de 120 ml de tetrahidrofurano y 80 ml de metanol se hidrogena utilizando paladio 10%-carbono (50% húmedo, 0.55 g) a presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración para proporcionar un sólido gris de 2.55 g de l-acetil-3- (2 , 3-dimetoxibencil) -2 , 5-piperazinadiona. IR (KBr) : 3265, 1726, 1711, 1689, 1487, 1460, 1358, 1275, 1257 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.42 (3H, s) , 2.90-3.20 (2H, m) , 3.57-3.83 (1H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.14- 4.23 (2H, m) , 6.74-7.04 (3H, m) , 8.34 (1H, s) MASA (APCI) : 307 (M+H)+ -"" (3) A una suspensión de 2.49 g de l-acetil-3- (2 , 3-dimetoxibencil) -2 , 5-piperazinadiona en 38 ml de tetrahidrofurano se agregan 0.43 ml de monohidrato de hidrazina a temperatura ambiente y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 30 minutos . Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con tetrahidrofurano para proporcionar 1.40 g de polvos de 3- (2, 3-dimetoxibencil) -2 , 5-piperazinadiona. -_ IR (KBr) : 3195, 3053, 1682, 1658, 1460, 1271, 1078 cm"1 *J RMN (DMSO-dg, 6) : 2.87-3.09 (3H, s) , (2H, m) , 3.42- "" 3.54 (2H, m) , 3,.73 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.88-3.96 (1H, m) , 6.73-7.02 (3H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) MASA (APCI) : 265 (M+H) + (4) Una suspensión de 1.26 g de 3- (2, 3-dimetoxibencil) -2, 5-piperazinadiona en un solvente mixto de 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de 1, 2 -dimetoxietano se calienta a 60 °C con agitación y se agrega a la misma en porciones y con precaución 0.905 g de hidruro de litio y aluminio. Después, la mezcla de reacción se calienta a 70 °C con agitación durante 3 horas, se agregan a la misma nuevamente 0.20 g de hidruro de litio y aluminio y 30 ml de tetrahidrofurano, y la suspensión se agita a la misma temperatura durante 2 horas . Después de enfriar con hielo-agua, la mezcla se suspende por adición secuencial de 1.3 ml de agua, 1.3 ml de hidróxido de sodio acuoso 15%, 3.8 ml de agua y el total se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. tos materiales insolubles^ resultantes se remueven por filtración y el filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.97 g de un S" aceite amarillento claro de 2- (2 , 3-dimetoxibencil) piperazina. ". IR (KBr) : 2941, 1481, 1475, 1275, 1080 cm"1 ** RMN (DMSO-dg, d) : 2.07-3.60 (9H, m) , 3.69 (3H, s) , _ 3.78 (3H, s) , 6.71-7.00 (3H, m) MASA (APCI) : 237 (M+H) + (5) Se agrega a gotas una solución de 0.59 g de cloruro de benzoiloxicarbonilo en 3.0 ml de diclorometano a una solución de 0.91 g de 2- (2 , 3 -dimetoxibencil) piperazina y 0.64 ml de trietilamina en 18 ml de diclorometano por debajo de 5°C, durante"5 minutos bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 15 minutos . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en un solvente mixto de 40 ml de agua y 25 ml de diclorometano y el total se ajusta a pH 9 con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en 20 g de gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (40:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 0.68 g de un aceite incoloro de 1-(benciloxicarbonil) -3- (2 , 3 -dimetoxibencil) piperazina. ~- IR (KBr) : 1714, 1699, 1685, 1273, 1244, 1225 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.71 (1H, s) , 2.23-3.00 (9H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.74-7.03 (3H, ) , ' 7.34 (5H, s) MASA (APCI) : 371 (M+H) + Preparación 50 Una solución de 0.81 g de l-[3,5-bis ( trifluorometil ) benzoil] -4- (benciloxicarbonil ) -2 - (2,3-dimetoxibencil) piperazina en 20 ml de metanol se hidrogena sobre paladio 10%-carbono (50% húmedo, 0.30 g) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 90 minutos. Después de la remoción del catalizador por filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.64 g de aceite incoloro de 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2 , 3 -dimetoxibencil) -piperazina. " IR (KBr) : 1645, 1635, 1281, 1184, 1134 cm*1 RMN (CDC13, d) : 2.60-5.30 (10H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.40-7.10 (3H, m) , 7.20-8.49 (3H, m) MASA (APCI) : 477 (M+H) + Preparación 51 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- [ (lH-indol-2-il)metilen] -2 , 5-piperazinadiona IR (KBr) : 3332, 1714, 1685, 1668, 1419, 1221 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.50 (3H, s) , 4.38 (2H, s) , 6.52- 8.21 (6H, m) , 9.84-12.00 (2H, amplio) MASA (APCI) : 284 (M+H) + - (2 ) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (2) . l-acetil-3- [ (lH-indol-2-il) metil] -2 , 5-piperazinadiona IR (KBr) : 3325, 1730, 1697, 1682, 1653, 1456, 1205 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.43 (3H, s), 2.80-5.25 (5H, m) , 6.18-8.73 (6H, m) , 10.96 (1H, s) MASA (APCI) : 286 (M+H) + (3) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (3) . 3- [ (lH-indol-2-il)metil] -2 , 5-piperazinadiona - IR (KBr) : 3363, 3317, 1682, 1645, 1456, 1323 c "1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.03-3.61 (4H, m) , 4.09-4.15 (1H, m) , 6.18 (1H, s) , 6.89-7.05 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J = 7.9Hz) , 7.43 (1H, d, J = 7.2Hz) , 7.99 (1H, s) , 8.11 (1H, s) , 10.85 (1H, s) MASA (APCI) : 244 (M+H) + "" (4) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (4) . 2- [ (lH-indol-2-il)metil] iperazina IR (KBr) : 3305, 2941, 1653, 1456 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.80-3.70 (11H, m) , 6.12 (1H, s) , 6.87-7.02 (2H, m) , 7.27 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.9Hz), 10.89 (1H, s) " MASA (APCI) : 216 (M+H) + (5) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (5) . 1- (benciloxicarbonil) -3- [ ( 1H- indol - 2 - il ) met il] - piperazina IR (KBr) : 3303, 2908, 1697, 1684, 1456, 1433, 1248 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.34-2.90 (8H, m) , 3.78-3.89 (2H, - m) , 5.03 (2H, s) , 6.17 (1H, s) , 6.90-7.04 (2H, m) , 7.26-7.43 (7H, m) , 10.93" (1H, s) ._ MASA (APCI) : 350 (M+H) + Preparación 52 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la de la Preparación 50. 1- [3, 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-2-il) - metil] iperazina IR (KBr) : 1653, 1647, 1635, 1281, 1184, 1136 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.50-4.90 (10H, m) , 5.98-6.28 (1H, m) , 6.90-7.42 (5H, m) , 7.76-8.48 (2H, m) , 10.59-11.03 (1H, m) MASA (APCI) : 456 (M+H)* Preparación 53 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- (3 -metoxifenil)metilen-2 , 5-piperazinadiona RMN (DMSO-dg, Ó) : 2.50 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.36 (2H, s) , 6.9-7.0 (2H, m) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.3-7.4 (1H, m) , 10.4 (1H s amplio) MASA (APCI) : 275 (M+H) + (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera .similar a la de la Preparación 49- (2) . ° l-acetil-3- (3-metoxibencil) -2 , 5-piperazinadiona RMN (DMSO-dg, Ó) : 2.42 (3H, s) , 2.9-3.1 (2H, m) , 3.33 (1H, d, J = 17Hz) , 3.71 (3h, s) , 4.02 (1H, d, J = 17Hz) , 4.3-4.4 (1H, m) , 6.7-6.9 (3H, m) , 7.1-7.3 (1H, m) , 8.43 (1H, s amplio)" ~ MASA (APCI) : 277 (M+H) +' (3) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (3) . 3- (3-metoxibencil) -2 , 5-piperazinadiona ~ RMN (DMSO-dg, d) : 2.8-3.5 (4H, m) , 3.71 (3H, s) , 4.0- __ 4.1 (1H, m) , 6.7-6.9 (3H, ra) , 7.1-7.3 (1H, ra) , 7.91 ~— (1H, s amplio), 8.13 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 235 (M+H) + _ (4) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (4) . - 2- (3 -metoxibencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 2.2-2.9 (9H, m) , 3.5-3.8 (2H, m) , 3.73 (3H, s) , 6.7-6.8 (3H, m) , 7.1-7.3 (1H, m) "" MASA (APCI) : 207 (M+H) + (5) Se agrega a gotas una solución de 1.99 g de dicarbonato de diterbutilo en 20 ml de tetrahidrofurano, a una mezcla de 1.88 g de 2- (3 -metoxibencil) piperazina y 1.90 ml de trietilamina en 19 ml de tetrahidrofurano con enfriamiento con hielo-agua. Después de 1 hora de agitación, se agregan a la mezcla "100 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (40:1) para proporcionar 1.18 g de 2- (3 -metoxibencil) -4- (ter-butoxicarbonil) -piperazina como un aceite. RMN (DMSO-dg, d) : 1.34 (9H, s) , 2.1-2.9 (8H, m) , 3.6- 3.8 (2H, m) , 3.73 (3H, s) , 6.7-6.8 (3H, m) , 7.1-7.3 (1H, m) MASA (APCI) : 307 (M+H) + (6) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera "Similar a la del Ejemplo 86. — 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4-ter- butoxicarbonil-2- (3 -metoxibencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.44 (9H, s), 2.5-5.0 (12H, m) , 6.5- 8.3 (7H, m) MASA (APCI) : 447 (M+H) + (7) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 35. _ Clorhidrato de 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -3- (3- "" metoxibencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 2.7-5_.2 (12H, m) , 6.4-8.3 (7H, m) , 9.4-10.2 (2H, m) _ MASA (APCI) : 447 (M+H) + (libre) Preparación 54 (1) Se agregan sucesivamente 10.2 g de cloruro de 3,4-dimetilbencilo y 14.3 g de acetamidomalonato de dietilo, a una solución de 4.94 g de etóxido de sodio en etanol. La mezcla se agita bajo reflujo durante 2 horas y se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar cristales los cuales se recolectan por filtración y se lavan con éter isopropílico para proporcionar 11.8 g de cristales incoloros de 2 - ac e t i 1 amino - 2 - ( 3 , 4 -dimetilbencil) malonato de dietilo, p.f. : 107-109°C. " IR (KBr) : 3335, 3275, 1750, 1645, 1520, 1460, 1380, 1280, 1185 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 1.17 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.90-1.93 (3H, m) , 2.02-2.20 (6H*, m) , 3.30-3.50 (3H, m) , 4.14 (2H, c, J = 7.2Hz), 6.6CÍ-7.05 (3H, m) , 7.97, 8.07 (1H, 2s) MASA (El) : 335 (M)+, 276, 119 (2) Se disuelven 13.8 g de 2-acetilamino-2- (3 , 4-dimetilbencil) malonato de dietilo y 2.76 g de hidróxido de potasio en una solución mixta de 138 ml de etanol y 138 ml de agua, y la solución se agita bajo reflujo durante 8.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentra bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se ajusta a pH 10 con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La solución se lava con acetato de etilo y se vuelve acida con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 5.42 g de cristales de N-acetil-3 , 4-dimetil-DL-fenilalanina. p.f. : 136-139°C. IR (KBr) : 3337, 2700-2400, 1710, 1610, 1540, 1450, 1380, 1355 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.67 (3H, s) , 2.17-2.21 (6H, m) , 2.60-3.15 (2H, m) , 4.25-4.40 (1H, m) , 6.90-7.05 (3H, m) , 8.10-8.25 (1H, m) MASA (El) : 235 (M)+, 176, 119 (3) Se disuelven 498.0 g de N-acetil-3 , 4-dimetilfenil-DL-alanina en una mezcla de 2.12 1 de hidróxido de sodio 1N y 2.49 1 de agua. Se agregan 2.49 g de dicloruro de cobalto hexahidratado y acilasa (Acylase Amano 15000, 24.9 g) a la solución, y la mezcla se agita a 37 °C durante 20 horas con control del pH de la mezcla de reacción a 7.5 con hidróxido de sodio 1N. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con agua (500 ml x 2) para proporcionar 120.7 g de cristales de L-3 , 4-dimetilfenilalanina. Se ajusta a 1 el pH del filtrado con ácido clorhídrico diluido acuoso y la solución se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 160.72 g de un sólido de N-acetil-3 , 4-dimetilfenil-D-alanina. p.f. : 156-159°C. IR (KBr) : 3400, 3350, 2500-2400, 1710, 1620, 1560, 1450 cm"1 7 RMN (DMS0-ds, d) : 1.78_ (3H, s) , 2.16 (6H, s) , 2.68- -- 3.20 (2H, m) , 4.28-4.40 (1H, m) , 6.90-7.05 (3H, m) , 8.18 (1H, d, J = 8.0Hz), 12.61 (1H, s) MASA (El) : 235 (M)+, 176, 119 (4) Una solución de 5.0 g de N-acetil-3 , 4-dimetilfenil-D-alanina en una mezcla de 50 ml de ácido clorhídrico concentrado y 50 ml de ácido acético se agita bajo reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con acetato de etilo para proporcionar 3.75 g de cristales incoloros de clorhidrato de 3 , 4-dimetilfenil-D-alanina. p.f. : >250°C. [a]D26 : -3.3° (C=1.0, MeOH) IR (Nujol) : 2800-2400, 1730, 1600, 1500, 1480 crn"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.19 (6H, s) , 3.07 (2H, d, J = 6.2Hz), 4.07 (1H, t, J_= 6.2Hz), 6.90_-7.10_ (3H, m) , 8.30-8.60 (3H, m) MASA (APCI) : 194 (M+H) + (libre) (5) Se agrega a gotas 5.4 ml de cloruro de tionilo a 60 ml de metanol, por debajo de 5°C, con enfriamiento con un baño de hielo- sal y se continúa la agitación durante 10 minutos a la misma temperatura. Se agregan 5.0 g de clorhidrato de 3,4-dimetilfenil D-alanina a la mezcla en porciones pequeñas durante 20 minutos a -15°C y el total se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, y se evapora bajo presión reducida. El sólido resultante se tritura con éter isopropílico para proporcionar 5.10 g de cristales incoloros del clorhidrato del éster metílico de 3 , 4-dimetilfenil-D-alanina. p.f. : 190.0-190.5°C. [a]D30 : -10.36° (C=0.55, MeOH) 1. IR (Nujol) : 3400, 1735_cm"1 ^ RMN (DMSO-dg, d) : 2.19 (6H, s) , 3.03 (1H, dd, J = 7.3, 14.0Hz), 3.15 (1H, dd, j" = 5.7, 14.0Hz), 3.66 (3H, s) , 4.16 (1H, dd, J = 7.3, 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.78 (3H, " s) - MASA (APCI) : 208 (M+H) +" (libre) Z- (6) Se agregan 5.45 g de carbonato de potasio en porciones pequeñas con enfriamiento con hielo a una mezcla de 4.81 g de clorhidrato del éster metílico de 3 , 4-dimetilfenil-D-alanina.en un solvente mixto de diclorometano y agua. Se agregan 2.20 ml. de cloruro de cloroacetüo a la mezcla, debajo de 5°C durante 10 minutos y el total se agita durante 30 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 6.01 g de un aceite de (2R) -2- (2-cloroacetilamino) -3- (3 , 4-"dimetilfenil) -propionato de metilo (6.01 g) . IR (Puro) : 3400, 1735, 1650, 1460 cm"1 .. RMN (DMSO-dg, d) : 2.22 (6H, s) , 3.08 (1H, d, J = .. 5.7 Hz) , 3.74 (3H, s) , 4.02 (2H, s) , 4.77-4.87 (1H, m) , _ 6.80-7.10 (4H, m) MASA (APCI) : 283 (M+H)+, 441 (7) Se agregan sucesivamente 5.4 ml de bencilamina y 4.08 g de carbonato de potasio a una solución de 5.33 g de (2R) -2- (2-clproacetilamino) -3- (3 , 4-dimetilfenil) propionato de metilo en 25 ml de N, N-dimetilformamida a 20 °C. Después de 3 horas de agitación a 35 °C, la mezcla se vierte en una mezcla de 40 ml de hielo-agua y 40 ml de diclorometanó . Después, la mezcla se ajusta a pH 6 con aproximadamente 1.4 ml de ácido clorhídrico concentrado, la capa orgánica se separa, se lava con 20 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con n-hexano y se filtra para proporcionar 1.51 g de polvos incoloros de (3R) -l-bencil-3-(3 , 4-dimetilbencil) -2 , 5-piperazinadiona (1.51 g) . El filtrado se evapora bajo presión reducida para proporcionar 5.67 g de un aceite de (2R) -2 - [ (2 -bencilaminoacetil ) amino] -3 - (3 , 4-dimetilfenil) propionato de metilo. IR (Puro) : 3400, 1735, 1650, 1460 cm*1 RMN (CDC13/ d) :_2.12-2._21 (6H, m) , 3.04-3.10 (2H, m) , 3.29 (2H, d, J = 2.0Hz), 3.66 (2H, s) , 3.74 (3H, s), ^ 4.80-4.90 (1H, m) , 6.80-7.40 (9H, m) , 7.90-8.05 (1H, m) 1 MASA (APCI) : 355 (M+H) + : (8) Una mezcla de 2.5 g de (2R)-2-[(2-bencilaminoacetil) amino] -3- (3 , 4-dimetilfenil) propionatodemetilo y 0.2 ml de ácido acético en 8.8 ml de alcohol isopropílico se agita durante 5 horas bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla éter isopropílico. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con éter isopropílico para proporcionar 1.26 g de cristales incoloros de (3R) -l-bencil-3 - (3 , 4-dimetilbencil) -2 , 5-piperazinadiona . __ p.f. : 191-192°C. " [a]D2S : -23.3° (C=l, DMF) IR (Nujol) : 3180, 1640, 1500, 1340 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.11 y 2.16 (3H, 2s) , 2.82 (1H, dd, J = 4.8, 13.5Hz), 3.13 (1H, dd, J =4.2, 13.5Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.1Hz), 3^46 (1H, d, J = 17.1Hz), 4.22 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.5Hz), 4.2-4.3 (1H, m) , 6.7-6.9 (3H, m) , 7.0-7.1 (2H, m) , 7.2-7.3 (3H, m) , 8.31 (1H, s) MASA : 323 (M+l) (9) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (4) . (3R) -l-bencil-3- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina IR (Puro) : 3000-2750, 1670, 1500, 1450, 1360, 1320 cm*1 RMN (CDC13, d) : 2.26 (6H, m) , 1.8-3.0 (9H, m) , 3.4-3.6 " (2H, ) , 6.9-7.1 (3H, m) , 7.2-7.5 (5H, m) MASA : 295 (M+l) su clorhidrato p.f. : 186-188°C. [<X]D29'2 : +12.72° (C=0.55, MeOH) IR (Nujol) : 3500, 2350 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.20 (6H, s) , 2.73-3.90 (9H, m) , 4.34 (1H, d, J = 13.1Hz) , 4.42 (1H, d, J =13.1Hz) , 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.36-7.65 (5H, m) MASA (APCI) : 295 (M+H) + (libre) (10) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 86. " (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4- ~ dimetilbencil) -4-bencilpiperazina IR (Puro) : 3000-2700, 1640, 1500, 1430, 1350 cm"1 fc RMN (CDC13, d) : 2.1-2.3 (6H, m) , 2.1-2.2 (2H, m) , 2.6- 3.7 (8H, m) , 4.5-5.1 (1H, m) , 6.5-6.7 (2H, m) , 6.9-7.6 (7H, m) , 7.8-7.9 (2H, m) MASA : 535 (M+l) (11) Una mezcla de 2.94 g de (2R)-l-[3,5-bis ( trifluorometil )benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) - 4 -bencilpiperazina, 1.74 g de formiato de amonio y 0.58 g de paladio 10%-carbono en un solvente mixto de 11.8 ml de metanol, 5.9 ml . de agua y 10 ml de tetrahidrofurano se agita durante 5.5 horas a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en metanol 468 mg de ácido fumárico para proporcionar 0.24 g de un polvo incoloro de la sal de ácido fumárico (1:1) de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) behzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) -piperazina. p.f. : 186-188°C. _ [Cí]D31 i -23.99° (C=0.55^MeOH) IR (Nujol) : 2320, 1720, 1705, 1630, 1270 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.57-2.34 (6H, m) , 2.56-5.08 (9H, ^ m) , 6.10-8.52 (11H, m) -_ MASA (APCI) : 445 (M+H)+ (libre) Preparación 55 (1) Se agregan a gotas 17.4 ml de benzaldehído a una solución de 20 g de 2-amino-2-metil-l, 3-propanodiol en 200 ml de metanol-a 0°C y el total se agita a temperatura ambiente durante 2 horas Z Se agrega al mismo 11.5 g de borohidruro de sodio en porciones, a 0°C y la mezcla se agita durante 10 minutos. Se agrega una solución de hidróxido de sodio 1N y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo para proporcionar 28.54 g de 2-bencilamino-2-metil-l, 3-propanodiol . __ RMN (CDC13, d) : 1.08 (3H, s) , 3.54 (4H, s) , 3.73 (2H, % s) , 7.20-7.45 (5H, m) MASA (APCI) : 196 (M+H) (2) Se agrega a gotas 14.0 ml de cloruro de cloroacetilo a una mezcla de 28.5 g de 2-bencilamino-2-metil-l, 3-propanodiol, 30.3 g de carbonato de potasio en 150 ml de diclorometano y 150 ml de agua, a 0°C, y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se lava sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 1N y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 400 ml de terbutanol y a la ^solución se agregan 16.38 g de terbutóxido de potasio en porciones y el total se somete a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el solvente se remueve por evaporación y se agregan al mismo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:1) como un eluyente para proporcionar 10.89 g de 4-bencil-5-hidroximetil-5 -metil-3 -morfolinona . RMN (CDC13, d) : 1.12 (3H, s) , 2.50 (1H, s amplio), 3.44 (1H, d, J = 11.7Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.9Hz), 3.67 (1H, d, J = 11.7Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.9 Hz) , - 4.29 (2H, s) , 4.67 (2H, s) , 7.10-7.40 (5H, m) _ MASA (APCI) : 236 (M+H) + (3) Se agrega hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio (solución 3.46 M en tolueno; 42 ml) a una solución de 10.77 g de 4-bencil-5-hidroximetil-5-metil-3-morfolinona en 100 ml de tolueno a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 1 hora."Se agregan 20 ml de etanol' a la mezcla a 0°C y se agita el peso de la mezcla a 12 por una solución de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se separa, se agrega ácido clorhídrico 1N y se separa la capa acuosa acida. Se repite este procedimiento dos veces y la capa acuosa combinada se vuelve alcalina con una solución de hidróxido de sodio 4 M. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo para proporcionar 9.35 g de como un aceite. RMN (CDC13, d) : 1.12 (3H, s) , 2.50-2.64 (2H, m) , 3.10- 4.05 (8H, m) , 7.20-7.50 (5H, m) MASA (APCI) : 222 (M+H)* 77 (4) Una solución de 1 g de 4-bencil-3 -hidroximetil-3-metilmorfolina en 10 ml de tetrahidrofurano se agrega a gotas a una suspensión de hidruro de sodio (suspensión 60% en aceite,-0.27 g "en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y el total se agita a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar, se agregan 0.34 ml del yoduro de metilo a la mezcla y la totalidad se agita a 40 °C durante 1 hora. Después de enfriar, se agregan acetato de etilo y agua a la mezcla Zy la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato" de etilo y n-hexano (1:4) como un eluyente para proporcionar 0.77 g de 4-bencil-3-metoximetil-3-metilmorfolina como un aceite . RMN (CDC13, d) : 1.15 (3H, s) , 2.30-2.64 (2H, m) , 3.20- _r 3.70 (8H, m) , 3.36 (3H, s) , 7.14-7.40 (5H, m) MASA (APCI) : 236 (M+H) + 7 (5 ) Una solución de 0.77 g de 4-bencil-3-metoximetil-3-metiimorfolina en 20 ml de metanol se hidrogena en presencia de 80 mg de paladio 10%-carbono a temperatura ambiente. Después de 1 horá7 se remueve el paladio-carbono por filtración y el filtrado se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 20 ml de acetato de etilo y a la solución se agrega 4.08 ml de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla se evapora in vacuo para proporcionar 0.4 g de clorhidrato de 3-metoximetil-3-metilmorfolina como un sólido blanco. - p.f. : 80-90°C. IR (KBr) : 3240-3270, 2976, 1090, 1049 cm"1 " RMN (DMSO-dg, d) : 1.29 (3H, s) , 3.00-3.92 (8H, m) , 3.36 (3H, s) MASA (APCI) : 146 (M+H).+ (libre) Preparación 56 (l) Se agrega a gotas una solución de 0.94 g de (3R) - 4-bencil-3-hidroximetilmorfolina en 10 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de hidruro de sodio (suspensión en aceite 60%, 0.22 g) en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y el total se agita a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar, se agrega a la misma 0.31 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agita a 40 °C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato ^de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (3:7) cómo un eluyente para proporcionar 0.88 g de (3R) -4-bencil-3 -metoximetilmorfolina como un aceite. RMN (CDC13, d) : 2.20 (1H, m) , 2.56-2.86 (2H, m) , 3.26- 4.26 (8H, m) , 3.34 (3H, s) , 7.20-7.48 (5H, m) MASA (APCI) : 222 (M+H) + (2) El siguiente compuesto se obtiene a una manera similar"a la de la Preparación 55~~~(5) . Clorhidrato de (3R) -3 -metoximetilmorfolina p.f. : 150-152°C [ ] +16 . 31 ° (C = 0 . 42 , MeOH) IR (KBr) : 2964, 2947,^2929, 2897, 2887, 2835, 2810, 2789, 2765, 2727, 2698, 2490, 1450, 1311, 1194, 1136, 1111, 1095 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.94-3.24 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.36-3.78 (5H, m) , 3.80-3.98 (2H, m) , 9.52 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 132 (M+H) + (libre) Preparación 57 _ (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera ^similar a la de la Preparación 56- (1) . (3S) -4-bencil-3-metoximetilmorfolina RMN (CDC13, d) : 2.15-2.34 (1H, m) , 2.54-2.72 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.33 (lH,_d, J = 13.5Hz), 3.40-3.90 (6H, *_ m) , 4.07 (1H, d, J = 13~.5 Hz) , 7.18-7.40 (5H, m) MASA (APCI) : 222 (M+H) + * (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 55- (5) . Clorhidrato de (3S) -3 -metoximetilmorfolina p.f. : 150-152°C [a]D27 : -14.70° (C = 0.50, MeOH) IR (KBr) : 2964, 2947, 2929, 2887, 2833, 2810, 2789, 2765, 2727, 2698, 2490, 1450, 1311, 1194, 1136, 1111, 1095 104 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.94-3.24 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.38-3.75 (5H, m) , 3.84-3.96 (2H, m) , 9.45 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 132 (M+H)+ (libre) Preparación 58 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 56- (1) . (3S) -4-bencil-3 -etoximetilmorfolina RMN (CDC13, d) : 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 2,15-2.40 I (1H, m) , 2.54-2.84 (2H,_m), 3.24-4.20 (10H, m) , 7.20- 7.45 (5H, m) MASA (APCI) : 236 (M+H) + (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 55- (5) . Clorhidrato de (3S) -3 -etoximetilmorfolina p.f. : 100-115°C [ ] -13.07° (C = 0.505, MeOH) IR (KBr) : 2976, 2922, 2900, 2866, 2790, 2767, 2746, 2721, 2468, 1458, 1450, 1435, 1309, 1176, 1147, 1126, 1101, 1043, 1030 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.15~(3H, t, J = 7.0Hz), 2.94-3.28 (2H, m) , 3.28-3.80 (7H, m) , 3.80-4.00 (2H, m) , 9.47 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 146 (M+H) + (libre) Preparación 59 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 55- (5) . Clorhidrato de (3S) -3-hidroximetilmorfolina p.f. : 123-126°C [ ]D27 : -15.80° (C = 0.44, MeOH) _ IR (KBr) : 3290-3480, 2945, 1105, 1047 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.86-4.00 (9H, m) , 5.41 (1H, s "" amplio) , 9.25 (1H, s amplio) , 9.56 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 118 (M+H) + (libre) Preparación 60 (1) Se agrega a gotas 1.58 ml de un complejo de hexaflúoropropeno y dietilamina a una solución de 1.5 g de (3R) -4-bencil-3-hidroximetilmorfolina en 100 ml de diclorometano a -30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución se lava con agua y uña solución saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en 100 ml de metanol y a la solución se agrega 2.9 ml de una solución de metóxido de sodio 30% en metanol. Después de 30 minutos de agitación, se agregan 0.9 ml de ácido acético a la mezcla y la totalidad se evapora in vacuo. Se agregan diclorometano y agua al residuo y la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar 2.26 de C de una mezcla cruda que contiene principalmente (3R) -4-bencil-3-fluorometilmorfolina y 4-bencil-6-fluorperhidro-1, 4-oxazepina. La mezcla que se obtiene se utiliza en la siguiente reacción y purificación adicional. (2) Se disuelven (2.2 g) de mezcla cruda obtenida por el procedimiento previo, la cual contiene principalmente (3R) -4-bencil-3-fluoro-metilmorfolina y 4-bencil-6-fluorperhidro-1, 4-oxazepina, en 50 ml de metanol. La solución se hidrogena en presencia de 200 mg de paladio 10%-carbono a temperatura ambiente. Después de 1 hora de agitación, se remueve el paladio-carbono por filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se separan dos isómeros por cromatografía en columna utilizando 2% de metanol en diclorometano como un eluyente para proporcionar (3R) -3-fluorometilmorfolina y 6-fluoroperhidro-l,4-oxazepina (el primero es menos polar) . Los productos se convierten a su clorhidrato de una manera convencional utilizando cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo, respectivamente. Clorhidrato de (3R) -3-fluorometilmorfolina (0.21 g) RMN (DMSO-dg, d) : 3.02-3.34 (2H, m) , 3.48-3.82 (3H, m) , 3.82-4.10 (2H, m) , 4.57 (1H, d, J = 4.0 hz) , 4.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.84 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 120 (M+H) + (libre) Clorhidrato de 6-fluoroperhidro-1, 4-oxazepina (0.26 g) RMN (DMSO-dg, d) : 3.10-3.32 (2H, m) , 3.40-3.60 (2H, m) , 3.68-4.16 (4H, m) , 4.94-5.30 (1H, m) _ MASA (APCI) : 120 (M+H)"+ (libre) Preparación 61 Se agregan 7.31 g de trifenilfosfina a una solución de 4.62 g de tetrabromuro de carbono en 15 ml de diclorometano a 0°C y lajt?e_z_cla se agita a 0°C durante 15 minutos. Se agrega a gotas a la solución durante 10 minutos a 0°C una solución de 1.5 g de (3S) -4-~ter-butoxicarbonil-3-formilmorfolina en 15 ml de diclorómetano, y se agit durante 3 horas, y a la mezcla se agrega una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna~~en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (4:6) para proporcionar (3R) -4-ter-butoxicarbonil-3- (2, 2-dibromoetenil) -morfolina como un aceite. Este aceite se disuelve en 15 ml de tetrahidrofurano y se agrega butillitio (1.62 M en hexano, 9.45 ml) a la solución, a -78 °C . Después de 30 minutos de agitación a -78 °C, la mezcla se suspende con agua y se extrae con acetato de etilo dos veces . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:8) para proporcionar 1.385 g de (3R) -4-ter-butoxicarbonil-3-etinilmorfolina como un aceite de color amarillo pálido. - RMN (CDC13, d) : 1.48 (9H, s) , 2.31 (1H, d, J = 2.3Hz), 3.19-3.96 (6H, m) , 4.74 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 112 (M-B?C)+ Preparación 62 - (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar al de la Preparación 55- (5) .

Clorhidrato de (3S) -3-etoxicarbonilmorfolina RMN (CDC13, d) : 1.33 ~(3H, t, J = 7.1Hz), 3.20-3.75 (2H, m) , 3.90-4.30 (5H, m) , 4.32 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 10.04 (1H, s amplio), 10.74 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 160 (M+H) + (libre) (2) Una mezcla de 0.3 g de clorhidrato de (3S)-3-etoxicarbonilmorfolina, 0.34 ml de bromuro de propargilo y 0.91 g de carbonato de potasio en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se remueve el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio, y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (3:7) como un eluyente para proporcionar 0.22 g de (3S)-3-etoxicarbonil-4- (2 -propinil) morfolina como un aceite. RMN (CDC13, d) : 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.28 (1H, t, * J= 2.5 Hz), 2.70-2.95 (2H, m) , 3.40-4.05 (7H, m) , 4.21 " (2H, c, J = 7.1 Hz) *~ MASA (APCI) : 198 (M+H) + Preparación 63 (1) Se agregan en porciones 4.63 g de triacetpxiborohidruro de sodio a una mezcla de 1.5 g de (R)-l-(-) -2-amino-l-butanol y 1.79 g de benzaldehído en 50 ml de diclorometano a 0°C y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora in vacuo para proporcionar 2.69 g de (R)-2-bencilamino-l-butanol [IR (Puro) : 3292, 1460, 1350, 1136, 1061 cm"1] . Se agrega una solución de 2.1 g de cloruro de cloroacetilo en 4 ml de tetrahidrofurano a una mezcla de los 2.69 g del aceite que se obtiene y 4.6 g de carbonato de potasio en una mezcla de 20 ml de acetona y 20 ml de agua a 0°C. Después de 1 hora *de agitación, se sustituye el solvente con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar 2.73 g de N-bencil-N- [ (2R) -2- (1-hidroxibutil) ] -2-cloroa?etamida [IR (Puro) : 3430, 1640, 1450, 1420, 1355, 1045 cm" 1, MASA (APCI) : 256 (M+H)+, 220] como un aceite. Se agregan 1.22 g de terbutóxido de potasio a una solución de los 2.7 g del aceite obtenido antes en 20 ml de terbutanol, en porciones, a temperatura ambiente, y la totalidad se agita durante la noche. La mezcla se evapora in vacuo, y sé agregan al residuo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca" sobre sulfato de sodio y se evapora in vacuo para proporcionar 2.33 g de (5R) -4-bencil-5-etil-3-morfolinona como un aceite. "" IR (Puro) : 1655, 1640, 1450, 1430, 1360, 1340, 1260, 1155, 1128 cm*1 — z RMN (CDCI3, d) : 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.60-1.96 (2H, m) , 2.94-3.14 (1H7 m) , 3.55-3.94 (2H, m) , 3.92 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.7Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.7 Hz) , 5743 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 7.20- 7.44 (5H, m) MASA (APCI) : 220 (M+H) ; (2) Se agrega en porciones una solución de 2.3 g de (5R) -4-bencil-5-etil-3-morfolinona en 7 ml de tetrahidrofurano a una suspensión de 0.4 g de hidruro de litio y de aluminio en 15 ml de tetrahidrofurano y la totalidad se somete a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se agregan a la misma 4 ml de una solución acuosa de tetrahidrofurano 50% y se continúa agitando durante" 15 minutos. La mezcla " se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR y la almohadilla se lava con tetrahidrofurano. El filtrado combinado se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1.44 g de (3R) -4-bencil-3-etilmorfolina como un aceite. IR (Puro) : 1495, 1450, 1355, 1130, 1060 cm"1 RMN (CDC13, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.44-1.94 * (2H, m) , 2.08-2.45 (2H, m) , 2.54-2.70 (1H, m) , 3.15 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 3.55-3.86 (4H, m) , 4.06 (12H, d, J = 13.3 Hz) , 7.15-7.40 (5H, m) MASA (APCI) : 205 (M+H) +* Se hidrogena una solución de 1.44 g del aceite obtenido en 15 ml de etanol utilizando 200 mg de paladio 10%-carbono a presión atmosférica. Después de que se completa la reacción (7 horas) , se remueve el catalizador por filtración. Al filtrado se agrega cloruro de hidrógeno 4 N en 2.5 ml de acetato de etilo y la totalidad se evapora in vacuo. El residuo se tritura con acetato de etilo y los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se secan para proporcionar 1.0 g de clorhidrato de (3R) -3-etil-morfolina. p.f. : 223-225°C [ ]D28 : +9.5° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2729, 2696, 2472, 1458, 1427, 1360, 1313, 1109, 1061 c *1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.40-1.78 (2H, m) , 2.88-3.55 (4H, m) , 3.60-4.04 (3H, m) , 9.60 (2H, s amplio) - MASA (APCI) : 116 (M+H)+^ (libre) Preparación 64 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación de la Preparación 63- (1) . (3S) -4-bencil-5-etil-3-morfolinona - IR (Puro) : 1653, 1462, 1348, 1263, 1155, 1122 c "1 7. RMN (CDC13, d) : 0.91 (3H, t, J = 77.5 Hz) , 1.60-1.96 (2H, m) , 2.95-3.14 (1H, m) , 3.58-3.94 (2H, m) , 3.92 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.7Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.7 Hz) , 5.43 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 7.15- 7.44 (5H, m) MASA (APCI) : 220 (M+H) + (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación de la Preparación 63- (2) . Clorhidrato de (3S) -etilmorfolinona p.f. : 221-224°C " [a]D26 : -11.2° (C = 0.5, MeOH) IR (KBr) : 2729, 2625, 2472, 1454, 1356, 1313, 1109, •__ 1061 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.78 (2H, m) , 2.90-3.54 (4H, m) , 3.60-4.04 (3H, m) , 9.57 (2H, s ampliio) - MASA (APCI) : 116 (M+H) +"~ (libre) Preparación 65 ~ Una mezcla de 200 mg de clorhidrato de 7-oxa-4-azaspiró [2.5] octano, 0.28 ml de" 2-bromoetanol y 550 mg de carbonato de potasio en 2 ml de N, N-dimetilformamida se agitan a 90 °C durante 48 horas y se enfrían. La mezcla se vierte en salmuera y se extrae con diclorometano . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metanol y cloroformo (2:98) para proporcionar 4- (2-hidroxietil) -7-oxa-4-azaspiro [2.5] ocatano como un aceite. Este aceite se disuelve en 5 ml de acetato de etilo y a la solución se agregan 0.16 ml de cloruro de metansulfonilo y 0.3 ml "de trietilamina. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, se evapora y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (20:80 30:70) para proporcionar 140 mg de 4- (2-cloroetil) -7-oxa-4-azaspiro [2.5] octano como un aceite. RMN (CDC13, d) : 0.61-0.67 (2H, m) , 0.95-1.05 (2H, m) , !¡ 3.10-3.15 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.50 (2H, s amplio), 3.54-3.64 (2H, m) , 3.80 (2H, t, J = 4.7 Hz) MASA (APCI) : 176 (M+H) + Preparación 66 Una mezcla de 0.2 g de clorhidrato de (3R)-3-etilmorfolina, 0.5 ml de 1, 4-dicloro-2-butino y 0.71 g de carbonato de potasio en 10 ml de N, N-dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Después de remoción del solvente, se agregan al mismo acetato de etilo y carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:1) como un eluyente para proporcionar (3R) -4- (4-cloro-2-butinil) -3-etilmorfolina (0.2 g) como un aceite. _ RMN (CDC13, d) : 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.20-1.74 (2H, m) , 2.95-3.14 (3H,' m) , 3.20-3.90 (6H, m) , 4.18 (2H, t, J = 2.0Hz) __ MASA (APCI) : 202 (M+H) + Preparación 67 _ (1) Una mezcla de 8.3 g de clorhidrato de (3S)-3,5-dimetilmorfolina, 14.34 g de dica bonato de diterbutilo y 5.48 g de hidróxido de sodio en 30 ml de agua se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan a la mezcla 50 ml de agua y éter isopropílico y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:9) como un eluyente para proporcionar 3.55 g de (3S, 5S) -4-ter-butoxicarbonil-3 , 5-dimetilmorfolina y 2.84 g meso-4-ter-butoxicarbonil-3 , 5-dimetilmorfolina (el primero es menos polar). Se disuelven 3.55 g de (3S, 5S) -4-ter-butoxicarbonil-3 , 5-dimetilmorfolina en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de remoción del solvente bajo presión, se agregan al mismo 20 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N y diclorometano. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se agrega cloruro de hidrógeno 4N en 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se tritura con una mezcla de diclorometano y éter isopropílico para proporcionar 1.56 g de clorhidrato de (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina como un sólido blanco. p.f. : 172-173°C [ ]D2S : +16.37° (C = 0.333, MeOH) IR (KBr) : 3049, 2993, 2978, 2970, 2935, 2916, 2873, 2829, 2817, 2800, 2785, 2742, 2723, 1460, 1433, 1385, 1136, 1107, 1028 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.50 (6H, d, J = 6.5 Hz) , 3.44-4.08 (6H, m) , 9.97 (2H s amplio) MASA (APCI) : 116 (M+H)+ (libre) Se preparan 2.84 g de clorhidrato de meso-3, 5-dimetilmorfolina a partir de meso-4-terbutoxicarbonil-3, 5-dimetilmorfolina de una manera similar a la Preparación del clorhidrato de (3S, 5S) -3 , 5-dimetümorfolina (1.84 g) . p.f. : 85-90°C IR (KBr) : 2981, 2945, "2929, 2873, 2860, 2808, 2802, 2773, 2748, 2735, 2727, 1672, 1624, 1205, 1182, 1138, 1117, 1057 cm*1 RMN (CDC13, d) : 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 3.22-4.00 (6H, m) , 9.44 (1H s amplio), 10.22 (1H, s amplio) ,- MASA (APCI) : 116 (M+H) + (libre) (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 66. (3S, 5S) -4- (4-cloro-2-butinil) -3 , 5-dimetilmorfolina RMN (CDCI3, d) : 1.06 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.95-3.14 (2H, m) , 3.34-3.54 (4H, m) , 3.72 (2H, dd, J = 11.0, 3.1Hz), 4.16 (2H, t, J =2.1 Hz) MASA (APCI) : 202 (M+H) + Preparación 68 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 65. 2- (3 , 3-dimetilmorfolin-4-il) etanol * RMN (DMSO-dg, 8) : 0.91 (6H, s) , 2.3 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.4-2.5 (2H, m) , 3.19 (2H, s) , 3.3-3.4 (2H, m) , 3.5-3.6 (2H, m) , 4.27 flH, t, J = 5.4 Hz) MASA (APCI) : 160 (M+H) + (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera 'similar a la de la Preparación 65. metansulfonato 2- (3 , 3-dimetilmorfolin-4-il) de etilo El compuesto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Preparación 69 _ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 62- (2) . 4- (3-cloropropil) -3 , 3 -dimetilmorfolina RMN (DMSO-dg, d) : 0.92 6H, s) , 1.77 (2H, qui, J = 6.4 _ Hz) , 2.3-2.5 (4H, m) , 3Tl9 (2H, s) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz) MASA (APCI) : 192 (M+H) + Preparación 70 *"" (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 53- (5) comenzando a partir de (3R) -l-bencil-3- [ (lH-indol-3-il)metil] piperazina. (2R) -4-bencil-l-ter-butoxicarbonil-2- [ (lH-indol-3-il) - metil] piperazina p.f. : 143-145 °C IR (KBr) : 3305, 2976, 2922, 2810, 1664, 1454, 1425, 1367, 1336, 1299, 1261, 1223 crn*1 RMN (CDC13, d) : 1.00-1.50 (9H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , -- 2.60-4.30 (9H, m) , 6.80-7.70 (10H, m) , 10.72 (1H, s amplio) _ MASA (APCI) : 406 (M+H) + ^ (2) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 33. (2R) -l-ter-butoxicarbonil-2- [ (lH-indol-3-il) - metil] iperazina IR (KBr) : 3410, 3311, 2976, 2924, 1672, 1454, 1417, ~ 1365, 1259 cm"1 RMN (DMSO-d5, d) : 1.22 (9H, s amplio), 2.25-4.20 (10H, m) , 6.88-7.70 (5H, m) , 10.78 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 316 (M+H) + (3) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 34. (2R) -1-ter-butoxicarbonil-4- [4- (3 , 3 -dimetil-morfolino) - ~ ~ 2-butinil] -2- [ (lH-indol-3-il) -metil] piperazina IR (KBr) : 3500-3300, 2972, 2935, 1687, 1456, 1417, 1365, 1333, 1227 cm*1 RMN (DMSO-ds, d) : 0.94 (6H, s) , 1.21 (9H, s) , 1.82- 2.20 (2H, m) , 2.50-4.30 (17H, m) , 6.85-7.66 (5H, m) , 10.81 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 481 (M+H) + (4) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 35. Triclorhidrato de (3R) -1- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2- butínil] -3- [ (lH-indol-3-il) -metil] piperazina -= p.f. : 209-230°C ~" [a]D2S : -10.9° (C = 0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2700-2400, 1645, 1628, 1539, 1516, 1454, 1429, 1344 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.20-1.50 (6H, m) , 3.10-4.42 (20H, m) , 6.95-7.80 (5H, m) , 9.90-10.25 (2H, m) , 11.15 (1H, ~ s amplio), 11.90 (1H, s amplio) ~ MASA (APCI) : 381 (M+H) + (libre) Preparación 71 (1) Se agregan 5.4 ml de ácido acético a una solución de 8.4 g de 2-amino-2-metil-1-propanol y 10 g de benzaldehído en 140 ml de 1, 2-dicloroetano, bajo enfriamiento con hielo. Después de 30 minutos de agitación a la misma temperatura, se agregan 26 g de triacetoxiborohidruro de sodio, en porciones pequeñas a la solución, durante 10 minutos. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en una solución de 48 0 g de carbonato ácido de sodio en 300 ml de agua. La capa acuosa se separa y se ajusta a pH 12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio 24%. La solución alcalina se extrae con acetato de etilo (2 veces) . El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 13.2 5 g de cristales incoloros de 2-bencilamino-2-metil-l-propanol .

Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 34. p.f. : 46.0-47.0°C IR (Nujol) : 3330, 3100, 2900, 1450, 1380, 1355 cm"1 0 RMN (DMSO-dg, ß) : 0.99 (6H, s) , 3.23 (2H, d, J = 3.9Hz), 3.62 (2H, s) , 4.50-4.60 (1H, m) , 7.16-7.36 (5H, m) - - MASA (APCI) : 180 (M+H)"+ ; (2) Se disuelven 6.0 g de 2-bencilamino-2-metil-l-propanol y 6.95 g de carbonato de potasio en una mezcla de 30 ml de diclorometano y 30 ml de agua, bajo enfriamiento con hielo. Se agregan"2.95 ml de cloruro de cloroacetilo a la mezcla durante 25 minutos y la totalidad se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se lava con ácido clorhídrico diluido y salmuera, sucesivamente, y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelven en 40 ml de alcohol terbutílico y se agregan a la solución 3.76 g de terbutóxido de potasio. La totalidad se agita durante 4 horas bajo reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa por filtración la masa insoluble y se lava con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinan y la totalidad se lava con ácido clorhídrico diluido y con salmuera, sucesivamente, y se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se tritura con una mezcla de hexano y éter disopropílico (1:1) y los cristales resultantes se recolectan por filtración y se lavan con un solvente mixto de hexano y éter diisopropílico (1:1) para proporcionar cristales incoloros de 4.53 g de 4-bencilamino-5 , 5-dimetil-3 -morfolinona. Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 34. p.f. : 76-77°C IR (Nujol) : 1635, 160?" 1490, 1460, 1380, 1355 cm"1 RMN (CDCI3, 6) : 1.20 (6H, s) 3.61 (2H, s),_4.32 (2H, s) , 4.64 (2H, s) , 7.18-7.36 (5H, m) MASA (APCI) : 220 (M+H) + (3) Se agregan 4.45 g de 4-bencil-5, 5-dimetil-3-morfolinona a una suspensión enfriada con hielo de 0.77 g de hidruro de litio y aluminio en 2JD ml de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 horas de agitación a 50 °C, la mezcla de reacción se enfría por debajo de 5°C y se agregan a la misma sucesivamente 0.36 ml de agua, 0.36 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 12% y 1 mi de agua. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR y la almohadilla se lava con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinan y la totalidad se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de n-hexano y acetato de etilo. Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar 4-bencil-3 , 3-dimetilmorfolina como un aceite. "El aceite obtenido y 5.7 g de formiato de amonio se disuelven en un solvente mixto de 35 ml de etanol y 5 ml de agua, y la totalidad se agita bajo reflujo durante^ 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar^ la mezcla se filtra a través de una almohadilla de CeliteMR. El filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y se agrega al mismo una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla completa se evapora y el residuo se tritura con una mezcla de etanol y n-hexano (1:1). Los cristales resultantes se recolectan por filtración y se lavan con un solvente mixto de etanol y n-hexano (1:1) para proporcionar 1.56 g de cristales incoloros de clorhidrato de 3 , 3 -dimetilmorfolina. p.f. : 196-197°C IR (Nujol) : 3300, 2750, 2650, 2500, 1590, 1460 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.21 (6H, s) , 3.05-3.11 (2H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.76-3.81 (2H, m) , 9.66 (2H, s amplio).

Ejemplo 66 "" Se agregan 30 mg de paraformaldehído y 9 mg de yoduro de cobre (I) a una mezcla de 0.16 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) -benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) piperazina, 0.08 g de (3S) -3-etoxicarbonil-4- (2-propinil) morfolina y 0.09 ml de N,N~diisopropiletilamina en 10 ml de 1,4-dioxano y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se calienta a 90 °C durante 30 minutos. Después de enfriar, se agregan a la mezcla acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:1) como un eluyente para proporcionar 0.21 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzolil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3 -etoxicarbonilmorfolino) -2-butinil] piperazina. _ - RMN (CDC13, d) : 1.20-5.30 (31H, m) , 6.55-7.90 (6H, m) "" MASA (APCI) : 654 (M+H) + Ejemplo 67 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 66. (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- [3- [ (3R) - (4 -ter-butoxicarbonil) morf olin-3-il] -2-propinil] piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.39 (9H, s) , 2.09-2.17 (6H, m) , 2.30-5.00 (18H, m) , 6.60-8.15 (6H, m) MASA (APCI) : 668 (M+H)+ (libre) Ejemplo 68 A una solución de 1.607 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) -benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- [ (3R) - (4-ter-butoxicarbonil) morfolin-3-il] -2-propinil] piperazina en 16 ml de acetato de etilo se agrega cloruro de hidrógeno (4N en acetato de etilo, 3 ml) . Después de 8 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se evapora bajo presión reducida para proporcionar 1.43 g de diclorhidrato de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- [ (3R) -morfolin-3-il] -2-propinil] -piperazina como un sólido^ p.f. : 190-191°C [ ] -14.0° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2927, 1643 crn"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.10-2.18 (6H, m) , 2.80-5.25 (18H, m) , 6.65-8.25 (6H, m) MASA (APCI) : 568 (M+H) + (libre) Ejemplo 69 Se agregan 0.034 g de paraformaldehído y 12 mg de yoduro de cobre (I) a una mezcla de 0.21 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) -benzoil] -2- (3, 4 -dimet ilbencil ) -4- (2 -propinil) iperazina, 0.09 g de (3S) -3 -metoximetilmorfolina y 0.1 ml de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de 1,4-dioxano y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calienta a 70°C durante 2.5 horas. Después de enfriar, se agregan a la mezcla acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con 3% de metanol en cloroformo como un eluyente para proporcionar (2R) -1- [3 , 5-bis- (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4-( (3S) -3^metoximetilmorfolino) -2-butinil] piperazina. Se disuelve en acetato de etilo y a la solución se agrega cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se tritura con una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico para proporcionar 0.16 g de diclorhidrato de (2R) -1-[3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4-( (3S) -3 -metoximetilmorfolino) -2 -butinil] piperazina. ~ p.f. : 60-70°C [ ]D28 : -1.8° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1684, 1645, "1512, 1460, 1448, 1431, 1371, 1365, 1325, 1281, 1184, 1136, 1072 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.30 (25H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) Ejemplo 70 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 69. (1) Diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (3R) -3-f luorometilmorf olino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 118-128°C [a]D28 : -6.8° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1502, 1435, 1365, 1321, 1282, 1182, 1136, 1049 cm*1 RMN (DMSO-dg, Ó) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.30 (22H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 614 (M+H) ^ (libre) (2) Diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetilbenc?l) -4- [4- (tetrahidro-6-fluoro-l,4-oxazepin-4 (5H) -il) -2 - butinil] piperazina p.f. : 90-l00°C [a]D28 : +1.6° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1504, 1433, 1373, 1365, 1323, 1282, 1219, 1182, 1136 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.30 (22H, m) , 6.60-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 614 (M+H) + (libre) E emplo 71 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 31. (1) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [4- (3-metoximetil-3-metilmorf olino) -2-butinil] piperazina p.f. : 155-160°C [a]D28 : -11.6° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1437,^1362, 1323, 1281, 1219, 1182, 1138, 1055 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.20-1.50 (3H, m) , 2.05-2.26 (6H, m) , 2.60-5.20 (24H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 640 (M+H)+ (libre) (2) Diclorhidrato de ( 2R) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3 -etoximetilmorfolino) -2 -butinil] piperazma p.f. : 155-160°C [al: +0.6° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1439, 1371, 1281, 1217, 1182, 1136, 1072, 1032 cm*1 — RMN (DMSO-dg, d) : 1.13 (3H, t, J = 7.0Hz) , 2.02-5.24 (30H, m) , 6.60-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 640 (M+H) + (libre) (3) D i c l o rhi dra t o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [4-( (3S, 5S) -3 , 5 -dimetilmorf olino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 160-165°C [ ]D28 : +14.2° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1657, 1649, _1643 , 1433, 1356, 1281, 1186, 1136, 1109 crn*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.10-1.45 (6H, m) , 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.20 (19H, m) , 6.60-8.28 (6H,"m) MASA (APCI) : 610 (M+H) + (libre) (4) Diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4-( (3S) -3 -hidroximetilmorfolino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 130-150°C [a]D28 : -2.6° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1691, 1645, 1512, 1458, 1442, 1433, 1371, 1365, 1325, 1281, 1217, 1182, 1136, 1059 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.30 (22H, m) , 6.60-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 612 (M+H) + (libre) (5) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (2S) -3 -metoximetilmorf ólino) -2-butinil] piperazina p.f. : 85-95°C ~ [a]D2S : -4.71° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1641, 1631, 1442, 1281, 1134 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.28 (25H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) (6) D i cl orhidrato de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (2R) -2 -metoximetilmorfolino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 80-90°C [ ]D28 : -15.00° (C=0.24, MeOH) IR (KBr) : 1657, 1649, 1641, 1631, 1441, 1431, 1281, 1186, 1176, 1136, 1109 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.20 (25H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) (7) D i cl orhidrat o de ( 2 R) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [ ( E) -4 - ( 3R) -3 -metoximetilmorfolino) - 2 -butenil] piperazina p.f. : 240-250°C [a]D28 : -19.47° (C=0.19, MeOH) IR (KBr) : 1647, 1635, 1618, 1456, 1435, 1379, 1281, 1186, 1132, 1108 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.20 (25H, m) , 5.80-8.30 (8H, m) MASA (APCI) : 628 (M+H)+ (libre) Ejemplo 72 Una mezcla de 1.2 g de (2R) -1-3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4-cloro-2-butinil] piperazina y 0.43 g de clorhidrato de (3S)-3-etoxicarbonilmorfolina, 1.09 g de carbonato de potasio y una traza de yoduro de potasio en 50 ml de N, N-dimetilformamida se agita a 55 °C durante 12 horas. Después de enfriamiento, el solvente se remueve por evaporación y se agregan al mismo acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (2:3) como un eluyente para proporcionar 0.29 g de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3 -etoxicarbonilmorfolino) -2-butinill piperazina como un aceite. RMN (CDC13, d) : 1.20-5.30 (31H, m) , 6.55-7.90 (6H, m) MASA (APCI) : 654 (M+H)""+ Ejemplo" 73 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera "similar a la del Ejemplo 72. (1) D i cl orhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (3R) -3-etilmorfolino) -2 -butinil] piperazina [a]D27 : -22.7° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600, 1645, 1460, 1280, 1180, 1135 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.83-5.17 (31H, m) , 6.62-8.24 (6H, m) MASA (APCI) : 610 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) -4- [4- ( (3S) -3-etilmorfolino) -2-butinil-2- [ (lH-indol-3-il) metil] piperazina [a]D28 : +11.2° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3365, 2600, 1645, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.67-5.20 (25H, m) , 6.60-8.28 (8H, m) , 10.96 (1H, S) MASA (APCI) : 621 (M+H) + (libre) (3) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) enzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [ (E ) -4 - ( 3S ) -3 -metoximetilmorfolino) - 2 -butenil] piperazina p.f. : 130-140°C [a]D27 : +2.0° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1647, 1637, 1282, 1188, 1134 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.70-5.28 (25H, m) , 6.00-8.32 (8H, m) MASA (APCI) : 628 (M+H) + (libre) Ejemplo 74 A una solución de 0.42 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4-[4-((3S)-etoxicarbonil-morfolino) -2-butinil] piperazina en 30 ml de etanol se agregan 30 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El solvente se remueve bajo presión reducida y la solución acuosa residual se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo para proporcionar 0.26 g de (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetil-bencil) -4- [4- ( (3S-3-carboximorfolino) -2 -butinil] piperazina como un aceite. RMN (CDClg, d) : 2.00-5^28 (26H, m) , 6.50-7.90 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + Ejemplo 75 Se agrega una solución de tetrahidrofurano de dimetilamina (2M, 0.32 ml) a una mezcla de 0.13 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3-carboximorfolino) -2 -butinil] piperazina, 85 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.12 g de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida en 5 ml de N,N-dimetilformamida, y la totalidad se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después el solvente se remueve por evaporación, y se agregan al residuo diclorometano y una solución de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 3% de metanol en diclorometano como un eluyente para proporcionar (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3-dimetilcarbamoilmorfolino) -2 -butinil] piperazina. Se disuelve en ml de acetato de etilo y a la solución se agregan cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.26 ml) . La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se tritura con una mezcla de acetato de etilo "y éter isopropílico para proporcionar 0.12 g de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimet ilbencil ) -4- [4- ( (3S) -3 -dimetilcarbamoilmorfolino) -2-butinil] iperazina como un sólido. _^ p.f. : 150-160°C [a]D27 : -33.2° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1506, ~1433, 1371, 1325, 1281, 1182, 1136, 1063, 1026 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.20 (26H, m) , 6.60-8.38 (6H, m) _ MASA (APCI) : 653 (M+H) + (libre) Ejemplo 76 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 5^ (1) Diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5 - bis (trifluorometíl) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- {3- [2- (4-metoxi) piridil] -2-propinil}piperazina p.f. 130-135°C [a]D28 : +2.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600, 3314, 1640, 1625, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.95 (3H, s), 2.74-5.24 (11H, m) , 6.60-8.60 (11H, m) , 10.92 (1H, s) MASA (APCI) : 601 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de ( 2R) - l - [ 3 , 5 - bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimet?lbencil) -4- {3- [2- (4-metoxi) piridil] -2-propinil} -piperazina p.f. : 95-100°C [ ]D28 : -6.2° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3405, 2930, 2590, 1625, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 - RMN (DMSO-dg, d) : 2.51 (3H, s), 2.03,-5.20 (17H, m) , 6.66-8.66 (9H, m) MASA (APCI) : 590 (M+H) ¥ (libre) (3) Diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4-{3- [2-metil) piridil] -2-propinil}piperazina p.f. : 150-155°C [ ]D27 : -3.3° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3335, 1645, 1498, 1430, 1280, 1185 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.37 (3H, s), 2.10-5.24 (11H, m) , 6.60-8.67 (11H, m) , 10.93 (1H, s) MASA (APCI) : 585 (M+H) + (libre) (4) D i c l orhidrat o de ( 2R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4-{3- [2- (4 -metoxicarbonil) piridil] -2-propinil}piperazina p.f. : 125-130°C [a]D27 : -30.3° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2600, 1740, 1645, 1430, 1280, 1180 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.93 (3H, s) , 2.00-5.20 (17H, m) , 6.60-8.90 (9H, m) MASA (APCI) : 618 (M+H)+ (libre) Ejemplo 77 Una mezcla de 0.20 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3 -il) metil] piperazina, 0.11 g de (3S,5S) -3,5-dimetil-4- (4-cloro-2-butinil) morfolina y 0.31 g de carbonato de potasio en 4 ml de N, N-dimetilformamida se agita a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriar, el solvente se remueve"" bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato"de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna^sobre gel de sílice con 3%_de metanol en acetato de etilo como _ un eluyente para proporcionar (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- ( (3S,5S) -3, 5 -dimetilmorfolino) -2-butinil+-2- [ (lH-indol-3-il) metil] -piperazina. Se disuelve en acetato de etilo y la solución se agrega cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se tritura con éter isopropílico para proporcionar 0.11 g de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- ( (3S, 5S") -3 , 5 -dimetil -morfolino) -2 -butinil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -piperazina. s- p.f. : 170-180°C [ <?] D27 : +21. 57 ° (C=0 . 255 , MeOH) IR (KBr) : 1645 , 1637 , 1458 , 1431 , 1360 , 1281 , 1184 , " 1136 , 1111 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.10-1.45 (6H, m) , 2.70-5.30 (19H, _ m) , 6.60-8.28 (8H, m) MASA (APCI) : 621 (M+H) + (libre) Ejemplo^ 78 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 77. (1) D i c l orhidrat o de ( 2R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- ( (3R) - 3 - etilmorf olino) -2-butinil] -2- [ (lH-indol-3 -il) metil] - piperazina p.f. 176-180°C [a]D26 : -12.2° (C=0.25, "MeOH) IR (KBr) : 1635, 1454, L437, 1358, 1333, 1281, 1223, 1182, 1138, 1068 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.68-5.30 (25H, m) , 6.55-8.30 (8H, m) , 10.95 (1H, s) MASA (APCI) : 621 (M+H) + (libre) (2) D i c l o rhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 bis ( trif luorometil) benzoil] -4 - [3 - (3 , 3 dimetilmorf olino) propil] -2- [ (lH-indol-3 -il) metil] piperazina p.f. : 107~°C [a]D28 : -7.0° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3500-3400, 2933, 2599, 1645, 1637, 1458, 1435, 1362, 1280 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.2-1.4 (6H, m) , 2.1-1.6 (2H, m) , 2.7-5.2 (19H, m) , 6.6-8.3 (8H, m) , 10.9-11.8 (3H, m) MASA (APCI) : 611 (M+H) + (libre) (3) Diclorhidrato de ( 2R) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4-{2- [7-oxa-4-azaspiro [2.5] octan-4-il] -etil} } -piperazina p.f. : 110-113°C [ ]D27 : -13.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3435, 1645 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.80-0.95 (2H, m) , 1.20-1.50 (2H, m) , 2.11-2.19 (6H, m) , 3.00-5.15 (19H, m) , 6.65-8.17 (6H, m) MASA (APCI) : 584 (M+H) + (libre) (4) Diclorhidrato de ( 2R) - 1 - [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [3- (3 , 3 -dimetilmorfolino) propil] piperazina p.f. .- 197°C [ ]D27 : -17.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3500-3400, 2933, 2692, 1645, 1637, 1456, 1430, 1435, 1280 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (6H, s) , 1.92-5.2 (27H, m) , 6.6-8.3 (6H, m) , 11.0-11.5 (2H, m) MASA (APCI) : 600 (M+H) + (libre) Ejemplo 79 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 5. (1) D i c l orhidrat o de ( 2R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis ( trif luorometil ) benzoil] -4 - [2 - (3 , 3 - dimet ilmorf olino) etil] -2 - [ ( lH-mdol-3 -il) metil] - piperazina p.f. 247-258°C [ ]D27 : -4.5° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3500-3400, 1645, 1637, 1280 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.2-1.5 (6H, m) , 2.8-5.3 (19H, m) , 6.6-8.3 (8H, m) , 11.0 (1H, s amplio), 11.5-12.1 (2H, m) MASA (APCI) : 597 (M+H) + (libre) (2) D i c l o rhi drat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [2- (3 , 3 -dimetilmorf olino) etil] -piperazina p.f. : 190-210°C [a]D27 : -13.9° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3500-3400, 1643, 1450, 1430, 1384, 1363, 1280, 1185 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.40 (6H, m) , 2.10-2.2 (6H, m) , 2.7- 5.2 (19H, m) , 6.6-8.2 (6H, m) , 11.6-12.2 (2H, m) MASA (APCI) : 586 (M+H) + (libre) Ejemplo 80 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 39. (1) D i c l o rh idra t o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [2- ( (3R) -3-etilmorfolino) etil] piperazina [ ]D28 : -23.6° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3425, 2600, 1645, 1640, 1280, 1185, 1135 cm"1 RMN (DMS0-d6, d) : 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.57-5.20 (28H, m) , 6.66-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 586 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) -4- [2-( (3S) -3-hidroximetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 150-160°C [ ]D26 : -8.4° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1437, 1375, 1323, 1282, 1221, 1184, 1138, 1047 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.20 (23H, m) , 6.58-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 588 (M+H) + (libre) (3) Diclorhidrato de J2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2- ( (2S) -2-metoximetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 180-190°C [a]D26 : -12.36° (C=0.275, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1647, 1635, 1282, 1182, 1136 cm"1 " RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.20 (31H, m) , 6.60-83.0 (6H, m> MASA (APCI) : 602 (M+H) + (libre) (4) D i c l o rh i drat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3 -metoximetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 90-100°C [ ]D27 : -9.8° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1512, 1506, 1460, 1433, 1371, 1325, 1282, 1223, 1184, 1136, 1053 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00^2.30 (6H, m) , 2.60-5.20 (25H, m) , 6.60-8.40 (6H, m) MASA (APCI) : 602 (M+H) + (libre) (5) Diclorhidrato de ( 2R) - l- [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) -4- [2- (2 -metoximetilmorfolino) etil] piperazina p.f. : 150-154°C [a]D28 : -5.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3463-3406, 1647 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.10-2.18 (6H, m) , 2.40-5.10 (25H, m) , 6.55-8.16 (6H, m) MASA (APCI) : 602 (M+H) + (libre) (6) D i c l o rhidra t_o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [3- ( (3S) -3 -metoximetilmorfolino) -propil] piperazina p.f. : 55-60°C [ ]D27 : -1.4° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1647, 1635, 1282, 1182, 1134, 1109 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.80-5.22 (3H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 616 (M+H)+ (libre) (7) D i c l o rh i d r a t o d e ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [3- (2 -metoximetilmorf olino fpropil] iperazina p.f. : 145-155°C [a]D28 : -11.9° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3455-3407, 1645 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.10 2.19 (6H, m) , 2.10-5.10 (27H, m) , 6.68-8.17 (6H, m) "" MASA (APCI) : 616 (M+H) + (libre) (8) D i c l o rh i d r a t o d e ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [2- ( (3) -3 -metoximetilmorf olino) etil] piperazina p.f . : 175-185°C [ ]D27 : -0.6° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1637, 1458, 1431, 1383, 1362, 1281, 1184, 1138, 1111 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.80-5.28 (25H, m) , 6.60-8.30 (8H, m) , MASA (APCI) : 613 (M+H) + (libre) (9) D i c l o rh i d r a t o d e ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3, 3 -il) metil] -4- [2- ( (3R) -3 -metoximetilmorf olino) etil] iperazina p.f. : 130-150°C [ ]D S : -15.8° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1645, 1635, 1281 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.60-5.25 (25H, m) , 6.60-8.32 (8H, m) , 10.96 (1H, s) MASA (APCI) : 613 (M+H) + (libre) (10) Diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) -4- [3- ( (3R) -3 -metoximetilmorfolino) -propil] piperazina p.f. : 80-100°C [ ]D28 : -21.59° (C=0.22, MeOH) IR (KBr) : 1653, 1647, 1637, 1618, 1508, 1473, 1464, 1456, 1448, 1435, 1431, 1385, 1373, 1363, 1281, 1215, 1184, 1136, 1109 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 2.00-5.40 (33H, m) , 6.55-8.30 (6H, ra) MASA (APCI) : 616 (M+H) + (libre) Ejemplo 81 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 37. (1) D i c l o rhidrat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [2- ( (3R) -3-fluorometilmorfolino) etil] piperazina p.f. : 145-155°C [a]D2S : -19.2° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1437, 1367, 1321, 1281, 1221, 1184, 1138, 1034 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.20 (22H, m) , 6.60-8.32 (6H, m) MASA (APCI) : 590 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de ( 2R) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [2- (3-metoximetil-3-metilmorfolino) etil] piperazina p.f. : 60-70°C [ ]D27 : -15.5° (C=0.3, MeOH) IR (KBr) : 1643, 1469, 1439, 1375, 1369, 1360, 1323, 1282, 1225, 1184, 1138 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.10-1.50 (3H, m) , 2.00-5.22 (30H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) MASA (APCI) : 616 (M+H)"+ (libre) (3) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [2- ( (3S) -3 -etoximetilmorf olino) -etil] piperazina p.f. 60-65°C ~ [Cí]D27 : -8.2° (C=0.25, MeOH) *7 IR (KBr) : 1643, 1437, "1369, 1321, 1281, 1221, 1182, - 1138, 1072, 1051 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.10-1.30 (31H, m) , 2.00-5.25 (30H, - m) , 6.60-8.40 (6H, m) - MASA (APCI) : 616 (M+H) + (libre) (4) Diclorhidrato de ( 2R) -1- [3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4-dimetilbencil) -4- [2- ( (3R) -3 -metoximetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 90-100°C [ ]D27 : -26.48° (C=0.287, MeOH) IR (KBr) : 1635, 1469, 1454, 143y, 1375, 1369, 1360, 1321, 1282, 1221, 1184, 1136, 1074 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.22 (31H, m) , 6.60-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 602 (M+H) + (libre) (5) D i c l o rh i drat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 - -"" bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4 -dimetilbencil) -4- [2- ( (2R) -2 -metoximetilmorf olino) etil] piperazina p.f. : 160-170°C [Cí]D27 : -17.40° (C=0.27, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1454, 1431, 1383, 1363, 1321, 1281, 1215, 1184, 1138, 1109 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-2.28 (6H, m) , 2.60-5.22 (25H, m) , 6.60-8.28 (6H, m) MASA (APCI) : 602 (M+H) + (libre) (6) D i c l o rhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (naftilmetil) -4- [2- ( (3S) -3-etilmorfolino) -propil] piperazina [a]D28 : -16.2° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3400, 2610, 1430, 1280, 1185, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 0.86-5.31 (25H, m) , 7.00-8.20 (10H, m) MASA (APCI) : 608 (M+H) + (libre) (7) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - l - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)met?l] -4- [2- ( (2S-2-metoximetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 160-170°C [a]D27 : -3.0° (C=0.25, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1637, "l618, 1458, 1429, 1362, 1281, 1184, 1138, 1109, 1099 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.60-5.30 (25H, m) , 6.60-8.30 (8H, m) MASA (APCI) : 613 (M+H) + (libre) (8) Diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -4- [2- ( (2R) -2 -metoximetilmorfolino) etil] piperazina p.f. : 190-200°C [0C]D27 : -15.0° (C=0.24, MeOH) IR (KBr) : 1641, 1458, 1421, 1362, 1282, 1176, 1130, 1113, 1099, 1074 c "1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.60-5.28 (25H, m) , 6.60-8.28 (8H, m) , 10.94 (1H, s) MASA (APCI) : 613 (M+H) + (libre) (9) D i c l o rh i dra t o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trif luorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4- [2- ( (3S, 5S) -dimetilmorfolino) -etil] piperazina p.f. : 170-180°C [ ]D27 : +13.49° (C=0.315, MeOH) IR (KBr) : 1645, 1637, 1458, 1448, 1429, 1362, 1281, 1184, 1136, 1111 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.08-1.50 (6H, m) , 2.60-5.20 (19H, m) , 6.55-8.30 (8H, m) MASA (APCI) : 597 (M+H) + (libre) (10) D i c l o rhi drat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -4- [2- ( (3R) - 3 -etilmorfolino) etil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] -piperazina [a]D28 : -14.9° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3365, 2590, 2470, 1645, 1430, 1280, 1185, 1140 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.53-5.20 (25H, m) , 6.60-8.28 (8H, m) , 10.95 (1H, s) MASA (APCI) : 597 (M+H) + (libre) (11) D i c l o rhi dra t o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -4- [2- ( (3S) - 3 - etilmorf olino) etil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -piperazina [ ]D28 : +6.0° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3300, 2670, 2610, 1645, 1430, 1280, 1180, 1140 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 0.84-5.20 (25H, m) , 6.64-8.28 (8H, m) , 10.94 (1H, s) MASA (APCI) : 597 (M+H) + (libre) Ejemplo 82 _ Una solución de 0.09 g de (2R)-l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4-dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3-metoximetilmorfolino) -2 -butinil] piperazina en 10 ml de metanol se hidrogena en presencia de 40 mg de paladio 10%-carbono a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se remueve el paladio-carbono por filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna y sobre gel de sílice con una mezcla de metanol y acetato de etilo como un eluyente para proporcionar (2R) -1- [3, 5-bis- (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4_- ( (3S) -3-metoximetilmorfolino) butil] piperazina. Se disuelve en 10 ml de acetato de etilo y se agrega al mismo 0.5 ml de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo. La mezcla se evapora in vacuo y el residuo se tritura con una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico para proporcionar 0.03 g de diclorhidrato de (2R) -1- [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- ( (3S) -3-metoximetilmorfolino) butil] piperazina como un sólido. RMN (DMSO-dg, d) : 1.60-2.00 (4H, m) , 2.00-2.30 (6H, m) , 2.60-5.20 (25H, m) , 6.60-8.30 (6H, m) , 10.40-11.60 (2H, m) - MASA (APCI) : 630 (M+H) + (libre) Ejemplo 83 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 82. (1) D i c l orhidrat o de ( 2R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4-{3- [2- (4-metoxi) piridil] propil} -piperazina p.f. : 130-140°C [a]D28 : -10.4° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3425, 2400, 1640, 1500, 1430, 1280, 1180, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 4.08 (3H, s) , 2.05-5.14 (21H, m) , 6.60-8.72 (9H, m) MASA (APCI) : 594 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de ( 2R) - 1- [3 , 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -4-{3- [2- (4-metil) piridil] propil Jpiperazina p.f. : 120-130°C [ ]D27 : -5.0° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3420, 1645, 1498, 1430, 1280, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.55 (3H, s) , 2.14-5.20 (15H, m) , 6.64-8.74 (11H, m) , 10.95 (1H, s) MASA (APCI) : 589 (M+H) + (libre) (3) D i c l orhidrat o de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 -bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [2- (4 -metoxicarbonil) piridil] -propil }piperazina p.f. : 115-125°C [a]D28 : -11.7° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 2650, 2625, 1740, 1645, 1460, 1280, 1135 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 3.92 (3H, s) , 2.07-5.14 (21H, m) , 6.60-8.78 (9H, m) MASA (APCI) : 622 (M+H) + (libre) Ejemplo 84 A una suspensión agitada de 104 mg de clorhidrato de 2- (3 , 4-me ilendioxibencil) piperazina y 196 mg de carbonato de potasio en 4 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 84.5 mg de clorhidrato de 4- (4-cloro-2-butinil) -3 , 3-dimetilmorfolina a 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calienta gradualmente hasta la temperatura ambiente durante la noche. A la suspensión agitada anterior se agregan 98.2 mg de cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo a 5°C"y la mezcla se agita durante 1 hora a esta temperatura. La mezclarse extrae con acetato de etilo y el extracto se lava con agua_ y se seca sobre sulfato de magnesio. El tratamiento visual seguido por cromatografía instantánea en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (50:1) proporciona 1- [3 , 5-bis- (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (3", 3-dimetilmorfolino) -2-butinil] -2- (3 , 4-metilendioxibencil) piperazina, el cual se disuelve en acetato de etilo y se trata con cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo para proporcionar 107 mg de diclorhidrato de l-[3,5-bis- (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (3 , 3"-dimetilmor£Ólino) -2 -butinil] -2- (3 , 4-metilendioxibencil) piperazina como un polvo. RMN (DMSO-dg, d) : 1.32 (6H, m) , 2.20-5.00 (19H, m) , 5.96 (2H, s) , 6.43-8.17 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) Ejemplo 85 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 84. (1) D i c l o rh i dra t" de ( 2 R ) - 1 - [ 3 , 5 - bis ( trif luorometil ) benzoil] -4 - [4 - (3 , 3 - dimetilmorf olino) -2-butinil] -2- (4-hidroximetil-3 - metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.32-1.38 (6H, m) , 2.00-5.22 (25H, m) , 6.55-8.17 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de 2- [ (1, 4-benzodioxan-6-il)metil] - 1- [3, 5-bis- (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (3, 3 - dimetilmorf olino) -2-butinil] piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.21-1.23 (6H, m) , 2.62-5.00 (23H, m) , 6.37-8.48 (6H, m) MASA (APCI) : 640 (M+H) + (libre) (3) D i c l o r h i d r a t o d e l - [ 3 , 5 bis ( trif luorometil ) benzoil] -4 - [4 - ( 3 , 3 dime t i lmorf ol ino ) -2-butinil] -2- (4-metoxi-3- metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.33-1.40 (6H, m) , 2.00-5.22 (25H, m) , 6.64-8.15 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) Ejemplo 86 A una solución mixta de 0.65 g de 1-(bencilóxicarbonil) -3- (2, 3 -dimetoxibencil) piperazina y 0.293 ml de trietilamina en 17 ml de diclorometano se agregan a gotas una solución de 0.534 g de cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) benzoilo en 2.5 ml de diclorometano bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma temperatura ^"durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en un solvente mixto de 40 ml de agua y 25 ml de diclorometano y la totalidad se" ajusta a pH 9 con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en 10 g de gel de sílice utilizando un solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo (2:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 0.84 g de l-[3,5-bis ( trj. flúorornetil ) benzoil] -4- (benciloxicarbonil ) -2 - (2,3-dimetoxibencil) piperazina.

IR (KBr) : 1732, 1714, 1705, 1647, 1431, 1281, 1134 cm"1 RMN (CDC13, d) : 2.60-4.70 (9H, m) , 3.79 (6H, s), 5.20 (2H, s) , 6.40-8.60 (11H, m) MASA (APCI) : 611 (M+H) + Ejemplo 87 Una mezcla de 0.192 g de l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2 , 3 -dimetoxibencil) piperazina, 0.106 g de clorhidrato de 3 , 3-dimetil-4- (4-cloro-2-butinil morfolinina, 0.167 g de carbonato de potasio y 67 mg de yoduro de potasio en 1.3 ml de N, N-dimetilformamida se agita a 65 °C durante 90 minutos y se enfría. La mezclarse vierte en 30 ml de hielo-agua y la totalidad se ajusta a pH 9 con bicarbonato de sodio y se extrae con 30 ml de acetato de etilo. El extracto se lava con 30 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre 8 g de gel de sílice utilizando un solvente mixto de diclorometano y metanol (40:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro de l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2, 3 -dimetoxibencil) -4- [4- (3,3-dimetilmorfolino) -2 -butinil] -piperazina. El aceite se disuelve en 2 ml de' acetato de etilo y la solución se trata con una solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo (0.30 ml) bajo enfriamiento con hielo, y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 0.18 g de un polvo incoloro de diclorhidrato de 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (2 , 3 -dimetoxibencil) -4- [4- (3, 3 -dimetilmorfolino) -2-butinil] piperazina. _ p.f. : 170°C IR (KBr) : 2933, 2575, 1647, 1637, 1433, 1281, 1186, - 1136 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.33 (3h, s) , 1.41 (3H, s) , 2.60- 5.20 (19H, m) , 3.75 (6H, s) , 6.50-7.00 (3H, m) , 7.50- ~ 8.20 (3H, m) MASA (APCI) : 642 (M+H) + (libre) Ejemplo 88 _ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 86. 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] - 4 - (benciloxicarbonil) -2- [ (lH-indol-2-il)metil] piperazina IR (KBr) : 1714, 1699, 1684, 1647, 1635, 1458, 1281 cm"1 ^ RMN (DMSO-dg, d) : 2.60-5.10 (9H, m) , 5.15 (2H, s) , - 5.98-8.48 (13H, m) , 10.58-11.04 (1H, m) MASA (APCI) : 590 (M+H) + Ejemplo 89 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 87. (1) D i c l o r h i d r a t o d e 1 - [ 3 , 5 - bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-2-il) -metil] - 4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2-butinil] -piperazina p.f. : 185°C IR (KBr) : 1651, 1647, 1637, 1281, 1188, 1136 cm"1 RMN (DMSO-dg, 6) : 1.31 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 3.00- 5.22 (19H, m) , 6.02-6.40 (1H, m) , 6.90-8.20 (7H, m) , 11.70-11.17 (1H, m) MASA (APCI) : 621 (M+H) + (libre) (2) D i c l o rh i d ra t o de 1 - [ 3 , 5 - b i s - ( trifluorometil) benzoil] -2- (3 -metoxibencil) -4- [4- (3,3- dimetil) morfolino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 223-225°C IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1458, 1435, 1280 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.32 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 2.8-5.2 (22H, m) , 6.5-8.20 (7H, m) , 12.1-12.6 (2H, m) MASA (APCI) : 612 (M+H) + (libre) Ejemplo 90 Se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo a una manera similar a la del Ejemplo 9. (1) Diclorhidrato de (2R) -4- [4- (3, 3-dimétilmorfolino) - 2-butinil] -2- [ (lH-indol-3-il) metil] -1- [3- (metilamino) - 5- (trifluorometil) benzoil] piperazina p.f. : 215-230°C [a]D27 : +41.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1645, 1624, 1614, 1458, 1419 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.20-1.50 (6H, m) , 2.69 (3H, s) , 2.90-5.30 (19H, m) , 6.55-7.90 (9H, m) , 10.98 (1H, s amplio), 11.90-12.60 (2H, m) MASA (APCI) : 582 (M+H) + (libre) (2) Diclorhidrato de (2R) -1- [3- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2- butinil] -2- [ (lH-indol-3-il)metil] piperazina p.f. : 210-225°C [«]• +31.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1653, 1647, 1635, 1558, 1541, 1508, 1473, 1458, 1419 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.20-1.50 (6H, m) , 2.70-5.28 (19H, m) , 2.94 (6H, s) , 6.48-7.90 (8H, m) , 10.99 (1H, s amplio), 12.00-12.50 (2H, m) MASA (APCI) : 596 (M+H) + (libre) (3) Diclorhidrato de (2R) -4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2 -butinil] -2- [ ( 1H- indol -3 - il ) metil] -1- [3 -nitro- 5- (trifluorometil) -benzoil] -piperazina p.f. : 198-220°C IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1645, 1635, 1543, 1471, 1458, 1421, 1358, 1331, c "1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.33 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.80-5.22 (19H, m) , 6.50-8.62 (8H, m) , 10.99 (1H, s) , 11.80-12.60 (2H, m) MASA (APCI) : 598 (M+H) + (libre) (4) Diclorhidrato de (2R) -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2 -butinil] -1- [3- (metilamino) -5- ( trifluorometil) benzoil] piperazina p.f. : 195-205°C [ ]D27 : +10.8° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1616, 1456, 1419 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.32 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 2.00-2.30 (6H, m) , 2.70 (3H, s) , 2.90-5.20 (19H, m) , 6.20-7.20 (7H, m) , 12.22 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 571 (M+H)"+ (libre) (5) Diclorhidrato de (2R) -1- [3- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) benzoi?] -2- (3 , 4-dimetilbencil) -4- [4- (3 , 3 -dimetilmorfolino) -2 -butinil] piperazina p.f. : 108-185°C [a]D27 : +8.80° (C=0.5, "MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1635, 1616, 1608, 1506, 1456, 1425 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.32 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 2.02-2.30 (6H, m) , 2.95 (6H, s) , 3.00-5.25 (19H, m) , 6.20-7.20 (6H, m) , 12.28 (2H, s amplio) MASA (APCI) : 585 (M+H +_ (libre) (6) Diclorhidrato de (2R) -2- (3 , 4 -dimetilbencil) -4- [4- (3,3 -dimetilmorf olino) -2 -but inil] -1- [3 -nitro -5 - (trifluorometil) -benzoil] piperazina p.f. : 157-200°C [a]D26 : +19.5° (C=0.5, MeOH) IR (KBr) : 3600-3300, 2900, 2600-2300, 1647, 1637, 1543, 1456, 1423, 1356, 1330, 1319 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.33" (3H, s) , 1.41 (3H, s) , 1.95- 2.34 (6H, m) , 2.62-5.20" (19H, m) , 6.60-8.60 (6H, m) , 12.10-12.50 (2H, m) MASA (APCI) : 587 (M+H) + (libre) Preparación 72 Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la de la Preparación 38. (1) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil)"benzoil] -2- [ (1H- indol-3-il)metil] -4- (2 -hidroxietil) piperazina IR (Puro) : 3300, 2930, 2800, 1623 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.00 (14H, m) , 6.60-8.28 (8H, m) , 10.86 (1H, s) MASA (APCI) : 500 (M+H) + (libre) (2) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3,4- dimetilbencil) -4- (2-hidroxietil) piperazina IR (Puro) : 3400, 1640, 1430, 1280, 1170 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.00 (20H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) Preparación 73 Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la del Ejemplo 39. (1) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (1H- indol-3-il) metil] -4- (2 -metansulfoniloxietil) piperazina IR (Puro) : 3340, 3300, 3000, 2930, 2800, 1624 cm"1 RMN (DMS0-ds, d) : 2.10_-4.70 (13H, m) , 3.24 (3H, s) , 6.26-8.28 (8H, m) , 10.90 (1H, s) MASA (APCI) : 578 (M+H) + (2) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- (3, 4- dimetilbencil) -4- (2-metansulfoniloxietil) piperazina IR (Puro) : 1640, 1430, 1280, 1150 cm*1 RMN (DMSO-dg, d) : 2.00-5.00 (23H, m) , 6.60-8.20 (6H, m) ' MASA (APCI) : 567, 489 Preparación 74 Se obtienen el siguiente compuesto de una manera similar a la de la Preparación 37. (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- il)metil] -4- (4-cloro-2-butinil) piperazina IR (Puro) : 3300, 3050,^2800, 2600, 1630, 1430 cm"1 MN (DMSO-dg, d) : 2.20-5.30 (13H, m) , 6.75-8.20 (8H, m) MASA (APCI) : 542 (M+H) + Preparación 75 (1) Se obtienen los siguientes compuestos de una manera 'similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- (3 -metoxi -4-metilfenil)metilen-2, 5 - piperazinadiona RMN (DMSO-dg, d) : 2.17 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 4.37 (2H, s) , 6.95 (1H, s) , 7.08-7.22 (3H, m) , .33 (1H, S) MASA (APCI) : 289 (M+H) + (2) Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la de la Preparación 46- (5) . 3- (3-metoxi-4-metilbencil) -2 , 5-piperazinadiona RMN (DMSO-dg, d) : 2.11 (3H, s) , 2.75 (1H, d, J = 17.4Hz), 2.84 (1H, m) , 3.05 (1H, dd, J = 13.4, 4.5Hz), 3.35 (1H, m) , 3.73 (3H, s) , 4.04 (1H, m) , 6.63 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.73 (1H, sf, 7.03 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.88 (1H, m) , 8.13 (1H, m) MASA (APCI) : 249 (M+H)* (3) Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la de la Preparación 46- (3) . Dihidromihidrato de 2- (3-metoxi-4- metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dß, d) : 2.13 (3H, s) , 2.78-3.78 (9H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.73-7.15 (3H, m) , 9.11 (4H, m) MASA (APCI) : 221 (M+H) + (libre) (4) Una solución agitada de 240 mg de dihidromihidrato de 2- (3 -metoxi-4-metilbencil) -piperazina en 8 ml de ácido bromhídrico 48% se calienta bajo reflujo durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con acetato de etilo y los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con acetato de etilo para proporcionar 175 mg de dihidromihidrato de 2- (3-hidroxi-4-metilbencil) piperazina como un polvo. _ RMN (DMSO-dg, d) : 2.11 (3H, s) , 2.67-3.78 (9H, m) , 6.70-6.95 (3H, m) , 9.09 (4H, m) MASA (APCI) : 207 (M+H) + (libre) Ejemplo 91 Se obtienen los siguientes compuestos de una manera similar a la del Ejemplo 84. _ (1) D i c l o r h i d r a t o d e 1 - [ 3 , 5 - bis ( trif luorometil ) benzoil] -4- [4 - ( 3 , 3 - dimet ilmorf ol ino) -2-butinil] -2- ( 3 - hidr oxi - 4 - metilbencil) piperazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.32-1.38 (6H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.68-5.03 (20H, m) , 6.18-8.20 (6H, m) MASA (APCI) : 612 (M+H) + (libre) (2) D i c l o r h i d r a t o d e 1 - [ 3 , 5 - bis ( trif luorometil) benzoil] -4 - [4- (3 , 3 - dimetilmorfolino) -2 -butinil] -2- (3-metoxi-4- metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.33-1.38 (6H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.73-5.10 (22H, m) , 6.40-8.18 (6H, m) MASA (APCI) : 626 (M+H) + (libre) (3) D i c l o r h i d r a t o d e 1 - [ 3 , 5 - bis ( trif luorometil ) benzoil] -4 - [4 - ( 3 , 3 - dimet ilmorf olino ) -2-butinil] -2- ( 4 - hidr oxi - 3 - metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.32-1.38 (6H, m) , 2.09 :3H, 2.73-4.98 (20H, m) , 6.55-8.20 (6H, m) MASA (APCI) : 612 (M+H)+ (libre) Preparación 76 _ Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 75- (4) . Dibromhidrato de 2- (4-hidroxi-3-metilbencil) piperazina RMN (DMSO-dg, d) : 2.10 (3H, s) , 2.67-3.57 (9H, m) , 6.57-7.11 (3H, m) , 9.12"-9.39 (5H, m) MASA (APCI) : 207 (M+H) + (libre) Preparación 77 (1) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (4) . l-acetil-3- (3-nitrofenil) metilen-2 , 5-piperazinadiona ¡= p.f. : 190-200°C RMN (DMSO-dg, 5) : 2.51 (3H, s) , 4.32 (2H, s) , 7.03 (1H, s) , 7.65 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz) , 8.37 (1H, d, J = 1.6Hz), 10.80 (1H, s amplio) MASA (APCI) : 290 (M+H) + 79 (2) Una mezcla de 10.2 g de l-acetil-3- (3-nitrofenil)metilen-2 , 5-piperazinadiona, 6.43 ml de trietilamina y 23.5— g de dicarbonato de diterbutilo en 50 ml de N,N-dimetilformamida se hidrogena sobre paladio 10%-carbono (50% húmedo, 1 g) a temperatura ambiente bajo 2-3 atmósferas. Después de remoción del catalizador por filtración, el filtrado se concentra por evaporación, el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (20:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con metanol para ro o"r cionar 1.3 g de l-acetil-3- [3- (ter-butoxicarbonilamino) bencil] -2 , 5-piperazinadiona como polvos incoloros . p.f. : 189-190°C IR (KBr) : 3334, 1727, 1704, 1681, 1602, 1590, 1540 cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.46 (9H, s) , 2.43 (3H, s) , 2.94 (1H, dd, J = 6.4, 14.2 Hz) , 3.10 (1H, dd, J = 6.4, _ 14.2), 3.15 (1H, d, J = 17.4 hz) , 3.96 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.30-4.35 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.15 (1H, m) , 7.23 (1H, d, J = 7.Hz), 7.43 (1H, s) , ß 7.42 (1H, d, J = 2.8 Rzj , 9.32 (1H, s) MASA (APCI) : 306 (M-(CH3)3) + ~ (3) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 46- (5) . 3- [3 -ter-butoxicarbonilamino) bencil] -2,5- -_ piperazinadiona ~ p.f. : 230-233°C IR (KBr) : 3301, 3212, 3083, 2981, 1716, 1675, 1608 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.47 (9H, s) , 2.89 (1H, dd, J = 5.3, 9.1Hz), 2.95 (1H, d, J = 17.0 Hz) , 2.96 (1H, dd, J = 5.3, 9.1Hz), 3.36 (1H, dd, J = 3.8, 17.0Hz), 3.95-4.00 (1H, m) , 6.78 /(1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.14 (1H, m) , 7.30- 7.35 (2H, m) , 7.91 (1H, _s amplio), 8.13 (1H, s amplio), 9.30 (1H, s) . ^ MASA (APCI) : 320 (M+H)+, 264 (4) Una solución de 0.75 g de 3-[3-(ter-butoxicarbonilamino) bencil] -2 , 5piperazinadiona en 10 ml de ácido trifluoroacético se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de remoción del solvente por evaporación, el residuo se disuelve en una mezcla de 10 ml de diclorometano y 3 ml de metanol y a la misma se agregan 0.742 g de benzaldehído y 2.11 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La totalidad se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol' (25:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se trituran con alcohol isopropílico para proporcionar 0.43 g de 2- [3- (bencilamino) bencil] -3 , 6-piperazinadiona como cristales incoloros . p.f. : 160-161°C IR (KBr) : 3168, 3056, 2975, 2867, 1677, 1606, 1550 cm*1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.86 (1H, d, J = 17.2Hz), 2.82 (1H, dd, J = 4.8, 13.3 Hz) , 2.92 (1H, dd, J = 4.8, 13.3 Hz) , 3.33 (1H, dd, J = 17.2Hz), 3.96 (1H, d, J = 3.0Hz), 4.21 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.16 (1H, m) , 6.33 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.41-6.45 (2H, m) , 6.92 (1H, m) , 7.18-7.33 (5H, m) , 7.78 (1H s amplio), 8.04 (1H, d, J = 2.2Hz) . MASA (APCI) : 310 (M+H) + (5) Una suspensión de 0.45 g de 2- [3- (bencilamino) bencil] -3 , 6-piperazinadiona, 81 mg de formaldehído acuoso a 37%, 0.62 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 175 mg de ácido acético en una mezcla de 15 ml de 1, 2 -dicloroetano y 5 ml de N, N-dimetilformamida se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Después se agregan 0.1 ml adicionales de formaldehído acuoso _ al 37%, 0.2 ml de ácido acético y 0.60 g de triacetoxiborohidruro de sodio a la mezcla de reacción, y la totalidad se agita durante 2 horas adicionales . La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (10:1). Las fracciones que contienen el compuesto objetivo se recolectan y evaporan bajo presión reducida. Los precipitados resultantes se recolectan por filtración y se lavan con alcohol isopropílico para proporcionar 0.46gde2-[3- (N-bencil-N-metilamino) bencil] -3, 6-piperazinadiona como cristales incoloros. RMN (DMSO-dg, d) : 2.71-3.03 (3H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.27-3.37 (1H, m) , 4.00-4.05 (1H, "m) , 4.53 (2H, s) , 6.42 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.57-6.61 (2H, m) , 6.98-7.06 (1H, m) , 7.16-7.34 (5H, m) , 7.85 (1H, s) , 8.09 (1H, d, J = 2.2Hz) . MASA (APCI) : 324 (M+H)7 (6) Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (4) . 2- [3- (N-bencil-N-metilamino) bencil] piperazina El compuesto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. _ Preparación 78 7 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la preparación 50. 1- [3 , 5-bis (trif luorometil) benzoil] -2- [3- (N-metilamino) - bencil] piperazina 7 RMN (DMSO-dg, d) : 2.20-5.20 (10H, m) , 2.99 (3H, s) , 6.00-7.40 (7H, m) , 8.16_(1H, s) ~ MASA (APCI) : 446 (M+H)~+ Ejemplo 92 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera similar a la de la Preparación 49- (5) a través de una manera Isirailar a la del Ejemplo 86. -- 1- [3 , 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [3- (N-bencil-N- metilamino) bencil] -4- (benciloxicarbonil) piperazina IR (Puro) : 1705, 1645, 1605, 1505 cm"1 " RMN (CDC13, d) : 2.60^4.80 (14H, m) , 5.18 (2H, s) , 6.10-7.40 (16H, m) , 7.84 (1H, s) ~ MASA (APCI) : 670 (M+H) + Ejemplo 93 Se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo a una manera ^similar a la del Ejemplo 87. l- [3,5-bis( trifluorometil )benzoil] -4- [4- (3, 3- t dimetilmorf olino) - 2 -butinil ] - 2 - [3 - ( N - metilamino) bencil] piperazina IR (Puro) : 3400, 1680, 1640, 1610 cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.06 (6H, S amplio), 2.10-5.20 (20H, m) , 3.34 (3H, s) , 5.95-7.80 (7H, m) MASA (APCI) : 611 (M+H) +~ su triclorhidrato - p.f. : 192-195°C IR (KBr) : 3500-3300, 3000-2800, 2700-2300, 1644 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.36 (6H, s) , 2.71-2.81 (3H, m) , 3.20- 5.20 (20H, m) , 6.60-8.21 (7H, m) MASA (APCI) : 611 (M+H) + (libre) Ejemplo 94 - Una suspensión de 0.19 g de l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -4- [4- (3, 3 -dimetilmorfolino) -2-butinil] -2- [3- (N-metilamino) -bencil] piperazina, 50 µl de formaldehído acuoso 37%, 79 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 22 µl de ácido acético en 5 ml de diclorometano se agitan durante" 2 horas a temperatura ambiente. Después se agregan 25 µl adicionales de formaldehído acuoso 37%, 10 µl de ácido acético y 40 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, a la mezcla de reacción, y la totalidad se agita durante 1 hora adicional. La mezcla se vierte en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato*- de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (40:1) . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto objetivo y se evaporan bajo presión reducida y se tratan con cloruro de hidrógeno 4N en una solución de acetato de etilo para proporcionar 0.21 g de triclorhidrato de l-[3,5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [3- (N,N-dimetilamino) bencil] -4- [4-(3,3 -dimetilmorfolino) -2-butinil] piperazina . p.f. : 205-210°C IR (KBr) : 3500-3300, 2900-2500, 1644 cm"1 RMN (DMSO-dg, d) : 1.32 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.91-3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.20-5.20 (19H, m) , 6.40-8.25 (7H, m) MASA (APCI) : 625 (M+H) + (libre)

Claims

^ REIVINDICACIONES Z

l. Un compuesto de la" fórmula: representar por la siguiente fórmula general (I) en donde Y es un enlace o alquileno inferior, R1 — es arilo el cual puede tener sustituyente o sustituyentes _ R2 r~ es arilo o indolilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes, R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior,- N- (alquilo inferior) -N- [piridilalquil-inferior] aminoalquilo inferior; hidroxialcoxi (inferior) alquilo inferior; alcanoil (inferior) alcoxi (inferior) alquilo inferior; fenilalquilo inferior el cual tiene hidroxialquilo inferior o morfolinilalquilo inferior; aralcoxi (inferior) carbonilo; (2-piridil) alquilo inferior el cual puede tener 1 a 3 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (3-piridil) propilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino; (3 -piridil) butilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino ; piridilalquenilo inferior el cual puede tener alcoxi inferior o amino; (2 -piridil) alquinilo inferior el cual puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (3-piridil) alquinilo inferior el cual puede tener alcoxi inferior o amino; piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes; imidazolilalquilo inferior el cual puede tener l ó 2 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del _T grupo que consiste de alquilo inferior, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, 7 mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; pirazolilalquilo inferior el cual puede tener hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, . alcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior o morfolinilcarbonilalquilo inferior; tiazolilalquilo inferior el cual puede tener alquilo inferior; piperidilalquilo inferior el cual puede tener hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; morfolinilalquilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste 7= de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; t morfolinilalquilo inferior el cual tiene alquilo - inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; - (3 , 5 -dimetilmorfolinilo) alquilo inferior; morfolinoalquenilo inferior el cual puede tener alquilo _ inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior; (2- ó 3 -morfolinil) alquenilo inferior el cual puede tener alcoxicarbonilo inferior; pirrolidinilalquinilo inferior el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, espirocicloalquilo inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, di (alquil inferior) carbamoilo , alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual tiene metilo y alcoxi inferior; (dimetilmorfolino) alquinilo inferior; homomorfolinilalquinilo inferior el cual tiene halógeno; (morfolinilamino) propilo el cual puede tener alcanoilo inferior; tiomorfolinilalquinilo inferior el cual puede tener sustituyente o sustituyentes; homomorfolinilaminoalquilo inferior; tiomorfoliniloaminoalquilo inferior; o heterociclicoiminoalquilo inferior saturado, heterociclicoaminocarbonilalquilo inferior saturado o heterocíclicoalcoxi (inferior) alquilo inferior saturado, cada uno de los cuales puede tener sustituyente o sustituyentes , dición de que cuando es 2- [N-metil-N- (3 -piridilmetil) amino] etilo, 3- (3-piridil)propilo, 3- (3-piridil) -2-propinilo, 4- [ (2-metoximetil)pirrolidino] -2-butinilo, 4-tiomorfolino-2 -butinilo, 3- (morfolinoamino) propilo, 4- (morfolino-2-butenilo, 4-morfolino-2-butinilo, o 4- (3, 3 -dimetilmorfolino) -2-butinilo, entonces R1 no es 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilo. y una sal del mismo.
2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el cual: Y es alquileno inferior, R1 es arilo de C6-C10 el cual puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de mono (o di o tri) haloalquilo inferior, halógeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y nitro, R2 es arilo de C6-C10 o indolilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consisten de alquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior, alquilendioxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior y dialquilamino inferior, R3 es hidrógeno, y R4 es piridilalquil (inferior) aminoalquinilo inferior; (2 -piridil) ropilo el cual puede tener 1 a 3 sustituyente o sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; piridilo, tiazolilo, imidazolilo o pirazolílo, cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccioan del grupo que consiste de alquilo inferior, aralquilo inferior y piridilalquilo inferior,-imidazolilalquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalqúilo inferior, mono (o o tri) haloalquilo inferior y halógeno; (2-metil-lH-imidazol-4-il) alquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de isopropilo, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) aralquilo inferior y halógeno; (5-metil-lH-imidazol-4-il) alquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de isopropilo, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; piperidilalquilo inferior el cual puede tener hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; morfolinilalquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquilo inferior el cual tiene alquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; (3, 5-dimetilmorfolino) alquilo inferior; morfolinoalquinilo inferior el cual puede tener alquilo inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior,- (2- ó 3-morfolinil) alquenilo inferior el cual puede tener alcoxicarbonilo inferior; pirrolidinilalquinilo inferior el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, espirocicloalquilo inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, di (alquil inferior) carbamoil o , alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual "tiene metilo y alcoxi (inferior) alquilo inferior; (dimetilmorfolino) alquinilo inferior; u ~ homomorfolinilalquinilo inferior el cual puede tener halógeno .
3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, en el cual Y " es alquileno inferior, R1 - es fenilo el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de trihaloalquilo -— inferior, halógeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y nitro, R2 es fenilo o indililo, cada uno de los cuales tiene 1 ó ~* 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que ~~ consiste de alquilo inferior, trihaloalquilo inferior, alquilen (inferior) dioxi, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilamino inferior y dialquil (inferior) amino, R3 es hidrógeno, y R4 es (2 -piridil) propilo el cual puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógen ; morfolinilalquilo inferior el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolinilalquinilo inferior el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, propilo", isopropilo, isobutilo, espirocicloalquilo inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, di (alquil infer ior ) carbamoilo , alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior.
4. El compuesto como se describe en la reivindicación , el cual se selecciona del grupo" que consiste de: (1) (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2-(3,4-((3S)-3- etilmorfolino) -2-butinil] -2- [ (lH-indol-3- il) metil] piperazina, (2) _ (2R) -1- [3 , 5-bis (trif luorometil) benzoil] -2- (3 , 4- = d ime t i 1 b ene i 1 ) - 4 - [ 2 - ( ( 2 S ) - 2 - me t oxime t i 1 - morfolino) etil] piperazina, (3) _ (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil)benzoil] -2- (3, 4- dimetilbencil) -4- [2- ( (3R) -3 -metoximetil- morf olino) etil] piperazina, (4) _ (2R) -1- [3 , 5-bis (trif luorometil) benzoil [-2- (3 , 4- dimetilbencil) -4- [2 - ( (2R) -2-metoximetil- morf olino) etil] piperazina, (5) _ (2R) -1- [3, 5-bis (trifluorometil) benzoil] -2- [ (lH-indol-3- i 1 ) me t i l ] - 4 - [ 2 - ( 2 S ) - 2 -metoximet i l - _ morf olino) etil] piperazina, y (6) "" (2R) -1- [3, 5 -bis (trifluorometil) benzoil] -4- [2- ( (3R) -3- etilmorfolino) etil] -2- [ (lH-indol-3-il) -metil] piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un proceso para la preparación del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal del mismo, el cual comprende : (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde R1, R2, R3 e Y son como se definen cada uno en la reivindicación 1, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula" (III) : x-R4 (IV) en la que R4 es como se define en la reivindicación l, y Wx es unr grupo saliente, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1, R2, R3, R4 e Y son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo, (2) someter un compuesto de la fórmula (la) : en donde R1 , R2 , R3 e Y son como se definen antes , R5 es 2 -piridilo el cual puede tener 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno; o 3 -piridilo el cual puede tener alcoxi inferior o amino ,-y _ Zx es alquileno inferior, o una sal del mismo a una reacción de reducción para proporcionar un compuesto de la fórmula (Ib) : en la que R1, R2, R3, Y y Rs son cada uno como se define antes, y Xx es alquileno inferior, o una sal del mismo, (3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) : en la que R1, R2, R3 e Y son cada uno como se define antes, y X2 es alquileno inferior, o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (V) : H2N- Rs (V) en la que Rs es heterocíclico saturado el cual puede tener sustituyente o sustituyentes o una sal del mismo para proporcionar un compuesto (le) : en la que R1, R2, R3, R6, X2 e Y" son cada uno como se definen antes, (4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : en la que R1, R2, R3 e Y son cada uno como se definen antes, X3 es alquileno inferior, y 2 es un grupo saliente, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (VII) : H-R7 (VII) en la que R7 es piridilamino inferior; N- (alquilo inferior) -N- [piridilalquilo inferior] -amino,- l-imidazolilo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consisten de alquilo inferior, alquinilo inferior, aralquilo inferior, piridilalquilo inferior, mono (o di o tri) haloalquilo inferior y halógeno,- 1-pirazolilo el cual puede tener hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, alcoxi (inferior) carbonilalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior o morfolinililcarbonilalquilo inferior; _ piperidino el cual puede tener hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior; TZ morfolino el cual tiene 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; morfolino el cual tiene alquilo inferior y alcoxi (inferior) alquilo inferior; 3 , 5-dimetilmorfolmo,- morfolinilamino el cual puede tener alcanoilo inferior; homomorfolinilamino; o tiomorfolinilamino, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de la fórmula (Id) : en la que R1, R2, R3, R7, X3 e Y son cada uno como se definen en lo anterior, o una sal del mismo, (5) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : en la que R1, R2, R3 e Y son como "se definen en lo anterior, Z2 es alquenileno inferior, y 3 es un grupo saliente, o una s'al del mismo con un compuesto de la fórmula (IX) . H-R8 (IX) en la que R8 es morfolino el cual puede tener alquilo inferior o alcoxi (inferior) alquilo inferior, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de la fórmula (le) : en la que R1, R2, R3, R8, Y y Z2 son como se definen en lo anterior, o una s*al del mismo, (6) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) : en la que R1, R2, R3 e Y son cada uno como se define en lo anterior, Z3 es un alquinileno inferior, y 4 es un grupo saliente, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (XI) : H-R9 (XI) en la que R9 es pirrolidino el cual puede tener alcoxi (inferior) alquilo inferior,- morfolino el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de etilo, ~ propilo, isopropilo, 'isobutilo, espirocicloalquilo - inferior, alcoxi (inferior) alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, *""" di (alquilinferior) carbamoilo, alcoxicarbonilo inferior y haloalquilo inferior; morfolino el cual tiene metilo y alcoxi inferior,- dimetilmorfolino; o homomorfolino el cual tiene halógeno, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de la fórmula (If) : _ en la que R1, R2, R3, R9, Y y Z3 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo.
6. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como un ingrediente activo, un compuesto como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
8. Un método para tratar o prevenir enfermedades mediadas por taquicinina, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a seres humanos o animales .
9. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, para uso como un antagonista de taquicinina.
10. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 1, para la elaboración de uñ medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por taquicinina.