MXPA99002016A - Inhibidores de metaloproteasa 1,4-heterociclicos - Google Patents

Abstract

La invención provee compuestos de la fórmula (Ver Fórmula) como se describe en las reivindicaciones o un isómero, diastereómero o enantiómeroóptico de los mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable,éster o imida de los mismos sonútiles como inhibidores de las metaloproteasas;también se exponen composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, desórdenes y condiciones caracterizados por la actividad de la metaloproteasa usando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA 1 , 4-HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles para tratar enfermedades, trastornos y condiciones asociados con la actividad indeseable de la metaloproteasa. ü ANTECEDENTES .0 Numerosas metaloproteasas [MPs] , estructuralmente relacionadas, efectúan la descomposición de proteínas estructurales . Esas metaloproteasas frecuentemente actúan sobre la matriz intercelular, y de tal manera, están implicadas 15 en la descomposición del tejido y la remodelación del tejido. Dichas proteínas se denominan metaloproteasas o MPs . Hay varias diferentes familias de MPs, clasificadas por homología de secuencia. Varias familias de las MPs conocidas así como ejemplos de las mismas, están descritos en la técnica. 20 Estas MPs incluyen las metaloproteasas de matriz [MMPs] , las metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a membrana, enzimas convertidoras de FNT, enzimas convertidoras de angiotensina (ACEs) , desintegrinas, incluyendo ADAMs (Véase Wolfsberg y coautores, 131 J. Cell Bio. , 275-78, octubre 1995) y encefalinasas . Los ejemplos de MPs incluyen colagenasa de fibroblasto de la piel humana, gelatinasa de fibroblasto de la piel humana, colagenasa de esputo humano, agrecansa y gelatinasa, así como estromelisina. Se cree que la colagenasa, la estromelisina, la agrecanasa y otras enzimas relacionadas son importantes para mediar en la sintomatología de numerosas enfermedades. Las indicaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de MP han sido discutidas en la literatura. Véase por ejemplo, la patente estadounidense 5,506,242 (Ciba Geigy Corp); la patente estadounidense 5,403,952 (Merck y Co.); solicitud de publicación del TCP WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd) , publicación de TCP WO 96/00214 (Ciba Geigy) ; WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/33709 (Hoffman-La Roche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd) ; WO 9526989 (Merck) ; WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamo1ogy) ; WO 95/23790 (Smi-hKline Beechman) ; WO 95/22966 (Sanofi Winthrop) ; WO 95/19965 /Glycomed) ; WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/13289 (Chrioscience Ltd) ; WO 95/12603 (Syntex) ; WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech) ; WO 93/14112 (Merck) ; WO 94/0019 (Glaxo) ; WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi) y las patentes británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd) ; las solicitudes de patente europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche) ; EP 574758 (Hoffman LaRoche) ; EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; las solicitudes japonesas publicadas: JP 08053403 (Fujusows Pharm, Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); y Bird y coautores, J. Med. Chem. tomo 37, páginas 158-69 (1994) . Los ejemplos de usos teréLpéuticos potenciales de los inhibidores de MP incluyen la artritis reumatoide (Mullins, D.E. y coautores Biochim. Biophvs. Acta. (1983) 695:117-214); osteoartritis (Henderson, B. y coautores, Drucrs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibidem, Broadhurst, M.J. y coinventores, solicitud de patente europea 276,436 (publicada en 1987) ; Reich, R. y coautores, 48 Cáncer Res . 3307-3312 (19S8) ; y diversas ulceraciones y condiciones ulcerantes del tejido. Por ejemplo, las condiciones ulcerantes pueden resultar en la córnea a raíz de quemaduras con álcali o como resultado de infección por Pseudomonas aeruginosa, Acar.thomoeba, Herpes simplex y virus de vacunas. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por actividad indeseable de la metaloproteasa incluyen las enfermedades periodontales, epidermólisis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Véase DeCicco y coinventores, WO 95/29892, publicada el 9 de noviembre de 1995) . En vista de la implicación de dichas metaloproteasas en numerosas condiciones de enfermedades, se han hecho intentos por preparar inhibidores para esas enzimas. Numerosos inhibidores están descritos en la literatura. Los ejemplos incluyen la patente estadounidense No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; la patente estadounidense No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa y coinventores; la patente estadounidense No. 4,771,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin y coautores; la patente estadounidense No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens y coinventores; la publicación de patente europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 de Broadhurts y coinventores; la publicación de patente internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura y coinventores; la publicación de patente mundial 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell y coinventores; y la publicación de patente europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett y coinventores. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles para tratcir enfermedades provocadas, al menos en parte, por la descomposición de proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores, sigue habiendo necesidad de inhibidores potentes de metaloproteasa de matriz, útiles para tratar dichas enfermedades. La solicitante ha descubierto que, sorprendentemente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de metaloproteasa.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Así pues, es un objetivo de la presente invención proveer compuestos útiles para tratar condiciones y enfermedades que están caracterizadas por una actividad indeseable de MP. También es un objetivo de la invención proveer inhibidores potentes de metaloproteasas . Es otro objetivo de la invención proveer composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores. Es un objetivo de la invención también proveer un método para tratar enfermedades relacionadas con la metaloproteasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por la actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula en la que : R es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es COR3 o SO2R4 ; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o no sustituidos; X es 0, S, SO, SO2 o NR5, en donde R5 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S?2 , COR7, CSRg, P0(Rg)2/ o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino,- Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o una o más porciones alquilo inferior, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos átomos de carbono adyacentes o no adyacentes (formando de esa manera un anillo fundido) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SR Q, SOR4, SO2 4, alcoxi, amino, donde amino es de la fórmula NR11R12' en ^a F-1*2 Rll Y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S02 g/ COR7, CSR8, PO(R9)2; y RlO es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nada, una porción espiro o un grupo oxo sustituido en el anillo heterocíclico. Esta estructura incluyen también un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, un éster o una imida del rtismo, biohidrolizables . Estos compuestos tienen la posibilidad de inhibir al menos una metaloproteasa de mamífero. Consecuentemente, en otros aspectos, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) , y a métodos para tratar enfermedades caracterizadas por actividad indeseable de metaloproteasa, utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las metaloproteasas que son activas en una ubicación particularmente indeseable (por ejemplo, un órgano o ciertos tipos de células) pueden formar un objetivo conjugando los compuestos de la invención a un ligando de destino específico para un marcador en esa ubicación, en esa ubicación, tal como un anticuerpo o un fragmento del mismo, o un ligando de receptor. Los métodos de conjugación son conocidos en la técnica. La invención está dirigida también a otros diversos procedimientos que aprovechan las propiedades únicas de esos compuestos. Así pues, en otro aspecto, la invención está dip.gida a compuestos de la fórmula (I) conjugados con soportes sólidos. Esos conjugados pueden ser usados como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. 5 En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a una etiqueta. Como los compuestos de la invención se unen a por lo menos una metótloproteasa, se puede usar la etiqueta para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasa, de lfi.0 preferencia una metaloproteasa de matriz en un cultivo de células in vivo o in vitro. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser conjugados a portadores que permiten el uso de los compuestos para protocolos de inmunización a fin de preparar anticuerpos específicamente inmuno-reactivos con los compuestos de la invención. Los métodos de conjugación típicos son conocidos en la técnica. Esos anticuerpos son útiles entonces tanto en terapia como en la vigilancia de la dosis de los inhibidores . 20 DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamíferos, de preferencia, metaloproteasas de matriz. Preferentemente los compuestos son los de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una amida, éster o imida del mismo, biohidrolizables . En toda esta descripción, se hace referencia a publicaciones y patentes en un esfuerzo por describir completamente el estado de la técnica. Todas las referencias aquí citadas quedan incorporadas en la presente mediante la referencia.

DEFINICIONES Y USO DE TÉRMINOS La siguiente es una lista de definiciones para los términos usados aquí . "Acilo" o "carbonilo" se describe como un radical que podría formarse por la eliminación del hidroxi de un ácido carboxílico (es decir, R-C(=0)-) . Los grupos acilo preferidos incluyen (por ejemplo) , acetilo, formilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxi que tiene un sustituyente acilo (es decir, -O-acilo); por ejemplo, -O-C (=0) -alquilo. "Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(=0)-) que tiene un sustituyente alcoxi (es decir, -O-R) , por ejemplo, -C(=0)-0-alquilo. Este radical puede denominarse un éster. "Acilamino" es un radical amino que tiene un sustituyente acilo (es decir, -N-acilo) ; por ejemplo, -NH-C(=0I -alquilo. "Alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 15 átomos de carbono; de preferencia de 2 a 10 átomos de carbono, más preferible de 2 a 8 átomos de carbono, excepto cuando se indica. Los sustituyentes alquenilo tienen al menos una doble ligadura olefínica (incluyendo, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) . "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 15 átomos de carbono; de preferencia de 2 a 10 átomos de carbono, más preferible de 2 a 8 , excepto cuando se indica. La cadena tiene al menos una triple ligadura de carbono a carbono. "Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo u -O-alquenilo) . Los grupos alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alcoxialquilo" es una porción alquilo no sustituida o sustituida, sustituida con una porción alcoxi (es decir, -alcoxi-O-alquilo) . Se prefiere cuando el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (más preferible de 1 a 3 átomos de carbono) y el alcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono (más preferible de 1 a 3 átomos de carbono) . "Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado, no sustituido o sustituido, que tiene de 1 a 15 átomos de carbono; más preferible de 1 a 10 átomos de carbono, muy preferible de 1 a 4; excepto cuando se indica. Los grupos alquilo preferidos incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, sustituidos o no sustituidos.

Cuando en la presente se hace referencia a "ciclo espiro" o "espiro cíclico" se refiere a una porción cíclica que comparte un carbono en otro anillo. Dicha porción cíclica puede ser de naturaleza carbocíclica o heterocíclica. Los heteroátomos preferidos incluidos en el esqueleto del cicloespiro heterocíclico incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ciclos espiro pueden estar no sustituidos o sustituidos. Los sustituyentes preferidos incluyen oxo, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, alcoxi, amino, heteroalquilo, ariloxi, anillos fundidos (por ejemplo, benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bencimidizoles, piridiltiol, etc., que también pueden estar sustituidos) y similares. Además, el heteroátomo de los heterociclos puede estar sustituido si lo permite la valencia. Los tamaños de anillo espirocíclicos preferidos incluyen anillos de 3 a 7 miembros. Alquileno se refiere a alquilo, alquenilo o alquinilo, que es un di-radical en lugar de un radical. "Heteroalquileno" de igual manera, se define como un (diradical) alquileno, que tiene un heteroátomo en su cadena. "Alquilamino" es un radical amino que tiene un sustituyente (amina secundaria) o dos sustituyentes (amina terciaria) alquilo (es decir, -N-alquilo) . Por ejemplo, metilamino (-NHCH3) , dimetilamino (-N(CH3)2) metiletilamino (-N(CH CH3) . "Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un sustituyente amino (es decir, -C(=0)-N), por ejemplo, -C(=0)- NH2. El grupo amino de la porción aminoacilo puede no estar sustituido (es decir, amina primaria) o puede estar sustituido con un grupo alquilo (amina secundaria) o dos grupos alquilo (es decir, amina terciaria) . 5 "Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen (por ejemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo y flucrenilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos. á ft.0 "Arilalquilo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos. "Arilalquilamino" es un radical amina sustituido con un grupo arilalquilo (por ejemplo, -NH- 15 bencilo) . Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos . "Arilamino" es un radical amina sustituido con un grupo arilo (es decir, -NH-arilo) . Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos. 20 "Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo) . Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos. "Anillo carboxíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo saturado, insaturado o aromático, no sustituido o sustituido. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o están fundidos, puenteados o son sistemas anulares espiro policíclicos. Los anillos carbocíclicos monocíclicos generalmente contienen de 4 a 9 átomos, de preferencia de 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíclicos policíclicos contienen de 7 a 17 átomos, de preferencia de 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 o 7 miembros fundidos a anillos de 5 , 6 o 7 miembros. "Carbociclo-alquilo" es un radical alquilo no sustituido o sustituido, sustituido con un anillo carbocíclico. A menos que se especifique de otra manera, el anillo carbocíclico es un arilo o cicloalquilo; más preferible, un arilo. Los grupos carbociclo-alquilo preferidos incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. "Carbociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no sustituido o sustituido, sustituido con un anillo carbocíclico. A menos que se especifique de otra manera, el anillo carbocíclico de preferencia es un arilo o cicloalquilo; más preferible un arilo. El heteroalquilo de preferencia es 2-oxa-propilo, 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo o 2-tia-etilo. "Carboxialquilo" es un radical alquilo no sustituido o sustituido, sustituido con una porción carboxi (-C(=0)0H). por ejemplo, -CH2-C (=0) OH. "Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo. "Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo preferidos incluyen (por ejemplo) morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidrantoinilo. "Anillos fundidos" son anillo que están sobrepuestos entire sí de tal manera que comparten dos átomos de anillo. Un anillo dado puede estar fundido a más de un anillo diferente. Los anillos fundidos están contemplados en los radicales heteroarilo, arilo y heterociclo o similares. "Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo sustituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico de preferencia es un heteroarilo o un cicloheteroalquilo; más preferible, un heteroarilo. El heteirocicloalquilo preferido incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que tiene el heteroarilo preferido fijado al mismo. Se prefiere más, por ejemplo, piridilalquilo y similares. "Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no sustituido o sustituido, sustituido con anillo heteirocíclico. El anillo het.erocíclico de preferencia es un arilo o un cicloheteroalquilo; más preferible, un arilo. "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno. Los grupos que contienen uno o más heteroátomos pued.en contener diferentes heteroátomos. "Heteroalquenilo" es un radical de cadena insaturada, no sustituido o sustituido, que tiene de 3 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono y uno o dos heteroátomos. La cadena tiene al menos una doble ligadura de carbono a carbono.

"Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada, no sustituido o sustituido, que tiene de 2 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono y uno o dos heteroátomos . "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo saturado, insaturado o aromático, no sustituido o sustituido, que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son monocíclicos o son sistemas anulares fundidos, puenteados o espiro policíclicos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de 3 a 9 atorros, de preferencia de 4 a 7 átomos. Los anillos poli'?Íclicos contienen de 7 a 17 átomos, de preferencia de 7 a 13 átomos. "Heteroarilo" es un radical de anillo heterocíclico aromático, ya sea monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo y tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo y similares. Dichos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos. "Halo", "halógeno" o "halogenuro" es un radical cloro, bromo, flúor o yodo. Los halogenuros preferidos son bromo, cloro y flúor. Además, tal como se menciona en la presente, una porción de hidrocarburo "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una cadena de hidrocarburo que consta de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino) . Muchas de dichas sales son conocidas en la técnica como está descrito en la publicación de patente mundial 87/05297, de Johnston y coinventores, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada aquí mediante la refesrencia) . Las sales catiónicas preferidas incluyen las * sales de metal alcalino (tales como sodio y "potasio) y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los halogenuros (tales como sales cloruro) . "Amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos de la invención que no interfieren con la actividad 15 inhibidora del compuesto, o que son convertidas fácilmente in vivo por un sujeto mamífero para producir un inhibidor activo. Una "hidroxiimida biohidrolizable" es una amida de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos, o que es 20 convertida fácilmente in vivo por un sujeto mamífero, para producir un compuesto activo de la fórmula (I) . Dichas hidroxiimidas incluyen aquellas que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) . Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos, o que es convertida fácilmente por un animal para producir un compuesto activo de la fórmula (I) . Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (por ejemplo, un inhibidor de metaloproteasa) y un solvente (por ejemplo, agua) . Véase J. Honig y coautores, The Van Nostrand Chemist ' s Dictionary, página 650 (1953) . Los solventes farmacéuticamente aceptables, utilizados de acuerdo con esta invención, incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (por ejemplo, agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o que son determinados fácilmente por el experto en la materia) . "Isómero óptico", "estereoisómero" , "diastereómero", tal como se mencionan en la presente, tienen los significados normales reconocidos en la técnica (véase Hawley's Condensed Chemical Dictionary, decimoprimera edición) . La ilustración de las formas específicas y de otros derivados de los compuestos de la fórmula (I) no se pretende que sea limitativa. La aplicación de otros protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la capacidad de los expertos en la materia. Tal como se definió anteriormente y tal como se usa en la presente, los grupos sustituyentes, por sí mismos, pueden estar sustituidos. Dicha sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Esos sustituyentes incluyen los que están mencionados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistrv and Bioloqy (1979) , incorporado aquí mediante la referencia. Los sustituyentes preferidos incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiaceílo (por ejemplo, carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y sus combinaciones. Como se usa en la presente "metaloproteasa de mamífero" significa cualquiera enzima que contiene metal, encontrada en fuentes de mamíferos, que sea capaz de catalizar la descomposición de colágeno, gelatina o proteoglicano, bajo condiciones de análisis adecuadas. Las condiciones de análisis apropiadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 4,743,587, que se refiere al procedimiento de Cawston y coautores, Anal. Biochem. (1979) 99:340-345, a el uso de un substrato sintético como se describe en Weingarten, H. y coautores Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Cualquier método normal para analizar la descomposición de estas proteínas estructurales, por supuesto, puede ser usado. Las enzimas metaloproteasa a las que se hace referencia en la presente, son todas las proteasas que contienen zinc, que son de estructura similar, por ejemplo, a la estromelisina humana o a la colagenasa de fibroblasto de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos a inhibir actividad de metaloproteasa, por supuesto, puede probarse en los análisis descritos más arriba. Las enzimas metaloproteasa aisladas pueden ser usadas para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se puede utilizar extractos crudos que contengan la rama de enzimas capaz de descomponer el tej ido.

LOS COMPUESTOS Los compuestos de la invención están descritos en la breve descripción de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales Z es het roespiroalquileno, de preferencia que tiene heteroátomos adyacentes a la estructura anular predecesora, más preferible, dichos espiroheteroalquilenos tienen de 4 a 5 miembros. Los heteroátomos preferidos son divalente. La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, de preferencia una mets.loproteasa de matriz, y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por actividad excesiva de esas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula en 1 que : R es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es C0R3 o SO2 4; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamins; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o no sustituidos; X es O, S, SO, S02 o NR5 , en donde R5 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S?2 g# COR7, CSRg, PO(Rg)2 o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialcruilamino, arilamino y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R9 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o una o más porciones alquilo inferior, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos átomos de carbono adyacentes o no adyacentes (formando de esa manera un anillo fundido) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SRig, SOR4 , SO2R4, alcoxi, amino, donde amino es de la fórmula NR11R12' en I cíue Rll Y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S02 6, COR7, CSRg, P0(Rg)2; y R O es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nada, una porción espiro o un grupo oxo sustituido en el anillo heterocíclico. Esta estructura también incluye un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster, amina o una amida del mismo, biohidrolizable.

PREPARACIÓN DEL COMPUESTO Se puede preparar los compuestos hidroxámicos de la fórmula (I) usando una variedad de procedimientos. Los esquemas generales incluyen los siguientes .

PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Y Para la manipulación de Y, se entiende que los expertos en la materia pueden seleccionar preparar Y antes, después o concurrentemente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, las porciones W y Z no están mostradas en lo que sigue. Puede estar presente más de una Y e Z en los compuestos de la fórmula (I) . Para los compuestos en los que Y no está adyacente al nitrógeno de anillo, un método preferido para preparar el compuesto es : ESQUEMA I Cuando R es un grupo que puede ser derivado o que puede ser manipulado o sustituido, dichos compuestos son conocidos o son preparados mediante métodos conocidos . (A) se convierte a su sultaméster análogo y R es manipulado para dar (B) durante este paso o un paso subsecuente. Y e Z pueden ser añadidos o alterados, seguidos por la reacción apropiada para proveer R_ . Por ejemplo, este paso puede incluir el tratamiento con hidroxilamina bajo condiciones básicas para proveer un compuesto de la fórmula I (C) . Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que los expertos en la materia pueden seleccionar preparar Y antes, después o concurrentemente con la prepóiración del anillo heterocíclico. Para claridad, no están mostradas a continuación las porciones W, Y e Z. Puede estar presente más de una W, Y e Z en los compuestos de la fórmula (I) . Para los compuestos en los que X es nitrógeno, el método preferido para la manipulación de R5 está mostrado. En el esquema que sigue, L es cualquier grupo sustituible aceptable y B es un grupo bloqueador, como antes, Boc es un ejemplo de un grupo bloqueador preferido, reconocido en la materia. Los expertos en la material reconocerán que la selección del grupo bloqueador está dentro de lo que conoce un experto en la química orgánica. Así pues, la selección de Boc no es necesaria, pero se prefiere.

ESQUEMA II Para los compuestos que contienen un azufre en el anillo heterocíclico, se muestra los métodos preferidos para la formación de anillo. Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto en la materia puede seleccionar preparar Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, las porciones W, Y e Z no están mostradas en lo que sigue. Puede estar presente más de una W, Y e Z en los compuestos de la fórmula (I) .

ESQUEMA III Otra estrategia aceptable para preparar la invención que tiene X como azufre, incluye el siguiente esquema. El método permite la formación del sulfaméster y la reacción subsecuente con una porción bifuncional . Preferentemente el OH descrito en lo que sigue es un hidroxilo primario. El cierre del anillo utiliza métodos comunes y corrientes. La funcionalización y la elaboración de la molécula proceden tal como se describió anteriormente.

ESQUEMA IV Cuando X es azufre, se puede lograr la elaboración adicional del anillo heterocíclico después que se ha formado el anillo. Por ejemplo, la oxidación del átomo de azufre del anillo utilizando métodos conocidos, puede proveer los sulfóxidos y las sulfonas correspondientes, como se muestra.

ESOUEMA V Para los compuestos que contienen un oxígeno en el anillo heterocíclico, los métodos preferidos de formación de anillo están mostrados. Se hace reaccionar una porción bifuncional, por ejemplo, una especie halohidroxi, con una aziridina, como se muestra a continuación. La porción halo sirve como grupo sustituible, útil en las reacciones de cierre de a.nillo. Cuando se forma el anillo, la elaboración de la invención provee tal como se describió arriba.

ESQUEMA VI PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Z Por supuesto, los expertos en la material reconocerán que los esquemas aplicables para la preparación de Y pueden ser útiles en la preparación de Z, tal como se hizo notar antes. Se provee otros métodos preferidos para el lector. Cuando Z es un cetal o tiocetal, se puede preparar los compuestos de la invención a partir de un compuesto que tiene un carbonilo en el anillo. Se prepara dichos compuestos mediante métodos bien conocidos y muchos de dichos métodos son conocidos o pueden ser obtenibles en el comercio. Así pues, los expertos en la materia apreciarán que se puede manipular un grupo hidroxi, amino, imino, alcoxi, oxo o cualquier otro grupo, en un compuesto carbonilo. El orden de elaboración del cets.l, Ri o el sultaméster, puede cambiar. Un método preferido para preparar estos compuestos espiro de la invención es a través de un compuesto carbonilo utilizando la tecnología de "grupo protector" conocida en la técnica, tal como un tiocetal o cetal, y similares. Los ceta.les, acétales y similares, son preparados a partir de compuestos carbonilo mediante métodos conocidos en la técnica. Dichos compuestos carbonilo pueden ser preparados de hidroxialquilenaminas cíclicos mediante la oxidación de una cetona o de lactamas, que proveen la funcionalidad 2-aminoespiro. Se puede generar una variedad de compuestos de una manera similar, utilizando la guía del esquema anterior. En los esquemas anteriores, cuando R1 es alcoxi o alquiltio, se deriva los compuestos hidroxi o tiol correspondientes de los compuestos finales utilizando un procedimiento de desalquilación normal (Bhatt, y coautores, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, páginas 249-281). Estos pasos pueden variar para incrementar el rendimiento del producto deseado. Los expertos en la materia también reconocerán que la elección juiciosa de los reactivos, los solventes y las temperaturas son un componente importante en la síntesis satisfactoria. Aunque la determinación de las condiciones óptimas, etc., es rutinaria, se entenderá que se puede generar de manera similar una variedad de compuestos, utilizando las guías del esquema anterior. Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la invención están mostrados, o son hechos por métodos conocidos, o están disponibles en el comercio como material de partida. Los expertos en la materia de química orgánica reconocerán que puede efectuarse fácilmente manipulaciones comunes y corrientes de los compuestos orgánicos sin instrucciones adicionales; esto es, está bien dentro del alcance y la práctica de los expertos en la técnica efectuar dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero sin limitación a ellas, la reducción de los compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, las oxidaciones de los hidroxilos y similares; las acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, esterificaciones y la saponificación, y similares. Los ejemplos de esas manipulaciones están discutidos en textos normales, tales como March, Advanced Orqanic Chemistry (Wiley) , Carey y Sundberg, Advanced Orqanic Chemistrv (tomo 2) y Keeting, Heterocvclic Chemistrv (todos los 17 tomos) . Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que se puede llevar a cabo ciertas reacciones cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esa manera cualquier reacción lateral indeseable y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Frecuentemente los expertos utilizan grupos protectores para obtener dichos rendimientos incrementados o para evitar reacciones indeseables. Esas reacciones se encuentran en la literatura y están bien dentro de lo que conocen los expertos en la materia. Los ejemplos de muchas de esas manipulaciones pueden ser encontrados, por ejemplo, en T. Green, Protective Groups in Orqa.nic Synthesis . Por supuesto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas preferiblemente son bloqueados para prevenir las reacciones laterales indeseables. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centro quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo un diastereómero o un enantiómero, o incluso otros, por ejemplo, materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se puede preparar tanto estereoisómeros como isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica) . Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, se puede separar las mezclas de isómeros ópticos, incluyendo los diastereómero y enantiómeros o estereoisómeros, utilizando métodos conocidos, como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Adicionalmente se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diastereómero y enantiómero, o el estereoisómero, puede tener propiedades favorables con respecto a otros. Así pues, cuando se describe y reivindica la invención, cuando se describe una mezcla racémica, claramente está contemplado que están descritos y reivindicados también ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros, sustancialmente libres de los otros.

LOS MÉTODOS DE USO Las metaloproteasas (MPs) encontradas en el cuerpo operan, en parte, descomponiendo la matriz extracelular que comprende proteínas y glicoproteínas extracelulares. Esas proteínas y glicoproteínas juegan un papel importante en el mantenimiento, el tamaño, la estructura y la estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles para tratar enfermedades provocadas, al menos en parte, por la descomposición de dichas proteínas. Se sabe que las MPs están implicadas íntimamente en la remodelación del tejido. Como resultado de esa actividad, se ha dicho que son activas en muchos trastornos que implican: 5 " la descomposición de tejidos, incluyendo enfermedades degenerativas, tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de los tejidos en el cuerpo; la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedades fibróticas, cicatrización, hiperplasia benigna y similares. jfi.0 Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones indeseables que se cars.cterizan por actividad indeseable o elevada de esa clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden ser usados para inhibir proteasas que: 15 " destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad del tejido y su estructura); interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo las implicadas en la regulación ascendente de citccina y/o en el procesamiento y/o inflamación por citocina, 20 la degradación de tejido y otras enfermedades [Mohler KM y coautores, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH y coautores, Nature 370 (1994) 555-557, McGeehan GM y coautores, Nature 370 (1994) 558-561] y/o facilitan procedimientos que son indeseables en el sujeto 25 que está siendo tratado, por ejemplo, el proceso de maduración de la esperma, fertilización del óvulo y similares.

Como se usa en la presente un "trastorno relacionado con MP" o una "enfermedad relacionada con MP" es uno que implica actividad indeseable o elevada de MP en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que conduce al trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye: la actividad indeseable o elevada de MP como una "causa" del trastorno o de la manifestación biológica, ya sea que la actividad sea genéticamente elevada, por infección, por autcinmunidad, por trauma, por causas biomecánicas, por el estilo de vida (por ejemplo, obesidad) o por alguna otra causa; la MP, como parte de la parte de la manifestación observable de la enfermedad o el trastorno. Es decir, la enfermedad o el trastorno pueden ser medidos en términos de la actividad incrementada de MP, o a partir de un punto de vista clínico, niveles indeseables o elevados de MP indican la enfermedad. Las MP no necesitan ser la "marca visible" de la enfermedad o el trastorno; la actividad indeseable o elevada de MP es parte de la cascada bioquímica o celular que da por resultado o se relaciona con la enfermedad o el trastorno. En este sentido, la inhibición de la actividad de MP interrumpe la cascada y, de esa manera, controla la enfermedad. Ventajosamente, muchas MP no están distribuidas uniformemente en todo el cuerpo. Así pues, la distribución de las MP expresada en diversos tej idos frecuentemente es específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de las metaloproteasas implicadas en la descomposición de tejidos en las articulaciones, no es igual que la distribución de las metaloproteasas encontradas en otros tejidos. Así pues, aunque no esencial para la actividad o la eficacia, ciertos trastornos preferiblemente son tratados con compuestos que actúan sobre las MP específicas encontradas en los tejidos o regiones afectados del cuerpo. Por ejemplo, un compuesto que exhibe un grado elevado de afinidad o inhibición para una MP que se encuentra en las articulaciones (por ejemplo, los condrocitos) , se preferiría para tratamiento de la enfermedad encontrada allí, a otros compuestos que son menos específicos. Adicionalmente, ciertos inhibidores son más biodisponibles para ciertos tejidos que otros; y es juicioso seleccionar el inhibidor, y que dicha selectividad descrita arriba provea el tratamiento específico del trastorno, la enfermedad o la condición indeseable. Por ejemplo, los comp»uestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar al sistema nervioso central. Así pues, se puede seleccionar los compuestos para producir efectos mediados a través de las MP encontradas específicamente fuera del sistema nervioso central . La determinación de la especificidad de un inhibidor de un MP, de una determinada MP, está dentro de lo que sabe un experto en ese campo. Se puede encontrar en la literatura las condiciones de análisis apropiadas. Los análisis específicamente están mostrados para estromelisina y colagenasa. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4,743,587 se refiere al procedimiento de Cawston y coautores Anal . Biochem (1979= 99:340-345. El uso de un substrato 5 sintético en un análisis está descrito por Weingarten, H. y coautores Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Cualquier método normal para analizar la descomposición de proteínas estructurales por las MP, por supuesto, puede ser usado. La capacidad de los compuestos de la invención para á _0 inhibir la actividad de la metaloproteasa, por supuesto, se puede probar en los análisis encontrados en la literatura o sus variaciones . Se puede hacer que las enzimas de metaloproteasa aisladas confirmen la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se puede utilizar extractos crudos que contengan la gama de enzimas capaces de descomponer los tej idos . Como resultado del efecto inhibidor de MP de los compuestos de la invención, también son útiles los compuestos de la invención para tratar los siguientes trastornos, en virtud de su actividad de metaloproteasa. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Son administrados de cualquier manera por el experto en los campos de la farmacología o la medicina. Es inmediatamente evidente para los expertos que las rutas preferidas de administración dependerán del estado de enfermedad que está siendo tratado, y de la forma de dosis seleccionada. Las rutas preferidas para la administración sistémica incluyen las rutas de administración peroral y parenteral. Sin embargo, los expertos apreciarán fácilmente las ventajas de administrar directamente el inhibidor de MP al área afectada, para muchos trastornos. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar los inhibidores de MP al área de la enfermedad o condición, como en un área afectada por un trauma quirúrgico (por ejemplo, angioplastía) , o un área afectada por cicatrización o quemadura (por ejemplo, por vía tópica a la piel) . Debido a que la remodelación del hueso implica a las MPs, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el aflojamiento de prótesis. Se sabe en la técnica que con el tiempo se aflojan las prótesis y se vuelven dolorosas, y pueden dar por resultado daños adicionales al hueso, lo que exige su reemplazo. La necesidad de reemplazar dichas prótesis incluye las que están, por ejemplo, en reemplazos de articulaciones (por ejemplo, en la cadera, en la rodilla y reemplazos del hombro) , en prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxilar y/o a la mandíbula. Las MPs también son activas para remodelar el sistema cardiovascular (por ejemplo, en fallas cardiacas congestivas) . Se ha sugerido que una de las razones por la que la angioplastía tiene un régimen mayor que el esperado de fallas a largo plazo (recierre con el tiempo) es que la actividad de las MP no es deseable ni es elevada en respuesta a lo que se reconoce por el cuerpo como "daño" a la membrana de base del vaso. Así pues, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como la cardiomiopatía dilatada, falla 5 cardiaca congestiva, arterieesclerosis, ruptura de placa, daños por reperfusión, isquemia, enfermedades pulmonares obstructoras crónicas, restenosis por angioplastía y aneurisma aórtico, pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento o puede ser en sí mismo un tratamiento. IB.0 En el cuidado de la piel, las MPs están implicadas en la remodelación o "cambio" de la piel. Como resultado, la regulación de las MPs mejora el tratamiento de las condiciones de la piel, incluyendo, pero sin limitación a ellas, reparación de arrugas, regulación y prevención y reparación de daños en la piel inducidos por radiación ultravioleta. Dicho tratamiento incluye el tratamiento profiláctico o el tratamiento antes de que las manifestaciones fisiológicas sean obvias. Por ejemplo, se puede aplicar las MP como un tratamiento previo a la exposición para prevenir el daño por radiación ultravioleta y/o después de la exposición para prevenir o reducir al mínimo el daño posterior a la exposición. Adicionalmente, las MPs están implicadas en los trastornos cutáneos y las enfermedades cutáneas relacionadas con tejidos anormales, que son el resultado de cambio anormal, que incluyen la actividad de metaloproteasa, tales como epidermólisis bulosa, soriasis, escleroderma y dermatitis tópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de daños "normales" a la piel, incluyendo cicatrices o "contracción" del tejido, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de las MP también es útil en procedimientos quirúrgicos que implican la piel, para prevenir la formación de cica-rices y la promoción de desarrollo normal del tejido, que incluyen aplicaciones tales como colocación de nuevo de un miembro y cirugía refractora (ya sea por láser o por incisión) . Adicionalmente, las MPs están relacionadas con trastornos que involucran la remodelación irregular de otros tejidos, por ejemplo, el hueso en otoesclerosis y/u osteoporosis, o para órganos específicos, tales como cirrosis hepática y enfermedades pulmonares fibróticas. Similarmente, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MPs pueden estar implicadas en la remodelación irregular de la barrera sangre/cerebro y/o las cubiertas de mielina en el tejido nervioso . Así pues, regular la actividad de MP puede ser > usadas como una estrategia para tratar, prevenir y controlar dichcis enfermedades . 20 Se cree también que las MPs están involucradas en muchcis infecciones, incluyendo citomegalovirus (CMV) , retinitis, VIH y el síndrome resultante, SIDA. Las MPs también pueden estar involucradas en extra vascularización, cuando el tejido circundante necesita ser descompuesto para permitir nuevos vasos sanguíneos, como en un angiofibroma y hemangioma.

Puesto que las MPs descomponen la matriz extracelular, está contemplado que los inhibidores de estas enzimas pueden ser usados como agentes de control natal, por ejemplo, para prevenir la ovulación y para prevenir la 5 penetración del esperma en y a través del medio extracelular del óvulo, la implantación del óvulo fertilizado y la prevención de la maduración del esperma. Además, están contempladas también como útiles en la prevención o detención de trabajo prematuro y parto prematuro. ?í-0 Dado que las MPs están implicadas en la respuesta inflamatoria y en el procesamiento de citocinas, los compuestos también son útiles como antiinflamatorios para uso en enfermedades en donde la inflamación es prevalente, incluyendo la enfermedad de intestino inflamado, mal de Crohn, colitis ulcerante, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedades pulmonares relacionadas, artritis reumatoides, gota y síndrome de Reiter. Cuando la autoinmunidad es la causa del trastorno, la respuesta inmunológica frecuentemente dispara la actividad de MP y de citocina. La regulación de las MPs en el tratamiento de dichos trastornos autoinmunológicos es una estrategia útil de tratamiento. Así pues, se puede utilizar los inhibidores de MP para tratar trastornos que incluyen lupus eritematoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmunológica.

Algunas veces los efectos colaterales de la terapia autoinmunológica dan por resultado la exacerbación de otras condiciones mediadas por MPs, aquí la terapia con inhibidor de MP es efectiva también, por ejemplo, en fibrosis inducida por • tere.pia autoinmunológica. Adicionalmente, otras enfermedades fibróticas conducen por sí mismas a este tipo de terapia, incluyendo enfermedades pulmonares, bronquitis, efisema, fibrosis cística, síndrome de dificultad respiratoria aguda (especialmente la respuesta de fase aguda) . Cuando las MPs están implicadas en la descomposición indeseable de tejido por agentes exógenos, éstos pueden ser • tratados con los inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos come antídoto contra mordedura de serpiente cascabel, así como antivesicantes en el tratamiento de inflamación alérgica, septicemia y choque. Adicionalmente, son útiles como antiparásitos (por ejemplo, en la malaria) y antiinfectores . Por ejemplo, se cree que son útiles para tratar o prevenir infecciones virales que incluyen la infección que daría por • resultado el herpes, los "resfriados" (por ejemplo, infección renoviral) , meningitis, hepatitis, infección por VIH y SIDA.

También se cree que los inhibidores de MP sean útiles para tratar el mal de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la distrofia muscular, las complicaciones que son resultado del incremento de diabetes, especialmente las que implican la pérdida de viabilidad tisular, coagulación, enfermedad de injerto contra receptor, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y quizás la regulación del crecimiento del cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, está contemplada la inhibición de MP como un método de tratamiento preferido. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen: artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) , cáncer (especialmente la prevención o det€tnción del crecimiento de tumor y metástasis) , trastornos oculares (especialmente ulceración corneana, carencia de cics.trización corneana, degeneración macular y pterigium) , enfermedades de las encías (especialmente males periodontales y ginc?vitis) . Los compuestos preferidos, pero sin limitación a ello, el tratamiento de la artritis ( (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son los compuestos que son selectivos para las metaloproteasas y las metaloproteasas de desintegrina. Los compuestos preferidos para el tratamiento del cáncer, aunque no limitados a ello (especialmente para la prevención o detención del crecimiento de tumores y la metástasis) son aquellos compuestos que de preferencia inhiben las gelatinasas o las colagenasas del tipo IV. Los compuestos preferidos para el tratamiento de trastornos oculares, pero sin limitación a ello (especialmente la ulceración corneana, la falta de cicatrización corneana, la degeneración macular y pterigium) , son aquellos compuestos que inhiben ampliamente las metaloproteasas. De preferencia estos compuestos son administrados tópicamente, más preferible, como una gota o gel . Los compuestos preferidos para el tratamiento de enfermedades de las encías, pero sin limitación a ello (especialmente enfermedades periodontales y gingivitis) son aquellos compuestos que de preferencia inhiben las colagenasas.

LAS COMPOSICIONES Las composiciones de la presente invención comprenden: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) ; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. Tal como se discute anteriormente, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por actividad excesiva o indeseable de metaloproteasa. Estas incluyen la metástasis tumoral, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la inflamación de la piel, las ulceraciones, particularmente de la córnea, la reacción a infecciones, la periodontitis y similares. Así pues, los compuestos de la invención son útiles en terapia con respecto a las condiciones que implican esta actividad indeseable. Los compuestos de la invención, por lo tanto, pueden ser formulados a composiciones farmacéuticas para uso en el tratóimiento o profilaxia de esas condiciones. Se utiliza técnicas de formulación farmacéutica comunes y corrientes como las descritas en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, EUA, última edición. • Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que es efectiva para inhibir las meteiloproteasas en el sitio o los sitios de actividad, en un sujeto mamífero, sin afectar indebidamente con efectos laterales (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , conjuntamente con una proporción razonable de bene:ficio/riesgo cuando se utiliza de la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica, • obviamente variará con factores tales como la condición particular que está siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , la forma de dosis específica que se va a usar, el portador empleado, la solubilidad del compuesto de la fórmula (I) de la presente y el régimen de dosis deseado para la composición. Además del compuesto de la presente, las composiciones de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, significa uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos o sustancias encapsuladoras , compatibles, que son adecuados para administración a un mamífero. El término "compatible", como se usa en la presente, significa que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el compuesto de la presente, y entre sí, de tal manera que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinario. Los portadores farmacéuticamente aceptables, por supuesto, deben ser de suficiente pureza y de toxicidad suficientemente baja para ser los adecuados para su administración al animal, de preferencia mamífero, que está siendo tratado. Algunos ejemplos de las sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o sus componentes, son los azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; los alm:.dones, como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio, aceites vegetales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico, emulsificantes como TWEEN; agentes humectantes, como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes formadores de tabletas, estabilizadores, antioxidantes, conservadores, agua libre de pirógenos, salina isotónica y soluciones reguladoras de fosfato. La selección de un portador farmacéuticamente aceptable para ser usado conjuntamente con el compuesto de la presente, se determina básicamente por medio del compuesto que se va a administrar. Si se va a inyectar el compuesto de la presente, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es salina fisiológica estéril, con un agente suspendedor compatible en la sangre, cuyo pH ha sido ajustado aproximadamente a 7.4. En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen los azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de fosfato, emulsificantes, salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los portadores preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el portador farmacéuticamente aceptable en las composiciones para administración parenteral comprenden por lo menos el 90% en pedo de la composición total. Las composiciones de esta invención de preferencia son provistas en forma de dosis unitaria. Como se usa en la presente, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es adecuada para administración a un animal, de preferencia a un sujeto mamífero, en una sola dosis, de acuerdo con la buena práctica médica. Estas composiciones de preferencia contienen alrededor de 5 mg a alrededor de 1000 mg, más preferible alrededor de 10 mg a 500 mg, muy preferible alrededor de 10 mg a 300 mg, de un compuesto de la fórmula (I) . Las composiciones de esta invención pueden estar en cuaLquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal tópica, nasal, ocular o parenteral . Dependiendo de la ruta de administración particular deseada, se puede utilizar una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen las cargas sólidas o líquidas; los diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsuladoras . Los materiales farmacéuticamente activos opcionales pueden ser incluidos siempre y cuando no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I) . La cantidad de portador empleada conjuntamente con el compuesto de la fórmula (I) es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto de la fórmula (I) . Las técnicas y las composiciones para preparar formas de dosis útiles en los métodos de esta invención están descritas en las siguientes referencia, todas ellas incorporadas aquí mediante la referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, editores, 1979) ; Lieberman y coautores, Pharmaceutics Dosage Forms : Tablets (1981) ; y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, segunda edición (1976) . Además del compuesto de la presente, las composiciones de la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos o sustancias encapsuladoras compatibles, que son adecuados para 5 administración a un animal, de preferencia un mamífero. El término "compatible" como se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capases de ser mezclados con el compuesto de la presente y entre sí de una manera tal que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia fefl.0 farmacéutica de la composición bajo las condiciones de uso ordinario. Por supuesto, los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al animal, de preferencia al mamífero que está siendo tratado. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son los azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; los almidones, como almidón de maíz y almidón de papa.; la celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y metilcelulosa; el tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, los lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio, los aceites vegetales como aceite de cacahuate, aceite de pepita de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; los polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico, los emulsificantes como TWEEN; los agentes humectantes, como laurilsulfato de sodio; los agentes colorantes, los agentes saborizantes, los agentes formadores de tabletas, los estabilizadores, los antioxidantes, los conservadores, agua libre de pirógenos, salina isotónica y soluciones reguladoras de fosfato. La solución de un portador farmacéuticamente aceptable para ser usado conjuntamente con el compuesto de la presente es determinada básicamente por la vía para administrar el compuesto. Si el compuesto de la presente va a ser inyectado, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es salina fisiológica estéril, con agente suspendedor compatible con la sangre, cuyo pH ha sido ajustado aproximadamente a 7.4. Se puede utilizar diversas formas de dosis oral, que incluyen formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos sueltos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, igualmente al menos de alrededor de 5% y de preferencia alrededor de 25% a 50%, del compuesto de la fórmula (I) . Se puede comprimir las tabletas, triturados para tableta, se los puede revestir con revestimiento entérico, con azúcar, con película o se puede comprimir varias veces, de manera que contenga aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas de dosis oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituciones a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contienen solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes. El portador farmacéuticamente aceptable, adecuado para. la preparación de formas de dosis unitaria para administración peroral son bien conocidos en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes convencionales, farmacéuticamente compatibles, como diluyentes inertes, tales come carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinadores, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegradores tales como almidón, ácido algínico y croscaramelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los deslizadores, como dióxido de silicio, pueden ser usados para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se puede añadir agentes colorantes, como los tintes FD&C para apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos más arriba. La selección de los componentes portadores depende de consideraciones secundarias como el sabor, el costo y la estabilidad de almacén, que no son críticos para los propósitos • de la presente invención, y que pueden ser hechos fácilmente por quien sea experto en la materia. Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, .0 elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabén y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más • componentes como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos más arriba. 20 Dichas composiciones también pueden ser revestidas mediante métodos convencionales, típicamente con revestimientos que dependen del pH o del tiempo de tal manera que se libere el compuesto de la presente en el tracto gastrointestinal en las inmediaciones de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Dichas formas de dosis típicamente incluyen, pero sin limitación a ellas, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, revestimientos de Eudragit, ceras y shellac. Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otras sustancias activas de fármacos. Otras composiciones útiles para obtener el suministro sistémico de los compuestos de la presente invención incluyen formas de dosis sublinguales, bucales y nasales. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de carga solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinadores tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes savorizantes descritos arriba también pueden estar incluidos . Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas tópicamente a un sujeto, por ejemplo, mediante aplicación directa o esparción de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmica, por medio de un "parche" . Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Esas composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y efectiva, usualmente al menos alrededor de 0.1% y de preferencia alrededor de 1% a 5%, del compuesto de la fórmula (I) . Los portadores adecuados para administración tópica preferiblemente permanecen en su lugar sobre la piel como una película continua y resisten la eliminación por la transpiración o por inmersión en agua. Generalmente el portador es de naturaleza orgánica y es capaz de tener dispersado o disuelto en él el compuesto de la fórmula (I) . El portador puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesadores, solvente y similares.

MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN Esta invención provee también métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con la actividad excesiva o indeseable de metaloproteasa en un animal, de preferencia un sujeto mamífero, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a dicho sujeto. Tal como se usa en la presente, un "trastorno asociado con la actividad excesiva o indeseable de metaloproteasa" es cualquier trastorno caracterizado por la degradación de proteínas. Los métodos de la invención son útiles para tratar trastornos tales como (por ejemplo) osteoartritis, periodontitis, ulceración corneana, invasión tumoral y artritis reumatoide. Se puede administrar los compuestos de la fórmula (I) y las composiciones de esta invención, típica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto de la fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, por administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de la artritis reumatoide) , intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención de preferencia son administrados oralmente. La dosis específica de inhibidor que va a ser administrada, así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico, son interdependientes . La dosis y el régimen de tratamiento también dependerán de factores tales como el compuesto específico de la fórmula (I) utilizado y la indicación del tratamiento, la indicación del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el sitio en el que se va a inhibir la metaloproteasa, los atributos personales del sujeto (tales como el peso) , el cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y severidad de cualesquiera efectos colaterales del tratamiento . Típicamente, para un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kilogramos) , se administra aproximadamente 5 mg a 3000 mg, más preferible alrededor de 5 mg a 1000 mg, muy preferible, alrededor de 10 mg a 100 mg del compuesto de la fórmula (I) por día, para administración sistémica. Se debe entender que estas escalas de dosis son únicamente a manera de ejemplo, y que se puede ajustar la administración diaria dependiendo de los factores mencionados arriba. Un método preferido de administración para el tratamiento de artritis reumatoide es oral o parenteralmente, por medio de inyección intra-articular. Como se sabe y se practica en la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral deben ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos, (suponiendo un peso aproximado de cuerpo de 70 kg) se prefiere dosis individuales de alrededor de 10 mg a 1000 mg. Un método preferido para administración sistémica es el oral. Las dosis individuales preferidas son de alrededor de 10 mg a 1000 mg, más preferible alrededor de 10 mg a 300 mg. Se puede utilizar administración tópica para administrar el compuesto de la fórmula (I) sistémicamente, o para tratar localmente un sujeto. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) para ser administradas tópicamente dependen de factores tales como la sensibilidad de la piel, el tipo y locilización del tejido que se va a tratar, la composición y el portador (si lo hay) que van a ser administrados, el compuesto particular de la fórmula (I) que se va a administrar, así como la alteración particular que se va a tratar y el grado en el que se desea los efectos sistémicos (en distinción de los efectos locales) . Los inhibidores de la invención pueden ser dirigidos a ubicaciones específicas en las que se acumula la mete.loproteasa, utilizando ligandos de destino. Por ejemplo, para, enfocar los inhibidores a la mataloproteasa contenida en un tumor, el inhibidor se conjuga con un anticuerpo o fragmento del mismo que sea inmuno-reactivo con un marcador tumoral, como se entiende en general en la preparación de las inmunotoxinas en general. El ligando de destino también puede ser adecuado para, un receptor que esté en el tumor. Cualquier ligando de destino que reaccione específicamente con un marcador para el tejido de destino, puede ser usado. Los métodos para acoplar el compuesto de la invención al ligando de destino son bien conocidos y son similares a los descritos más adelante para el acoplamiento con el portador. Los conjugados son formulador y administrados como se describe más arriba. Para condiciones localizadas se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar una córnea ulcerada se puede emplear aplicación directa al ojo afectado, utilizando una formulación como gotas para los ojos o aerosol. Para el tratamiento de la córnea se puede formular los compuestos de la invención como geles, gotas o ungüentos, o se los puede incorporar en colágeno o en un blindaje polimérico hidrófilo. También se puede insertar los materiales como una lente de contacto o un depósito, o como una formulación subeonjuntiva. Para el tratamiento de inflamación de la piel, se aplica local y tópicamente el compuesto en un gel, una pasta, un emplasto o un ungüento. El modo de tratamiento refleja así la naturaleza de la condición y las formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica. En todo lo anterior, por supuesto, se puede administrar los compuestos de la invención solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir adicionalmente otros fármacos o excipientes, según sea apropiado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención también inhiben las metaloproteasas bacterianas, si bien generalmente a niveles inferiores que los exhibidos con respecto a las metaloproteasas de mamíferos. Algunas metaloproteasas bacterianas parecen ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias sustanciales entre los diastereómeros en su capacidad para inactivar las proteasas de mamíferos. Así pues, este patrón de actividad puede ser usado para distinguir entre enzimas de mamíferos y bacterianas.

LA PREPARACIÓN Y EL USO DE LOS ANTICUERPOS También se puede utilizar los compuestos de la invemción en protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecífieos para los compuestos de la invención. Ya que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, son acoplados ventajosamente con portadores antigénicamente neutros, tales como los portadores convencionalmente usados de hemecianina de lapa de ojo de cerradura (KLH) o portadores de albúmina de suero. Para aquellos compuestos de la invención que tienen funcionalidad carboxilo, se puede lograr el acoplamiento al portador mediante métodos generalmente bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede reducir el residuo carboxilo a un aldehido y se los puede acoplar al portador por medio de una reacción con grupos amino de la cadena lateral, en portadores a base de proteína, seguidos opcionalmente por reducción de la ligadura imino formada. También se puede hacer reaccionar el residuo carboxilo con grupos amino de cadena lateral utilizando agentes condensadores tales como diciclohexilcarbodiimida u otros agentes deshidratadores de carbodiimida. También se puede utilizar compuestos enlazadores para efectuar el acoplamiento; están disponibles enlazadores tanto homo ifuncionales como heterobifuncionales de Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, EUA. Luego se puede inyectar el complejo inmunogénico resultante en sujetos mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados implican la inyección repetida del inmunógeno en presencia de adyuvantes de acuerdo con un patrón que incrementa la producción del anticuerpo en el suero. Los títulos de suero inmunológico pueden ser medidos fácilmente usando procedimientos de inmunoanálisis que son ahora normales en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antícrenos . Los antisueros obtenidos pueden ser usados directamente o se puede obtener anticuerpos monoclonales cosechando los linfocitos de la sangre periférica o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpo, seguido por identificación de los productores de anticuerpo adecuados utilizando técnicas de inmunoanálisis comunes y corrientes . Las preparaciones policlonales o monoclonales son útiles entonces en la terapia de vigilancia o en regímenes de profilaxia que implican los compuestos de la invención. Se puede probar muestras adecuadas, tales como las derivadas de sangre, suero, orina o saliva, en cuanto a la presencia del inhibidor administrado durante diversos tiempos durante el protocolo de tratamiento, utilizando técnicas de inmunoanálisis comunes y corrientes, que empleen las preparaciones de anticuerpo de la invención. Los compuestos de la invención también pueden ser acoplados a etiquetas, tales como etiquetas scintigráficas, por ejemplo, tecnecio 99 o 1-131, utilizando métodos de acoplamiento comunes y corrientes. Se administra los compuestos etiquetados o marcados a sujetos para determinar las ubicaciones de cantidades excesivas de una o más meta.loproteasas, in vivo . La habilidad de los inhibidores para unirse selectivamente a las metaloproteasas se aprovecha de esa manera a fin de formar el mapa de distribución de esas enzimas in si tu . También se puede emplear las técnicas en procedimientos hidrológicos, y se puede utilizar los compuestos de la invención marcados en inmunoanálisis competitivos. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los compuestos, las composiciones y los usos de la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos son analizados utilizando análisis de resonancia magnética nuclear con "^H y con 13C, análisis elemental, espectros de masa y/o espectros infrarrojos, cuando sea apropiado . Se usa solventes inertes típicamente, de preferencia en forma seca. Por ejemplo, se destila el tetrahidrofurano (THF) de sodio y benzofenona, se destila diisopropilamina a partir de hidruro de calcio y todos los demás solventes son • adquiridos como la calidad apropiada. Se lleva a cabo la cromatografía sobre gel de sílice (70 a 230 mallas, Aldrich) o (230 a 400 mallas, Merck) , según sea apropiado. El análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) se lleva a cabo en placas 15 de gel de sílice montadas en vidrio (200 a 300 mallas, Baker) y se visualiza con UV o con ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH.

• EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE N-HIDROXI-1- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -4- 20 BENCILOXICARBONIL-PIPERAZINA-2-CARBOXIAMIDA 1a 25 la.- Acido 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2-carboxílico A una solución de 3 g (14.8 mmol) de diclorhidrato del ácido piperazin-2 -carboxílico en 30 ml de p-dioxano y 15 ml de agua, se añade lentamente 1.6 ml (29.6 mmol) de hidróxido de sodio acuoso al 50% en peso/peso, seguidos por 3.6 g (16.3 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo. Después de 5 horas se añade 4.1 ml (29.6 mmol) de trietilamina, 0.18 g (1.48 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 3.0 g (14.8 mmol) de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo, y se agita la reacción durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con 2 x 100 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto del título como un sólido. CI+ MS : m/z 418 (M+ + NH4) , 401 (M+ + H) .

Ib.- Ester metílico del clorhidrato de ácido l-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico Se añade a una solución de 19.6 g (48.9 mmol) se ácid.o 1N- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2-carboxílico en 100 ml de metanol, 36 ml (493 mmol) de 'Cloruro de tionilo, a gotas, a la temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante la noche y luego se concentra a presión reducida a un residuo sólido que se tritura con 5% de metanol/hexano para dar el compuesto del título como un sólido. CI+ MS: m/z 315 (M+ + H) . le- Ester metílico del ácido 1- [ (4-metoxifenil (sulfonil-4-benciloxicarbonil-piperazin-2 -carboxxlico A una solución de 1.2 g (3.42 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico, 1.42 ml (10.26 mmol) de trietilamina y 41 g (0.34 mmol) de DMAP en 5 ml de agua y 5 ml de p-dioxano, se añade 0.67 ml (4.45 mmol) de cloroformiato de bencilo a gota.s, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente . Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con ?aOH 1?, con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc (2:1)) para dar el compuesto del título como un aceite. CI+ MS : m/z 466 (M+ + ?H4) , 449 (M+ + H) . ld. - N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4-benciloxicarbonil-pipe?razin-2 -carboxiamida Se mezcla 0.58 g (1.29 mmol) del éster metílico con 6 ml (10 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol, (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade a la mezcla 1.5 g de gel de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 100% de EtOAc, seguida por 5% de metanol/EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido espumoso. MS con aspersión iónica m/z 472 (M+ + Na) , 450 (M+ + H) .

EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N-METIL- P PERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 2a. - ÍN- (4-metsxifenil) sulfonil-4N-metilpiperazin-2-carboxilato de metilo A una solución del 1.2 g (3.4 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico, 0.84 g (10.26 mmol) de acetato de sodio en 10 ml de etanol, se añade 0.21 g (6.84 mmol) de paraformaldehído, seguidos por 0.45 g (6.84 mmol) de cianoborohidruro de sodio, lentamente, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se agita en HCl ÍN durante 30 minutos. Se hace básica la mezcla con ?aOH 1? y se extrae con 3 x 80 ml de EtOAc en presencia de algo de ?aCl sólido. Se lava la capa de EtOAc con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título. CI+ MS : m/z 329 (M+ + H) . 2b. - ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfonil-4?-metilpiperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.45 g (1.37 mmol) del éster metílico con 6 ml (10.2 mmol) de una solución 1.7 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de la columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con metanol/EtOAc (1:5) para dar el producto deseado como un aceite espeso. MS con aspersión iónica m/z 352 (M+ + Na) , 330 (M+ + H) .

EJEMPLO 3 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- • MORFOLINCARBONIL PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 3a 3b 3a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-morfolincarbonil-piperazin- • 2-carboxilato de metilo A una solución de 1.2 g (3.42 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - piperazin-2-carboxílico lb, 1.42 ml (10.26 mmol) de trietilamina y 41 mg (0.34 mmol) de DMAP en 7 ml de cloruro de metileno, 4 ml de agua y 3 ml de p-dioxano, se añade 0.52 ml (4.45 mmol) de cloruro de 4-morfolincarbonilo, a gotas, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS: m/z 428 (M+ + H) . 3b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-morfolincarbonil-piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 0.75 g (1.75 mmol) del éster metílico con 8.2 ml (14 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en raetanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de gel de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con metanol al 15%/EtOAc para dar el compuesto del título. MS con aspersión iónica m/z 451 (M+ + Na) , 429 (M+ + H) .

EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFQNIL-4N- BENCILPIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 4b 4a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-bencilpiperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.2 g (3.42 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico Ib y 1.42 ml (10.26 mmol) de trietilamina en 8 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 0.5 ml (4.1 mmol) de bromuro de bencilo, a gotas, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava con salmuera la capa de EtOAc, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título, como un sólido. CI+ MS : m/z 405 (M+ + H) . 4b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-bencilpiperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.42 g (1.04 mmol) del éster metílico con 4.9 ml (8.3 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añad.e 1.5 g de gel de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con hexano/EtOAc (1:1) para dar el producto deseado. MS con aspersión iónica m/z 428 (M+ + ?a) , 406 (M+ + H) .

EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE CLORHIDRATO DE N-HIDROXI-1N- (4- METOXIFENIL) SULFONIL-4N-NICOTINOILPIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA Sa 5b 5a.- 1N- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-nicotinoil-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.2 g (3.4 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico, 1.9 ml (13.6 mmol) de trietilamina en 4 mi de agua y 3 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.73 g (4.1 mmol) de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capeí de EtOAc con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título, que se purifica eluyendo con EtOAc sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.. CI+ MS : m/z 413 (M+ + H) . 5b.- Clorhidrato de N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-morfolincarbonil-piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.4 g (0.95 mmol) del éster metílico con 4.5 ml (7.6 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478] y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade a la mezcla 1.5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con metanol/EtOAc (1:3). Se diluye el producto con EtOAc seguido- por la adición de HCl ÍN (anhidro en éter) lentamente. Se filtra el sólido formado paraL dar el producto deseado. MS con aspersión iónica m/z 443 (M+ + Na) , 421 (M+ + H) .

EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N-n- HEXANOILPIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 6a. - ÍN- (4-metoxifenil) sul£onil-4N-n-hexanoilpiperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.2 g (3.42 mmol) del éster 61 metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico y 1.42 ml (10.26 mmol) de trietilamina en 5 ml de agua y 5 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.62 ml (4.42 mmol) de cloruro de hexanoílo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 413 (M+ + H) . 6b. - ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfonil-4?-n-hexanoil-piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 0.88 g (2.1 mmol) del éster metílico con 10 ml (17.1 mmol) de una solución 1.7 M de ?H2OK en metanol (preiparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de gel de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado como un sólido. MS con aspersión iónica m/z 436 (M+ + ?a) , 414 (M+ + H) .

EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOX FENIL) SULFONIL-4N- (3- FENILPRQPIL) -P PERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 7a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3-fenilpropil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.2 g (3.42 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb y 1.42 ml (10.26 mmol) de trietilamina en 8 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.62 ml (4.1 mmol) de l-bromo-3-fenilpropano, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se eeca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar un aceite. Se cromatografía el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título. CI+ MS : m/z 433 (M+ + H) . 7b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3-fenilpropil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.42 g (0.97 mmol) del éster metílico 7a con 4.6 ml (7.8 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc/hexano (1:1) para dar el producto deseado. MS con aspersión iónica m/z 456 (M+ + Na) , 434 (M+ + H) .

EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SUT.FQNIL-4N- (n- HEXILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 8a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (n-hexilaminocarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico del clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb y 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 12 ml de dicloroetano, se añade a gotas 0.92 ml (6.27 mmol) de isocianato de n-hexilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente . Se divide la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 442 (M+ + H) . alO 8b. -- N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (} -hexilaminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.7 g (1.58 mmol) del éster metílico 8a con 10 ml (15.8 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vieirte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 465 (M+ + Na) , 443 (M+ + H) .

EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULF0NIL-4N- (ADAMANTILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 9a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfor?il-4N- (adamantilcarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mol) del éster metílico del clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb en 10 ml de agua y 10 ml de p-dioxano, se añade 1.1 g (6.4 mmol) de isocianato de 1-adamantilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se divide la mezcla de reacción entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOA.c con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida a un aceite. Se cromatografía el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título, como un aceite espeso. CI+ MS: m/z 412 (M+ + H) . 9b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (adamantilamino- carbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 1.1 g (2.2 mmol) del éster metílico 9a con 11 ml (18 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol 5 (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 3 g de gel de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar klO el producto deseado como un sólido blanco espumoso. MS con aspersión iónica m/z 515 (M+ + NH4) , 493 (M+ + H) .

EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (2 - 15 FENILETIL) AMINOCARBONIL-PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 10a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (2-feniletil) aminocarbonil- pipesrazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.05 g (3 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 2-ca.rboxílico Ib, 1.25 ml (9 mmol) de trietilamina en 5 ml de agua y 5 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.51 ml (3.59 mmol) de isocianato de feniletilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS: m/z 462 (M+ + H) . 10b. - ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfonil-4?- (2-feniletil) -aminocarbonil-piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.42 g (0.97 mmol) del éster metílico 10a con 4.6 ml (7.8 mmol) de una solución 1.7 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc/hexano (1:1) para dar el producto deseado. MS con aspersión iónica m/z 485 (M+ + ?a) , 463 (M+ + H) .

EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (2 , 6- DICLOROPIRIDIL-4-AMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA lia. - ÍN- ( -metoxifenil) sulfonil-4N- (2, 6-dicloropiridil-4-amipocarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-Ccirboxílico lb, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 3 ml de agua, y 10 ml de p-dioxano, se añade a gotas 1.0 g (6.4 mmol) de 4-isocianato de 2 , 6-dicloropiridilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida a un aceite. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 503 (M+ + H) . 10b.- N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (2,6-dicloropiridil-4-aminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.43 g (0.85 mmol) del éster metílico lia con 4 ml (6.8 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade aproximadamente 1 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco espumoso. MS con aspersión iónica m/z 503.8 (M+ + H) .

EJEMPLO 12 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- FENOXIACETIL-PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 12a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-fenoxiace il-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 2 -carboxílico lb, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 3 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas 1.0 g (7.4 mmol) de cloruro de fenoxiacetilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida a un aceite. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 3:2), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 449 (M+ + H) . 12b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-fenoxiacetil-piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 1 g (2.23 mmol) del éster metílico 12a con 13 ml (22.3 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con ácido acético glacial a pH = 5, luego se añade aproximadamente 2 g de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con metanol al %/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco.

MS con aspersión iónica m/z 467 (M+ + NH4) , 450 (M+ + H) .

EJEMPLO 13 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-lN- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (3- METOXIFENILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 13a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3 -metoxifenilamino-carbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 3 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.98 ml (7.41 mmol) de isocianato de 3 -metoxifenilo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:4), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 464 (M+ + H) . 13b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3 -metoxifenil- aminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida • Se mezcla 0.91 g (1.96 mmol) del éster metílico 13a con 5.8 ml (9.8 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla a pH = 5 con HCl ÍN anhidro en Et2?, luego se añade 1.5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 482 (M+ + Na) , 465 (M+ + H) .

EJEMPLO 14 14a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (4-bifenilcarbonil) - piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 25 2-carboxílico lb, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 3 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas 1.65 g (7.4 mmol) de cloruro de 4-bifenilcarbonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 495 (M+ + H) . 14b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (4-bifenil-carbonil) -piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 0.85 g (1.72 mmol) del éster metílico 14a con 8 ml (13.8 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla a pH = 5 con HCl ÍN anhidro en Et2?, luego se añade 1.5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 518 (M+ + Na) , 513 (M+ + NH4) , 496 (M+ + H) .

EJEMPLO 15 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (TIOFENCARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 15a 15b 15a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (tiofenilcarbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico Ib, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 2 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 0.82 ml (7.4 mmol) de cloruro de 2-tiofenilcarbonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 3:2), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 425 (M+ + H) . 15b.- N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (tiofencarbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.95 g (2.24 mmol) del éster metílico 15a con 6.6 ml (11.2 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade 1.5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 448 (M+ + Na) , 443 (M+ + NH4) , 426 (M+ + H) .

EJEMPLO 16 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N-FUROIL- PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA ißa "b lßa. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-furoil-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 4 g (11.4 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 2 -carboxílico lb, 4.8 ml (34.2 mmol) de trietilamina y 0.134 g (1.1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 5 ml de agua y 15 ml de p-dioxano, se añade 1.54 ml (14.8 mmol) de cloruro de 2- furoílo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 4:1), para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 409 (M+ + H) . 16b. - N-hidroxi-lN- (4- etoxifenil) sulfonil-4N-furoil-piperazin- 15 2-carboxiamida Se mezcla 2.3 g (5.63 mmol) del éster metílico 16a con 26.5 ml (45 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol > (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla a pH = 5 con HCl ÍN anhidro en Et2?, luego añade alrededor de 5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 432 (M+ + ?a) , 427 (M+ + ?H4) , 410 (M+ + H) .

EJEMPLO 17 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (2- AMINO-4-METIL-5-TIAZOLSULFONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 17a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (2 -acetamido-5-metil-5-tiazolsulfonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, 2.4 ml (17.6 mmol) de trietilamina y 70 mg (0.57 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 1.9 ml (7.4 mmol) de cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el producto deseado. CI+ MS : m/z 533 (M+ + H) . 17b.- N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (2-amino-4-metil- 5-tiazolsulfonil-piperazin-2 -carboxia ida Se mezcla 1.2 g (2.2 mmol) del éster metílico 17a con 12 ml (18 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, luego se disuelve en 5 ml de metanol y se acidifica con HCl al 37%. Se añade alrededor de 2 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice •' rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica m/z 514 (M+ + Na) , 492 (M+ + H) .

EJEMPLO 18 PREPARACIÓN DE N-HIDR0XI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- CICLOHEXANCARBONIL-PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 18a 18b 18a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-ciclohexancarbonil- 25 piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, 2.4 ml (17.6 mmol) de trietilamina y 70 mg (0.57 mol) de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de agua y 8 ml de p-d:.oxano, se añade 1.0 ml (7.4 mmol) de cloruro de 2-furoílo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el producto deseado. CI+ MS : m/z 425 (M+ + H) . 18b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-ciclohexan-carbonil-piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 1.3 g (3.0 mmol) del éster metílico 18a con 16.2» ml (24.5 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla HCl, se añade 2 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de meta.nol/EtOAc para dar 0.58 g del producto deseado como un sólido blanco. MS: m/z 448 (M+ + Na), 443 (M+ + NH4) , 426 (M+ + H) .

EJEMPLO 19 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (4- METIL-1,2, 3 -TIADIAZOL-5-CARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 1ta 19a. - 1N- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (4-metil-l, 2, 3-tiadiazol-5-carbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 2.4 ml (17.6 mmol) de trietilamina y 0.070 g (0.0057 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 1.2 g (7.4 mmol) de cloruro de 4-metil-1, 2, 3-tidiazol-5-carbonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 3:2) para dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 458 (M+ + NH4) , 441 (M+ + H) . 19b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (4-metil-l, 2, 3-tiadiazol-5-carbonil) -piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 1.1 g (2.49 mmol) del éster metílico 19a con 13 ml (20 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade alrededor de 2 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica: m/z 459 (M+ + NH4) , 442 (M+ + H) .

EJEMPLO 20 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (5- M:STIL-3-FENILIS0XAZ0L-4-CARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 20a. - 1N- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 2-carboxílico lb, 2.4 ml (17.6 mmol) de trietilamina y 0.070 g (0.6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 1.64 g (7.4 mmol) de cloruro de 5-metil -3 - fenilisoxazol-4-carbonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1?, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para ¿( dar el compuesto del título, como un aceite. CI+ MS : m/z 500 (M+ + H) . 20b.- ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfoni1-4?- (5-metil-3- fenilisoxazol-4-carbonil) -piperazin-2 -carboxiamida 15 Se mezcla 1.6 g (3.2 mmol) del éster metílico 20a con ml (25.6 mmol) de una solución 1.7 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla a pH = 5 con HCl concentrado, luego se añade alrededor de 5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 2% de ácido fórmico/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido. MS con aspersión iónica: m/z 518 (M+ + NH4 ) , 501 (M+ + H) . 25 EJEMPLO 21 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (ISOXAZOL-5-CARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 21a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (isoxazol-5-carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-ca.rboxílico lb, 2.4 ml (17.6 mmol) de trietilamina y 0.070 g (0.6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade 0.97 g (7.4 mmol) de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, a 0°C. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crud.o sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 1:1) para dar el compuesto del título, como un aceite. Cl+ MS : m/z 427 (M+ + NH4) , 410 (M+ + H) . 21b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (isoxazol-5-carbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.15 g (0.31 mmol) del éster metílico 21a con 1.8 ml (2.5 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se añade alrededor de 1 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. MS con aspersión iónica: m/z 428 (M+ + NH4) , 411 (M+ + H) .

EJEMPLO 22 PREIPARACION DE N-HIDROXI-1N- (4-METQXIFENIL) SULFONIL-4N-AMIDO- PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 22a 22b 22a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-amido-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.5 g (4.3 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin- 2 -carboxílico lb, 1.8 ml (12.7 mmol) de trietilamina y 52 mg (0.43 mmol) de DMAP en 4 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas, 0.89 ml (4.45 mmol) de isocianato de trimetilsililo, a la temperatura ambiente. Se agita durante la noche la reacción a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el compuesto del título. CI+ MS: m/z 358 (M+ + H) . 22b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-amido-piperazin-2-carboxiamida Se mezcla 0.2 g (0.56 mmol) del éster metílico 22a con 3.2 ml (4.5 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se elimina el solvente a presión reducida. Luego se disuelve la mezcla en 1 ml de metanol, se acidifica con HCl (4N en dioxano) a pH alrededor de 6. Se eluye subsecuentemente el producto crudo con 20% de metanol/EtOAc para dar el compuesto del título. MS con aspersión iónica: m/z 397 (M+ + NH4) , 359 (M+ + H) .

EJEMPLO 23 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (9- FLUORENONA-2 -CARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 23a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (9-fluorenona-2 -carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo Se añade a gotas 1 ml (11.4 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución de 1.66 g (7.4 mmol) de cloruro de 9-flucrenona-2 -carbonilo en 2 ml de DMF y 20 ml de cloruro de metileno, a 0°C. Se agita la mezcla de reacción durante 45 minutos a la temperatura antes de ser transferida lentamente a una solución de 2 g (5.7 mmol) de éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 5 ml (34.2 mmol) de trietilamina y 70 mg (0.57 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de p-dioxano, a 0°C. Se agita la reacción durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con bicarbonato de sodio acuoso, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el producto deseado. CI+ MS : m/z 521 (M+ + H) . 23b. - N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (9-fluorenona-2-carbonil) -piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 0.42 g (0.807 mmol) del éster metílico 23a con 4.6 ml (6.45 mmol) de una solución 1.7 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla a pH = 5 con HCl (4N en dioxano) , luego se añade alrededor de 5 g de sílice y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca sobre una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con 2% de ácido fórmico/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido. MS con aspersión iónica: m/z 522 (M+ + H) .

EJEMPLO 24 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- METANSULFONIL-PIPEERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 1» 24a 24b 24a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-metansulfonil-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.5 g (4.3 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 1.8 ml (12.7 mmol) de trietilamina y 52 mg (0.43 mmol) de DMAP en 2 ml de agua y 8 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.43 ml (5.56 mmol) de cloruro de metansulfonilo, a la temperatura ambiente. Se agita la reacción durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 410 (M+NH4+) , 393 (M+ + H) . 24b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-metansulfonil-piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 0.7 g (1.78 mmol) del éster metílico 24a con 10 ml (14.2 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se sicidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade 2 g de sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con metanol al 5%/EtOAc para dar el producto deseado como un sólido blanco. ESI+ MS : m/z 411 (M+ + NH4) , 394 (M+ + H) .

EJEMPLO 25 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- 4-METOXIFENIL) SULF0NIL-4N- METANSULFONIL-PIPEERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 25a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-metansulfonil-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 3.2 ml (22.8 mmol) de trietilamina y 70 rag (0.57 mmol) de DMAP en 10 ml de p-dioxano, se añade a gotas 0.81 ml (8.5 mmol) de anhídrido acético, a la temperatura ambiente. Se agita la reacción durante la noche a la tempetratura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfa.to de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título como una mezcla de dos constituyentes (2:1). ESI+ MS: m/z 374 (M + NH4+) , 357 (M+ + H) . 25b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-metansulfonil-piperazin-2-carboxiamida.

Se mezcla 1.3 g (3.65 mmol) del éster metílico 25a con 21 ml (28.8 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción, se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc a 20% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado como la mezcla de dos constituyentes (2:1). ESI+ MS : m/z 375 (M+ + NH4) , 358 (M+ + H) .

EJEMPLO 26 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI - 1N- (4 -METOXIFENIL ) SULFONIL - 4N- ( 3 , 5 - DIMETILISOXAZQL-4 -SULFONIL) -PIPERAZIN- 2 - CARBQXIAMIDA 26a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.5 g (4.3 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-ca.rboxílico lb, 1.89 ml (13 mmol) de trietilamina y 53 mg (0.43 mmol) de DMAP en 12 ml de p-dioxano y 2 ml de agua, se añade a gotas 1.1 g (5.6 mmol) de cloruro de 3,5- dimetilisoxazol-4-sulfonilo, a la temperatura ambiente. Se • agita la reacción durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 1:1 a EtOAc) para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 491 (M + ?H4+) , 474 (M+ + H) . • 26b. ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfonil-4?- (3, 5-dimetil- isoxazol-4-sulfonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 0.32 g (0.68 mmol) del éster metílico 26a con 4 ml (5.4 mmol) de una solución 1.5 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc a 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado. ESI+ MS: m/z 492 (M+ + ?H4) , 475 (M+ + H) .

EJEMPLO 27 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (N- METILHEXILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 27a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-metilhexilamino-carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 17 ml (34 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 15 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 3 g (8.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 45°C y durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se disuelve en 15 ml de dicloroetano y se añade una solución de 2.6 ml (17.1 mmol) de N-metilhexilamina, 3.6 ml (12.6 mmol) de trietilamina en 15 ml de dicloroetano a 0°C, a gotas. Se agita durante la noche la mezcla a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción mediante HCl ÍN y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 1:2) para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 473 (M+ + NH4) , 456 (M+ + H) . 27b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfoni1-4N- (N-metilhexi1-aminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 0.82 g (1.8 mmol) del éster metílico 27a con 10 ml (14.4 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc a 5% de metanol/EtOAc para dar el producto deseado. ESI+ MS: m/z 479 (M+ + Na), 457 (M+ + H) .

EJEMPLO 28 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- [ (4N- METIL) -PIPERAZIN-1N-CARBONIL] -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 28a.- ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- [ (4N-metil)piperazin-lN-carbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 14 ml (28.5 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 20 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 2.5 g (7.1 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4- metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. 5 Se cigita durante 2 horas la reacción a 45°C y durante la noche a leí temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a piresión reducida, se disuelve en 20 ml de dicloroetano y se añade una solución de 0.95 ml (8.5 mmol) de 1-metilpiperazina, 3 ml (21 mmol) de trietilamina en 10 ml de dicloroetano a 0°C, É3L0 a gotas. Se agita durante la noche la mezcla a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción mediante HCl ÍN y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 441 (M+ + H) . 28b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- [ (4N-metil) - piperazin-lN-carbonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 2 g (4.5 mmol) del éster metílico 28a con 24 ml (36 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente.

Se a.cidifica la mezcla de reacción con HCl 4N en dioxano y se evapora el solvente a presión reducida. Se recristaliza el producto en EtOAc/metanol para dar el producto deseado. ESI+ MS: m/z 480 (M+ + K) , 442 (M+ + H) .

EJEMPLO 29 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N-n-HEXIL- PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 29a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-n-hexil-piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxilico lb, 2.4 ml (17.1 mmol) de trietilamina en 15 ml de p-dioxano y 2 ml de agua, se añade a gotas 1.95 ml (13.1 mmol) de 1-yodohexano, a la temperatura ambiente. Se agita la reacción durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano a hexano/EtOAc, 1:1) para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 399 (M+ + H) . 29b„ N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N-n-hexil-piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 1283 g (3.21 mmol) del éster metílico 29a con 18 ml (25.7 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 400 (M+ + H) .

EJEMPLO 30 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METQXIFENIL) SUI?FONIL-4N- (N- PROPILCICLOPROPANOMETILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 30a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-propilciclopropano- etilaminocarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 56 ml (114 mmol) de fosgeno al 20% en -olueno, en 80 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 10 g (28.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la temperatura ambiente. Se divide la mezcla de reacción en 5 equivalentes y se concentra a presión reducida. Se disuelve una porción de 1.7 g (4.5 mmol en teoría) en 10 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.88 ml (5.85 mmol) de N-propilciclopropano, 2.5 ml (18 mmol) de trietilamina en 8 ml de dicloroetano, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl 1? y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1?, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano a hexano/EtOAc, 2:1), para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 454 (M+ + H) . 30b. ?-hidroxi-l?- (4-metoxifenil) sulfonil-4?- (?-propilciclo-propanometilaminocarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida. Se mezcla 1.1 g (2.4 mmol) del éster metílico 30a con 14 ml (19.4 mmol) de una solución 1.5 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 455 (M+ + H) .

EJEMPLO 31 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (N- PRCPILCICLOPROPANOMETILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 31a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-propilciclopropano-metilaminocarbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 56 ml (114 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 80 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 10 g (28.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la. temperatura ambiente. Se divide la mezcla de reacción en 5 equivalentes y se concentra a presión reducida. Se disuelve una porción de 2 g (5.3 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.63 ml (6,3 mmol) de 3-piridinometanol, 2.9 ml (21 mmol) de trietilamina en 10 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl ÍN y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hex.ano/EtOAc, 1:1 a 1:4), para dar el compuesto del título. ESI+ MS: m/z 450 (M+ + H) . 31b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-propilciclo-propanometilaminocarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida. Se mezcla 0.55 g (1.22 mmol) del éster metílico 31a con 7 ml (9.76 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se cicidifica con HCl la mezcla de reacción y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante HPLC preparatoria de fase inversa (85 A 15 B, A, 95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de agua; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C18) para dar el compuesto del título, como un sólido espumoso blanco. ESI+ MS : m/z 451 (M+ + H) .

EJEMPLO 32 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (HOMOPIPERIDINIL-N-CARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 32a. - ÍN- ( -metoxifenil) sulfonil-4N- (homopiperidinil-N-carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 56 ml (114 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 80 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 10 g (28.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la. temperatura ambiente. Se divide la mezcla de reacción en 5 equivalentes y se concentra a presión reducida. Se disuelve una porción de 1.7 g (4.5 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.66 ml (5.87 mmol) de hexametilenimina, 2.5 ml (18 mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente . Se diluye la reacción con HCl ÍN y se extrae con EtOAc . Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 440 (M+ + H) . 32b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (homopiperidinil-N-carboni1) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 1.45 g (3.3 mmol) del éster metílico 32a con 18.9 ml (26.4 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc/hexano (1:1) a 100% de EtOAc a 5% de metanol/EtOAc, para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 441 (M+ + H) .

EJEMPLO 33 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (3- ETOXI-1-PROPOXICARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 33a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3 -etoxi-1-propoxi-carbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 85 ml (171 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 150 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 30 g (85.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida para dar 24 g del cloruro de ácido. Se disuelve una porción de 1.67 g (4.4 mmol) del cloruro de ácido en 8 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.66 ml (5.76 mmol) de 3 -etoxi-1-propanol , 2.1 ml (15.5 mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante 3 días a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl ÍN y se extrae con EtOAc . Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 1:1) para dar el compuesto del título. ESI+ MS: m/z 462 (M+ + NH4) , 445 (M+ + H) . alO 33b„ N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (3-etoxi-l- propoxicarbonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 0.39 g (0.88 mmol) del éster metílico 33a con 5 ml (7 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc/hexano (3:2) para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 463 (M+ + NH4) , 446 (M+ + H) .

EJEMPLO 34 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-METOXIFENIL) SULFONIL-4N- (N- BENCILMETILAMINOCARBONIL) -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 34a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-bencilmetilamino-carbonil) -piperazin-2 -carboxilato de metilo A una solución de 85 ml (171 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 150 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 30 g (85.5 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb, lentamente. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la temperatura ambiente . Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida para dar 24 g del cloruro de ácido. Se disuelve una porción de 1.8 g (4.78 mmol) del cloruro de ácido en 8 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 1.3 ml (9.56 mmol) de N-bencilmetilamina, 2.7 ml (19.1 mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl 1N y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 463 (M+ + H) . 34b. N-hidroxi-lN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- (N-bencilmetilaminocarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida. Se mezcla 1.8 g (3.9 mmol) del éster metílico 34a con 10 ml (14 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl la mezcla de reacción y se añade sílice, y se evapora el solvente. Se vierte sílice seca encima de una columna de gel de sílice rápida, que se eluye subsecuentemente con EtOAc/hexano (1:1) a 100% de EtOAc, para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 463 (M+ + H) .

EJEMPLO 35 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-BROMOFENIL) SULFONIL-4N- (N- METILHEXILAMINOCARBONIL) PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 35a. Acido ÍN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2-carboxílico A una solución de 10 g (49.2 mmol) de diclorhidrato de ácido piperazin-2 -carboxílico en 70 ml de p-dioxano y 90 ml de agua, a 0°C, se añade lentamente 5 ml (98.4 mmol) de solución acuosa al 50% (en peso/peso) de hidróxido de sodio, seguidos por 11.0 g (49.2 mmol) de dicarboxilato de di-ter-butilo. Después de 17 horas se añade 23 ml (170 mmol) de trietilamina y 12.6 g (49.2 mmol) de cloruro de 4-bromofenilsulfonilo, y se agita durante la noche la reacción. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se divide entre EtOAc y HCl ÍN. Se lava con 2 x 100 ml de salmuera la capa de EtOAc, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto del título. ESI+ MS: m/z 468, 466 (M+ + NH4) , 451, 449 (M+ + H) . 35b.- Clorhidrato del ácido ÍN- (4-bromofenil) sulfonil-piperazin-2-carboxílico Se añade lentamente 6 . 6 ml (90.8 mmol) de cloruro de tionilo a una solución del ácido 35a en 80 ml de metanol, a 0°C. Se agita durante la noche la mezcla de reacción. Después de desgasificar para eliminar el exceso de cloruro de sulfonilo, se elimina el solvente a presión reducida para dar el producto deseado. ESI+ MS : m/z 365, 363 (M+ + H) . 35c . - 1N- (4-bromofenil) sulfonil-4N- (N-metilhexilaminocarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 15 ml (30 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 25 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade lentamente 4 g (10 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico lb. Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida para dar 3.6 g del cloruro de ácido. Se disuelve una porción de 1.25 g (2.94 mmol) del cloruro de ácido en 8 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.9 ml (5.87 mmol) de N-metilhexilamina, 1.65 ml (11.7 mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl ÍN y se extrae con EtOAc . Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 506 504 (M+ + H) . 35d. ÍN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- (N-metilhexilaminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 1.3 g (2.58 mmol) del éster metílico 35c con 9.2 ml (12.8 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl al 10% la mezcla de reacción y se extrae con EtOAc. Se seca la capa de EtOAc sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante HPLC preparatoria de fase inversa (40 A 60 B, A, 95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de agua; columna 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C18) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco. ESI+ MS : m/z 507, 505 (M+ + H) .

EJEMPLO 36 • PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-BROMOFENIL) SULFONIL-4N- [N-BIS (2- METOXIETIL)AMINOCARBONILl -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 36a.- ÍN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- [N-bis (2-metoxietil) amino- 20 carbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 15 ml (30 mmol) de fosgeno al 20% en tolueno, en 25 ml de dicloroetano, a 0°C, se añade 4 g (10 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido lN-[(4- bromofenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico 35b, lentamente. 25 Se agita durante 2 horas la reacción a 55°C y durante la noche a la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida para dar. 3.6 g del cloruro de ácido. Se disxielve una porción de 1.2 g (2.8 mmol) del cloruro de ácido • en 5 ml de cloruro de metileno y se añade a una solución de 0.83 ml (5.64 mmol) de bis (2-metoxietil) amina, 1.6 ml (11.2 5 mmol) de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, a 0°C, a gotas. Se agita la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl 1N y se extrae con EtOAc. Se lava la capa de ?tOAc con HCl 1N, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a ^10 presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 2:3) para dar el compuesto del título. ESI+ MS : m/z 524, 522 (M+ + H) . 36b. N-hidroxi-lN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- [N-bis (2- 15 metoxietil) aminocarbonil) -piperazin-2-carboxiamida. Se mezcla 1.0 g (1.91 mmol) del éster metílico 36a con 5.5 ml (7.6 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente.

Se cicidifica con HCl al 10% la mezcla de reacción y se extrae con EtOAc. Se seca la capa de EtOAc sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el compuesto del título, como un sólido espumoso blanco. ESI+ MS : m/z 525, 523 (M+ + H) .

EJEMPLO 37 PREPARACIÓN DE N-HIDR0XI-1N- (4-BROMOFENIL) SULFONIL-4N- (BENZOXICARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 37a. - ÍN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- (benzoxicarbonil) -piperazin-2-carboxilato de metilo A una solución de 1.5 g (3.75 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido ÍN- [ (4-bromofenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico 35b, 2.6 ml (18.7 mmol) de trietilamina y 45 mg (0.37 mmol) de DMAP en 10 ml de cloruro de metileno, se añade a gotas 0.85 ml (5.62 mmol) de cloroformiato de bencilo, a la temperatura ambiente. Se diluye la reacción con HCl ÍN y se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (hexano/EtOAc, 7:3 a 6:4) para dar el compuesto del título. ESI+ MS: m/z 516, 514 (M+ + NH4) , 499, 497 (M+ + H) . 37b, N-hidroxi-lN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- (benzoxicarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida. Se mezcla 1.25 g (2.35 mmol) del éster metílico 37a con 6.6 ml (9.2 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieser, tomo 1, página 478) y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl al 10% la mezcla de reacción y se extrae con EtOAc. Se seca la capa de EtOAc sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano 1:1) para dar el compuesto del título, como un sólido espumoso blanco. ESI+ MS: m/z 517, 515 (M+ + NH4) , 500, 498 (M+ + H) .

EJEMPLO 38 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1N- (4-BROMOFENIL) SULFONIL-4N- t (S) - (+) - 2 -HIDROXI-3 -METIL-BUTIRIL] -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 38a. - ÍN- (4-metoxifenil) sulfonil-4N- [ (S) - (+) -2-hidroxi-3 -metil-butiril]piperazin-2 -carboxilato de metilo Se mezcla 2 g (5.7 mmol) del éster metílico el clorhidrato de ácido 1N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico lb, 1.0 g (8.5 mmol) de ácido (S) - (+) -2-hidroxi-3-metilbutírico, 2.3 g (17.1 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1.4 g (7.4 mmol) de 1-etil -3 -(3-dimetilaminopropil) carbodiimida en 15 ml de DMF y 2.2 ml (20 mmol) de N-metilmorfolina a 0°C, y se agitó durante 17 horas a la temperatura ambiente . Luego se divide la reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa orgánica con HCl ÍN, con agua, con NaOH ÍN y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar un aceite que se cromatografía sobre sílice rápida con EtOAc para dar el producto deseado. ESI+ MS: m/z 415 (M+ + H) . 38b. - 1-Hidroxi-lN- (4-bromofenil) sulfonil-4N- [ (S) - (+) -2-hidroxi-3 -metil-butiril] piperazin-2 -carboxiamida Se mezcla 1.6 g (3.8 mmol) del éster metílico 38a con .8 ml (15.2 mmol) de una solución 1.5 M de NH2OK en metanol y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se acidifica con HCl al 10% la mezcla de reacción y se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc. Se seca la capa de EtOAc sobre sulfato de magnesio y se evapora el solvente. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna (EtOAc/5% de metanol) para dar el compuesto del título, como un sólido espumoso blanco. ESI+ MS: m/z 433 (M+ + ?H4) , 416 (M+ + H) .

EJEMPLO 39 Se prepara los siguientes compuestos de manera similar al ejemplo 1. 39a. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (3-trifluorometil-bencensulfonil) -piperazin-2-carboxiamida, MS (ESI) 524 (M + H+). 39b. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (3 , 4-dimetoxi-benzoil) -piperazin-2-carboxiamida, MS (ESI) 480 (M + H+) , 502 (M + Na+) . 39c. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -piperazin-2 -carboxiamida, MS (ESI) 460 (M + H') . 39d. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (2-metoxiacetil) -1-piperazin-2 -carboxiamida, MS (ESI) 388 (M + H+) , 410 (M + Na+) . 39f . N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (benzo [2.1.3] tia-diazol-4-sulfonil) -piperazin-2 -carboxiamida, MS (ESI) 514 (M + H+) , 531 (M + NH4+) . 39g. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (4-i-propilfenil) aminocarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida, MS (ESI) 477 (M + H+) . 39h. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (4 ' -octiloxi-4-bifenilcarbonil) -piperazin-2 -carboxiamida, MS (ESI) 625 (M + H+) , 642 (M + NH4+) .

EJEMPLO 40 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1.4-DI- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] - PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 40a.- Acido 1, 4-di [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2-carboxílico A una solución de 2 g (9.85 mmol) de diclorhidrato del ácido piperazin-2 -carboxílico en 10 ml de p-dioxano y 10 ml de a.gua, se añade 9.6 ml (69 mmol) de trietilamina y 0.12 g (1 mmol) de DMAP, seguidos por 5.09 g (24.6 mmol) de cloruro de 4-metcxifenilsulfonilo, Se agita la mezcla resultante durante la noche a la temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida. Se divide el residuo entre EtOAc y HCl 1N. Se lava la capa de EtOAc con 2 x 100 ml de HCl ÍN, con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título, como un sólido. CI+ MS: m/z 488 (M+ + NH4) , 471 (M+ + H) . 40b. - 1,4-di [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxiamida A una solución de 0.8 ml (8.5 mmol) de cloruro de oxalilo en 10 ml de cloruro de metileno y 0.7 ml de DMF, se añade una solución de 2 g (4.25 mmol) del ácido l,4-di[(4- metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxílico en 4 ml de DMF, a 0°C. Después de 45 minutos a la temperatura ambiente se añade a gotas la solución a 0°C a una mezcla de 2.96 g (42.5 mmol) de 5 clorhidrato de hidroxilamina y 5.9 ml (42.5 mmol) de trietilamina en 3 ml de agua y 16 ml de THF. Se calienta la reacción a la temperatura ambiente y se agita durante la noche . Se filtra la mezcla de reacción y se concentra la capa orgánica a presión reducida. Se disuelve el residuo en cloruro de [jlO metlleno, se lava con HCl ÍN, con agua, con salmuera, se seca sob::e sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc a 5% de metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título, como un sólido. MS aspersión iónica: m/z 508 (M+ + Na) , 503 (M+ + ?H4) , 486 (M+ + H) .

EJEMPLO 41 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-1- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -4- (TER- BUTOXICARBONIL) -PIPERAZIN-2 -CARBOXIAMIDA 18 *1« 41b 25 41A. - Ester metílico del ácido 1- [ (4-metoxif enil) sulfonil] -4- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2 -carboxílico A una solución de 2 g (5.61 mmol) del ácido lN-(4- metoxifenil) sulfonil-4N- (ter-butoxicarbonil)piperazin-2- carboxílico la en 8 ml de DMF, se añade 1 g (8.4 mmol) de ter- 5 butóxido de potasio, a la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añade 0.42 ml (6.73 mmol) de yodometano, a 0°C, y se agita la reacción a la temperatura ambiente durante la noche. Se extingue la mezcla de reacción con agua, se divide entre EtOAc y agua. Se lava la capa de EtOAc con HCl 1N, con j fLO ?aOH 1?, con agua y con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra y se concentra al vacío. El residuo se cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexa.no/EtOAc (4:1) lo que produce el compuesto del título como un aceite . 15 CI+ MS: m/z 432 (M+ + ?H4) , 415 (M+ + H) . 41b. - ?-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2-carboxiamida Se toma 0.33 g (0.8 mmol) del éster metílico 41a en 1 20 ml de metanol, se trata con 4 ml (6.8 mmol) de una solución 1.7 M de ?H2OK en metanol (preparada como se describe en Fieser y Fieeer, tomo 1, página 478) y se agita durante 4 horas. Se añade 1.5 ml de sílice a la mezcla y se evapora el solvente. Se vierte la sílice seca encima de una columna de gel de sílice 25 rápida que se eluye subsecuentemente con hexano: EtOAc (4:1 a 7:3) para dar el producto deseado como un sólido espumoso blanco. MS aspersión iónica: m/z 438 (M+ + Na) , 433 (M+ + NH4) , 416 (M+ + H) .

EJEMPLO 42 PREPARACIÓN DE LA SAL DEL ACIDO TRIFLUOROACETICO DE N-HIDROXI- 1- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 42a.- Acido N-hidroxi-1- (4-metoxifenil) sulfonil-piperazin-2-carboxiamida trifluoroacético A una solución de 95 mg (0.23 mmol) de ácido N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- (ter-butoxicarbonil) -piperazin-2 -hidroxámico 41b en 5 ml de cloruro de metileno, se añade 5 ml de ácido trifluoroacético, a 0°C. Se agita la reacción durante 4 horas a la temperatura ambiente, y luego se elimina el solvente a presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice rápida eluyendo con metanol/EtOAc (1:9) para dar el producto deseado como un sólido espumoso. MS(ES) : 338 (M+ + Na) , 316 (M+ + H) .

EJEMPLO 43 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-4- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] TIOMORFOLIN-3 -CARBOXIAMIDA I 43b 43c 43a.- Tiomorfolin-3 -carboxilato de etilo. Se agita a la temperatura ambiente 10.1 g (38.8 mmol) de dibromopropionato de etilo en 100 ml de THF y luego se añade lentamente 16.3 ml (116.7 mmol, 3 equivalentes) de trietilamina. Se agita a la temperatura ambiente la solución heterogénea resultante y luego se añade 3.0 g (38.8 mmol) de cisteamina. Se añade 50 ml de etanol y se calienta la mezcla resultante al reflujo durante 12 horas. Se enfría la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y luego se elimina el solvente para dejar un sólido amarillo. Se disuelve el sólido en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se los concentra a un aceite a presión reducida. No se intenta más purificación. 43b,- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiomorfolin-3 -carboxilato de etilo Se agita a la temperatura ambiente 6.1 g (34.8 mmol) del éster etílico 43a y 12.1 ml (87.0 mmol, 2.5 equivalentes) de trietilamina en 75 ml de 1,4-dioxano, y luego se añade 7.91 g (38.3 mmol) de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo. Se agita la solución resultante a la temperatura ambiente durante 4 horas y luego se acidifica la solución a pH alrededor de 1 con HCl ÍN. Se vierte la solución en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se los concentra a un aceite. Se purifica el aceite mediante cromatografía utilizando 8/2 de hexano/EtOAc como eluyente, para dar el producto deseado como un aceite incoloro. 43c, - l-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiomorfolin-3-carboxiamida Se agita a la temperatura ambiente 0.5 g (1.45 mmol) de la sulfonamida 43b en 10 ml de metanol y luego se añade 3.3 ml (2.90 mmol, 2 equivalentes) de una solución 0.868 M de KONH2 en metanol . Se agita a la temperatura ambiente la solución resultante durante 24 horas y luego se acidifica a pH alrededor de 2 con HCl 1N. Se vierte en agua la solución y luego se extrae con cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se los concentra a un sólido blanco a presión reducida para dar el ácido hidroxámico deseado. La purificación del sólido se logra mediante recristalización en EtOAc/hexano (l/l) para dar el compuesto del título. MS(ESI): 355 (M+ + NH4) , 333 (M+ + H) .

EJEMPLO 44 N-HIDROXI-4- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -TIOMORFOLIN-S-OX DO-3 -10 CARBOXIAMIDA 44a. - N-hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiomarfolin-S- óxido-3 -carboxiamida Se agita a la temperatura ambiente 0.5 g (1.5 mmol) de ácido hidroxámico 43c en 50 ml de cloroformo y luego se agita a la temperatura ambiente y se añade lentamente 0.4 g (1.50 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. Se agita a la temperatura ambiente la solución homogénea resultante durante 1 hora y luego se concentra a un sólido blanco. Se logra la purificación del sólido mediante cromatografía (HPLC preparatoria de fase inversa, utilizando columna de 40 x 100 mm Waters Nova-Pak C18) y 85/15 de agua/acetonitrilo, como eluyente) . MS(ESI) : 386 (M + ?a+) , 365 (M + H+) .

EJEMPLO 45 ?-H:CDR0XI-4- [ (4-METOXIFE? L) SULFO?IL] -TIOMORFOLI?-S, S-DIOXIDO- 3-CARBOXIAMIDA 46a 45a. - ?-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiomorfolin-S, S-dióxido-3 -carboxiamida Se agita a la temperatura ambiente 0.5 g (1.5 mmol) del ácido hidroxámico 43c en 50 ml de cloroformo, y se añade lentamente 0.86 g (3.01 mmol, 2 equivalentes) de ácido m-cloroperbenzoico. Se agita a la temperatura ambiente la solución homogénea durante 1 hora y luego se concentra a un sólido blanco. Se logra la purificación del sólido mediante cromatografía HPLC preparatoria de fase inversa (columna de 40 x 100 mm Waters ?ova-Pak C18) y 85/15 de agua/acetonitrilo, como eluyente. MS(ESI): 386 (M + Na+) , 365 (M + H+) .

EJEMPLO 46 Se prepara el siguiente compuesto de manera similar al ejemplo 45. N-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2 , 2-dimetiltiomorfolin-S, S-dióxido-3 -carboxiamida EJEMPLO 47 3-(S) -N-HIDROXI-2,2-DIMETIL-4- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] - TIOMORFOLIN-3 -CARBOXIAMIDA 47a. - N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2-hidroxietil) -D-penicilamina de metilo Se agita a 0°C, bajo atmósfera de argón, 14.9 g (0.1 mol) de D-penicilamina en 65 ml (0.13 mmol, 1.3 equivalentes) de hidróxido de sodio 2N. Se añade lentamente a gotas, a 0°C, 15 g (0.12 mol, 1.2 equivalentes) de 2-bromopropanol en 100 ml de etanol. Se agita durante la noche la solución resultante a la temperatura ambiente y se acidifica la mezcla a pH alrededor de 6 con HCl 1N. Se elimina el solvente a presión reducida para dejar un aceite espeso. Luego se disuelve el aducto de penicilamina en 200 ml de dioxano y 200 ml de agua, y se agita a la temperatura ambiente. Se añade entonces 29.8 g (0.295 mol, 3 equivalentes) de trietilamina, a la mezcla de reacción, y luego 22.3 g (0.108 mol, 1.1 equivalentes) de cloruro de 4- (flfc- metoxibencensulfonilo. Se agita la solución homogénea resultante a la temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se cLcidifica a pH alrededor de 2 con HCl 1?. Se vierte la solución en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se los concentra a un aceite a presión reducida. Se diluye el aceite resultante en 30 ml de metanol y se añade suficiente diazometano en éter dietílico para formar una solución amarilla. Se concentra la mezcla a presión reducida para dejar un aceite incoloro. La purificación del éster metílico resultante se logra mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 1/1 de hexano/EtOAc, como eluyente. Se obtiene el producto deseado como un aceite incoloro, claro. 47b. - 4?- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetiltiomorfolin-3- 25 carboxilato de metilo Se agita a la temperatura ambiente 10.8 g (28.6 mmol) del éster metílico 47a en 200 ml de THF, y luego se añade 9.0 g (34.3 mmol, 1.2 equivalentes) de trifenilfosfina, seguidos por 5.48 g (31.5 mmol, 1.1 equivalentes) de azodicarboxilato de dietilo. Se agita la solución resultante a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el solvente y luego se diluye el aceite amarillo espeso con cloruro de metileno y se añade 30 g de gel de sílice. Se elimina el solvente para dejar un polvo blanco . Se coloca este polvo en una columna de cromatografía y se eluye con 8/2 de hexano/EtOAc . Se obtiene el producto deseado como un aceite incoloro. MS(ESI) : 360 (M+ + H) , 377 (M+ + NH4) . 47c- Acido 4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2, 2-dimetiltiomorfolin-3-carboxílico Se agita a la temperatura ambiente bajo atmósfera de argón 9.5 g (26.4 mmol) del éster metílico 47b en 150 ml de piridina. Se añade 42.4 g (317 mmol, 12 equivalentes) de yoduro de lito y se calienta al reflujo la solución resultante durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y luego se acidifica la solución con HCl ÍN. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno y luego se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentra a un aceite a presión reducida. Se purifica el aceite mediante cromatografía en columna utilizando l/l de hexano/EtOAc como eluyente, para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS(ESI): 346 (M+ + H) , 363 (M+ + NH4) 47d. - N-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetiltio- or olin-3 -carboxiamida Se agita a la temperatura ambiente 4.1 g (11.8 mmol) del ácido carboxílico 47c en 50 ml de diclorometano y luego se añade 3.09 g (24.3 mmol, 2.05 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 0.87 g (11.8 mmol) de DMF. Se agita a la temperatura ambiente la solución resultante durante 30 minutos. En un matraz separado se agita a 0°C 3.3 g (47.5 mmol, 4 equivalente) de clorhidrato de hidroxilamina en 50 ml de THF y 10 ml de agua.. Se añade 7.16 g (70.8 mmol, 6 equivalentes) de trietilamina y se agita la solución resultante a 0°C durante 15 minutos . Luego se añade la solución de cloruro de ácido a la solución de hidroxilamina, a 0°C, y se deja agitando durante la noche la mezcla resultante, a la temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción con HCl ÍN y luego se extrae con diclorometano. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se los concentra a un sólido a presión reducida. Se recristaliza el sólido en acetonitrilo/agua para dar un polvo blanco. MS(ESI) : 378 (M+ + NH4) , 361 (M+ + H) .

EJEMPLO 48 N-HIDROXI-1- [ (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -4- [4- (4-BROMOFENIL) -2- TIAZOLIL] -PIPERAZIN-2-CARBOXIAMIDA 48a. - 1- [ (4-metox enil) sulfonil] -4- [4- (4-bromofenil) -2-tiazolil] -piperazin-2 -carboxilato de metilo Se añade a 300 mg (0.86 mmol) de l-[(4-metoxifenil) sulfonil] -piperazin-2 -carboxilato de metilo lb en 50 i de alcohol etílico, 220 mg (0.86 mmol) de tiocianato de 4-bromotenacilo y 0.05 ml (0.87 mmol) de ácido acético. Se agita la reacción durante 6 horas a la temperatura ambiente y luego se añade trietilamina para neutralizar la mezcla. Se elimina el alcohol etílico a presión reducida. Se recoge el residuo resultante en 250 ml de éter dietílico y se lava esta mezcla tres veces con agua. Se seca el extracto orgánico sobre sulfato de sodio y se concentra para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro, p.f. 68-70°C. 48b. - N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- [4- (4-bromofenil) -2-tiazolil] -piperazin-2-carboxiamida Se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente 121 mg (0.22 mmol) del éster metílico 48a en 1.0 ml (1.76 mmol) de una solución 1.76 M de KONH2 en alcohol metílico. Se neutraliza la solución resultante con HCl ÍM. Se retiran los volátiles a presión reducida y se purifica el producto mediante cromatografía utilizando 7/3 de acetato de etilo/hexano, como eluente para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido canela. MS (ESI): 553, 555 (M+ + H) , 575, 577 (M+ + Na).

EJEMPLO 49 PREPARACIÓN DE N-HIDROXI-4N- C (4-METOXIFENIL) SULFONIL] -MORFOLIN- 3-CARBOXIAMIDA 49a.- N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -aziridin-2-carboxilato de metilo Se agita a 0°C 5.0 g (49.4 mmol) de aziridin-2-carboxilato de metilo en 6.87 ml (49.4 mmol) de trietilamina en 100 ml de cloroformo, en un baño de hielo, y luego se añade 6.30 ml (44.5 mmol) de cloruro de carbometoxibencilo. Se agita la solución resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se lava la solución resultante con ácido cítrico al 10%, con bicarbonato de sodio saturado y con agua. Se seca la capel orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a un aceite. Se purifica el aceite mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 5/1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, para dar el producto deseado. MS (ESI) : 236 (M + H+) , 253 (M + NH3+) . 49b.- Ester metílico de N- [ (fenilmetoxi) carbonil] -O- (2-cloroetil) serina Se disuelve 5.0 g (21.3 mmol) del éster metílico 49a en 50 ml de cloroformo, y luego se añade 13.7 g (205.6 mmol) de 2-cloroetanol y 15 gotas de BF3"OEt2 a la temperatura ambiente. Se a.gita durante la noche la solución resultante . Se lava con agua varias veces la mezcla de reacción y se seca los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se los concentra a un aceite a presión reducida. Se purifica el aceite mediante croiratografía en columna de gel de sílice utilizando 4/1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, para dar el producto deseado. MS (ESI): 316, 318 (M+ + H) , 333, 335 (M+ + NH4) . 49c- Ester metílico de O- (2-cloroetil) serina Se disuelve 3.8 g (12.1 mmol) del éster metílico protegido 49b en 40 ml de metanol y se hidrogena sobre negro de pala.dio (al 5% en peso) con un matraz de hidrógeno durante la noche. Se filtra la mezcla a través de celite y se concentra a un a.ceite a presión reducida. Se lleva el residuo al siguiente paso sin purificación ulterior. MS (ESI) : 182, 184 (M+ + H) . 49d.- morfolin-3-carboxilato de metilo Se agita a la temperatura ambiente 2.1 g (11.6 mmol) del éster metílico-amina libre 49c y 3.2 ml, 23.2 mmol) de trietilamina en 120 ml de metanol. Luego se calienta al reflujo la reacción a 65°C y se agita durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se concentra a presión reducida para formar un sólido que contiene algo de sales de trietilamina. Se lleva la mezcla al siguiente paso sin purificación ulterior. MS (ESI) : 146 (M+ + H) . 49e.- 4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -morfolin-3 -carboxilato de metilo Se agita a la temperatura ambiente 1.68 g (11.6 mmol) del éster metílico 49d y 3.22 ml (23.2 mmol) de trietilamina en 15 ml de 1,4-dioxano y 15 ml de agua; luego se añade 2.87 g (13.9 mmol) de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo, Se agita a la temperatura ambiente la solución resultante, durante la noche, y luego se acidifica la solución a pH alrededor de 1 con HCl ÍN. Se vierte la solución en agua y luego se extrae con cloruro de metileno. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentra a un aceite. Se purifica el aceite mediante cromatografía utilizando 5/1 de hexano/EtOAc como eluyente, para producir el producto deseado como un aceite incoloro . 49f.- N-Hidroxi-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -morfolin-3-carboxiamida Se disuelve 1.0 g (3.17 mmol) del éster metílico 49e en 3 ml de metanol, y luego se añade 8 equivalentes de una solución 1.76 M de hidroxilamina potásica. Se agita la mezcla a la. temperatura ambiente durante la noche y luego se acidifica a pE alrededor de 2 con HCl ÍN. Se vierte la solución en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se los concentra a presión reducida a un aceite. Se purifica el aceite mediante HPLC de fase inversa utilizando 65% de (95% de agua, 5% de acetonitrilo, 1% de ácido fórmico) y 35% de (80% de acetonitrilo, 20% de agua) para producir un sólido blanco, cristalino. MS (ESI): 317 (M+ + H) , 334 (M+ + NH4) .

EJEMPLO 50 PREPARACIÓN DE 3 (S) -N-HIDROXI-2 , 2-DIMETIL-4N- [ (4- FENOXIFENIL) SULFONILl -TIOMORFOLIN-3-CARBOXIAMIDA BropDetapol ?< O s NaOH 2> CHÍN? Mßo- NH 50a 50b 50c SM 50a.- N- (4-metoxibencensulfonil) -S- (2-hidroxietil) -D-penicilamina metílica Se agita a 0°C bajo atmósfera de argón, 3.0 g (20.1 mmol) de D-penicilamina en 14.1 ml (28.1 mmol, 1.4 equivalentes) de NaOH 2N. Se añade lentamente, a gotas, a 0°C, una solución de 3.30 g (26.1 mmol, 1.3 equivalentes) de 2-brorr.opropanol en 20 ml de etanol. Se agita durante la noche la solución resultante a la temperatura ambiente, y luego se acidifica la mezcla a pH alrededor de 6 con HCl ÍN. Se elimina el solvente a presión reducida para dejar un aceite espeso. Luego se disuelve el aducto de penicilamina en 25 ml de dioxano y 25 ml de agua y se agita a la temperatura ambiente. Se añadió entonces 6.1 g (60.3 mmol, 3 equivalentes) de trietilamina a la mezcla de reacción, seguidos por 5.4 g (20.1 mmol, 1.0 equivalente, Ref: Cremlyn y coautores, Aust. J. Chem, 1979, 32, 445-52) de cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo. Se agita a la temperatura ambiente la solución resultante durante 18 horas y luego se acidifica a pH alrededor de 2 con HCl ÍN. Se vertió la solución en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio y se los concentró a un aceite a presión reducida. Se diluyó en 15 ml de metanol el aceite resultante y se añadió suficiente diazometano en éter dietílico para formar una solución amarilla. Se concentró la mezcla a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación del éster met:.lico resultante se obtuvo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 7/3 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite incoloro, claro. 50b.,- 2,2-dimetil-4N- [ (4-fenoxifenil) sulfonil] -tiomorfolin-3-carboxilato de metilo Se agitó a la temperatura ambiente 4.5 g (10.2 mmol) del éster metílico en 50 ml de THF y luego se añadió 3.22 g (12.3 mmol, 1.2 equivalente) de trifenilfosfina seguidos por 1.96 g (11.3 mmol, 1.1 equivalente) de azodicarboxilato de dietilo. Se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante durante 2 horas. Se eliminó el solvente y luego se diluyó el aceite amarillo espero con cloruro de metileno, y se añadió 20 g de gel de sílice. Se eliminó el solvente para dar un polvo blanco. Se colocó este polvo en una columna de cromatografía y se eluyó con 8/2 de hexano/EtOAc . Se obtuvo el producto deseado como un aceite incoloro. 50c- Acido 2, 2-dimetil-4N- [ (4-fenoxifenil) sulfonil] -tiomorfolin-3 -carboxílico Se agitó a la temperatura ambiente 3.4 g (8.06 mmol) del éster metílico en 50 ml de piridina, bajo atmósfera de argón. Se añadió 12.9 g (96.7 mmol, 2 equivalentes) de yoduro de litio y se calentó la solución resultante al reflujo durante 4 horas . Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y luego se acidificó la solución con HCl ÍN. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno y luego se secó los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentró a un aceite a presión reducida. Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna usando l/l de hexano/EtOAc como eluyente, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro. MS (ESI) : 408 (M+ + H) , 425 (M+ + ?H4) , 430 (M+ + Na) . 50d.- ?-Hidroxi-2,2-dimetil-4?- [ (4-fenoxifenil) sulfonil] tiomorfolin-3-carboxiamida Se agitó a la temperatura ambiente 1.25 g (3.06 mmol) del ácido carboxílico en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadió 0.77 g (6.12 mmol, 2.05 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 0.22 g (3.06 mmol) de DMF. Se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado se agitó 0.85 g (12.24 mmol, 4 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina en 15 ml de THF y 3 ml de agua, a 0°C. Se añadió 1.85 g (18.4 mmol, 6 equivalentes) de trietilamina y se agitó a 0°C la solución resultante durante 15 minutos. Luego se añadió la solución de cloruro de ácido a la solución de hidroxilamina a 0°C, y se dejó agitando la mezcla resultante durante la noche a la temperatura ambiente . A continuación se acidificó la mezcla de reacción con HCl ÍN y se extrajo con diclorometano. Se secó los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se los concentró a un sólido a presión reducida. Se recristalizó el sólido en acetonitrilo para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS (ESI) : 423 (M+ + H) , 440 (M+ + NH4) , 445 (M+ + Na) . Estos ejemplos dan a los expertos en la materia suficiente guía para que preparen la presente invención, y no son limitaciones de ninguna manera.

COMPOSICIÓN Y MÉTODO DE EJEMPLOS DE USO Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de enfermedades y similares. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, sino que dan guía a los expertos en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, se puede reemplazar con los compuestos de la fórmula I el compuesto del ejemplo mostrado a continuación, con resultados similares. Los métodos de uso ejemplificados no limitan la invención pero dan una guía para que el experto en la materia 5 utilice compuestos, composiciones y métodos de la invención, quienes tengan práctica en la técnica apreciarán que los ejemplos dan lineamientos y que pueden ser variados con base en la condición y en el paciente .

IfclO EJEMPLO A Se prepara una composición en tableta para administración oral de acuerdo con la presente invención, que comprende: 15 Componente Cantidad Ejemplo 9 15 mg Lactosa 20 mg Almidón de maíz 70 mg Talco 4 mg 20 Estearato de magnesio 1 mg Se usa otros compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares . Se trata un sujeto humano femenino de 60 kg, que 25 sufre de artritis reumatoide, mediante un método de esta invención. Específicamente, se administra a este sujeto, durante 2 años, un régimen de tres tabletas al día. Al finalizar el periodo de tratamiento se examina a la paciente y se encuentra que tiene inflamación reducida y movilidad mejorada, sin dolor concomitante.

EJEMPLO B Se prepara una cápsula para administración oral, de acuerdo con la presente invención, que comprende. Componente Cantidad (% en peso/peso) Ejemplo 3 15% Polietilenglicol 85% Se usa otros compuestos que tengan una estructura de acu€irdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares . Se trata un sujeto humano masculino que pesa 90 kg, que sufre de osteoartritis, mediante un método de esta invención. Específicamente, se administra a este sujeto, durante 5 años, una cápsula que contiene 70 mg del ejemplo 3. Al finalizar el periodo de tratamiento se examina al paciente con ortoscopía y se encuentra que no tiene avance adicional en la erosión/fibrilación del cartílago articular.

EJEMPLO C Se prepara una composición de base salina para administración local, de acuerdo con la presente invención, que comprende : Componente Cantidad (% en peso/peso) Ejemplo 12 5% 5 Alcohol polivinílico 15% Salina 80% Se usa otros compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares. É lO Se aplica una gota a cada ojo de un paciente que tiene abrasión corneana profunda, dos veces al día. Se acelera la cicatrización, sin secuelas visuales.

EJEMPLO D 15 Se prepara una composición tópica para administración loca.l, de acuerdo con la presente invención, que comprende: • Componente Cantidad (% en peso/vol.) Compuesto del ejemplo 3 0.20 20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Scrbitol 5.00 Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 25 Agua purificada c.s. Total = 100.00 Total = 100.00 Se usa cualquiera de los demás compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares. Se aplica a un paciente que sufre de quemaduras químicas la composición en cada cambio de vendajes (2 veces al día). Se disminuye sustancialmente la formación de cicatriz.

EJEMPLO E Se prepara una composición en aerosol para inhalación, de acuerdo con la presente invención, que comprende : Componente Cantidad (% en peso/vol . ) Compuesto del ejemplo 2 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina sódica 0.2 Propelente (F12, F114) c.s. Total = 100.00 Se usa cualquiera de los demás compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares. Se administra a un paciente que sufre de asma aspersiones de 0.01 ml por medio de un accionador de bomba en la boca, mientras inhala. Se disminuyen los síntomas del asma.

EJEMPLO F Se prepara una composición oftálmica tópica de acuerdo con la presente invención, que comprende: Componente Cantidad (% en peso/vol . ) Compuesto del ejemplo 5 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL MMR) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (al 0.9%) c.s. Total = 100.00 Se usa cualquiera de los demás compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (I) , con resultados sustancialmente similares. Se trata un sujeto humano masculino que pesa 90 kg, que sufre de ulceraciones corneanas, mediante un método de esta invención. Específicamente, se administra a dicho sujeto, durante 2 meses, una solución salina que contiene 10 mg del ejemplo 5, dos veces al día. en el ojo afectado.

EJEMPLO G Se prepara una composición para administración parenteral , que comprende : Componente Cantidad Ejemplo 4 100 mg/ml de portador Portador Regulador citrato de sodio con (poi: ciento en peso del portador) Lecitina 0.48% Carboximetilcelulosa 0.53 Povidone 0.50 Meti lparaben 0.11 Propilparabén 0.011 Se mezcla los ingredientes anteriores formando una suspensión. Se administra aproximadamente 2.0 ml de la suspensión por inyección, a un sujeto humano con un tumor pre etatásico. El sitio de la inyección está yuxtapuesto al tumcr. Se repite esta dosificación dos veces al día aproximadamente durante 30 días. Después de 30 días cesan los síntomas de la edad y se disminuye gradualmente la dosis para mantener al paciente. Se usa otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) , sustancialmente con resultados similares .

EJEMPLO H Se prepara una composición de enjuague bucal: Componente (% en peso/volumen) Ejerrplo 1 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Sabor 0.08 Emulsificador 0.08 Fluoruro de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Edulcorante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Tinte 0.04 Agua resto hasta 100% Un paciente con enfermedad de las encías usa 1 ml de enjuague bucal tres veces al día para prevenir la degeneración adicional oral. Se usa otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) , sustancialmente con resultados similares .

EJEMPLO I Se prepara una composición en trocisco: Componente (% en peso/volumen) Ejemplo 3 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Alm:.don 13.60 Edulcorante 1.20 Sabor 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz resto hasta 100% Un paciente usa el trocisco para prevenir el aflojamiento de un implante en el maxilar. Se usa otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I), sustancialmente con resultados similares.

EJEMPLO J COMPOSICIÓN DE GOMA PARA MASCAR Componente (% en peso/volumen) Ejemplo 1 0.03 Cristales de sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T 20.00 Sorbitol (solución acuosa al 70%) 22.00 Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma para prevenir el aflojamiento de la dentadura. Se usa otros compuestos que tien»sn una estructura de acuerdo con la fórmula (I) , sustancialmente con resultados similares.

EJEMPLO K Componente (% en peso/volumen) Ejemplo 1 2.00 Agua. USP 54.656 Metilparabén 0.05 Propilparabén 0.01 Goma de xantano 0.12 Goma de guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 Antiespumante 1.27 Sacarosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol bencílico 0.2 Acido cítrico 0.15 Enfriador 0.00888 Sabor 0.0645 Colorante 0.0014 Se prepara el ejemplo K mezclando primero 80 kg de glicerina y la totalidad del alcohol bencílico y calentando a 65°C; luego se añade lentamente y se mezclan entre sí metilparabén, propilparabén, agua, goma de xantano y goma de guar. Se mezcla esos ingredientes durante alrededor de 12 minutos con un mezclador en línea Silverson. Se mezcla lentamente, en el siguiente orden, los siguientes ingredientes: el resto de la glicerina, sorbitol, antiespumante C, carbonato de calcio, ácido cítrico y sacarosa. Se combina separadamente los sabores y los enfriadores y a continuación se añade lentamente a los otros ingredientes. Se mezcla durante alrededor de 40 minutos. 5 El paciente toma la formulación para prevenir que se ensanche la colitis. Todas las referencias aquí descritas quedan incorporadas en la presente mediante la referencia. Aunque se ha descrito modalidades particulares de la presente invención, será obvio para los expertos en la materia - que se puede hacer diversos cambios y modificaciones en la presente invención sin salirse del espíritu y alcance de la misma. Se pretende amparar, en las reivindicaciones anexas, todais las modificaciones que estén dentro del alcance de esta invención.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto caracterizado porque tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) :

(I) en la que: Ri es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es COR3 o SO2R4.; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, sustituidos o no sustituidos; X es O, S, SO, SO2 o NR5, en donde R5 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2 6/ COR7, CSRg, PO(Rg)2/ o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diar:.lamino y alquilarilamino; R9 es alquilo, arilo, hetetroarilo, heteroalquilo; es hidrógeno o una o más porciones alquilo inferior, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos átomos de carbono adyacentes o no adyacentes (formando de esa manera un anillo fundido) ; Y es 5 independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SR Q, SOR4 , SO2 4, alcoxi, amino, donde amino es de la fórmula RnRi2/ en la que Rn y R?2 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2 6 COR7, CSRg, P0(Rg)2; y io es hidrógeno, alquilo, arilo, • LO heteroarilo; Z es nada, una porción espiro o un grupo oxo sustituido en el anillo heterocíclico. Esta estructura incluyen también un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, un éster o una imida del mismo, biohidrolizables . 15 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es O, S, SO, SO2 o NR5, donde R5 está seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2 7, CORg, CSRg.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 1, caracterizado además porque Ar es SÜ2 4 y R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es fenilo o fenilo sustituido. 25

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ar es fenilo sustituido y la sustitución es con hidroxi, alcoxi, nitro o halógeno.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar está sustituido con metoxi, bromo, nitro y butoxi.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Ar está sustituido en la posición orto o para con respecto al sulfonilo.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es uno o más de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono geminal .

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es una porción oxo sustituida en el anillo heterocíclico.

11.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 1; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 4; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 5; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

14.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 9; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

15.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 10; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.

16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, parai la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseable de met=.loproteasa en un sujeto mamífero.

17.- El uso de un compuesto de la reivindicación 4, para, la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseable de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

18.- El uso de un compuesto de la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseable de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

19.- El uso de un compuesto de la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseable de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

20.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno modulado por metaloproteasas en un mamífero, en donde el trastorno está seleccionado del grupo que comprende artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos cutáneos, trastornos oculares, inflamación y enfermedad de las encías, en un mamífero.

21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el trastorno es artritis y está seleccionada del grupo que comprende osteoartritis y artritis reumatoide .

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el trastorno es cáncer y el tratamiento previene o detiene el crecimiento del tumor y la metástasis.

23.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caraicterizado además porque el trastorno es un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que comprende cardiomiopatía dilatada, falla cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, daños por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructira crónica, restenosis por angioplastía y aneurisma de la aorta.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el trastorno es un trastorno ocular, y está seleccionado del grupo que comprende ulceraciones corneanas, carencia de cicatrización corneana, degeneración macular y pterigium.

25.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el trastorno es una enfermedad de las encías y está seleccionada del grupo que comprende enfermedades periodontales y gingivitis.

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la condición es una condición cutánea seleccionada del grupo que comprende reparación y prevención de arrugas, daños cutáneos por radiación ultravioleta, epidermólisis bulosa, soriasis, esclerodema, dermatitis atópica y cicatrices.

27.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir el aflojamiento de dispositivos prostéticos seleccionados del grupo que comprende reemplazos de articulaciones y prótesis dentales en un mamífero.

28.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porgue la enfermedad está seleccionada del grupo que comprende enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, pancreatitis, diverticulitis, inflamación de acné, osteomilitis, bronquitis, artritis, asma.

29.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple en un mamífero.

30.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades musculoesqueletales o caquexia en un mamífero.