MXPA98009888A - Composiciones farmaceuticas de droloxifeno - Google Patents

Abstract

Composiciones de materia que comprenden droloxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una ciclodextrina;las ciclodextrinas preferidas son SBECD y HPBCD la composición puede comprender una mezcla seca, un complejo de inclusión seco o una solución acuosa;la sal citrato es acuosa;la sal citrato es la preferida.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE DROLOXIFENO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de droloxifeno. En la patente de los Estados Unidos 5.047.431 (cuya descripción se incorpora aquí como referencia) se describe el droloxifeno como agente antitumoral, particularmente también es útil para el alivio de enfermedades óseas causadas por la deficiencia de estrógenos o sustancias similares que se observa a menudo en mujeres después de la menopausia o en aquellas a las que se han extirpado los ovarios (patente de los Estados Unidos No. 5.254.594, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) . La formulación de formas de dosificación farmacéutica está obstaculizada frecuentemente por la mala solubilidad y/o > estabilidad acuosa del fármaco .de interés que, a su vez, limita severamente su aplicación terapéutica. Por el contrario, incrementando la solubilidad y estabilidad del fármaco mediante una formulación apropiada se puede originar una eficiencia terapéutica incrementada del fármaco. Se han usado diversos procedimientos para incrementar la solubilidad y estabilidad de un fármaco, como el uso de disolventes orgánicos, emulsiones, liposomas y micelas, modificaciones químicas y formación de complejos del fármaco con agentes complejantes apropiados, como las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas, denominadas a veces dextrinas de Schardinger, fueron aisladas por primera vez por Villiers en 1891 como un digesto de Bacillus amylobacter en almidón de patata. Los fundamentos de la química de las ciclodextrinas fueron establecidos por Schardinger en el período 1903-1911. Sin embargo, hasta 1970 sólo se podían producir cantidades pequeñas de ciclodextrinas en el laboratorio y el elevado coste de producción impidió el uso de las ciclodextrinas en la industria. En los últimos años, se han conseguido mejoras extraordinarias en la producción y purificación de las ciclodextrinas y estas han llegado a ser menos costosas, haciendo así posible la aplicación industrial de las ciclodextrinas . Las ciclodextrinas pueden formar complejos de inclusión con una gran variedad de moléculas hidrófobas absorbiendo una molécula completa ("molécula huésped") o parte de ella en la cavidad hueca. La estabilidad del complejo resultante depende de cómo se adapte la molécula huésped en la cavidad de la ciclodextrina. Las siguientes patentes publicadas describen el uso de ciclodextrinas para estabilizar compuestos farmacéuticos : WO 9311757, WO 9002141, WO 9416733 y EP 658348.

Los siguientes artículos describen el uso de ciclodextrinas para estabilizar compuestos que experimentan una reacción de isomerización: F. Hirayama y otros, J. Pharm. Sci. , 81, 817 (1992) , G. Duveneck y otros, Phys . Chem. , 93, 7.166 (1989) y P. Bortolus y otros, J. Phys . Chem. , 91, 5.046 (1987) . Los siguientes son artículos generales sobre solubilización y estabilización de compuestos farmacéuticos usando ciclodextrinas! T. Loftsson y -otros, J. Pharm. Sci. , 85, 1.017 (1996) , H. Helm y otros, Eur. J. Pharm. Sci., 3, 195 (1995), B.W. Muller y otros, In: Proc . 4th Int. Symp . Cvclodextrins . 369-382 (1988) , E. Pop y otros, Pharm. Res . , 8, 1.044 (1991), B. Gorecka y otros, Int. J. Phar. , 125, 55 (1995) y M. Brewster y otros, Pharm. Res . , 8, 792 (1991) . El siguiente libro analiza los procedimientos de preparación de complejos de compuesto-ciclodextriña! F. Hirayama y otros, Cyclodextrins and their Industrial Uses, edición de D. Duchene, Editions de Sante, París, 1987, cap. 4, pág. 131-172. Aunque se han usado ciclodextrinas para incrementar la solubilidad, velocidad de disolución y estabilidad de un gran número de compuestos, también se sabe que hay muchos compuestos en los que la formación de complejos con ciclodextrinas no es posible o no proporciona ventajas (J.

Szejtli, Cyclodextrins in Drua Formulations : Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Agosto de 1991) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones de materia que comprenden una ciclodextrina y un compuesto de fórmula I (droloxifeno) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable 20 es la sal citrato. Preferiblemente, la composición es una mezcla seca. Preferiblemente, la composición es un complejo de inclusión seco. Preferiblemente, la composición es una solución 25 acuosa de un complejo de inclusión. Preferiblemente, la ciclodextrina en cualquiera de las composiciones anteriores es una ß-ciclodextrina y se prefiere especialmente que la ciclodextrina sea ß-ciclodextrina (no derivatizada) , hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) o sulfobutil éter-ß-ciclodextrina (SBECD) . Las composiciones pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula o solución, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de un inyectable, o por inhalación, a un mamífero (por ejemplo, un hombre o una mujer) que lo necesite. El término "composición (es) de materia", tal como se usa aquí, incluidas las reivindicaciones adjuntas, abarca inter alia composiciones de droloxifeno y una ciclodextrina que son mezclas físicas secas, complejos de inclusión secos o soluciones acuosas de complejos de inclusión disueltos. Por ejemplo, una composición puede comprender una mezcla seca de droloxifeno mezclado físicamente con una ciclodextrina seca, para su reconstitución para uso como formulación líquida ideada para la administración oral. Una composición, en una realización preferida, puede comprender también una solución acuosa u otra solución que ha sido liofilizada o secada de cualquier otra manera (por ejemplo, en una estufa a vacio o en otro dispositivo adecuado) , de modo que la composición comprende un complejo de inclusión seco preformado de ciclodextrina-droloxifeno complejado, que después puede ser reconstituido antes de su administración oral o parenteral) , o que puede ser administrado oralmente en una cápsula o comprimido. Una composición puede comprender también la propia solución acuosa, esto es, droloxifeno más ciclodextrina más agua. Los complejos de inclusión están, por lo tanto, dentro del alcance del término "composición de materia", tanto si están preformados, formados in situ o formados in vivo . El término "mgA" indica el (en miligramos) de droloxifeno, calculado como base libre (peso molecular del droloxifeno = 387,52).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la patente de los Estados Unidos No. 5.047.431 se describe la preparación de droloxifeno, l-[4'-(2-dimetilaminoetoxifenil] -1- (3 ' hidroxifenil) ' 2 ' fenilbut-1-eno, y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de droloxifeno son sales no tóxicas, como sales formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico o toluenosulfónico, prefiriéndose la sal citrato) , con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico) o con aminoácidos (por ejemplo, ácidos aspártico o glutámico) . Las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de droloxifeno se pueden preparar en la técnica mediante una metodología convencional tratando una solución o suspensión de droloxifeno, en forma de base libre, con aproximadamente un equivalente químico o con un ligero exceso de un ácido farmacéuticamente aceptable. La sal puede ser aislada por procedimientos convencionales, como filtración cuando la sal precipita espontáneamente, por ejemplo, en forma de material cristalino, o puede ser aislada por concentración y/o adición de un no disolvente, particularmente si la sal es amorfa . Se ha descrito el uso de droloxifeno para el tratamiento de una diversidad de enfermedades/dolencias, incluido el cáncer de mama, y de enfermedades óseas, como la osteoporosis . En esta invención se puede usar cualquier ciclodextrina. Las siguientes descripciones de ciclodextrina se dan como ejemplos y no como limitación. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie exterior y una cavidad hueca en el centro. Su superficie exterior es hidrófila y, por lo tanto, normalmente son solubles en agua, pero la cavidad tiene carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son la Ó-ciclodextrina, ß-ciclodextrina y p-ciclodextrina que consisten, respectivamente, en 6 , 7 y 8 unidades de glucosa unidades en las posiciones Ó-1,4- El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad. Las ciclodextrinas útiles incluyen Ó-, ß- , y p- ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) , hidroxietil-ß-ciclodextrina (HEBCD) , ciclodextrinas ramificadas en las que uno o dos radicales de glucosa o maltosa están unidos enzimáticamente al anillo de la ciclodextrina, etil- y etil-carboximetilciclodextrinas, dihidroxipropilciclodextrinas y sulfoalquil éter-ciclodextrinas . El grado de sustitución no se considera crítico y las ciclodextrinas mencionadas pueden tener esencialmente cualquier grado de sustitución (por molécula entera de ciclodextrina) , como es conocido en la técnica. Los grupos hidroxilo de la ß-ciclodextrina a veces se encuentran químicamente modificados para incrementar la solubilidad de la ciclodextrina así como el complejo formado con la molécula huésped. Para hacer formas de dosificación de acuerdo con la invención son factibles mezclas de ciclodextrinas, así como de especies individuales . Para su uso en esta invención se prefieren dos ciclodextrinas comerciales muy solubles (500 mg/ml) , la sulfobutil éter-ß-ciclodextrina (SBECD) y la hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) . La HPBCD y la SBECD se prefieren tanto para la administración oral como parenteral . La HPBCD es bien conocida en la técnica; véase, por ejemplo, la publicación R 81 216 titulada "Encapsin HPB" , de Jansen Biotech N.V. La SBECD también es conocida y ha sido descrita en las patentes de los Estados Unidos 5.376.645 y 5.134.127, ambas de Stella y otros, e incorporadas aquí como referencia.

Típicamente, se forman derivados de ciclodextrinas por alquilación (por ejemplo, metil- y etil-ß-ciclodextrina) o por hidroxialquilación de los hidroxietilderivados de Ó-, ß- y p-ciclodextrina o sustituyendo los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil- o maltosil-ß-ciclodextrina) . La hidroxipropil-ß-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a ß-ciclodextrina, y la hidroxietil-ß-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de etileno a ß-ciclodextrina se describen en la patente de los Estados Unidos n° 3.459.731, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Se usa una cantidad de droloxifeno tal que la composición proporciona el efecto terapéutico deseado. El droloxifeno puede ser administrado una a cuatro veces al día con una dosificación unitaria de 0.25 mg a 100 mg, a pacientes humanos, tanto en administración oral como parenteral, pero la dosificación anterior se puede evitar apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal y trastorno médico del paciente y del tipo de administración. Se prefiere una dosis por día. Las formulaciones sólidas pueden incluir comprimidos, cápsulas o polvos orales ideales para su reconstitución con agua antes de la dosificación. Típicamente una mezcla de una ciclodextrina y droloxifeno, en forma de complejo de inclusión seco, se puede usar como relleno de una cápsula o se puede comprimir para formar un comprimido para la administración oral. Al exponerlo a un medio acuoso de uso, como el fluido luminal del tracto gastrointestinal o el fluido salivar de la cavidad bucal, este complejo de inclusión ayuda a incrementar la biodisponibilidad con respecto al fármaco no complejado. Estas formulaciones contienen típicamente otros componentes conocidos por los expertos en la materia, como cargas, disgregantes, ligantes, lubricantes, agentes dispersantes y agentes espesantes, así como otros excipientes como colorantes y aromatizantes. En los ejemplos se proporcionan ejemplos de dichos componentes. En formulaciones líquidas, las ciclodextrinas sirven el doble fin de aumentar la estabilidad así como la solubilidad del droloxifeno. Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, soluciones orales, suspensiones orales, soluciones parenterales y liofilizados parenterales . El efecto de las ciclodextrinas de aumentar la solubilidad facilita la obtención de una forma de dosificación en solución que tiene la dosificación deseada. Las formulaciones líquidas orales pueden contener otros excipientes conocidos por los expertos en la materia, como agentes espesantes, agentes dispersantes, colorantes y aromatizantes. Las formulaciones líquidas pueden contener también tampones, antioxidantes, conservantes y ajustadores de la tonicidad. Los tampones típicos incluyen fosfatos, acetatos, citratos y glicina. Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido ascórbico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, monotiglicerol, tiourea, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y sales del ácido etilendiaminotetraacético. Los conservantes útiles en formulaciones líquidas incluyen ácido benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, esteres alquílicos del ácido parahidroxibenzoico, fenol, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio. Para el ajuste de la tonicidad, se fuera necesario, se pueden usar los tampones antes mencionados así como dextrosa, glicerina y cloruro sódico. Se pueden formar un complejo de inclusión sólido por procedimientos convencionales. Esto es, se añade una cantidad en exceso de droloxifeno a una solución acuosa de ciclodextrina hasta obtener la solubilidad de equilibrio. Después se elimina el agua por técnicas de evaporación y se seca el sólido remanente dando el complejo de fármaco-ciclodextrina. Como alternativa, se puede precipitar el complejo a partir de una solución acuosa añadiendo un disolvente en el que el complejo sea insoluble o soluble en cantidades mínimas. La relación molar del complejo de inclusión de droloxifeno puede variar dependiendo de las concentraciones iniciales de cada componente en la solución. En general, la cantidad de ciclodextrina en una formulación es tal que la relación molar de ciclodextrina a droloxifeno es de 0.1:1 a 20:1, preferiblemente de 0.5:1 a 10:1, más preferiblemente de 1:1 a 4:1. En una formulación sólida, la relación de ciclodextrina a droloxifeno es generalmente de 120:1 a 1:2, preferiblemente de 40:1 a 1:1, más preferiblemente de 20:1 a 1:1 (p/p) . Si la formulación es una solución acuosa, puede contener ciclodextrina en un amplio intervalo de concentraciones. La concentración preferida de ciclodextrina en una formulación líquida dependerá de la dosis de droloxifeno y del pH de la solución. Sin embargo, generalmente, el intervalo preferido de ciclodextrina en dichas soluciones acuosas es 0.2-50% (peso/volumen) . La ciclodextrina puede estar presente en una cantidad superior a la necesaria para complejar completamente al droloxifeno. Se puede formar un complejo de inclusión para una formulación líquida de droloxifeno por procedimientos convencionales. Esto es, se puede formar in si tu un complejo de inclusión deseado de droloxifeno añadiendo droloxifeno en una cantidad superior a la cantidad correspondiente a la solubilidad de equilibrio (o inferior, dependiendo de la concentración deseada de la solución del producto) , directamente a una solución hecha previamente de ciclodextrina disuelta en agua (o en otro medio acuoso adecuado aceptable farmacéuticamente) . Una combinación que comprende agua estéril (u otro medio acuoso farmacéuticamente aceptable, tal como un tampón) , ciclodextrina y droloxifeno disuelto es suficiente para formar una solución del producto que puede ser administrada directamente por vía parenteral a pacientes humanos. Esta solución del producto, después de una filtración estéril, se puede usar para su administración inmediata a pacientes, no requiriéndose ajuste de tonicidad, o se puede guardar a 5°C durante períodos de hasta dos años o más. En una formulación líquida, la concentración de droloxifeno es generalmente de 0.2 mgA/ml a 150 mgA/ml, preferiblemente de 1 mgA/ml a 125 mgA/ml, más preferiblemente de 5 mgA/ml a 100 mgA/ml . Como alternativa, primero se puede aislar el complejo de inclusión de droloxifeno en ciclodextrina por secado, normalmente por liofilización. El complejo de inclusión seco aislado se puede guardar a temperatura ambiente durante períodos de hasta dos años o más, y puede ser reconstituido para formar una solución del producto cuando se necesite. Cuando se requiera una solución del producto, se puede hacer disolviendo en agua (o en otro medio acuoso) el complejo de inclusión aislado, en una cantidad suficiente para generar una solución de la concentración requerida para la administración oral o parenteral a pacientes. Si la administración parenteral es la vía de administración elegida, se prefieren inyecciones intramusculares. Para más ejemplos de excipientes y ejemplos de procedimientos de preparar composiciones farmacéuticas, véase Pharmaceutical Sciences, de Remington, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15a edición (1975) . Se examinaron mezclas de ciclodextrina/droloxifeno y se demostró que tenían solubilidad y estabilidad aumentadas como sigue : Se determinó la solubilidad del citrato de droloxifeno en un tampón acuoso de fosfato de pH 3, con y sin diversos niveles de ciclodextrinas. El ensayo de solubilidad del citrato de droloxifeno en' soluciones de ciclodextrina (SBECD y ' HPBCD) se realizó usando un procedimiento de solubilidad de equilibrio. Se empleó el siguiente protocolo para la determinación de la solubilidad. La HPBCD se compró comercialmente de Janssen Biotech N.V. (Bélgica) . La SBECD empleada tenía un grado de sustitución con grupos sulfobutilo de 6.5, valor medio por molécula de ß-ciclodextrina, y se hizo por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3 de la patente de los Estados Unidos 5.376.645. Se prepararon, por separado, soluciones acuosas de tampón de ácido fosfórico (H3PO4) 0.02M y de fosfato sódico dibásico (Na2HP04.) 0.02M disolviendo, respectivamente, 2.25 g y 2.84 g en porciones distintas de un litro de agua desionizada y agitando con una varilla de agitación magnética hasta conseguir la disolución. Para obtener un tampón de pH 3, se combinaron los dos tampones anteriores en una relación aproximada de 2:1 (tampón H3PO4: tampón Na2HP?.) . El volumen final del tampón resultante de pH 3 no es crítico. A matraces aforados de 25 mi se añadieron pesos de HPBCD o de SBECD para producir las concentraciones finales de cada ciclodextrina indicadas en el cuadro 1. Por ejemplo, para preparar una solución del 2% (p/v) de HPBCD en tampón fosfato de pH 3 , se añadieron exactamente 0.5 g de HPBCD a un matraz aforado de 25 mi. Se llenó con tampón aproximadamente el 90% del volumen total y se agitó el matraz hasta que se completó la disolución de la ciclodextrina, normalmente en 15 minutos. Después se añadió tampón suficiente para completar la solución y se invirtió varias veces el matraz para conseguir una solución homogénea. A viales de vidrio de 5 mi con tapón roscado se añadieron 3 mi de la solución de ciclodextrina deseada. A cada vial se añadió un exceso de citrato de droloxifeno sólido. El contenido de los viales se mezcló durante tres días a temperatura ambiente para dar tiempo suficiente para establecer el equilibrio. Después de los tres días, los viales contenían sólidos sin disolver, lo cual indica una solución saturada en las condiciones empleadas. El contenido se filtró a un vial limpio de tapón roscado, a través de un filtro Millex-HV de 0.45 µm (Millipore, Bedford, MA) y se determinó la concentración de fármaco por un procedimiento de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . Como ejemplo de un ensayo de HPLC usado para determinar la solubilidad del droloxifeno, se determinó se determinó la cantidad de droloxifeno disuelto usando una columna Ultrasphere C18 (marca comercial registrada de Beckman, Fullerton, CA) con una fase móvil isocrática formada por 45% de agua, 31% de metanol, 24% de acetonitrilo y 0.15% de ácido trifluoroacético. Se ajustó el pH de la mezcla a 3 con hidróxido amónico. La detección fue por absorción ultravioleta (UV) a una longitud de onda de 230 nm. La cuantificación se realizó fácilmente comparando el área del pico de HPLC con el área del pico tomada de una gráfica patrón de concentración frente al área de los picos para patrones de concentración conocida. Como es convencional, se seleccionaron concentraciones patrón de droloxifeno que caen dentro de un intervalo lineal de concentración frente a la absorbancia para el detector UV empleado. La solución saturada de equilibrio obtenida después de filtrar las soluciones de los viales de ensayo se diluyó en serie para alcanzar el intervalo lineal de la gráfica patrón. La dilución se realizó añadiendo fase móvil isocrática. Los resultados detallados en el siguiente cuadro 1 a continuación demuestran un aumento de la solubilidad del citrato de droloxifeno con ciclodextrina.

CUADRO 1 Se determinó la estabilidad del citrato de droloxifeno a pH 3 con diversas concentraciones de SBECD y HPBCD. En este protocolo, se prepararon la solución tampón de fosfato sódico 0.02M de pH 3 y las soluciones de ciclodextrina como en la determinación de la solución de ciclodextrina a un nivel de vidrio transparente de 18 mi con tapón roscado que contenía una cantidad pesada previamente de citrato de droloxifeno. Se agitaron los viales hasta que se completó la disolución del citrato de droloxifeno. La concentración de citrato de droloxifeno varió de 0.05 a 0.1 mgA/ml. Las concentraciones de HPBCD incluían 0.2, 2, 4, 7 y 10% p/v. Las concentraciones de SBECD incluían 0.33 y 3.3% p/v. Los viales se guardaron en una caja de iluminación fluorescente de 256 cd.m. Las soluciones se retiraron brevemente de vez en cuando para determinar la concentración de fármaco usando el procedimiento de HPLC descrito para la determinación de la solubilidad. Los resultados de el siguiente cuadro 2 muestran un aumento de la estabilidad del droloxifeno con la inclusión de ciclodextrinas. Las concentraciones de ciclodextrina que origina el mayor efecto estabilizante depende de la eficiencia de formación del complejo de inclusión de droloxifeno-ciclodextrina, esto es, de la constante de estabilidad, así como de la concentración inicial de droloxifeno presente. Este ensayo, que se realiza en presencia de una fuente intensa de luz, demuestra un aumento de 1,3-4X en la estabilidad, que es muy útil para asegurar la estabilidad del droloxifeno después de su reconstitución para formar una solución, por ejemplo, en un hospital. Este aumento de la estabilidad es además útil para soluciones acuosas preconstituidas que deben tener una vida útil larga, por ejemplo, 2 años, incluso si están envasadas en un envase parcialmente protegido de la luz. El droloxifeno es significativamente más estable fuera de la luz; sin embargo, también se observa un aumento de la estabilidad en solución protegidas de la luz cuando están presentes ß-ciclodextrinas . Aunque no se desea estar ligado por teoría alguna, se cree que la incorporación de droloxifeno en la cavidad de las ciclodextrinas minimiza una reacción de isomerización cis-trans, reduciendo así la formación del producto isómero de la descomposición y originando un aumento global de la estabilidad.

CUADRO 2 Los siguientes ejemplos son formulaciones posibles EJEMPLO 1 Formulación de un comprimido de 40 mg de droloxifeno (*) Presente como complejo de inclusión de droloxifeno-ciclodextrina (**) Basado en 66.9% de droloxifeno en sal citrato de droloxifeno EJEMPLO 2 Formulación de una solución oral de 40 mg de droloxifeno (40 mg de droloxifeno/cucharada) (*) Basado en 66.9% de droloxifeno en sal citrato de droloxifeno EJEMPLO 3 Formulación de una solución parenteral de 60 mg de droloxifeno (60 mg de droloxifeno/2 mi) (*) Basado en 66.9% de droloxifeno en sal citrato de droloxifeno

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de materia que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una ciclodextrina .

2. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es la sal citrato.

3. - Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la citada composición es una mezcla seca.

4.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la citada composición es un complejo de inclusión seco del citado compuesto con la citada ciclodextrina.

5.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la citada composición es una solución acuosa de un complejo de inclusión del citado compuesto con la citada ciclodextrina.

6.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la citada ciclodextrina es una ß-ciclodextrina.

7.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la citada ß-ciclodextrina es ß-ciclodextrina, HPBCD o SBECD.

8. - Una composición de materia que comprende un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I en una ciclodextrina.

9.- Un complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la sal del compuesto de fórmula I es la sal citrato.

10.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la citada ciclodextrina es una ß-ciclodextrina.

11.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la citada ß-ciclodextrina es HPBCD o SBECD.