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MX2015003188A - 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 h-benzo[b]diazepinas y su uso en el tratamiento de cancer. - Google Patents

2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 h-benzo[b]diazepinas y su uso en el tratamiento de cancer.

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Publication number
MX2015003188A
MX2015003188A MX2015003188A MX2015003188A MX2015003188A MX 2015003188 A MX2015003188 A MX 2015003188A MX 2015003188 A MX2015003188 A MX 2015003188A MX 2015003188 A MX2015003188 A MX 2015003188A MX 2015003188 A MX2015003188 A MX 2015003188A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
oxo
benzo
diazepin
Prior art date
Application number
MX2015003188A
Other languages
English (en)
Inventor
Yan Lou
Andrew Forrest Donnell
Robert Kester
John Moliterni
Stacy Remiszewski
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2015003188A publication Critical patent/MX2015003188A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula I (ver Fórmula) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 se describen en la presente, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento del cáncer.

Description

2-OXO-2,3,4,5-TETRAHIDRO-l H-BENZO[B]DIAZEPINAS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a diazepinonas ramificadas que actúan como inhibidores del enlace de la proteina SMAC a proteínas inhibidoras de apoptosis (IAPs), y/o a inhibidores del enlace de la proteína caspasa activada a JAPS. Estas moléculas son útiles en el mejoramiento, tratamiento o control del cáncer, especialmente en tumores sólidos.
Estos compuestos se enlazan a las regiones BIR2 y/o BIR3 de las proteínas IAP, incluyendo XIAP y cIAP, dando como resultado la activación o la reactivación de la cascada de caspasa y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades proliterativas, incluyendo el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado que ocasiona la expansión local de un tumor y, potencialmente, metástasis distante. Un mecanismo mediante el cual crecen las células cancerosas es evitando la apoptosis o muerte celular programada. Las alteraciones en las trayectorias apoptóticas se han vinculado con la resistencia de las células cancerosas a los tratamientos estándar, e.g., quimioterapéuticos o radiación, y con la incildencia y la progresión del cáncer. Ver e.g., E. Dean et al., "X-linked inhibítor of apoptosis protein as a therapeutic target" (Inhibidor de la proteína de apoptosis enlazado a X como objetivo terapéutico), Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471.
Las dos trayectorias básicas para la muerte celular apoptótica son la trayectoria intrínseca y la trayectoria extrínseca. La trayectoria apoptótica intrínseca puede iniciarse mediante varios mecanismos que incluyen la carga celular y el daño al ADN inducido por fármacos. La trayectoria extrínseca puede iniciarse mediante la activación de los receptores de inactivación por medio de una quimiocina. La iniciación de cualquiera de las trayectorias da como resultado la activación de una familia de proteasas llamadas caspasas. Una vez activadas, las caspasas pueden actuar para dividir una variedad de sustratos creando una cascada de eventos que conducen a la activación de las caspasas efectoras 3 y 7 y la eventual muerte celular. La familia de proteínas IAP puede enlazarse e inhibir la actividad de las caspasas inhibiendo así la apoptosis. Ver e.g., Dean, supra en 1460.
Las IAPs pueden contener hasta tres copias de dominios estructurales homólogos llamados dominios de repetición de IAP baculoviral (BIR), BIR1, BIR2 y BIR3. El domi|nio BIR3 de las IAPs prototípicas, cIAP y XIAP, puede enlatarse e inhibir la caspasa 9 activada. El dominio BIR2, en contraste, se enlaza e inhibe las caspasas 3 y 7. La proteína pro-apoptótica Smac (también conocida como DIABLO) puede bloquear los dominios BIR 3 y BIR3 de IAPs que compiten con las caspasas activadas dando como resultado la activación de las caspasas activadas provenientes de las IAPs que compiten con las caspasas activadas dando como resultado la liberación de las caspasas activadas de las IAPs y la terminación del programa apoptótico. Ver e.g., S. Wang "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists" (Diseño de Miméticos Smac de Molécula Pequeña como Antagonistas de IAP) Current Topics in Microbiology and Immvnology (Tópicos actuales en microbiología e inmunología) 348, DOI 10, 1007/82_2010_111, pp.89-113.
Se ha reportado que los péptidos y las moléculas pequeñas se enlazan a la región BIR3 de XIAP y cIAP, imitando la acción de la proteína Smac y liberando las caspasas activadas. Ver e.g., Dean, supra, y M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-KB, inflamation and cáncer" (IAPs: De inhibidores de caspasa a moduladores de NF-kB, inflamación y cáncer), Nature Review/Cancer, agosto 2010, Vol.10:561-574.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es un compuesto de Fórmula I O sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en doncjl e W , Y, Z, Rl, R2, R3, R4 y R5 se describen en esta solicitud La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un método para mejorar, controlar o tratar el cáncer, incluyendo específicamente tumores sólidos, por ejemplo, cánceres de pulmón, pancreáticos, de colon, mama, hueso y próstata en un mamífero, específicamente un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Def i niciones A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por el de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. 1 Como se utilizan en la presente, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones.
"Alquilo" significa un hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono. En modalidades particulares, el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y, en modalidades más particulares, de 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente "alquilo inferior" denota un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (también conocido como n-butilo), iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y lo similar. El grupo alquilo puede enriquecerse opcionalmente en deuterio, e.g., -CD3, -CD2CD3 y lo similar.
"Arilo" significa un sistema de anillo mono, bi o tricíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 19 átomos de anillo de carbono. Ejemplos de residuos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (o naftalenilo), tolilo, xililo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, antracenilo, tetrazolilo y fluorenilo.
"Ciano" significa -C=N.
"Cicloalquilo" significa un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado monovalente estable sustituido o no sustituido que consiste de 3 a 10 átomos de anillo de carbono. En modalidades particulares cicloalquilo denóta un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de |3 a 8 átomos de anillo de carbono. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o bield o[2.2.2]octanilo. Tricíclico significa que consiste de tres carbociclos saturados que tienen dos o más átomos de carbono en común. Ejemplos de cicloalquilo tricíclico incluyen adamantaño.
"Fusionado" cuando se refiere a dos o más anillos, e.g., arilo fusionado con cicloalquilo, significa que los anillos tienen al menos dos átomos en común. Un ejemplo de arilo fusionado con cicloalquilo es tetrahidronaftalenilo. Un ejemplo de arilo fusionado con heterociclo es benzopiranilo (o cromenilo).
"Halógeno" o "halo" significa un átomo seleccionado de If, Cl, Br o I. En modalidades particulares halógeno "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, O, o S.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que contiene hasta dos anillos, de los cuales al menos un anillo incluye 1, 2 o 3 heteroátomos, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo (o tiofenilo), furilo (o furanilo), indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirazolilo, benzo [d]isoxazolilo, 2-oxo-2H-cromen-4-ilo, benzo [d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, naftiridinilo y cinolinilo.
En el caso de un heteroarilo que es bicíclico debe entenderse que un anillo puede ser arilo mientras el otro es heteroarilo y ambos pueden estar independientemente sustituidos o no sustituidos.
"Heterocielilo", "heterociclo" o "anillo heterocíclico" significa un sistema de hidrocarburo no aromático de anillo mono o bicíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido de 3 a 9 átonios de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O, y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. En modalidades particulares, el heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, 0 y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,l-dioxo-tiomorfolin- -ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, u oxazepanilo. Ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-triazolilo, tetrahidro-piridinilo, tetrahidro-triazinilo o dihidropiranilo.
En el caso de un heterociclo que es bicíclico debe entenderse que un anillo puede ser heterociclo mientras el otro es cicloalquilo, y cualquiera o ambos pueden ser independientemente sustituidos. Ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo.
"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular requerida para inhibir el 50% de una actividad medida específica. La IC50 puede medirse, ínter alia, como se describe subsecuentemente en el Ejemplo 55.
"Oxo" u ("oxi") significa = O.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como un vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al cual se administra el compuesto particular.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos o de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, y lo similar. Las sales de adición de base muestra incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (i.e., un fármaco) en una sal es una técnica muy conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad, higroscopicidad, capacidad de flujo, y solubilidad físicas y químicas mejoradas de los compuestos. Ver e.g., Ansel et al., Pharmaceutical Dosage For s and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéutica y sistemas de suministro de fármacos) (1995) en las páginas 456-457.
"Sustituido" como en alquilo, arilo o heteroarilo sustituido, significa que la sustitución (i.e., el remplazo de un átomo de hidrógeno) puede presentarse en una o más posiciones y, a menos que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas. También, cuando se definen las sustituciones "y" incluye "o". Por tanto "arilo sustituido con metilo y Cl" significa que el arilo puede sustituirse con metilo o Cl o con metilo y Cl. El término "opcionalmente sustituido" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) pueden ser, pero no tienen que ser necesariamente, sustituidos con otro sustituyente.
Las definiciones descritas en la presente se aplican independientemente de que los términos en cuestión aparezcan solos o en combinación. Se contempla que las definiciones descritas en la presente pueden anexarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como, e.g., "heterocicloalquilarilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterocicloalquilo" o "alcoxialquilo". El último miembro de la combinación es el radical que se enlaza al resto de la molécula. Los otros miembros de la combinación están unidos al radical de enlace en orden inverso con respecto a la secuencia literal, e.g., la combinación arilalquilheterocicloalquilo se refiere a un radical heterocicloalquilo que se sustituye por un alquilo que se sustituye por un arilo.
Como se utiliza en esta solicitud, si a una fórmula o grupo parece faltarle un sustituyente, es decir, que parece que la valencia está incompleta, se presume que el sustituyente faltante es un H.
En las fórmulas estructurales presentadas en la presente un enlace roto (a) denota que el sustituyente se encuentra por debajo del plano del papel y un enlace acuñado (b) denota que el sustituyente se encuentra arriba del plano del papel.
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W se selecciona de H y alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de deuterio; Y es alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con 0R6, R1 , R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H y ciano; R4 es alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo a) alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con S02R6 y 0R6, b) heterocielilo, y c) arilo que puede sustituirse opcionalmente con C(O)R7, halo y ciano; Z se selecciona del grupo a) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, 0R6, halógeno y arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, b) heteroarilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, cicloalquilo, 0R6, halógeno, oxo y arilo que puede sustituirse opcionalmente con ciano, y c) arilo fusionado con heterocielilo, en donde el arilo puede sustituirse opcionalmente con 0R6 y halógeno, y el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con oxo, y d) heterociclilo; R6 se selecciona de H, y alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con halógeno y deuterio; y R7 es alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I R5 O I en donde W se selecciona de H y alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de deuterio; Y es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con 0R6, Rl, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H y ciano; R4 es alquilo Ci-6; R5 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con S02R6 y 0R6, b) heterocielilo, y c) arilo que puede sustituirse opcionalmente con C ( O )R7, halo y ciano; Z se selecciona del grupo a) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6, 0R6, halógeno y arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, b) heteroarilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7í 0R6, halógeno, oxo y arilo que puede sustituirse opcionalmente con ciano, y c) arilo fusionado con heterociclilo, en donde el arilo puede sustituirse opcionalmente con OR6 y halógeno, y el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con oxo, y d) heterociclilo; R6 se selecciona de H, y alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con halógeno y deuterio; y R7 es alquilo Ci_6; o tina sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo o etilo; Y es metilo o etilo; uno de Rl, R2 y R3 es ciano y los otros dos son H o todos los tres de Rl, R2 y R3 son H; R4 es metilo; R5 se selecciona del grupo a) CH3-C(O)-fenilo-, b) CH3-O-(C¾)2-, c) CH3-O-CH2-, d) CH3-SO2-CH2-, e) CN-fenilo-, f) metilo, y g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo; Z se selecciona del grupo a) benzo [d]isoxazolilo, opcionalmente sustituido por Br; b) naftilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Br, metoxi, CHF2-0- y metilo; c) fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Br, Cl, metoxi, fenilo y fluoro-fenilo; d) quinolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Cl, ciclopropilo, metoxi, metilo e) oxo-2H-cromenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de C1 y metoxi; f) 1H-indazol-3-ilo, opcionalmente sustituido por un ciano-fenilo; g) lH-indazolilo, opcionalmente sustituido por un metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los smos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo; Y es metilo; R1, R2 y R3 son H; R4 es metilo; R5 se selecciona del grupo a) CH3-C(O)-fenilo-, b) CH3-O-(CH2) 2~ c) CH3-O-CH2-, d) CH3-S02-CH2-, e) CN-fenilo-, f) metilo, y g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo; Z se selecciona del grupo a) benzo [d]isoxazolilo, opcionalmente sustituido por Br; b) naftilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Br, metoxi, CHF2-O- y metilo; c) fenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Br, Cl, metoxi, fenilo y fluoro-fenilo,- d) quinolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Cl, ciclopropilo, metoxi, metilo e) oxo-2H-cromenilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Cl y metoxi; f) 1H-indazol-3-ilo, opcionalmente sustituido por un ciano-fenilo; g) IH-indazolilo, opcionalmente sustituido por un metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo; Y es metilo; R1, R2 y R3 son H; R4 es metilo; R5 se selecciona del grupo a) CH3-CÍO)-fenilo-, b) CHa-O-(CH2)2-, c ) CH3-O-CH2- , d) CH3-S02-CH2- , e) CN- fenilo- , f ) metilo, y g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo; Z es naftilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de Br, metoxi, CHF2-0- y metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular W es metilo.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Y es alquilo C1-6. En una modalidad particular Y es metilo o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Rl, R2 y R3 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Rl es H y cualquiera de R2 o R3 es ciano y el otro es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R4 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es alquilo Ci-6 que se sustituye opcionalmente con S02R6 u 0R6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R6 es metilo en cualquiera de los grupos descritos inmediatamente anteriores.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es heterocielilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R5 es tetrahidropirano.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con C(O)R7, halógeno y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R5 es fenilo que se sustituye opcionalmente con C(O)CH3 y ciano.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Z es arilo que puede sustituirse como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular Z es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con OCH3, halógeno y fenilo que en sí puede sustituirse con halógeno. En otra modalidad, Z es naftalenilo que puede sustituirse opcionalmente con OCH3, halógeno, CH3 y OCHF2.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Z es heteroarilo que puede sustituirse opcionalmente como se definió en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, Z se selecciona de quinolinilo, indazolilo, cromenilo y benzoisoxazolilo de los cuales cada uno puede sustituirse opcionalmente como se definió en lo anterior.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Z es arilo fusionado con heterocielilo, en donde el arilo y el heterociclilo pueden sustituirse como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular Z es cromenilo (o benzopiranilo).
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R7 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, Rl es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente con 0CH3 o S02CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es heterocielilo.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo C1-6 que puede sustituirse opcionalmente con S02CH3 o 0CH3, y Z es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente con S02CH3 o 0CH3, y Z heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es heterocielilo y Z es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es arilo y Z es arilo o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son cada uno metilo, Rl es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente como se definió en lo anterior y Z es arilo fusionado con heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R5 es alquilo Ci-6 que pueden sustituirse opcionalmente como se definió en lo anterior incluyen: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 10); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2- metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida (Ejemplo 11); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,S) -1-((7 metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 12); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2 metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 13); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3 metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 14); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3 metilquinolin-4-il)etil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 15); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-l-(2 (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 16); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2 metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 17); (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin- 4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 18); (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 19); dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil 5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 20); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 21); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5 ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 22); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5 bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida (Ejemplo 25); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5 bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 26); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 27); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (etilamino)propanamida (Ejemplo 28); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)butanamida (Ejemplo 29); hidrocloruro de (S) -N- ( (3S, 4S) -7-ciano-4 -metil-l- ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida (Ejemplo 30); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 31); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4 metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 32); dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano 1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 33); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-l-(5-bromo 2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 36); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 37); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((21-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 38); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1 (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]iazepin-3-il)-2-(metílamino)ropanamida (Ejemplo 39); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7 cloro-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 40); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6 bromobenzo[d]isoxazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (Ejemplo 41); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3 ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 42); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(5 cloro-2-metoxibencil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 43); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2 cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (E emplo 44); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2 metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 45); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((1-metil lH-indazol-3-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 46); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2 (difluorometoxi)naftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 47); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((3 metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 48); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5 bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 49); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 50); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]iazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (Ejemplo 51); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l- ((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 52); y 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l- ((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 53); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R5 es arilo que puede sustituirse como se definió anteriormente incluyen: hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 1); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 2); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 3); dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 4); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(4-cianobenzoil)-4-metil-2-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 5); e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-5-(4-cianobenzoil)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-meti1-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3- il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 6) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R5 es heterocielilo incluyen: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 7); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 8); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]iazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 9); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 23); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (Ejemplo 24); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (Ejemplo 34); dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (Ejemplo 35); e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 54) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a los siguientes compuestos: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 10); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2 metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 11); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 13); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 27); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)ropanamida (Ejemplo 31),- hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4 metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (Ejemplo 32); dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano 1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 33); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 34); dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((3 ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 35); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1 (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4] iazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 39); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3 ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 42); hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 44); hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2- etilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 45); 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 51); e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 54); o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores.
En una modalidad la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad la invención se refiere a los compuestos como se describen en la presente para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
En una modalidad la invención se refiere a los compuestos como se describen en la presente para uso para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.
En una modalidad la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.
En una modalidad la invención se refiere a un método para tratar o mejorar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente.
Los compuestos de la Fórmula I así como sus sales tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y en consecuencia pueden estar presentes como mezclas de diferentes estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse mediante métodos de separación conocidos, e.g., cromatografía.
Los compuestos descritos en la presente y cubiertos por la fórmula I anterior pueden exhibir tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invención abarque cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limita a ninguna forma tautomérica o isomérica estructural representada en las fórmulas anteriores.
Dosis Los compuestos de la invención se enlazan preferentemente a los dominios BIR de una IAP evitando que la IAP se enlace a otras proteínas. Ejemplos de proteínas BIR incluyen, pero no se limitan a, caspasa 3, caspasa 7, caspasa 9, Smac y lo similar. Ejemplos de IAPs incluyen, pero no se limitan a XIAP, cIAP, CIAP2 y NAIP. En un aspecto, el compuesto de la invención se enlaza a los dominios BIR2 y/o BIR3 de XIAP, cIAP y/o cIAP2. En otro aspecto, los compuestos de la invención se enlazan al dominio BIR2 de XIAP, cIAP y/o CIAP2.
Los compuestos de la invención son útiles para inducir la apoptosis en células o para sensibilizar a las células a las señales apoptóticas, en particular células cancerosas. Las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerosas, e.g., por terapia de radiación o quimioterapia antineoplástica. Alternativamente, las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerosas mediante la activación de los receptores de inactivación por medio de agonistas del receptor de inactivación. Los agonistas del receptor de inactivación pueden ser de origen natural, e.g., el factor a de necrosis de tumor, (TNF-a) o de origen no natural, e.g., un anticuerpo sintético tal como un anticuerpo DR4 o DR5.
Los compuestos de la presente invención son por tanto útiles en el mejoramiento, control o tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como, en particular, trastornos oncológicos. Se anticipa que estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son útiles en el tratamiento o el control de cánceres de sangre, tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, o en tumores sólidos tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad del compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra dentro de la experiencia en la técnica.
La cantidad terapéuticamente efectiva o la dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención pueden variar dentro de amplios límites y puede determinarse de la manera conocida en la técnica. Tal dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el (los) compuesto(s) específico(s) que se administra(n), la vía de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos con un peso de aproximadamente 70 kg, será apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, aunque el límite máximo puede excederse según cuando sea indicado. La dosis diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede proporcionarse como una o más inyecciones en bolo o como una infusión continua.
Las preparaciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención, i.e., que comprenden los compuestos de la invención, pueden administrarse internamente, tal como de manera oral (e.g., en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones), de manera nasal (e.g., en forma de espray nasal) o de manera rectal (e.g., en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse de manera parenteral, tal como intramuscular o intravenosa (e.g., en forma de soluciones para inyección). Además, la administración puede efectuarse de manera tópica (e.g., en forma de ungüentos, cremas o aceites) .
Composiciones/Formulaciones En una modalidad alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped que se trata, así como del modo de administración particular. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única será generalmente esa cantidad de un compuesto de la Fórmula I que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, de mayor preferencia de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner un compuesto de la presente invención en asociación con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniforme e íntimamente en asociación un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tableras, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas, y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, H20, polioles, sacarosa. azúcar invertido, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, H20, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, sabores, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticas.
Los compuestos en la presente invención (los compuestos de la Fórmula general I) pueden prepararse utilizando el esquema de reacción general expuesto en el siguiente Esquema 1.
Esquema 1 . . 1 Un ácido 2-amino-3-aminopropiónico adecuadamente protegido de la fórmula general2, en donde PG2 es un grupo de protección opcional de ácido carboxílico, y un l-fluoro-2-nitrobenceno no sustituido de la fórmula general 3 puede hacerse reaccionar con una base para proporcionar los compuestos de la fórmula general 4. Los compuestos de la fórmula general 4 pueden hacerse reaccionar bajo condiciones de reducción para proporcionar los compuestos de la fórmula general 5. Los métodos de reducción pueden incluir hidrogenación catalítica y reducción química. El grupo de protección opcional de ácido carboxílico PG2 en los compuestos de la fórmula general 5 puede retirarse para proporcionar los compuestos de la fórmula general 6. Los compuestos de la fórmula general 6 pueden someterse a condiciones de deshidratación para proporcionar los compuestos de la fórmula general 7. Los compuestos de la estructura general 7 pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la estructura general 8 para formar los compuestos de la estructura general 9, en donde Q es un grupo de partida adecuado. El grupo de protección de amina PG1 puede retirarse para proporcionar el compuesto de la fórmula general 10. Un oí-aminoácido adecuadamente protegido de la estructura general 11 puede acoplarse a los compuestos de la estructura general 12. Los compuestos de la fórmula general 12 pueden tratarse con reactivos de acilación para proporcionar los compuestos de la fórmula general 13. El grupo de protección de amina PG3 puede retirarse para proporcional el compuesto de la fórmula general 1.
Esquema 2 ; i El orden de las etapas puede variar, como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 3 o ,0 16 Oxidadón 18 R4_ ^N. R4„ , R4. NH.
PG PG„ PG,^ .,OH 1"N PGl Carboxilico i - 0H Reducción H Acido H 1 Desprotecdón 20 O 21 Cuando uunn áácciiddoo 2-amino-3-aminopropiónico adecuadamente protegido de la fórmula general 2, en donde el grupo de protección opcional PG2 se encuentra ausente, no se conoce en la literatura ni se encuentra comercialmente disponible, éste puede sintetizarse a partir del ácido 2- amino-3-hidroxipropiónico conocido o comercialmente disponible de la formula general 16. El grupo amino en los compuestos de la fórmula general 16 puede protegerse con un grupo de protección adecuado, PG1. Los compuestos de la fórmula general 17 pueden hacerse reaccionar con un reactivo apropiado para proporcionar los compuestos de la fórmula general 18. Los compuestos de la fórmula general 18 pueden tratarse con una fuente de ion de azida para proporcionar los compuestos de la fórmula general 20. Los compuestos de la fórmula general 20 pueden hacerse reaccionar bajo condiciones de reducción para proporcionar los compuestos de la fórmula general 21. Los métodos de reducción pueden incluir hidrogenación catalítica y reducción química. Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de la fórmula general 21 son los mismos compuestos de la fórmula general 2 en donde el grupo de protección opcional PG2 se encuentra ausente.
Los métodos para llevar a cabo las reacciones y los procesos antes descritos serán aparentes para los de experiencia ordinaria en la técnica en base a la presente descripción o pueden deducirse en analogía a partir de los ejemplos. Los materiales de inicio se encuentran comercialmente disponibles o pueden producirse mediante métodos análogos a los descritos en los siguientes Ejemplos.
Formas cristalinas Cuando los compuestos de la invención son sólidos, los expertos en la técnica entenderán que estos compuestos y sus sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfas, de las cuales todas pretenden estar dentro del alcance de la presente invención y en las fórmulas especificadas.
EJEMPLOS Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas. Se proporcionan los siguientes ejemplos y referencias para ayudar a entender la presente invención. Sin embargo, los ejemplos no pretenden limitar la invención, cuyo alcance se expone en las reivindicaciones anexas. Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (función en ISIS Draw, Elsevier/MDL), o AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL), o las funciones disponibles en ChemDraw Pro-Control 11.0.2 (CambridgeSorft Corp.), o la característica de cuadernos electrónicos Struct=Name.
Ejemplo 1 hidrocloruro de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-meti1amino-propionamida HCI H N O \L N H Etapa 1-A: Una suspensión de metil áster de ácido (2S,3S)-3-amino-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico (6.0 g, 20.7 mmol) (preparada de acuerdo con la WO 2010031750), 1-fluoro-2-nitrobenceno (4.37 g, 31.0 mmol) e hidrogen carbonato de sodio (5.21 g, 62 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se calentó a 85°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 150 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 50 mi), salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre un gradiente de gel de sílice eluido con 5 a 60% v/v de etil acetato/hexanos para proporcionar metil áster de ácido (2S,3S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)-butírico (5.71 g, 78%).
Etapa 1-B: A una solución de metil áster de ácido (2S,3S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)-butírico (5.71 g, 16.2 mmol) en dioxano/agua (1:1, 100 ml) se agregó una solución acuosa de 2.5 M de hidróxido de litio (31 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se hizo acídica con ácido cítrico acuoso al 10%, diluido con agua (60 ml) y se extrajo con etil acetato (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 50 ml), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido (2S,3S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)-butírico que se llevó a la etapa subsecuente sin purificación (5.48 g, 99%).
Etapa 1-C: Un matraz conteniendo una solución de ácido (2S,3S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)-butírico (5.8 g, 17.1 mmol) en etanol (60 ml) se purgó con nitrógeno seguido por la adición de paladio sobre carbono al 10% (600 g). La atmosfera sobre la solución de etanol se intercambió por hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de celita y se concentró in vacuo para proporcionar ácido (2S,3S)-3-(2-amino-fenilamino)-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico que se utilizó en la etapa subsecuente sin purificación adicional (5.29 g, 100%).
Etapa 1-D: A una solución de ácido (2S,3S)-3-(2- amino-fenilamino)-2-ter-butoxicarbonilamino-butírico {5.29 g, 17.1 mmol) en hidrocloruro de N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4.26 g, 22.2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ter-butil éster de ácido ((2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbámico que se utilizó en la etapa subsecuente sin purificación adicional (4.55 g, 91%).
Etapa 1-E: Se agregó fosforil cloruro (0.16 mi, 1.72 mmol) a una solución de ter-butil éster de ácido ((2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbámico (0.5 g, 1.72 mmol) y ácido 4-acetil-benzoico (0.25 g, 1.54 mmol) en piridina (15 mi) a 0°C, la agitación continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 60 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico acuoso al 10% (1 x 15 mi), agua (1 x 15 mi) y una solución saturada acuosa de hidrogen carbonato de sodio (1 x 15 mi) y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre un gradiente de gel de sílice eluido con 10 a 60% v/v de etil acetato/hexanos para proporcionar ter-butil éster de ácido [(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbámico (0.45 g, 60%).
Etapa 1-F: Se agregó cloruro de acetilo (1.0 mi, 14.1 mmol) por goteo a una solución de ter-butil éster de ácido [(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbámico (0.45 g, 1.03 mmol) en metanol a 0°C y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo para proporcionar hidrocloruro de (35.45)-5-(4-acetil-benzoil)-3-amino-4-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona que se utilizó en la etapa subsecuente sin purificación adicional (0.36 g, 100%).
Etapa 1-G: A una solución de hidrocloruro de (35.45)-5-(4-acetil-benzoil)-3-amino-4-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0.39 g, 1.03 mmol) en N,N-dimetilformamida (6.0 mi) a 0°C se agregó ácido (S)-2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propiónico (0.23 g, 1.13 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.72 mi, 4.12 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0.43 g, 1.13 mmol), la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 40 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de hidrogen carbonato de sodio (1 x 20 mi), agua (1 x 25 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentró in vacuo para proporcionar ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzofb][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico que se utilizó en la etapa subsecuente sin purificación adicional (0.53 g, 98%).
Etapa 1-H: A una solución de ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (60 mg, 0.115 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mi) se agregó carbonato de cesio (94 mg, 0.287 mmol), 5-bromo-1-clorometil-2-metoxi-naftaleno (39.3 mg, 0.138 mmol) y yoduro de sodio (17.2 mg, 0.115 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con etil acetato (2 x 15 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre un gradiente de gel de sílice eluido con 10 a 70% v/v de etil acetato/hexanos para proporcionar ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi- naftalen-l-ilmetil ) -2 -metil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -ilcarbamoil] -etil } -metil-carbámico (40 mg, 45%) .
Etapa 1-1: Se agregó cloruro de acetilo (0.5 mi, 7.03 mmol) por goteo a una solución de ter-butil áster de ácido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-l-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (40 mg, 0.52 mmol) en metanol a 0°C y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida (30 mg, 82%). LR-MS [M + H+] 672, 673.
Ejemplo 2 hidrocloruro de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(6-bromo-2-metoxi-naftalen-l-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida Se preparó mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto que se utilizó 6-bromo-1-clorometil-2-metoxi-naftaleno en lugar de 5-bromo-l-clorometil-2-metoxi-nafaleno en la etapa 2-H. LR-MS [M + H+] 672, 673.
Ejemplo 3 hidrocloruro de (S)-N-{(2S,3S)-1-(4-acetil benzoil)-5-[1-(2-ciano-fenil)-1H-indazol-3-ilmetil]-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il}-2-metilamino-propionamida Se preparó mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto que se utilizó 2-(3-clorometil-indazol-1-il)-benzonitrilo en lugar de 5-bromo-l-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa 3-H. LR-MS [M + H+] 654.
Ejemplo 4 dihidrocloruro de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(3-ciclopropil-quinolin-4-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida Se preparó mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto que se utilizó ácido metanosulfónico 3-ciclopropil-quinolin-4-ilmetil éster en lugar de 5-bromo-l-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa en la etapa 4-H. LR-MS [M + H+] 604.
Ejemplo 5 hidrocloruro de (S)-N-[(3S,4S)-1-(6-bromo-2-metoxi-naftalen-l-ilmetil)-5-(4-ciano-benzoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida Se preparó mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 2 excepto que se utilizó ácido 4-ciano-benzoico en lugar de ácido 4-acetil-benzoico en la etapa 5-E y la etapa 5-H se llevó a cabo antes de la etapa 5-F. LR-MS [M + H+] 655; 656.
Ejemplo 6 hidrocloruro de (S) -N- { (3S , 4S) -7-ciano-5- (4-ciano-benzoil) -1- [1- (2 -ciano-fenil) -1H-indazol-3 -ilmetil] -4-metil-2 -oxo- 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il } -2 -metilamino-propionamida HCI Nv \ Se preparó mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto que se utilizó (i) 3-fluoro-4-nitro-benzonitrilo en lugar de 1-fluoro-2-nitrobenceno en la etapa 6-A; (ii) se utilizó 2-(3-clorometil-indazol-1-il)-benzonitrilo en lugar de 5-bromo-l-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa 6-H que se llevó a cabo antes de la etapa 6-E; (iii) se utilizó ácido 4-ciano-benzoico en lugar de ácido 4-acetil-benzoico en la etapa 6-E; y (iv) se utilizó 20% v/v de ácido trifluoroacético/diclorometano para proporcionar la sal de trifluoroacetato en lugar de cloruro de acetilo/metanol. LR-MS [M + H+] 662.
Ejemplo 7 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida Etapa 1 : A una solución a 0°C de ter-butil (2S , 3S) - 2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (preparado como en el Ejemplo 1, 330 mg, 1.13 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) se agregó piridina (277 ml, 3.4 mmol) y cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (185 mg, 1.25 mmol). Ésta se agitó a 0°C durante una hora y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de este tiempo se agregó otra porción de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (252 mg, 1.70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente otras 3 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 mi), se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (30 mi), y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 mi), la capa orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró para retirar el agente de secado, y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó después sobre un sistema Intelliflash 280 (columna de gel de sílice de 12 g, 20-65% etil acetato/hexanos) para proporcionar ter-butil (2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (210 mg, 46%) como una espuma blanca: LC-MS m/z 426 [M+Na]+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (205 mg, 0.51 mmol) en una solución de 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (2.5 mi) se agitó durante 1.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar hidrocloruro de (3S,4S)- 3 -amino-4 -metil- 5- (tetrahidro-2H-piran-4-carboni 1) -4 , 5-dihidro- IH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-2 (3H) -ona (rendimiento teórico 173 mg) que se utilizó sin purificación .
Etapa 3: A una solución a temperatura ambiente de hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona (173 mg, 509 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (114 mg, 560 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (440 ml, 2.55 mmol), y HBTU (212 mg, 560 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con etil acetato (20 mi), se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 mi) y la capa acuosa se extrajo después con etil acetato (3 x 10 mi) y los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó utilizando un sistema Intelliflash 280 (columna de gel de sílice de 4 g marca Varían, 20-90% de etil acetato/hexanos) para proporcionar ter-butil metil((S)-1- ((2S,3S)-2-etil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (238 mg, 96%): LC-MS m/z 487 [M-H]-.
Etapa 4: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se agregó 6-bromo-l-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (53 mg, 184 mmo?), carbonato de cesio (65 mg, 200 mmo?), y yoduro de sodio (30 mg, 200 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (20 mi), se lavó con agua (20 mi) la capa acuosa se extrajo después con etil acetato (2 x 20 mi) y las capas orgánicas se combinaron y después se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema Intelliflash 280; columna de gel de sílice de 4 g Super Flash de Varian, 10-65% de etil acetato/hexanos) para proporcionar ter-butil (S)-l-((3S,4S)-l-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (59 mg, 52%) como un aceite amarillo: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
Etapa 5: Una solución de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1- ((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2- il(metil)carbamato (55 mg, 75 pmol,) en metanol (500 pl) a temperatura ambiente se trató con una solución de 2 M de ácido clorhídrico en dietil éter (1.3 mi) y se agitó durante 3.5 horas. La reacción se concentró entonces in vacuo, se disolvió en agua y se colocó en un liofilizador durante la noche para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)etil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (43 mg, 86%) como un polvo blanquecino: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
Ejemplo 8 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1, 4] diazepin-3-il) -2- (metí lamino) propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3-ilamino) -l-oxopropan-2-il) carbamato (preparado como en el Ejemplo RK-1 , Etapa 3 , 75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se agregó 5-bromo-1- (clorometil)-2-metoxinaftaleno (53 mg, 184 pmol), carbonato de cesio (65 mg, 200 mmo?), y yoduro de sodio (30 mg, 200 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (20 mi), se lavó con agua (20 mi) la capa acuosa se extrajo después con etil acetato (2 x 20 mi) y las capas orgánicas se combinaron y después se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema Intelliflash 280; columna de gel de sílice de 4 g Super Flash de Varían, 10-65% de etil acetato/hexanos) para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (48 mg, 42%) como un aceite amarillo: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
Etapa 2: Una solución de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1- ((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (45 mg, 61 mtho?,) en metanol (500 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de 2 M de ácido clorhídrico en dietil éter (1.3 mi) y se agitó durante 3.5 horas. La reacción se concentró después in vacuo, se disolvió en agua y se colocó sobre un liofilizador durante la noche para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (36 mg, 88%) como un polvo amarillo claro: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
Ejemplo 9 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (preparado como en el Ejemplo RK-1, Etapa 3, 75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (38 mg, 184 pmol), carbonato de cesio (65 mg, 200 mmo?), y yoduro de sodio (30 mg, 200 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (20 mi), se lavó con agua (20 mi) la capa acuosa se extrajo después con etil acetato (2 x 20 mi) y las capas orgánicas se combinaron y después se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (53 mg, 52%) como una espuma color amarillo claro: LC-MS m/z 681 [M+Na]+.
Etapa 2: Una solución de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (49 mg, 74 mmo?,) en metanol (500 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de 2 M de ácido clorhídrico en dietil éter (1.3 mi) y se agitó durante 3.5 horas. La reacción se concentró después in vacuo, se disolvió en agua y se colocó sobre un liofilizador durante la noche para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5- bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3, ,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (34 mg 77%) como un polvo amarillo claro: LC-MS m/z 559 [+H]+.
Ejemplo 10 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2 metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (60.3 mg, 147 pmol) en DMF (366 ml) se agregó 6-bromo-1- (clorometil)-2-metoxinaftaleno (50.2 mg, 176 pmol), carbonato de cesio (62.1 mg, 191 pmol), y yoduro de sodio (28.6 mg, 191 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con H20 (30 mi) y NaCl saturado acuoso (30 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (75 mg, rendimiento 78%) como un sólido blanco. MS m/z 682/684 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (75 mg, 114 pmol) en 4 M de HCl en 1,4-dioxano (568 ml) se agitó durante 1.5 horas después se concentró. Este material se absorbió en DMF (380 ml) y se agregó Boc-N-metil-L-alanina (25.5 mg, 125 mol), N,N-diisopropiletilamina (78.9 m?, 456 pmol), y HBTU (47.6 mg, 125 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (81 mg, 95%) como un sólido blanco. MS m/z 767/769 (M+Na)+.
Etapa 3: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l- il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (80 mg, 107 pinol) en MeOH (107 pl) se agregó 2 M de HCl en Et20 (429 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se concentró, se absorbió en H2O, y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (65.7 mg, 90%) como un sólido blanco. MS m/z 645/647 (MH)+.
Ejemplo 11 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (46 mg, 92.6 mmo?) en DMF (232 ml) se agregó 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (31.7 mg, 111 mmol), carbonato de cesio (39.2 mg, 120 mmo?), y yoduro de sodio (18.1 mg, 120 mtho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-l- ((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5- (2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (34.2 mg, 50%) como un sólido blanco. MS m/z 767/769 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (33.8 mg, 45.3 pmol) en MeOH (45.3 ml) se agregó 2 M de HCl en Et20 (181 m?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró, se absorbió en H20, y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (29.0 mg, 94%) como un sólido blanco. MS m/z 645/647 (H)+.
Ejemplo 12 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida // o— Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (60 mg, 121 mmo?) en DMF (302 ml) se agregó 4-(bromometil)-7-metoxicoumarina (35.8 mg, 133 mmo?), carbonato de cesio (47.2 mg, 145 mtho?), y yoduro de sodio (21.7 mg, 145 mpio?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre NaSO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2- oxo-2H-cromen-4- il) metil) -4-metil-5- (2-(metilsulf onil) acetil ) -2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- 1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -ilamino) - l-oxopropan-2-il (metil ) carbamato (44 .3 mg, 54%) como un sólido blanco . MS m/z 707 (MNa) + .
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (42.7 mg, 62.4 pmol) en CH2Cl2 (249 ml) se agregó TFA (62.4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se concentró, se absorbió en H2O, y se liofilizó para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-l-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (41.2 mg, 95%) como un sólido blanco. MS m/z 585 (MH)+.
Ejemplo 13 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida L· o Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil me il((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (141 mg, 284 pinol) en DMF (710 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (64.6 mg, 312 pmol), carbonato de cesio (111 mg, 341 pmol), y yoduro de sodio (51.1 mg, 341 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (151 mg, 80%) como un sólido blanco. MS m/z 689 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4- TI metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (150 mg, 225 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (1.12 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbió en H2O, y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (114.5 mg, 84%) como un sólido blanco. MS m/z 567 (MH)+.
Ejemplo 14 hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)etil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una suspensión a temperatura ambiente de (3-metilquinolin-4-il)metanol (90 mg, 520 mtho?) en CH2Cl2 (5.2 mi) se agregó trietilamina (145 ml, 1.04 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (48.4 ml, 624 pinol), por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. Este material se mezcló con ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (167 mg, 336 pmol), carbonato de cesio (142 mg, 437 pmol), y yoduro de sodio (65.5 mg, 437 pmol) en D F (841 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 días, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (142 mg, 65%) como un sólido blanco. MS m/z 652 (MH)+.
Etapa 2: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (140 mg, 215 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (1.07 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (113.4 mg, 90%) como un sólido blanco. MS m/z 552 (MH)+.
Ejemplo 15 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida // Etapa 1: A una suspensión a temperatura ambiente de (2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metanol (61 mg, 294 pmol) en CH2Cl2 (2.94 mi) se agregó trietilamina (81.9 ml, 588 pmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (27.3 ml, 353 mmo?), por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se diluyó con CH2C12, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. Este material se mezcló con ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (100 mg, 201 pmol), carbonato de cesio (85.3 mg, 262 p ol), y yoduro de sodio (39.2 mg, 262 pmol) en DMF (503 pl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (62.6 mg, 45%) como un sólido blanco. MS m/z 708 (MNa)+.
Etapa 2: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (61.6 mg, 89.8 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (449 pl) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5- (2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (44.2 mg, 79%) como un sólido blanco. MS m/z 586 (MH)+.
Ejemplo 16 hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil ((S)-1-((2S,3S)-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (147 mg, 296 mmo?) en DMF (740 ml) se agregó hidrobromuro de 4-(bromometil)quinolina (135 mg, 444 pmol) y carbonato de cesio (289 mg, 888 mtho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y Nací saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carba ato (57 mg, 30%) como un sólido blanco. MS m/z 638 (MH)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil ((S)-1-((2S,3S)-2-metil-l-(2- (etilsulfonil) acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (56 mg, 87.8 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (439 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]iazepin-3-il)-2- (metílamino)ropanamida (43.2 mg, 75.2 pmol, rendimiento 85.7 %) como un sólido blanco. MS m/z 538 (MH)+.
Ejemplo 17 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-(3-metoxipropanoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (46 mg, 99.5 mitio?) en DMF (249 ml) se agregó 6-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (34.1 mg, 119 mmo?), carbonato de cesio (42.1 mg, 129 mmo?), y yoduro de sodio (19.4 mg, 129 miho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (52.4 mg, 74%) como un sólido blanco. MS m/z 733/735 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3 ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (51.2 mg, 71.9 mol) en MeOH (71.9 ml) se agregó 2 M de HCl en Et20 (288 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró, se absorbió en H20, y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-me oxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (42.3 mg, 91%) como un sólido blanco. MS m/z 611/613 (MH)+.
Ejemplo 18 (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (100 mg, 239 pmol) en DMF (597 m?) se agregó metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (79.5 mg, 287 pmol), carbonato de cesio (101 mg, 311 pmol), y yoduro de sodio (46.6 mg, 311 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (65 mg, 45%) como un sólido blanco. MS m/z 600 (MH)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (65 mg, 108 pmol) en CH2CI2 (434 ml) se agregó TFA (108 ml). La reacción se agitó durante 2.5 horas, después se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar, después de la extracción a partir de NaHCO3 saturado acuoso y la liofilización, (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (27.2 mg, 50%) como un sólido blanco. MS m/z 500 (MH)+.
Ejemplo 19 (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (84.6 mg, 202 pmol) en DMF (505 ml) se agregó 2-(3-(bromometil)-lH-indazol-l-il)benzonitrilo (75.7 mg, 243 pmol), carbonato de cesio (85.6 mg, 263 mmo?), y yoduro de sodio (39.4 mg, 263 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-aceti1-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (79 mg, 60%) como un sólido blanco. MS m/z 672 (MNa)+.
Etapa 2: Á una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (79 mg, 122 pmol) en CH2Cl2 (486 ml) se agregó TFA (122 ml). La reacción se agitó durante 1.5 horas, después se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar, después de la extracción a partir de NaHCO3 saturado acuoso, (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (57.0 mg, 85%) como un sólido blanco. MS m/z 550 (MH)+.
Ejemplo 20 dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una suspensión a temperatura ambiente de (3-metilquinolin-4-il)metanol (67 mg, 387 mmo?) en CH2C12 (3.87 mi) se agregó trietilamina (108 ml, 774 pmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (36.0 ml, 464 pmol), por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. Este material se absorbió en DMF (582 m?) y se agregó ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (97.5 mg, 233 pmol), carbonato de cesio (98.7 mg, 303 pmol), y yoduro de sodio (45.4 mg, 303 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar, después de la extracción a partir de NaHCO3 saturado acuoso, ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (96.4 mg, 72%) como un sólido blanquecino. MS m/z 574 (MH)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (96 mg, 167 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (837 pl) se agitó durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-metílquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (72.2 mg, 79%) como un sólido blanquecino. MS m/z 474 (MH)+.
Ejemplo 21 hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida ¾> i Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (72 mg, 172 pmol) en DMF (430 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (42.7 mg, 206 pmol), carbonato de cesio (72.9 mg, 224 pmol), y yoduro de sodio (33.5 mg, 224 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbaato (49.8 mg, 49%) como un sólido blanquecino.
MS m/z 611 (MNa)+.
Etapa 2: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-5-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (49.8 mg, 84.6 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (423 ml) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((2S,3S)-l-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (32.4 mg, 73%) como un sólido blanco. MS m/z 489 (MH)+.
Ejemplo 22 hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5- ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S) -1- ( (2S , 3S) -l-acetil-2 -metil-4-oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (72 mg, 172 pmol) en DMF (430 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (39.4 mg, 206 mmo?), carbonato de cesio (72.9 mg, 224 mmo?), y yoduro de sodio (33.5 mg, 224 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (73.1 mg, 74%) como un sólido blanquecino. MS m/z 595 (MNa)+.
Etapa 2: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S) -1- ( (2S , 3S) -1 -ace til -2 -metil -5- ( (2-metilnaftalen-l-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (73.1 mg, 128 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (638 ml) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en eCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (54.3 mg, 84%) como un sólido blanco. MS m/z 473 (MH)+.
Ejemplo 23 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbamato (110 mg, 225 mol) en DMF (563 ml) se agregó metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (74.9 mg, 270 mmo?), carbonato de cesio (95.4 mg, 293 pmol), y yoduro de sodio (43.9 mg, 293 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (78 mg, 52%) como un sólido blanquecino. MS m/z 670 (MH)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (78 mg, 116 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (582 pl) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida (66.8 mg, 95%) como un sólido blanquecino. MS m/z 570 (MH)+.
Ejemplo 24 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il)carbaraato (111 mg, 227 pmol) en D F (568 ml) se agregó 2-(3- (bromometil)-lH-indazol-l-il)benzonitrilo (85.1 mg, 273 pmol), carbonato de cesio (96.2 mg, 295 pmol), y yoduro de sodio (44.3 mg, 295 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (128 mg, 78%) como un sólido blanquecino. MS m/z 742 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-bu il (S)-1-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (128 mg, 178 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (889 ml) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (94.1 mg, 81%) como un sólido blanquecino. MS m/z 620 (MH)+.
Ejemplo 25 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,] diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida O Etapa 1: A una solución a 0°C de ter-butil (2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (107.0 mg, 367 pmol) en DMF (2.45 mi) se agregó una solución de N-bromosuccinimida (68.6 mg, 386 mmo?) en DMF (1.22 mi), por goteo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se diluyó con NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHC03 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (2S,3S)-7-bromo-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (130 mg, 96%) como un sólido blanco. MS m/z 392/394 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a 0°C de ter-butil (2S,3S)-7-bromo-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (130 mg, 351 pmol) y ácido 2- (metilsulfonil)acético (53.4 mg, 386 mol) en piridina (3.51 mi) se agregó cloruro de fosforilo (64.3 ml, 702 pmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se templó mediante la adición de H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 N de ácido cítrico acuoso, H20, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (25.35)-7-bromo-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (161 mg, 94%) como un sólido blanco. MS m/z 512/514 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución de ter-butil (2S,3S)-7-bromo-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (124 mg, 253 pmol) en DMF (2.53 mi) se roció con Ar durante 10 minutos, después se agregó cianuro de zinc (59.4 mg, 506 pmol) y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (29.2 mg, 25.3 pmol).
La mezcla se roció con Ar durante 5 minutos adicionales, después se selló y se calentó en el microondas a 110°C durante 20 minutos, después se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (25.35)-7-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (104 mg, 94%) como un sólido blanco. MS m/z 459 (MNa)+.
Etapa 4: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-7-ciano-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (138 mg, 316 mmo?) en CH2Cl2 (1.26 mi) se agregó TFA (316 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró. Este material se absorbió en DMF (1.05 mi) y se agregó N,N-diisopropiletilamina (219 ml, 1.26 mmol), Boc-N-metil-L-alanina (70.6 mg, 348 mtho?), y HBTU (132 mg, 348 mmo?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-7-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (123 mg, 75%) como un sólido blanco. MS m/z 543 (MNa)+.
Etapa 5: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-7-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (122 mg, 234 mtho?) en DMF (585 m?) se agregó 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (80.2 mg, 281 mmo?), carbonato de cesio (99.1 mg, 304 mmo?), y yoduro de sodio (45.6 mg, 304 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (70 mg, rendimiento 39%) como un sólido blanco. MS m/z 792/794 (MNa)+.
Etapa 6: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (68 mg, 88.2 pmol) en CH2Cl2 (353 ml) se agregó TFA (88.2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se concentró, se absorbió en H20, y se liofilizó para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (68.6 mg, 99%) como un sólido blanco. MS m/z 670/672 (MH)+.
Intermediario 1 ter-butil (3S;4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato Etapa 1: A una solución agitada de bencil éster oxalato de L-treonina (5 g, 16.7 mmol) y bicarbonato de sodio (4.21 g, 50.1 mmol) en H2O (35 mi), se agregó metanol (35 mi) y di-ter-butil dicarbonato (5.1 g, 23.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, después se concentró, se acidificó a un pH de ~5 con 0.5 N de HCl, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar (2S,3R)-bencil 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoato (4.6 g, 89%).
Etapa 2: Una solución de S0Cl2 (24.2 mi, 332 mmol) en MeCN seco (240 mi) bajo nitrógeno se enfrió a -5°C, después se agregó (2S,3R)-bencil 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoato (50 g, 162 mmol) en MeCN seco (120 mi) por goteo durante 10 minutos, seguido por la adición por goteo de piridina (65.4 mi, 808 mmol) para mantener la temperatura interna a < 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, después se concentró, se mezcló con EtOAc (1130 mi) y H2O (320 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 3 veces, después se concentraron. El residuo se disolvió en CH3CN (320 mi), y a 5°C, se agregó cloruro de rutenio (III) (77.1 mg, 372 mmo?), seguido por periodato de sodio (68.8 g, 321 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó H20 (320 mi) durante aproximadamente 1 minuto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se filtró para retirar las sales sólidas, se trató con salmuera (320 mi), y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de un lecho de 3 capas de celita + gel de sílice + Na2S04, y se concentró para proporcionar 2,2-dióxido de 4-bencil 3-ter-butil (4S,5R)-5-metil-l,2,3-oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato (50.1 g, 84%) como un aceite ligeramente parduzco.
Etapa 3: A una solución de 2,2-dióxido de 4-bencil 3-ter-butil (4S,5R)-5-metil-l,2,3-oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato (17.13 g, 46.1 mmol) en DMF (171 mi) a -40°C se agregó azida de sodio (3.9 g, 60.0 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a -40°C después se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó NaCl acuoso al 20% (100 mi), seguido por la adición por goteo de 2 N de H2S04 (10 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se dividió entre HaO y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar (2S,3S)-bencil 3-azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoato como un pegamento ligeramente amarillo (14.8 g, 96%).
Etapa 4: Una solución de (2S,3S)-bencil 3-azido-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoato (1.7 g, 5.08 mmol) y Pd/C (5%, húmedo) (340 mg, 319 mmo?) en MeOH (16.4 g, 20.7 mi) se agitó bajo H2 (50 PSI) durante 3.5 horas, después se filtró a través de un lecho de celita y se concentró para proporcionar ácido (2S,3S)-3-amino-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (1.15 g, cuantificado) como un sólido blanco.
Etapa 5: Una mezcla de ácido (2S,3S)-3-amino-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (3.14 g, 14.4 mmol), dimetilsulfóxido (40 mi), 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (2.63 g, 15.8 mmol), y bicarbonato de sodio (4.83 g, 57.5 mmol) se agitó a 55°C durante 3 horas. Se agregó NaHCO3 adicional (0.9 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Na2C03 saturado frío, y se lavó con MTBE. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente a un pH de ~4 con ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 dos veces y con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar ácido (2S,3S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(5-ciano-2-nitrofenilamino)butanoico (5.7 g, cuantificado).
Etapa 6: Una mezcla de ácido (2S,3S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(5-ciano-2-nitrofenilamino)butanoico (5.35 g, 14.7 mmol) y Pd/C (10% base en seco, húmedo, 50% agua) (535 mg, 251 pmol) en MeOH (60 mi) y EtOAc (60 mi) se agitó bajo H2 (50 PSI) durante 4 horas, después se filtró a través de un lecho de celita y se concentró para proporcionar ácido (2S,3S)-3-(2-amino-5-cianofenilamino)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (4.9 g, cuantificado) como un sólido café oscuro.
Etapa 7: Una mezcla de ácido (2S,3S)-3-(2-amino-5-cianofenilamino)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (4.9 g, 14.7 mmol) en acetonitrilo (96 mi), se enfrió en un baño de agua helada, después se agregó 1-metilimidazol (3.5 mi, 44.0 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, después se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.31 mi, 16.9 mmol) por goteo. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró a un volumen de 1/3 y se trató con agua (-200 mi, adición por goteo). El sólido resultante se separó mediante filtración, se lavó con H2O, y se secó bajo vacío a 50°C durante 3 horas para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo [b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (4.2 g). La solución acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-60% EtOAc en DCM) para proporcionar un producto adicional (0.4 g). S m/z 339 (MNa)+.
Intermediario 2 ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato H <5 Etapa 1: A una solución a 0°C de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (106 mg, 335 pinol) en piridina (3.35 mi) se agregó ácido 2-(metilsulfonil)acético (50.9 mg, 369 pmol) seguido por cloruro de fosforilo (61.3 ml, 670 mmo?), por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se templó mediante la adición de H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 N de ácido cítrico acuoso, H20, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (137 mg, 94%) como un sólido blanco. MS m/z 459 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-8-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (137 mg, 314 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (1.57 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró, se absorbió en DMF (1.05 mi), y se agregó Boc-N-metil-L-alanina (70.2 mg, 345 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (217 ml, 1.26 mmol), y HBTU (131 mg, 345 mmo?) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (121.8 mg, 74%) como un sólido blanco. MS m/z 544 (MNa)+.
Intermediario 3 hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-etil-l-((2- metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-8-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (592 mg, 1.36 mmol) en DMF (3.39 mi) se agregó 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (284 mg, 1.49 mmol), carbonato de cesio (530 mg, 1.63 mmol), y yoduro de sodio (244 mg, 1.63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea después mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar, después de la extracción a partir de NaHCO3 saturado acuoso, ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (510 mg 64%) como un sólido blanco. MS m/z 613 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-buti (3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (510 mg, 863 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (4.32 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et2Ü y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (410 mg, 90%) como un sólido blanco. MS m/z 491 (MH)+.
Intermediario 4 ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato Etapa 1: A una suspensión a 0°C de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (444 mg, 1.4 mmol) en CH2Cl2 (14.0 mi) se agregó piridina (1.14 mi, 14.0 mmol), seguido por cloruro de acetilo (120 ml, 1.68 mmol), por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se agregó cloruro de acetilo adicional (120 ml, 1.68 mmol) y la reacción se agitó durante 6 horas, después se templó mediante la adición de ¾0 y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-1,5-diacetil-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (460 mg, 82%) como una espuma blanca. MS m/z 423 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-1,5-diacetil-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (413 mg, 1.03 mmol) en MeOH (10.3 mi) se agregó 1 M de hidróxido de sodio acuoso (1.13 mi, 1.13 mmol), por goteo. La reacción se agitó durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (144 mg, 39%) como un sólido blanco. MS m/z 381 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (144 mg, 402 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (2.01 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en DMF (1.34 mi), y se agregó Boc-N-metil-L-alanina (89.9 mg, 442 mol), N,N-diisopropiletilamina (278 ml, 1.61 mmol), y HBTU (168 mg, 442 mtho?) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (123 mg, 69%) como un sólido blanco. MS m/z 466 (MNa)+.
Intermediario 5 ter-butil (S) -1- ( (2S , 3S) -8-ciano-2-metil-4-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil) -2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin- 3 -i lamino) -l-oxopropan-2 -il (metil) carbamato Etapa 1: A una solución a 0°C de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (0.947 g, 2.99 mmol) en CH2Cl2 (29.9 mi) se agregó piridina (1.46 mi, 18.0 mmol), seguido por cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (979 mg, 6.59 mmol), por goteo. La reacción se agitó a 0°C, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas, después se templó mediante la adición de H2O y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metí1-2-oxo-1,5-bis(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (0.707 g, 44%). MS m/z 563 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-l,5-bis(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (0.707 g, 1.31 mmol) en MeOH (13.1 mi) se agregó 1 M de hidróxido de sodio acuoso (1.44 mi, 1.44 mmol), por goteo. La reacción se agitó durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (289 mg, 52%) como un sólido blanco. MS m/z 451 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (289 mg, 674 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (3.37 mi) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (218 mg, 89%) como un sólido blanco.
Etapa 4: A una solución a 0°C de hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (218 mg, 598 mol) en DMF (1.99 mi) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (134 mg, 657 mol), N,N-diisopropiletilamina (414 ml, 2.39 mmol), y HBTU (249 mg, 657 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -ilamino) -l-oxopropan-2 -il(metil)carbamato (239 mg, 78%) como un sólido blanco. MS m/z 536 (MNa)+.
Ejemplo 26 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (29.5 mg, 56.6 pmol) en DMF (141 ml) se agregó 5-bromo-l-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (17.8 mg, 62.2 pmol), carbonato de cesio (22.1 mg, 67.9 pinol), y yoduro de sodio (10.2 mg, 67.9 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (33 mg, 76%) como un sólido blanco. MS m/z 792/794 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (32 mg, 41.5 pmol) en CH2Cl2 (166 ml) se agregó TFA (41.5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se concentró, se absorbió en H20, y se liofilizó para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (30.3 mg, 93%) como un sólido blanco. MS m/z 670/672 (MNa)+.
Ejemplo 27 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-etil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (108 mg, 207 pmol) en DMF (518 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (47.1 mg, 228 pmol), carbonato de cesio (81.0 mg, 248 pmol), y yoduro de sodio (37.2 mg, 248 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea después mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (55 mg, 38%) como un sólido blanco. MS m/z 714 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (55 mg, 79.5 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (398 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (41.6 mg, 83%) como un sólido blanco. MS m/z 592 (MH)+.
Ejemplo 28 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l- ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2 oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)propanoico (0.7 g, 3.7 mmol) y yoduro de etilo (2.6 mi, 32.2 mmol) en THF (10 mi) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% peso/peso en aceite mineral, 576 mg, 14.4 mmol). La reacción se selló y se agitó a 60°C durante la noche, después se dividió entre EtOAc y H2O. La capa acuosa se acidificó a un pH de 4 con solución de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(etil)amino)propanoico (700 mg, 87%) como un aceite.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (100 mg, 190 pmol) en DMF (632 ml) se agregó ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(etil)amino)propanoico (45.3 mg, 209 mol), N,N-diisopropiletilamina (131 ml, 759 pmol), y HBTU (79.2 mg, 209 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(etil)carbamato (105 mg, 80%) como un sólido blanco. MS m/z 712 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(etil)carbamato (104 mg, 151 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (754 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 (10 mi) y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida (72.1 mg, 76%) como un sólido blanco. MS m/z 590 (MH)+.
Ejemplo 29 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l- ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida Etapa 1: A una solución a 0°C de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (1.00 g, 4.92 mmol) en THF (16.4 mi) se agregó yodometano (2.45 mi, 39.4 mmol) seguido por hidruro de sodio (dispersión al 60% peso/peso en aceite mineral, 590 mg, 14.8 mmol), en porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después se enfrió a 0°C, se templó mediante la adición cuidadosa de H2O, y se lavó con Et20. La capa acuosa se acidificó mediante la adición de 1 M de HCl acuoso y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)butanoico (1.05 g, 98%) como un sólido blanco. MS m/z 240 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,]diazepina-7-carbonitrilo (100 mg, 190 pmol) en DMF (632 ml) se agregó ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)butanoico (45.3 mg, 209 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (131 ml, 759 mol), y HBTU (79.2 mg, 209 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5- (2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxobutan-2-il(metil)carbamato (118 mg, 90%) como un sólido blanco. MS m/z 712 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxobutan-2-il(metil)carbamato (117 mg, 170 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (848 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5- (2-(metilsulfonil)cetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida (90.5 mg, 85%) como un sólido blanco. MS m/z 590 (MH)+.
Ejemplo 30 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l- ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (etilamino)butanamida // Etapa 1: A una solución a 0°C de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (1.00 g, 4.92 mmol) en THF (16.4 mi) se agregó yodoetano (3.15 mi, 39.4 mmol) seguido por hidruro de sodio (dispersión al 60% peso/peso en aceite mineral, 590 mg, 14.8 mmol), en porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después se enfrió a 0°C, se templó mediante la adición cuidadosa de H2O, y se lavó con Et20. La capa acuosa se acidificó mediante la adición de 1 M de HCl acuoso y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar una mezcla de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(etil)amino)butanoico y ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (1.02 g) como un aceite amarillo.
Etapa 2: A una solución a 0°C de hidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (210 mg, 398 mmo?) en DMF (1.33 mi) se agregó la mezcla anterior de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(etil)amino)butanoico y ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)butanoico (101 mg), N,N-diisopropiletilamina (276 ml, 1.59 mmol), y HBTU (166 mg, 438 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxobutan-2-il(etil)carbamato (45 mg, 16%) como un sólido blanco. MS m/z 726 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxobutan-2-il(etil)carbamato (45 mg, 63.9 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (320 ml) se agitó durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil- 1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)- 2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [b] [1 , 4] diazepin- 3 -il) -2- (etilamino)butanamida (33.1 mg, 81%) como un sólido blanco. MS m/z 604 (MH)+.
Ej emplo 31 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida i Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (53 mg, 120 pmol) en DMF (299 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (29.6 mg, 143 pmol), carbonato de cesio (50.6 mg, 155 pmol), y yoduro de sodio (23.3 mg, 155 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxin«£taien-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il (metil)carbamato (60 mg, 82%) como un sondo blanco. MS m/z 636 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (60 mg, 97.8 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (489 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metila ino)propanamida (43.0 mg, 80%) como un sólido blanquecino. MS m/z 514 (MH)+.
Procedimiento Alterno para el Ejemplo 31 Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (406 mg, 1.28 mmol) en DMF (3.21 mi) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (318 mg, 1.54 mmol) y carbonato de cesio (1.25 g, 3.85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-l-((2- metoxinaf talen- 1-il) me til) -4 -metil-2-oxo-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-IH-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -ilcarbamato (448 mg, 72%) como un sólido blanquecino . MS m/z 509 (MNa) + .
Etapa 2: A una solución a 0°C de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaf alen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (448 mg, 921 mmo?) en CH2Cl2 (9.21 mi) se agregó piridina (375 ml, 4.6 mmol), seguido por cloruro de acetilo (78.8 ml, 1.1 mmol), por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales, después se templó mediante la adición de H2O y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (316 mg, 65%) como un sólido blanco. MS m/z 551 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (316 mg, 598 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (2.99 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacio para proporcionar hidrocloruro de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (216 mg, 78%) como un sólido blanco.
Etapa 4: A una solución a 0°C de hidrocloruro de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (216 mg, 465 mmo?) en DMF (1.55 mi) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (104 mg, 511 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (322 ml, 1.86 mmol), y HBTU (194 mg, 511 mtho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con H2O y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en EtOAc, se lavaron con H20, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-l- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (255 mg, 89%) como un sólido blanco. MS m/z 636 (MNa)+.
Etapa 5: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (255 mg, 416 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (2.08 mi) se agitó durante 45 minutos. La reacción se diluyó con Et0 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metila ino)ropanamida (181.8 mg, 80%) como un sólido blanco. MS m/z 514 (MH)+.
Ejemplo 32 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-l-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (57 mg, 129 pmol) en DMF (321 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (29.4 mg, 154 mmo?), carbonato de cesio (54.4 mg, 167 mmo?), y yoduro de sodio (25.0 mg, 167 mtho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (56.3 mg, 73%) como un sólido blanco. MS m/z 620 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (56.3 mg, 94.2 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (471 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-OCO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (44.4 mg, 88%) como un sólido blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Procedimiento Alterno para el Ejemplo 32 Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarba ato (308 mg, 974 pmol) en DMF (2.43 mi) se agregó 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (223 mg, 1.17 mmol) y carbonato de cesio (952 mg, 2.92 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]iazepin-3-ilcarbamato (364 mg, rendimiento 80%) como un aceite blanquecino. MS m/z 493 (MNa)+.
Etapa 2: A una solución a 0°C de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (364 mg, 774 pmol) en CH2Cl2 (7.74 mi) se agregó piridina (306 mg, 315 ml, 3.87 mmol), seguido por cloruro de acetilo (71.8 ml, 1.01 mmol), por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas adicionales, después se templó mediante la adición de H20 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (235 mg, 59%) como un sólido blanco. MS m/z 535 (MNa)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (235 mg, 458 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (2.29 mi) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar hidrocloruro de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (162 mg, 79%) como un sólido blanco.
Etapa 4: A una solución a 0°C de hidrocloruro de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-4-metil-l-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (162 mg, 361 pmol) en DMF (1.2 mi) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (80.7 mg, 397 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (250 ml, 1.44 mmol), y HBTU (151 mg, 397 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con H2O y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en EtOAc, se lavaron con H20, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (189 mg, 88%) como un sólido blanco. MS m/z 620 (MNa)+.
Etapa 5: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (187 mg, 313 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (1.56 mi) se agitó durante 45 minutos. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (145.5 mg, 87%) como un sólido blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Ejemplo 33 dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1- ((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida '// Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (155 mg, 490 pmol) en DMF (1.22 mi) se agregó metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (149 mg, 539 mmo?) y carbonato de cesio (479 mg, 1.47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (145 mg, 60%) como un sólido blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Etapa 2: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (134 mg, 269 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (1.35 mi) se agitó durante 2.5 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar dihidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (127 mg, cuantificado) como un sólido blanquecino. MS m/z 398 (MH)+.
Etapa 3: A una solución a temperatura ambiente de dihidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (126 mg, 268 pmol) en D F (893 ml) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (59.9 mg, 295 pmol), N,N-diisopropiletilamina (232 ml, 1.34 mmol), y HBTU (112 mg, 295 pmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (144 mg, 92%) como un sólido blanco. MS m/z 583 (MH)+.
Etapa 4: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (70 mg, 120 pmol) en CH2Cl2 (801 ml) se agregó piridina (29.4 ml, 360 pmol), seguido por cloruro de acetilo (12.8 m?, 180 mmo?), por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, después se diluyó con H2O y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso y NaCl saturado acuoso, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa después mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (26.8 mg, 36%) como un sólido blanco. MS m/z 625 (MH)+.
Etapa 5: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metí1-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (26.8 mg, 42.9 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (214 m?) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H20, y se liofilizaron para proporcionar dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin- 4-il)metil)-4-metil-2-oxo- ,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3-il ) -2 - (metilamino) propanamida (21.9 mg, 85%) como un sólido blanco. MS m/z 525 (MH)+.
Ej emplo 34 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (65 mg, 127 mmo?) en DMF (316 ml) se agregó 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (31.4 mg, 152 mmo?), carbonato de cesio (53.6 mg, 165 mpio?), y yoduro de sodio (24.7 mg, 165 miho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (75 mg, 87%) como un sólido blanco. MS m/z 706 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (75 mg, 110 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (548 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (57.0 mg, 84% rendimiento) como un sólido blanco. MS m/z 584 (MH)+.
Ejemplo 35 dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida Etapa 1: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (400 mg, 1.26 mmol) en DMF (3.16 mi) se agregó metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (421 mg, 1.52 mmol) y carbonato de cesio (1.24 g, 3.79 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (498 mg, 79%) como un sólido blanquecino. MS m/z 498 (MH)+.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (93 mg, 187 pmol) en piridina (374 ml) se agregó cloruro de tetrahidro-2H-piran-4- carbonilo (139 mg, 935 pmol) por goteo. La reacción se agitó a 80°C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarba ato (69 mg, 61%) como un sólido blanquecino. MS m/z 610 (MH)+.
Etapa 3: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (69 mg, 113 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (566 ml) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar dihidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (60 mg, 91%) como un sólido blanco.
Etapa 4: A una solución a 0°C de dihidrocloruro de (3S,4S)-3-amino-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (60 mg, 103 mmo?) en DMF (343 ml) se agregó Boc-N-metil-L-alanina (23.0 mg, 113 mmo?), N,N-diisopropiletilamina (89.1 ml, 515 mitio?), y HBTU (43.0 mg, 113 miho?). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (55.3 mg, 77%) como un sólido blanco. MS m/z 695 (MH)+.
Etapa 5: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran- -carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (53 mg, 76.3 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (381 m?) se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío para proporcionar dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (41.4 mg, 81%) como un sólido blanco. MS m/z 595 (MH)+.
Ejemplo 36 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo- 2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida Br Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (35.5 mg, 55.2 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (276 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-l-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (23.0 mg, 72%) como un sólido blanco. MS m/z 542/544 (MH)+.
Ejemplo 37 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l- ( (4 -metoxibif enil-3- il) metil) -4 -metil -2 oxo 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 -il) -2 -(metilamino) propanamida '// Etapa 1: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (24 mg, 37.4 pmol), ácido fenilborónico (6.83 mg, 56.0 mmo?), y bicarbonato de sodio (7.84 mg, 93.4 pmol) en 1,4-dioxano (280 ml) se roció con Ar durante 5 minutos, después se agregó complejo de diclorometano de [1,11-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (3.05 mg, 3.74 pmol). La reacción se roció con Ar durante un minuto adicional, después se selló y se agitó a 80°C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((4- metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato (18 mg, 75%) como un sólido blanco. MS m/z 662 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (37 mg, 57.8 pmol) en 4 M de HCl en dioxano (289 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (29.0 mg, 87%) como un sólido blanco. MS m/z 540 (MH)+.
Ejemplo 38 hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l- ((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida Etapa 1: Una suspensión a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbaato (50.4 mg, 78.4 pmol), ácido 2-fluoro fenilborónico (16.5 mg, 118 mmo?), y bicarbonato de sodio (16.5 mg, 196 pmol) en 1,4-dioxano (588 ml) se roció con Ar durante 10 minutos, después se agregó complejo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (6.41 mg, 7.84 pmol). La reacción se roció con Ar durante un minuto adicional, después se selló y se agitó a 80°C durante 1.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y NaCl saturado acuoso, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil (S)-l-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((21-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2- il(metil)carbamato (39.3 mg, 76%) como un sólido blanquecino. MS m/z 680 (MNa)+.
Etapa 2: Una solución a temperatura ambiente de ter-butil (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo [b][1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (39 mg, 59.3 mmo?) en 4 M de HCl en dioxano (296 ml) se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et20 y los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío, se absorbieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar hidrocloruro de (S)-N- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3, ,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (23.9 mg, 68%) como un sólido blanco. MS m/z 558 (MH)+.
Los compuestos listados en la Tabla 1 siguiente se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 12, utilizando 1.1-1.2 equivalentes del cloruro, bromuro o mesilato de alquilo apropiado, 1.2-1.3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1.2-1.3 equivalentes de yoduro de sodio en la Etapa 1. El tiempo de reacción para la Etapa 1 varió de 8 a 22 horas. El tiempo de reacción para la Etapa 2 varió de 1 a 2.5 horas.
Tabla 1 Los compuestos listados en la Tabla 2 siguiente se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, utilizando 1.1-1.2 equivalentes del cloruro, bromuro o mesilato de alquilo apropiado, 1.2-1.3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1.2-1.3 equivalentes de yoduro de sodio en la Etapa 1 (el yoduro de sodio se omitió en el Ejemplo 47). El tiempo de reacción para la Etapa 1 varió de 16-20 horas. El tiempo de reacción para la Etapa 2 varió de 1-2.5 horas.
Tabla 2 Los compuestos listados en la Tabla 3 siguiente se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 17, utilizando el cloruro de alquilo apropiado en la Etapa 1. El tiempo de reacción para la Etapa 1 varió de 4-16 horas. El tiempo de reacción para la Etapa 2 varió de 2-4 horas.
Tabla 3 Los compuestos listados en la Tabla 4 siguiente se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 26, utilizando 1.1-1.2 equivalentes del cloruro, bromuro o mesilato de alquilo apropiado, 1.2-1.3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1.2 equivalentes de yoduro de sodio en la Etapa 1 (el yoduro de sodio se omitió en el Ejemplo 52. El tiempo de reacción para la Etapa 1 varió de 1-4 horas. El tiempo de reacción para la Etapa 2 varió de 1-2.5 horas.
Tabla 4 Los compuestos listados en la Tabla 5 siguiente se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, utilizando el cloruro o mesilato de alquilo apropiado en la Etapa 1. El tiempo de reacción para la Etapa 1 varió de 40 minutos a 1 hora. El tiempo de reacción para la Etapa 2 varió de 1-1.5 horas. Este es un procedimiento alterno para el Ejemplo 35.
Tabla 5 Ej emplo 55 Análisis Bioquímicos Análisis TR-FRET para BIR2 y BIR3 La capacidad del compuesto de prueba para inhibir el enlace de los dominios BIR2 y/o BIR3 de la proteína XIAP al Péptido A (un péptido derivado de SMAC descrito más adelante) evidencia que el compuesto de prueba actúa como un mimético de SMAC dando como resultado la reactivación de la trayectoria apoptótica de una célula.
El péptido AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA ("Péptido A") se identificó como un sustrato para el análisis TR-FRET visualizando el dominio BIR2 etiquetado con histidina 6 x y el dominio BIR3 de XIAP contra un conjunto de 29 péptidos sintetizados a base de las secuencias reportadas por Sweeny et al., (Biochemistry, 2006, 45, 14740-14748). Los péptidos se etiquetaron con las etiquetas fluorescentes FITC o TAMRA y se determinaron los valores Kd mediante el análisis de polarización de fluorescencia. La secuencia AVPIAQKSEK se identificó como óptima para su uso en un análisis. La secuencia de péptidos se derivatizó con biotina para proporcionar AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA como el sustrato para el análisis TR-FRET.
La secuencia de proteínas XIAP se obtuvo a partir de la base de datos de la secuencia de proteínas SWISS-PROT y los dominios BIR2 y BIR3 se derivaron de esta. La secuencia del dominio BIR2 utilizada para el análisis TR-FRET es MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQW DISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDY AHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNI RSE.
La secuencia del dominio BIR3 utilizada para el análisis TR-FRET es RHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL EQKGQEYINN1HLTHSLEECLVRTT.
Diez nanomolares del dominio BIR2 etiquetado con histidina 6 x, correspondiente a los aminoácidos 124 a 240 de XIAP, o del dominio BIR3 correspondiente a los aminoácidos 241 a 356 de XIAP, se mezclaron con 20 nM del péptido AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA, en presencia de 50 mM de Tris-Cl pH 7.5, 100 mM de NaCl, 1 mM de ditiotreitol (DTT) y 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA). Después de una incubación de 45 minutos a 37°C, se agregó el anticuerpo anti-histidina conjugado de europio-estreptavidina y aloficocianina a una concentración final de 1.5 nM y 15 nM, respectivamente. Las señales de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta por tiempo (TR-FRET) se midieron 1 hora después a temperatura ambiente. La potencia del compuesto de prueba se evaluó a 10 concentraciones serialmente diluidas. Se determinó el porcentaje de inhibición a cada concentración para generar un valor IC50 para cada compuesto de prueba.
Estos valores se listan a continuación en la Tabla 6.
Tabla 6

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES I I en donde W se selecciona de H y alquilo Ci-6 que pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 3 átomos de deuterio; Y es alquilo C1-6 que puede sustituirse opcionalmente con 0R6, Rl, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H y ciano; R4 es alquilo Ci-6; R5 se selecciona del grupo a) alquilo C1_6 que puede sustituirse opcionalmente con S02R6 y 0R6, b) heterocielilo, y c) arilo que puede sustituirse opcionalmente con C(O)R7, halo y ciano; Z se selecciona del grupo a) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci_6, 0R6, halógeno y arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, b) heteroarilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, 0R6, halógeno, oxo y arilo que puede sustituirse opcionalmente con ciano, y c) arilo fusionado con heterociclilo, en donde el arilo puede sustituirse opcionalmente con OR6 y halógeno, y el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con oxo, y d) heterociclilo; R6 se selecciona de H y alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente con halógeno y deuterio; y R7 es alquilo Ci_6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W es alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde W es metilo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en donde Y es alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde Y es metilo o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en donde Rl, R2 y R3 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en donde R1 es H y cualquiera de R2 o R3 es ciano y el otro es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en donde R4 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en donde R5 es alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente con S02R6 u 0R6 y R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en donde R5 es heterocielilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R5 es tetrahidropirano.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en donde R5 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con C(O)R7, halógeno y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12 en donde R5 es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con C(O)CH3 y ciano.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 en donde Z es arilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 14 en donde Z es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con 0CH3, halógeno y fenilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 14 en donde Z es naftalenilo que puede sustituirse opcionalmente con OCH3 halógeno, CH3 y 0CHF2.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 en donde Z es heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 17 en donde Z se selecciona de quinolinilo, indazolilo, cromenilo y bensoisoxazolilo.
  19. 19. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 13 en donde Z es arilo fusionado con heterocielilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19 en donde R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 29 en donde R7 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo y R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con OCH3 o S0CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo y R5 es heterocielilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci-g que puede sustituirse opcionalmente con S02CH3 u 0CH3 y Z es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con S02CH3 u 0CH3 y Z es heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 27. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es heterocielilo y Z es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 28. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es arilo y Z es arilo o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo Ci_6 y Z es arilo fusionado con heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 30. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R5 es alquilo Ci_6, siendo seleccionado dicho compuesto del grupo que comprende: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2 metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3 metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3 metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-l-(2 (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2 metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamid ; (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin- 4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida; (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil 5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-5-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-l-acetil-2-metil-5 ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5 bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5 bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)cetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4 metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano 1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-l-(5-bromo 2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1 (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7 cloro-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6 bromobenzo[d]isoxazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3 ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(5 cloro-2-metoxibencil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2 cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida,- hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2 metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((1-metil lH-indazol-3-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2 (difluorometoxi)naftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((3 metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5 bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1- ((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,] diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida; y 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l- ((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
  31. 31. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R5 es arilo, siendo seleccionado dicho compuesto del grupo que comprende: hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)- 5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-5-(4-cianobenzoil)-4-metil-2-oxo- 2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-5-(4-cianobenzoil)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
  32. 32. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R5 es heterocielilo, siendo seleccionado dicho compuesto del grupo que comprende: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1 , 4] diazepin-3 - il ) -2 - ( metí lamino ) propanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((3S,S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1-,4]diazepin-3-il)-2-(metílamino)ropanamida; e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 33. Un compuesto seleccionado del grupo que comprende: hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)ropanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-l ((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida,- hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4 metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano 1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((2 metoxinaftalen-l-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; dihidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-l-((3 ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4] iazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1 (benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,] diazepin-3-il)-2-(metílamino)propanamida; hidrocloru.ro de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; hidrocloruro de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; e hidrocloruro de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l- ((2-metilnaftalen-l-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos anteriores.
  34. 34. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  35. 35. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
  36. 36. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para uso para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.
  37. 37. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.
  38. 38. Un método para tratar o mejorar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
  39. 39. La invención como se describió anteriormente en la presente.
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