MX2014013326A

MX2014013326A - Composición antirretroviral.

Info

Publication number: MX2014013326A
Application number: MX2014013326A
Authority: MX
Inventors: Geena Malhotra; Shrinivas Madhukar Purandare
Original assignee: Cipla Ltd
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2013-05-03
Publication date: 2015-08-10
Also published as: RU2014148964A; CN104411300A; IN2014MN02252A; US20150086628A1; KR20150021510A; AU2013255666A1; ZA201408281B; EP2844231A1; JP2015519326A; JO3641B1; CA2871794A1; JP6314131B2; WO2013164559A1

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica granulada oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, y un método de fabricación de la misma. La presente invención es particularmente útil para el tratamiento de una infección por VIH, complejo relacionado con SIDA o SIDA.

Description

i “COMPOSICIÓN ANTIRRETROVIRAL” CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmaceutica oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir, un proceso de fabricación de la misma, y el uso de dicha composición para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH. En particular, la presente invención se refiere a una formulación particulada que comprende uno o más fármacos antiretrovirales, tales como ritonavir.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) causa una ruptura gradual del sistema inmunológico del cuerpo, así como el deterioro progresivo de los sistemas nerviosos central y periférico. Dos retrovirus distintos, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de tipo 1 (VIH-1) ó tipo 2 (VIH-2), han sido ecológicamente vinculados a la enfermedad inmunosupresora, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Individuos seropositivos de VIH son inicialmente asintomáticos, pero desarrollan típicamente complejo relacionado con el SIDA (ARC), seguido por el SIDA. Los individuos afectados presentan inmunosupresión severa, que los predispone a debilitamiento e infecciones oportunistas en última instancia fatales. La replicación retroviral incluye rutinariamente procesamiento post-traduccional de poliproteínas. Este procesamiento se lleva a cabo por la enzima proteasa codificada por el virus VIH.

Esto produce polipéptidos maduros que posteriormente ayudan en la formación y función del virus infeccioso. Si este procesamiento molecular es sofocado, entonces la producción normal de VIH se termina. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa del VIH pueden funcionar como agentes virales anti-VIH.

Hay varias composiciones que comprenden inhibidores de proteasa de VIH y métodos de preparación de las mismas.

El ritonavir se designa químicamente como 1 ,3-tiazol-5-ilmetil N-[(2S,3S,5S)-3-hidroxi-5-[(2S)-3-metil-2-{[metil({[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol- 4il]metil})carbamoil]amino}butanamido]-1 ,6-difenilhexan-2-il]carbamato y tiene la siguiente estructura.

El ritonavir es un inhibidor de la proteasa con actividad contra el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Los inhibidores de la proteasa bloquean la parte del VIH llamada proteasa. La proteasa del VIH-1 es una enzima necesaria para la escisión proteolítica de los precursores de poliproteína viral en las proteínas funcionales individuales encontradas en el VIH-1 infeccioso. El ritonavir se une al sitio activo de la proteasa e inhibe la actividad de la enzima. Esta inhibición impide la división de las poliproteínas virales resultantes en la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas. Una dosificación preferida de ritonavir es de aproximadamente 10 a 200 mg. Además, los inhibidores de la proteasa se utilizan normalmente en combinación con al menos algún otro fármaco anti-VIH. El ritonavir es ampliamente administrado en combinación con lopinavir. El ritonavir está disponible comercialmente en forma de tabletas y solución oral bajo el nombre comercial NORVIR® en los Estados Unidos y Europa.

El ritonavir y sus sales se describieron por primera vez en la patente US 5,541,206. En dicha patente se describe la estructura de ritonavir y los procesos para su preparación. Además, describe composiciones farmaceuticas y el procedimiento para fabricar composiciones que comprenden ritonavir. Las composiciones descritas se administran por vía oral, parenteral, sublingual, por esprays para inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. Sin embargo, dicha patente no da a conocer composiciones de sabor enmascarado de ritonavir.

El lopinavir y sus sales se describen primeramente en la patente US 5914332.

Dicha patente describe la estructura del lopinavir y los procesos para su preparación. Además, describe composiciones farmacéuticas que comprenden lopinavir. La patente describe además una forma de dosificación preferida como una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC por sus siglas en ingles) o una cápsula de gelatina dura. La combinación de lopinavir con ritonavir y el uso para la inhibición o el tratamiento de VIH o SIDA en combinación también se describen en dicha patente. El ritonavir en la co-administración con lopinavir provoca una mejora en la farmacocinética (es decir, aumenta la vida media, aumenta el tiempo para alcanzar la concentración plasmática, aumenta los niveles de la sangre) del lopinavir. Sin embargo, para las poblaciones específicas de pacientes, tales como los geriátricos y pediátricos, la forma de dosificación como que se sugiere puede ser motivo de preocupación ya que estas poblaciones de pacientes pueden experimentar dificultad para tragar las tabletas o cápsulas de mayor tamaño, lo que lleva a un pobre cumplimiento del paciente.

La publicación WO9822106 describe una composición farmacéutica líquida de compuestos que son inhibidores de la proteasa del VIH con una biodisponibilidad oral mejorada. Esta solicitud, en particular, describe una composición en forma de una solución que comprende (a) el inhibidor de la proteasa de VIH, (b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, (c) un tensioactivo. Se describe además que la composición puede ser opcionalmente encapsulada ya sea en cápsulas de gelatina dura, o cápsulas elásticas blandas (SEC). El inhibidor de la proteasa del VIH preferido es una combinación de lopinavir/ritonavir. El proceso anterior implica un proceso de fabricación complejo. Sin embargo, dicha patente no da a conocer composiciones de sabor enmascarado particuladas de ritonavir.

La publicación WO02096395 se refiere a cápsulas elásticas blandas y compuestos inhibidores de la proteasa del VIH contenidos en la cápsula elástica blanda. La solicitud describe cápsulas elásticas blandas que tienen: un relleno, que incluye agentes farmaceuticos; un alcohol; un ácido graso; y una cubierta, que incluye gelatina y agentes plastificantes. Es bien conocido en la téenica que hay una selección limitada de excipientes/vehículos compatibles con gelatina. En general, las cápsulas tienen problemas de reticulación, y para superar estos problemas, se necesitan incorporar cargas y estabilizadores como el ácido cítrico ó glicina. Sin embargo, dicha patente no da a conocer composiciones de sabor enmascarado de ritonavir.

La publicación W02008017867 se refiere a una composición oral sólida que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, tales como lopinavir y ritonavir, con un polímero insoluble en agua, sin embargo, la formulación específica no dice nada sobre las formas de dosificación para poblaciones específicas de pacientes, tales como los geriátricos y pediátricos.

La publicación W095/07696 describe una forma de dosificación sólida o semi-sólida encapsulada para ritonavir. Sin embargo, dicha patente no da a conocer composiciones de sabor enmascarado de ritonavir.

Para la mayoría de los agentes terapéuticos, el producir efectos sistémicos, la vía oral todavía representa la forma preferida de administración, debido a sus varias ventajas y alta cumplimiento del paciente, en comparación con cualquier otra vía de administración. Las tabletas y las cápsulas de gelatina dura todavía constituyen una parte importante de los sistemas de suministro de fármacos que están actualmente disponibles. Sin embargo, muchos grupos de pacientes, como los ancianos, los niños y los pacientes con retraso mental, faltos de cooperación, con náuseas, o con dietas ingesta de líquido reducida tienen dificultades para tragar formas de dosificación tales como las tabletas y las cápsulas de gelatina dura. Además, aquellos que viajan o tienen poco acceso al agua se ven afectados de manera similar.

Tambien, la vía de administración del fármaco, la apariencia, color, sabor, tamaño de la tableta y régimen de dosificación son los parámetros más importantes que rigen el cumplimiento del paciente.

El cumplimiento del paciente es un aspecto importante del tratamiento contra el VIH. Si el cumplimiento del paciente disminuye, la eficacia terapéutica del tratamiento disminuye, lo que a su vez puede aumentar la resistencia a dicho tratamiento. Las formas de dosificación que conducen a la mejora del cumplimiento del paciente, por lo tanto mejoran la eficacia terapéutica a largo plazo del tratamiento. Cuestiones que rodean con el cumplimiento del paciente son particularmente importantes para tratamientos a largo plazo que implican infecciones crónicas tales como el VIH.

En particular, los pacientes geriátricos y pediátricos a menudo experimentan dificultad para tragar tabletas de tamaño mayor, ya que las tabletas de gran tamaño pueden resultar en daño del esófago debido a sus características físicas, si no se tragan correctamente, lo que puede conducir a un pobre cumplimiento del paciente.

Además, la administración oral de medicamentos amargos con un grado aceptable de palatabilidad es un tema clave para los proveedores del cuidado de la salud, especialmente para los pacientes pediátricos. En el caso de los pacientes pediátricos y geriátricos, el sabor desagradable se debe evitar, ya que conduce a la falta de cumplimiento lo que resulta en la disminución de la eficacia terapéutica.

Los pacientes prefieren particularmente las formas de dosificación orales que sean fáciles de tragar y tengan un agradable sabor o que no lo tengan. El sabor desagradable es uno de los problemas de formulación más importantes que se encuentran con ciertos fármacos. Este es un problema distintivo para los fármacos que se requieren sean formulados en una forma de dosificación oral. Por lo tanto, la administración oral de medicamentos amargos es una preocupación importante para el cumplimiento del paciente.

Además, ha habido una demanda incrementada para formas de dosificación que son más agradables para el paciente y compatibles. Dado que el costo de desarrollo de una nueva molécula de fármaco es muy alto, ahora se están haciendo esfuerzos para centrarse en el desarrollo de nuevas formas de dosificación de fármacos para los fármacos existentes con una mayor seguridad y eficacia, junto con una menor frecuencia de dosificación, así como que sean rentables.

Varias téenicas de enmascaramiento del sabor están disponibles, tales como el enmascaramiento sensorial mediante la adición de correctivos, y el enmascaramiento químico por modificación química, tales como la preparación de compuestos de inclusión y profármacos, enmascarando mediante el uso de una matriz, y el enmascaramiento físico mediante el uso de aditivos. Muchas técnicas se han desarrollado, no sólo para mejorar el sabor de la molécula sino también la formulación y el rendimiento de la molécula. Estos incluyen la formación de complejos de inclusión con la ciclodextrina, el uso de resina de intercambio iónico, métodos de limitación de solubilidad, liposomas y emulsiones múltiples, etc. Sin embargo, todas estas técnicas implican el uso de métodos o sistemas complejos y más aún son caros.

Por lo tanto, para cumplir con estas necesidades médicas, y para superar los problemas de cumplimiento del paciente, sigue habiendo una necesidad de producir formas de dosificación adecuadas que cumplan los requisitos antes mencionados.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, para su uso con niños y otros pacientes que tienen dificultad para tragar las formas de dosificación sólidas convencionales.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida, en la forma de una formulación particulada, que puede ser administrada sin la necesidad de tomarla con agua.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, pesando una cantidad mínima para uso en niños y otros pacientes.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, con una propiedad de enmascaramiento del sabor y para proporcionar un mejor cumplimiento del paciente para su uso con niños y otros pacientes.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida, que es una formulación particulada, en forma de polvos, polvos para reconstitución, pellets, perlas, mini-tabletas, tabletas recubiertas con película, MUPS (sistema de pellets de unidades múltiples) recubiertos con película, MUPS de desintegración oral, píldoras, micro-pellets, unidades de tabletas pequeñas, MUPS, tabletas de desintegración, tabletas dispersables, gránulos, gránulos efervescentes y microesferas.

Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmaceutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, que sea fácil de fabricar.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar la composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada.

Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, dicho método comprende administrar dicha composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar, el uso de la composición farmacéutica oral sólida, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida o en la infección por VIH, dicho medicamento estando en la forma de una formulación particulada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmaceutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, que comprende uno o más fármacos antirretrovirales.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, que comprende ritonavir.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y al menos un polímero.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada, que comprende ritonavir y al menos un polímero.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica oral sólida en forma de una formulación particulada, que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica oral sólida, que es una formulación particulada, que comprende una pluralidad de partículas o subunidades, la pluralidad de partículas comprende uno o más fármacos antirretrovirales, una polímero, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende la extrusión de fusión en caliente del dicho uno o más fármacos antirretrovirales para formar un material extruido, a continuación, formular el material extruido en la pluralidad de partículas o sub-unidades, y combinar la pluralidad de partículas o subunidades para proporcionar la composición oral sólida.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición farmaceutica oral sólida, que es una formulación particulada, que comprende una pluralidad de partículas o subunidades, la pluralidad de partículas comprende ritonavir, un polímero y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que comprende extruir por fusión en caliente ritonavir para formar un material extruido, a continuación, formular el material extruido en la pluralidad de partículas o sub-unidades, y combinar pluralidad de partículas o sub-partículas para proporcionar la composición oral sólida.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, el método comprende administrar la composición farmacéutica oral sólida, en forma de formulación particulada, que comprende uno o más fármacos antirretrovirales.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, dicho método comprende administrar una composición farmacéutica oral sólida, en forma de una formulación particulada que comprende ritonavir.

De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de la composición farmacéutica oral sólida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica oral sólida que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, y un polímero que comprende; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; y cualquier combinación de los mismos, en donde la composición oral sólida está en la forma de una formulación particulada, que puede ser convenientemente administrada a poblaciones específicas de pacientes, tales como los geriátricos y pediátricos.

De conformidad, la composición farmacéutica oral sólida puede comprender un fármaco antirretroviral, preferiblemente ritonavir o dos fármacos antirretrovirales, preferiblemente ritonavir y lopinavir.

Como se discutió anteriormente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral sólida que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica oral sólida se puede administrar sin agua o cualquier otro líquido adecuado.

Además, dicha composición oral sólida farmacéutica comprende excipientes adecuados dentro de rangos limitados, o cantidades mínimas, así como para proporcionar un peso mínimo para la composición farmacéutica oral sólida, que se puede conseguir mediante el uso de un proceso de fabricación simple y, además, presenta propiedades enmascaramiento del sabor junto con una biodisponibilidad mejorada.

Después de experimentación rigurosa se encontró sorprendentemente que el sabor amargo del uno o más fármacos antirretrovirales se puede enmascarar mediante un proceso simple y rentable para obtener una composición oral sólida de sabor enmascarado.

Para las poblaciones de pacientes específicas, tales como los geriátricos y pediátricos, la forma de dosificación sugerida puede ser motivo de preocupación ya que estas poblaciones de pacientes pueden experimentar dificultad para tragar los comprimidos o cápsulas de mayor tamaño, lo que lleva a un pobre cumplimiento del paciente.

La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en geriatría y pediatría.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral sólida particulada que está en la forma de una formulación particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en geriatría y pediatría.

Además, los inventores han encontrado que cuando, mediante un proceso que comprende la extrusión por fusión en caliente de uno o más fármacos antirretrovirales, preferiblemente ritonavir, con un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero ¡nsoluble en agua; o cualquier combinación de los mismos, el producto resultante adquiere la propiedad de enmascaramiento del sabor en el que la relación de fármaco a polímero es de 1:1 a 1:6 en peso. Esta propiedad sorprendente de sabor enmascarado del producto resultante, por lo tanto evita la necesidad de cualquier otras téenicas de procesamiento adicionales que se utilizan para enmascarar el sabor, tales como la adición de agentes saborizantes, formación de complejos con de intercambio iónico, microencapsulación, la aproximación de profármaco, la inclusión de complejos, la técnica de emulsión múltiple, inhibidores de la amargura y la provisión de películas y/o recubrimiento de sello. Dado que estas técnicas involucrarían pasos de proceso adicionales, y típicamente proporcionarían más volumen a la composición, la presente invención puede permitir un proceso de fabricación más simple y/o un volumen reducido de la composición farmacéutica oral sólida final.

Según la presente invención, la composición farmacéutica oral sólida puede estar en la forma de una "formulación particulada". El término "formulación particulada" tal como se utiliza en toda la memoria es una formulación que comprende una pluralidad de partículas que se pueden esparcir sobre y se mezcla con elementos consumibles.

La formulación particulada puede comprender una pluralidad de partículas o sub-unidades, que pueden ser proporcionadas en una forma que comprende: un polvo; polvos para reconstitución; perlas; gránulos; mini-tabletas; comprimidos recubiertos con película; comprimidos recubiertos con película MUPS; MUPS desintegración oral; píldoras; micro-gránulos; unidades de tabletas pequeñas; MUPS; comprimidos de desintegración; comprimidos dispersables; gránulos; gránulos efervescentes; microesferas; o cualquier combinación de los mismos. Tales partículas pueden incorporarse en cápsulas o sobres. Preferiblemente, la composición farmaceutica oral sólida según la presente invención es una formulación particulada que comprende partículas en forma de mini-tabletas o gránulos que pueden ser incorporados en una cápsula de gelatina dura, bolsita o paquete.

El término "partícula" en el contexto de la composición de la presente invención se define como la unidad más pequeña de la composición.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y puede comprender una pluralidad de partículas o sub-unidades que pueden ser proporcionados en una forma que comprende: polvos; polvos para reconstitución; perlas; gránulos; mini-tabletas; tabletas recubiertas con película; tabletas recubiertas con película; MUPS de desintegración oral; píldoras; micro-gránulos; unidades de tabletas pequeñas; MUPS; tabletas de desintegración; tableta dispersables; gránulos; gránulos efervescentes; microesferas; o cualquier combinación de los mismos, que se puede administrar directamente al esparcir la formulación con las comidas regulares.

Alternativamente, la composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la presente invención se puede administrar con una bebida líquida o semi-sólida, tal como un jugo o agua. Preferiblemente, la composición sólida oral según la presente invención se puede administrar mediante la incorporación en una cápsula, sobre ó paquete y después se administra a través de la ruta oral.

Por lo tanto, como se usa aquí, el termino "formulación particulada " incluye cualquier formulación que sea adecuada para la administración oral, en donde la formulación se esparce sobre cualquier elemento ingerible.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más fármacos antirretrovirales y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se incorporan en una cápsula de gelatina dura, sobre o paquete a ser administrado al esparcir la formulación sobre una comida regular, o para ser administrada con una bebida líquida o semi-sólida, tal como jugos de frutas, agua, leche, fórmulas para bebés, alimentos blandos, puré de manzana, yogur y similares.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de mini-tabletas o gránulos que se incorporan en una cápsula de gelatina dura, un sobre o paquete que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una composición particulada para ser administrados mediante espolvoreo de la formulación sobre una comida regular o ser administrado con un líquido o una bebida semi-sólida, tal como jugos de frutas, agua, leche, fórmulas para bebés, alimentos blandos, puré de manzana, yogurt, y similares.

De conformidad, cuando la composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención está en la forma de una cápsula, dicha cápsula puede ser tragada entera, o la cápsula puede abrirse y esparcir su contenido sobre una comida regular o ser administrada con un líquido o una bebida semi-sólida, tales como jugos de frutas, agua, leche, fórmulas para bebes, alimentos blandos, puré de manzana, yogur, y similares.

De acuerdo, cuando la composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención está en la forma de un sobre o paquete, dicho sobre o paquete está típicamente abierto al arrancarlo, permitiendo de ese modo que los contenidos se espolvoreen sobre una comida regular, o sean administrados con un líquido o una bebida semi-sólida, tales como jugo de frutas, agua, leche, fórmulas para bebés, alimentos blandos, puré de manzana, yogur, y similares.

Además, la composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención también puede ser proporcionada en la forma de composiciones de kit que tiene una ventaja ya que el paciente siempre tiene acceso al conjunto de instrucciones para la administración contenidas en el kit. La inclusión de un conjunto de instrucciones para la administración ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente.

Se entenderá que la administración de la composición farmacéutica sólida oral particulada de la presente invención por medio de un kit, con un conjunto de instrucciones para la administración, que conduce al paciente para el uso correcto de la invención, es una característica adicional deseable de esta invención.

Tal como se utiliza aquí, el término "un fármaco antirretroviral" o "uno o más fármacos antirretrovirales" se utiliza para denotar un solo fármaco antirretroviral, o una combinación de dos, tres, cuatro ó más de dichos fármacos antirretrovirales.

El fármaco antirretroviral puede comprender un inhibidor de la proteasa. El inhibidor de la proteasa puede comprender: lopinavir, saquinavir; ritonavir; nelfinavir; amprenavir; indinavir; nelfinavir; atazanavir; lasinavir; palinavir; tirpranavir; fosamprenavir; darunavir; o cualquier combinación de los mismos.

Por consiguiente, la composición farmaceutica oral sólida particulada puede comprender un fármaco antirretroviral, preferiblemente ritonavir, o dos fármacos antirretrovirales, preferiblemente ritonavir y lopinavir.

Sin embargo, otra clase de fármacos tales como los Inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido y nucleótido, (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de la integrasa e inhibidores de maduración se pueden utilizar como el uno o más fármacos antirretrovirales.

Cada fármaco antirretroviral puede estar dispuesto en la misma partícula, o en diferentes partículas. Por lo tanto, en un aspecto, cada partícula puede comprender el primer fármaco antirretroviral, el segundo fármaco antirretroviral y el al menos un polímero. En otro aspecto, el primer fármaco antirretroviral y el segundo fármaco antirretroviral pueden estar dispuestos en partículas separadas. Cuando los dos fármacos se encuentran en partículas separadas, el al menos un polímero está dispuesto en la partícula que comprende el primer fármaco antirretroviral, el segundo fármaco antirretroviral, o ambos.

En un aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica sólida oral particulada que comprende ritonavir puede administrarse en combinación con lopinavir.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido (NRTI). El inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido puede comprender: zidovudina; didanosina; estavudina; lamivudina; abacavir; adefovir; lobucavir; entecavir; apricitabina; emtricitabina; zalcitabina; dexelvucitabina; alovudina; amdoxovir; elvucitabina; fosfazid; racivir; estampidina; o cualquier combinación de los mismos.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótido (NtRTI). El inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos puede comprender tenofovir; adefovir; o cualquier combinación de los mismos.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleótido (NNRTI). El inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleótido puede comprender: nevirapina; rilpiverina; delaviridina; efavirenz; etravirina; o cualquier combinación de los mismos.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un inhibidor de la integrasa. El inhibidor de la integrasa puede comprender raltegravir; elvitegravir o cualquier combinación de los mismos.

Se apreciará que siempre cuando se usa el termino para un fármaco específico a lo largo de la descripción, por ejemplo, el término "ritonavir", o "lopinavir", dicho término se utiliza en un sentido amplio para incluir no sólo al "ritonavir" per se, o al "lopinavir" per se, sino también sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y complejos farmacéuticamente aceptables. Así, el significado del termino "ritonavir", como se usa en toda la memoria, también incluye, por ejemplo, solvatos de ritonavir, tales como, pero no limitados a, solvato de etanolato de ritonavir, solvato de formamida de ritonavir y solvato de formamida parcialmente desolvatado. Los términos para los otros fármacos específicos se utilizan de manera similar en un sentido amplio.

La composición farmacéutica oral sólida particulada puede comprender ritonavir en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg. Lopinavir, cuando está presente, en una cantidad de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 800 mg. Estas dosis de ritonavir y lopinavir son adecuadas tanto para los pacientes pediátricos y geriátricos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden polímeros, cargas o diluyentes, tensioactivos, potenciadores de la solubilidad, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, solubilizantes no iónicos, agentes de deslizamiento, y combinaciones de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender un polímero insoluble en agua. El polímero insoluble en agua puede comprender: un copolímero acrílico, por ejemplo, Eudragit E100 (un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo), Eudragit EPO (un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, copolímero de metacrilato butilado básico, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo), Eudragit L30D-55 (una dispersión acuosa de polímeros aniónicos con ácido metacrílico como un grupo funcional), Eudragit FS30D (una dispersión acuosa de un copolímero aniónico basado en acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico), Eudragit RL30D (un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un bajo contenido de áster de ácido metacrílico con grupos amonio cuaternario), Eudragit RS30D (un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un bajo contenido de áster de ácido metacrílico con grupos amonio cuaternario), Eudragit NE30D (una dispersión acuosa de un copolímero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo), o Acríl-Eze; un acetato de polivinilo; un derivado de celulosa tal como etilcelulosa, acetato de celulosa Aquacoat ECD (una dispersión acuosa de etilcelulosa (EC) polímero) y Aquacoat CPD (un dispersión acuosa de acetato ftalato de celulosa); o cualquiera de sus combinaciones.

La composición farmaceutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender un polímero soluble en agua. El polímero soluble en agua puede comprender: copovidona; homopolímero de N-vinil lactama o copolímero que comprende N-vinil-lactama, por ejemplo, homopolímero que consiste de ó co-polímero que comprende N-vinil pirrolidina, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), co-polímero de PVP y acetato de vinilo, co-polímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; áster de celulosa; éter de celulosa; óxido de polialquileno de alto peso molecular tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno; o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender un polímero hinchable en agua. El polímero hinchable en agua puede comprender: óxido de polietileno; poli (metacrilato de hidroxialquilo); poli (vinil) alcohol, que tiene un residuo de acetal inferior y que está reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; Carbómero Carbopol® que es un polímero de acido carboxílico; una poliacrilamida Cyanamer®; polímero de indeno-anhídrido maleico hinchable al agua; ácido acrílico Goodrich®; copolímero de injerto de almidón; Aqua Keeps® que es un polisacárido de polímero de acrilato compuesto por unidades de glucosa condensadas, tales como diester de poliglucano reticulado, y similares; resina de intercambio iónico Amberlite®; glicolato de almidón de sodio Explotab®; croscarmelosa de sodio Ac-Di-Sol®, o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un diluyente o carga. El diluyente o carga para uso en una composición farmacéutica de dosis baja de la presente invención puede comprender uno o más de: sacarosa, silicato de calcio; almidón pregelatinizado; croscarmelosa sódica; glicolato de almidón de sodio; lactosa; monohidrato de lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, b-lactosa); lactosa disponible bajo la marca Tablettose; diversos grados de lactosa disponible bajo la marca Pharmatose u otras formas comercialmente disponibles de lactosa; lactitol; sacarosa; sorbitol; manitol; dextratos; dextrinas; dextrosa; maltodextrina; croscarmelosa sódica; celulosa microcristalina silicificada; celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina disponible bajo la marca comercial Avicel); hidroxipropilcelulosa; L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida); hidroxipropil metilcelulosa (HPMC); polímeros de metilcelulosa (por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, A15C Methocel, Methocel A4M); celulosa microcristalina silicificada; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetileno; carboximetil hidroxietilcelulosa; otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz, almidón de mazorca de maíz y almidón de arroz); o cualquier mezcla de los mismos.

La composición farmaceutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un aglutinante. El aglutinante puede comprender: polivinilpirrolidona (también conocida como povidona); polietilenglicol; acacia; ácido algínico; agar; carragenano de calcio; derivados de celulosa tal como etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa o carboximetilcelulosa de sodio; celulosa microcristalina; dextrina; gelatina; goma árabe; goma guar; tragacanto; alginato de sodio; copovidona; almidones; otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas; o cualquier combinación de las mismas.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un desintegrante. El desintegrante puede comprender: crospovidona; ac-di-sol; glicolato de almidón sódico; hidroxilpropilcelulosa (HPC); HPC de baja densidad; carboximetilcelulosa (CMC); CMC de sodio; CMC de calcio; croscarmelosa sódica; carboximetil almidón; almidón de hidroxilpropilo; almidón modificado; celulosa cristalina; glicolato de almidón sódico; ácido algínico ó una sal del mismo, tal como alginato de sodio; o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un potenciador de la solubilidad. El potenciador de solubilidad puede comprender: macrogol glicérido de estearoilo; monolaurato de sorbitán (Span 20); aceite de ricino polioxilico; o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un lubricante, agente de deslizamiento y/o un anti-adherente. El agente de deslizamiento, antiadherente y/o lubricante puede comprender: ácido esteárico y sales o ásteres farmacéuticamente aceptables del mismo (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio u otra estearato metálico); talco; ceras (por ejemplo, ceras microcristalinas) y glicéridos; aceite mineral ligero; PEG; ácido de sílice o un derivado o sal del mismo (por ejemplo, silicatos, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polímeros de los mismos, crospovidona, estearato de magnesio, aluminosilicato de magnesio y/o metasilicato de aluminio y magnesio); éster de sacarosa de ácidos grasos; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado); o cualquier mezcla de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un conservador. El conservador puede comprender: ácido benzoico; ácido sórbico; butilparabeno; etilparabeno; metilparabeno; propilparabeno; benzoato de sodio; propionato de sodio; o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un edulcorante. El edulcorante puede comprender: sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo, cielamato, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, neohesperidina, neotamo, esteviósido, sucralosa, cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y similares, o combinación de los mismos.

La composición farmaceutica oral sólida particulada de la presente invención se puede administrar por vía oral a través de formas de dosis sólidas conocidas.

La composición farmacéutica oral sólida particulada puede ser proporcionada en la forma de una formulación espolvoreable. En otras palabras, la composición farmacéutica oral sólida está en una forma adecuada para administración al esparcirla sobre un elemento de consumo. La formulación particulada puede comprender una pluralidad de partículas o sub-unidades, que pueden ser proporcionados en una forma que comprende: un polvo; polvos para reconstitución; un pellet; una perla, un minitableta; píldoras; un micro-pellet; una unidad de tableta pequeña; un MUPS; tabletas recubiertas con película, comprimidos recubiertos con película, MUPS de desintegración oral, una tableta de desintegración; una tableta dispersable; un gránulo; un granulado efervescente; una microesfera; o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, la composición farmacéutica oral sólida se encuentra en forma de mini-tabletas o gránulos.

De forma acorde, cuando un paciente toma la composición oral sólida particulada sobre un elemento consumible, es preferible que el paciente no mastique o triturare la composición; en cambio, la composición debe ser tragada entera preferiblemente con el artículo consumible.

De acuerdo con la generalidad del concepto, se cree que los tamaños de partícula mayores provocan un reflejo de mascar en un paciente, y por lo tanto el tamaño de la pluralidad de partículas o sub-unidades de la composición farmacéutica oral sólida es preferiblemente lo suficientemente pequeño para evitar el reflejo de masticar de un paciente. En otras palabras, se piensa que para un paciente será más fácil ingerir un elemento consumible sobre el cual la composición oral farmaceutica sólida de la presente invención ha sido esparcida, sin masticar, si el diámetro de la pluralidad de partículas o sub-unidades es pequeño. Así, en un aspecto, el límite superior de la mediana o la media del diámetro de las partículas de la formulación particulada puede ser inferior a 2.8 mm, preferiblemente menor que 2 mm, más preferiblemente menos de 1.5 mm, y más preferiblemente menor de 1 mm. El límite inferior de la mediana o la media del diámetro de las partículas puede ser mayor que 0.2 mm, más preferiblemente 0.5 mm. Un intervalo preferido para la mediana o diámetro de partícula promedio es de 0.2 mm a 2.8 mm.

La pluralidad de partículas o sub-unidades de la composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención pueden estar encerradas en una cápsula de gelatina dura, bolsita o paquete. La cápsula puede tragarse entera o abierta. El sobre o paquete pueden ser tirados para abrirse, y su contenido esparcido sobre el artículo consumible, antes de la administración. Preferiblemente, la composición farmacéutica oral sólida de presente invención comprende mini-tabletas o gránulos llenos en una cápsula de gelatina dura, una bolsita o un paquete.

Preferiblemente, la pluralidad de partículas o sub-unidades son administradas directamente mediante su espolvoreo sobre una comida regular, que entonces puede ser consumida normalmente por el paciente, para facilidad de administración. Alternativamente, la pluralidad de partículas o subunidades puede ser administrada al esparcirlas en una bebida líquida o semisólida, tales como jugo de frutas, agua, leche, fórmulas para bebés, alimentos blandos, puré de manzana o yogur, y similares, que luego pueden ser consumidos normalmente por el paciente.

La pluralidad de partículas o sub-unidades de la presente invención tambien pueden opcionalmente ser recubiertas. Preferiblemente, la pluralidad de partículas o subunidades pueden ser recubiertas con película. Más preferiblemente, la pluralidad de partículas o subunidades pueden ser recubierta con sello y luego recubiertas con película. Alternativamente, las partículas pueden ser recubiertas con película y luego recubiertas con sello.

Tales recubrimientos tienen un número de ventajas, evitando que el uno o más los fármacos antirretrovirales sea liberado, ó interactué con el elemento consumible sobre el que es esparcido, y estas ventajas hacen las partículas recubiertas proporcionen una ventaja adicional de las composiciones de la presente invención.

Excipientes adicionales tales como polímeros formadores de película, disolventes, plastificantes, antiadherentes, opacificantes, colorantes, pigmentos, agentes antiespumantes, agentes de pulido se pueden utilizar en los recubrimientos.

Materiales formadores de sello adecuados pueden comprender: hidroxipropilmetilcelulosa (opcionalmente HPMC 6 CPS, o HPMC 6 CPS a HPMC grado 15PS); hidroxipropilcelulosa; polivinilpirrolidona; metilcelulosa; carboximetilcelulosa; hipromelosa; acacia; gelatina; o cualquier combinación de los mismos, para aumentar la adherencia y la coherencia de la capa de sello. Preferiblemente, la capa de sello comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

El componente de HPMC del revestimiento de sello, si está presente, se puede mezclar con un disolvente, en el que dicho disolvente puede comprender: acetona; cloruro de metileno; alcohol isopropílico; o cualquier combinación de los mismos. El recubrimiento de sello también puede comprender talco.

Agentes formadores de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, tales como, los derivados de alquil- o hidroalquil-celulosa solubles, tales como metilcelulosas, hidroximetilcelulosas, hidroxietil celulosas, hidroxipropilcelulosas celulosas, hidroximetiletil celulosas, hidroxipropilmetilcelulosas hidroximetiletilo, carboximetilcelulosas de sodio, derivados de celulosa insolubles tales como etilcelulosas y similares, dextrinas, almidones y derivados de almidón, polímeros basados en hidratos de carbono y derivados de los mismos, gomas naturales tales como goma arábiga, xantanos, alginatos, ácidos poliacrílicos, alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polimetacrilatos y derivados de los mismos, quitosano y sus derivados, goma laca y derivados de los mismos, ceras, sustancias grasas y cualquier mezclas o combinaciones de los mismos.

Materiales de recubrimiento enterico adecuados, incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos tales como los ftalatos de acetato de celulosa, trimelitatos de acetato de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalatos de acetato de polivinilo, polímeros de ácido metacrílico, cualquier copolímero de los mismos, cualquier mezcla de los mismos, o combinación de los mismos.

Algunos de los excipientes que se utilizan como adyuvante para el proceso de recubrimiento, incluyendo excipientes tales como plastificantes, opacificantes, antiadhesivos, agentes de pulido, y similares.

Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, glicoles de polietileno, glicoles de propileno, triacetina, citrato de trietilo, o mezclas de los mismos.

Opacificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a dióxido de titanio.

Anti-adhesivos adecuados incluyen, pero no se limitan a talco.

Agentes de pulido adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles de varios pesos moleculares o mezclas de los mismos, talco, agentes tensioactivos (monoestearato de glicerol y poloxámeros), alcoholes grasos (alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol laurílico y alcohol de miristilo) y ceras (cera carnauba, cera de candelilla y cera blanca), o mezclas de los mismos.

Los disolventes adecuados utilizados en los procesos de preparación de la composición farmaceutica oral sólida de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, etanol acidificado, acetona, diacetona, polioles, poliéteres, aceites, ésteres, cetonas de alquilo, cloruro de metileno, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la composición oral sólida particulada puede ser recubierta con sello seguido por recubrimiento con película.

La presente invención puede fabricarse a través de diversas téenicas o procesos incluyendo granulación por fusión, extrusión por fusión, secado por pulverización, evaporación de solución, mezclado directo, compresión directa, granulación en húmedo, granulación en seco, liofilización fundida, extrusión de fusión en caliente, extrusión-esferonización y similares, o sus combinaciones. Más preferiblemente, la composición farmaceutica oral sólida de la presente invención puede ser fabricada mediante extrusión por fusión.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende esparcir uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir, el proceso comprende extrusión en estado fundido que comprende las etapas: (a) preparar una masa fundida homogénea del uno o más fármacos antirretrovirales; un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; o cualquier combinación de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes; (b) enfriar la masa fundida obtenida en la etapa (a); (c) permitir que la masa fundida se enfríe hasta solidificar para obtener el material extruido; y (d) procesar el material extruido en una forma deseada.

Opcionalmente, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 200 °C típicamente aproximadamente a una temperatura que varía de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 150 °C.

La etapa (d) puede comprender la formación de la pieza extruida en una minitableta o gránulo. Alternativamente, la etapa (d) puede comprender el corte del material extruido en trozos y procesado adicional del material extruido cortado en una forma de dosificación adecuada. Alternativamente, la etapa (d) puede comprender el molido y trituración de la pieza extruida para formar gránulos.

Alternativamente, el proceso para la fabricación de la composición farmacéutica oral sólida particulada en la forma de un mini-tableta comprende además la etapa (e) de secado y lubricación de los gránulos y la compresión de los gránulos secos lubricados para formar la mini-tableta. Alternativamente, el procedimiento puede comprender además la etapa (f) de recubrimiento con sello de la mini-tableta o gránulo, o recubrimiento con película de la mini-tableta o gránulo y la etapa (g) de recubrimiento con película de la mini-tableta o gránulo recubierto con sello.

El material de recubrimiento de sello puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.

Típicamente, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa que comprende: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) CUPS a la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 15CPS.

Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención puede fabricarse mediante diversas teenicas.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir, el procedimiento comprende: (a) granular por fusión una o más mejoradores de la solubilidad y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables primero con dicho uno o más fármacos antirretrovirales en agua o cualquier otro disolvente adecuado para formar un material granulado; (b) tamizar el material granulado; (c) secar el material granulado y tamizado para formar gránulos secos; (d) lubricar los gránulos secos con uno o más lubricantes y opcionalmente uno o más otros excipientes farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente además procesar los gránulos secos lubricados.

La presente invención proporciona además un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica sólida oral particulada, el procedimiento comprende: (1) recubrir uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir, con un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hínchable en agua; un polímero insoluble en agua; o cualquier combinación de los mismos, para formar gránulos recubiertos que contienen uno o más fármacos antirretrovirales; (2) mezclar los gránulos revestidos obtenidos en la etapa (1) con uno o más excipientes farmaceuticamente aceptables; y (3) (i) llenar, con la mezcla formada en la etapa (2), una cápsula de gelatina dura, bolsa o paquete que puede ser adecuado para esparcir sobre cualquier elemento consumible por un paciente para facilitar la administración, o (ii) comprimir la mezcla formada en la etapa (2) para formar mini-tabletas con las cuáles se puede rellenar en una cápsula, sobre o paquete.

Por consiguiente, los inventores han encontrado sorprendentemente que cuando, mediante un proceso que comprende la extrusión de fusión en caliente de uno o más fármacos antirretrovirales con un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; y cualquier combinación de los mismos, los productos resultantes adquieren la propiedad de enmascaramiento del sabor en el que la relación de fármaco:polímero es de 1 :1 a 1 :6.

Se encontró sorprendentemente que, mientras lleva a cabo el proceso de extrusión por fusión, una reacción in situ ocurre el fármaco y el polímero. Esta reacción in situ conduce a una interacción iónica entre el fármaco y el polímero llevando eventualmente al enmascaramiento del sabor del producto.

En términos generales, el proceso de extrusión de fusión en caliente se lleva a cabo en extrusoras convencionales conocidas para una persona experta en la téenica. El proceso de fusión-extrusión comprende las etapas de preparar una masa fundida homogénea de los uno o más fármacos antirretrovirales, el polímero y cualquiera de los excipientes, si está presente, y enfriar la masa fundida hasta que solidifica. "Fusión" significa una transición a un estado líquido o de caucho en el que es posible para un componente ser incorporado homogeneamente en el otro. Típicamente, un componente se funde y los otros componentes se disuelven en el componente fundido, formando de esta manera una solución. La fusión por lo general consiste en calentar por encima del punto de ablandamiento del polímero. La preparación de la masa fundida puede tener lugar en una variedad de maneras. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y después se funden, o ser simultáneamente mezclados y fundidos. Usualmente, la masa fundida se homogeniza con el fin de dispersar los ingredientes activos de manera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el polímero y mezclarlo y homogeneizar los ingredientes activos.

La formación de la pieza extruida conduce a una ventaja adicional, de tal manera que la masa fundida homogénea de uno o más fármacos antirretrovirales en el polímero convierte el medicamento en su forma amorfa. Los fármacos convertidos de ese modo en su forma amorfa pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada en comparación con sus formas cristalinas. Esto es particularmente ventajoso para los fármacos cuyas formas cristalinas exhiben una pobre biodisponibilidad, tales como el ritonavir.

Por lo general, la temperatura de fusión está en el intervalo de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 200 °C, preferiblemente de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180 °C, y lo más preferiblemente de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 150 °C.

Extrusores adecuados incluyen extrusoras de un solo husillo, extrusoras de husillos engranados o tambien extrusoras de husillos múltiples, preferentemente extrusoras de doble husillo, que puede ser co-rotatorias o de contra-rotación y, opcionalmente, estar equipados con discos de amasado. Se apreciará que las temperaturas de trabajo también serán determinadas por la clase de la extrusora o el tipo de configuración que se utiliza dentro de la extrusora.

Los materiales eximidos pueden estar en forma de perlas, granulados, tubo, cadena o cilindro, y estos pueden ser transformados nuevamente en cualquier forma deseada.

El término "material extruido" tal como se utiliza aquí se refiere a soluciones de producto sólidas, dispersiones sólidas y soluciones vitrosas de uno o más de los fármacos en uno o más polímeros que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; o cualquier combinación de los mismos, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, una mezcla en polvo de los uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir, el uno o más polímeros y opcionalmente excipientes farmacéuticos son transferidos mediante un husillo rotativo de un extrusor de un solo husillo a través del cilindro calentado de un extrusor, con lo que los polvos se mezclan, y un producto de solución fundido se recoge en una cinta transportadora, donde se deja enfriar para formar un material extruido. El dar forma al material extruido puede convenientemente llevarse a cabo por un calandria con dos husillos que giran en sentido contrario con depresiones que emparejan entre sí en su superficie. Una amplia gama de formas de tableta puede lograrse mediante el uso de rodillos con diferentes formas de depresiones. Alternativamente, el material extruido se puede cortar en pedazos despues de la solidificación y se procesa adicionalmente en formas de dosificación adecuadas. Más preferiblemente, los materiales eximidos así obtenidos del proceso anterior se pueden entonces moler y triturar hasta gránulos por medios conocidos para una persona experta en la téenica.

Además, la extrusión por fusión en caliente es un proceso de fabricación rápido, continuo, sin requerimiento de secado adicional o etapas de proceso discontinuas; que proporciona poca exposición térmica de los ingrediente activos que permite el procesamiento de los principios activos sensibles al calor; las temperaturas de proceso pueden ser reducidas mediante la adición de plastificantes; y, comparativamente, se requiere menor inversión para el equipo en comparación con otros procesos. El proceso entero puede ser anhidro y el intenso mezclado y agitación de la mezcla de polvo que se producen durante el procesamiento contribuye a un material extruido homogéneo.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales, tales como ritonavir sólo, o una combinación que comprende ritonavir y lopinavir, y un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; y cualquier combinación de los mismos, que son eximidos en fusión mediante cualquier proceso como se describe en la presente, en donde la mezcla de polvos comprende uno o más fármacos antirretrovirales, dicho uno o más polímeros, y opcionalmente un excipiente que puede comprender un agente de carga y/o un saborizante. Estos son tan procesan para formar una mezcla en polvo que puede ser transferida a traves del cilindro calentado de la extrusora, más preferiblemente extrusora de un solo husillo, con lo cual la mezcla de polvo se funde y el producto en solución fundido puede ser colectado en una cinta transportadora mediante la cual se deja enfriar y se forma el material extruido. Alternativamente, el material extruido se corta en trozos después de la solidificación y puede procesarse adicionalmente en formas de dosificación adecuadas. Más preferiblemente, los materiales extruidos así obtenidos del proceso anterior se pueden moler y triturar hasta gránulos por medios conocidos para una persona experta en la téenica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende uno o más fármacos antirretrovirales y una combinación de polímeros que comprende: un polímero soluble en agua y un polímero insoluble en agua; un polímero soluble en agua y un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua y un polímero hinchable en agua; o un polímero hinchable en agua, un polímero soluble en agua y un polímero insoluble en agua, que son extruidos por fusión mediante cualquier proceso como se describe en la presente, en donde la mezcla en polvo comprende uno o más fármacos antirretrovirales, preferiblemente ritonavir solo, o una combinación de ritonavir y lopinavir, y al menos un polímero, y opcionalmente comprende además al menos uno o más excipientes.

Estos son procesados para formar una mezcla en polvo que puede ser transferida a traves del cilindro calentado de la extrusora, con lo que la mezcla en polvo se funde y el producto de solución fundido se colecta en una cinta transportadora mediante la cual se deja enfriar y formar el material extruido. Alternativamente, el material extruido se puede cortar en pedazos después de la solidificación y se procesa adicionalmente en formas de dosificación adecuadas. Más preferiblemente, los materiales extruidos así finalmente obtenidos del proceso anterior se muelen y trituran a continuación y se muele hasta gránulos por medios conocidos para una persona experta en la téenica.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede comprender además un plastificante. El plastificante se puede incorporar en la composición, dependiendo del polímero y los requisitos del proceso. El plastificante, de manera ventajosa, cuando se utiliza en el proceso de extrusión de fusión en caliente, puede disminuir la temperatura de transición vitrea del polímero. El plastificante también puede ayudar en la reducción de la viscosidad de la masa fundida de polímero y de ese modo permitir menor temperatura de procesamiento y torque del extrusor durante la extrusión de fusión en caliente. El plastificante puede comprender: monolaurato de sorbitán (Span 20); monopalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; monoisoestearato sorbitán; un plastificante tipo éster de citrato, tal como citrato de trietilo o ftalato de citrato; propilenglicol; glicerina; polietilenglicol de bajo peso molecular; triacetina; sebacato de dibutilo; sebacato tributilo; dibutiltartrato; ftalato de dibutilo y similares; o cualquier combinación de los mismos. El plastificante puede estar presente en una cantidad que varía de 0% a 10% en peso de polímero.

En un aspecto, la presente invención puede ser formulada para pacientes pediátricos. Desde el punto de vista de la aceptabilidad del paciente pediátrico, el agente de carga, cuando está presente en la composición farmaceutica oral sólida, puede comprender: un sacárido, tal como un monosacárido, un disacárido, un polisacárido y similares, o cualquier combinación de los mismos; un alcohol de azúcar, tal como arabinosa, lactosa, dextrosa, sacarosa, fructosa, maltosa, manitol, eritritol, sorbitol, xilitol, lactitol y similares, o cualquier combinación de los mismos; o una combinación de un sacárido y un alcohol de azúcar. Alternativamente, el agente de carga puede comprender: celulosa en polvo; una celulosa microcristalina; un azúcar purificada; un derivado de azúcar; o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el agente de carga comprende azúcar purificada.

Por consiguiente, la composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede incorporar además saborizantes farmacéuticamente aceptables. Los saborizantes farmacéuticamente aceptables pueden comprender: ácido cítrico; ácido tartárico; ácido láctico; un saborizante natural y similares; o cualquier combinación de los mismos.

En un aspecto adicional, la composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más fármacos antirretrovirales en nano-tamaño. Preferiblemente, los ingredientes farmacéuticos activos tienen tamaño medio o la mediana de partícula inferior a aproximadamente 2000 nm, preferiblemente menos de aproximadamente 1000 nm, más preferiblemente menos de 800 nm, y lo más preferiblemente menos de 500 nm. El tamaño medio o la mediana de partícula es mayor que 50 nm, más preferiblemente mayor que 100 nm, más preferiblemente mayor que 200 nm.

El nano-dimensionamiento de fármacos pobremente solubles en agua ó hidrófobos generalmente implica la producción de nano-cristales del fármaco a través de cualquiera de precipitación química (teenología de abajo hacia arriba) o desintegración (tecnología de arriba hacia abajo). Diferentes métodos pueden ser utilizados para reducir el tamaño de partícula de los fármacos hidrófobos o pobremente solubles en agua. [Huabing Chen et al., discusses the varíous methods to develop nano-formulations in “Nanonization strategies for pooríy water-soluble drugs,” Drug Discovery Today, Volume 00, NumberOO, March 2010] El nano-dimensionamiento conduce a un aumento en la exposición del área de superficie de las partículas que lleva a un aumento en la velocidad de disolución.

Las nanopartículas de la presente invención pueden ser obtenidas cualquiera de los procesos tales como, pero no limitados a: molienda; precipitación; homogeneización; homogeneización a alta presión; secado por pulverización por congelación; uso de la tecnología de fluidos supercríticos; técnica de evaporación doble emulsión/disolvente; el uso de tecnología PRINT; condensación térmica; ultra-sonicación; o cualquier combinación de los mismos.

En consecuencia, el proceso de molienda puede comprender la dispersión de partículas del fármaco en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es pobre soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula del fármaco hasta el tamaño de partícula medio efectivo deseado.

En consecuencia, el proceso de precipitación puede implicar la formación de nanopartículas de fármaco cristalinas o semi-cristalinas por nucleación y el crecimiento de cristales de fármaco. En un procedimiento típico, las moleculas de fármaco se disuelven primero en un disolvente orgánico apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano o N-metil-2-pirrolidona a una concentración súper saturación para permitir la nucleación de las semillas del fármaco. Los nano-cristales del fármaco se forman entonces mediante la adición de la mezcla orgánica a un antidisolvente, tal como agua, en presencia de un estabilizante, tal como un agente tensioactivo. La elección del disolvente, estabilizador y el proceso de mezclado son factores clave para controlar el tamaño y la estabilidad de los nano-cristales de fármaco.

En consecuencia, el proceso de homogeneización puede implicar pasar una suspensión del fármaco cristalino y un estabilizador a través de la abertura estrecha de un homogeneizador a alta presión (que puede estar dentro del intervalo de 500 -2000 bar). La presión crea poderosas fuerzas disruptivas, como la cavitación, la colisión y el cizallamiento que puede desintegrar las partículas gruesas a las nanopartículas.

En consecuencia, el proceso de homogeneización a alta presión puede comprender presuspender fármacos (que contiene partículas de fármaco en el intervalo de micrómetros) al someter el fármaco a la molienda de chorro de aire en presencia de una solución acuosa de tensioactivo. La pre-suspensión puede entonces ser sometida a homogeneización a alta presión en el que pasa a través de un espacio homogeneizador muy pequeño de alrededor de 25 mm, lo que conduce a una alta velocidad de corriente. La homogeneización a alta presión se basa en el principio de cavitación (es decir, la formación, el crecimiento y colapso implosivo de burbujas de vapor en un líquido).

En consecuencia, el proceso de secado por pulverización-congelación implica la atomización de una solución acuosa del fármaco en una cámara de pulverización lleno de un líquido criogenico (nitrógeno líquido) o refrigerante de hidrocarburo halogenado, tal como un clorofluorocarbono o un fluorocarbono. El agua se elimina por sublimación después de que las gotas de líquido se solidifican.

En consecuencia, el proceso de la teenología de fluido supercrítico implica la cristalización controlada de fármaco a partir de la dispersión en fluidos súper críticos, tales como dióxido de carbono.

En consecuencia, el proceso de la técnica doble de evaporación emulsión/disolvente puede implicar la preparación de una emulsión aceite/agua (o/w) emulsión con la posterior eliminación de la fase de aceite a través de la evaporación. La emulsión puede ser preparada mediante la emulsión de la fase orgánica que contiene el fármaco, polímero y disolvente orgánico en una solución acuosa que contiene un emulsionante. El disolvente orgánico se difunde fuera de la fase de polímero y dentro de la fase acuosa, y luego se evapora, formando nanopartículas poliméricas cargadas con fármaco.

En consecuencia, el proceso PRINT (replicación de partículas en plantillas no-humectantes) puede implicar la utilización de un molde fluoro polimérico de baja energía superficial que permite litografía de impresión de alta resolución, para fabricar una variedad de partículas orgánicas. La tecnología PRINT puede manipular con precisión el tamaño de las partículas del fármaco que van desde 20 nm a más de 100 nm.

En consecuencia, el proceso de condensación termica puede implicar el uso de un generador de aerosol capilar (CAG) para producir condensación de alta concentración de tamaños submicrométrico a micrométrico de aerosoles de tamaño a partir de soluciones de fármacos.

En consecuencia, el proceso de ultra-sonicación implica la aplicación de ultrasonidos durante la síntesis o precipitación de partículas, lo que conduce a partículas más pequeñas de fármaco y una mayor uniformidad de tamaño.

En consecuencia, el proceso de secado por pulverización puede implicar el suministro de una solución de alimentación a temperatura ambiente y bombearlo a través de una boquilla donde es atomizado por la boquilla de gas. La solución atomizada es entonces secada por el gas de secado precalentado en una cámara especial para eliminar la humedad de agua del sistema, formando así las partículas secas del fármaco.

En un aspecto preferido de la presente invención, el uno o más fármacos antirretrovirales molidos a tamaño nanométrico se pueden obtener por nano-molienda de los uno o más fármacos antirretrovirales con al menos un estabilizador de superficie, al menos un agente de viscosidad y al menos un polímero.

La composición farmacéutica oral sólida particulada de la presente invención puede ser fabricada por cualquiera de los procesos como se describe anteriormente.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH, el método comprende administrar una composición farmacéutica oral sólida.

La presente invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica oral sólida particulada en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH de un paciente.

Los siguientes ejemplos son para fines de ilustración de la invención solamente y no se pretende en modo alguno limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 Proceso: (1) Se preparó una mezcla seca de lopinavir, ritonavir, dióxido de silicio coloidal. (2) monolaurato de sorbitán se añadió sobre la copovidona en un granulador adecuado por separado para formar la premezcla de polímero. (3) La mezcla seca obtenida en la etapa (1) y la etapa (2) se mezcló en un granulador adecuado, seguido de extrusión en estado fundido (caliente). (4) Dióxido de silicio coloidal se mezcló con los gránulos secos y se lubrica mediante el uso de estearil fumarato de sodio. (5) Los gránulos lubricados se comprimieron en mini-tabletas. (6) Los mini-tabletas comprimidas se recubrieron con una solución de recubrimiento de sello. (7) Los mini-tabletas obtenidas en el paso (6) se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo 2 Proceso: 1. Se preparó una mezcla en seco de ritonavir, dióxido de silicio coloidal y Eudragit. 2. La mezcla seca obtenida en el paso (1) se extruyó utilizando la teenica de extrusión de fusión en caliente. 3. Los materiales eximidos obtenidos en la etapa (2) fueron dimensionados y tamizados para formar gránulos. 4. Los gránulos obtenidos en la etapa (3) se mezclaron con dióxido de silicio coloidal y azúcar.

Ejemplo 3 Proceso: 1. Se preparó una la mezcla en seco de ritonavir, dióxido de silicio coloidal, azúcar y Eudragit. 2. La mezcla en seco obtenida en el paso (1) se extruyó utilizando la téenica de extrusión de fusión en caliente. 3. Los materiales extruidos en la etapa (2) fueron dimensionados y se tamizaron para formar gránulos. 4. Los gránulos obtenidos en la etapa (3) se mezclaron añadiendo dióxido de silicio coloidal.

Ejemplo 4 Proceso: 1. Se preparó una mezcla en seco de ritonavir, dióxido de silicio coloidal, sacarosa, sacarina sódica, copolímero de metacrilato butilado básico y ácido esteárico. 2. La mezcla en seco obtenida en el paso (1) se extruyó utilizando la téenica de extrusión de fusión en caliente. 3. Los materiales eximidos obtenidos en la etapa (2) fueron dimensionados y tamizados para formar gránulos. 4. Los gránulos obtenidos en la etapa (3) se mezclaron añadiendo dióxido de silicio coloidal. 5. Los gránulos mezclados obtenidos en la etapa (4) se usaron para rellenar cápsulas.

Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que diversas sustituciones y modificaciones pueden hacerse a la invención descrita en el presente documento sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos descritos en el presente documento pueden ser hechas por los expertos en la teenica, y tales modificaciones y variaciones se consideran caen dentro del alcance de la invención.

Debe ser entendido que la fraseología y terminología aquí utilizada es para el propósito de descripción y no deben considerarse como limitante. El uso de los términos "incluye", " comprende" "ó " tiene" y variaciones de los mismos en la presente memoria significa que abarca los elementos listados a partir de los mismos y sus equivalentes así como otros elementos adicionales.

Cabe señalar que, tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" incluye un único excipiente así como dos o más excipientes diferentes, y similares.

Se apreciará que la invención puede ser modificada dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral sólida particulada, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas, la pluralidad de partículas comprende un primer y un segundo fármaco antirretroviral y al menos un polímero, en el que el primer fármaco antirretroviral comprende ritonavir.

2. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 1 , caracterizada porque el ritonavir se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, enantiómero farmacéuticamente aceptable, derivado farmacéuticamente aceptable, polimorfo farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el ritonavir se proporciona como un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizada porque el ritonavir se proporciona como su solvato etanolato, solvato formamida o solvato formamida parcialmente desolvatado.

5. Una composición farmaceutica oral sólida particulada según cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el segundo fármaco antirretroviral comprende un inhibidor de la proteasa; un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido; un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucléotido; un inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleósido; un inhibidor de la integrasa; un inhibidor de la maduración; o cualquier combinación de los mismos.

6. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 5, caracterizada porque el inhibidor de la proteasa comprende saquinavir; nelfinavir; amprenavir; lopinavir, indinavir; nelfinavir; atazanavir; lasinavir; palinavir; tirpranavir; fosamprenavir; darunavir o cualquier combinación de los mismos.

7. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 5 o 6, caracterizada porque el inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido comprende zidovudina; didanosina; estavudina; lamivudina; abacavir; adefovir; lobucavir; entecavir; apricitabina; emtricitabina; zalcitabina; dexelvucitabina; alovudina; amdoxovir; elvucitabina; fosfazid; racivir; estampidina; o cualquier combinación de los mismos.

8. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 5, 6 ó 7, caracterizada porque el inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótido comprende tenofovir y/o adefovir.

9. Una composición farmaceutica oral sólida particulada según la reivindicación 5, 6, 7 u 8, caracterizada porque el inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleótido comprende nevirapina; rilpiverina; delaviridina; efavirenz; etravirina; o cualquier combinación de los mismos.

10. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada porque el inhibidor de la integrasa comprende raltegravir y/o elvitegravir.

11. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada porque el saquinavir; nelfinavir; amprenavir; lopinavir, indinavir; nelfinavir; atazanavir; lasinavir; palinavir; tirpranavir; fosamprenavir; darunavir; zidovudina; didanosina; estavudina; lamivudina; abacavir; adefovir; lobucavir; entecavir; apricitabina; emtricitabina; zalcitabina; dexelvucitabina; alovudina; amdoxovir; elvucitabina; fosfazid; racivir; estampidina; tenofovir; adefovir; nevirapina; rilpiverina; delaviridina; efavirenz; etravirina; raltegravir o elvitegravir se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable, hidrato farmacéuticamente aceptable, éster farmacéuticamente aceptable, enantiómero farmacéuticamente aceptable, derivado farmacéuticamente aceptable, polimorfo farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o complejo farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una composición farmaceutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el segundo fármaco antirretroviral comprende lopinavir.

13. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para pacientes geriátricos, caracterizada porque comprende ritonavir y lopinavir.

14. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para pacientes pediátricos, caracterizada porque comprende ritonavir y lopinavir.

15. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende ritonavir en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg.

16. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada porque comprende lopinavir en una cantidad de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 800 mg.

17. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque cada partícula comprende el primer fármaco antirretroviral, el segundo fármaco antirretroviral y el al menos un polímero.

18. Una composición farmaceutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el primer fármaco antirretroviral y el segunda fármaco antirretroviral están dispuestas en partículas separadas.

19. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque el al menos un polímero está dispuesto en la partícula que comprende el primer fármaco antirretroviral.

20. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, caracterizada porque al menos un polímero está dispuesto en la partícula que comprende el segundo fármaco antirretroviral.

21. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el al menos un polímero comprende un polímero insoluble en agua.

22. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada porque el polímero insoluble en agua comprende: un copolímero acrílico; un acetato de polivinilo; un derivado de celulosa, tal como etilcelulosa o acetato de celulosa; o cualquier combinación de los mismos.

23. Una composición farmaceutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el al menos un polímero comprende un polímero soluble en agua.

24. Una composición farmacéutica oral sólida particulada según la reivindicación 23, caracterizada porque el polímero soluble en agua comprende: copovidona; un homopolímero de una N-vinil lactama, tal como N-vinil-pirrolidona o N-vinil-pirrolidina; un copolímero que comprende N-vinil lactama, tal como N-vinil-pirrolidona o N-vinil-pirrolidina; polivinilpirrolidona (PVP); un copolímero de PVP y acetato de vinilo; un co-polímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; un éster de celulosa; un éter de celulosa; un óxido de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno; o cualquier combinación de los mismos.

25. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el al menos un polímero comprende un polímero hinchable en agua.

26. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el polímero hinchable en agua comprende: un óxido de polietileno; un poli (metacrilato de hidroxialquilo); un poli (vinil) alcohol que tiene un residuo acetal bajo y que es reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído; una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa; un polímero de ácido carboxílico; una poliacrilamida; un polímero de anhídrido maleico-indeno hinchable en agua; un ácido poliacrílico; un copolímero de injerto de almidón; un polisacárido de polímero de acrilato que comprende una unidad de glucosa condensada, tales como diester de poliglucano reticulado; una resina de intercambio de iones; un glicolato de almidón de sodio; croscarmelosa de sodio, o cualquier combinación de los mismos.

27. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque tiene una relación de la ritonavir y el segundo fármaco antirretroviral respeto al polímero en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6 en peso.

28. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la composición tiene una propiedad de enmascaramiento del sabor.

29. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la pluralidad de partículas se proporciona en una forma de dosificación que comprende: polvos, polvos para reconstitución, pellets, perlas, mini-tabletas, tabletas recubiertas con película, MUPS, MUPS de desintegración oral, píldoras, micro-pellets, pequeñas unidades de tabletas, MUPS, tabletas de desintegración, tabletas dispersables, cápsulas, gránulos, gránulos efervescentes, sobres o cualquier combinación de los mismos.

30. Una composición farmaceutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente caracterizada porque comprende además uno o más excipientes que comprenden plastificantes, cargas o diluyentes; tensioativos; potenciadores de la solubilidad; desintegrantes; aglutinantes; lubricantes; solubilizantes no iónicos; deslizantes; o cualquier combinación de los mismos.

31. Una composición farmacéutica oral sólida particulada caracterizada porque comprende ritonavir y lopinavir; y al menos un polímero que comprende: un polímero soluble en agua; un polímero hinchable en agua; un polímero insoluble en agua; o cualquier combinación de los mismos.

32. Una composición farmacéutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la pluralidad de partículas se proporcionan con un recubrimiento de película; con un recubrimiento de película y un recubrimiento de sello externo a la capa película; o con una capa de sello y una capa de película externa al recubrimiento de sello.

33. Una composición farmaceutica oral sólida particulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque la pluralidad de partículas se encuentran sin recubrir.

34. Un kit caracterizado porque comprende una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se define en cualquier reivindicación precedente, el kit comprende además instrucciones para la administración.

35. Un proceso para preparar una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, el procedimiento estando caracterizado porque comprende la extrusión de fusión en caliente del primer y el segundo fármacos antirretrovirales para formar un material extruido, a continuación, formular el material extruido en la pluralidad de partículas, y combinar la pluralidad de partículas para proporcionar la composición oral sólida.

36. Un proceso según la reivindicación 35, caracterizada porque el primer y el segundo fármacos antirretrovirales se mezclan con el al menos un polímero antes de la etapa de extrusión de fusión en caliente.

37. Un proceso según la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque comprende preparar una masa fundida sustancialmente homogénea del primer y segundo fármacos antirretrovirales y opcionalmente uno o más excipientes, extruir la masa fundida, y enfriar la masa fundida hasta que solidifica, en el que la masa fundida se forma preferiblemente a una temperatura sustancialmente de 50 °C a sustancialmente 200 °C, y en el que la masa fundida extruida enfriada se procesa preferentemente en dicha pluralidad de partículas.

38. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 35, 36 o 37, caracterizado porque el primer y el segundo fármacos antirretrovi rales, el al menos un polímero, y opcionalmente el uno o más excipientes se procesan para formar una mezcla en polvo, que se transfiere a traves del cilindro calentado de una extrusora, con lo cual la mezcla de polvo se funde y un producto de solución fundida se forma, el cual se deja enfriar para formar el material extruido.

39. Un proceso para preparar una composición farmacéutica oral sólida particulada que comprende una pluralidad de partículas, la pluralidad de partículas comprende un primer y un segundo fármaco antirretroviral, en el que el primer fármaco antirretroviral comprende ritonavir, el procedimiento estando caracterizado por comprende: (a) granular por fusión uno o más mejoradores de la solubilidad y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con él o cada uno de los fármacos en agua purificada para formar un material granulado; (b) tamizar el material granulado; (c) secar el material granulado y tamizado para formar gránulos secos; (d) lubricar los gránulos secos con uno o más lubricantes y uno o más segundos excipientes farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente, procesar los gránulos secos lubricados para proporcionar la forma de dosificación.

40. Un método de tratamiento de infección por VIH o SIDA mediante la administración de una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 33 a un paciente en necesidad del mismo.

41. Una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para uso en el tratamiento de una infección por VIH o el SIDA.

42. El uso de una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de una infección por VIH o SIDA.

43. Una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se describe sustancialmente en la presente, con referencia a uno cualquiera de los ejemplos.

44. Un proceso para preparar una composición farmacéutica oral sólida particulada tal como se describe sustancialmente en la presente memoria, con referencia a cualquiera de los ejemplos.