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MX2014008957A - Pirano y furanoquinolinas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Pirano y furanoquinolinas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos.

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Publication number
MX2014008957A
MX2014008957A MX2014008957A MX2014008957A MX2014008957A MX 2014008957 A MX2014008957 A MX 2014008957A MX 2014008957 A MX2014008957 A MX 2014008957A MX 2014008957 A MX2014008957 A MX 2014008957A MX 2014008957 A MX2014008957 A MX 2014008957A
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MX
Mexico
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quinoline
hydrochloride
hexahydro
cyclohexyl
4asr
Prior art date
Application number
MX2014008957A
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English (en)
Inventor
José-Luis Diaz-Fernández
Ute Christmann
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas pirano y furanoquinolinas sustituidas que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de las mismas, a composiciones que las comprenden, y a su uso como medicamentos.

Description

P1RANO Y FURANOQUINOLINAS SUSTITUIDAS, SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas pirano y furanoquinolinas sustituidas que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1 , así como al procedimiento para la preparación de las mismas, a composiciones que las comprenden, y a su uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada enormemente en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (?), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biología y función de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1 , 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.
"El/los receptor(es) sigma" tal como se usa en esta solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de receptores de opioides, NMDA, dopaminérgicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos (G. Ronsisvalle et al. Puré Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001 )).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (D-1 ), y tiene afinidad micromolecular por el sitio sigma 2 (D-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovarios, testículos, placenta, glándula suprarrenal, bazo, hígado, riñon, tubo digestivo) así como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases más tempranas, y está implicado aparentemente en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos farmacéuticos, tal como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interés en farmacología en vista de su posible papel fisiológico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adicción, amnesia, depresión, esquizofrenia, estrés, neuroprotección y psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J. . et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 21 1-218].
El receptor sigma-2 también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñon). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en orgánulos que almacenan calcio, tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos orgánulos. Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales y/o en la inducción de la apoptosis.
Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión de ARNm de p-glicoproteína, de modo que pueden ser potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que agonistas de los receptores sigma-2 inducen la apoptosis en líneas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplásicos comunes que dañan el ADN. Además, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos a concentraciones en las que el agonista no es citotóxico. Por tanto, pueden usarse agonistas de receptores sigma-2 como agentes antineoplásicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtóxicas en combinación con otros agentes antineoplásicos para revertir la resistencia al fármaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplásico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha encontrado que antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes debido a tratamiento crónico de psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 también parecen desempeñar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podría ser útil.
No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por sitios sigma incluyen modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quihon, R. ef al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han dado a entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalémicos de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.
También se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 así como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacológica sobre receptores sigma.
El documento WO2009071657 también notifica compuestos triazólicos tricíclicos que tienen buena actividad frente a receptores sigma.
Aunque, se han dado a conocer algunas pirano y furanoquinolinas en la técnica anterior, por ejemplo, por Schiemann K. et al [documento WO200506735; Bioorganic & Medicinal Chemistry letters (2010), 20(5):1491-1495], Zhou Z. et al. [European Journal of Organic Chemistry (2007), (31):5265-5269], More S.V. et al [Synlett (2006), (9): 1399-1403] o Katritzky A.R. et al [Journal of Organic Chemistry (1997), 62(23):8210-8214] ninguna de estas referencias dan a conocer las pirano y furanoquinolinas de la presente invención. Además ninguna de estas referencias sugiere que las pirano y furanoquinolinas pueden ser activas frente a receptores sigma.
No obstante, existe todavía una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de "conversión en fármaco", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Específicamente, es un objeto de la presente invención pirano y furanoquinolinas novedosas de fórmula general (I): (l) Otro objeto de la invención es los diferentes procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Otro objeto de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general I para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados mediados por receptores sigma, especialmente enfermedades o estados mediados por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o estados mediados por el receptor sigma para los que los compuestos de la invención son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invención son muy buenos ansiolíticos e inmunosupresores y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
También son un objeto de la invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula general (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar adaptadas con el fin de administrarse mediante cualquier vía de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, tal como por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede estar adaptada para la aplicación tópica o sistémica, particularmente para la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en primer lugar a un compuesto de fórmula general (I): ) en la que Ri es un cicloalquilo C3-9 saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; un radical alifático CMO ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; o -CH2R5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; -NO2; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6¡ -CN; un radical alifático CMO ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo C3-9 saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un arilo sustituido o no sustituido; -NHC(O)NHR7; -NHC(S)NHR7; -C(0)OR8; -OR9; -NRi0C(O)R ; -SR12; -C(0)NR13Ri4; -S02NR15Ri6 o halógeno R5 a R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; un radical alifático C-MO ramificado o no ramificado, saturado o ¡nsaturado opcionalmente al menos monosustituido; arilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; R13 a Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno; un radical alifático Ci.io ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; arilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo C3-g sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o R-13 a Ri6 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo C3.Q que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; n es 0 ó 1 ; con la condición de que al menos uno de R3 o R4 sea siempre diferente de hidrógeno y con la condición de que cuando R1 es ciclohexilo, pirrolidina sustituida o tetrahidrofurano no sustituido, si R3 o R4 están en la posición 8 cuando n=0 o en la posición 9 cuando n=1 , éstos no son tere-butilo, o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Halógeno" o "halo" tal como se les hace referencia en la presente invención representan flúor, cloro, bromo o yodo.
Radicales alifáticos CMO, tal como se les hace referencia en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifáticos insaturados, tal como se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, butenilo, butinilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferidos para radicales alifáticos, según la presente invención, son un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-9, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R\ -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado.
Radicales alquilo, tal como se les hace referencia en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos. El alquilo tal como se expresa en la presente invención significa un radical alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Radical cicloalquilo C3-9, tal como se le hace referencia en la presente invención, se entiende que significa hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos), que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un átomo de carbono puede reemplazarse por un heteroátomo, preferiblemente S, N u O. Sin embargo, cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroátomos en el anillo también se encuentran en particular bajo el término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Ejemplos para radical cicloalquilo incluyen preferiblemente pero no se restringen a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, noradamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-tiopirano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Radicales cicloalquilo C3-g, tal como se define en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos mediante sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo Ci-4, un grupo alcoxilo Ci-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R\ -SR', -SOR', -S02R', -NHR', -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical arilo, tal como se le hace referencia en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en uno sólo de los anillos. Estos radicales pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxilo Ci-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=0)R', -SR', -SOR', -S02R', -N(C=0) OR', -NHR', -NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se restringen a fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o radicales antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define lo contrario.
Un radical heteroarilo, se entiende que significa sistemas de anillos heterocíclicos que tienen al menos un anillo aromático y pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R\ SR', SOR', S02R', NHR', NR'R" mediante lo cual R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo Ci-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se restringen a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1 ,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillos está unido a otro anillo o sistema de anillos, mediante lo cual los términos "anillado" o "anelado" los usan también los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.
La expresión "sistema de anillos" según la presente invención se refiere a sistemas de anillos que comprenden sistemas de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que están opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden estar condensados con otros sistemas de anillos carbocíclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
Radicales/grupos ciclilo o sistemas cíclicos tal como se define en la presente invención comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que contengan opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo y que estén opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo o sistemas cíclicos comprenden preferiblemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
Radicales/grupos heterociclilo o sistemas heterocíclicos, tal como se define en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillos carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos que estén opcionalmente al menos monosustituidos y que contengan al menos un heteroátomo como miembro de anillo. Heteroátomos preferidos para estos grupos heterociclilo son N, S u O. Sustituyentes preferidos para radicales heterociclilo, según la presente invención, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxilo C1-6.
El término "sal" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que éste asume una forma iónica o está cargado y acoplado con un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Por esto deben entenderse también los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que están complejados a través de interacciones iónicas.
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como sal (tal como se definió anteriormente) formada o bien con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos e inorgánicos que se toleran fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se toleran fisiológicamente, especialmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
El término "solvato" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto tiene unida a través de un enlace no covalente otra molécula (los más probable un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se producirían fácilmente por el experto en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos de la invención: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto de activación dado se conocen por los expertos en la técnica y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. Particularmente profármacos preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a especies originales.
En una realización preferida particular de la invención Ri es ciclopropilo, adamantilo o un grupo con la siguiente fórmula: en la que X representa un -CH2-, -O-, -NR17- o -S- y m=0 ó 1 , siendo R17 un alquilo C1-6, un bencilo o un hidrógeno.
En otra realización preferida de la invención R2 es hidrógeno o un alquilo Ci-6. En otra realización preferida de la invención R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -NO2; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6; -CN; un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; -NHC(O)NHR7; -C(O)OR8; -OR9; -SR 2; -S02NR15Ri6 o un grupo seleccionado de: en los que R representa independientemente un hidrógeno; alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, un -OH o un halógeno y en los que m=0 ó 1 y p=3 ó 4.
La realización preferida de la invención comprende compuestos de fórmula (I) en la que Ri es ciclopropilo; adamantilo; o el siguiente grupo: en el que X representa un -CH2-, -O-, -NH-, -NR17- o -S- y m=0 ó 1 siendo R17 un alquilo Ci_6 o un hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -NO2; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6; -CN; un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; -NHC(O)NHR7; -C(O)OR8; -OR9; -SR12; -SO2NR15 16 o un grupo seleccionado de: en los que R representa independientemente un hidrógeno; alquilo C-i-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un -OH o un halógeno y en los que m=0 ó 1 y p=3 ó 4.
Los compuestos de la invención están preferiblemente en forma neutra, en forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros y/o en cualquier proporción de mezclado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de isómero cis o de isómero trans de manera correspondiente a: forma trans forma cis Una realización preferida se representa por el compuesto de fórmula general (I) en forma de isómero cis.
En variantes preferidas de la invención, los ligandos sigma de fórmula (I) se seleccionan de: • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohex¡l- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-p¡rano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)urea; • clorhidrato de N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)pentanamida; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-c¡clohexil-N-ciclopropil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-9-(isopentiloxi)- 3,4,4a, 5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2- c]quinolin-10-amina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(trifluorometoxi)-3,4,4a, 5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-8-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9- carboxilato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-etilo; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2- c]quinolin-9-ol; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-10-nitro-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-metoxi-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-(trifluorometoxi) 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(trifluorometiltio) 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-p¡rano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-metil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-fluoro-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-isopropil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-7-(trifluorometoxi)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 0bSR*)-9-butil-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5,9-diciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-fenoxi-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)- 3,4,4a,5,6,10b-hexah¡dro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohex¡l-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-propoxi-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-propoxi-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(isopentiloxi)-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-ciclohex¡l-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8- carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-propilo; • clorhidrato de 4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinol¡n-8- carboxilato de (3aSR*,4SR*,9bSR*)-propilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-fenil-3,4,4a)5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(trifluorometoxi)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3)4,4a,5,6,10b-hexah¡dro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)acetamida; • clorhidrato de N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohex¡l-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-il)acetamida; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-propilo; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohexil-6-fluoro- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(2-morfolinoetoxi)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohexil-7-fluoro- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-fenil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil-8-fluoro- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-nitro-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-yodo-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-8- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin- 0-carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-etilo; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-butoxi-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4aI5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)benzamida; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-fenoxi-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-etil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-fenoxi-5-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-riexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-metilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(4-clorofenoxi)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-fenoxi-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-p-tolil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4)4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)fenol; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a, 5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; . clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(piper¡din-1-ilsulfonil)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-pentil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-c¡clohexil-9-morfolino-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinol¡na; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-adamantil-9-fenoxi-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinol¡na; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(2-clorofenoxi)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*)10bSR*)-5-ciclohexil-9-(2-morfolinoetoxi)-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-adamantil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin- 9- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-propilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-7-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2- c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-metilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-etilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-fenoxi-5-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclopentil-7-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2- c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-metilo; • clorhidrato de 5-ciclopentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-p¡rano[3,2-c]quinolin- 8-carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 5-ciclopentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin- 10- carboxilato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 4-ciclopentil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-7- carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; • clorhidrato de 4-ciclopentil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-9- carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; • clorhidrato de 1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)-3-ciclopropiltiourea; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-3,4,4aI5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carbonitrilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-(piperidin-1-ilsulfonil)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclopentil-8-(piperidin-1-ilsulfonil)-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-N,N-dimetil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-N,N-dietil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-ol; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-pentil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-pentil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-clorofenoxi)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-clorofenoxi)-4-ciclohexil- 2,3I3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(benciloxi)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-N-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H- pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(4-fluorobenciloxi)- 3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(4-fluorobenciloxi)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(3,4-diclorofenoxi)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(3,4-diclorofenoxi)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8- carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-pentil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(2-clorofenoxi)-4-ciclohexil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-N-fenil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-amina¡ • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-etoxi-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-il)benzamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5-(piperidin-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-6-(isopentiloxi)-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-morfolino-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-metoxi-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-(isopentiloxi)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 3-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b- hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-iloxi)propan-1 -amina; • clorhidrato de 1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)-3-(2,3-diclorofenil)urea; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-metox¡-5-(1-fenetilpiperidin-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-(4-clorobencil)piperidin-4-il)-9- metox¡-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-etilpiperidin-4-il)-9-(isopentiloxi)- 3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-iloxi)butan-1 -amina; • clorhidrato de 3-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-iloxi)propan-1-amina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(metiltio)-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aS,5R,10bS)-9-(isopentiloxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-6-metil-3,4,4a,5,6,10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-6-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro- 2H-pirano[3,2-c]quinolina. o sus profármaco, solvatos, estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por tanto, cualquier dado compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, y mezclas de los mismos. Asimismo, estereoisomerismo o isomerismo geométrico respecto al doble enlace también es posible, por tanto en algunos casos la molécula podría existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propio estereoisomerismo, que podría ser el mismo que, o diferente a, el estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en la otra. Los pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, también se entiende que los compuestos de la invención incluyen formas marcadas isotópicamente es decir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma sustancialmente pura o farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo ningún material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacológica son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Una realización específica de la invención es aquélla en la que las pirano o furanoquinolinas de la invención representan un compuesto con la fórmula general (la) o (Ib): en las que los diferentes sustituyentes tienen los mismos significados expresados anteriormente.
Una realización específica adicional de la invención se proporciona cuando las pirano o furanoquinolinas de la invención se representan por la fórmula general (Id): De nuevo los sustituyentes son tal como se expresó anteriormente.
Otra realización específica es aquélla en la que los compuestos de la invención tienen la fórmula general (le): (le) Teniendo los sustituyentes el mismo significado que para los compuestos de fórmula general (I).
En otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de fórmula general (I). Varios procedimientos se han desarrollado para obtener todos los derivados de compuesto de la invención, en el presente documento los procedimientos se explicarán a continuación en los métodos A a D.
METODO A Se describe un procedimiento para obtener compuestos de fórmula (la) y (Ib) como mezcla racémica cuando R2 es H en el compuesto de fórmula general I: (la) (Ib) en las que Ri , R3, R4 y n tienen el mismo significado de los compuestos de fórmula (I), comprendiendo el procedimiento la reacción de múltiples componentes en un disolvente orgánico y en presencia de un ácido prótico o de Lewis entre compuestos de fórmula general (II), (III) y (IV): (II) (III) (IV) Los compuestos de fórmula general (la) y/o (Ib) pueden prepararse en una reacción de múltiples componentes (MCR) de aldehidos (II), anilinas (III) y dihidrofuranos o dihidropiranos de fórmula (IV) catalizada por un ácido prótico o de Lewis tal como Mg(CI04)2, pero no se limita a, en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo por métodos notificados en la bibliografía (por ejemplo Kamble, V. T. et al. Synlett, 2007, 1379-1382; Xia, M. er a/. Synlett, 2005, 2357-2361).
Los compuestos de fórmula II, III y IV están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos convencionales. En el procedimiento descrito anteriormente, cuando sea necesario, los grupos reactivos pueden protegerse usando la metodología de protección y desprotección bien conocida por los expertos en la técnica (por ejemplo Greene, T. W., Wutz P. M. "Protective Groups in Organic Synthesis" Wiley, 1999).
Cuando R3 o R4 es una urea, tiourea o -NRi0C(O)Rn, los compuestos pueden obtenerse mediante MCR directa o partiendo de compuestos de fórmula (la) y/o (Ib) en las que R3 o R4 es un grupo amino. En este caso, la reacción se lleva a cabo normalmente en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA). Opcionalmente, cuando R3 o R4 es -NR10C(O)Rn , puede usarse un agente de acoplamiento tal como 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC).
Cuando R3 o R4 es un -C(O)NRi3Ri4, los compuestos de fórmula (la) y/o (Ib) pueden obtenerse mediante MCR directa o mediante reacción de amidación a partir de ácidos carboxílicos. La reacción de amidación se lleva a cabo en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base orgánica tal como DIPEA o trietilamina con un agente de acoplamiento tal como EDC.
Cuando R1 es una piperidina sustituida con N, los compuestos pueden obtenerse mediante aminación reductora con el correspondiente aldehido. La aminación reductora se lleva a cabo normalmente en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 o NaBH3CN en un disolvente tal como metanol o dicloroetano a la temperatura de reflujo del disolvente o en condiciones de calentamiento por microondas.
MÉTODO B Cuando R2 es diferente de H en los compuestos de fórmula general I, hay tres métodos para preparar los compuestos de fórmula (le), (Id) y (le). Éstos son el método B, el método C y el método D respectivamente.
El método B representa una alternativa para preparar los compuestos intermedios de fórmula (I) cuando R2 es un grupo -COR5, es decir, el compuesto de fórmula general (le): (le) en la que Ri, R3, R4, R5 y n tienen el mismo significado que para los compuestos de fórmula (I). El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (le) comprende la reacción en un disolvente aprótico y en presencia de una base orgánica entre un compuesto de fórmula (la) o (Ib) con un compuesto (VI): (VI) alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en anhídrido acético puro.
La acilación de los compuestos de fórmula (la) y/o (Ib) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base orgánica tal como DIPEA con un cloruro de acilo. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en anhídrido acético puro.
MÉTODO C El método C es secuencial al método B y representa la alternativa para preparar los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es un grupo -CH^Rs- El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (Id): (Id) en la que R1 , R3, R4, R5 y n tienen el mismo significado que para la fórmula (I), comprende la reducción de compuestos de fórmula general (le).
La reducción de compuestos de fórmula (le) se lleva a cabo normalmente con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura de reflujo.
MÉTODO D El método D es la alternativa para preparar los compuestos de fórmula general (I) en la que R2 es un alquilo C-i-6. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (le): (le) en la que Ri, R3, R4 y n tienen el mismo significado que para los compuestos de fórmula (I) y R2' es un alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, comprende la reacción en un disolvente prótico y en presencia de un agente reductor de un compuesto de fórmula general (la) o (Ib) con un aldehido que tiene el correspondiente número de átomos de carbono y la estructura deseada para el sustituyente R2>.
La reacción de compuestos de fórmula (la) y/o (Ib) con aldehidos (V) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente prótico tal como metanol con un reactivo reductor tal como NaBH(OAc)3 o NaBH3CN a temperatura de reflujo del disolvente o en condiciones de calentamiento por microondas.
La ruta sintética general que describe los métodos A a D se muestra en los siguientes esquemas 1 y 2: Esquema 1 Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso terapéutico de los compuestos de fórmula general (I). Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) muestran una fuerte afinidad por receptores sigma y pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos. Por tanto, los compuestos de fórmula general (I) son útiles como medicamentos. Éstos son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y trastornos mediados por receptores sigma, especialmente, receptores sigma-1. En este sentido, los compuestos de fórmula (I) son muy buenos ansiolíticos e inmunosupresores y son muy útiles en el tratamiento y la profilaxis de diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos de fórmula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor ("International Association for the Study of Pain", IASP) como "una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con daño tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal daño" (IASP, Classification of chronic pain, 2a edición, IASP Press (2002), 210). Aún cuando el dolor es siempre subjetivo, sus causas o síndromes pueden clasificarse.
En una realización preferida los compuestos de la invención se usan para el tratamiento y la profilaxis de alodinia y más específicamente alodinia mecánica o térmica.
En otra realización preferida los compuestos de la invención se usan para el tratamiento y la profilaxis de hiperalgesia.
Aún en otra realización preferida los compuestos de la invención se usan para el tratamiento y la profilaxis de dolor neuropático y más específicamente para el tratamiento y la profilaxis de hiperpatía.
Un aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por receptores sigma, tal como se explicó anteriormente.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) o un solvato, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo o portador farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención puede formularse como medicamento en diferentes formas farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que se une al receptor sigma y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Los aditivos o sustancias auxiliares pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores de aroma tales como azúcares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o ésteres de ácidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para la aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y las cantidades que van a utilizarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, ya sea por vía oral o por vía parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa.
Preferiblemente, la composición es adecuada para la administración oral o parenteral, más preferiblemente para la administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.
La composición de la invención puede formularse para la administración oral en cualquier forma seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, pildoras, gomas de mascar, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
La composición de la presente invención para administración oral también puede estar en forma de múltiples partículas, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente comprimidos para dar un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los expertos en la técnica conocen los líquidos adecuados.
Las preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.
Los compuestos de la invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para aplicación percutánea Las aplicaciones dérmicas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicación rectal es por medio de supositorios.
El respectivo medicamento puede, dependiendo de su vía de administración, contener también una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la técnica. El medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestiones al día.
Se describen a continuación varios ejemplos a modo de ilustración de la invención y no la limitan de ningún modo.
Preparación de compuestos de fórmula (la) y/o (Ib) Ejemplo 1 y 2: Síntesis de clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina y clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina Ejemplo 1 Ejemplo 2 A una disolución de 4-(3-clorofenoxi)anilina (220 mg, 1 mmol, 1 equiv.) en MeCN seco (3 mi) bajo atmósfera de argón se le añadieron ciclohexanocarbaldehído (121 DI, 1 mmol, 1 equiv.) y 3,4-dihidro-2H-pirano (90 Ul, 1 mmol, 1 equiv.) secuencialmente, seguido por Mg(CI04)2 (12,3 mg, 0,05 mmoles, 0,05 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se llevó el residuo a CH2CI2 y se hizo pasar a través de Decalite. Se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida y se cristalizó el producto bruto en AcOEt produciendo el diastereómero cis puro (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (138 mg, 34%) como un sólido blanco. Se evaporó el disolvente de las aguas madre y se purificó el residuo restante mediante cromatografía Combiflash (SiO2, c-hexano/ AcOEt hasta el 10%) para obtener adicionalmente 144 mg del diastereómero cis (rendimiento global de cis del 71 %) junto con los 78 mg del diastereómero trans (4aSR*,5SR*, 10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c] (18%) como un aceite amarillo. Se prepararon las correspondientes sales de clorhidrato del diastereómero cis y trans tal como sigue.
A una disolución enfriada con hielo de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)- 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (50 mg, 0,126 mmoles) en acetona (500 Di) se le añadió gota a gota una disolución de HCI 2 M (en éter, 69 Di, 1 ,38 mmoles, 1 , 1 equiv.). Tras 30 min. con agitación a t.a., había precipitado un sólido. Se eliminó el sólido mediante filtración y se secó a vacío dando clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b- hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (42 mg, 76%) como un sólido blanco. (Ejemplo 1) RMN de 1H (CDCI3) ? ppm: 8,12 - 7,93 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,36 - 3,18 (m, 2H), 2,69 -2,46 (m, 2H), 2,30 - 2,11 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,75 - 1,45 (m, 3H), 1,42 -1,12 (m,4H), 1,12-0,95 (m, 1H).
A una disolución enfriada con hielo de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohex¡l-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (60 mg, 0,151 mmoles) en acetona (500 DI) se le añadió gota a gota una disolución de HCI 2 M (en éter, 83 DI , 0,166 mmoles, 1,1 equiv.). Tras 30 min. con agitación a ta., había precipitado un sólido. Se eliminó el sólido mediante filtración y se secó a vacio dando clorhidrato de (4aSR*,5SR*, 10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (52 mg, 79%) como un sólido blanco. (Ejemplo 2).
RMN de 1H (CDCI3)? ppm: 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,74 (m, 6H), 1 ,74 - 1 ,60 (m, 2H), 1 ,59 - 1 ,43 (m, 2H), 1 ,39 - 1 ,16 (m, 3H).
Ejemplo 3: Clorhidrato de 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)urea Etapa 1. A una disolución enfriada con hielo de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-ilcarbamato de tere-butilo (preparado según el método descrito en el ejemplo 1) (227 mg, 0,587 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) bajo atmósfera de argón se le añadió TFA (1 ,5 mi) gota a gota. Se dejó que la disolución de reacción alcanzara t.a. y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla y se añadió una disolución de NaOH 0,5 N hasta pH básico. Se extrajo el producto con CH2CI2 tres veces. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con disolución de NaCI sat., se secaron sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración dando (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-amina (145 mg, 86%) como un sólido viscoso naranja . Se usó el producto sin purificación adicional.
Etapa 2. A una disolución de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,1 Ob-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-amina (74 mg, 0,26 mmoles, 1 equiv.) en CH2CI2 seco (5 mi) bajo atmósfera de argón se le añadió 1 -cloro-3-isocianato-2-metilbenceno (45 DI, 0,34 mmoles, 1 ,32 equiv.) seguido por NEt3 (54 Di, 0,38 mmoles, 1 ,5 equiv.). Tras agitar durante la noche a t.a., se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 y se extinguió con H20. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración. Se purificó el residuo mediante cromatografía Combiflash (Si02, c-hexano/ AcOEt) produciendo 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)urea (72 mg, 63%) como un sólido blanco. Se preparó el compuesto como sal de clorhidrato siguiendo el método descrito en el ejemplo 1. RMN de 1H (CD3OD)? ppm: 7,68 - 7,46 (m, 3H), 7,38 -7,08 (m, 3H), 4,66 - 4,47 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,74 (td, J = 11 ,3, 2,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,58 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H), 2,27 - 1 ,62 (m, 10H), 1 ,62 - 1 ,14 (m, 6H).
Ejemplo 4: Síntesis de clorhidrato de N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a, 5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)pentanamida A una disolución con agitación de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-amina (preparada tal como se describe para el ejemplo 3) (60 mg, 0,21 mmoles, 1 equiv.) en CH2CI2 seco bajo atmósfera de argón se le añadió ácido valérico (23 Di, 0,21 mmoles, 1 equiv.) seguido por DIPEA (72 DI, 0,43 mmoles, 2 equiv.) y EDC (40 mg, 0,21 mmoles, 1 equiv.). Tras agitar durante 1 día a t.a., se diluye la disolución de reacción con CH2CI2 y entonces se añadió disolución de NaHC03 sat. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 dos veces. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración. Se purificó el residuo mediante cromatografía Combiflash (Si02, c-hexano/ AcOEt) produciendo N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)pentanamida (25 mg, 38%) como un sólido amarillo. Se preparó el compuesto como sal de clorhidrato siguiendo el método descrito en el ejemplo 1.
RMN de 1H (DMSO)? ppm: 9,46 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,40 (m, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 1 H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1 ,91 - 1 ,80 (m, 1H), 1 ,80 - 1 ,38 (m, 12H), 1 ,38 - 0,96 (m, 7H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Síntesis de clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-N-c¡clopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxamida Etapa 1. A 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]qu¡nolin-9-carboxilato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-etilo (base del ejemplo 10, obtenido según el procedimiento del ejemplo 1) (145 mg, 0,422 mmoles) se le añadió una disolución de NaOH 0,5 (6 mi, en MeOH/ H20 1 :1) y se calentó la mezcla de reacción a 65°C durante 24 h. Tras enfriar hasta ta., se neutralizó la mezcla de reacción con disolución de HCI al 10%. Se extrajo el producto con AcOEt dos veces. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración produciendo el ácido (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxílico (92 mg, 69%).
Etapa 2. A una disolución con agitación del ácido (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexíl-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxílico (50 mg, 0,16 mmoles, 1 equiv.) en CH2CI2 seco (1 ,6 mi) bajo atmósfera de argón a 0°C se le añadió ciclopropanamina (12,1 DI, 0,17 mmoles, 1 ,1 equiv.) seguido por DIPEA (41 DI, 0,24 mmoles, 1 ,5 equiv.) y EDC (33,5 mg, 0,17 mmoles, 1 ,1 equiv.). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara ta. y se agitó durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo directamente mediante cromatografía Combiflash (S1O2, c-hexano/ AcOEt) produciendo el ácido (4aS,5S, 10bS)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxílico (10 mg, 17%). Se preparó el compuesto como sal de clorhidrato siguiendo el método descrito en el ejemplo 1.
RMN de 1H (CDC )? ppm: 7,69 - 7,49 (m, 2H), 6,73 - 6,53 (m, 1 H), 6,24 - 6,01 (m, 1 H), 4,64 - 4,47 (m, 1 H), 3,92 - 3,76 (m, 1 H), 3,76 - 3,58 (m, 1 H), 3,38 - 3,22 (m, 1 H), 2,99 - 2,80 (m, 1H), 2,12 - 1 ,42 (m, 7H), 1 ,41 - 1 ,00 (m, 8H), 0,96 - 0,74 (m, 3H), 0,68 - 0,43 (m, 2H).
Ejemplo 6: Síntesis de clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina Etapa 1. A una disolución con agitación de 4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentilox¡)-3,4,4a,5,6,10b-hexah¡dro-2H-p¡rano[3,2-c]quinolin-5-il)p¡peridina-1-carbox¡lato de tere-butilo (preparado según el método descrito en el ejemplo 1) (400 mg, 0,87 mmoles) en CH2CI2 seco (5 mi) bajo atmósfera de argón se le añadió TFA (1 mi) a 0°C. Se dejó que la disolución de reacción alcanzara t.a. y se agitó durante la noche. Entonces se neutralizó la reacción con disolución de NaOH y se extrajo con CH2CI2 dos veces. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con una disolución de NaCI sat, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida tras la filtración dando (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5-(piperidin-4-il)- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (base del ejemplo 100) (270 mg, 86%) como un sólido amarillo viscoso.
Etapa 2. Se cargó un vial de microondas con (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (80 mg, 0,22 mmoles, 1 equiv.), benzaldehído (24 mg, 22 Di, 0,22 mmoles, 1 equiv.), NaBH(OAc)3 (95 mg, 0,44 mmoles, 2 equiv.) seguido por DCE (2,5 mi) bajo atmósfera de argón. Se calentó esta mezcla de reacción con calentamiento con microondas a 90°C durante 10 min. Tras enfriar hasta t.a., se extinguió la mezcla de reacción con una disolución de NaHC03 sat. y se diluyó con CH2CI2. Se separaron las fases y se extrajo la fase orgánica adicional con CH2CI2 dos veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración. Se purificó el residuo mediante cromatografía Combiflash (Si02, c-hexano/ AcOEt) produciendo (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1 -bencilpiperidin-4-il)-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (38 mg, 38%). Se preparó el compuesto como sal de clorhidrato siguiendo el método descrito en el ejemplo 1.
RMN de 1 H (CDCI3)? ppm: 7,72 - 7,57 (m, 2H), 0,94 - 0,84 (m, 1 H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,02 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,54 - 4,19 (m, 2H), 3,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1 H), 3,62 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,49 - 3,06 (m, 2H), 3,21 - 3,06 (m, 1 H), 3,02 - 2,57 (m, 2H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 1 ,37 (m, 10H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 7: (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-Ciclohexil-3.4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-10-amina Se purgó una suspensión de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-10-nitro-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (ejemplo 12, obtenida según el procedimiento del ejemplo 1) (90,0 mg, 0,284 mmoles) y paladio sobre carbono activado (10% en peso, 34,5 mg, 0,031 mmoles) en EtOH (10 mi) con nitrógeno seguido por evacuación (tres ciclos) y entonces se presurizó hasta 50 psi con hidrógeno durante 1 día mientras se agitaba. Después de liberar la presión, se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno. Se filtró la suspensión sobre Celite y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo restante mediante cromatografía Combiflash (SiO2, c-hexano/ AcOEt) produciendo (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3, 2-c]quinolin-10-amina (21 ,4 mg, 26%) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCI3)? ppm: 6,83 (dd, J = 7,8, 7,9 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 1 H), 1 ,97 - 1 ,36 (m, 7H), 1 ,36 - 1 ,07 (m, 4H), 1 ,03 - 0,63 (m, 4H).
Se prepararon los ejemplos 8-113 siguiendo los métodos descritos en los ejemplos 1-7: Ejemplo 114: Preparación de (4aS,5R,10bS)-9-(isopent¡loxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina Partiendo del ejemplo 101, se llevó a cabo una separación mediante HPLC quiral (ta 80 min., 98/2 heptano/EtOH v/v 10 ml/min., Chiralpak AD-H 2*25 cm, 5 rim, Daicel) obteniendo el ejemplo 114.
RMN de 1H (CD3OD)? ppm: 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 3H), 2,91 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,82 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 3H), 1,65- 1,57 (m, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,43 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 1H), 1,39-1,23 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Preparación de compuestos de fórmula (le) Ejemplo 115: Síntesis de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-6-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina.
A un vial de microondas se le añadieron secuencialmente (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (base del ejemplo 27) (200 mg, 0,56 mmoles, 1 equiv.), metanol (2,5 mi) y NaBH(OAc)3 (237 mg, 1 ,12 mmoles, 2 equiv.). Se tapó el vial de microondas con un septo y se añadió formaldehído (43 DI, 1 ,4 mmoles, 2,5 equiv.) a través de una jeringa. Se calentó la mezcla de reacción con calentamiento con microondas a 120°C durante 10 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se llevó el producto bruto a CH2CI2 y se lavó con disolución de NaHCO3 sat. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna Combiflash (Si02, c-hexano/ AcOEt) produciendo (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-6-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (32 mg, 15%) como un sólido blanco.
RMN de 1 H (CDCI3)? ppm: 6,96 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 - 3,43 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 1 H), 2,30 - 2,15 (m, 1 H), 1 ,92 - 1 ,59 (m, 10H), 1 ,53 - 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,34 - 1 ,03 (m, 6H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,99 - 0,78 (m, 1 H).
Preparación de compuestos de fórmula (Id) Ejemplo 116: Síntesis de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-terc-but¡l-5-ciclopropil-6-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina A una disolución con agitación de 1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-3,4,4a,5-tetrahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-6(1 ObH)-il)etanona (230 mg, 0,702 mmoles, 1 equiv.) en thf seco (10 mi) bajo atmósfera de argón se le añadió a través de una jeringa una disolución de LiAIH4 (1 M en THF, 1 ,40 mi, 1 ,405 mmoles, 2 equiv.) gota a gota a 0°C bajo argón. Se dejó que la reacción alcanzara t.a. y entonces se calentó a 65°C durante la noche. Tras enfriar hasta t.a., se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de disolución de tartrato de sodio sat. y se extrajo con AcOEt dos veces. Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente a presión reducida tras la filtración dando (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-6-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina (13 mg, 6%) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCI3) ? ppm: 7,41 (d, J = 1 ,4 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,76 - 3,54 (m, 3H), 3,48 (td, J = 1 1 ,4, 2,1 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1 H), 2,28 - 2,1 1 (m, 1 H), 1 ,93 - 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,77 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,29 (s, 9H), 1 ,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1 ,02 - 0,92 (m, 1 H), 0,92 - 0,72 (m, 3H), 0,69 - 0,51 (m, 1 H), 0,50 - 0,36 (m, 1 H), 0,25 - 0,10 (m, 1 H).
Estudio farmacológico Se realizaron la preparación de la membrana de cerebro y los ensayos de unión para el receptqrM tal como se describe (DeHaven-Hudkins, D. L, L.C. Fleissner, y F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378) con algunas modificaciones. Se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCI 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un instrumento Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4°C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4°C. Se resuspendió el sedimento en 10 volúmenes de tampón Tris-HCI (50 mM, pH 7,4), se incubó a 37°C durante 30 min. y se centrifugó a 48000 g durante 20 min. a 4°C. Después de esto, se resuspendió el sedimento en tampón Tris-HCI nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almacenó en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina a 5,0 nM y el volumen final fue de 200 DI. Se inició la incubación con la adición de 100 Di de membrana a una concentración tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de tejido/ml y el tiempo de incubación fue de 150 min. a 37°C. Tras la incubación, se recogieron las membranas sobre una placa filtrante de fibra de vidrio tratada previamente (MultiScreen-FC, Millipore), con polietilenimina al 0,1%. Se lavaron los filtros dos veces con 200 Di de tampón de lavado (Tris Cl 50 mM, pH = 7,4) y entonces se añadieron 25 DI de cóctel de centelleo líquido Ecoscint H. Se dejaron reposar las microplacas durante varias horas y entonces se cuantificaron mediante espectrofotometría de centelleo líquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determinó la unión no específica con haloperidol 1 DM.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I): (I) caracterizado porque: Ri es un cicloalquilo C3-9 saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S, que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; un radical alifático Ci.io ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o -CH2R5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste -en hidrógeno; -N02; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6; -CN; un radical alifático d-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo 03.9 saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un arilo sustituido o no sustituido; -NHC(O)NHR7; - NHC(S)NHR7; -C(O)OR8; -OR9; -NRi0C(O)Rn ; -SR12; -C(O)NRi3Ri4; -SO2NR15R16, o halógeno; R5 a R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno; un radical alifático Ci-io ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; arilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; Ri3 a R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; un radical alifático CMO ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; arilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo seleccionado de N, O o S que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; heteroarilo sustituido o no sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; o R13 a R-I6 junto con el nitrógeno puente forman un cicloalquilo 03.9 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo seleccionado de N, O o S; n es 0 ó 1 ; con la condición de que al menos uno de R3 o R4 sea siempre diferente de hidrógeno y con la condición de que cuando R1 es ciclohexilo, pirrolidina sustituida o tetrahidrofurano no sustituido, si R3 o R4 están en la posición 8 cuando n=0 o en la posición 9 cuando n=1 , éstos no son tere-butilo, o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Ri es ciclopropilo, adamantilo o el siguiente grupo: caracterizado porque X representa un -CH2-, -O-, -NR 7- o -S- y m=0 ó 1 siendo Ri7 un alquilo C1-6, un bencilo o un hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es hidrógeno o un alquilo Ci-6.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -N02; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6; -CN; un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; -NHC(0)NHR7; -C(O)OR8; -OR9; -SR12; -SO2NRi5Ri6 o un grupo seleccionado de: caracterizado porque R representa independientemente un hidrógeno; alquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, un OH o un halógeno y en los que m=0 ó 1 y p=3 ó 4.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri es ciclopropilo; adamantilo; o el siguiente grupo: en el que X representa un -CH2-, -O-, -NR17- o -S- y m=0 ó 1 siendo R17 un alquilo Ci-6 o un hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_6; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; -NO2; -CF3; -OH; -SH; -NR5R6; -CN; un alquilo d-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; -NHC(O)NHR7; -C(0)ORe; -OR9; -SR12; -S02NR 5Ri6 o un grupo seleccionado de: los que R5, R6, R7, Re, Rn, R14, R15 y R16 son según cualquiera de reivindicaciones 1-4 y R representa independientemente un hidrógeno; alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un -OH; o un halógeno y en los que m=0 ó 1 y p=3 ó 4.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma o bien de isómero cis o bien de isómero trans: forma trans forma cis caracterizado porque Ri , R2, R3, R y n tienen el mismo significado que en cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-(3-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)urea; • clorhidrato de N-((4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)pentanamida; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-N-ciclopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-9- (isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 0b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-10-amina; • (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(trifluorometoxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; (4aSR*,5SR*, 10bSR*)-5-ciclohexil-8-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxilato de (4aSR*,5SR*, 10bSR*)-etilo; · (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4aI5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-ol; (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-10-nitro-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; (4aSR*,5RS*I 10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-metoxi-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil-3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclopentil-9-(trifluorometoxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(trifluorometiltio)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-fluoro- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-isopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-7-(trifluorometoxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-butil-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5,9-diciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-fenoxi- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina¡ • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohex¡l-9-propoxi-3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-propoxi- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(isopentiloxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-propilo; • clorhidrato de 4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-carbox¡lato de (3aSR*,4SR*,9bSR*)-propilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8- (trifluorometoxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; clorhidrato de N-((4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohex¡l-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-p¡rano[3,2-c]quinolin-9-il)acetamida; clorhidrato de N-((3aSR*I4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinol¡n-8-il)acetamida; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-propilo; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohexil-6-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(2-morfolinoetoxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-butoxi-4-ciclohexil-7-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina¡ • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-butoxi-5-ciclohexil-8-fluoro-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-nitro-2,3,3a,4>5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-yodo- 3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-10-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-etilo; (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-butoxi-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; clorhidrato de N-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)benzamida; · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-fenoxi- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-etil-3,4,4a, 5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-fenoxi-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-metilo; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(4-clorofenoxi)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-fenoxi- 3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-p-tolil-3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-((4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)fenol; (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5SR*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-pentil-3,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(piperidin-1 -ilsulfonil)-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-pentil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-morfolino-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-adamantil-9-fenoxi-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(2-clorofenox¡)-5- ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(2-morfolinoetoxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-adamantil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-propilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-7-metil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-metilo; • clorhidrato de 5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-etilo; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-fenoxi-5-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 5-ciclopentil-7-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-metilo; • clorhidrato de 5-ciclopentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 5-ciclopentil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-10-carboxilato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-etilo; • clorhidrato de 4-ciclopentil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-7-carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; · clorhidrato de 4-ciclopentil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-9-carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; • clorhidrato de 1 -((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohex¡l-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-il)-3-ciclopropiltiourea; clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclopentil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-carbonitrilio; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-9-(piperidin-1-ilsulfonil)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclopentil-8-(piperidin-1-ilsulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclopentil-N,N-dimetil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclopentil-N,N-dietil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-ol; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-pentil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-pentil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; · (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-clorofenoxi)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(4-clorofenoxi)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(benciloxi)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-N-propil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-sulfonamida; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(4-fluorobenciloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina¡ · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(4-fluorobenciloxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡drofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-(3,4-diclorofenoxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(3,4-diclorofenoxi)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de 4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-carboxilato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-etilo; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-pentil-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-8-(2-clorofenoxi)-4-ciclohexil- 2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-N-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-amina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-etoxi-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]qu¡nolina; • clorhidrato de N-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-il)benzam¡da; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-9-(isopentiloxi)-5- (tetrahidro^H-piran^-i -S^^a.S.e.l Ob-hexahidro^H-pirano ^-c^uinolina; • (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-6-(isopentiloxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-8-morfolino-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-metoxi-5-(piperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclopentil-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; · clorhidrato de 3-((3aSR*,4RS*,9bSR*)-4-ciclohexil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2-c]quinolin-8-iloxi)propan-1 -amina; • clorhidrato de 1-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinol¡n-9-il)-3-(2,3-diclorofenil)urea; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-metoxi-5-(1-fenetilpiperidin-4-il)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-(1 -(4-clorobencil)piperidin-4-il)-9-metoxi-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-(1-etilpiperidin-4-il)-9-(isopentiloxi)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; clorhidrato de 4-((4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil- 3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-iloxi)butan-1 -amina; clorhidrato de 3-((4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-9-iloxi)propan-1 -amina; · clorhidrato de (4aSR*,5RS*,10bSR*)-5-ciclohexil-9-(metiltio)- 3,4,4a, 5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • clorhidrato de (4aS,5R,10bS)-9-(isopentiloxi)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-5-ciclohexil-9-(isopentiloxi)-6-metil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina; • (4aSR*,5RS*, 10bSR*)-9-terc-butil-5-ciclopropil-6-etil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina. •
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado mediado por receptores sigma.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el estado es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
1 1 . Un compuesto según la reivindicación 10, en el que la alodi alodinia mecánica o alodinia térmica.
12. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que el dolor neuropático es hiperpatía.
13. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (la) y/o (Ib): (la) (ib) en las que Ri, R3, R4 y n tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 , el procedimiento estando caracterizado porque comprende la reacción de múltiples componentes en un disolvente orgánico y en presencia de un ácido prótico o de Lewis entre los compuestos de fórmula general (II), (III) y (IV):
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (Id): (Id) caracterizado porque R1 f R3, R4, R5 y n tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 , comprendiendo el procedimiento la reducción de un compuesto de fórmula general (le): (le)
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (le): (le) caracterizado porque Ri, R3, R y n tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y R2' es un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado, comprendiendo el procedimiento la reacción en un disolvente prótico y en presencia de un agente reductor de un compuesto de fórmula general (la) o (Ib) con un aldehido que tiene el número correspondiente de átomos de carbono y estructura deseada para el sustituyente F¾'.
17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo, portador farmacéuticamente aceptable.
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