MX2013005939A - Uso de composiciones nutricionales que incluyen lactoferrina en la estimulacion de celulas inmunes. - Google Patents

Abstract

La presente descripción se relaciona con el uso de composiciones nutricionales que incluyen lactoferrina producida por una fuente no humana en estimular células inmunes innatas, tales como macrófagos, neutrófilos, y células dendríticas.

Description

USO DE COMPOSICIONES NUTRICIONALES QUE INCLUYEN LACTOFERRINA EN LA ESTIMULACION DE CELULAS INMUNES Campo de la Invención Esta descripción se refiere en general al campo de las composiciones nutricionales, tales como fórmulas infantiles, fortificadores de leche humana, suplementos alimenticios de los niños, y similares, que tienen lactoferrina, en particular, lactoferrina producida por una fuente no humana. Más particularmente, la invención se refiere a un método de estimulación de las células inmunes innatas en un ser humano mediante la administración a las composiciones nutricionales humanos incluyendo lactoferrina producida por una fuente no humana .

Antecedentes de la Invención En este momento hay una gran variedad de composiciones alimenticias para los seres humanos, especialmente de jóvenes humanos, para proporcionar una nutrición complementaria o primaria en ciertas etapas de la vida. Generalmente, las composiciones alimenticias comerciales para lactantes tratan de imitar a la medida de lo posible la composición y la funcionalidad asociada de la leche humana. A través de una combinación de proteínas, algunas de las cuales tienen actividad fisiológica, e ingredientes de grasa mezclados, las composiciones alimenticias se formulan de tal manera que Ref. 241146 simulan la leche humana para su uso como un sustituto completo o parcial. Otros ingredientes frecuentemente utilizados en las composiciones alimenticias para infantes pueden incluir una fuente de carbohidratos tales como lactosa, así como otras vitaminas, minerales y elementos que se cree que están presentes en la leche humana para la absorción por el infante.

La lactoferrina es una de las proteínas principales en la leche humana y es considerada una glicoproteína que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 80 kilodaltones . Es una proteína de unión de hierro que tiene la capacidad de unirse a dos moléculas de hierro de una manera reversible y puede facilitar la absorción de hierro dentro de los intestinos para el ser humano. Funcionalmente , la lactoferrina regula la absorción de hierro y, como tal, se puede unir los radicales libres a base de hierro, así como donar hierro para una respuesta inmunologica.

Una función adicional de la lactoferrina es su actividad anti-microbiana en la protección contra las infecciones intestinales en seres humanos en general, pero especialmente en los infantes. La lactoferrina ha sido conocida por ser tanto bacteriostática y bactericida en la inhibición del crecimiento de bacterias específicas, mientras que también matan microbios antes de una invasión exitosa de células intestinales.

En la obtención de una composición alimenticia comercialmente viable, la adición de lactoferrina generalmente se ha limitado debido a las pérdidas previstas de actividad durante el procesamiento. Por ejemplo, en general, los requerimientos de temperatura y pH en el procesamiento de fórmulas infantiles y otros productos tales como fortificadores de leche materna y productos diversos para niños reducen las funciones específicas de la lactoferrina, causando que la lactoferrina no esté incluida en una formulación final. Además, la lactoferrina es considerada f ecuentemente sólo por sus cualidades de unión de hierro, por lo general, la lactoferrina puede ser excluida de una formulación en donde se cree que tales propiedades son disminuidas por las condiciones de procesamiento.

Además, como se conoce en el arte previo, la leche materna humana es relativamente baja en hierro, que contiene aproximadamente 0.3 miligramos de hierro por litro de leche materna. Si bien esta cantidad es baja, los bebés humanos tienen alta tasa de absorción, que absorbe aproximadamente la mitad del hierro de la leche materna. Sin embargo, cuando a los infantes humanos se les da fórmulas del arte previo con altos niveles de refuerzo de hierro, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 12 mg por litro, los infantes absorben menos de aproximadamente 5% del hierro total . Con tales niveles incrementados de hierro dentro de las fórmulas del arte previo, prácticamente todos los sitios de unión de hierro se esperaría para sean ocupados, puesto que la lactoferrina es una proteína de transporte de hierro conocida .

Complicaciones adicionales de las fórmulas del arte previo incluyen la incapacidad de proporcionar un efecto bacteriostático . Esto se debe en parte al uso de lactoferrina con sitios de unión bloqueados o dañados, puesto que el efecto bacteriostático está por lo menos parcialmente relacionado con el grado de unión a hierro de la lactoferrina presente dentro de la fórmula.

Por lo tanto, sería beneficioso proporcionar una composición nutricional, tal como una fórmula infantil, fortificador de leche humana, suplemento alimenticio de los niños, y similares, que contenga lactoferrina, en particular, lactoferrina producida por una fuente no humana. Preferiblemente, la lactoferrina incluida en las composiciones es capaz de estimular las células inmunes innatas, incluso después del procesamiento bajo condiciones de alta temperatura y un pH bajo. También sería beneficioso determinar la respuesta de las células inmunes innatas para composiciones nutricionales , incluyendo lactoferrina.

Breve Descripción de la Invención En resumen, la presente descripción está dirigida, en una modalidad, a un método para estimular por lo menos un tipo de célula inmune innata en un ser humano. En ciertas modalidades, el método comprende administrar al ser humano una composición nutricional que comprende: a. hasta aproximadamente 7 g/100 kcal de una fuente de grasa o lípido, más preferiblemente desde aproximadamente 3 g/100 kcal hasta aproximadamente 7 g/100 kcal de una fuente de grasa o lípido; b. hasta aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de proteína, más preferiblemente desde aproximadamente 1 g/100 kcal hasta aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de proteínas; y c. por lo menos aproximadamente 10 mg/100 kcal de lactoferrina, más preferiblemente desde aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 220 mg/100 kcal de lactoferrina, y lo más preferiblemente desde aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 190 mg/100 kcal de lactoferrina . Opcionalmente , en ciertas modalidades, las composiciones nutricionales pueden comprender, además, aproximadamente 0.1 g/100 kcal hasta aproximadamente 1 g/100 kcal de una composición prebiótica que comprende polidextrosa y/o galactooligosacárido . Más preferiblemente, la composición nutricional comprende aproximadamente 0.3 g/100 kcal hasta aproximadamente 0.7 g/100 kcal de una composición prebiótica que comprende una combinación de polidextrosa y galactooligosacáridos .

Preferiblemente, la lactoferrina es lactoferrina no humana y / o lactoferrina humana producida por un organismo genéticamente modificado. En una modalidad particularmente preferida, la lactoferrina utilizada es tal que una cantidad eficaz de una composición nutricional que contiene lactoferrina se puede administrar para estimular por lo menos un tipo de célula inmune innata en un ser humano, incluso si, durante el procesamiento, la composición nutricional se ha expuesto a fluctuaciones de pH y temperatura típicas de ciertas condiciones de procesamiento como la pasteurización.

Descripción Detallada de la Invención En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para estimular por lo menos un tipo de célula inmune innata en un ser humano mediante la administración a los seres humanos de composiciones nutricionales que comprenden un lípido o fuente de grasa, una fuente de proteínas, y lactoferrina producida por una fuente no humana .

Como se usa en este documento, "lactoferrina a partir de una fuente no humana" significa lactoferrina que se produce o se obtiene a partir de una fuente distinta a la leche materna humana. Por ejemplo, lactoferrina para su uso en la presente descripción incluye lactoferrina humana producida por un organismo genéticamente modificado, así como lactoferrina no humano. El término "organismo", como se usa aquí, se refiere a cualquier sistema vivo contiguo, tales como animales, plantas, hongos o microorganismos. El término "lactoferrina no humana", como se usa aquí, se refiere a la lactoferrina que tiene una secuencia de aminoácidos que es diferente de la secuencia de aminoácidos de la lactoferrina humana.

Las lactoferrinas son polipéptidos de cadena simple de aproximadamente 80 kD que contienen 1- 4 glicanos, dependiendo de la especie. Las estructuras 3-D de la lactoferrina de diferentes especies son muy similares, pero no idénticas. Cada lactoferrina comprende dos lóbulos homólogos, llamados lóbulos N y C, se hace referencia a la parte de la molécula de N-terminal y C-terminal, respectivamente. Cada lóbulo consiste además de dos sub-lóbulos o dominios, que forman una hendidura donde el ion férrico (Fe 3+) se une fuertemente en la cooperación sinérgica con un anión de (bi) carbonato . Estos dominios se denominan NI, N2, Cl y C2, respectivamente. El extremo terminal N de la lactoferrina tiene fuertes regiones de péptidos catiónicos que son responsables de un número importante de unión característico. La lactoferrina tiene un punto isoeléctrico muy alto (~ pI9) y su naturaleza catiónica juega un papel importante en su capacidad de defenderse contra agentes patógenos bacterianos, virales, y hongos. Hay varios grupos catiónicos de residuos de aminoácidos dentro de la región N- erminal de lactoferrina que median las actividades biológicas de lactoferrina contra una amplia gama de microorganismos. Por ejemplo, los residuos N-terminal 1-47 de lactoferrina humana (1-48 de lactoferrina de bovino) son críticos para las actividades biológicas de independientes de hierro de la lactoferrina. En la lactoferrina humana, los residuos de 2 a 5 (RRRR) y 28 a 31 (RKVR) son dominios catiónicos ricos en arginina en el extremo N-terminal especialmente crítico para las actividades antimicrobianas de la lactoferrina. Una región similar en el extremo N-terminal se encuentra en la lactoferrina de bovino (residuos 17 a 42; FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFA) .

Tal como se describe en "Perspectives on Interactions Between Lactoferrin and Bacteria" , que apareció en la publicación BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY, pp 275-281 (2006) , las lactoferrinas de diferentes especies huésped pueden variar en sus secuencias de aminoácidos, aunque normalmente poseen una un punto isoeléctrico relativamente alto con aminoácidos cargados positivamente en la región terminal del extremo del lóbulo interno. Las lactoferrinas apropiadas para uso en la presente descripción incluyen las que tienen por lo menos 48% de homología con la secuencia de aminoácido AVGEQELRKCNQWSGL en el fragmento HLF (349-364) . En algunas modalidades, la lactoferrina tiene por lo menos 65% de homología con la secuencia de aminoácidos AVGEQELRKCNQWSGL en el fragmento HLF (349-364) , y, en modalidades, por lo menos 75% de homología. Por ejemplo, lactoferrinas no humanas aceptables para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación, lactoferrina de bovino, lactoferrina de porcino, lactoferrina de equino, lactoferrina de búfalo, lactoferrina de cabra, lactoferrina de murino y lactoferrina de camello.

La lactoferrina para usarse en la presente descripción se puede, por ejemplo, aislar de la leche de un animal no humano o producirse por un organismo genéticamente modificado. Por ejemplo, en la patente Norteamericana 4,791,193, incorporada aquí como referencia en su totalidad, Okonogi et al. describe un proceso para producir lactoferrina de bovino con una alta pureza. Generalmente, el proceso de acuerdo a lo descrito incluye tres pasos . El material de leche cruda primero es puesto en contacto con un intercambiador catiónico débilmente acídico para absorber lactoferrina seguido por el segundo paso en donde el lavado ocurre para retirar las sustancias no absorbidas. Un paso de desorción sigue en donde la lactoferrina es retirada para producir lactoferrina de bobino purificada. Otros métodos pueden incluir los pasos como los descritos en las Patentes Norteamericanas No. 7,368,141, 5,849,885, 5,919,913 y 5,861,491, las descripciones de las cuales se incorporaron aquí como referencia en su totalidad.

En una modalidad, la lactoferrina está presente en la composición nutricional en una cantidad de por lo menos aproximadamente 10 mg/100 kCal, especialmente cuando la composición nutricional está pensada para usarse por niños. En ciertas modalidades, el límite superior para la lactoferrina es aproximadamente 240 mg/100 kCal . En otra modalidad, en donde la composición nutricional es una fórmula infantil, la lactoferrina está presente en la composición nutricional en una cantidad de aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 220 mg/100 kCal; en aún otra modalidad, la lactoferrina está presente en una cantidad de aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 190 mg/100 kCal. Las composiciones nutricionales para infantes pueden incluir lactoferrina en cantidades desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1.5 mg por mililitro de fórmula. En las composiciones nutricionales que substituyen la leche humana, la lactoferrina puede estar presente en cantidades desde aproximadamente 0.6 mg hasta aproximadamente 1.3 mg por mililitro de fórmula.

De acuerdo a lo mencionado, en ciertas modalidades de la descripción, las composiciones nutricionales estimulan al menos un tipo de célula inmune innata cuando se administra a seres humanos . Varios tipos de células inmunes innatas son bien conocidos en el arte previo e incluyen, sin limitación, células asesinas naturales, mastocitos, eosinófilos, basófilos, y las células fagocíticas, incluyendo macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. Preferiblemente, cuando se administran a los seres humanos, las composiciones nutricionales estimulan los macrófagos, las células dendríticas y/o neutrofilos. Las composiciones nutricionales pueden estimular las células inmunes innatas por cualquier medio conocido en el arte previo. Preferiblemente, las composiciones nutricionales estimulan la expresión de moléculas coestimuladoras de los macrófagos y/o células dendríticas. En otra modalidad preferida, las composiciones nutricionales estimulan la producción de citocinas de los macrófagos y/o células dendríticas . En aún otra modalidad preferida, las composiciones nutricionales estimulan la capacidad de estallido respiratorio de neutrofilos.

Preferiblemente, la lactoferrina utilizada en la composición nutricional conserva su estabilidad y actividad en el intestino humano, incluso después del procesamiento bajo condiciones de alta temperatura y un pH bajo. En una modalidad de la presente descripción, la lactoferrina utilizada es lactoferrina no humana.

Por ejemplo, sorpresivamente, la lactoferrina de bovino mantiene cierta actividad bactericida aunque sea expuesta a un pH bajo (es decir, abajo de 7, e incluso tan bajo como aproximadamente 4.6 o inferior) y/o a temperaturas altas (es decir, arriba de aproximadamente 65°C, y tan alta como por aproximadamente 120°C) , condiciones las cuales se esperaría que destruyeran o limitarían seriamente la estabilidad o actividad de la lactoferrina humana. Estas condiciones de pH bajo y/o alta temperatura se pueden esperar durante cierto régimen de procesamiento para composiciones nutricionales de los tipos aquí descritos, por ejemplo la pasterización. Todavía, mientras que la lactoferrina de bovino tiene una composición de aminoácido la cual tiene aproximadamente 70% de homología de secuencia con la de lactoferrina humana, y es estable y permanece activa bajo condiciones bajo en las cuales la lactoferrina humana llega a ser inestable o inactiva, la lactoferrina de bovino tiene una actividad bactericida contra patógenos bacterianos indeseables encontrados en el intestino humano.

En algunas modalidades, las composiciones nutricionales de la descripción pueden ser una fórmula infantil. El término "fórmula infantil" se aplica a una composición en forma líquida o polvo que satisface los requerimientos de nutrientes de un infante al ser un substituto para la leche humana. En Estados Unidos de América, el contenido de una fórmula infantil es dictado por las regulaciones federales dispuestas en 21 C.F.R. §§100, 106 y 107. Estas regulaciones definen macronutrientes, vitaminas, minerales, y otros niveles de ingrediente en un esfuerzo de simular las características nutricionales y algunas otras de la leche materna humana. En una modalidad separada, el producto nutricional puede ser un fortificador de leche humana, lo que significa que es una composición la cual se agrega a la leche humana para mejorar el valor nutricional de la leche humana. Como un fortificador de leche humana, la composición descrita puede encontrare en forma de polvo o líquido. En otra modalidad, el producto nutricional descrito puede ser una composición nutricional de los niños.

Preferiblemente, la composición nutricional es administrada a un infante o un niño. Como se utiliza aquí, el término "infante" generalmente se define como un humano desde el nacimiento hasta 12 meses de edad. Un "niño" y "niños" se definen como humanos por arriba de la edad de 12 meses hasta aproximadamente 12 años .

Las composiciones nutricionales de la descripción pueden proporcionar un apoyo nutricional mínimo, parcial, o total. Las composiciones nutricionales pueden ser suplementos nutricionales o un reemplazo de alimento. En algunas modalidades, la composición nutricional se puede administrar en conjunto con un alimento u otra composición nutricional. En esta modalidad, la composición nutricional se puede entremezclar con el alimento u otra composición nutricional antes de la ingestión por el sujeto o se puede administrar al sujeto antes o después de la ingestión de un alimento o de una composición nutricional. Las composiciones nutricionales se pueden administrar a infantes prematuros que reciben fórmula infantil, leche materna, un fortificador de leche humana, o combinaciones de los mismos. Para propósitos de la presente descripción, un "infante prematuro" es un infante nacido después de una gestación menor de 37 semanas, mientras que un "infante término completo" es un infante nacido. después de por lo menos una gestación de 37 semanas.

Las composiciones nutricionales pueden, pero no es necesario, ser nutricionalmente completas. La persona experimentada en la técnica reconocerá que "nutricionalmente completo" variará dependiendo de un número de factores que incluye, pero no se limita a, la edad, condición clínica, y la ingesta alimenticia del sujeto a quién se está aplicando el término. Generalmente "nutricionalmente completo" significa que la composición nutricional de la presente descripción proporciona cantidades adecuadas de todos los carbohidratos, lípidos, ácidos grasos esenciales, proteínas, aminoácidos esenciales, aminoácidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y la energía requerida para crecimiento normal. Como se aplica a los nutrientes, el término "esencial" se refiere a cualquier nutriente que no pueda ser sintetizado por el cuerpo en cantidades suficientes para el crecimiento normal y mantener la salud y la cual por lo tanto se debe suministrar por la dieta. El término "condicionalmente esencial" como se aplica a los nutrientes significa que el nutriente debe ser suministrado por la dieta bajo condiciones cuando las cantidades adecuadas del compuesto precursor son inasequibles para el cuerpo para que ocurra la síntesis endógena.

La composición la cual es "nutricionalmente completa" para el infante prematuro, por definición, proporcionará cantidades adecuadas cualitativamente y cuantitativamente de todos los carbohidratos, lípidos, ácidos grasos esenciales, proteínas, aminoácidos esenciales, aminoácidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energía requerida para el crecimiento del infante prematuro. La composición la cual es "nutricionalmente completa" para el infante de término completo, por definición, proporcionará cantidades adecuadas cualitativamente y cuantitativamente de todos los carbohidratos, lípidos, ácidos grasos esenciales, proteínas, aminoácidos esenciales, aminoácidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energía requerida para el crecimiento del infante de término completo. La composición la cual es "nutricionalmente completa" para un niño, por definición, proporcionará cantidades adecuadas cualitativamente y cuantitativamente de todos los carbohidratos, lípidos, ácidos grasos esenciales, proteínas, aminoácidos esenciales, aminoácidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energía requerida para el crecimiento de un niño.

La composición nutricional se puede proporcionar en cualquier forma conocida en la técnica, que incluye un polvo, un gel, una suspensión, una pasta, un sólido, un líquido, un líquido concentrado, o un producto listo para usarse. En una modalidad preferida, la composición nutricional es una fórmula infantil, especialmente una fórmula infantil adaptada para usarse como fuente única de nutrición para un infante.

En las modalidades preferidas, el producto nutricional aquí descrito se puede administrar vía enteral . Como se utiliza aquí, "enteral" significa a través o dentro de la zona gastrointestinal, o digestivo, y "administración enteral" incluye la alimentación oral, la alimentación intragástrica, administración transpilórica, o cualquier otra introducción dentro de la zona digestiva.

Las fuentes de grasa o lípido convenientes para practicar la presente descripción pueden ser cualquiera que sea conocida o utilizada en la técnica, que incluye pero no se limita a, fuentes animales, por ejemplo, grasa de leche, mantequilla, grasa de mantequilla, lípido de yema de huevo; fuentes marinas, tales como aceites de pescado, aceites marinos, aceites unicelulares; aceites vegetales y de plantas, tales como aceite de maíz, aceite de cañóla, aceite de girasol, aceite de soja, palmoleína, aceite de coco, aceite de girasol alto oleico, aceite de onagra, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de linaza (linaza) , aceite de semilla de algodón, aceite de alazor alto oleico, estearina de palma, aceite de núcleo de palma, aceite de germen de trigo; aceites de triglicéridos de cadena media y emulsiones y ésteres de ácidos grasos; y cualquier combinación de los mismos .

En ciertas modalidades, la fuente de proteína incluida en la composición nutricional comprende proteínas de leche bovina. Las fuentes de proteína de leche bovina útiles para practicar la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, polvos de proteína de leche, concentrados de proteína de leche, aislados de proteína de leche, sólidos de leche sin grasa, leche sin grasa, leche seca sin grasa, proteína de suero, aislantes de proteína de suero, concentrados de proteína de suero, suero dulce, suero ácido, caseína, caseína acida, caseinato (por ejemplo caseinato de sodio, caseinato de calcio sodio, caseinato de calcio) y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, las proteínas se proporcionan como proteínas intactas. En otras modalidades, las proteínas se proporcionan como una combinación de ambas proteínas intactas y las proteínas parcialmente hidrolizadas , con un grado de hidrólisis de entre aproximadamente 4% y 10%. En aun otra modalidad, la fuente de proteína se puede suplementar con péptidos que contienen glutamina.

En una modalidad particular de la descripción, la fuente de proteína comprende suero y proteínas de caseína y la proporción de proteínas de suero a caseína es similar a la encontrada en la leche materna humana. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la proporción de peso de suero con respecto a proteínas de caseína es desde aproximadamente 20% de suero: 80% de caseína hasta a aproximadamente 80% de suero: 20% de caseína.

En una modalidad de la descripción, la composición nutricional puede contener uno o más probióticos . El término "probiótico" significa un microorganismo con una baja o ninguna patogenicidad que ejerce efectos benéficos sobre la salud del huésped. Cualquier probiótico conocido en el arte previo puede ser aceptable para usarse en la presente descripción siempre que se alcance el resultado previsto. En una modalidad particular, el probiótico se puede seleccionar de las especies de lactobacilo, Lactobacillus rhamnosus GG, especie de Bifidobacterium, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium brevis, y Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12.

Si se incluye en la composición, la cantidad del probiótico puede variar desde aproximadamente 104 hasta aproximadamente 1010 de unidades que forman colonias (cfu) por kg de peso de cuerpo por día. En otra modalidad, la cantidad del probiótico puede variar desde aproximadamente 106 cfu hasta aproximadamente 109 por kg de peso de cuerpo por día. En aun otra modalidad, la cantidad del probiótico puede ser por lo menos aproximadamente 106 cfu por kg de peso de cuerpo por día. Más aun, la composición descrita también puede incluir componentes de medios condicionado de probióticos .

En una modalidad, uno o más de los probióticos es viable. En otra modalidad, uno o más de los probióticos es no viable. Como se utiliza aquí, el término "viable" se refiere a microorganismos vivos. El término "no viable" o "probiótico no viable" significa microorganismos probióticos no vivientes, sus componentes celulares y metabolitos de los mismos. Tales probióticos no viables pueden haber sido muertos por calor o estar inactivos de otra manera pero conservan la capacidad de influenciar favorablemente la salud del huésped. Los probióticos útiles en la presente descripción pueden ser de origen natural, sintéticos o desarrollados a través de la manipulación genética de organismos, si tal fuente es ahora conocida o es desarrollada más adelante .

En una modalidad de la descripción, las composiciones nutricionales pueden incluir una composición prebiótica que comprende uno o más prebióticos . Como se utiliza aquí, el término "prebiótico" significa un ingrediente de alimento no digerible que afecta benéficamente al huésped al estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad de uno o un número limitado de bacterias en la colonia que puede mejorar la salud del huésped. Una "composición prebiótica" es una composición que comprende uno o más prebióticos. Tales prebióticos puede ser de origen natural, sintético, o desarrollado a través de la manipulación genética de organismos y/o plantas, ya sea que tal nueva fuente es actualmente conocida o desarrollada más adelante. En ciertas modalidades, el prebiótico incluido en las composiciones de la presente descripción incluyen los enseñados por la Patente Norteamericana No. 7,572,474, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia.

Los prebióticos útiles en la presente descripción pueden incluir oligosacáridos , polisacáridos , y otros prebióticos que contienen fructosa, xilosa, soja, galactosa, glucosa y mañosa. Más específicamente, los prebióticos útiles en la presente descripción pueden incluir lactulosa, lactosucrosa, rafinosa, gluco-oligosacárido, inulina, polidextrosa, polvo de polidextrosa, galactooligosacárido, fructo-oligosacárido, isomalto-oligosacárido, oligosacáridos de soja, lactosucrosa, xilo-oligosacárido, chito-oligosacárido, mano-oligosacárido, aribino-oligosacárido, sialil-oligosacárido, fuco-oligosacárido, y gentio-oligosacáridos . Preferiblemente, las composiciones nutricionales comprenden polidextrosa y/o galactooligosacárido. Opcionalmente , además de la polidextrosa y/o galactooligosacárido, las composiciones nutricionales comprenden uno más prebióticos adicionales .

Si se incluye en las composiciones nutricionales, la cantidad total de prebióticos presente en la composición nutricional puede ser desde aproximadamente 0.1 g/100 kcal hasta aproximadamente 1 g/100 kcal. Mas preferiblemente, la cantidad total de prebióticos presente en la composición nutricional puede ser desde aproximadamente 0.3 g/100 kcal hasta aproximadamente 0.7 g/100 kcal. Por lo menos el 20% de prebióticos debe comprender galactooligosacárido (GOS) y/o polidextrosa (PDX) .

Si es utilizada la polidextrosa en la composición prebiótica, la cantidad de polidextrosa en la composición nutricional puede, en una modalidad, encontrarse dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 g/100 kcal hasta aproximadamente 1 g/100 kcal. En otra modalidad, la cantidad de polidextrosa en las composiciones nutricionales se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 0.2 g/100 hasta aproximadamente 0.6 g/100 kcal.

Si se utiliza el galactooligosacárido en la composición prebiótica, la cantidad de galactooligosacárido en la composición nutricional puede, en una modalidad, ser desde aproximadamente 0.1 g/100 kcal hasta aproximadamente 1 g/100 kcal. En otra modalidad, la cantidad de galactooligosacárido en la composición nutricional es desde aproximadamente 0.2 g/100 kcal hasta aproximadamente 0.5 g/100 kcal. En ciertas modalidades, la proporción de polidextrosa a galactooligosacárido en la composición prebiótica se encuentra entre aproximadamente 9 : 1 y aproximadamente 1:9.

La formulación nutricional de la descripción, en algunas modalidades, puede además contener una fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFAs, por sus siglas en inglés) . Preferiblemente, la fuente de LCPUFAs comprende al ácido docosahexanoico (DHA) . Otros LCPUFAs convenientes incluyen, pero no se limita al, ácido a-linoleico, ácido ?-linoleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido araquidónico (ARA) .

En una modalidad, la composición nutricional es suplementada con DHA y ARA. En esta modalidad, la proporción de peso de ARA:DHA puede ser desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 9:1. En una modalidad de la presente descripción, la proporción de peso de ARA: DHA es desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 4:1.

La cantidad de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en la composición nutricional puede variar desde aproximadamente 5 mg/100 kcal hasta aproximadamente 100 mg/100 kcal, preferiblemente desde aproximadamente 10 mg/100 kcal hasta aproximadamente 50 mg/100 kcal.

La composición nutricional se puede suplementar con aceites que contienen DHA y ARA con el uso de técnicas estándares conocidas en la técnica. Por ejemplo, DHA y ARA se pueden agregar a la composición al reemplazar una cantidad equivalente de un aceite, tal como aceite de girasol alto oleico, normalmente presente en la composición. Como otro ejemplo, los aceites que contienen DHA y ARA se pueden agregar a la composición al reemplazar una cantidad equivalente del resto de la mezcla de grasas total normalmente presente en la composición sin DHA y ARA.

Si es utilizada, la fuente de DHA y ARA pueden ser cualquier fuente conocida en la técnica tal como aceite marino, aceite de pescado, aceite unicelular, lípido de yema de huevo, y lípido de cerebro. En algunas modalidades, los DHA y ARA proceden de fuentes de aceites Martek unicelulares, DHASCO® y ARASCO® respectivamente, o variaciones de los mismos. El DHA y el ARA pueden encontrarse en forma natural, siempre que el resto de la fuente de LCPUFA no resulte en ningún efecto substancialmente nocivo sobre el infante. Alternativamente, el DHA y ARA se pueden utilizar en forma refinada .

En una modalidad de la presente descripción, las fuentes de DHA y ARA son aceites unicelulares de acuerdo a lo enseñado en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,374,567; 5,550,156; y 5,397,591, las descripciones de las cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia.

Sin embargo, la presente descripción no se limita a solamente tales aceites.

En ciertas modalidades, las composiciones nutricionales comprenden desde aproximadamente 0.5 mg/100 kcal hasta aproximadamente 5 mg/100 kcal de hierro, que incluye hierro unido a lactoferrina .

Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar algunas modalidades de la composición nutricional de la presente descripción pero no se deben interpretar como ninguna limitación en la misma. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones anexas serán evidentes para los , técnicos experimentados en la técnica a partir de la consideración de la descripción o práctica de la composición nutricional o métodos aquí descritos. Se tiene previsto que la descripción, junto con el ejemplo, sean considerados solamente como ejemplares, con el alcance y espíritu de la descripción siendo indicados por las reivindicaciones las cuales continúan a los ejemplos.

Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra una modalidad de un producto nutricional de acuerdo con la presente descripción.

Descripción kg por 100 kg carbohidrato, total 38.9 proteína, total 28.8 grasa, total 25.6 prebióticos 4.5 lecitina de soja 0.8 lactoferrina 0.3 carbonato de calcio 0.5 citrato de potasio 0.2 sulfato ferroso 0.05 cloruro de potasio 0.048 óxido de magnesio 0.023 cloruro de sodio 0.025 sulfato de zinc 0.015 sulfato cúprico 0.002 sulfato de manganeso 0.0003 selenito de sodio 0.00003 cloruro de colina 0.144 ácido ascórbico 0.093 Niacinamida 0.006 pantotenato de calcio 0.003 palmitato de vitamina A 0.007 vitamina B12 0.002 vitamina D3 0.000001 Riboflavina 0.0008 Tiamina 0.0006 vitamina B6 0.0004 ácido fólico 0.0001 vitamina Kl 0.006 biotina 0.00002 inositol 0.03 acetato de vitamina E 0.01 taurina 0.05 L-carnitina 0.001 Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra otra modalidad de un producto nutricional de acuerdo con la presente descripción.

Descripción kg por 100 kg carbohidrato, total 24.7 proteína, total 31.9 grasa, total 39.3 prebióticos 3.6 lactoferrina 0.1 carbonato de calcio 0.15 sulfato ferroso 0.03 sulfato de zinc 0.01 sulfato de cobre 0.00025 sulfato de manganeso 0.0002 selenito de sodio 0.00001 bitartrato de colina 0.05 ácido ascórbico 0.004 ascorbato de sodio 0.04 niacinamida 0.007 pantotenato de calcio 0.0005 palmitato de vitamina A 0.0005 vitamina D3 O .0002 riboflavina 0.0001 tiamina 0.00005 vitamina B6 0.00005 ácido fólico 0.000067 vitamina Kl 0.00002 acetato de vitamina E 0.008 taurina 0.02 aceite de pescado 0.2 B-glucano 0.03 Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra una modalidad de ingredientes que se pueden utilizar para preparar el producto nutricional de acuerdo con la presente descripción.

Agua 872 mi Lactosa 65.6 mg mezcla de aceite vegetal 353.0 mg leche sin grasa evaporada 34.0 mg proteína de suero concentrada 8.5 mg galacto-oligosacárido 4.7 mg caseína 3.5 mg polidextrosa 2.4 mg solución de lactoferrina (10%) l .0 mg DHA unicelular y mezcla de aceites ARA 0.94 mg mono-y di-glicéridos 0.7 mg carbonato de calcio 0..44 mg fosfato de calcio 0. .4 mg citrato de potasio 0. .4 mg cloruro de potasio 0. .4 mg lecitina de soja 0 , .4 mg cloruro de sodio 0 , .3 mg fosfato de potasio 0. .3 mg cloruro de colina 0, .2 mg óxido de magnesio 0 .08 mg hidróxido de calcio 0 , .08 mg sulfato ferroso 0 .07 mg Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra otra modalidad de ingredientes que se pueden utilizar para preparar el producto nutricional de acuerdo con la presente descripción.

Agua 686 mi suero reducido en minerales 215 mg leche sin grasa evaporada 67 mg mezcla de aceite vegetal 33 mg lactosa 17 mg galacto-oligosacárido 4.7 mg polidextrosa 2.4 mg solución de lactoferrina (10%) 1.0 mg DHA unicelular y mezcla aceite ARA 0.9 mg mono-y di-glicéridos 0.7 mg carbonato de calcio 0..44 mg fosfato de calcio 0. .4 mg citrato de potasio 0. .4 mg cloruro de potasio 0. .4 mg lecitina de soja 0. .4 mg fosfato de potasio 0, .3 mg carragenina 0. .3 mg citrato de sodio 0 , .2 mg cloruro de colina 0. .2 mg óxido de magnesio 0 , .08 mg cloruro de calcio 0. .08 mg sulfato ferroso 0. .07 mg Preferiblemente, la composición nutricional es administrada a un ser humano y estimula por lo menos un tipo de célula inmune innata en el ser humano.

Todas las referencias citadas en la presente descripción, incluyendo, sin limitación, todos los documentos, publicaciones, patentes, solicitudes de patentes, presentaciones, textos, informes, manuscritos, folletos, libros, publicaciones en Internet, artículos de revistas, periódicos, y similares, que son incorporados por referencia en esta descripción en su totalidad. La discusión de las referencias en este documento sólo pretende resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se hace ninguna admisión que cualquier referencia constituye el arte previo.

Los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

Aun cuando las modalidades preferidas de la invención se han descrito empleando términos, dispositivos, y métodos específicos, tal descripción tiene propósitos ilustrativos solamente. Las palabras usadas son palabras de descripción más que de limitación. Deberá ser comprendido que cambios y variaciones pueden ser realizados por las personas experimentadas en la técnica sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención, los cuales se establecen en las siguientes reivindicaciones. Además, deberá ser comprendido que los aspectos de las diferentes reivindicaciones pueden ser intercambiados completamente o parcialmente. Por ejemplo, mientras que se han ejemplificado métodos para la producción de un suplemento nutricional líquido comercialmente estéril hechos de conformidad con esos métodos, están contempladas otras aplicaciones. Por lo tanto, el espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas no están limitados por la descripción de las versiones preferidas contenidas en la misma.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para estimular por lo menos un tipo de célula inmune innata en un ser humano, caracterizado porque comprende administrar al ser humano una composición nutricional que comprende: a) una fuente de grasa o lípido; b) una fuente de proteínas; y c) lactoferrina producida por una fuente no humana, en la que la lactoferrina tiene por lo menos 48% de homología con la secuencia de aminoácidos AVGEQELRKCNQWSGL en el fragmento de HLF (349-364) , de tal manera que la administración de la composición nutricional estimula por lo menos un tipo de célula inmune innata seleccionada del grupo que consiste de macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, y combinaciones de los mismos .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición nutricional es administrada a un infante o un niño.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente de grasa o lípido está presente en un nivel de aproximadamente 3 g/100 kcal hasta aproximadamente 7 g/100 kcal.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la fuente de proteína está presente en un nivel de aproximadamente 1 g/100 kcal hasta aproximadamente 5 g/100 kcal.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la lactoferrina está presente en un nivel de por lo menos aproximadamente 10 mg/100 kcal.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la lactoferrina está presente en un nivel de aproximadamente 70 mg/100 kcal hasta aproximadamente 220 mg/100 kcal.

7. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la lactoferrina es seleccionada del grupo que consiste de lactoferrina no humana, lactoferrina humana producida por un organismo genéticamente modificado, y combinaciones de los mismos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la lactoferrina es estable y permanece activa bajo condiciones en las que la lactoferrina humana se vuelve inestable o inactiva.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición nutricional ha sido sometida a las condiciones de pasteurización.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición nutricional además comprende, una composición prebiótica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de galactooligosacárido, polidextrosa, y combinaciones de los mismos.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición nutricional comprende aproximadamente 0.5 mg/100 kcal hasta aproximadamente 5 mg/100 kcal de hierro, incluyendo hierro unido a lactoferrina.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición nutricional comprende además aproximadamente 5 mg/100 kcal hasta aproximadamente 100 mg/100 kcal de por lo menos una fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende el paso de administrar por lo menos un probiótico.