MX2013000359A - Compuesto de piridina sustituida. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene excelente actividad de inhibición de CETP y es útil como un medicamento; la presente invención proporciona un compuesto representado por una fórmula general (I), (Ver Formula) donde R1 es H, alquilo opcionalmente sustituido, OH, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, carboxi, carbonilo opcionalmente sustituido, CN, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo aromático opcionalmente sustituido, heterociclilo saturado opcionalmente sustituido, heterocicliloxi saturado opcionalmente sustituido o heterociclilcarbonilo saturado opcionalmente sustituido, etc., y similares.

Description

COMPUESTO DE PIRIDINA SUSTITUIDA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que tiene excelente actividad de inhibición de CETP y es útil como un medicamento (en particular, un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriesclerosis o enfermedad cardiaca coronaria).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado de los resultados de muchos estudios epidemiológicos que la concentración de lipoproteína de suero está relacionada con enfermedades como la dislipidemia y arteriosclerosis (por ejemplo, Badimon, J. Clin. Invest., 1990, Vol. 85, pp. 1234-1241). Ambas un aumento en la concentración de sangre de colesterol de lipoproteína de baja densidad (en adelante, denominada LDL) y una disminución en la concentración de sangre de la colesterol de lipoproteína de alta densidad (en adelante, denominada HDL) son factores de riesgo para enfermedad coronaria.

Colesterol en los tejidos periféricos es extraído por HDL y esterificado en HDL para convertirse en éster colesterílico (denominado en lo sucesivo, CE). La proteína de transferencia de éster colesterílico (en adelante, denominado CETP) transfiere el CE en HDL a LDL. Por lo tanto, la inhibición de la acción de CETP aumenta la concentración del CE en HDL y disminuye la concentración de CE en LDL. Como se describió anteriormente, se consideró que una medicina que inhibe la actividad de CETP es útil como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades tales como la dislipidemia y arteriesclerosis (por ejemplo, N. Engl. J. Med., 2004, Vol. 350, pp. 1505-1515).

Son conocidos ciertos compuestos de piridina que tienen actividad de inhibición de CETP (por ejemplo, ver referencias de patente 1 a 8). Además, se conocen ciertos compuestos de pirimidinil piperidina que tienen actividad de inhibición de CETP (por ejemplo, ver referencias de patente 9 a 13).

Referencias de la técnica anterior Referencias de patentes Referencia de patente 1 : Solicitud de Patente Japonesa abierta al público (JP-A) No. Hei 10-067746 (correspondientes a la Patente de E.U.A.: Patente de E.U.A. No. 6,069,148 y Patente de E.U.A. No. 6,207,671) Referencia de patente 2: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2001-516757 (correspondiente a la Patente de E.U.A.: Patente de E.U.A. No: 6,387,929) Referencia de patente 3: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2001-517655 (correspondientes a las Patentes de E.U.A.: Patente de E.U.A. No. 6,291,477, Patente de E.U.A. No. 6,562,976 y Patente de E.U.A. No. 6,897,317) Referencia de patente 4: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2005-508341 (solicitud de patente correspondiente de E.U.A. No. 2005/0043341) Referencia de patente 5: Solicitud de Patente Japonesa abierta al público (JP-A) No. Hei 10-167967 (correspondiente a la Patente de E.U.A.: Patente de E.U.A. No. 5,932,587) Referencia de patente 6: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2008-524145 (solicitud correspondiente de E.U.A: Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2008/0255068) Referencia de patente 7: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2008-524137 (solicitud correspondiente de E.U.A: Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2008/0194609) Referencia de patente 8: Publicación Internacional WO2009/109549 Referencia de patente 9: Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2009-516649 (solicitud correspondiente de E.U.A: Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2009/0264405) Referencia de patente 10: Publicación Internacional WO2008/156715 Referencia de patente 1 1 : Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2009-524579 (solicitud correspondiente de E.U.A: Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2009/0023729) Referencia de patente 12: Publicación Internacional WO2008/009435 (solicitud correspondiente de E.U.A: Publicación de Solicitud de E.U.A. No. 2009/0286790) Referencia de patente 13: Publicación Internacional WO2009/071509.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Objeto de la invención Los inventores han investigado compuestos novedosos de piridina sustituida con el objetivo de desarrollar un excelente inhibidor de CETP y encontraron que un compuesto de piridina sustituida con una estructura específica o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tiene excelente actividad de inhibición de CETP y es útil como un medicamento (en particular, un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria). La invención se ha logrado con base en los resultados antes mencionados.

Medios para alcanzar el objeto La presente invención proporciona un compuesto novedoso de piridina sustituida que tiene excelente actividad de inhibición de CETP o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica que comprende un compuesto de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de, preferentemente, dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, cardiopatía coronaria (incluyendo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia cardiaca, trastorno cardiovascular y restenosis relacionada con angioplastia), enfermedad cerebrovascular (incluyendo infarto cerebral y apoplejía), enfermedad vascular periférica (incluyendo complicaciones vasculares diabéticas) u obesidad, más preferentemente dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica o cardiopatía coronaria, preferentemente además dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad coronaria y aún más preferiblemente colesterolemia de HDL baja o arteriosclerosis; uso de un compuesto de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis (preferentemente tratamiento) de enfermedades (preferentemente las enfermedades antes descritas); un método de tratamiento o profilaxis (tratamiento de preferencia) de las enfermedades (preferentemente las enfermedades antes mencionadas) que comprende la administración a un animal de sangre caliente (preferiblemente humano) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un método de preparación de un compuesto de piridina sustituida o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o su intermedio.

En un aspecto, la presente invención proporciona lo siguiente. (1A) Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C6), un grupo (alcoxi de CrCeMalquilo de C1-C6), un grupo hidroxi(alcoxi de CrC6)-(alquilo de C-i-C6), un grupo (alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de Ci-C6), un grupo hidroxi(alquilo de C C6)amino-(alquilo de Ci-C6), un grupo [N-(alquilo de C C6)-N-hidroxi(alquilo de CrC6)am¡no]-(alquilo de Ci-C6), un grupo (alquilo de CrC6)sulfonilamino-(alquilo de CrC6), un grupo [N-(alqu¡lo de C C6)-N-(alquilo de Ci-C6)sulfonilamino]-(alquilo de ^Ce), un grupo carboxi(alquilo de CrC6), un grupo halógeno(alqu¡lo de C Ce), un grupo (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de Ci-C6), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo alquinilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo hidroxi(alcoxi de CrCe), un grupo (alcoxi de C C6)-(alcoxi de C-i-C6), un grupo (alquilo de CrC6)sulfonilo-(alcoxi de Ci-C6), un grupo carboxi(alcoxi de CrC6), un grupo halógeno(alcoxi de C Ce), un grupo alquiltio de C1-C6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-C6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-C6, un grupo amino, un grupo alquilamino de Ci-C6, un grupo di(alquilo de C C6)amino, un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino, un grupo N-(alquilo de CrC6)-N-hidroxi(alquilo de C C6), un grupo formilamino, un grupo (alquilo de Ci-C6)carbonilamino, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de CrC6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de d-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo, un grupo ciano, un grupo halógeno, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilo aromático de 5 0 6 miembros, un grupo heterociclilo aromático, sustituido, dé 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente , un grupo heterociclilo saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterocicl¡lo-(alquilo de Ci-C6), saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo-(alquilo de CrCe), sustituido, saturado, de 5 o 6 miembros en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterocicliloxi saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterocidilocarbonilo saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heterocidilocarbonilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, y el grupo sustituyente a representa el grupo formado por un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo hidroxi(alquilo de CI-CQ), un grupo halógeno (alquilo de C Ce), un grupo (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de CrC6), un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo halógeno(alcoxi de CrCe), un grupo alquilamino de C Ce, un grupo di(alquilo de Ci-C6)amino, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de C C6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de Ci-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo, un grupo ciano, un grupo halógeno y un grupo oxo. (2A) el compuesto representado por la fórmula general (1-1 ) de acuerdo con (1A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: (3A) el compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC6, un grupo hidroxi(alquilo de ??-?ß), un grupo (alcoxi de Ci-C6)-(alqu¡lo de CrC6), un grupo (alquilo de C CeJamino -(alquilo de CrC6), un grupo [N-(alquilo de CrC6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6) amino]-(alquilo de C-i-C6), un grupo [N-(alquilo de CrC6)-N-(alquilo de d-C6)sulfonilamino]-(alquilo de ??-?ß), un grupo carboxi(alquilo de C Ce), un grupo halógeno(alquilo de C Ce), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo hidrox¡(alcoxi de C1-C6), un grupo (alquilo de CrC6)sulfonilo-(alcoxi de CrC6), un grupo carboxi(alcoxi de CrC6), un grupo halógeno(alcoxi de CI-CQ), un grupo alquiltio de Ci-C6, un grupo alquilsulfonilo de C1-C6, un grupo N-(alquilo de d-C6)-N-hidroxi(alquilo de CrC6), un grupo (alquilamino de CrC6)carbonilo, un grupo di(alquilo de CrC6)aminocarbonilo, un grupo ciano o un grupo halógeno. (4A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo hidroxi(alquilo de C1-C4), un grupo (alcoxi de Ci-C4)-(alquilo de CrC4), un grupo halógeno(alquilo de C C4), grupo alcoxi de CrC4, un grupo hidroxi(alcoxi de C1-C6) o un grupo (alquilo de Ci-C4)sulfonilo-(alcoxi de C1-C4). (5A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo alquilo de C1-C4, un grupo halógeno (alquilo de C C4), un grupo alcoxi de C C4 o un grupo hidroxi (alcoxi de C-|-C6). (6A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R es un grupo alquilo de C1-C4. (7A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo halógeno (alquilo de C1-C4). (8A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo alcoxi de C1-C4. (9A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo hidroxi(alcoxi de ?^?ß). (10A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo (alquilo CrC4)sulfon¡l-(alcoxi de C1-C4). (11 A) El compuesto de conformidad con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable de mismo, donde R1 es un grupo fenilo sustituido en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterociclilo aromático, sustituido de 5 o 6-miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo de 5 o 6 miembros heterociclilo, saturado, un grupo heterociclilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente cc1, un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 o un grupo heterociclilcarbonilo, saturado, de 5 o 6 miembros, y el grupo sustituyente a1 representa el grupo formado por un grupo alquilo de C C6, un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo oxo. (12A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo heterociclilo, saturado, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, un grupo heterociclilo, saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a2, un grupo heterocicliloxi sustituido, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, saturado en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente ot2 o un grupo heterociclilocarbonilo, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, saturado, y el grupo sustituyente a2 representa el grupo formado por un grupo alquilo de C1-C4 y un grupo hidroxi. (13A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable, donde R1 es un grupo pirrolidinilo sustituido, un grupo piperazilo sustituido, un grupo pirrolidiniloxi sustituido o un grupo piperidiloxi sustituido en donde el ó los sustituyentes del grupo pirrolidinilo, grupo piperazilo, pirrolidiniloxi y un grupo piperidiloxi representan 1 a 2 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a3, o un grupo morfolinilcarbonilo, y el grupo sustituyente a3 representa el grupo formado por un grupo metilo y un grupo hidroxi. (14A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo fenilo sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 2 grupos independientemente seleccionados del grupo sustituyente a1. (15A) El compuesto de acuerdo con (2A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]metil}-7,7-dime il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]metil}-2-{1-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-7^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-2-{1-[5-(4-Carboxibutoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimet¡l-5,617,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-2-{1-[5-(4-Carboxibutil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dímetil-2-{1-[5-(metilcarbamoil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-{1-[5-(dimetilcarbamoil)pirimidin-2-il]pi eGidin-4-il}-3-{(S)-fluoro[4-(trifluoromet?l)fenil]metil}-7,7-dimetil· tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-(5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}pirimidin-2-¡ piperidin^-ilJ^y-dimetil-S.e , 8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7J-dimetil-2-(1-{5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]pirimidi 2-il}piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-3-{(S)-fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}-7,7-d¡rnet¡l-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-[1-(5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)pirimidin-2-il]piperidin- 4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-7J-dimetN-2-(1-{5-[3-(metilsulfonil)propoxi]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-5,6,7>8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-hidroxipropoxi)pinmidin-2-il]piperidin-4-il}- . 7,7-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7 -dimetil-2-{1-[5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-2-il]pipendin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1 -{5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]pirimidin-2-¡IJpiperidin^-i ^y-dimetil-S.ej.S-tetrahidroquinolin-S-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohex¡l)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]pirimidin-2-¡l}piperidin-4-¡^ ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-[1 -(5-{[metN(metilsulfonil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohex¡l)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-2-[1-(5-{[metil(propan-2-ilsulfonil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5,6 ,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-2-[1-(5-metiltiopirimi 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-2-{1-[5-(metilsulfonil)pirimidin-2-il^^ 4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-2-{1-[5-(3-Carbox¡fenil)pir¡m¡d¡n-2-¡l]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirim il}piperidin-4-N)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, y (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirimidina-2 il}pipendin-4-i!)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol. (16A) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (17A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16A) para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad. (18A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16A) para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriesclerosis o enfermedad cardiaca coronaria. (19A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16A) para el tratamiento o profilaxis de colesterolemia de HDL baja. (20A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16A) para el tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis. (21 A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16A) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por una disminución en la concentración en sangre de colesterol de HDL. (22A) La composición farmacéutica de acuerdo con (16) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por un aumento en la concentración en sangre de colesterol de LDL. (23A) Un medicamento para inhibir la CETP que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (24A) Un medicamento para aumentar la concentración de colesterol HDL que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (25A) Un medicamento para disminuir la concentración de colesterol LDL que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (26A) Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica. (27A) El uso de acuerdo con (26A) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad. (28A) El uso de acuerdo con (26A) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad coronaria. (29A) El uso de acuerdo con (26A) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de colesterolemia de HDL baja. (30A) El uso de acuerdo con (26A) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de arteriosclerosis. (31 A) El compuesto de acuerdo con (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad. (32A) El compuesto de acuerdo con (31 A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad es dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad. (33A) El compuesto de acuerdo con (31A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad es dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria. (34A) El compuesto de acuerdo con (31A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad es colesterolemia de HDL baja. (35A) El compuesto de acuerdo con (31A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad es arteriosclerosis. (36A) Un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad que comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de (1A) a (15A) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. (37A) El método de conformidad con (36A), en donde la enfermedad es dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad. (38A) El método de acuerdo con (36A), en donde la enfermedad es la dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria. (39A) El método de acuerdo con (36A), en donde la enfermedad es colesterolemia de HDL baja. (40A) El método de acuerdo con (36A), en donde la enfermedad es arteriosclerosis. (41 A) El método de acuerdo con (36A) a (40A), en donde el animal de sangre caliente es un ser humano.

Además, en un aspecto, la presente invención proporciona lo siguiente. (1) Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo hidroxi(alquilo de CrCe), un grupo (alcoxi de Ci-Ce)-(alquilo de CrC6), un grupo hidroxi(alcoxi de CrCe)-(alqu¡lo de CrCe), un grupo (alquilo de CrC6)amino-(álquilo de CrC6), un grupo hidroxi(alquilo de d-C6)amino-(alquilo de C Ce), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino]-(alquilo de Ci-C6), un grupo (alquilo de CrCe)sulfonilamino-(alquilo de C1-C6), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-(alquilo de d-C6)sulfonilamino]-(alquilo de C Ce), un grupo carboxi(alquilo de CrCe), un grupo halógeno(alquilo de CrCe), un grupo (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de CrCe), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo alquinilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo hidroxi(alcoxi de CrCe), un grupo (alcoxi de CrCe)-(alcoxi de CrCe), un grupo (alquilo de CrC6)sulfonilo-(alcoxi de CrCe), un grupo carboxi(alcoxi de CrC6), un grupo halógeno(alcoxi de CrC6), un grupo alquiltio de CrC6, un grupo alquilsulfinilo de C1-C6, un grupo alquilsulfonilo de C1-C6, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di(alquilo de CrC6)amino, un grupo hidroxi(alquilo de CrC^amino, un grupo N-(alquilo de CrC6)-N-hidroxi(alqu¡lo de C1-C6), un grupo formilamino, un grupo (alquilo de Ci-C6)carbon¡lam¡no, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de CrC6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de C CeJcarbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)am¡nocarbon¡lo, un grupo ciano, un grupo halógeno, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo aromático, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente , un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente , un grupo heterociclilo-(alquilo de C Ce) de 5 o 6 miembros, saturado, un grupo heterociclilo-(alquilo de CrC6) sustituido, saturado, de 5 o 6 miembros en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterocicliloxi, saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente , un grupo heterociclilcarbonilo saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heterociclilocarbonilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, y el grupo sustituyente a representa el grupo formado por un grupo alquilo de C-i-C6, un grupo hidroxi(alquilo de CrC6), un grupo halógeno(alquilo de CrCe), un grupo (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de ??-?ß), un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo halógeno(alcoxi de C Ce), un grupo alquilamino de C C6, un grupo di(alquilo de CrC6)amino, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de Ci-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo, un grupo ciano, un grupo halógeno y un grupo oxo. (2) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C6), un grupo (alcoxi de CrC6)-(alquilo de Ci-Ce), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino]-(alquilo de C C6), un grupo [N-(alquilo de C Ce)-N-(alquilo de Ci-C6)sulfonilamino]-(alquilo de C^Ce), un grupo carboxi(alquilo de C Ce), un grupo halógeno(alquilo de C-i-Ce), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8> un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo hidroxi(alcoxi de CrC6), un grupo (alquilo de C C6)sulfonilo-(alcoxi de C C6), un grupo carboxi(alcoxi de CrC6), un grupo halógeno(alcoxi de C C6), un grupo alquiltio de Ci-Cs, un grupo alquilsulfonilo de C1-C6, un grupo N-(alquilo de C6)-N-hidroxi(alqu¡lo de C1-C6), un grupo (alquilamino de Ci-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de CrC6)aminocarbonilo, un grupo ciano o un grupo halógeno. (3) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo hidroxi(alquilo de C1-C4), un grupo (alcoxi de CrC4)-(alqui|° de C^-C*), un grupo halógeno(alquilo de C1-C4), un grupo alcoxi de C1- 4, un grupo hidroxi(alcoxi de Ci-C6) o un grupo (alquilo de C-i-C4)sulfon¡lo-(alcoxi de CrC4). (4) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo alquilo de C1-C4, un grupo halógeno(alquilo de C1-C4), un grupo alcoxi de C C4 o un grupo hidroxi(alcoxi de C-i-C6). (5) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R es un grupo alquilo de C1-C4. (6) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo halógeno(alquilo de C C4). (7) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo alcoxi de C C4. (8) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo hidroxi(alquilo de C-i-C6). (9) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo fenilo sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterociclilo aromático, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionadas de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterociclilo saturado, dé 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo, saturado, sustituido de 5 o 6-miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 o un grupo heterociclilocarbonilo, saturado, de 5 o 6 miembros, y el grupo sustituyente a1 representa el grupo formado por un grupo alquilo de CrC6, un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo oxo. (10) El compuesto de acuerdo con (1 ) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo heterociclilo, saturado, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, un grupo heterociclilo, saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a2 o un grupo heterocicliloxi sustituido, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, saturado en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a2 y el grupo sustituyente a2 representa el grupo formado por un grupo alquilo de C C4 y un grupo hidroxi. (11) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R es un grupo pirrolidinilo sustituido, un grupo piperidilo sustituido, un grupo piperazilo sustituido, un grupo tiomorfolinilo sustituido, un grupo pirrolidiniloxi sustituido o un grupo piperidiloxi sustituido en donde el ó los sustituyentes del grupo pirrolidinilo, grupo piperidilo, grupo piperazilo, grupo tiomorfolinilo, grupo pirrolidiniloxi y grupo piperidiloxi representan 1 a 2 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a3, y el grupo sustituyente a3 representa el grupo formado por un grupo metilo y un grupo hidroxi. (12) El compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7J-dimetil-2-{1-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]pipendin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(2-hidroxietoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-2-{1-[5-(4-Carboxibutoxi)pirimidina-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-2-{1-[5-(4-Carboxibutil)pirimidina-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil^-íl-fS-ímetilcarbamoi pirimidin^-ilJpiperidin^-i^-S.e .S-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-{1 -[5-(dimetilcarbamoil)pirimidin-2- ¡llpiperidin^-ilJ-S-tfluoro^-ítnfluorometi fenilJmetilJ^J-dimetil-S.ej.S-tetrahidroquinolin-5-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1-[5-(morfolin-4-il-carbonH^ tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-2-{1-(5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il}-7 -dim 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluoroc¡clohexil)-3-{fluoro 2-[1-(5-{[(2S)-2-hidroxiprop¡l]ox¡}pir¡m¡din-2-¡l)p¡per¡din-4-¡l]-77-dimeti tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol, 4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]metil}-7,7-dimet¡l-2-(1-{5-[(1-met¡lp¡peridin-4-il)ox¡]p¡r¡mid¡n-2-il}p¡per¡din-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluoroc¡clohexil)-2-[1 -(5-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)p¡peridin-4-il]-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fen¡l]met¡l}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-5-ol, (-)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]ox¡}pirimidin-2-il)pipend¡n-4-¡l]-3-{fluoro[4-(trifluorometi fenillmetilJ^ -dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-S-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-[1-(5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-^^ tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)pipendin-4-il]-7,7-dimetil-5 tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-77-dimetil-5 tetrahidroquinolin-5-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-77-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-2-(1-{5-[3-(metilsulfonil)propoxi]pirimidin-2-il}pipendin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-hidroxipropoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-7J-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7 J-dimetil-2-{1-[5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[3-hidrox¡-2-(hidrox¡met¡l)-2-metilpropox¡]p¡r¡m¡din-2-il}p¡pendin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-2-[1-(5-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-[1-(5-{[metil(propan-2-ilsulfonil)amino]metil}pirimidin-2-N)piperidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}- 7,7-dimetil-2-[1-(5-metiltiopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5l6,7,8-tetrah 5-ol, (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorom 7,7-dimetil-2-{1-[5-(metilsulfonil)pirimidin^ tetrahidroquinolin-5-ol, 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorom (1-{5-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirimidin-2-il}pipendin-4-il)-77-dimeti tetrahidroquinolin-5-ol, y (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3 {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1 -{5-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol. (13) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de (1 ) a (12) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (14) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad. (15) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria. (16) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de colesterolemia de HDL baja. (17) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis. (18) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por una disminución en la concentración en sangre de colesterol de HDL. (19) La composición farmacéutica de acuerdo con (13) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por un aumento en la concentración en sangre de colesterol de LDL. (20) Un medicamento para inhibir la CETP que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (21) Un medicamento para aumentar la concentración de colesterol de HDL que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (12) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (22) Un medicamento para disminuir la concentración de colesterol de LDL que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Cada grupo en la fórmula general (I) de la presente invención tiene los significados descritos abajo.

El "alquilo de C I-CQ" representa alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 2-etil-1 -butilo, 2,2-dimetil-1-butilo o 2, 3-dimetil-1 -butilo. El alquilo de d-Ce en R1 es preferentemente alquilo de C2-C5 y más preferentemente 2-propilo, 1-pentilo o 2-metil-1 -propilo. El alquilo de C1-C6 en el grupo sustituyente a es preferentemente alquilo de C1-C4, más preferentemente alquilo de Ci-C2 y más preferentemente metilo.

El "hidroxi(alquilo de Ci-C6)" representa el alquilo de Ci-C6 descrito anteriormente sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi y puede ser, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, dihidroxipropilo, dihidroxibutilo, dihidroxipentilo, dihidroxihexilo, trihidroxibutilo, trihidroxipentilo, trihidroxihexilo, tetrahidroxipentilo o tetrahidroxihexilo, preferiblemente hidroxi(alquilo de C1-C4), más preferiblemente hidroxi(alquilo de C1-C2) y más preferentemente hidroximetilo.

El "(alcoxi de CrC6)-(alquilo de Ci-C6)" representa el alquilo de C1-C6 antes descrito sustituido con un alcoxi de C1-C6 descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, pentiloximetilo, hexiloximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo o metoxihexilo, preferiblemente (alcoxi de C1-C4)-(alquilo de C1-C4), más preferiblemente (alcoxi de CrC4)-(alquilo de C1-C2) y más preferiblemente metoximetilo, etoximetilo, 2-propoximetilo o (2-metil-1-propoxi)metilo.

El "hidroxi(alcox¡ de Ci-C6)-(alquilo de C-i-C6)" representa el alquilo de C C6 descrito anteriormente sustituido con un hidroxi(alcoxi de Ci-C6) descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, hidroximetoximetilo, hidroxietoximetilo, hidroxipropoximetilo, hidroxibutoximetilo, hidroxipentiloximetilo, hidroxihexiloximetilo, hidroxietoxietilo, hidroxietoxipropilo, hidroxietoxibutilo, hidroxietoxipentilo o hidroxietoxihexilo, preferiblemente hidroxi(alcoxi de CrC4)-(alquilo de C1-C4) y más preferentemente hidroxi(alcoxi de CrC2)-(alquilo de C C2).

El "(alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de CrC6)" representa el alquilo de C1-C6 descrito anteriormente sustituido con un (alquilo de C C6)amino descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, butilaminometilo, pentilaminometilo, hexilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, metilaminobutilo, metilaminopentilo o metilaminohexilo, preferiblemente (alquilo de Ci-C4)amino-(alquilo de CrC4), más preferiblemente (alquilo de Ci-C2)amino-(alquilo de C1-C2) y todavía más preferiblemente metilaminometilo.

El "hidrox¡(alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de ??-?ß)" representa el alquilo de CrC6 antes descrito sustituido con un hidroxi(alquilo de Ciclamino descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, hidroximetilaminometilo, hidroxietilaminometilo, hidroxipropilaminometilo, hidroxibutilaminometilo, hidroxipentilaminometilo, hidroxihexilaminometilo, hidroxietilaminoetilo, hidroxietilaminopropilo, hidroxietilaminobutilo, hidroxietilaminopentilo o hidroxietilaminohexilo, preferiblemente hidroxi(alquilo de CrC4)am¡no-(alqu¡lo de C-1-C4) y más preferentemente hidroxi(alquílo de CrC2)am¡no-(alqu¡lo de C1-C2).

El "[N-(alquilo de CrC6)-N-hidrox¡(alquilo de Ci-C6)amino]-(alquilo de C1-C6)" representa el alquilo de C1-C6 sustituido con un N-( alquilo de C CeJ-N-hidroxiíalquilo de Ci-C4)amino descrito abajo y puede ser, por ejemplo, (N-metil-N-hidroximetilamino)metilo, (N-metil-N-hidroxietilamino)metilo, (N-metil-N-hidroxipropilamino)metilo, (N-metil-N-hidroxibutilamino)metilo, (N-metil-N-hidroxipentilamino)metilo, (N-metil-N-h¡droxihexilamino)metilo, (N-metil-N-hidroxietilamino)etilo, (N-metil-N-hidroxietilamino)propilo, (N-metil-N-hidroxietilamino)butilo, (N-metil-N-hidroxietilamino)pentilo o (N-metil-N-hidroxietilamino)hexilo, preferiblemente [N-(alquiio de Ci-C4)-N-hidrox¡(alquilo de C1-C4)amino]-(alquilo de C1-C4), más preferentemente [N-( alquilo de Ci-C2)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C2)amino]-( alquilo de C1-C2) y más preferentemente (N-metil-N-hidroxietilamino)metilo.

El "(alquilo de Ci-C6)sulfonilamino-( alquilo de Ci-C6)" representa un grupo en donde el alquilo de Ci-C6 descrito antes es sustituido por un amino y el amino además se sustituye con un alquilsulfonilo de Ci-C6 descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, metanosulfonilaminometilo, etanosulfonilaminometilo, propanosulfonilaminometilo, butanosulfonilaminometilo, pentanosulfonilaminometilo, hexanosulfonílaminometilo, metanosulfonilaminoetilo, metanosulfonilaminopropilo, metanosulfonilaminobutilo, metanosulfonilaminopentilo o metanosulfonilaminohexilo, preferiblemente (alquilo de Ci-C )sulfonilamino-(alquilo de C1-C4) y más preferentemente (alquilo de C C2)sulfonilamino-(alquilo de C1-C2).

El "[N-(alquilo de C CeJ-NHalquilo de Ci-C6)sulfonilamino]-( alquilo de C1-C6)" representa un grupo en donde el átomo de nitrógeno del (alquilo de C CeJsulfonilamino- alquilo de C1-C6) antes descrito se sustituye por un alquilo de C1-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, (N-metil-N-metanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-etanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-propanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-butanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-pentanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-hexanosulfonilamino)metilo, (N-metil-N-metanosulfonilamino)etilo, (N-metil-N-metanosulfonilamino)propilo, (N-metil-N-metanosulfonilamino)butilo, (N-metil-N-metanosulfonilamino)pentilo o (N-metil-N-metanosulfonilamino)hexilo, preferentemente [N-(alquilo de Ci-C4)-N-( alquilo de Ci-C4)sulfonilamino]-( alquilo de C1-C4), más preferiblemente [N-( alquilo de Ci-C2)-N-( alquilo de C C3)sulfonilamino]-( alquilo de C1-C2) y más preferentemente (N-metil-N-metanosulfonilamino)metilo o [N-metil-N-(2-propil)sulfonilamino]metilo.

El "carboxi(alquilo de C1-C6)" representa el alquilo de C1-C6 antes descrito que se sustituye con 1 o 2 grupos carboxi y puede ser, por ejemplo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxipentilo, carboxihexilo, dicarboxipropilo, dicarboxibutilo, dicarboxipentilo o dicarboxihexilo, preferiblemente carboxi(alquilo de C1-C4), más preferiblemente carboxi(alquilo de C3-C4) y más preferiblemente 4-carboxi-1-butilo.

El "halógeno(alquilo de CrC6)" representa el alquilo de C-i-C6 antes descrito que se sustituye con 1 a 7 grupos halógeno descrito a continuación que se seleccionan de forma independiente y puede ser, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclormetilo, fluoroetilo, cloroetilo, bromoetilo, yodoetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, pentafluoroetilo, fluoropropilo, cloropropilo, fluorobutilo, trifluorobutilo, fluoropentilo o fluorohexilo. El halógeno(alquilo de C C6) en R1 es preferentemente halógeno(alquilo de C C6) en donde el halógeno es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de flúor y cloro, más preferentemente halógeno(alquilo de C2-C4) en donde el halógeno es de 1 a 5 grupos fluoro, y más preferiblemente 4,4,4-trifluoro-1 -butilo. El halógeno(alquilo de C Ce) en el grupo sustituyente a es preferentemente halógeno(alquilo de C1-C4) en donde el halógeno es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro y cloro y más preferentemente halógeno(alquilo de C1-C2) en el que el halógeno es 1 a 5 grupos fluoro.

El "(cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de CrC6)" representa el alquilo de C C6 descrito anteriormente que se sustituye con un cicloalquilo de C3-C8 descrito a continuación y puede ser, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopropilpentilo o ciclopropilhexilo, preferiblemente (cicloalquilo de de C3-C6)-(alquilo de C1-C4) y más preferentemente (cicloalquilo de C3-C4)-(alquilo de CrC2).

El "alquenilo de C2-C6" representa alquenilo recto o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y puede ser, por ejemplo, vinilo, propenilo (por ejemplo, alilo), butenilo, pentenilo o hexenilo, preferentemente alquenilo de C2-C5, más preferiblemente alquenilo de C3-C5 y más preferentemente 3-metil-but-1-en-1-ilo.

El "alquinilo de C2-C6" representa alquinilo recto o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y puede ser, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, y preferiblemente alquinilo de C3-C5.

El "cicloalquilo de C3-C8" representa alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferiblemente cicloalquilo de C3-C6, más preferiblemente cicloalquilo de C3-C4 y más preferentemente ciclopropilo.

El "cicloalquenilo de C3-C8" representa alquenilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y puede ser, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo, preferiblemente cicloalquenilo de C4-C6 y más preferentemente 1 -ciclohexenilo.

El "alcoxi de C Ce" representa hidroxi sustituido con uno alquilo de CrC6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi o hexiloxi. El alcoxi de C1-C6 en R1 es preferentemente metoxi, etoxi, 2-propox¡, 2-metil-1-propox¡ o 3-metil-1 -butoxi. El alcoxi de C C6 en el grupo sustituyente a es preferentemente alcoxi de C C4 y más preferentemente alcoxi de C C2.

El "hidroxi(alcoxi de C Ce)" representa el alcoxi de Ci-C6 descrito antes que es sustituido con 1 a 4 grupos hidroxi y puede ser, por ejemplo, . hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi, hidroxibutoxi, hidroxipentiloxi, hidroxihexiloxi, dihidroxipropoxi, dihidroxibutoxi, dihidroxipentiloxi, dihidroxihexiloxi, trihidroxibutoxi, trihidroxipentiloxi, trihidroxihexiloxi, tetrahidroxipentiloxi o tetrahidroxihexiloxi, preferiblemente hidroxi(alcox¡ de C2-C6) y más preferentemente 2-hidroxietoxi, 3-hidroxi-1-propoxi, (2R)-2-hidroxi-1 -propoxi, (2S)-2-hidroxi-1 -propoxi, (2R)-2,3-dihidroxi-1 -propoxi, (2S)-2,3-dihidroxi-1 -propoxi, 2-hidroxi-2-metil-1 -propoxi, 3-h¡droxi-2-(hidroximetil)-l -propoxi, 3-hidroxi-3-metil-1 -butoxi o 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-1 -propoxi.

El "(alcoxi de Ci-C6)-(alcoxi de CrC6)" representa el alcoxi de C1-C6 descrito anteriormente que se sustituye con un alcoxi de Ci-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, butoximetoxi, pentiloximetoxi, hexiloximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, metoxibutoxi, metoxipentiloxi o metoxihexiloxi y preferentemente (alcoxi de Ci-C4)-(alcoxi de C1-C4).

El "(alquilo de CrC6)sulfonilo-(alcoxi de CrC6)" representa el alcoxi de C Ce descrito antes que se sustituye con una alquilsulfonilo de C C6 se describe a continuación y puede ser, por ejemplo, metanosulfonilmetoxi, etanosulfonilmetoxi, propanosulfonilmetoxi, butanosulfonilmetoxi, pentanosulfonilmetoxi, hexanosulfonilmetoxi, metanosulfoniletoxi, metanosulfonilpropoxi, metanosulfonilbutoxi, metanosulfonilpentiloxi o metanosulfonilhexiloxi, preferiblemente (alquilo de Ci-C4)sulfonil-(alcoxi de ^-C4), más preferiblemente (alquilo de C C2)sulfonil-(alcoxi de C1-C3) y más preferentemente 3-metansulfonilo-1 -propoxi.

El "carboxi(alcoxi de C-i-Ce)" representa el alcoxi de C1-C6 descrito antes que se sustituye con 1 o 2 grupos carboxi y puede ser, por ejemplo, carboximetoxi, carboxietoxi, carboxipropoxi, carboxibutoxi, carboxipentiloxi, carboxihexiloxi, dicarboxipropoxi, dicarboxibutoxi, dicarboxipentiloxi o dicarboxihexiloxi, preferiblemente carboxi(alcox¡ de C2-C5), más preferiblemente carboxi(alcox¡ de C3-C4) y más preferiblemente 4-carboxi-1 -butoxi.

El "halógeno(alcoxi de C1-C6)" representa el alcoxi de C1-C6 antes descrito que se sustituye con 1 a 7 grupos halógeno descritos a continuación que se seleccionaron de forma independiente y pueden ser, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi, bromoetoxi, yodoetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, cloropropoxi, fluorobutoxi, fluoropentiloxi o fluorohexiloxi. El halógeno(alcoxi de C1 -C6) en R1 es preferentemente halógeno(alcoxi de C1-C4) en donde el halógeno es de 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro y cloro, más preferentemente halógeno(alcox¡ de CrC3) en donde el halógeno es de 1 a 5 grupos fluoro y más preferiblemente difluorometoxi o 3,3,3-trifluoro-1 -propoxi. El halógeno(alcoxi de C C6) en el grupo sustituyente a es preferentemente halógeno(alcoxi de C1-C4) en donde el halógeno es de 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de fluoro y cloro y más preferentemente halógeno (alcoxi de C1-C2) en donde el halógeno es 1 a 5 grupos fluoro.

El "alquiltio de Ci-C6" representa mercapto (-SH) que se sustituye por un alquilo de CrC6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio o hexiltio, preferiblemente alquiltio de Ci-C4l más preferiblemente alquiltio de C1-C2 y más preferentemente metiltio.

El "alquilsulfinilo de CrC6" representa sulfinilo (-SO-) que se sustituye por un alquilo de Ci-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo o hexilsulfinilo, preferiblemente alquilsulfinilo de C C y más preferentemente alquilsulfinilo de C1-C2.

El "alquilsulfonilo de C Ce" representa sulfonilo(-S02-) que se sustituye con un alquilo de C1-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo o hexanosulfonilo, preferiblemente alquilsulfonilo de C-1-C4, más preferiblemente alquilsulfonilo de C1-C2 y más preferentemente metanosulfonilo.

El "alquilamino de C1-C6" representa amino que es sustituido por uno alquilo de C C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino o hexilamino, preferiblemente alquilamino de C1-C4 y más preferentemente alquilamino de C1-C2.

El "di(alquilo de Ci-C6)amino" representa amino que se sustituye con dos grupos alquilo de CrC6 descritos antes que se seleccionaron de forma independiente y pueden ser, por ejemplo, dimetilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, metilpentilamino, hexilmetilamino, dietilamino, etilpropilamino, butiletilamino, dipropilamino, butilpropilamino, dibutilamino, dipentilamino o dihexilamino, preferiblemente di(alquilo de Ciclamino y más preferentemente di(alquilo de CrC2)am¡no.

El "hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino" representa amino que se sustituye con un hidroxi(alquilo de C1-C6) descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, hidroximetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino, hidroxipentilamino, hidroxihexilamino, dihidroxipropilamino, dihidroxibutilamino, dihidroxipentilamino, dihidroxihexilamino, trihidroxibutilamino, trihidroxipentilamino, trihidroxihexilamino, tetrahidroxipentilamino o tetrahidroxihexilamino y preferiblemente hidroxi(alquik) de Ci-C4)amino.

El "N-(alquilo de CrC6)-N-hidroxi(alquilo de CrC6)amino" representa amino que es sustituido por un hidroxi(alquilo de Ci-C6) descrito anteriormente y un alquilo de C C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, N-metil-N-hidroximetilamino, N-metil-N-hidroxietilamino, N-metil-N-hidroxipropilamino, N-metil-N-hidroxibutilamino, N-metil-N-hidroxipentilamino, N-metil-N-hidroxihexilamino, N-etil-N-hidroxietilamino, N-propil-N-hidroxietilamino, N-butil-N-hidroxietilamino, N-pentil-N-hidroxietilamino o N-hexil-N-hidroxietilamino, preferiblemente N-(alquilo de C1-C4)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C4)amino, más preferiblemente N-(alquilo de Ci-C2)-N-hidroxi(alquilo de d-C2)amino y más preferentemente N-metil-N-hidroxietilamino.

El "carbonilamino (alquilo de CrC6)" representa un grupo en donde se sustituye el átomo de carbono de carbonilamino (-CONH-) con un alquilo de C^Ce descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metilcarbonilamino (acetilamino), etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino o hexilcarbonilamino, preferiblemente (alquilo de CrC4)carbonilamino y más preferentemente (alquilo de Cr C2)carbonilamino.

El "(alcoxi de C C6)carbonilo" representa carbonilo (-CO-) que se sustituye con un alcoxi de C1-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo o hexiloxicarbonilo, preferiblemente (alcoxi de Ci-C )carbonilo y más preferentemente (alcoxi de Ci-C2)carbonilo El (alcoxi de C-i-C6)carbonilo en el grupo sustituyente a es preferentemente (alcoxi de C C4)carbonilo, más preferentemente (alcoxi de CrC2)carbonilo y más preferentemente etoxicarbonilo.

El "(alquilamino de C Ce carbonilo" representa el carbonilo (-C0-) que se sustituye con un alquilamino de C1-C6 descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo o hexilaminocarbonilo, preferentemente (alquilamino de CrC4)carbonilo, más preferentemente (alquilamino de CrC2)carbonilo y más preferentemente metilaminocarbonilo.

El "di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo" representa carbonilo (-CO-) que se sustituye con un di(alquilo de C C6)amino descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, (N-etil-N-metilamino)carbonilo, (N-metil-N-propilamino)carbonilo, (N-butil-N-metilamino)carbonilo, (N-metil-N-pentilamino)carbonilo, (N-hexil-N-met¡lam¡no)carbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, dipentilaminocarbonilo o dihexilaminocarbonilo, preferiblemente di(alquilo de Ci-C4)aminocarbonilo, más preferentemente di(alquilo de CrC2)am¡nocarbon¡lo y más preferentemente dimetilaminocarbonilo.

El "halógeno" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo y preferiblemente fluoro, cloro o bromo.

El "heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros" representa un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y puede ser, por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, preferiblemente heterociclilo aromático, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, más preferiblemente heterociclilo aromático, que contiene nitrógeno, de 5 miembros, y más preferentemente oxadiazolilo.

El "heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros " representa un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y puede ser, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tioxanilo, ditianilo, trioxanilo o tritianilo, preferiblemente heterociclilo saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, y más preferentemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En el heterociclilo saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, preferiblemente, el átomo de nitrógeno del mismo se une al grupo pirimidinilo en la fórmula general (I).

El "heterociclilo-(alquilo de C Ce), saturado de 5 o 6 miembros" representa el alquilo de C1-C6 descrito anteriormente que se sustituye con un heterociclilo saturado, de 5 o 6-miembros descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo o tiomorfolinilmetilo, preferiblemente heterociclilo-(alquilo de C1-C4), que contiene nitrógeno, saturado, de 5 o 6 miembros y más preferentemente heterociclilo-(alquilo de C1-C2), que contiene nitrógeno, saturado, de 5 o 6 miembros.

El "heterocicliloxi saturado de 5 o 6-miembros" representa hidroxi que se sustituye con un heterociclilo saturado, de 5 o 6 miembros descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, morfoliniloxi o tiomorfoliniloxi, preferiblemente heterocicliloxi saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6-miembros y más preferentemente pirrolidiniloxi o piperidiniloxi. En el heterocicliloxi saturado, de 5 o 6 miembros, el heteroátomo de la porción heterociclilo no se une directamente el átomo de oxígeno de la porción oxi.

El "heterociclilcarbonilo saturado de 5 o 6 miembros" representa carbonilo (-CO-) que se sustituye con un heterociclilo saturado, de 5 o 6 miembros descrito anteriormente y puede ser, por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo o tiómorfolinilcarbonilo, preferiblemente heterociclilcarbonilo saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros y más preferentemente morfolinilcarbonilo. En el heterociclilcarbonilo saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, preferiblemente, el átomo de nitrógeno de la porción heterociclilo saturado, que contienen nitrógeno, se une a la porción carbonilo.

En caso de que el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención tiene uno o más de un centro asimétrico, doble enlace carbono-carbono, quiralidad axial y similares, pueden existir isómeros ópticos (incluyendo enantiómeros y diastereómeros), isómeros geométricos, tautómeros e isómeros de rotación, y estos isómeros y sus mezclas son descritas por una fórmula única como fórmula general (I). La presente invención abarca cada uno de estos isómeros y sus mezclas en cualquier relación (incluyendo racematos).

El compuesto representado por la fórmula general (I) en la presente invención abarca un compuesto representado por la fórmula general (1-1), (I-2), (I-3) o (I-4) o sus mezclas (incluyendo los racematos y las mezclas diastereoméricas) y es preferiblemente un compuesto representado por la formula general (1-1) o (I-2) o mezclas de los mismos (incluyendo racematos) y más preferentemente un compuesto representado por la fórmula general (1-1).

El compuesto representado por la fórmula general (1-1) puede contener una cierta cantidad de un compuesto representado por la fórmula general (I-2), (I-3) o (I-4). El "compuesto representado por la fórmula general (1-1)" en la presente invención abarca "un compuesto representado por la fórmula general (1-1 ) que contiene una cierta cantidad de un compuesto representado por la fórmula general (I-2), (I-3) o (I-4)" y preferentemente abarca "un compuesto representado por la fórmula general (1-1) que contiene una cierta cantidad de un compuesto representado por la fórmula general (I-2)", "un compuesto representado por la fórmula general (1-1 ) que contiene una cierta cantidad de un compuesto representado por la fórmula general (1-3)" y "un compuesto representado por la fórmula general (1-1 ) que contiene una cierta cantidad de un compuesto representado por general fórmula (I-4)". En cada caso, el porcentaje de contenido del compuesto representado por la fórmula general (I-2), (I-3) o (I-4) en el compuesto representado por la fórmula general (1-1) puede ser por ejemplo, 5% o menos, preferiblemente 3% o menos, más preferiblemente 1 % o menos, preferiblemente además 0.5% o menos, más preferentemente 0.3% o menos, especialmente preferentemente 0.1 % o menos y más preferentemente 0.05% o menos. El contenido en porcentaje descrito antes del compuesto representado por las fórmulas generales (I-2), (I-3) o (I-4) puede ser calculado, por ejemplo, mediante la relación de área pico en cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la relación en peso y preferentemente la relación de área pico en HPLC.

El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede formar una sal de adición de ácido y la sal de adición de ácido del mismo puede ser, por ejemplo, una sal de ácido clorhídrico, una sal de ácido bromhídrico, una sal de ácido sulfúrico, una sal de ácido nítrico, una sal de ácido fosfórico, una sal de ácido acético, una sal de ácido oxálico, una sal de ácido malónico, una sal de ácido fumárico, una sal de ácido maleico, una sal de ácido itálico, una sal de ácido trifluoroacético, una sal de ácido metanosulfónico, una sal de ácido bencenosulfónico, una sal de ácido p-toluensulfónico, una sal de ácido 2,4-dimetil bencenosulfónico, una sal del ácido 2,4,6-trimetil bencenosulfónico, una sal de ácido 4-etil bencenosulfónico o una sal de ácido naftalenosulfónico. La sal de adición de ácido del mismo se incluye en la sal farmacológicamente aceptable de la presente invención. El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede formar una sal de adición de ácido con un ácido en cualquier relación y cada uno de ellos (por ejemplo, un monoclorhídrato, un diclorhidrato o lo similar) o una mezcla de los mismos se incluye en la presente invención.

En el caso donde el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención tiene un grupo ácido, puede formar una sal de adición de base y la sal de adición de base del mismo, puede ser, por ejemplo, una sal metálica, una sal inorgánica de amina, una sal de amina orgánica o una sal de ácido amino. La sal puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; una sal de hierro; una sal de zinc; una sal de cobre; una sal de níquel; o una sal de cobalto. La sal de amina inorgánica puede ser, por ejemplo, una sal de amonio. La sal de amina orgánica puede ser, por ejemplo, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una de sal etilendiamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de dietanolamina, una sal de piperazina o una sal de tetrametilamonio. La sal de aminoácido puede ser, por ejemplo, una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico o una sal de ácido aspártico. La sal de adición de base se incluye en la sal farmacológicamente aceptable de la presente invención.

La sal de adición de ácido o la sal de adición de base del compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede ser preparada en el método descrito a continuación, por ejemplo: (i) disolver el compuesto representado por la fórmula general (I) de la invención en un solvente (por ejemplo, diclorometano, acetona, acetato de etilo o lo similar); (ii) añadir un ácido o base a la solución de reacción y agitar la mezcla de reacción; (¡ii) realizar el calentamiento y enfriamiento de la mezcla de reacción, la destilación del solvente, la adición de un solvente pobre o adición de un cristal de semilla de un compuesto de sal deseado según sea necesario; y (iv) obtener el sólido precipitado por filtración.

En el caso donde el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención tiene un grupo que puede formar un grupo éster como un grupo hidroxi o un grupo carboxi, el compuesto se puede convertir en un éster farmacológicamente aceptable y este éster farmacológicamente aceptable se incluye en la presente invención. El éster farmacológicamente aceptable del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) y se descompone en un proceso metabólico (por ejemplo, hidrólisis) cuando se administra a un cuerpo vivo de un animal de sangre caliente para producir el compuesto representado por la fórmula general (I).

El grupo que puede formar un grupo éster con un grupo hidroxi puede ser, por ejemplo, acilo alifático [por ejemplo, el (alquilo de C C2o)carbonilo], acilo aromático o alcoxicarbonilo [por ejemplo, el (alcoxi de C C6)carbonilo]. El grupo que puede formar un grupo éster con un grupo carboxi puede ser, por ejemplo, alquilo alifático [por ejemplo, un alquilo de CrCe], alquilcarboniloxialquilo [por ejemplo, (alquilo de CrC6)carboniloxi-(alquilo de C Ce)], cicloalquilcarboniloxialquilo [por ejemplo, (cicloalquilo de C3-C8)carbonilox¡-(alquilo de C1-C6)], alcoxicarboniloxialquilo[por ejemplo, (alcoxi de Ci-C6)carbon¡loxi-(alquilo de Ci-C6)] o cicloalquiloxicarboniloxialquilo [por ejemplo, (cicloalquilo de C3-C8)oxicarboniloxi-(alquilo de d-C6)].

El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención puede formar un hidrato o un solvato. Cada uno de estos o una mezcla de los mismos se incluye en la presente invención.

El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable de la presente invención puede formar un compuesto isotópico en donde se sustituyen uno o más átomos que constituyen el compuesto con un átomo isotópico en relación no natural. El átomo de isótopo puede ser radiactivo o no radiactivo, por ejemplo, deuterio (2H; D), tritio (3H; T), carbono-14 (1 C), yodo-125 (125l) y similares. El compuesto de isótopo radiactivo o no radiactivo puede utilizarse como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, un reactivo para la investigación (por ejemplo, un reactivo para el ensayo), un medicamento diagnóstico (por ejemplo, un medicamento diagnóstico de imagen) y similares. La presente invención abarca un compuesto de isótopo radiactivo o no radiactivo.

La "dislipidemia" en la presente invención abarca hiperlipidemia. La "arteriosclerosis" abarca (i) arteriosclerosis debido a diversos factores como fumar y la genética (incluyendo múltiples factores); y (ii) arteriosclerosis debido a una enfermedad que puede causar arteriosclerosis tal como dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, una enfermedad relacionada con los lípidos, una enfermedad inflamatoria, diabetes, obesidad o hipertensión y abarca, por ejemplo, ateroesclerosis, arteriolosclerosis, arteriosclerosis obliterante y aterosclerosis ateromatosa. La "enfermedad cardiaca arterioesclerótica" representa una enfermedad vascular del corazón que se desarrolla debido a la arteriosclerosis como una de las causas. La "una enfermedad cardiaca coronaria" representa una enfermedad vascular del corazón que se desarrolla debido a arteriosclerosis u otras enfermedades como una de las causas y abarca, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia cardiaca, trastorno cardiovascular o restenosis relacionada con angioplastia. La "enfermedad cerebrovascular" abarca, por ejemplo, accidente cerebrovascular o infarto cerebral. La "enfermedad vascular periférica" abarca, por ejemplo, complicaciones vasculares diabéticas.

El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de la presente invención puede aplicarse, sin limitación, al tratamiento o profilaxis de (i) una enfermedad causada por una disminución en la concentración en sangre de colesterol de HDL, (ii) una enfermedad causada por un aumento en la concentración en sangre de colesterol de LDL y (iii) una enfermedad que puede ser tratada o impedida por inhibición de la actividad de CETP, además de las enfermedades específicas descritas anteriormente o descritas a continuación.

En caso donde el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención es utilizada como un medicamento, el compuesto puede formar una composición farmacéutica en combinación con otros medicamentos dependiendo del propósito. La composición farmacéutica puede ser (i) una combinación de una formulación que contiene el compuesto representado por la fórmula. general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención como ingrediente activo y una formulación que contiene otros medicamentos como un ingrediente activo; o (ii) una formulación única (fármaco de combinación) que contiene tanto el compuesto representado por general fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención como los otros medicamentos como un ingrediente activo y preferiblemente el fármaco de combinación.

La composición farmacéutica puede administrarse simultáneamente o por separado en un intervalo. En el caso donde la composición farmacéutica es administrada por separado en un intervalo, la forma de dosificación no es particularmente limitada siempre que sea una forma de dosificación en donde la composición farmacéutica pueda administrarse por separado en otro momento. El tiempo de administración de un ingrediente activo a la administración de otro ingrediente activo no es particularmente limitado y el otro ingrediente activo preferentemente es administrado dentro de un tiempo cuando persiste la acción del ingrediente activo previamente administrado.

El otro medicamento que puede utilizarse en combinación con el compuesto representado por general de fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de la presente invención no es particularmente limitado siempre que tenga sus efectos dependiendo de su propósito.

La nomenclatura del compuesto representado por la fórmula general (I), (1-1), (I-2), (I-3) o (I-4) (incluyendo los compuestos de los ejemplos) en la presente invención y los intermedios para sintetizarlos (incluidos los intermedios en los ejemplos o los compuestos de los ejemplos de referencia) se pueden realizar según la nomenclatura que se unifica con la estructura de la tetrahidroquinolina como un andamio central o la nomenclatura de la IUPAC. Aunque los nombres de compuestos según las dos nomenclaturas anteriores pueden ser diferentes, cada nombre de compuesto representa correctamente un compuesto especificado por una fórmula estructural química descrita.

El compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención [en adelante, también denominado el compuesto (I); lo mismo para otras fórmulas] puede prepararse de acuerdo con el método A (métodos A-1 , A-2, A-3 y A-4), método B (métodos B-1 y B-2), método C, método D, método E o método F que se describen a continuación.

Método A-1 (6) ?? 60 62 Método F En las fórmulas estructurales de los compuestos en los métodos antes descritos A a F, R1 representa el mismo significado como aquellos en la fórmula general (I); Ra representa un grupo alquilo de C C6, un grupo hidroxi(alquilo de C C6), un grupo (alcoxi de CrC6)-(alquilo de CrCe), un grupo (alquilo de Ci-C6) sulfonil-(alquilo de CrC6), un grupo carboxi(alquilo de C C6) o un grupo halógeno(alquilo de C Ce); el grupo representado por la fórmula RaO-representa un grupo alcoxi de CrC6, un grupo hidroxi(alcoxi de CrC6), un grupo (alcoxi de CrC6)-(alcoxi de Ci-C6), un grupo (alquilo de Cr C6)sulfonilo-(alcoxi de C Ce), un grupo carboxi(alcoxi de C C^) o un grupo halógeno(alcoxi de C Ce), que se definen en R1; Rb representa un grupo alquilo de Ci-C6; el grupo representado por la fórmula RbOCH2- representa un grupo (alcoxi de Ci-C6)metilo, que se incluye en el grupo (alcoxi de CrCe)-(alquilo de C Ce) que se define en R1; Rc representa un grupo alquilo de Cr C5; Rd representa un grupo alquilo de CrC6 o un grupo alquenilo de C2-C6, que se definen en R1 ; Re representa un grupo (alcoxi de CrC6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de CrC6)carbonilo, un grupo di(alquilo de CrC6)aminocarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heterociclilcarbonilo, saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros, que se definen en R1 ; Rf representa un grupo (alquilo de Ci-C6)aminometilo, un grupo hidroxi(alquilo de CrC^aminometilo, un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-hidroxi(alquilo de CrC^aminolmetilo, un grupo (alquilo de Ci-C6)sulfonilaminometilo o un grupo [N-(alquilo de CrC6)-N-(alquilo de Ci-C6)sulfonilamino]metilo, en donde cada grupo en el Rf descrito anteriormente se incluye en un grupo (alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de CrC6), un hidroxi(alquilo de C CeJamino-íalquilo de C C^), un grupo [N-(alquilo de Cr C6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino]-(alquilo de C Ce), un (alquilo de Cr C6)sulfonilamino-(alquilo de Ci-C6) o un grupo [N-(alquilo de C C6)-N-(alquilo de CrCeJsulfonilaminoHalquilo de C Ce), respectivamente, que se definen en R1 ; Xa representa un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi; Xb representa un grupo cloro, un grupo bromo o un grupo yodo; Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo; y PMB representa un grupo p-metoxibencilo.

El ácido usado en la reacción de cada paso de los métodos A a F descrito a continuación no es particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y se selecciona del grupo de los ácidos que se describen a continuación. El grupo de ácidos consta de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético o ácido pentafluoropropiónico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido trifluorometanosulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o ácido nítrico.

La base usada en la reacción de cada paso de los métodos A a F descrita a continuación no es particularmente limitada siempre y cuando no inhiba la reacción y se selecciona del grupo de bases descrito a continuación. El grupo de bases consiste en carbonatos de metales alcalinos como el carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos como el hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos como el hidróxido de calcio o hidróxido de bario; hidruros de metales alcalinos como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos como amida de litio, amida de sodio o amida de potasio; alcóxidos de metal alcalino como el metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio o terc-butóxido de potasio; amidas de alquil litio como diisopropilamida de litio; amidas de metales alcalinos silílicos como amida de bistrimetilsilil de litio o amida de bistrimetilsilil de sodio; litio de alquilo como el n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio; y aminas orgánicas como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, picolina, lutidina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 4-pirrolidinopiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).

El solvente utilizado en la reacción de cada paso de los métodos A a F descrito a continuación no es particularmente limitado mientras no inhiba la reacción y disuelva parcialmente las materias primas de inicio y por ejemplo, se selecciona del grupo de solventes que se describen a continuación. El grupo de solventes consiste de hidrocarburos alifáticos tales como hexano (por ejemplo, n-hexano), pentano (por ejemplo, n-pentano), heptano (por ejemplo, n-heptano), éter de petróleo o ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno o etil benceno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano o dietilen glicol dimetil éter; cetonas como acetona, metil etil cetona, metilisobutil cetona o ciclohexanona; ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de potasio, acetato de isopropilo o acetato de butilo; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo o isobutironitrilo; ácidos carboxílicos como el ácido acético o ácido propiónico; alcoholes como el metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol (terc-butanol) o 1 , 2-propanodiol; amidas como la formamida, N.N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, dimetilimidazolona o hexametilfosforotriamida; sulfóxidos como sulfóxidó de dimetilo; sulfonas como sulfolano; agua; y una mezcla de los mismos.

En la reacción de cada paso de métodos A a F descrita a continuación, la temperatura de reacción varía dependiendo del solvente, materias primas de inicio, reactivos o similares, y el tiempo de reacción varía dependiendo del solvente, materias primas de inicio, reactivos, temperatura de reacción o similares.

En la reacción de cada paso de los métodos A a F descritos a continuación, el compuesto deseado de cada paso puede ser aislado de la mezcla de reacción después de la finalización de la reacción según un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica. El compuesto deseado se obtiene, por ejemplo, (i) filtrando los materiales insolubles tal como un catalizador según sea necesario, (ii) agregando agua y un solvente que es inmiscible con agua (por ejemplo, diclorometano, dietil éter, acetato de etilo o lo similar) a la mezcla de reacción y extrayendo el compuesto deseado, (iii) lavando la capa orgánica con agua de lavado y secándola con un agente de secado tal como el sulfato de magnesio anhidro, y (iv) destilando el solvente. El compuesto deseado obtenido puede ser purificado mediante un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, recristalización, reprecipitación, cromatografía de columna de gel de sílice o lo similar) según sea necesario. Además, el compuesto deseado de cada proceso puede también ser utilizado en la reacción siguiente tal como está sin purificación.

En el caso donde el compuesto como una materia prima inicial en la reacción de cada paso de métodos A a F se descritos a continuación tiene un grupo que inhibe las reacciones deseadas como un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, introducción de un grupo de protección para esos grupos y eliminación del grupo protector introducido puede realizarse adecuadamente según sea necesario. Un grupo de protección no está particularmente limitado siempre y cuando sea un grupo protector utilizado normalmente y puede ser, por ejemplo, un grupo de protección descrito en T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc. y lo similar. La reacción de introducción de un grupo de protección y la reacción de eliminación del grupo protector se pueden realizar según un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, un método, como se describe en la literatura descrita anteriormente).

En la reacción de cada paso de los métodos A a F descrito a continuación (pasos A-5 a A-14 en el método A), el aislamiento de un diastereómero único (un racemato) de una mezcla de dos tipos de diastereómeros (una mezcla de cuatro tipos de enantiómeros) podrá ser realizado por cromatografía de columna, un método de cristalización o lo similar y el aislamiento de un solo enantiómero de un diastereómero único (un racemato) puede realizarse por cromatografía de columna ópticamente activa, un método de cristalización fraccionada utilizando un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, un compuesto ácido carboxílico ópticamente activo o un compuesto amina ópticamente activa) o lo similar. El aislamiento de un solo enantiómero de una mezcla de dos tipos de diastereomeros (una mezcla de cuatro tipos de enantiómeros) puede realizarse por cromatografía en columna ópticamente activa en cualquier paso.

En los ejemplos mostrados en los métodos A a F descritos a continuación, el aislamiento de un diastereómero único (un racemato) de una mezcla de dos tipos de diastereomeros se realiza en el paso A-7 y aislamiento de un solo enantiómero de un diastereómero único (un racemato) se realiza en el paso A-10. Los compuestos (10), (11) y (12) son los diastereomeros sencillos (racematos) descritos en los ejemplos de referencia 7, 8 y 9, respectivamente y el compuesto (13) es el único enantiómero descrito en el ejemplo de referencia 10. Los compuestos (14), (15), (17), (18), (20), (22), (24), (25), (26), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) y (I) que se prepararon a partir del compuesto (13) son enantiómeros sencillos.

El aislamiento de un diastereómero sencillo (un racemato) y aislamiento de un solo enantiómero no se limitan a los ejemplos descritos anteriormente pueden realizarse en cualquier procedimiento (el mismo o diferente procedimiento) de métodos A a F, respectivamente. Por ejemplo, en el caso donde el aislamiento de un diastereómero sencillo (un racemato) no se realiza en el paso A-7, pasos A-8 a A-9, pasos A-11 a A-14, pasos B- a B-4, pasos C-1 a C-2, pasos D-1 a D-2, pasos E-1 a E-3 o pasos F-1 pueden realizarse respectivamente con una mezcla de dos clases de diastereomeros como una materia prima. En el caso donde el aislamiento de un diastereómero único (un racemato) se realiza en cualquiera de los pasos antes descritos, pueden realizarse los pasos después de aquellos respectivamente con el único diastereómero (un racemato) como una materia prima. En el caso donde el aislamiento de un solo enantiomero además se realiza en cualquiera de los pasos descritos anteriormente, puede realizarse el procedimiento siguiendo aquellos respectivamente con el enantiomero sencillo como una materia prima y el compuesto (I) [preferentemente el compuesto (1-1)] como se obtiene un enantiomero sencillo. En el caso donde se realiza el aislamiento sólo de un diastereómero único (un racemato) en cualquiera de los pasos descritos más arriba, el compuesto (I) como se obtiene un diastereómero sencillo (un racemato) y el compuesto (I) [preferiblemente, el compuesto (1-1 )] como un solo enantiomero se obtiene al realizar además el aislamiento de un solo enantiomero. En el caso donde el aislamiento de un diastereoisómero sencillo (un racemato) y el aislamiento de un solo enantiomero no se realizan en cualquiera de los pasos descritos más arriba, el compuesto (I) como una mezcla de dos tipos de diastereómeros se obtiene y el compuesto (I) [preferiblemente, el compuesto (1-1)] como un enantiomero solo se obtiene mediante la realización de aislamiento de un diastereómero único (un racemato) y el aislamiento de un solo enantiomero.

En adelante, se describe la reacción de cada paso de los métodos A a F.

(Método A) El método es un método de preparación de los compuestos (la) y (Ib) que se engloban en el compuesto (I).

(Paso A-1) Paso A-1 es un paso de preparación del compuesto (2) reduciendo el compuesto (1). Es conocido el compuesto (1).

El reactivo de reducción a utilizarse no está limitado mientras que pueda ser utilizado en la reacción de reducción de un grupo alcoxicarbonilo a un grupo formilo y preferentemente es hidruro de aluminio diisobutilo.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo aromático y más preferentemente tolueno.

La temperatura de reacción es preferentemente -100°C a 0°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Paso A-2) Paso A-2 es un paso de preparación del compuesto (4) al reaccionar el compuesto (3) con acetonitrilo en presencia de una base. Es conocido el compuesto (3).

Un grupo protector que es bien conocido en el campo de la química orgánica puede ser utilizado como el grupo de protección del grupo amino en el compuesto (3) en lugar del grupo terc-butoxicarbonilo (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).

La base que se utilizará es preferentemente una amida de alquilo de litio y más preferentemente diisopropilamida de litio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo alifático, hidrocarburo aromático, éter o una mezcla de los mismos y más preferentemente n-heptano, etilbenceno, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de -78°C a 50°C.

El tiempo de reacción es de preferentemente 30 minutos a 48 horas.

(Paso A-3) El paso A-3 es un paso de preparar el compuesto (6) por la reacción de los compuestos (2) y (4) y luego la reacción del compuesto (5). Es conocido el compuesto (5). Una cantidad excesiva del compuesto (5) puede utilizarse en el paso A-3.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo aromático y más preferentemente tolueno.

La temperatura de reacción es preferentemente 50°C a 150°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 48 horas.

(Paso A- ) El paso A-4 es un paso de preparación del compuesto (7) por medio de oxidación del compuesto (6).

El reactivo de oxidación a utilizarse no es limitado siempre y cuando se utilice en la reacción de oxidación de un grupo dihidropiridilo a un grupo piridilo y es preferiblemente 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado y más preferentemente diclorometano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Paso A-5) El paso A-5 es un paso de preparación del compuesto (8) reduciendo el compuesto (7).

El reactivo de reducción a utilizarse no está limitado siempre y cuando pueda utilizarse en la reacción de reducción de un grupo ciano a un grupo formilo y preferentemente es hidruro de aluminio diisobutilo.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo aromático y más preferentemente tolueno.

La temperatura de reacción es preferentemente de -100°C a 0°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Paso A-6) El paso A-6 es un paso de preparación del compuesto (9) mediante la reacción del compuesto (8) con bromuro de p-metoxibencilo en presencia de una base.

La base a ser utilizada no es limitada siempre y cuando pueda utilizarse en la reacción de alquilación de un grupo hidroxi y es preferiblemente un hidruro de metal alcalino y más preferentemente hidruro de sodio.

El solvente que se utilizará preferentemente es una amida y más preferentemente N,N-dimetilformamida.

La temperatura de reacción es preferentemente de -50°C a 50°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

En el paso A-6, debe utilizarse un grupo protector que es bien conocido en el campo de la química orgánica como el grupo protector del grupo hidroxi en lugar del grupo p-metoxibencilo (por ejemplo, T. W. Greene, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).

(Paso A-7) El paso A-7 es un paso de preparación del compuesto (10) al reaccionar el compuesto (9) con bromuro de 4-trifluorometilfenil magnesio. 4-Bromuro de trifluorometilfenil magnesio puede ser preparado por un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica de bromuro de 4-trifluorometilfenilo y magnesio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter y más preferiblemente tetrahidrofurano.

La temperatura de reacción es preferentemente -20°C a 50°C.

El tiempo de reacción es preferentemente 30 minutos a 12 horas.

En el paso A-7, el compuesto (10) tiene dos átomos de carbono asimétricos (los átomos de carbono al cual un grupo hidroxilo o un grupo p-metoxibenciloxi está unido) y puede obtenerse como una mezcla de estereoisómeros (una mezcla de cuatro tipos de isómeros ópticos, es decir, una mezcla de diastereómeros). La mezcla de diastereómeros obtenida en el paso A-7 puede aislarse en compuestos diastereómeros sencillo dependiendo de las características de la mezcla. Este aislamiento puede ser realizado por un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, la resolución por cromatografía en columna o cristalización fraccionada de una mezcla de diastereómeros). Cada uno de los compuestos aislados de diastereómero (una mezcla de enantiomeros) puede aislarse en compuestos de enantiómero sencillos dependiendo de las propiedades del compuesto. Este aislamiento puede ser realizado por un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, la resolución óptica por cromatografía en columna o cristalización fraccionada con formación de la sal de diastereómero). En el paso A-7, este es el mismo en el caso del compuesto que se obtuvo mediante un grupo de protección diferente al grupo p-metoxibenciloxi y el grupo terc-butoxicarbonilo como los dos grupos de protección en el compuesto (9). Esto es lo mismo en el caso del compuesto (11) que se obtiene en el paso A-8.

(Paso A-8) El paso A-8 es un paso de preparación del compuesto (11) al reaccionar el compuesto (10) con un reactivo de fluoración.

El reactivo de fluoración a ser utilizado no está limitado siempre y cuando sea utilizado en la reacción de fluoración de un grupo hidroxi y es preferentemente trifluoruro de bis(metoxietil)aminoazufre [Deoxo-Fluor (nombre comercial)].

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado y más preferentemente diclorometano.

La temperatura de reacción es preferentemente de -100°C a 0°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.

(Paso A-9) El paso A-9 es un paso de preparación del compuesto (12) al reaccionar el compuesto (11) con bromuro de zinc.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado y más preferentemente diclorometano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 50°C.

El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 hora a 5 días.

La mezcla de diastereómeros obtenida en el paso A-9 puede aislarse en compuestos de diastereómeros sencillos y el compuesto (12) puede obtenerse como un compuesto diastereómero sencillo.

La reacción de remoción del grupo ter-butoxicarbonilo en el paso A-9 puede realizarse por un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).

(Paso A-10) El paso A-10 es un paso de obtención del compuesto (13) como un enantiómero sencillo sometiendo el compuesto (12) a resolución óptica por cromatografía de columna ópticamente activa.

La columna ópticamente activa y las condiciones de resolución a utilizarse no se limitan siempre y cuando puedan lograr resolución óptica del compuesto (12) y son preferentemente los descritos en el ejemplo de referencia 10.

(Paso A-11) El paso A-11 es un paso de preparación del compuesto (14) al reaccionar el compuesto (13) con 5-bromo-2-cloropirimidina en presencia de una base.

La base que se utilizará es preferentemente una amina orgánica y más preferentemente diisopropiletilamina o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno (DBU).

El solvente a ser utilizado preferentemente es un éter o amida, y más preferentemente 1 ,4-dioxano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 20°C a 150°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Paso A-12) El paso A-12 es un paso de preparación del compuesto (15) al reaccionar el compuesto (14) con morfolina en presencia de un catalizador de paladio, un reactivo de fósforo y una base.

El catalizador de paladio a utilizarse no está limitado siempre y cuando sea utilizado en la reacción de aminación del anillo aromático y puede ser, por ejemplo, un catalizador de paladio descrito en J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Century, 2004, John Wiley & Sons, Inc y similares. El catalizador de paladio a utilizarse preferentemente es tetrakis(trifenil fosfina) paladio (0), tris(dibencilideno acetona) dipaladio (0), cloruro de paladio (II), acetato de paladio (II) o diclorobis(trifenil fosfina) paladio (II) y más preferentemente acetato de paladio (II).

El reactivo de fósforo a ser utilizado no es limitado, siempre y cuando sea utilizado en la reacción de aminación del anillo aromático y preferiblemente sea 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4,,6,-triisopropilbifenilo, 5-(di-terc-butilfosfinoJ-r.a'.S'-trifenil-l'H-tl ^'Jbipirazol, ciclohexil fosfina, 1 ,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno o 2-(difenilfosfino)-2'-(N,r\N dimetilamino)bifenilo y más preferentemente 2-diciclohexilfosfino-2'4',6'-triisopropilbifenilo.

La base que se utilizará es preferentemente un alcóxido de metal alcalino y más preferiblemente terc-butóxido de sodio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo aromático, alcohol o una mezcla de los mismos y más preferentemente tolueno, 2-metil-2-propanol o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de 20°C a 150°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

En el paso A-12, la reacción de aminación puede realizarse utilizando una amina cíclica saturada que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros distinta de morfolina en lugar de morfolina. El catalizador de paladio utilizado en esta reacción de aminación es preferentemente tr¡s(dibencilideno acetona)dipaladio (0) y es preferible agitación bajo irradiación de microondas. Puede prepararse un compuesto en donde R en el compuesto (I) es un grupo heterociclilo saturado que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros y el átomo de nitrógeno se une a la posición 5 de la pirimidina al remover el grupo p-metoxibencilo en el compuesto obtenido en la reacción descrita antes de acuerdo con un método similar al del paso B-4.

En el paso A-12, la reacción de acoplamiento carbono-carbono puede realizarse usando un compuesto representado por una fórmula R9B(OH)2 en donde R9 representa un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros o un grupo heterociclilo aromático sustituido de 5 o 6 miembros, que se definen en R1, o éster del ácido borónico del mismo en lugar de morfolina. El catalizador de paladio utilizado en esta reacción de acoplamiento carbono-carbono es preferentemente acetato de paladio (II). Un compuesto en donde R1 es R9 en el compuesto (I) puede ser preparado quitando el grupo p-metoxibencilo en el compuesto obtenido en la reacción descrita anteriormente según un método similar al del paso B-4. (Paso A-13) El paso A-13 es un paso de preparación del compuesto (la) mediante el tratamiento del compuesto (15) con un ácido.

El ácido a utilizarse preferentemente es un ácido inorgánico, y más preferiblemente ácido clorhídrico.

El solvente a utilizarse preferentemente es un éter, alcohol o una mezcla de los mismos y más preferentemente 1 ,4-dioxano, metanol o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de 20°C a 150°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 6 horas.

(Paso A-14) El paso A-14 es un paso de preparación del compuesto (Ib) al reaccionar el compuesto (la) con el compuesto (16) en presencia de una base.

La base que se utilizará preferentemente es un carbonato de metal alcalino y más preferiblemente carbonato de cesio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter o amida y más preferentemente tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidona.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 100°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 50 horas.

(Método B) El método B es un método de preparación del compuesto (le) que se incluye en el compuesto (I).

(Pasó B-1) El paso B-1 es un paso de preparación del compuesto (17) al reaccionar el compuesto (13) con 2-cloro-5-formil pirimidina en presencia de uñá base.

La base que se utilizará preferentemente es una amina orgánica y más preferentemente 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).

El solvente que se utilizará preferentemente es una amida y más preferentemente 1 -metil-2-pirrolidona.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 100°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

(Paso B-2) El paso B-2 es un paso de preparación del compuesto (18) reduciendo el compuesto (17).

El reactivo de reducción a utilizarse no está limitado siempre y cuando pueda ser utilizado en la reacción de reducción de un grupo formilo a un grupo hidroxi y es preferiblemente un borohidruro de metal alcalino como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio y más preferentemente borohidruro de sodio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter, alcohol o una mezcla de los mismos y más preferentemente tetrahidrofurano, etanol o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de -20°C a 50°C.

El tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 6 horas.

(Paso B-3) El paso B-3 es un paso de preparación del compuesto (20) al reaccionar el compuesto (18) con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base seguido por el compuesto (19). Es conocido el compuesto (19).

La base que se utilizará preferentemente es una amina orgánica y más preferentemente diisopropiletilamina.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado y más preferentemente diclorometano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 100°C.

El tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 6 horas.

(Paso B-4) El paso 4-B es un paso de preparación del compuesto (le) quitando el grupo p-metoxibencilo en el compuesto (20), en presencia de anisol y un ácido.

El ácido que se utilizará preferentemente es un ácido orgánico y más preferentemente ácido trifluoroacético.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado y más preferentemente diclorometano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 100°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 48 horas.

La reacción de eliminación del grupo p-metoxibencilo en el paso B-4 puede ser realizada también por un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).

(Método de C) El método C es un método de preparación del compuesto (I).

(Paso C-1) El paso C-1 es un paso de preparación del compuesto (22) al reaccionar el compuesto (13) con el compuesto (21) en presencia de una base. El compuesto (21) es conocido, puede ser fácilmente preparado de un compuesto conocido o puede prepararse de acuerdo con los ejemplos de referencia. El paso C-1 se puede realizar también mediante un catalizador de paladio, un reactivo de fósforo y una base, similar a los del paso A-12.

La base que se utilizará preferentemente es una amina orgánica y más preferentemente diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o una mezcla de los mismos.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter, alcohol o amida y más preferentemente dioxano, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidona.

La temperatura de reacción es preferentemente de 20 a 160°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 12 horas.

El paso C-1 se puede realizar bajo irradiación de microondas.

(Paso C-2) El paso C-2 es un paso de preparación del compuesto (I) quitando el grupo p-metoxibencilo en el compuesto (22), en presencia de anisol y un ácido.

El paso C-2 puede ser realizado según un método similar al del paso B-4.

(Método D) El método D es una forma de preparación del compuesto (Id) que se incluyó en el compuesto (I).

(Paso D-1) El paso D-1 es un paso de preparación del compuesto (24) al reaccionar el compuesto (17) con el compuesto (23). El compuesto (23) es conocido o puede prepararse fácilmente a partir de un compuesto conocido.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter y más preferiblemente tetrahidrofurano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 60°C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 10 minutos a 6 horas.

(Paso D-2) El paso D-2 consiste del paso (Paso D-2A) de la eliminación del grupo p-metoxibencilo en el compuesto (24) en presencia de un ácido; y el paso (Paso D-2B) de preparación del compuesto (Id) al someter el compuesto obtenido en el paso D-2A a una reacción de deshidratación o reacción de reducción.

La reacción de eliminación del grupo p-metoxibencilo y la reacción de deshidratación pueden proceder simultáneamente. El ácido utilizado en la reacción es preferentemente un ácido inorgánico o ácido orgánico y más preferentemente ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.

El solvente que se utilizará preferentemente es un hidrocarburo halogenado o éter y más preferentemente diclorometano o 1 ,4-dioxano.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 110°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 48 horas.

El reactivo de reducción usado en la reacción de reducción no está limitado siempre y cuando pueda ser utilizado en la reacción de reducción de un grupo hidroxilo y preferentemente es trietilsilano.

La reacción de eliminación del grupo p-metoxibencilo en el paso D-2 también puede realizarse mediante un método que es bien conocido en el campo de la química orgánica (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).

(Método E) El método E es un método de preparación del compuesto (le) que se incluye en el compuesto (I).

(Paso E-i) El paso E-1 es un paso de preparación del compuesto (25) por oxidación del compuesto (17).

El reactivo de oxidación a utilizarse no está limitado mientras puede ser utilizado en la reacción de oxidación de un grupo formilo a un grupo carboxilo y es preferentemente permanganato potásico clorito de sodio, hipoclorito de sodio, peróxido de hidrógeno, ácido crómico, ácido meta-cloroperbenzoico, nitrato de plata o piridinio dicromato y más preferentemente clorito de sodio. En el caso donde el clorito de sodio se utiliza como el reactivo de oxidación, 2-metil-2-buteno y dihidrógeno fosfato de sodio se utilizan preferentemente en combinación.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter, alcohol, agua o una mezcla de los mismos y más preferentemente tetrahidrofurano, terc-butanol, agua o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 70°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 6 horas.

(Paso E-2) El paso E-2 es un paso de preparación del compuesto (26) al reaccionar el compuesto (25) con un compuesto de alcohol o un compuesto amina en presencia de un reactivo de condensación.

El reactivo de condensación a utilizarse no está limitado mientras que puede ser utilizado en la reacción de condensación de un grupo carboxi y un grupo hidroxi o un grupo amino y preferentemente es 1 ,1'-carbonildiimidazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o una combinación de los mismos con 1-hidroxibenzotriazol.

Una base puede utilizarse en combinación con el reactivo de condensación descrita antes. La base que se utilizará preferentemente es una amina orgánica y más preferentemente trietilamina.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter, nitrilo, amida o su mezcla y más preferentemente tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetil acetamida o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 120°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 6 horas.

(Paso E-3) El paso E-3 es un paso de preparación del compuesto (le) quitando el grupo p-metoxibencilo en el compuesto (26) en presencia de anisol y un ácido.

El paso E-3 se realizará según un método similar al del paso B-4.

(Método F) El método F es un método de preparación del compuesto (If) que se incluye en el compuesto (I).

(Paso F-1) El paso F-1 consiste del paso (Paso F-1 A) de la eliminación del grupo p-metoxibencilo en el compuesto (17) en presencia de anisol y un ácido; y El paso (Paso F-1 B) de preparación del compuesto (If) al reaccionar el compuesto obtenido en el paso F-1A con un compuesto amina en presencia de un reactivo de reducción.

(Paso F-1A) El paso F-1A puede realizarse según un método similar al del paso B-4.

(Paso F-1 B) El reactivo de reducción a utilizarse no está limitado mientras pueda ser utilizado en una reacción de aminación reductora de un grupo formilo y es preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.

El solvente que se utilizará preferentemente es un éter, alcohol o una mezcla de los mismos y más preferentemente tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de los mismos.

La temperatura de reacción es preferentemente de 0°C a 60°C.

El tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 14 horas.

Un compuesto en donde R1 es un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-(alquilo de Ci-C6)sulfonilamino]metilo en el compuesto (I) puede ser preparado al reaccionar el compuesto obtenido en el paso F-1 B con cloruro de (alquilo de CrC6)sulfon¡lo en presencia de una base.

Cuando el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable de la presente invención es utilizado como un medicamento, puede ser administrado (i) en un polvo a granel per se; (ii) oralmente como una formulación tal como una tableta, cápsula, gránulos, un polvo o un jarabe, que se prepara mezclando con un excipiente adecuado farmacológicamente aceptable, diluyente o lo similar; o (iii) por vía parenteral como una formulación tal como una inyección o un supositorio, que es preparado como se describió anteriormente. Preferentemente es administrado por vía oral.

Estas formulaciones son preparadas por métodos bien conocidos con los aditivos como un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante, un emulsionante, un estabilizador, un agente de sabor, un diluyente o un solvente para inyección.

El excipiente puede ser, por ejemplo, un excipiente orgánico o un excipiente inorgánico. El excipiente orgánico puede ser, por ejemplo, un derivado del azúcar como la lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado del almidón como el almidón de maíz; un derivado de la celulosa tal como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; pululano; o similares. El excipiente inorgánico puede ser, por ejemplo, un derivado de sal de ácido silícico como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintetizado; una sal de ácido sulfúrico como sulfato de calcio; o similares.

El aglutinante puede ser, por ejemplo, los compuestos que se muestran en el excipiente antes descrito; gelatina; polivinil pirrolidona; polietilen glicol; o similares.

El desintegrador puede ser, por ejemplo, los compuestos que se muestran en el excipiente antes descrito; un almidón modificado químicamente o derivado de celulosa como croscarmelosa de sodio o de carboximetil almidón de sodio; polivinil pirrolidona de entrelazamiento; o similares.

El lubricante puede ser, por ejemplo, talco; sílice coloidal; ceras como la cera de abeja o esperma de ballena; glicol; D,L-leucina; una sal de ácido sulfúrico como sulfato de sodio; los derivados del almidón en el excipiente antes descrito; o similares.

El emulsionante puede ser, por ejemplo, una arcilla coloidal como bentonita o begum; un agente tensoactivo aniónico como lauril sulfato de sodio; un agente tensoactivo catiónico como el cloruro de benzalconio; un agente tensoactivo no iónico como polioxietilen alquil éter; o similares.

El estabilizador puede ser, por ejemplo, un éster del ácido parahidroxibenzoico como metilparabeno; un alcohol como clorobutanol; cloruro de benzalconio; fenol; timerosal; o similares.

El agente de sabor puede ser, por ejemplo, un edulcorante, acidulante, un perfume o similares, que se utilizan generalmente.

El diluyente puede ser, por ejemplo, agua, etanol, propilen glicol o similares.

El solvente para inyección puede ser, por ejemplo, agua, etanol, glicerina o similares.

La cantidad de dosis del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que es un ingrediente activo de la invención varía dependiendo de los síntomas, la edad y el tipo de un paciente. El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede administrarse según los síntomas, 1 a 6 veces por día para un humano adulto, en 0.01 mg/kg (preferiblemente 0.05 mg/kg) como un límite inferior y en 500 mg/kg (preferiblemente 50 mg/kg) como un límite superior por una vez cuando se administra por vía oral, o en 0.001 mg/kg (preferiblemente 0.005 mg/kg) como límite inferior y en 50 mg/kg (preferentemente 5 mg/kg) como límite superior por una vez cuando se administra por vía parenteral.

Efecto de la invención El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención tiene excelentes propiedades en términos de actividad de la inhibición de CETP, aumento de la acción en la concentración de colesterol de HDL, disminuyendo la acción en la concentración de colesterol de LDL, el rápido inicio del efecto farmacológico, efecto farmacológico prolongado, estabilidad física, solubilidad, capacidad de absorción oral, concentración de sangre, permeabilidad de la membrana celular, estabilidad metabólica, migración de tejido, biodisponibilidad (BA), interacción de fármaco-fármaco, toxicidad o similares y es útil como un medicamento para un animal de sangre caliente (en particular, para un ser humano). El medicamento descrito antes es un medicamento para el tratamiento o profilaxis de, preferiblemente dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL baja, hipertrigliceridemia, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria (incluyendo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia cardiaca, trastorno cardiovascular y reestenosis relacionada con angioplastia), enfermedad cerebrovascular (incluyendo infarto cerebral y apoplejía), enfermedad vascular periférica (incluyendo complicaciones vasculares diabéticas) u obesidad, más preferentemente dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica o enfermedad cardiaca coronaria, preferiblemente además dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriesclerosis o enfermedad cardiaca coronaria y aún más preferiblemente colesterolemia de HDL baja o arteriesclerosis.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En lo sucesivo, la presente invención se explica más detalladamente con ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita al mismo. Aunque los enlaces entre un grupo fluoro o un grupo hidroxi y un átomo de carbono que se describen a continuación pueden ser representados por fórmulas estructurales planares, respectivamente en las fórmulas químicas estructurales en los ejemplos y ejemplos de referencia descritos a continuación, cada compuesto representado por un nombre de compuesto, incluyendo (+) o (-) es un solo enantiómero que se prepara utilizando el compuesto intermedio del ejemplo de referencia 10 que es un enantiómero sencillo.

Aunque los compuestos de los ejemplos 2, 7, 12, 13, 30, 32, 33, 35, 38, 41 , 44, 52, 56 y 58 no están representados por un nombre de compuesto, incluyendo (+) o (-), cada uno de los compuestos es un solo enantiómero que es preparado utilizando el compuesto intermedio del ejemplo de referencia 10, que es un solo enantiómero. La fórmula química estructural en los paréntesis representa la fórmula estructural química de una reacción intermedia en cada uno de los ejemplos o los ejemplos de referencia.

Se utilizaron las abreviaturas que se describe a continuación en los ejemplos y ejemplos de referencia.

BOC: terc-butoxicarbonilo PMB: p-metoxibencilo TBS: terc-butildimetilsililo EJEMPLOS EJEMPLO 1 (-)-4.(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluoromet¡l)fen¡nmet¡l)-7.7- dimetil-2-ri-(pirimidin-2-il)-piperidin-4-ill-5,6 ,8-tetrahidroquinolin A una solución de 1.28 g (1.70 mmol) de (-)-4-(4,4- Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibe 7,7-dimetil-2-[1-(pirimidin-2-il)piperidm que fue preparada por un método similar al del ejemplo de referencia 15, en 8 mi de 1 ,4-dioxano, se agregaron 4 mi de ácido clorhídrico 6 N, y la solución de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de cloruro de sodio saturada y secada con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente fue destilado bajo presión reducida. Se añadió n-heptano a los residuos obtenidos y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 0.93 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 86%).

Rotación óptica específica: [a]D23 = -120° (C = 0.13, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.22 (2H, d, J = 5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.39 (1 H, t, J = 5 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.87-4.72 (1 H, m), 4.57-4.43 (1 H, m), 3.72-3.56 (1 H, m), 2.91 -2.55 (4H, m), 2.37-1.45 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.71-0.55 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 632 [M+].

EJEMPLO 2 2-ri-(5-Bromopirimidin-2-il)piperidin-4-¡n-4-(4,4-difluorociclohexil)-3- (fluorof4-(trifluorometil)feninmetil)-7J-dimetil-5,6J,8 etrahidroquinolin- A una solución de 1.0 g (1.5 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]- 7,7-dimetil-2-(pipendin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 5 mi de N,N-dimetilformamida, 0.58 g (3.0 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina y 0.27 mi (1.8 mmol) de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Solución de acetato de etilo/n-hexano al 5% se agregó al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 0.78 g de 2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-¡l]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina como un sólido blanco (rendimiento: 64%).

A una solución de 63 mg (0 76 mmol) de 2^1 -(5-bromopirimidin- 2-il)piper¡din-4-¡l]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]meti 5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente en 0.5 mi de dioxano, se añadió 1 mi de metanol y 0.2 mi de ácido clorhídrico concentrado, y la solución de reacción se agitó a 50°C durante 7 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina preparativa [n-hexano/acetato de etilo = 70/30 (V/V)] para proporcionar 46 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 85%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.21 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 45 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.66-4.77 (1 H, m), 4.38-4.49 (1 H, m), 3.68-3.55 (1 H, m), 2.85-2.60 (4H, m), 2.38-2.21 (2H, m), 2.19-2.04 (4H, m), 1.98-1.48 (9H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m).

EJEMPLO 3 (_).4.(4,4.DiflUOrocic»ohexm-3-W^ metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-¡n-7J-dimetil-5,6 J,8-tetrahidroquinolin-5- ol A 100 mi (0.15 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, se agregó 64 mg (0.44 mmol) de 2-cloro-5- metoxipirimidina, 1 mi de 1 ,4-dioxano, y la solución de reacción se agitó a 80°C durante 26.6 horas. Después de la finalización de la reacción, 0.5 mi de ácido clorhídrico 6 N se añadió a la solución de reacción y la mezcla se agitó en 50°C durante 8 horas. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 4/1 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 44 mg del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 45%).

Rotación óptica específica: [CC]D27 = -85° (C= 0.13, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.61 (1 H, m), 4.44-4.32 (1 H, m), 3.77 (3H, s), 3.71-3.54 (1 H, m), 2.91-2.57 (4H, m), 2.39-1.61 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.56 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 662 [M+].

EJEMPLO 4 (. -(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il1-7 ,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5- ol A 4.30 g (5.13 mmol) de (-)-4-(4,4-difluoroc¡clohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]met¡l}-5-[(4-metoxibenc¡l)oxi]-7,7-d¡met¡l-2-{1-[5-(morfol¡n il)pirimidin-2-N]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparado por un método similar al del ejemplo de referencia 12, se agregaron 14 mi de ácido clorhídrico concentrado, 36 mi de metanol y 40 mi de dioxano, y la solución de reacción se agitó a 70°C durante 1.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en 200 mi de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la cual se ha añadido 14 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 3/1-2/1 (VA/)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Tolueno se añadió al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 2.60 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 78%).

Rotación óptica específica: [a]?28 = -49° (C= 0.30, cloroformo).

Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 7.92 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.80 (1 H, br s), 5.12 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.68-4.53 (1 H, m), 4.39-4.23 (1 H, m), 3.74-3.55 (1 H, m), 2.93-2.50 (4H, m), 2.37-1.42 (15H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.65-0.52 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 648 [M+ ].

EJEMPLO 5 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluorof4-(trifluorometil)feninmetil>-7,7- dimetil-2-(1-r5-(morfolin-4-inpirimid¡n-2-¡npiper¡din-4-il>-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 100 mg (0.120 mmol) de (-)-2-[1 -(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , en 0.6 mi de tolueno, 21 mg (0.24 mmol) de morfolina, se añadieron 14 mg (0.048 mmol) de (2-bifenil)di-terc-butil fosfina, 23 mg (0.24 mmol) de terc-butóxido de sodio y 11 mg (0.012 mmol) de tris(dibencilideno acetone)dipaladio (0), y la solución de reacción se agitó a 60°C durante 50 minutos mientras se irradia con microondas utilizando un reactor de microondas (nombre del producto: Iniciador, fabricado por Biotage). Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 80/20-50/50 (V/V)] para proporcionar 89 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-{1 -[5-(morfolin-4-¡l)p¡rim¡din-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina como un sólido color naranja (rendimiento: 88%).

A una solución de 89 mg (0.11 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-{1-[5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il]piperid¡n-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente en 1.8 mi de 1 ,4-dioxano, se agregaron 0.9 mi de solución de cloruro de hidrógeno-1,4-dioxano 4N, y la solución de reacción se agitó a 50°C durante 5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se vertió en la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 70/30-50/50 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al sólido obtenido y se obtuvo la materia insoluble por filtración para proporcionar 63 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 83%).

Rotación óptica específica: [a]?23 = -74° (C= 0.12, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.15-5.08 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.44-4.35 (1 H, m), 3.84 (4H, t, J = 5 Hz), 3.67-3.56 (1 H, m), 2.96 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.59 (4H, m), 2.36-1.50 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 717 [M+].

EJEMPLO 6 (- - ^-DifluorociclohexiQ-S-lfluoro d¡metil-2-f1-r5-(piperidin-1 -il)pirimidin-2-il1piperidin-4-il -5.6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 5 y ejemplo 7 excepto utilizando piperidina en lugar de morfolina y de 100 mg (0.120 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 41mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido color marrón claro (rendimiento: 48%).

Espectro H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.08 (1 H, m), 4.71-4.60 (1 H, m), 4.43-4.33 (1 H, m), 3.68-3.56 (1 H, m), 2.92 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.60 (4H, m), 2.36-1.48 (21 H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

Rotación óptica específica: [ ]D23 = -70° (C= 0.12, cloroformo).

Espectro de masa (FAB, m/z): 715 [M+].

EJEMPLO 7 4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-(1-{5-r4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il1pirimidin- 2-il)piperidin-4-il)-3-(fluoror4-(trifluorometinfenillmetil)-7, 7-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 98 mg (0.11 mmol) de 4-(4,4- difluorociclohexil)-2-(1-{5-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-2-i 4-il)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibenc¡l)oxi]-7,7-dimeti^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 13, en 2 mi de etanol, se agregó 1 mi de solución de cloruro de hidrógeno/1 ,4-dioxano 4N, y la solución de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se vertió en la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 90/10-60/40 (VA )] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 69 mg del compuesto del título como un sólido color marrón claro (rendimiento: 81 %).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.05 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 53 Hz), 5.15-5.08 (1 H, m), 4.72-4.62 (1 H, m), 4.44-4.34 (1 H, m), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.67-3.56 (1 H, m), 3.34-3.25 (2H, m), 2.83-2.59 (6H, m), 2.41-1.52 (20H, m), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 787 [M+].

EJEMPLO 8 (-)-4-(4.4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-ftrifiuorometil)feninmetil -7.7- dimetil-2-(1-r5-í4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-2-¡npiperidin-4-il)-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 5 y ejemplo 7 excepto usando 1-metil piperazina en lugar de morfolina, y de 120 mg (0.144 mmol) de (-)-2-[1 -(5-bromopirirnidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5 [(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 36 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo claro (rendimiento: 34%).

Rotación óptica específica: [a]D23 = -61° (C= 0.13, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.18-5.06 (1 H, m), 4.73-4.60 (1 H, m), 4.46-4.33 (1 H, m), 3.67-3.55 (1 H, m), 3.01 (4H, t, J = 4 Hz), 2.91-2.49 (4H, m), 2.57 (4H, t, J = 4 Hz), 2.41-1.51 (15H, m), 2.34 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 730 [M+].

EJEMPLO 9 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluorof4-(trifluorometil)fenil1metil)-7,7- dimetil-2-f1-r5-(tiomorfolin^-il)pirimidin^^ tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo referencia 13 y ejemplo 7 excepto usando tiomorfolina en lugar de éster etílico del ácido de isonipecótico, y de 120 mg (0.144 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1 1 , 61 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 58%).

Rotación óptica especifica: [OC]D23 = -64° (C= 0.22, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 52 Hz), 5.15-5.07 (1 H, m), 4.74-4.64 (1 H, m), 4.46-4.36 (1 H, m), 3.67-3.57 (1 H, m), 3.22 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.58 (8H, m), 2.36-1.52 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1 .00 (3H, s), 0.67-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 733 [M+].

EJEMPLO 10 (-)-4-(4.4-Difluorociclohexil)-2-(1 -G5-? ,1 -dioxidetiomorfolin-4-il)pirimidin-2-inpiperidin-4-il>-3-(f1uoror4-(trifluorometil)fenillmetil>-7,7-dimetil-5.6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 13 y ejemplo 7 excepto usando 1 ,1 -dióxido de tiomorfolina en lugar de éster etílico del ácido de isonipecótico y de 100 mg (0.120 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirim¡din-2-il)piperid¡n-4-il]-4-(4,4-difluoroc¡clohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 54 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo claro (rendimiento: 59%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -67° (C= 0.22, cloroformo).

Espectro H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.08 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 44 Hz), 5.16-5.08 (1 H, m), 4.76-4.66 (1 H, m), 4.48-4.38 (1 H, m), 3.68-3.57 (1 H, m), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5 Hz), 2.84-2.58 (4H, m), 2.36-1.52 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

EJEMPLO 11 (- -(4^-Difluorociclohexil^3-(fluo^ (4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2-M^ tetrahidroquinolin-5-ol Se realizan reacciones similares a las del ejemplo de referencia 13 y ejemplo 7 excepto utilizando 4-hidroxi piperidina y 1 ,2-dimetoxietano en lugar de éster etílico del ácido isonipecótico y tolueno, y de 150 mg (0.180 mmol) de (-)-2-[1 -(5-bromopirimidin-2-il)p¡peridin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)- 3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 55 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido amarillo claro (rendimiento: 42%).

Rotación óptica específica: [a]D25 = -58° (C= 0.14, cloroformo). Espectro 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.07 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.44-4.34 (1H, m), 3.86-3.74 (1H, m), 3.69-3.56 (1 H, m), 3.29-3.20 (2H, m), 2.86-2.58 (6H, m), 2.36-1.48 (20H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.58 (1H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 731 [M+].

EJEMPLO 12 4-(414-D¡fluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-7,7-dimetil-2-(1-r5-(propan-2-il)pirimidin-2-il1piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin- Se realizaron reacciones similares a las del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto usando 2-cloro-5-(propan-2-il)pirimidina en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina y de 96 mg (0.14 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrah¡droquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 47 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 50%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.14 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 45 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.80-4.69 (1 H, m), 4.52-4.41 (1 H, m), 3.68-3.56 (1 H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.34-2.05 (6H, m), 1.97-1.48 (10H, m), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.58 (1 H, m).

EJEMPLO 13 4-(4,4-difluorociclohexil)-2-ri-(5-etoxi (fluoror4-(trifluorometil)fenil1meti>>-7J-dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin- A una solución de 50 mg (0.077 mmol) de (-)-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidroxipirimi 2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, en 1.0 mi de ?,?-dimetilformamida, se añadieron 75 mg (0.23 mmol) de carbonato de cesio y 12 µ? (0.15 mmol) de yoduro de etilo, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en capa fina preparativa [n-hexano/acetato de etilo = 70/30 (VA/)] para proporcionar 45 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 85%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.71-4.59 (1H,m), 4.43-4.32 (1 H, m), 3.97 (2H, q, J = 7 Hz), 3.68-3.55 (1 H, m), 2.85-2.58 (4H, m), 2.36-2.02 (6H, m), 2.00-1.56 (9H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.58 (1 H, m).

EJEMPLO 14 (-)^-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-7,7- dimetil-2-(1 5-(propan-2-iloxi)pirimidin-2-il1piperidin-4-il)-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo 13 excepto usando yoduro de isopropilo en lugar de yoduro de etilo y ajustando la temperatura de reacción a 50°C y de 60 mg (90 µ?t???) de (-)-4-(4,4-d¡fluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4-(tr¡fluorome 2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, 54 mg del compuesto del titulo se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 90%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -68° (C= 0.26, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.01 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.73-4.61 (1 H, m), 4.46-4.33 (1 H, m), 4.25 (1 H, septet, J = 6 Hz), 3.70-3.56 (1 H, m), 2.91-2.58 (4H, m), 2.36-2.04 (6H, m), 2.00-1 .59 (9H, m), 1.29 (6H, d, J = 6 Hz), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.70-0.57 (1 H, m).

EJEMPLO 15 ( ^-(4,4-Difluorociclohexih-3-ffluoror4-(trifluorometil)feninmetil>-2-(1-r5- (2-hidroxietoxi)pirimidin-2-inpiperidin-4-il)-7J-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo 13 excepto usando (2-bromometoxi)(terc-butil)dimetilsilano en lugar de yoduro de etilo y ajustando la temperatura de reacción a 50°C y de 61 mg (94 µ?t???) de (-)-4- (4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5- hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-¡l]-77-dimetil-5,6J,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, se obtuvieron 68 mg de 2-{1-[5-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)pirimidin-2-il]piper¡din-4-il}-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol.

A una solución de 68 mg (84 µ????) de 2-{1 -[5-(2-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}etoxi)pirimid¡n-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluoroci {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol obtenido anteriormente en 0.5 mi de tetrahidrofurano, se añadió 0.13 mi (0.1 3 mmol) de solución de fluoruro de tetrabutil amonio/tetrahidrofurano N, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en capa fina preparativa [n-hexano/acetato de etilo = 50/50 (V/V)] para proporcionar 52 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 89%).

Rotación óptica específica: [oc]D24 = -70° (C= 0.17, cloroformo).

Espectro 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.06 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.72-4.63 (1 H, m), 4.44-4.33 (1 H, m), 4.02 (2H, t, J = 5 Hz), 3.92 (2H, brs), 3.68-3.56 (1 H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.39-1.54 (16H, m), 1 .15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.70-0.58 (1 H, m).

EJEMPLO 16 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3^fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-7J- dimetil-2-? -(5-pentilpirimidin-2-il)piperidin-4-in-5,6,718-tetrahidroquinolin- 5-ol llas del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto utilizando 2-cloro-5-pentil pirimidina en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina, y de 100 mg (0.148 mmol) de (t)-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]metil}-5-[(4-metoxibenc¡l)oxi]- 7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-516,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 95 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 91 %).

Rotación óptica específica: [a]?24 = -71 ° (C= 0.17, cloroformo). Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.08 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.82-4.68 (1 H, m), 4.53-4.41 (1 H, m), 3.68-3.55 (1 H, m), 2.94-2.58 (4H, m), 2.45-1.48 (19H, m), 1.36-1.21 (4H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 0.70-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 703 [M+].

EJEMPLO 17 (-)-2-f1-(5-cianopirimidina-2-il)piperidin-4-¡n-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluorometil)fen¡nmetil)-7,7-dim 5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto utilizando 2-cloropirimidina-5-carbonitrilo, que se sintetizó por el método descrito en A. Takamizawa et al., Journal of Organic Chemistry, 1964, Vol. 29, pp. 1740-1742, en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina y de 78 mg (0.12 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2- (piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 60 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 79%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -81 ° (C= 0.21 , cloroformo). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.42 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.21 -5.07 (1 H, m), 4.95-4.82 (1 H, m), 4.68-4.54 (1 H, m), 3.71-3.55 (1 H, m), 2.93-2.74 (3H, m), 2.63 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.38-1.59 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.77-0.62 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 658 [(M+1 )+].

EJEMPLO 18 (-)-2-(1 -r5-(Ciclohex-1-eno-1-il)pirimidin-2-inpiperidin-4-ilM-f 4.4- difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluoromet¡l)fen¡nmetil)-717-dimetil- 5,6J,8-tetrahidroquinolin-5-ol A 78 mg (0.094 mmol) de 2-{1-[5-(ciclohex-1-en-1-il)pirimidin-2-¡l]p¡peridin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]met¡l}-5-[(4-metox¡benc¡l)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 18, 0.4 mi de ácido clorhídrico 6N y 2 mi de dioxano se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [?-' hexano/acetato de etilo = 95/5-80/20 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Etil éter se añadió al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 45 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiénto: 67%).

Rotación óptica específica: [ ]D25 = -1 10° (C= 0.050, metanol).

Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.27 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.99-5.93 (1 H, m), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.70 (1 H, m), 4.55-4.42 (1 H, m), 3.72-3.56 (1 H, m), 2.93-2.54 (4H, m), 2.38-1.55 (23H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.69-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 712 [M+].

EJEMPLO 19 (-)-2-ri-(5-Cicloprop¡lpirim¡din-2-il)piperidin-4-¡n-4-(4,4-difluorociclohexil)- 3-(fluoror4-ítrif1uorometil)feninmetil -7J-dimetil-5.6.7.8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 100 mg (0.12 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piper¡din-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparado por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , en 1.2 mi de tolueno, 31 mg (0.36 mmol) de ácido ciclopropilborónico, 0.1 mi de agua y 127 mg (0.60 mmol) de tripotasio de fosfato se agregaron y después 38 µ? (0.024 mmol) de la solución de ciclohexilfosfina-tolueno al 20% y 3.0 mg (0.012 mmol) de acetato de paladio se añadieron bajo una atmósfera de gas argón, y la solución de reacción se agitó a 100°C durante 6.8 horas. Después de la agitación con calentamiento, 38 µ? (0.024 mmol) de la solución de ciclohexilfosfina-tolueno al 20%, se agregaron 3.0 mg (0.012 mmol) de acetato de paladio y 10 mg (0.12 mmol) de ácido ciclopropilborónico y la solución de reacción se agitó a 100°C durante 3.5 horas. Después de agitación con calentamiento, 11 mg (0.024 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2\4\6 riisopropilbifenilo y 7.0 mg (0.012 mmol) de bis(dibencilideno acetona)paladio (0) se añadieron y la solución de reacción se agitó adicionalmente a 100°C por 5.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = (V/V) 95/5-70/30] dos veces y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida.

A 25 mg del residuo obtenido, 1 mi de 1 ,4-dioxano y 50 µ? de ácido clorhídrico 6N se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 60°C durante 1.5 horas, a temperatura ambiente durante 13 horas y además a 60°C durante 5 horas. Después de agitación con calentamiento, 50 µ? de ácido clorhídrico 6N se añadió a esto y la solución de reacción se agitó adicionalmente a 60°C durante 3.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-70/30 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Diisopropil éter y n-hexano se añadieron al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 22 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 27%).

Rotación óptica específica: [OC]D25 = -76° (C= 0.045, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.04 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.78-4.66 (1H, m), 4.48-4.38 (1 H, m), 3.72-3.56 (1 H, m), 2.89-2.55 (4H, m), 2.36-1.55 (16H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.89-0.83 (2H, m), 0.67-0.50 (3H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 672 [M+].

EJEMPLO 20 (.)^-f4,4-D¡fluoroc¡clohexih-3-(fluoror4-(trifluorometil)feninmetil)-2 1 -r5- (hidroximetil)pirimidin-2-inpiperidin-4-il1-7J-dimetil-516,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 94 mg (0.12 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoro i piperidin^-ill-S-^-rnetoxibenci oxil- -dimetil-S.e.T.S-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16, en 0.6 mi de etanol, se añadió 5.0 mg (0.13 mmol) de borohidruro de sodio, y la solución de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertió en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40 (VA/)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 89 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3- {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pip il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.

A 89 mg (0.11 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente, 0.5 mi de ,4-dioxano, 0.5 mi de agua y 0.5 mi de solución de cloruro de hidrógeno-1 ,4-dioxano 4N se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 50°C durante 6 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 41 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 54%).

Rotación óptica específica: [oc]D24 = -81° (C= 0.15, cloroformo). Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.16-5.06 (1 H, m), 4.84-4.74 (1H, m), 4.56-4.44 (1 H, m), 4.46 (2H, s), 3.71-3.54 (1 H, m), 2.88-2.69 (3H, m), 2.63 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.37-1.50 (16H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 663 [(M+1)+].

EJEMPLO 21 (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometinfeninmetil>-7.7- A una solución de 55 mg (0.085 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidrox¡p¡rim¡din-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, en 1 mi de tetrahidrofurano, 33 mg (0.10 mmol) de carbonato de cesio y 1 1 µ? (0.094 mmol) de 1-yodo-2-metil propano se agregaron, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a 50°C durante 3 horas y además a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la agitación a temperatura ambiente, se agregaron 50 µ? (0.43 mmol) de 1-yodo-2-metil propano y 50 mg (0.15 mmol) de carbonato de cesio y la solución de reacción se agitó a 70°C durante 9 horas. Después de agitación con calentamiento, se agregaron adicionalmente 50 µ? (0.43 mmol) de 1-yodo-2-metil propano y 100 mg (0.31 mmol) de carbonato de cesio y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-70/30 (V V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 41 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 68%).

Rotación óptica específica: [OC]D27 = -65° (C= 0.15, metanol).

Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.01 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.59 (1 H, m), 4.41-4.30 (1 H, m), 3.70-3.57 (1 H, m), 3.67 (2H, d, J = 7 Hz), 2.88-2.55 (4H, m), 2.37-1.57 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.99 (6H, d, J = 7 Hz), 0.66-0.55 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 704 [M+].

EJEMPLO 22 (-)^-(4,4-difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fen¡nmetil>-7,7- dimetil-2-(1-r5-(3-metilbutoxi)pirimidina-2-il1piperidin-4-il)-5,6.7,8- tetrahidroquinolina-5-ol Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo 21 excepto usando 62 µ? (0.47 mmol) de 1-yodo-3-metilbutano en lugar de 1 -yodo-2-rnetilpropano y de 55 mg (0.085 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]met¡l}-2-[1-(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, 40 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 65%).

Rotación óptica específica: [a]D27 = -69° (C= 0.18, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.01 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.70-4.59 (1 H, m), 4.42-4.30 (1 H, m), 3.93 (2H, t, J = 7 Hz), 3.72-3.56 (1 H, m), 2.86-2.55 (4H, m), 2.37-1.56 (18H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (6H, d , J = 7 Hz), 0.67-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z) EJEMPLO 23 (-)-2-{1-f5-f4-Carboxibutoxi)pirimidin-2-inpiperidin-4-il)- -(414- difluorociclohexin-3-ffluoror4-(trifluorometil)feninmetil)-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol (23-1) 2-{1-[5-(4-Etoxicarbonilbutoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-7,7-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 13 excepto usando 5-bromovalerato de etilo en lugar de yoduro de etilo, y de 85 mg (0.13 mmol) de (-)-4-(4,4-difluoroc¡clohex¡l)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil- 5,6,7, 8-tetrah¡droqu¡nolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del título crudo. La cantidad total del compuesto obtenido se utilizó en el ejemplo (23-2). (23-2) (-)-2-{1-[5-(4-Carboxibutoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4- difluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A (-)-2-{1-[5-(4-etoxicarbonilbutoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4- (4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7>8- tetrahidroquinolin-5-ol crudo obtenido en el ejemplo (23-1), se agregaron 2 mi de tetrahidrofurano, 2 mi de etanol y 1 mi (1.00 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, ácido clorhídrico 1 N se vertió en la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [YMC-pack ODS-A, acetonitrilo/solución acuosa de ácido acético al 0.1 % y trietilamina al 0.1 % = 85/15 (V V)] para proporcionar 63 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento en dos pasos: 64%).

Rotación óptica específica: [a]?24 = -92° (C= 0.13, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.01 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.12 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.68-4.59 (1 H, m), 4.40-4.30 (1 H, m), 3.95-3.85 (2H , m), 3.67-3.55 (1 H, m), 2.86-2.58 (4H, m), 2.46-1.58 (21 H, m), 1.14 (3H ,s), 1 .00 (3H, s), 0.67-0.56 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 749 [(M+1 )+J.

EJEMPLO 24 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenillmetil>-7,7- dimetil-2-(1-r5-(2-metilpropil)pirimidin-2-inpiperidin-4-il)-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 70 mg (0.085 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(1-hidro metilpropil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dim 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 19, en 5 mi de diclorometano, se agregaron 2 mi de trietil silano y 1 mi de ácido trifluoroacético y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 41 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-85/15 (V V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 16 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 27%).

Rotación óptica específica: [a]?24 = -88° (C= 0.050, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.80-4.68 (1 H, m), 4.51-4.39 (1 H, m), 3.72-3.55 (1 H, m), 2.88-2.55 (4H, m), 2.37-1.49 (18H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 0.68-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 688 [M+].

EJEMPLO 25 (-)-2-(1-r5-(4-carboxibutil)pirimid¡na-2-¡npiperidin-4-il -4-(4,4- difluorociclohexil)-3-ffluoror4-(trifluorometil)fenil1metil>-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrah¡droquinolina-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 2, ejemplo 38 y ejemplo (23-2), y de 100 mg (0.148 mmol) de (-)-4- (4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2^iperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 79 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 73%). 5-(2-Cloropirimidin-5-il)pentanoato de metilo, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 20, se usó en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina en el paso correspondiente al primer paso del ejemplo 2.

Rotación óptica específica: [a]D25 = -68° (C= 0.14, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.09 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.08 (1 H, m), 4.78-4.68 (1 H, m), 4.50-4.40 (1 H, m), 3.67-3.57 (1H, m), 2.84-2.59 (4H, m), 2.47-1.49 (23H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 733[(M+1)+].

EJEMPLO 26 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-(1 -r5-(etoximetil)pirimidin-2-illpiperidin-4- ilVS-Ifluoror^ftrifluorometinfeninmetiD-yj-dimetil-S.ej.S- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 68 mg (0.085 mmol) de 4-(4,4- difluorociclohexil)-2-{1-[5-(etoximetil)pirirnidin-2-il]piperid¡n (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5)6,718- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 21 , en 1 mi de diclorometano, 46 µ? de anisol y 130 µ? de ácido trifluoroacético se agregaron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego, se agregó adicionalmente 100 µ? de ácido trifluoroacético y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 98/2-70/30 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 34 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 58%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -65° (C= 0.055, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.20 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.74 (1 H, m), 4.55-4.44 (1 H, m), 4.25 (2H, s), 3.71-3.56 (1 H, m), 3.47 (2H, q, J = 7 Hz), 2.91-2.55 (4H, m), 2.36-1.55 (15H, m), 1.17 (3H, t. J = 7 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 690 [M+].

EJEMPLO 27 (-)^-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4 trifluorometil)fen¡nmetil)-2-(1-r5- (metoximetil)pirimidin-2-¡npiperidin-4-il>-7J-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 24 excepto usando 42 mg (0.053 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (tr¡fluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-{1-[5-(metoximetil)pirimidin- 2-il]piperidin-4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 22 en lugar de 4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1 -[5-(1 -hidroxi-2- metilpropil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7 -dimeti 8-tetrahidroquinolina para proporcionar 34 mg del compuesto del título como una espuma (rendimiento: 96%).

Rotación óptica específica: [afo24 = -82° (C= 0.090, metanol). Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.19 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.86-4.74 (1 H, m), 4.56-4.45 (1 H, m), 4.20 (2H, s), 3.72-3.56 (1 H, m), 3.30 (3H, s), 2.90-2.55 (4H, m), 2.37-1.48 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 676 [M+].

EJEMPLO 28 (Q^^^-difluorocicIohexiD-S-Ifluoror^ítrifluorometiDfenillmetiD-yj- dimetil^-d-^S- propan^-iloxDmetinpirimidina^-iDpiperidin^-iD-S^J.S- Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 26 excepto utilizando 54 mg (0.065 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(1-{5-[(propan-2-iloxi)metil]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 23 en lugar de 4-(4,4-difluorociclohex¡l)-2-{1-[5-(etoximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)ox¡]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina para proporcionar 31 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 67%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -92° (C= 0.050, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.19 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.83-4.72 (1H, m), 4.56-4.43 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.72-3.56 (1H, m), 3.63 (1 H, dq, J = 6, 6 Hz), 2.92-2.54 (4H, m), 2.38-1.44 (15H, m), 1.15 (6H, d, J = 6 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.67-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 704 [M+].

EJEMPLO 29 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluorometil)feninmetil)-7,7- dimetil-2-(1-(5-r(2-mefilpropoxi)metil1pm tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 26 excepto usando 59 mg (0.070 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(1-{5-[(2-metilpropoxi)metil]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 24 en lugar de 4-(4,4-difluorociclohexil)-2-{1-[5-(etoximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolina para proporcionar 35 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 69%).

Rotación óptica específica: [oc]D24 = -1 10° (C= 0.050, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.20 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.84-4.74 (1 H, m), 4.56-4.45 (1 H, m), 4.25 (2H, s), 3.71 -3.57 (1 H, m), 3.17 (2H, d, J = 7 Hz), 2.89-2.55 (4H, m), 2.36-1.56 (16H, m), 1 .13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 0.67-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 718 [M+].

EJEMPLO 30 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)feninmetil)-7,7-dimetil- 2-(1-f5-(metilcarbamoil)pirimidin-2-inpiperidin-4-il -5.6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 38, y de la cantidad total del producto crudo de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-{1 -[5-(metilcarbamoil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó en el ejemplo de referencia 25, 28 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 54%).

Espectro H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.60 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.89 (1 H, br s), 5.15-5.08 (1 H, m), 4.92-4.84 (1 H, m), 4.65-4.56 (1 H, m), 3.69-3.59 (1 H, m), 2.97 (3H, d, J = 5 Hz), 2.89-2.47 (4H, m), 2.35-1.55 (15H, m), 1 .14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.62 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 690 [M+].

EJEMPLO 31 ( ^^^-DifluorociclohexiD^-d-rS-fdimetilcarbamoiDpirimidin^- il1piperidin-4-il)-3- fluoror4-(trifluorometil)fen¡nmetil)-7,7-dimetil-5, 6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del segundo paso del ejemplo de referencia 25 y ejemplo 38 excepto usando solución acuosa de dimetilamina en lugar de solución acuosa de metilamina y de 70 mg de producto crudo de 2-[1-(5-carboxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]- 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó en el primer paso del ejemplo de referencia 25, 30 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 56%).

Rotación óptica específica: [a]?25 = -87° (C= 0.12, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.40 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.09 (1 H, m), 4.91-4.82 (1H, m), 4.62-4.55 (1 H, m), 3.67-3.59 (1 H, m), 3.08 (6H, s), 2.93-2.60 (4H, m), 2.35-1.54 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.62 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, miz): 704 [M+].

EJEMPLO 32 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(tr¡fluorometil)fen¡nmetil>-7J-dimetil- 2^1-f5-(morfolin-4-il-carbonil)pirimidin-2-¡llpiperidin-4-il)-5.6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas de la segunda etapa del ejemplo de referencia 25 y ejemplo 38 excepto usando morfolina en lugar de solución acuosa de metilamina y de 70 mg de producto crudo de 2-[1- (5-carboxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-77-dimeti^ tetrahidroquinolina, que se preparó en el primer paso del ejemplo de referencia 25, 27 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 49%).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.37 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.90-4.82 (1 H, m), 4.63-4.54 (1 H, m), 3.78-3.54 (9H, m), 2.90-2.59 (4H, m), 2.36-1.56 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.61 (1H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 746 [M+].

EJEMPLO 33 4-(4t4-Difluorociclohexil)-3-(fluorof4-(trifluorometil)fen¡nmetil)-7,7-dimetil- 2-(1-r5-(4A4-trifluorobutinpirimidin-2-illpiperidin-4-il>-5,6,7.8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto usando 2-cloro-5-(4,4,4-trifluorobutil) pirimidtna, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 26, en lugar de 5-bromo-2-cloropirimid¡na y de 70 mg (0,10 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimet¡l-2-(piperid¡n-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 45 mg del título compuesto se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 61%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.09 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 45 Hz), 5.17-5.07 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.53-4.43 (1 H, m), 3.68-3.57 (1 H, m), 2.85-2.58 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 2.37-1.59 (19H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.68-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 743 [( +1)+].

EJEMPLO 34 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3^fluoror4-(trifluorometil)feninmetil)-7,7- dimet¡l-2-(1 -(5-G(1 E)-3-metilbut-1 -eno-1 -inpirimidin-2-il)piperidin-4-il)- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 118 mg (0.141 mmol) de 4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]rnetil}-2-{1-[5-(1 -hidroxi-3- metilbutil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7 ,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 27, en 2 mi de 1 ,4-dioxano, se añadió 2 mi de ácido clorhídrico 2N y la solución de reacción se agitó en 100°C durante 3.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 92/8-88/12 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 72 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 73%).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -89° (C= 0.15, metanol).

Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.24 (2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.11 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 16, 6 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.85-4.71 (1 H, m), 4.56-4.41 (1 H, m), 3.73-3.56 (1 H, m), 2.89-2.54 (4H, m), 2.49-1.55 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.69-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z) EJEMPLO 35 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil>-7,7-dimetil- 2-{1-r5-(3-meti 1-1.2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-illpiperid i ?-4-i l}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A 96 mg de (0.12 mmol) de 2-[1-(5-carboxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del primer paso del ejemplo de referencia 25, 3 mi de acetonitrilo, 2 mi de tetrahidrofurano, 27 mg (0.36 mmol) de N-hidroxiacetamidina, 58 mg (0.30 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 50 µ? (0.36 mmol) de trietilamina y 41 mg (0.30 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol se agregaron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida.

El producto crudo obtenido se disolvió en 2 mi de N,N-dimetilacetamida y la solución de reacción se agitó a 120°C por 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 97/3-4/1 (VA/)] y la fracción que incluye el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 57 mg (0.068 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-{1-[5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirimid¡n-2-il]p¡perid¡n-4-il}- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina.

Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo 38, de 57 mg (0.068 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)ox¡]-7,7-dimetil-2-{1-[5-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinoli obtenida anteriormente para proporcionar el compuesto del título 35 mg como un sólido blanco (rendimiento: 72%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.87 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.08 (1 H, m), 4.99-4.90 (1 H, m), 4.73-4.63 (1 H, m), 3.69-3.57 (1 H, m), 2.90-2.58 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.36-2.06 (6H, m), 1.98-1.58 (9H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.73-0.64 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 715 [( +1)+].

EJEMPLO 36 (-)-4-(4.4-difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)feninmetil -2-(1 -(5- fr(2-hidroxietil)(met¡l)amino1metil)pirí dimetil-S.ej.S-tetrahidroquinolina-S-ol (36-1) 4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-2-[1-(5-formilpinmid¡n-2-il)p¡peridin-4-¡l]-77-dimet¡l-5,6 ,8-tetrahidroqui Se realizaron las reacciones similares a aquellas del ejemplo 38 a partir de 410 mg (0.525 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluorometil)fenil]met¡l}-2-[1-(5-formilp¡rimid¡n-2-il)p¡perid¡n-4-il]-5-[(4-metoxibenc¡l)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16 para proporcionar 309 mg (0.468 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fehil]metil}- 2-[1-(5-formilpinmidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahid ol. (36-2) (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-(5-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]m 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 70 mg (0.11 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]metil}-2-[1-(5-formil pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-d¡metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol obtenido en el ejemplo (36-1) en 1.0 mi de tetrahidrofurano, 6.1 µ? (0.11 mmol) de ácido acético, 26 µ? (0.32 mmol) de 2-(metilamino)etanol y 68 mg (0.32 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio se añadieron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [diclorometano/metanol/ solución acuosa de 28% de amoniaco= 95/4.75/0.25-80/19/1 (V/V/V)] para proporcionar 68 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 89%).

Rotación óptica específica: [OC]D25 = -80°C (C=0.1 1 , cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.15 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 49 Hz), 5.16-5.09 (1 H, m), 4.83-4.74 (1 H, m), 4.55-4.47 (1 H, m), 3.68-3.57 (3H, m), 3.38 (2H, s), 2.94-2.60 (5H, m), 2.57 (2H, t, J = 5 Hz), 2.37-1.56 (15H, m), 2.20 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.61 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 720 [M+].

EJEMPLO 37 ( -4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fíuoror4-(trifluorometil)feninmetil>-2-ri-(5- (r(2S)-2-hidroxipropil1oxi)pirimidin-2-il)p^ Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 13 excepto usando sulfonato de (2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil 4-metil benceno que se sintetizó por el método descrito en P. Huszthy et al., Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, pp. 5383-5394, en lugar de yoduro de etilo, y de 50 mg (77 µ????) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(thfluorometil)fenil]metil}-2-[1 -(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, se obtuvieron 49 mg (62 µ?t???) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-[1-(5-{[(2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 ol.

A una solución de 49 mg (62 µ?t???) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1-(5-{[(2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5 obtenido anteriormente en 1.0 mi de metanol, 0.1 mg (0.6 µ???? de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico se anadió, y la solución de reacción se agitó a 60°C por 2 horas. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 9/1-3/2 (V V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 41 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 93%).

Rotación óptica específica: [cc]D24= -64° (C= 0.24, cloroformo). Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6 Hz), 4.71-4.63 (1 H, m), 4.42-4.35 (1 H, m), 4.18-4.10 (1 H, m), 3.86 (1 H, dd, J = 3, 9 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 8, 9 Hz), 3.67-3.58 (1 H, m), 2.91-2.62 (4H, m), 2.37-1.59 (16H, m), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, miz): 707 [M+].

EJEMPLO 38 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil}-7,7-dimetil- 2-(1-f5-r(1-metilpiperidin^-i0oxflpirimidin^^ tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 86 mg (99 µG???) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3- {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-m [(1-met¡l piperidin-4-il)oxi]pirimidin-2-¡l}piperid¡n-4-il)-5, 6,7,8- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 29, en 1.0 mi de diclorometano, 0.2 mi de anisol y 0.2 mi de ácido trifluoroacético se agregaron y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la finalización de la reacción, el solvente en la solución de reacción y el ácido trifluoroacético se destilaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice [diclorometano/metanol/28% de amoniaco acuoso = 100/0/0-90/9.5/0.5 (V/V/V)] y cromatografía de capa fina [diclorometano/metanol/28%de amoniaco acuoso = 90/9.5/0.5 (V/V/V)] para proporcionar 12 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 17%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 46 Hz), 5.17-5.06 (1 H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.45-4.34 (1 H, m), 4.06-3.92 (1 H, m), 3.70-3.56 (1 H, m), 2.88-2.57 (6H, m), 2.38-1.53 (21 H, m), 2.28 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 746 [(M+1)*].

EJEMPLO 39 (-)-4.(414-Difluoroc»clohexil)-2-ri-(5-fí 2S)-2,3- dihidroxipropinoxi)pirimid¡n-2-¡l)piperidin-4-in-3-ffluorof4- (trifluorometil)feninmetil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 389 mg (0.600 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidroxipirimi 2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, en 3 mi de 1-metil-2-pirrolidona, 489 mg (1.50 mmol) de carbonato de cesio y 344 mg (1.20 mmol) de sulfonato de (S)- (+)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetil p-tolueno se añadieron, y la solución de reacción se agitó en 70°C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, agua y acetato de etilo se vertieron en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-50/50 (V/V)] y la fracción que incluye el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 400 mg (0.524 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol como un sólido blanco.

A 400 mg (0.524 mmol) de 4-(4,4-d¡fluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-dimetil- ,3-dioxolan-4-il]metoxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-3- {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol obtenido anteriormente, 5.2 mi de metanol y 1.3 mi de ácido clorhídrico 2N se añadió, y la solución de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, 1.3 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo se vertieron en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 307 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 71 %).

Rotación óptica específica: [a]?27 = -72° (C= 0.12, metanol).

Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1 H, m), 4.43-4.31 (1 H, m), 4.07-3.90 (3H, m), 3.76 (1 H, ddd, J = 1 1 , 6, 4 Hz), 3.67 (1 H, dt, J = 1 1 , 5 Hz), 3.64-3.57 (1 H, m), 2.85-2.56 (4H, m), 2.51 (1 H, d, J = 5 Hz), 2.36-1.58 (16H, m), 1 .13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67- 0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, raíz): 722 [M+].

EJEMPLO 40 (¦)-4-(4.4-Difluorociclohexil)-2-n-(5-n(2R)-2.3- dihidroxipropil1oxi>pirimidin-2-il)piperidin-4-in-3-{fluorof4- (trifluorometinfeninmetil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 39 excepto que se usa sulfonato de (R)-(-)-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-ilmet.il p- tolueno en lugar de sulfonato de (S)-(-)-2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-¡lmetil p-tolueno para proporcionar 252 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 58%).

Rotación óptica específica: [ ]?27 = -102° (C= 0.14, metanol). Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.05 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1 H, m), 4.43-4.31 (1 H, m), 4.07-3.90 (3H, m), 3.76 (1 H, ddd, J = 1 1 , 6, 4 Hz), 3.67 (1 H, dt, J = 11 , 6 Hz), 3.64-3.57 (1 H, m), 2.86-2.56 (4H, m), 2.52 (1 H, d, J = 4 Hz), 2.35-1.57 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.56 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 722 [M+].

EJEMPLO 41 4-(4,4-Difluorocíclohex¡l)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil>-7,7-dimetil- 2-r -(5-(r(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il1oxi pirimidin-2-il)piperidin-4-il1-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo de referencia 29 y el ejemplo 38 excepto utilizando 2-cloro-5-{[(3R)-1 - metilpirrolidin-3-il]oxi}pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 30, en lugar de 2-cloro-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi] pirimidina, y de 100 mg (0.155 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 58 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 44%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.99 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.06 (1 H, m), 4.72-4.57 (2H, m), 4.43-4.31 (1 H, m), 3.70-3.55 (1 H, m), 2.90-2.57 (6H, m), 2.47-1.57 (19H, m), 2,38 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 732 [(M+1)+].

EJEMPLO 42 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenillmetil>-2-n-(5- (F(2R)-2-hidroxiprop¡noxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-¡n-7J-dimetN tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron las reacciones similares a aquellas del ejemplo 37 excepto para usar 4-metilbencenosulfonato de (2R)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo, que se sintetizó por el método descrito en B. A. Jones et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, Vot. 19, pp. 551 -556, en lugar de 4-metilbencenosulfonato de (2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo, y de 50 mg (77 µ????) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1 -(5-hidroxipirimidin-2-il)pipendin-4-il]-7,7-dimeti 5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, 39 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 71 %).

Rotación óptica específica: [a]D24 = -80° (C= 0.14, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.12 (1 H, q J = 6 Hz), 4.71 -4.62 (1 H, m), 4.43-4.34 (1 H, m), 4.19-4.1 1 (1 H, m), 3.87 (1 H, dd, J = 3, 9 Hz), 3.73 (1 H, dd, J = 8, 9 Hz), 3.67-3.57 (1 H, m), 2.93-2.60 (4H, m), 2.40-1.56 (16H, m), 1.25 (3H, d, J = 6 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 707 [M+].

EJEMPLO 43 (-)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-(fluoror4-^ (3-hidroxi-3-metilbutoxnpirimidin-2-il1piperidin-4-il)-7J-dirnetil-5, 6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 300 mg (0.462 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidroxipi 2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, en 2.3 mi de N,N-dimetilformamida, 301 mg (0.924 mmol) de carbonato de cesio y 93 mg (0.55 mmol) de 4-bromo-2-metilbutan-2-ol, que se sintetizó por el método descrito en Yagamare Fall et al., Tetrahedron Letters, 2000, Vol. 41 , pp. 7337-7340, se añadieron, y la solución de reacción se agitó en 50°C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, se vertió agua en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 70/30-50/50 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 161 mg del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 47%).

Rotación óptica específica: [ ]D20 = -72.2° (C= 1.03, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.12 (? ?, dt, J = 6, 6 Hz), 4.74-4.61 (1 H, m), 4.46-4.33 (1 H, m), 4.11 (2H, t, J = 6 Hz), 3.70-3.54 (1 H, m), 2.91-2.58 (4H, m), 2.40-1.62 (18H, m), 1.30 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 734 [M+].

EJEMPLO 44 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-2-(1-r5-(2- hidroxi-2-metilpropoxi)pirimidin-2-il1piperidin-4-il -7J-dime tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron las reacciones similares a aquellas del ejemplo 13 excepto al usar bromoacetato de etilo en lugar de yoduro de etilo, y de 82 mg (0.13 mmol) de (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)feriil]metil}-2-[1-(5-hidro 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se prepara por un método similar al del ejemplo 4, 61 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-2-{1-[5-(2-etoxi-2- oxoetoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol se obtienen. A una solución de 61 mg (0.083 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-2-{1-[5-(2-etoxi-2-oxoetox¡)pirimidin- 2-il]piperidin-4-il}-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol obtenido anteriormente en 5 mi dietil éter, 0.30 mi (0.33 mmol) de solución de bromuro de metil magnesio 1 N-dietil éter se añade a 0°C. La temperatura de la solución de reacción se elevó a la temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, una solución acuosa de cloruro de amonio se vertió en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 5/6 (VA/)] para proporcionar 18 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 30%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.05 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.08 (1 H, m), 4.71-4.63 (1 H, m), 4.43-4.34 (1 H, m), 3.73 (2H, s), 3.68-3.56 (1 H, m), 2.84-2.59 (4H, m), 2.37-1.47 (16H, m), 1.32 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.67-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 721 [(M+1 )+].

EJEMPLO 45 (-)-4-(4,4-Dif1uorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluo dimetil-2-(1-{5-r3-(metilsulfonil)propoxnpirimidin-2-il)piperidin-4-i 5,6J,8-tetrahidr quinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo 43 excepto para el uso de p-toluenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo, que se sintetizó con el método descrito en la especificación de la Patente de E.U.A. No. 6,593,333, en lugar de 4-bromo-2-metilbutan-2-ol y 1-metil-2-pirrolidona en lugar de ?,?-dimetilformamida para proporcionar 266 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 44%).

Rotación óptica específica: [a]D27 = -74° (C= 0.16, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.03 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.60 (1H, m), 4.43-4.31 (1 H, m), 4.04 (2H, t, J = 6 Hz), 3.72-3.56 (1 H, m), 3.20 (2H, dd, J = 9, 7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.85-2.55 (4H, m), 2.35-1.57 (17H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.56 (1H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 768 [M+].

EJEMPLO 46 (-)^-(4,4-Difluorociclohexil)-3-ffluoror4-(trifluorometinfen¡nmetil)-2-f1-r5- (3-hidroxipropoxi)pirimidin-2-illpiperidin-4-il)-7J-dimetil-5, 6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 13 excepto al usar (3-bromopropoxi) (terc-butil)dimetilsilano en lugar de yoduro de etilo, y de 61 mg (94 µ?t???) de (-)-4-(4,4-difluoroc¡clohex¡l)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dim 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se prepara por un método similar al del ejemplo 4, 71 mg (87 µ????) de 2-{1-[5-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol se obtuvo.

A una solución de 71 mg (87 µ????) de 2-{1 -[5-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propoxi)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol obtenido anteriormente en 1 mi de tetrahidrofurano, 0.5 mi (0.5 mmol) de solución de tetrahidrofurano-fluoruro de tetrabutil amonio 1 N se añadió, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/ acetato de etilo = 3/1 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 59 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 88%).

Rotación óptica específica: [CC]D24 = -74° (C= 0.15, cloroformo).

Espectro 1H-RMN 400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J= 48 Hz), 5.16-5.07 (1 H, m), 4.72-4.62 (1 H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 4.05 (2H ,t, J = 6 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6Hz), 3.68-3.55 (1 H ,m), 2.93-2.57 (4H, m), 2.38-1.57 (18H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.67-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 707 [(M+1)+].

EJEMPLO 47 (-)^-(4,4-Difluorociclohexil)-3^fluorof4-(trifluorometil)fen¡nmetil)-7J- dimetil-2-(1-f5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-2-¡npiperidin-4-il>-5,6J tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 29 y el ejemplo 38 excepto para el uso de 2-cloro-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidina, que se prepara por un método similar al del ejemplo de referencia 31 , en lugar de 2-cloro-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]pirimidina, y de 150 mg (222 µ????) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperid¡n-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 85 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 51 %).

Rotación óptica específica: [a]?25 = -69° (C= 0.20, cloroformo). Espectro 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.17-5.07 (1 H , m), 4.73-4.66 (1 H ,m), 4.45-4.34 (1 H ,m), 4.18-4.06 (2H, m), 3.69-3.56 (1H , m), 2.86-2.48 (6H, m), 2.30-1.54 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 745 [(M+1)+].

EJEMPLO 48 (-)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-(1 -f5-(difluorometoxi)pir¡midin-2- il1piperidin-4-il)-3-(fluorof4-(trifluorometil)fen¡nmetil)-7,7-dimetil-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 29 y el ejemplo 38 excepto para el uso de 2-cloro-5-(difluorometoxi)pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 32, en lugar de 2-cloro-5-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]pirimidina y de 102 mg (151 µ????) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 52 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 49%).

Rotación óptica específica: [ ]?25 = -77° (C= 0.15, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.12 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1 H , d, J = 47 Hz), 6.36 (1 H, t, J = 73 Hz), 5.16-5.08 (1 H, m), 4.80-4.70 (1 H, m), 4.52-4.43 (1 H, m), 3.68-3.57 (1 H, m), 2.86-2.59 (4H, m), 2.35-1.54 (15H, m), 1.15 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.69-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 699 [(M+1 )*].

EJEMPLO 49 ( ^-(4^-D¡fluoroc¡clohex¡l)-3-(fluoror4-(trifluorometinfeninmetil>-2-(1-(5- r3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi1pirimidi^ 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 39 excepto por el uso de p-toluenosulfonato de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metilo, que se sintetizó con el método descrito en J. Dubois et al., Tetrahedron, 1991 , Vol. 47, pp. 1001-1012, en lugar de p-toluenesulfonato de (S)-(+)-2,2-dimetil-1 ,3-d¡oxolan-4-¡lmetilo, y de 4.04 g (6.23 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluorometil)fenil]metil}-2-[1 -(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-H 7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 4, 2.73 g del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 59%).

Rotación óptica específica: [a]D28 = -91 ° (C= 0.21 , metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d: 8.04 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.71-4.59 (1 H, m), 4.42-4.32 (1 H, m), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 3.91 -3.78 (4H, m), 3.71-3.57 (1 H, m), 2.86-2.55 (4H, m), 2.36-1.58 (18H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.68-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 736 [M+].

EJEMPLO 50 (- .(4 .Dif|uorociclohexil)-3-{fluoror4^ f3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropox^ dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 182 mg (0.200 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metox¡bencil)oxi]- 7,7-dimetil-2-(1-{5-[(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi]pirimid 4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 34, en 9.1 mi de 1 ,4-dioxano, se añadió 0.91 mi de ácido clorhídrico 6 N, y la solución de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 20/30 (VA )] y a la fracción que incluye el compuesto deseado, 30 mg del sólido blanco que se obtuvo mediante la realización de reacciones similares a la anterior de 50 mg (0.055 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(1-{5-[(2,2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metoxi]pirimidin-2-il}piperidin-4-¡l)-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 34 se añadió, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 133 mg del compuesto del título como un polvo blanco (rendimiento: 69%).

Rotación óptica específica: [a]D27= - 60.8° (C= 0.530, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.04 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.12 (1 H, dt, J = 6, 6 Hz), 4.72-4.60 (1 H, m), 4.45-4.32 (1 H, m), 3.92 (2H, s), 3.77 (2H, dd, J = 11 , 5 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11 , 5 Hz), 3.66-3.54 (1 H, m), 2.89-2.58 (4H, m), 2.38- 1.57 (17H, m), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.68-0.57 (1 H, m).

Espectro de masa (El, miz): 750 [M+].

EJEMPLO 51 (¦)^-(4,4-Difluorociclohexin-3 fluoror4-(trifluoromet¡hfenil1metil)-7,7- dimetil-2-ri-(5-(rmetil(metilsulfonil)amino1metil)pirimidin-2-il)piperid¡n-4- A una solución de 65 mg (95 µ????) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3- {fluoro[4-(trifluorometil)fenil]met¡l}-7,7-d¡met¡l-2-(1-{5- [(metilamino)metil]pirimid¡n-2-¡l}piperid¡n-4-il)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 58, en 0.2 mi de diclorometano, 30 µ? (0.19 mmol) de trietilamina y 8 µ? (0.1 mmol) de cloruro de metanosulfonilo se añadieron, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se vertió en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-40/60 (VA/)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 37 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 52%).

Rotación óptica específica: [a]D25= - 76° (C= 0.16, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 48 Hz), 5.16-5.07 (1 H, m), 4.85-4.76 (1 H, m), 4.59-4.47 (1 H, m), 4.1 1 (2H, s), 3.70-3.54 (1 H, m), 2.88-2.71 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.63 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.37-2.21 (2H, m), 2.21-2.07 (4H, m), 1.98-1.52 (9H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.72-0.61 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, miz): 754 [(M+1 )*].

EJEMPLO 52 4-(414-Difluorociclohexil)-3-ffluoror4-(trifluo 2-ri-(5-(rmetil(propan-2-ilsulfonil)amino1metil)pirimidin-2-il)piperidi 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 51 excepto al usar cloruro de isopropilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo y de 64 mg (94 pmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-7J-dimetil-2-(1-{5-[(metilamino)metil]pirimidin-2- il}piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo 58, 14 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 19%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 45 Hz), 5.21-5.06 (1 H, m), 4.85-4.76 (1H, m), 4.59-4.47 (1 H, m), 4.18 (2H, s), 3.71-3.55 (1 H, m), 3.24 (1 H, septeto, J = 7 Hz), 2.87-2.70 (3H, m), 2.77 (3H, s), 2.63 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.42-1.56 (15H, m), 1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.71-0.59 (1 H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 782 [(M+1)+].

EJEMPLO 53 ( -4-(4.4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-7.7- dimetil-2-ri-í5-metiltiopirimidin-2-il)-piperidin-4-¡n-5.6.7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto utilizando 2-cloro-5-metiltiopirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 36, en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina y de 60 mg (89 pmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperid¡n-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 50 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 84%).

Rotación óptica específica: [a]?26= - 89° (C= 0.17, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.31 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 47 Hz), 5.15-5.09 (1H, m), 4.83-4.74 (1 H, m), 4.57-4.47 (1H, m), 3.68-3.57 (1 H, m), 2.94-2.59 (4H, m), 2.42-1.47 (15H, m), 2.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.69-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 679 [M+].

EJEMPLO 54 (-)-4-(414-Difluorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-717- dimetil-2-{1-f5-(metilsulfonil)pirimidin-2-inpiperidin-4-il)-5, 6,7,8- tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del primer paso del ejemplo 2 y ejemplo 38 excepto utilizando 2-cloro-5-(metilsulfonil)pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 14, en lugar de 5-bromo-2-cloropirimidina y de 49 mg (72 µ????) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 45 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 88%).

Rotación óptica específica: [a]D26= - 88° (C= 0.16, cloroformo). Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.62 (2H, s), 7.65 (2H, d, J= 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.98-4.89 (1 H, m), 4.72-4.63 (1 H, m), 3.69-3.58 (1 H, m), 3.04 (3H, s), 2.93-2.59 (4H, m), 2.36-1.55 (15H, m), 1.14 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.75-0.65 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 71 1 [M+].

EJEMPLO 55 (-)-2-(1 -f5-(3-Carboxifenil)pirimidin-2-illpiperidin-4-íl>-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometll)feninmetil)-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 303 mg (0.450 mmol) de (-)-4-(4,4-d¡fluoroc¡clohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]- 7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolinaI que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 3 mi de 1 ,4-dioxano, 127 mg (0.495 mmol) de 2-cloro-5-[3-(metoxicarbonil)fenil]pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 35, y se añadieron 115 µ? (0.675 mmol) de diisopropiletilamina, y la solución de reacción se agitó a 60°C por 1.5 horas, a 70°C por 4 horas y luego a 80°C por 1.5 horas. Después de agitar con calentamiento, 35 pl (0.23 mmol) de 1 ,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno se agregó y se agitó la solución de reacción a 80°C durante 1 hora, a 90°C por 1.5 horas y luego a 100°C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/ acetato de etilo = 90/10-50/50 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 351 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(1-{5-[3-(metoxicarbonil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina como un sólido blanco.

A 351 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(1-{5-[3-(metoxicarbonil)fenil]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente, se agregaron 2 mi de diclorometano, 0.24 mi de anisol y 1 mi de ácido trifluoroacético, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 12.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-50/50 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 257 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trif luorometil)fen¡l]me t¡l}-2-( 1 -{5-[3-(m 4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol como un sólido blanco.

A 257 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[3-(metoxicarbonil)fenil]pirim 4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol obtenido anteriormente, se agregaron 2 mi de tetrahidrofurano, 3 mi de etanol y 1 mi de solución acuosa saturada de hidróxido de sodio 2N, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Después de la finalización de la reacción, se agregó 1 mi de ácido clorhídrico 2N a la solución de reacción. Después de la agitación a temperatura ambiente, la solución acuosa saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo se vertió en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó N-heptano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 240 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 71 %).

Rotación óptica específica: [a]D28= - 67.8° (C= 0.520, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.44 (2H, s), 8.07 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.46 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.13 (1H, t, J = 6 Hz), 4.93-4.81 (1 H, m), 4.65-4.52 (1 H, m), 3.72-3.56 (1 H, m), 3.01-2.61 (4H, m), 2.41-1.61 (15H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.72-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 752 [M+].

EJEMPLO 56 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-ffluoror4-^ hidroxietil)(metil)amino1pirimidi^ Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo de referencia 13 excepto utilizando 2-(metilamino)etanol en lugar de éster etílico del ácido isonipecotico y de 100 mg (0.120 mmol) de 2-[1-(5-bromopir¡midin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]meti [(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,718-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 25 mg de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[(2-hidroxietil)(metil)am¡no]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-5-[(4-metoxibencil)ox¡]-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se obtuvo (rendimiento: 26%).

A una solución de 25 mg (30 µ?p??) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirimidin^ 2-il}pipen'din-4-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente en 1.0 mi de diclorometano, 0.1 mi de piridina, 15 pl (0.16 mmol) de anhídrido acético y 0.4 mg (3 pmol) de 4-dimetilaminopiridina se añadieron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 3/1-1/1 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 25 mg de 2-(1-{5-[(2-acetoxietil)(metil)amino]pirimidin-2-¡l}piperidin-4-il)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina como un sólido blanco (rendimiento: 93%).

Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo 38 y ejemplo (23-2), y a partir de 25 mg (29 µ????) de 2-(1-{5-[(2-acetoxietil) (metil)amino]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina obtenida anteriormente, 13 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento: 65%). Solución acuosa de carbonato de potasio se utilizó en lugar de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N en el paso correspondiente al ejemplo (23-2).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm: 8.02 (2H, s), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 47 Hz), 5.20-5.12 (1 H, m), 4.60-5.50 (1 H, m), 4.28-4.18 (1 H, m), 3.77-3.63 (3H, m), 3.36-3.23 (2H, m), 2.95-2.56 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.36-1 .53 (14H, m), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.64-0.55 (1 H, m).

Espectro de masa (ES, m/z): 706 [M+].

EJEMPLO 57 ( ^.(4^-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)feninmetilV2-(1-(5- r(3S)-3-hidroxipirrolid¡n-1-il1pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-7,7-dimetil- 5,6J,8-tetrahidroquinolin-5-ol Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 13 excepto usando (3S)-3-pirrolidinol en lugar de éster etílico del ácido isonipecotico y de 100 mg (0.120 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopir¡m¡din-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}^ [(4-metox¡benc¡l)ox¡]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 56 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: 65%).

Rotación óptica específica: [OC]D26= - 63° (C= 0.13, cloroformo). Espectro 1H-RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 7.83 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.19-5.1 1 (1 H, m), 5.09-5.00 (1 H, m), 4.93-4.90 (1 H, m), 4.56-4.48 (1 H, m), 4.39-4.34 (1 H, m), 4.23-4.16 (1 H, m), 3.75-3.67 (1 H, m), 3.39-3.14 (4H, m), 3.00-2.95 (1 H, m), 2.77-2.46 (4H, m), 2.24-1.39 (15H, m), 1.06 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.44-0.38 (1 H, m).

EJEMPLO 58 4-(4^-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-7,7-dimeti 2-(1-(5-f(metilamino)metil1pirimidin-2-il)piper¡din-4-il)-5.6.7.8- A 165 mg (0.250 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-formil pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo (36-1 ), 1.0 mi de metanol, 0.1 mi de tetrahidrofurano y 0.20 mi (aproximadamente 2.5 mmol) de aproximadamente 40% de solución de metilamina-metanol se añadieron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente por 12 horas. Después, 95 mg (2.5 mmol) de borohidruro de sodio se añadieron al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de cloruro de amonio se vertió en la solución de reacción hasta que el burbujeo desapareció. Solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se vertió en la solución de reacción para hacer la solución de reacción básica y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [diclorometano/metanol/28%de amoniaco acuoso = 100/0/0-90/9.5/0.5 (V/V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 128 mg del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 76%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.23 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 49 Hz), 5.16-5.06 (1 H, m), 4.83-4.72 (1 H, m), 4.56-4.42 (1 H, m), 3.71-3.50 (1 H, m), 3.58 (2H, s), 2.87-2.49 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.34-1.54 (16H, m), 1.14 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.68-0.57 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4,4-Difluorociclohexanocarboaldehído A una solución de 173 g (0.900 mol) de éster etílico del ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico en 1 .0 I de tolueno, 945 mi (0.945 mol) de solución de hidruro de diisobutil aluminio 1.0 M-tolueno se agregó gota a gota a -55°C o temperaturas más bajas y luego se agitó la solución de reacción a 65°C durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a -40°C o temperaturas inferiores a la solución de reacción y luego se agregó 1.0 I de ácido clorhídrico 4N a 0°C o a temperaturas más bajas. Se separó la capa orgánica y después la capa acuosa se extrajo con tolueno, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo aceitoso obtenido se sometió a destilación bajo presión reducida (55-57°C/6 mmHg) para proporcionar 75.3 g del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 57%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.68 (1 H, d, J = 1 Hz), 2.42-2.28 (1 H, m), 2.16-1.70 (8H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Ester terc-butílico del ácido 4-(1 -amino-2-cianoetenil)piperidin-1- carboxilico Se agregaron 47.7 mi (85.9 mmol) de solución de diisopropilamida-n-heptano de litio 1.8 M/tetrahidrofurano/etilbenceno a 50 mi de tetrahidrofurano y 4.14 mi (79.3 mmol) de acetonitrilo se agregó gota a gota bajo enfriamiento con un baño de hielo seco-acetona, y se agitó la solución de la reacción durante 3.0 horas. En las mismas condiciones, se añadió gota a gota adicionalmente una solución de 13.9 g (66.1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-cianopiperidin-1-carboxílico en 30 mi de tetrahidrofurano y después la solución de reacción se agitó durante 24 horas mientras la temperatura de la solución de reacción se elevó lentamente a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, se agregó agua helada a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 90/10-50/50 (V/V)], y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 10.7 g del compuesto del título como un aceite amarillo (rendimiento: 64%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 4.65 (2H, br s), 4.34-4.15 (2H, m), 3.87 (1 H, s), 2.77-2.59 (2H, m), 2.16 (1 H, tt, J = 12, 4 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s).

Espectro de masa (El, miz): 251 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 -fd-Terc-butiloxicarboniDpiperidin^-in-S-ciano^^^- di luorociclohexil)-7,7-dimetil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina A una solución de 14.6 g (57.9 mmol) de 4,4-difluorociclohexanocarboaldehído, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 1 , en 174 mi de tolueno, 12.8 g (69.7 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(1-amino-2-cianov¡nil)-piperidin-1 -carboxílico, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 2, se añadieron. Después de la agitación con calentamiento a 100°C durante 10 minutos, 9.74 g (69.5 mmol) de dimedona se añadió al mismo y se agitó la solución de reacción bajo condiciones de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Además, 2.43 g (17.3 mmol) de dimedona se añadió al mismo y se agitó la solución de reacción bajo condiciones de calentamiento a reflujo durante 10 horas. Después de la finalización de la reacción, el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 17.9 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 60%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 6.27 (1 H, s), 4.36-4.13 (2H, m), 3.70 (1 H, d, J = 2 Hz), 3.03 (1 H, tt, J = 12, 3 Hz), 2.91-2.73 (2H, m), 2.40-2.19 (5H, m), 2.17-1.98 (2H, m), 1.84-1.40 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.35-1.20 (1 H, m), 1.10 (3H, s), 1.09 (3H, s).

Espectro de masa (Cl, miz): 504 [(M+1 )+], EJEMPLO DE REFERENCIA 4 2-r(1 -Terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-¡n-3-ciano-4-(4,4- difluorociclohexiD-ZJ-dimetn-S-oxo-S^J^-tetrahidroquinolina A una solución de 26.9 g (53.4 mmol) de 2-[(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il]-3-ciano-4-(4,4-difluorociclohexil)-7,7-dimetil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 3 en 150 mi de diclorometano, se añadió 18.2 g (80.0 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se filtró a través de Celite (nombre comercial) y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió metanol a los residuos obtenidos y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 20.7 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 87%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 4.38-4.15 (2H, m), 4.13-3.97 (1 H, m), 3.38 (1 H, tt, J = 1 1 , 4 Hz), 3.06 (2H, s), 2.97-2.80 (2H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.61 (2H, s), 2.33-2.17 (2H, m), 2.01-1.72 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.1 1 (6H, s).

Espectro de masa (El, m/z): 501 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 2-r(1-Terc-butiíoxicarbonil)piperid¡n-4-¡n-4-(4,4-difluorociclohexil)-3- formil-7,7-dimetH-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol A una solución de 20.1 g (40.0 mmol) de 2-[(1-terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il]-3-ciano-4-(4,4-difluorociclohexil)-7,7-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 4, en 300 mi de tolueno, se agregaron gota a gota 100 mi (100 mmol) de solución de hidruro de diisobutil aluminio-tolueno 1.0 M a -50°C, y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Además, 100 mi (100 mmol) de solución de hidruro de diisobutil aluminio-tolueno 1.0 M se añadió gota a gota a la misma temperatura, y la temperatura de la solución de reacción se elevó a -21 °C y la solución de reacción se agitó durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en una solución mezclada de ácido clorhídrico 6N, hielo y acetato de etilo y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de la separación, la capa orgánica obtenida se filtró para eliminar la sustancia gelificada derivada de los mismos y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió metanol al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 10.6 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 52%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.81 (1 H, s), 5.09 (1 H, q, J = 6 Hz), 4.32-4.09 (2H, m), 3.53-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, tt, J = 11 , 4 Hz), 2.97-2.56 (2H, m), 2.88 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.31-1.50 (15H, m), 1.47 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s).

Espectro de masa (Cl, m/z): 507 [(M+1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2-r(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-¡n-4-(4,4-difluorociclohexil)-3- formil-S-^-metoxibencinoxn-ZJ-dimetil-S.SJ.S-tetrahidroquinolina A una solución de 0.846 g (19.4 mmol) de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite mineral) en 19 mi de ?,?-dimetilformamida, una solución de 9.63 g (19.0 mmol) de 2-[(1-terc-butilox¡carbonil)p¡per¡din-4-¡l]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-formil-717-dimetil-5,617,8-tetrahidroquinolin-5-ol, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 5, en 50 mi de N, N-dimetilformamida se añadió bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agitó de 0.5 horas. A continuación, 2.7 mi (19 mmol) de bromuro de p-metoxibencilo se añadió al mismo y se agitó la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n- hexano/acetato de etilo = 90/10-70/30 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 6.97 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 49%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.76 (1 H, s), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.80 (1 H, dd, J = 9, 5 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.29-4.08 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.14-2.67 (3H, m), 3.08 (1 H, tt, J = 1 1 , 3 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.67 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.26-1.50 (14H, m), 1.47 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s).

Espectro de masa (Cl, m/z): 627 [( +1 )+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 2-f(1 -Terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-in-4-(4,4-difluorociclohexil)-3- fhidroxir4-(trifluorometil)feninmetil>-5-r(4-metoxibencil)oxil-7J-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina A una solución de 7.52 g (12.0 mmol) de 2-[(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-formil-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 6, en 60 mi de tetrahidrofurano, 48 mi (correspondiente a 24.0 mmol) de solución de tetrahidrofurano de bromuro de 4-trifluoromet¡lfenil magnesio, que se preparó de 16.5 g (73.5 mmol) de bromuro de 4-trifluorometilfenilo, 1.70 g (70.0 mmol) de magnesio y 140 mi de tetrahidrofurano, se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo. Después de la finalización de la adición gota a gota anterior, se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente por 2.3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se agregó a la solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 90/10-70/30 (V/V)] tres veces para proporcionar el diastereoisómero 1 eluyendo tempranamente como una espuma y 3.18 g (rendimiento: 34%) del diastereoisómero 2 eluyendo más tarde como una espuma para el compuesto del título.

Diastereómero 1 Valor Rf: 0.29 [n-hexano/acetato de etilo = 7/3 (VA/)].

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1 H, s), 4.83 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.81 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.25-4.02 (1 H, m), 3.83-3.75 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 3.24-2.42 (3H, m), 2.86 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.29-1.52 (15H, m), 1.41 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.50-0.40 (1 H, m).

Espectro de masa (Cl, miz): 773 [(M+1)+].

Diastereómero 2 Valor Rf: 0.21 [n-hexano/acetato de etilo = 7/3 (V/V)].

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1 H, s), 4.83 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.27-4.02 (1 H, m), 3.84-3.70 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 3.23-2.47 (3H, m), 2.86 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.32-2.06 (4H, m), 2.03-1 .50 (1 1 H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.47-0.37 ( H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 773 [(M+1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 2-r(1-Terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-in-4-(4,4-difluorociclohexil)-3- (fluoror4-(trifluorometil)fen¡nmetil>-5-r(4-metoxibencil)oxn-7J-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (diastereómero 2) A una solución de 3.09 g (4.00 mmol) de 2-[(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{hidroxi[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-rnetoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina (diastereómero 2), que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 7, en 12 mi de diclorometano, 1.47 mi (8.00 mmol) de trifluoruro de bis(metoxietil)aminosulfuro se añadió bajo enfriamiento con un baño de hielo seco-acetona, y la solución de reacción se agitó bajo las mismas condiciones durante 5.3 horas. Además, 0.15 mi (0.800 mmol) de trifluoruro de bis(metoxietil)aminosulfuro se añadió al mismo y la solución de reacción se agitó bajo las mismas condiciones durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se agregó a una solución mezclada de hielo y la solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió ciclohexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 2.55 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 82%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 49 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.20-4.01 (1H, m), 3.90-3.74 (1 H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.08 (1 H, m), 2.88 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.68 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.68-2.46 (2H, m), 2.32-2.08 (3H, m), 2.00-1.37 (11 H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.63-0.51 (1 H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 775 [(M+1 )+).

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-ffluoror4-(trifluorometil)feninmetil>-5-rí4- metoxibencil)oxn-7J-dimetN-2-(piperidin-4-il)-5.6J,8-tetrahidroquinolina (diastereómero 2) A una solución de 387 mg (0.500 mmol) de 2-[(1 -terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina (diastereómero 2), que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 8, en 2.5 mi de diclorometano, 236 mg (1.05 mmol) de bromuro de zinc se añadieron, y luego se agitó la solución de reacción a 30°C durante 68.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice modificado por el grupo aminopropilo [n-hexano/acetato de etilo/metanol = 50/50/0-0/100/0-0/90/10 (VA/A )] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 320 mg del compuesto del título como una espuma (rendimiento: 95%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.23-2.98 (2H, m), 2.95-2.55 (4H, m), 2.48 (1 H, td, J = 12, 2 Hz), 2.33-2.08 (3H, m), 2.01-1.47 (11 H, m), 1.22 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.62-0.51 (1 H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 675 [(M+1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 í-)-4-(4.4-Difluorociclohexil)-3-(fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-5-r(4- metoxibencinoxil^J-dimetil- -fpiperidin^-in-S^J.S-tetrahidroquinolina 10 g de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (diastereómero 2), que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 9, se resolvió ópticamente por cromatografía líquida de alto desempeño [CHIRALPAK (nombre comercial) AD-H 5cm ID x 25cmL (fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluyente: n-hexano/2-propanol/isopropilamina = 80/20/0.1 (V/V/V)] para proporcionar 4.2 g del compuesto del título eluyendo más tarde como un sólido blanco y 4.4 g del enantiómero del compuesto del título eluyendo anteriormente como un sólido blanco, respectivamente.

Compuesto del título Rotación óptica específica: [a]024= - 10 (C= 0.25, metanol). Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.09 (1 H, m), 3.03-2.93 (1 H, m), 2.92-2.80 (1 H, m), 2.75-2.53 (3H, m), 2.45 (1 H, td, J = 12, 3 Hz), 2.30-2.11 (3H, m), 2.00-1.39 (1 1 H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.51 (1 H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 675 [(M+1 )*].

Condiciones de análisis de la cromatografía líquida de alto desempeño: Columna: CHIRALPAK (nombre comercial) AD-H (0.46 cm ID x 25 cm, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluyente: n-hexano/2-propanol/isopropilamina = 80/20/0.1 (V/V/V) Caudal: 1.0 ml/min Temperatura de columna: 40°C Detección de longitud de onda: 271 nm Tiempo de retención: 5.5 minutos.

Enantiómero del compuesto del titulo Rotación óptica específica: [a]D24= - 100° (C= 0.25, metanol).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.08 (1 H, m), 3.04-2.92 (1 H, m), 2.91-2.80 (1 H, m), 2.76-2.53 (3H, m), 2.45 (1 H, td, J = 12, 3 Hz), 2.28-2.10 (3H, m), 2.00-1.39 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.50 (1H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 675 [(M+1)+).

Condiciones de análisis de la cromatografía líquida de alto desempeño: Columna: CHIRALPAK (nombre comercial) AD-H (0.46 cm ID x 25 cm, fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluyente: n-hexano/2-propanol/isopropilamina = 80/20/0.1 (V/V/V) Caudal: 1.0 ml/min Temperatura de columna: 40°C Detección de longitud de onda: 271 nm Tiempo de retención: 4.0 minutos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (-)-2-f1-(5-Bromopirimidina-2-il)piperidin-4-in-4-(4,4-d¡fluorociclohexil)-3- (fluoror4-(trifluorometil)fenil1metil)-5-r(4-m 5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 4.80 g (7.11 mmol) de (-)-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi 7,7-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 16 mi de 1 ,4-dioxano, 1.40 g (7.24 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina y 1.6 mi (9.4 mmol) de diisopropiletilamina se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en 40 mi de ácido clorhídrico 0.5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió n-heptano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 5.09 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 86%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: d: 8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.75-4.63 (1H, m), 4.48-4.38 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.07 (1H, m), 2.90-2.55 (4H, m), 2.32-1.35 (14H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.61 (1H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 (-)-4-(4.4-Difluorociclohexil)-3-ffluoror4-(trifluorometil)feninmetil>-5-r(4- metoxibencil)oxn-7J-dimetil-2-|1-f5-(morfolin-4-il)pirimidin-2-il1piperidin- 4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 5.09 g (6.12 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fen¡l]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , en 50 mi de tolueno, 10 mi de terc-butanol, 1.6 mi (18 mmol) de morfolina, 1.73 g (18.0 mmol) de terc-butoxi de sodio, 437 mg (0.917 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo y 107 mg (0.477 mmol) de acetato de paladio se añadieron bajo una atmósfera de gas argón, y la solución de reacción se agitó a 110°C por 2.8 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio saturada y después el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 8/2-7/3-6/4 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.30 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 84%).

Rotación óptica específica: [a]?2ß= - 119° (C= 0.645, cloroformo). Espectro H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1 H, d, J -46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.70-4.60 (1 H, m), 4.43-4.32 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.86-3.71 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.26-3.09 (1H, m), 3.02-2.89 (4H, m), 2.87-2.57 (4H, m), 2.33-1.45 (14H, m), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.72-0.59 (1H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 13 4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-2-(1^5-| -(etoxicarbonM 2-il>piperidin-4-¡l-3-ffluoror4-(trifluorometinfen¡nmetil)-5-f(4- metoxibencil)oxi1-7,7-dimetil-5,6,7.8-tetrahidroquinolina A una solución de 250 mg (0.301 mmol) de (-)-2-[1-(5- bromop¡rimidin-2-il)piperid¡n-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dirnet¡l-5, 6,7,8- tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , en 1.5 mi de tolueno, 61 mg (0.39 mmol) del éster etílico del ácido isonipecótico, 38 mg (0.075 mmol) de S-ídi-terc-butilfosfinoJ-l'.S'.S'- trifenil-1'H-[1,4']bipirazol, 38 mg (0.39 mmol) de terc-butóxido de sodio y 28 mg (0.030 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 100°C durante 40 minutos mientras la irradiación de microondas utilizando un reactor de microondas (nombre del producto: iniciador, fabricado por Biotage). Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 85/15-65/35 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 98 mg del compuesto del título como un sólido marrón claro (rendimiento: 36%).

Espectro H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.05 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.76 (2H, m), 4.71-4.62 (1H, m), 4.43-4.34 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.34-3.08 (3H, m), 2.88-2.58 (6H, m), 2.42-1.49 (19H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.70-0.60 (1H, m).

Espectro de masa (FAB, m/z): 907 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 2-Cloro-5-(metilsulfonil)pirimidina A una solución de 80 mg (0.50 mmol) de 2-cloro-5-metiltiopirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 36, en 2.5 mi de diclorometano, 264 mg (1.0 mmol) de ácido 3- cloro-perbenzóico (pureza: 65%) se agregó, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de la finalización de la reacción, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio 1.5 mol/l y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 70/30-40/60 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 80 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 82%).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 9.11 (2H, s), 3.19 (3H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 4-(4.4-Difluorociclohexil)-3 f1uoror4-(trifluorometinfenil1metil -5-r(4- metoxibencil)oxi1-7,7-dimetil-2-H -(pirimidin-2-il)piperidin-4-i 11-5,6,7,8- tetrahidroquinolina A 1.21 g (1.79 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohex¡l)-3-{fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metox¡bencil)ox¡]-7,7-dimetil-2-(piper¡din-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 0.90 g (5.7 mmol) de 2-bromopirimidina, se agregaron 1.0 mi (5.9 mmol) de diisopropiletilamina y 20 mi de terc-butanol, y la solución de reacción se agitó a 65°C durante 2.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido y el precipitado se obtuvo por filtración para proporcionar 1.17 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 87%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.22 (2H, d, J = 5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 46 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.39 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.72 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.56-4.44 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.10 (1 H, m), 2.90-2.56 (4H, m), 2.32-2.02 (4H, m), 2.00-1.31 (10H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.62 (1H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 753 [(M+1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 16 4-(4,4-Difluorociclohexin-3-ffluoror4-(trifluorometinfeninmetiU-2-ri-(5- formilpirimidin-2-il)piperidin-4-¡n-5^ 5,6.7.8-tetrahidroquinolina A una solución de 1.00 g (1.48 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi TJ-dimetil^-Ípiperidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 5 mi de 1-metil-2-pirrolidona, 0.23 g (1.6 mmol) de 2-cloro-5-formil pirimidina y 265 µ? (1.78 mmol) de diazabicicloundeceno se añadieron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, 0.023 g (0.16 mmol) de 2-cloro-5-formil pirimidina se añadió al mismo y la solución de reacción se agitó además a temperatura ambiente durante 0.58 horas. Además, 0.023 g (0.16 mmol) de 2-cloro-5-formil pirimidina se añadió al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 40/10 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.00 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro (rendimiento: 87%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.71 (1 H, s), 8.65 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 5.03-4.91 (1 H, m), 4.83 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.77-4.67 (1H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.25-3.09 (1H, m), 2.92-2.74 (2H, m), 2.84 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1 H, d, J = 17 Hz), 2.34-1.46 (14H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.79-0.68 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 780 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 (- -(4,4-Difluorociclohex¡n-3^fluoror^ (hidroximetil)pirimidin-2-¡npiperi dimetil-5,6.7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 500 mg (0.64 mmol) de 4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-form pirimidin-2- il)piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-77-dimetil-5,67,8-tetrahidroquinoli que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16, en una mezcla de 5 mi de etanol y 5 mi de tetrahidrofurano, 12 mg (0.32 mmol) de borohidruro de sodio se agregó bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la solución de reacción bajo condiciones de enfriamiento con hielo durante 0.83 horas. Después de la finalización de la reacción, el solvente se destiló bajo presión reducida y ácido clorhídrico 1N y solución acuosa de hidróxido de sodio se añadieron en orden, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 0.52 g del compuesto del título como una espuma blanca (rendimiento: cuantitativo).

Rotación óptica específica: [ ]?28= - 125° (C= 0.600, cloroformo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.25 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85-4.74 (1 H, m), 4.83 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.57-4.44 (3H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.25-3.08 (1 H, m), 2.90-2.59 (4H, m), 2.33-2.06 (4H, m), 2.01-1.42 (11 H, m), 1 .19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.72-0.62 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 782 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 2-(1 -f5-(Ciclohex-1 -eno-1 -íl)pirimidin-2-inpiperidin-4-il>-4-(4.4- difluorociclohexil)-3- fluoror4-ftrifluorometil)feninmetil)-5-r(4- metoxibencil)oxn-7.7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A 97 mg (0.12 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin- -il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4- metoxibencil)ox¡]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 11 , 114 mg (1.19 mmol) de terc-butoxi sodio, 26 mg (0.055 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil, 3.4 mg (0.015 mmol) de acetato de paladio, 3 mi de tolueno, 1.5 mi de terc-butanol y 100 µ? (0.471 mmol) de éster pinacol del ácido ciclohexenilborónico se agregaron bajo una atmósfera de gas argón, y la solución de reacción se agitó a 120 0 C durante 5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se combinó con el residuo que se obtuvo mediante la realización de reacciones similares utilizando 99 mg (0.12 mmol) de (-)-2-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil^ [(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6)7,8-tetrahidroquinolina y se sometieron a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-95/5-92/8-88/12 (V/V)], y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 80 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 41%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.27 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 45 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 6.02-5.91 (1 H, m), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.70 (1 H, m), 4.80 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.54-4.44 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3!10 (1 H, m), 2.91-2.54 (4H, m), 2.39-1.46 (22H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.74-0.61 (1 H. m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 19 4-(4.4-Pifluorociclohexil)-3 fluoro^ hidroxi-2-metilpropil¾pirimidin-2-illpiperidin-4-il)-5-r(4-metoxi 7,7-dimetil-516,718-tetrahidroquinolina A una solución de 213 mg (0.273 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-formil pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16, en 5 mi de íetrahidrofurano, 0.5 mi (0.5 mmol) de la solución de bromuro de isopropil magnesio-tetrahidrofurano 1.0 mol/l se añadió bajo una atmósfera de gas argón, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después, 0.5 mi (0.5 mmol) de la solución de bromuro de isopropil magensio-tetrahidrofurano 1.0 mol/l se añadió además y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente por 0.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 85/15-80/20 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 174 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 77%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.18 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 45 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81-4.71 (1 H, m), 4.80 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.54-4.45 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26-3.10 (1H, m), 2.89-2.57 (4H, m), 2.29-1.44 (16H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7 Hz), 0.72-0.63 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 20 5-(2-Cloropirimidin-5-il)pentanoato de metilo A una solución de 500 mg (2.58 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina en 10 mi de N.N-dimetilformamida, 397 mg (3.54 mmol) de 4- pentinoato de metilo, que se sintetizó por el método descrito en W. f. Wulff et al., Journal of the American Chemical Society, 1988, Vol. 110, pp. 7419-7434, 49 mg (0.26 mmol) de yoduro de cobre, 149 mg (0.129 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 5.0 mi de trietilamina se añadieron y la solución de reacción se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 93/7-75/25 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 347 mg (rendimiento: 60%) de 5-(2-cloropirimidin-5-il)-4-pentinoato de metilo.

A una solución de 337 mg (1.50 mmol) de 5-(2-cloropirimid¡n-5-il)-4-pentinoato de metilo obtenido anteriormente en 7 mi de acetato de etilo, se añadieron 70 mg del paladio-carbón al 10%, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 177 mg del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 52%).

Espectro 1H-RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm: 8.46 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7 Hz), 1.74-1.63 (4H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 228 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 21 4-(4.4-Difluorociclohexil)-2^1-r5-(etoximetil)pirim^ (f1uoror4-(trifluorometihfenil1metil)-5-í(4-metoxibencil)oxi1-7.7-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 78 mg (0.10 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]met¡l}-2-[1-[5-(hidrox¡metil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-77-dim 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 17, en 2 mi de diclorometano, se agregaron 340 µ? (2.0 mmol) de diisopropiletilamina y 77 µ? (1,0 mmol) de cloruro de metanosulfonilo, y 2 mi de etanol se añadió al mismo inmediatamente después de la iniciación de agitación a temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 0.25 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 98/2-70/30 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 68 mg del compuesto del título como una espuma (rendimiento: 85%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.87-4.73 (2H, m), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.56-4.46 (1 H, m), 4.38 (1 H. d, J = 11 Hz), 4.28 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.48 (2H, q, J = 7 Hz), 3.24-3.08 (1 H, m), 2.91-2.59 (4H, m), 2.31-2.05 (4H, m), 2.02-1.47 (10H, m), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.70-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 810 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 22 4-(414-DifluorociclohexiO-3 fluoror4-(trifluorom metoxibencil)oxn-2 1 5-(metoximetil)pm dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 21 excepto usando metanol en lugar de etanol y de 72 mg (0.092 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1 -[5- (hidroximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7J-dimeti 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 17, 48 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma (rendimiento: 66%).

Espectro 1H-RMN 300 Hz, CD2CI2) d ppm: 8.19 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 48 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.89-4.72 (1 H, m), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.56-4.46 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 1 1 Hz), 4.20 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.24-3.09 (1 H, m), 2.89-2.58 (4H, m), 2.29-2.03 (4H, m), 2.00-1.46 (10H, m), 1.17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.72-0.63 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 796 [ +].

EJEMPLO DE REFERENCIA 23 4-(4,4-Dinuorociclohex¡n-3 f1uoror4-(trif1uorometiüfen¡nmetil)-5-r(4- metoxibencil)oxi1-7,7-dimetil-2-(1 -{5-r(propan-2-iloxi)metil1pirimidin-2- il)piperidin-4-¡n-5.6.7.8-tetrahidroquinolina Se realizaron reacciones similares a aquellas del ejemplo de referencia 21 excepto usando isopropanol en lugar de etanol, y de 78 mg (0.10 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dime 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 17, 54 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma (rendimiento: 65%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 48 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.72 (1 H, m), 4.82 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.55-4.46 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.28 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1 H, dq, J = 6, 6 Hz), 3.22-3.08 (1 H, m), 2.91-2.60 (4H, m), 2.31-2.05 (4H, m), 2.01-1.46 (10H, m), 1.19 (3H, s), 1.18 (6H, d, J = 6 Hz), 1.03 (3H, s), 0.70-0.59 (1H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 824 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 24 4-(4.4-Difluorociclohexil)-3-{fluoror4-(trifluorometil)feninmetil>-5-r(4- metoxibencil)oxi1-7,7-dimetil-2-(1-{5-r(2-metilpropoxi)metinpirimidin-2- il)piperidin-4-il)-5.6.7,8-tetrahidroquinolina Se realizaron reacciones similares a aquellos del ejemplo de referencia 21 excepto utilizando isobutanol en lugar de etanol, y de 78 mg (0.10 mmol) de 4-(4,4-difIuorocidohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-[5-(h¡drox¡metil)pir¡midin-2-il]piperi 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 17, 59 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma (rendimiento: 70%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.86-4.73 (2H, m), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.57-4.47 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.27 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.23-3.08 (1 H, m), 3.17 (2H, d, J = 7 Hz), 2.91-2.59 (4H, m), 2.32-2.06 (4H, m), 1.99-1.49 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 0.71-0.61 (1H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 838 [M+J.

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-ffluorof4-(trifluorometil)feninmetil)-5-r(4- metoxibencil)oxi1-7.7-dimetil-2-{1-r5-(metilcarbamoil)pirimidin-2- inpiperidin-4-il)-5.6,7,8-tetrahidroquinolina A 391 mg (0.501 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-formilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16, 3.0 mi de tetrahidrofurano, 1.5 mi de terc-butanol, 0.6 mi de agua, 1.2 mi de 2-metil-2-buteno, 391 mg (2.50 mmol) de fosfato dihidrógeno de sodio y 226 mg (2.50 mmol) de clorito de sodio se agregaron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 465 mg del producto crudo de 2-[1-(5-carboxipirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.

A una solución de 70 mg del producto crudo obtenido en 0.5 mi de tetrahidrofurano, 21 mg (0.13 mmol) de 1 ,1'-carbonildiimidazol se agregó, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. 0.5 mi de aproximadamente 40% de solución acuosa de metilamina se añadió a esta solución de reacción y la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo del compuesto del título.

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.61 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J= 9 Hz), 5.88-5.79 (1 H, m), 4.91-4.76 (2H, m), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.64-4.57 (1 H, m), 4.39 (1 H, d, J= 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.22-3.10 (1H, m), 2.97 (3H, d, J = 5 Hz), 2.89-2.59 (4H, m), 2.32-1.49 (14H, m), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.73-0.64 (1H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 26 2-Cloro-5-(4,4,4-trifluorobutil)pirimidina Una solución de 1.2 g (2.4 mmol) de yoduro de trifenilfosfonio (3,3,3-trifluoropropil), que se sintetizó por el método descrito en M. Zhang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, Vol. 17, pp. 2401-2403, en 16 mi de tetrahidrofurano se enfrió a 0°C y 1.6 mi (2.6 mmol) de solución de n-butil litio/n-hexano 1.7N se añadió al mismo, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0°C nuevamente y luego una solución de 0.31 g (2.2 mmol) de 2-cloropirimidin-5-carbaldehído en 4 mi de tetrahidrofurano se agregó a la solución de reacción, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-80/20 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.17 g de 2-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-1-buten-1-il) pirimidina.

A una solución de 0.17 g (0.78 mmol) de 2-cloro-5-(4,4,4-trifluoro-1 -buten-1 -il)pirimidina obtenida anteriormente en 7 mi de etanol, se añadió 35 mg del paladium-carbón al 10%, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. El catalizador se removió por filtración y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 0.14 g del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 30%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.49 (2H, s), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 2.23-2.09 (2H, m), 1.99-1.87 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 27 4-(4.4-Difluorociclohexil)-3 fluoror^ hidroxi-3-metilbutihpirimidin-2-¡npiperidin-4-il)-5-r(4-metoxibenciü 7,7-dimetil-5,6,7.8-tetrahidroquinolina A una solución de 294 mg (0.377 mmol) de 4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluoro il)piperidin-4-il]-5-[(4-metoxibencil)oxi]-77-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 16, en 5 mi de tetrahidrofurano, 0.5 mi (0.5 mmol) de solución de bromuro de isobutilmagnesio-tetrahidrofurano 1.0 mol/l se añadió bajo una atmósfera de gas argón, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 0.17 horas. A continuación, 1.0 mi (1.0 mmol) de solución de bromuro de isobutilmagnesio-tetrahidrofurano 1.0 mol/l se añadió adicionalmente al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 0.33 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 328 mg del compuesto del título como una espuma (rendimiento: cuantitativo).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 8.22 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.91-4.72 (1 H, m), 4.85 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.61-4.43 (2H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.1 1 (1 H, m), 2.89-2.57 (4H, m), 2.31-2.02 (4H, m), 1 .99-1.42 (14H, m), 1 .17 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.93 (6H, d, J = 6 Hz), 0.73-0.63 (1 H, m).

Espectro de masa (Cl, m/z): 839 [(M+1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 28 2-Cloro-5-r(1-metilpiperidin-4-il)oxilpirimidina A una solución de 100 mg (0.766 mmol) de 4-hidroxi-1 -metil piperidina en 1.5 mi de tetrahidrofurano, 155 mg (1.53 mmol) de ácido di-terc-butil azocarboxílico, 402 mg (1.53 mmol) de trifenilfosfina y 0.170 mi (1.53 mmol) de 2-cloro-5-hidroxipirimidina se añadieron, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, acetato de etilo se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con ácido clorhídrico 1 N. Solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N se agregó a la capa acuosa para hacer su pH 10 y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 152 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 87%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (2H, s), 4.33 (1 H, tt, J = 7.5, 3.8 Hz), 2.65-2.57 (2H, m), 2.30-2.22 (5H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 29 4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-^fluoror4-(trifluorometinfenillmetil -5-r(4-metoxibencil)oxn-7 J-dimetil-2-( 5-r(1-metilpiperidin-4-il)oxnpirimidin-2- il)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina A una solución de 100 mg (0.155 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-ZJ-dimetil^-Ípiperidin^-i -S.ej.S-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 0.6 mi de isopropanol, 71 mg (0.31 mmol) de 2-cloro-5-[(1-metil piperidin-4-il)oxi]pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 28, y 0.60 mi (0.33 mmol) de ?,?-düsopropiletilamina se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 160°C durante 30 minutos mientras irradia microondas utilizando un reactor de microondas (nombre del producto: iniciador, fabricado por Biotage). Después de la finalización de la reacción, el solvente de la solución de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a la cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 100/0-20/80 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 102 mg del compuesto del título como un aceite incoloro que contiene 16 mg de 2-cloro-5-[(1-metil piperidin-4-il) oxi] pirimidina como impurezas (rendimiento: 64%).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 47 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 4.88-4.77 (2H, m), 4.73-4.62 (1 H, m), 4.45-4.32 (2H, m), 4.05-3.95 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.22-3.10 (1H, m), 2.93-2.57 (6H, m), 2.37-1.52 (23H, m), 1.20 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.73-0.60 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 30 2-Cloro-5-ir(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il1oxi}pirimidina Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo de referencia 28 excepto usando (3S) -1 -metil-3-pírrofidinol en lugar de 1-metil-4-piperidinol y de 100 mg (0.766 mmol) de 2-cloro-5-hidroxipirimidina, 164 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco (rendimiento: cuantitativo).

Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.25 (2H, s), 4.89-4.84 (1H, m), 2.93-2.86 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 2.45-2.34 (5H, m), 2.05-1.97 (1H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 31 2-Cloro-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidina Se realizaron reacciones similares a las del ejemplo de referencia 28 excepto usando 3, 3,3-trifluoro-l -propanol en lugar de 1-metil-4-piperidinol y de 100 mg (0.693 mmol) de 2-cloro-5-hidroxipirimidina, 144 mg del compuesto del título se obtuvieron como un aceite incoloro (rendimiento: 92%).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.33 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.74-2.64 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 32 2-Cloro-5-(difluorometoxi)pirimidina A una solución de 93 mg (0.71 mmol) de 4-hidroxi-1-metil piperidina en 1.0 mi de ?,?-dimetilformamida, se añadieron 0.28 g (0.86 mmol) de carbonato de cesio y 0.32 mg (2.2 mmol) de clorodifluoroacetato de metilo, y la solución de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina preparativa [n-hexano/acetato de etilo = 75/25 (V/V)] para proporcionar 55 mg del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 43%).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.53 (2H, s), 6.62 (1 H, t, J = 71 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 33 2-Cloro-5-r(2.2.5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)metoxi1pirimidina A una mmol) de 2-cloro-5-hidroxipirimidina en 100 mi de N, N-dimetilformamida, 26.1 g (80.1 mmol) de carbonato de cesio y 24.3 g (102 mmol) de 5-(metanosulfoniloximetil)-2, 2,5-trimetil-1 ,3-dioxano, que se sintetizó por el método descrito en V. W. Gash, Journal of Organic Chemistry, 1972, Vol. 37, pp. 2197-2201 , se añadieron, y la solución de reacción se agitó a 90°C durante 24 horas. Después de la finalización de la reacción, el material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo, y luego solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5N se añadió al filtrado y se realizó la separación. La capa acuosa obtenida adicionalmente se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas se combinaron, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió tolueno al residuo obtenido, y el precipitado se obtuvo por filtración y se lavó con tolueno y n-heptano para proporcionar 6.00 g del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 30%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.34 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.73 (4H, s), 1.47 (3H, s), 1.41 (3H, s), 0.94 (3H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 34 4-(4.4-Difluorociclohexin-3-(fluorof4-(trifluorometinfeninmetill-5-r(4- metoxibencil)oxn-7J-dimetil-2-í1 5-r 2.2.5-trimetil-1.3-dioxan-5- il)metoxnpirimidin-2-il piperidin-4-¡l)-5,6.7.8-tetrahidroquinolina A una solución de 599 mg (0.887 mmol) de (-)-4-(4,4- difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibenci 717-d¡met¡l-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 10, en 8 mi de tolueno, 242 mg (0.887 mmol) de 2-cloro-5-[(2l2,5-trimetil-1 ,3-dioxan-5-il)metoxi]pirimidina, que se preparó por un método similar al del ejemplo de referencia 33, 128 mg (1.33 mmol) de terc-butoxi sodio, se agregaron 26 mg (0.044 mmol) de bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) y 63 mg (0.089 mmol) de 1 ,2,3,4,5- pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, y la solución de reacción se agitó en 90°C durante 21 horas bajo una atmósfera de gas argón. Después de la finalización de la reacción, se vertió agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 4/1 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 120 mg del compuesto del título como un aceite marrón (rendimiento: 15%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.82 (1H, t, J = 4 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 4.70-4.60 (1 H, m), 4.43-4.33 (1 H, m), 4.38 (1 H, d. J = 11 Hz), 3.95 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 12 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12 Hz), 3.23-3.08 (1 H, m), 2.91-2.61 (4H, m), 2.32-1.50 (14H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.70-0.60 (1 H, m).

Espectro de masa (El, m/z): 910 [M+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 35 2-Cloro-5-í3-(metoxicarbonil)feninpirimidina A una solución de 1.93 g (10.0 mmol) de 2-cloro-5-bromopirimidina en 30 mi de tolueno, 4.12 g (30.0 mmol) de carbonato de potasio, 1.89 g (10.5 mmol) de ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborónico, y 1.0 g (0.87 mmol) de tetraquis(trifenil fosfina)paladio (0) se agregaron, y la solución de reacción se agitó en 110°C durante 10.5 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en orden y se secó con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 95/5-0/100 (V/V)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.37 g del compuesto del título como un sólido amarillo (rendimiento: 14%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.87 (2H, s), 8.25 (1 H, t, J = 2 Hz), 8.16 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7.75 (1 H, ddd, J = 8, 2, 1 Hz), 7.62 (1 H, t, J = 8 Hz), 3.98 (3H, s).

Espectro de masa (Cl, m/z): 249 [(M + 1)+].

EJEMPLO DE REFERENCIA 36 2-Cloro-5-metiltiopirimidina Una solución de 1.00 g (5.17 mmol) de 5-bromo-2-cloropirimidina y 551 µ? (6.20 mmol) de disulfuro de dimetilo en 26 mi de tetrahidrofurano se enfrió a - 78°C y 1.89 mi (5.17 mmol) de solución de n-butil litio/n-hexano 2.73N se añadió al mismo, y la solución de reacción se agitó durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 90/10 (VA/)] y la fracción incluyendo el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 149 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 18%).

Espectro 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.49 (2H, s), 2.54 (3H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (5S)-4-(4 -Dif1uorociclohexih-3-l(S -nuoror4-(trifluorometillfenillmetil -2- M -((R)-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperidin-4-in-5-r(4-metoxibencil)ox¡1-7,7- dimetil-5.6.7,8-tetrahidroquinolina (37-1) Preparación del compuesto del título A 501 mg (0.742 mmol) de (-)-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-717-dimetil-2-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que se obtuvo por un método similar al del ejemplo de referencia 10, 113 mg (0.743 mmol) de ácido (R)-D-(-)-mandélico, 255 µ? (1.46 mmol) de diisopropiletilamina y 5 mi de cloruro de metileno se añadieron. Después, 143 mg (0.746 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida se agregó a la solución de reacción y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Además, 143 mg (0.746 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 133 mg (1.09 mmol) de 4-dimetilaminopiridina se añadieron a la solución de reacción y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice [n-hexano/acetato de etilo = 80/20 (V/V)] para proporcionar 156 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento: 26%).

Espectro 1H-RMN (300 MHz, CD2CI2) d ppm: 7.61 , 7.54 (total 2H, cada d, J = 8 Hz), 7.42-6.98 (10H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 5.1 1 (1 H, d, J = 6 Hz), 4.88-4.28 (2H, m), 4.80, 4.78 (total 1 H, cada d, J = 10, 11 Hz), 4.71 , 4.66 (total 1 H, cada d, J = 6, 7 Hz), 4.38, 4.37 (total 1 H, cada d, J = 1 1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.63-3.53, 3.45-3.34 (total 1 H, cada m), 3.24-3.05 (1 H, m), 2.91-2.39 (4H, m), 2.29-2.06 (3H, m), 2.01-1.43 (1 1 H, m), 1.19 (3H, s), 1.06, 1.05 (total 3H, cada s), 0.76-0.58 (1 H, m).

Espectro de masa (APCI POSITIVO, m/z): 809 [(M+1 )+j. (37-2) Determinación de la configuración absoluta del compuesto del título Se añadieron 800 µ? de metanol a 3.5 mg del compuesto del título obtenido en el ejemplo de referencia (37-1) y se disolvió y luego se evaporó lentamente y naturalmente metanol para proporcionar un monocristal en forma de aguja. Se realizó el análisis de estructura cristalina de rayos x para el monocristal obtenido.

Se colectaron los datos de intensidad de difracción bajo corriente de aire a temperaturas extremadamente bajas (-150°C) utilizando un aparato para analizar la estructura de rayos X monocristalina, Rigaku R-AXIS RAPID. Después de la determinación de la estructura con el método directo usando el software CrystalStructure, se realizó el refinamiento de la estructura con el método de mínimos cuadrados de matriz completa, en donde el factor de temperatura de átomos no de hidrógeno es anisotrópico y el factor de temperatura de un átomo de hidrógeno era isótropico. Los datos cristalográficos obtenidos fueron C46H50F6N2O4, Mw = 808.90, sistema monoclínico, grupo espacial P2 , a = 6.24540 (19) A, b = 22.2621 (7) A, c = 14.9460 (4) A, ß = 90.3970 (19)°, V = 2077.97 (1 1 ) A3, Z = 2 and Dca,c = 1 .293 g/cm3. El valor de R final 0.0599 se obtuvo para 24045 reflexiones.

El hecho de que la configuración absoluta del carbono asimétrico de la parte de ácido mandélico introducida el compuesto fue la configuración R, se determinaron las configuraciones absolutas de los otros carbonos asimétricos del compuesto del título. La configuración absoluta del carbono en la posición 5 de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina fue la configuración S y la configuración absoluta del carbono en la posición 1 del grupo fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metilo fue la configuración S, y la fórmula estructural química incluyendo las configuraciones absolutas del compuesto del título son como se muestra anteriormente.

El nombre del compuesto y la fórmula estructural química incluyendo las configuraciones absolutas de cada compuesto de los ejemplos y los ejemplos de referencia son como se muestra en el cuadro 1 (cuadros 1 -1 a 1-18) descrito a continuación. Las configuraciones absolutas en la fórmula estructural química descritas posteriormente son las mismas que aquellas que se muestran en la fórmula general (1-1 ) descrita anteriormente. (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-{1 -[5-(1 , 1 - dioxidetiomorfolin-4-il)p¡rim¡d¡n-2- Ejemplo 10 ¡l]piperidin-4-il}-3-{(S)-fluoro[4- (trifluorometil)fenil]metil}-7J-dimetil- 5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-5-ol CUADRO 1-3 CUADRO 1-5 CUADRO 1-6 CUADRO 1-7 CUADRO 1-8 CUADRO 1-9 CUADRO 1-10 CUADRO 1-11 CUADRO 1-12 CUADRO 1-13 CUADRO 1-14 CUADRO 1-15 CUADRO 1-16 CUADRO 1-17 CUADRO 1-18 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de actividad de inhibición de CETP Un vitro, basado en regulador de pH) (1 ) Preparación de HDL reconstituido Colesterol (1.125 µ?t???), fosfatidil colina (4.5 µ?t???) y éster colestenlo [1 C]-etiquetado (2.0 µ?'\; 40 µ?) se tomaron en un tubo de ensayo de vidrio se mezclaron bien con un vórtice, y se secó bajo una corriente de gas nitrógeno, de modo que se formó una película delgada. La mezcla obtenida se disolvió en etanol (200 µ?), que se designó como solución A. Una solución de PBS [una solución mezclada de Na2HP04 (30 mM), KH2P0 (8.8 mM), NaCI (60 mM) y EDTA (pH 7.4; 0.67 mM) 4 mi] se tomó en un tubo y la solución de reacción se agitó vigorosamente con un vórtice bajo una corriente de nitrógeno. La solución A descrita anteriormente se inyectó suavemente en esta mezcla con una jeringa y la solución de reacción se agitó vigorosamente con un vórtice durante 5 minutos bajo una corriente de nitrógeno. Colato de sodio (200 mM; 0.38 mi) se añadió a la mezcla obtenida y la solución de reacción se agitó durante 2 minutos. Proteína ApoA-l (3 mg) se añadió a la mezcla obtenida y la solución de reacción se agitó durante 2 minutos. La mezcla obtenida se ajustó a 5 mi con la solución de PBS y después se dializó luego con solución de PBS. La mezcla obtenida se diseñó como el HDL reconstituido. (2) Preparación de lipoproteína aceptara Se añadió NaBr al plasma de una persona sana y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.019, y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, durante 16 horas) para eliminar la fracción que tiene una densidad de menos de 1.019. Se añadió NaBr a la mezcla obtenida y la densidad de la solución se ajustó a 1.063 y la solución se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 18 horas) para proporcionar la fracción que consiste de IDL (lipoproteína de densidad intermedia) y LDL (1.019 < densidad < 1.063). Se dializó la fracción obtenida con la solución de PBS. La mezcla obtenida se diseñó como la lipoproteína aceptora. (3) Medición de actividad de inhibición de CETP Una proteína CETP humana recombinante (fabricada por Roar Biomedical Inc.; 4.5 ng), la lipoproteína aceptora descrita en (2) anterior (32.5 µg) y 5,5'-ditio-bis-(ácido 2-nitrobenzoico) (7 mM, 15 µ?) se tomaron en una placa de 96 pozos y la cantidad total de la mezcla se ajustó a 48.5 µ? con la solución de PBS. El compuesto de prueba [solución de DMSO (concentración: 0.15, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, 150 y 500 µ?; 1 ,5 µ?] se agregó a cada pozo y la mezcla se incubó en un baño termostático a 37°C durante 60 minutos. La HDL reconstituida (50 µ?) descrita en (1) anterior se añadió a cada pozo y la mezcla se hizo reaccionar en un baño termostático a 37°C durante 60 minutos. La placa de 96 pozos se movió sobre hielo y un reactivo de precipitación [una solución mezclada de cloruro de magnesio (60 mM) y 0.1% de sulfato de dextrán [1/1 (v/v)]; 15 µ?] se agregó a cada pozo, y después la mezcla se dejó reposar en hielo durante 15 minutos. La solución de reacción (80 µ?) en cada pozo se movió a una placa de filtro y se centrifugó a 1500 rpm durante 1 minuto y el filtrado que pasó a través del filtro se diseñó como la fracción de HDL y su radiactividad se midió con un contador de centelleo. La disminución del porcentaje de radiactividad en el caso donde el compuesto de prueba se añadió en comparación con el caso donde el compuesto de prueba no se añadió se diseñó como el porcentaje de inhibición de CETP. Se calculó el valor de IC50 del porcentaje de inhibición de CETP. (4) Resultados Los resultados de prueba del compuesto de la presente invención se mostraron en el cuadro 2.

CUADRO 2 No. de ejemplo IC50 (nM) 1 83 2 150 3 51 4 73 5 250 6 66 8 19 9 122 10 49 11 46 12 103 13 92 14 97 15 37 16 243 17 217 18 177 19 198 20 255 21 99 22 1 11 23 37 24 54 25 19 26 45 27 40 28 78 29 62 30 32 31 29 32 19 33 48 34 54 35 88 36 35 37 25 38 10 39 32 40 11 41 16 No. de ejemplo IC5p (nM) 42 22 43 9 44 21 45 13 46 16 47 31 48 42 49 8 50 13 51 6 52 6 53 34 54 32 55 59 56 28 57 33 El compuesto de la presente invención tiene actividad de inhibición de CETP excelente en la prueba actual y es útil como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria o lo similar.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de actividad de inhibición de CETP Un vitro, basado en plasma) (1) Preparación de la lipoproteína donadora Se añadió NaBr al plasma humano y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.125, y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para eliminar la fracción que tiene una densidad de menos de 1.125. Se añadió NaBr a la mezcla obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.21 , y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para proporcionar la fracción que tiene la siguiente densidad: 1.125 < densidad < 1.21. Se dializó la fracción obtenida con la solución de PBS. La mezcla obtenida se diseñó como la fracción de HDL3. Fosfatidil colina (5 mg) y éster colesterilo [3H]-etiquetado (0.5 mCi; 0.5 mi) se tomaron en un tubo de ensayo de vidrio y se secaron bajo una corriente de nitrógeno. Solución de PBS (500 µ?) se añadió a la mezcla obtenida y se mezcló la mezcla durante 30 minutos bajo la irradiación de onda ultrasónica. La fracción de HDL3 (1.75 mg) y el suero humano de disminución de lipoproteína (LPDS; 12 mg) se añadieron a la mezcla obtenida y la cantidad total de la mezcla se ajustó a 3.5 mi con la solución de PBS. La mezcla obtenida se incubó a 37°C durante 48 horas. Se añadió NaBr a la mezcla obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.063 y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 18 horas) para eliminar la fracción que tiene una densidad de menos de 1.063. Se añadió NaBr a la fracción obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.21 , y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para proporcionar la fracción que tiene la siguiente densidad: 1.063 < densidad < 1 .21. Se dializó la fracción obtenida con la solución de PBS y la mezcla se diseñó como la lipoproteina donadora. (2) Medición de actividad de inhibición de CETP La lipoproteina donadora descrita en (1) anterior (2 µ?) y el compuesto de prueba [solución de DMSO (concentración: 0.15, 0.5, 1 .5, 5, 15, 50, 150 y 500 µ?; 1 µ?] se mezcló con el plasma humano o el plasma (37 µ?) recolectado de ratones transgénicos dobles en el que se introdujo el gen CETP y Apo B humano (más adelante, ratones Tg CETP/apoB; J. Lipid Res., 1995, Vol. 36, pp. 1082-1091) y la mezcla se agregó a una placa de de fondo V de 96 pozos (total 40 µ?). La mezcla se mezcló ligeramente y luego se hizo reaccionar a 37°C por 2 horas. La placa de fondo V de 96 pozos se movió sobre hielo y un reactivo de precipitación [una solución mezclada de cloruro de magnesio (200 mM) y 0.2% de sulfato de dextrano [1/1 (v/v)]; 10 µ?] se agregó a cada pozo, y después la mezcla se dejó reposar en hielo durante 15 minutos. La solución de reacción (40 µ?) en cada pozo se movió a una placa del filtro y se centrifugó a 1500 rpm durante 1 minuto. El filtrado que pasó a través del filtro se diseñó como la fracción de HDL y la fracción que se mantuvo en el filtro se diseñó como la fracción de LDL, y la radioactividad de cada fracción se midió con un contador de centelleo, respectivamente. El porcentaje de transferencia de éster colesterilo se calculó de las radioactividades de la fracción de HDL y la fracción de LDL antes y después de la reacción a 37°C de acuerdo con la fórmula descrita posteriormente.

Porcentaje de transferencia de éster colesterilo (%) = [[Radioactividad de la fracción de LDL (después de reacción) -Radioactividad de la fracción LDL (antes de reacción)]/[Radioactividad de la fracción de LDL (después de reacción) + Radioactividad de la fracción de HDL (después de reacción)]] x 100 La disminución del porcentaje en el porcentaje de transferencia de éster colesterilo en el caso donde el compuesto de prueba se añadió en comparación con el del caso donde el compuesto de prueba no se añadió se diseñó como el porcentaje de inhibición de CETP. Se calculó el valor de IC50 del porcentaje de inhibición de CETP.

El compuesto de la presente invención tiene actividad de inhibición de CETP excelente en la prueba actual y es útil como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria o lo similar.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 Prueba de actividad de inhibición de CETP Un vitro, fluorescencia, basado en plasma) Reactivo A (73 µ?) de ensayo de actividad de CETP ex vivo (RB- EVAK) fabricado por Roar Biomedical Inc. se mezcló con el reactivo B (311 µ?) del mismo para preparar el reactivo C. 2.5 µ? del reactivo C se mezcló con el plasma humano o el plasma recolectado de ratones Tg CETP/ApoB (46.5 µ?) y la mezcla se agregó a una placa negra de 96 pozos (Half Area, No. 3694 fabricado por Corning). El compuesto de prueba [solución de DMSO (concentración: 0.15, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, 150 y 500 µ?; 1 µ?] se agregó a cada pozo y la mezcla se mezcló ligeramente. La mezcla se hizo reaccionar durante 90 minutos en un baño termostático a 37°C y la intensidad de fluorescencia de la muestra en cada pozo se midió (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 530 nm) con un lector de placa de fluorescencia (fabricado por LJL Biosystems; Analyst HT). La intensidad de fluorescencia en la reacción usando el plasma de ratones tipo silvestre se dedujo como una muestra en blanco y la disminución del porcentaje en la intensidad de fluorescencia en el caso donde el compuesto de prueba se añadió en comparación con los del caso donde el compuesto de prueba no se agregó se diseñó como el porcentaje de inhibición de CETP. Se calculó el valor de IC50 del porcentaje de inhibición de CETP.

El compuesto de la presente invención tiene actividad de inhibición de CETP excelente en la prueba actual y es útil como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriesclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria o lo similar.

EJEMPLO DE PRUEBA 4 Prueba del efecto farmacológico en ratones (ratones in vivo y ratones ex vivo) (1) Administración del compuesto El compuesto de prueba se disolvió en un solvente mezclado de propilenglicol-Tween 80 (nombre comercial) [4/1 (v/v)] y se administró por vía oral a ratones Tg CETP/apoB durante 2 o 7 días. Se recolectó la sangre antes de la administración y 14 o 24 horas después de la administración en el 2o o 7o día. (2) Medición del contenido de colesterol en plasma El contenido de colesterol en el plasma se midió usando un kit de medición disponible comercialmente (colesterol-E Wako, fabricado por Wako Junyaku Inc.). (3) Medición de los contenidos de colesterol HDL y el colesterol no-HDL El perfil de lipoproteína se analizó por HPLC (columna. Lipopropack XL, fabricado por Tosoh Corp.). Los contenidos del colesterol de HDL y colesterol de no-HDL se calcularon de acuerdo con la fórmula de cálculo descrita a continuación.

Contenido de colesterol de HDL = contenido de colesterol en plasma x (área pico de colesterol de HDL/suma de cada área pico) Contenido de colesterol no-HDL = contenido de colesterol en plasma x (área pico de colesterol no-HDL/suma de cada área pico) (4) Preparación de lipoproteína donadora Se añadió NaBr al plasma humano y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.125, y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para eliminar la fracción que tiene una densidad de menos de 1.125. Se añadió NaBr a la mezcla obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.21 , y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para proporcionar la fracción que tiene la siguiente densidad: 1.125 < densidad < 1.21. Se dializó la fracción obtenida con la solución de PBS. La mezcla obtenida se diseñó como la fracción de HDL3. Fosfatidil colina (5 mg) y éster colesterilo etiquetado con tritio (0.5 mCi; 0.5 mi) se tomaron en un tubo de ensayo de vidrio y se secaron bajo una corriente de nitrógeno. La solución de PBS (500 µ?) se añadió a la mezcla obtenida y la mezcla se mezcló bajo irradiación de onda ultrasónica durante 30 minutos. La fracción de HDL3 (1.75 mg) y el suero humano de disminución de lipoproteína (12 mg) se añadió a la mezcla obtenida y la cantidad total de la mezcla se ajustó a 3.5 mi con la solución de PBS. La mezcla obtenida se incubó a 37°C durante 48 horas. Se añadió NaBr a la mezcla obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.063, y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 18 horas) para eliminar la fracción que tiene una densidad de menos de 1.063. Se añadió NaBr a la fracción obtenida y la densidad de la mezcla se ajustó a 1.21 , y la mezcla se sometió a centrifugación gradiente de densidad (40000 rpm, 40 horas) para proporcionar la fracción que tiene la siguiente densidad: 1.063 < densidad < 1.21. Se dializó la fracción obtenida con la solución de PBS. La mezcla obtenida se diseñó como la lipoproteína donadora. (5) Medición de actividad de inhibición de CETP (fluorescencia, ex vivo) Reactivo A (73 µ?) y reactivo B (31 1 µ?) de ensayo de actividad de CETP ex vivo (RB-EVAK) de Roar Biomedical Inc. se mezclaron para preparar el reactivo C. 1 µ? del reactivo C y el plasma (19 µ?) colectados del animal de prueba se añadieron a una placa de fondo redondo negra de 384 pozos (No. 3676 fabricada por Corning). La mezcla se hizo reaccionar en un baño termostático a 37°C durante 90 minutos y la intensidad de fluorescencia de la muestra en cada pozo se midió (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 530 nm) con un lector de placa de fluorescencia (fabricado por LJL Biosystems; Analyst HT). La intensidad de fluorescencia en la reacción usando el plasma de ratones tipo silvestre se dedujo como una muestra en blanco y la disminución del porcentaje en la intensidad de fluorescencia en el caso donde el compuesto de prueba se añadió en comparación con la del caso donde el compuesto de prueba no se agregó se diseñó como el porcentaje de inhibición de CETP.

El compuesto de la presente invención tiene actividad de inhibición de CETP excelente, incrementando la acción en la concentración de colesterol de HDL o disminuyendo la acción en la concentración de colesterol de LDL en la prueba actual y es útil como un medicamento para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colestérolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria o lo similar.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Cápsula dura El compuesto en polvo del ejemplo 1 (100 mg), lactosa (150 mg), celulosa (50 mg) y estearato de magnesio (6 mg) se llenan en una cápsula de gelatina dura de dos-escisiones estándar para preparar una cápsula dura y la cápsula dura se lavó y secó.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Cápsula suave Una mezcla de un material aceitoso digestible tal como aceite de soya y aceite de oliva y el compuesto del ejemplo 2 se inyectaron en gelatina de modo que contiene 100 mg de ingrediente activo para preparar una cápsula suave y la cápsula suave se lavó y secó.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Tableta Una tableta se preparó de acuerdo con un método que es bien conocido en el campo de la ciencia de formulación usando el compuesto del ejemplo 3 (100 mg), dióxido de silicio coloidal (0.2 mg), estearato de magnesio (0.2 mg), celulosa microcristalina (0.2 mg), almidón (0.2 mg) y lactosa (98.8 mg). La tableta obtenida se puede recubrir según sea necesario.

Aplicabilidad industrial El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención tiene excelentes propiedades en términos de actividad de inhibición del CETP, incrementado la acción en la concentración de colesterol de HDL, disminuyendo la acción en la concentración de colesterol de LDL, el rápido inicio del efecto farmacológico, efecto farmacológico prolongado, estabilidad física, solubilidad, capacidad de absorción oral, concentración de sangre, permeabilidad de membrana celular, estabilidad metabólica, migración de tejido, biodisponibilidad (BA), interacción de fármaco-fármaco, toxicidad o lo similar, y es útil como un medicamento para un animal de sangre caliente (en particular, para un ser humano). El medicamento descrito anteriormente es un medicamento para el tratamiento o profilaxis de, preferiblemente dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria (incluyendo insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, isquemia cardiaca, trastorno cardiovascular y restenosis relacionada con angioplastia), enfermedad cerebrovascular (incluyendo infarto cerebral y apoplejía), enfermedad vascular periférica (incluyendo complicaciones vasculares diabéticas) u obesidad, más preferentemente dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica o enfermedad cardiaca coronaria, además preferentemente dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad coronaria y aún más preferiblemente colesterolemia de HDL baja o arteriosclerosis.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula general (I) I farmacológicamente aceptable del mismo: donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo hidrox¡(alquilo de C Ce), un grupo (alcoxi de Ci-Ce)-(alquilo de d-Ce), un grupo hidroxi(alcoxi de Ci-C6)-(alquilo de C Ce), un grupo (alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de Ci-C6), un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino-(alquilo de CrCe), un grupo [N-(alquilo de C C6)-N-hidroxi(alqu¡lo de CrC6)amino]-(alquilo de Ci-Ce), un grupo (alquilo de C C6)sulfonilamino-(alquilo de Ci-Ce), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-(alquilo de Ci-C6)sulfonilam¡no]-(alquilo de CrC6), un grupo carboxi(alquilo de CrC6), un grupo halógeno(alquilo de C C6), un grupo (cicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C Ce), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo alquinilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo hidrox¡(alcox¡ de Ci-C6), un grupo (alcoxi de Ci-C6)-(alcoxi de Ci-C6), un grupo (alquilo de Ci-C6)sulfonilo-(alcoxi de CrC6), un grupo carboxi(alcoxi de CrC6), un grupo halógeno(alcoxi de C^Ce), un grupo alquiltio de C1-C6, un grupo alquilsulfinilo de C C6, un grupo alquilsulfonilo de C1-C6, un grupo amino, un grupo alquilamino de Ci-C6, un grupo di(alquilo de Ci-C6)amino, un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C6)amino, un grupo N-(alquilo de Ci-C6)-N-hidroxi(alquilo de CrC6), un grupo formilamino, un grupo (alquilo de Ci-C6)carbonilamino, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de C-i-C6)carbon¡lo, un grupo di(alquilo de Cr C6)aminocarbonilo, un grupo ciano, un grupo halógeno, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido en el que el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo aromático, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilo saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilo-(alquilo de Ci-C6) saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo-(alquilo de C1-C6) sustituido, saturado, de 5 o 6 miembros en el que el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterocicliloxi saturado, de 5 o 6 miembros, un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, un grupo heterociclilcarbonilo saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heterociclilocarbonilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el o los sustituyentes representan 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a, y el grupo sustituyente a representa el grupo formado por un grupo alquilo de C1-C6, un grupo hidroxi(alquilo de Cr C6), un grupo halógeno (alquilo de Ci-C6), un grupo (eicloalquilo de C3-C8)-(alquilo de C1-C6), un grupo eicloalquilo de C3-C8, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halógeno(alcoxi de C1-C6), un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di(alquilo de Ci-C6)amino, un grupo carboxi, un grupo (alcoxi de Ci-C6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilamino de C1-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo, un grupo ciano, un grupo halógeno y un grupo oxo.

2.- El compuesto representado por la fórmula general (1-1) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo hidroxi(alquilo de C^Ce), un grupo (alcoxi de CrC6)-(alquilo de GrC6), un grupo (alquilo de Ci-C6)amino -(alquilo de Ci-C6), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6) amino]-(alquilo de Ci-C6), un grupo [N-(alquilo de Ci-C6)-N-(alquilo de CrC6)sulfonilamino]-(alquilo de Ci-C6), un grupo carboxi(alquilo de CrC6), un grupo halógeno(alquilo de Ci-C6), un grupo alquenilo de C2-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo cicloalquenilo de C3-Ce, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo hidroxi(alcoxi de Ci-C6), un grupo (alquilo de d-C6)sulfon¡lo-(alcoxi de CrC6), un grupo carboxi(alcox¡ de C C6), un grupo halógeno(alcoxi de Ci-C6), un grupo alquiltio de CrC6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-C6, un grupo N-(alquilo de C-i-C6)-N-hidroxi(alquilo de Ci-C6), un grupo (alquilamino de Ci-C6)carbonilo, un grupo di(alquilo de Ci-C6)aminocarbonilo, un grupo ciano o un grupo halógeno.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo hidroxi(alquilo de Ci-C4), un grupo (alcoxi de Ci-C4)-(alquilo de C1-C4), un grupo halógeno(alquilo de C1-C4), un grupo alcoxi de C C4, un grupo hidroxi(alcoxi de C-i-Ce) o un grupo (alquilo de Ci-C4)sulfonilo-(alcoxi de C1-C4).

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C1-C4, un grupo halógeno (alquilo de C1-C4), un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo hidroxi(alcoxi de C1-C6).

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C1-C4.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo halógeno(alquilo de CrC4).

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxi de C1-C4.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo hidroxi(alcoxi de C1-C6).

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo (alquilo CrC4)sulfonilo-(alcoxi de CrC4).

1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo fenilo sustituido en el que el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterociclilo aromático, sustituido, de 5 o 6-miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 , un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, saturado, un grupo heterociclilo saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente <x1 , un grupo heterocicliloxi saturado, sustituido, de 5 o 6 miembros en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a1 o un grupo heterociclilcarbonilo, saturado, de 5 o 6 miembros, y el grupo sustituyente a1 representa el grupo formado por un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo oxo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo heterociclilo saturado, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, un grupo heterociclilo, saturado, que contiene nitrógeno, de 5 o 6 miembros, sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente al, un grupo heterocicliloxi sustituido, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, saturado en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 4 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente al o un grupo heterociclilocarbonilo, de 5 o 6 miembros, que contiene nitrógeno, saturado, y el grupo sustituyente al representa el grupo formado por un grupo alquilo de C1-C4 y un grupo hidroxi.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo pirrolidinilo sustituido, un grupo piperazilo sustituido, un grupo pirrolidiniloxi sustituido o un grupo piperidiloxi sustituido en donde el ó los sustituyentes del grupo pirrolidinilo, grupo piperazilo, grupo pirrolidiniloxi y un grupo piperidiloxi representan 1 a 2 grupos seleccionados de forma independiente del grupo sustituyente a3, o un grupo morfolinilcarbonilo, y el grupo sustituyente a3 representa el grupo formado por un grupo metilo y un grupo hidroxi.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo fenilo sustituido en donde el(los) sustituyente(s) representa(n) 1 a 2 grupos independientemente seleccionados del grupo sustituyente a1.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1-[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohex¡l)-3-{(S)-fluoro[4-(tr¡fluorome hidroxietoxi)pir¡midin-2-il]piperidin-4-il}-7,7-dimetil-5,67,8-tetrahidroqui ol, (5S)-2-{1-[5-(4-Carboxibutoxi)pirimidin-2-il]piperidiri-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5^ tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-2-{1 -[5-(4-Carboxibutil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4,4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7I7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1-[5-(metilcarbamoil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-2-{1 -[5-(dimetilcarbamoil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-3-{(S)-fluoro[4- (trifluorometi feni^metil^J-dimetil-S.e .e-tetrahidroquinolin-S-ol, (5S)-4-(4,4-DifluorocicIohexi -S-ííSJ-fluoro^-ítrifluorometi fenillmetil -dimetil^^ (morfolin-4-ilcarbonil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-(5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro {[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}pirimidin-2-il)piperidin-4-il}-7,7-dimeti tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)p¡peridin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4- Difluorociclohex¡l)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fen¡l]metil}-77-d¡met¡l-2-(1-{5-[(1-metilp¡peridin-4-il)oxi]p¡rim¡d¡n-2-^ 5-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-d¡h¡droxipropil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometi fenillmetil^y.y-dimetil-S.e.T.e-tetrahidroquinolin-S-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-dihidroxiprop¡l]ox¡}p¡rim¡din-2-¡l)p¡per¡din-4-ill-S-ÍÍSÍ-fluoro^-ítrifluorometi fenillmetilJ-y.T-dimetil-S.e.Z.e-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluoroc¡clohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metilH-7-dimetil-2-[1-(5-{[(3R)-1-metilpirrol¡din-3-il]oxi}pir¡m¡d¡n-2-il)p¡peridin-4-¡l]-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-[1-(5-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-h¡droxi-3-met¡lbutoxi)pirimidin-2-¡n 4-il}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-5-ol1 (5S)-4-(4,4-Difluoroc¡clohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]met¡l}-2-{1-[5-(2-hidroxi-2-metilpropoxiÍpirimidin^-iljpiperidin^-il^ -dimetil-S.S .S-tetrahidroquinolin-S^ ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(tnfluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil^-íl-ÍS-^-ímetilsulfonilJpropoxiJpirimidin^-ilJpiperidin^-ilJ-S.e .e-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-{1-[5-(3-h¡droxipropox¡)pirimidin-2-il]pi 7)7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nol¡n-5-ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro^-ítrifluorometi fenillmeti'I J-dimetil^-tl-IS-ÍS.S.S- tr¡fluoropropoxi)pirimid¡n-2-il]piper¡din-^ (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l}-2-(1-{5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propoxi]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluoroc¡clohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]met¡l}-2-(1-{5-[3-hidrox¡-2-(hidroximet¡l)-2-metilpropoxi]pirimidin-2-¡l}p¡peridin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquin ol, (5S)-4-(4,4-D¡fluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluoromet¡l)fenil]met¡l}-7,7-dimetil-2-[1-(5-{[metil(metilsulfon¡l)amino]m 5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]met¡l}-7,7-d¡metil-2-[1 -(5-{[met¡l(propan-2-ilsulfonil)amino]met¡l}pirim¡din-2-il)p¡peridin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n^ (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fen¡l]metil}-7,7-d¡met¡l-2-[1-(5-metiltiopirimidin-2-il)p¡peri^ (5S)-4-(4,4-Difluorociclohex¡l)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-2-{1 -[5-(metilsulfonil)pirimid¡n-2-il]piperidin-4-¡l}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-2-{1-[5-(3-Carboxifenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(4i4-difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-(1-{5-[(2-hidroxietil)(metil)amino]pirimidin-2-il}piperid¡n-4-¡l)-7,7-dimet¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ol, y (5S)-4-(4,4-Difluorociclohexil)-3-{(S)-fluoro[4-(trifluorometil)fenil]met¡l}-2-(1-{5-[(3S)-3-hidrox¡p¡rrolidin-1-il]pir¡midina-2-il}piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7 tetrahidroqu¡nolin-5-ol.

16. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, ipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad.

18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria.

19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de colesterolemia de HDL baja.

20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de arteriosclerosis.

21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por una disminución en la concentración en sangre de colesterol de HDL.

22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad causada por un aumento en la concentración en sangre de colesterol de LDL.

23. - Un medicamento para inhibir la CETP que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

24. - Un medicamento para aumentar la concentración de colesterol de HDL que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

25. - Un medicamento para disminuir la concentración de colesterol de LDL que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

26. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica.

27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad.

28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria.

29 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de colesterolemia de HDL baja.

30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de arteriosclerosis.

31. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad es dislipidemia, hipercolesterolemia, colesterolemia de HDL baja, colesterolemia de LDL alta, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiaca arterioesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica u obesidad.

33 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad es dislipidemia, colesterolemia de HDL baja, arteriosclerosis o enfermedad cardiaca coronaria.

34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad es colesterolemia de HDL baja.

35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado además porque la enfermedad es arteriosclerosis.