MX2012007056A

MX2012007056A - Esponja hemostatica.

Info

Publication number: MX2012007056A
Application number: MX2012007056A
Authority: MX
Inventors: Woonza M Rhee; Hans Christian Hedrich; Joris Hoefinghoff; Atsushi Edward Osawa
Original assignee: Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2010-12-16
Publication date: 2012-09-28
Also published as: EP2512535A1; US9517287B2; US8771258B2; AU2010339045B2; KR101811070B1; US20240293594A1; US20210228764A1; BR112012014773A2; CA2784432C; JP2013514093A; CN102753203A; KR20120116961A; US20110202026A1; US9872934B2; CA2784432A1; CO6541650A2; US20170080119A1; WO2011079336A1; AU2010339045A1; US20140378928A1

Abstract

La presente invención proporciona una esponja compuesta hemostática que comprende una matriz porosa de un biomaterial y un material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado establemente asociado con al menos una superficie de dicha esponja, un método para la producción de estas esponjas y su uso en hemostasia.

Description

ESPONJA HEMOSTATICA Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de esponjas hemostáticas, un método para producir dichas esponjas y sus usos en hemostasia.

Antecedentes de la invención Los pegamentos biológicos basados en factores de coagulación de origen humano o animal han sido conocidos desde hace tiempo. Un método para producir adhesivos de tejido basados en fibrinógeno y factor XIII ha sido descrito en US 4,362,567, US 4,298,598 y US 4,377,572. Los adhesivos de tejido son aplicados usualmente juntos con un componente separado conteniendo trombina, la cual está actuando enzimáticamente sobe fibrinógeno para formar fibrina, y en el factor XIII para formar el factor activo Xllla, el cual retícula la fibrina para obtener un coágulo de fibrina estable.

Los cojines de colágeno han sido usados durante muchos años para mejorar la curación de heridas o para detener el sangrado. Su mecanismo de acción en hemostasia es basado en agregación y activación de plaquetas, la formación de trombina sobre la superficie de plaquetas activadas y la formación de un coágulo de fibrina hemostático mediante la acción catalítica de trombina sobre fibrinógeno. Para mejorar la acción hemostática de cojines o láminas de colágeno ha sido sugerido para incluir factores de hemostasia dentro de tales cojines.

En US 4,600, 574 un adhesivo de tej ido basado en colágeno combinado con fibrinógeno y factor XI I I es descrito. Este material es provisto en la forma liofilizada, lista para usarse. El fibrinógeno y factor XI I I se combinan con el colágeno al impregnar el material plano colagenoso con una solución comprendiendo fibrinógeno y factor XII I y liofilizar dicho material.

El WO 97/37694 describe una esponja hemostática basada en colágeno y un activador o proactivador de coagulación de sangre distribuido homogéneamente en ella . Esta esponja es provista en una forma seca, la cual podría ser secada con aire o liofilizada. Sin embargo, todavía contiene u n contenido de agua de al menos 2% .

US 5,614,587 discute composiciones bioadhesivas comprendiendo colágeno reticulado usando un pol ímero hidrofílico sintético multifuncionalmente activado, así como métodos para usar tales composiciones para efectuar la adhesión entre una primera superficie y una segunda superficie, en donde al menos una de las primera y segunda superficies pueden ser una superficie de tejido natural.

Composiciones conteniendo colágeno, las cuales han sido mecánicamente interrumpidas para alterar sus propiedades físicas son descritas en US 5,428,024, US 5, 352, 71 5 y US 5,204,382. Estas patentes generalmente se refieren a colágenos fibrilares e insolubles. Una composición de colágeno inyectable es descrita en US 4,803,075. Una composición inyectable de hueso/cartílago es descrita en US 5, 516, 532. Una matriz de entrega basada en colágeno comprendiendo partículas secas en el rango de tamaño desde 5 pm hasta 850 µ?t? , la cual puede ser suspendida en agua y la cual tiene una densidad carga de superficie particular es descrita en WO 96/391 59. U na preparación de colágeno teniendo un tamaño de partícula desde 1 µ?? hasta 50 pm útil como un atomizador de aerosol para formar un vendaje de herida es descrito en US 5, 196, 185. Otras patentes que describen composiciones de colágeno incluyen US 5,672, 336 y US 5, 356,614.

Breve descripción de la invención El tema de la invención es una esponja compuesta porosa hemostática comprendiendo una matriz de un biomaterial y un material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado establemente asociado con al menos una superficie de dicha esponja, en donde dicho material está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel.

Se ha encontrado que cojines previos de biomateriales fibrosos, en particular cojines de colágeno, para curación de heridas fallaron en inducir hemostasia en condiciones con hemostasia deteriorada (por ejemplo, después de heparinización). La esponja inventiva mejora la hemostasia.

Se ha encontrado adicionalmente que si un material adicional está presente en una superficie del material de biomatriz como una capa hemostática activa, tal como una capa tiende a ser inestable, ya que el material tiene una tendencia a separarse de la esponja, especialmente durante la aplicación de la esponja sobre el tejido y cuando está siendo ajustada a la geometría de dicho tejido.

También se ha encontrado que la ausencia de un componente formador de hidrogel adicional, tal como por ejemplo, un material particulado, por ejemplo, partículas de gelatina, tiene propiedades ventajosas especialmente con respecto a propiedades de hinchamiento menor de la esponja como un todo.

Ha sido posible superar estas desventajas cuando se proporciona una esponja de la presente invención.

Un aspecto adicional se refiere a un método para fabricar una esponja porosa hemostática que comprende a) proporcionar una esponja porosa de una matriz de un biomaterial, b) proporcionar un material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado en la forma de una suspensión, una solución o polvo, en donde dicho material está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel, c) contactar a) y b) de manera que el m ateria l de b) está asociado establemente con al menos una superficie de dicha esponja de manera que una esponja compuesta hemostática es obtenida, opcionalmente d) secar la esponja compuesta obtenida en el paso c), opcionalmente e) esterilizar dicha esponja compuesta obtenida en el paso c) o d). Otro aspecto se refiere a un método para tratar una lesión comprendiendo administrar una esponja porosa hemostática al sitio de lesión.

También se proporciona un kit para preparar una cobertura de herida, comprendiendo una esponja como se describe en la presente y substancias farmacéuticamente activas. Este kit y sus componentes son en particular para la fabricación de una esponja médica para el tratamiento de una lesión.

Aquéllos expertos en la técnica entenderán fácilmente que todas las modalidades preferidas descritas en lo siguiente son ejemplos de modalidades específicas, pero no necesariamente limitan el concepto inventivo general. Adicionalmente, todas las modalidades especiales pueden ser leídas en todos los aspectos y modalidades inventivas en cualquier combinación, si no es que son mutuamente exclusivos. Todos los equivalentes o alteraciones o modificaciones obvias como se reconoce por aquéllos expertos en la técnica son incluidos por la presente invención.

Descripción detallada de la invención El objetivo de la invención es una esponja compuesta porosa hemostática comprendiendo una matriz de un biomateríal y un material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado establemente asociado con al menos una superficie de dicha esponja, en donde dicho material está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel.

"Establemente asociado" de acuerdo con la presente invención significa que el material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado permanece firmemente asociada con la esponja durante la aplicación de esta esponja al tejido y se ajusta a la geometría de dicho tejido, incluso si la esponja es, por ejemplo, doblada durante esa aplicación.

De preferencia, el biomaterial es colágeno, una proteína, un biopolímero, o un polisacárido. Es especialmente preferido un biomaterial seleccionado del grupo que consiste de colágeno, gelatina, fibrina, un polisacárido, por ejemplo, quitosán , y un derivado de los mismos, es más preferido colágeno y quitosán , especialmente se prefiere colágeno.

La esponja es una red porosa de un biomaterial capaz de absorber fluidos corporales cuando se aplica al sitio de una lesión. Adi ciona l mente , la es po nja es usu a l me nte flexi ble y a decuad a para ser aplicada sobre diversos tejidos y ubicaciones con varias formas.

El colágeno usado para la presente invención puede ser desde cualquier colágeno adecuado para formar un gel, incluyendo un material a partir de materiales colagenosos l íquidos, pastosos, fibrosos o en polvo que pueden ser procesados a una matriz porosa o fibrosa . La preparación de un gel de colágeno para la producción de una esponja es descrita, por ejemplo, en EP 0891 1 93 (incorporada en la presente por referencia) y puede incluir acidificación hasta que ocurre la formación de gel y subsecuente neutralización de pH . Para mejorar las capacidades formadoras de gel o solubilidad , el colágeno puede ser (parcialmente) hidrolizado o modificado, siempre y cuando la propiedad para formar una esponja estable cuando se seca no sea disminuida.

La esponja de colágeno de acuerdo con la presente invención tiene de preferencia una menor densidad según se compara con la densidad de una pel ícula de colágeno. De preferencia , la densidad está entre aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1 00 mg por cm3, mientras que las densidades de pel ículas son mayores que aproximadamente 650 mg por cm3. Una esponja de colágeno especialmente preferida de acuerdo con la presente invención es una comercializada bajo el nombre Matristypt®.

El colágeno o gelatina de la matriz de esponja es de preferencia de origen animal, de preferencia bovino o equino. Sin embargo, también pudiera usarse colágeno humano en caso de una hipersensibilidad del paciente hacia proteínas xenogénicas. Los componentes adicionales de la esponja son de preferencia de origen humano, lo cual hace a la esponja adecuada especialmente para la aplicación a un humano.

En una modalidad preferida, el material de matriz del polímero biocompatible fibroso, el cual forma la red porosa de la esponja, constituye de entre 1 -50% , 1 -10% , de preferencia aproximadamente 3% de la esponja porosa seca (p/p-%).

En una modalidad preferida, el material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado en el siguiente llamado "el material", es una mezcla de dos pre-pol ímeros comprendiendo un primer componente reticulable y un segundo componente reticulable que retícula con el primer componente reticulable bajo condiciones que permiten la reacción o un pol ímero formado en asociación con dicha esponja.

El material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado asociado establemente con al menos una superficie de dicha esponja, está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel, especialmente libre de un componente formador de hidrogel particulado, por ejemplo, material particulado de gelatina o partículas de gelatina.

Más preferiblemente, dicho primer y/o segundo componente reticulable comprenden un derivado de polietilenglicol (PEG) , por ejemplo, un derivado el cual es capaz de reaccionar bajo condiciones dadas. De preferencia uno de los componentes reticulables es capaz de reaccionar de manera covalente con el tejido.

Tales materiales adecuados para una esponja para uso como un hemostato son descritos , por ejem plo, en WO2008/01 6983 (incorporado en la presente por referencia en su totalidad) y comercialmente disponibles bajo la marca comercial CoSeal®. Los materiales preferidos median la hemostasia complementaria por ellos mismos, y pueden ser adecuados para sellar mecánicamente áreas de fuga . Tales materiales son, por ejemplo, pol ímeros bioresorbibles, en particular pol ímeros que reticulan y solidifican sobre la exposición a fluidos corporales. En modalidades adicionales, el material es resorbible y/o biocompatible y puede ser degradado por un sujeto, en particular un sujeto humano, en menos de 6 meses, menos de 3 meses, menos de 1 mes o menos de 2 semanas.

Un material especial que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado puede comprender un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que retícula con el primer componente reticulable bajo condiciones que permiten la reacción, en donde el primer y segundo componente reticulable reticulan para formar una capa.

El primer componente reticulable puede incluir múltiples grupos nucleofílicos y el segundo componente reticulable puede incluir múltiples grupos electrofílicos. Sobre contacto con un fluido biológico, o en otras condiciones que permiten la reacción, el primero y segundo componentes reticulables reticulan para formar una matriz porosa teniendo intersticios.

En algunos aspectos, el primer componente reticulable del material incluye un óxido de polialquileno multi-nucleof ílico teniendo m grupos nucleofílicos , y el segundo componente reticulable incluye un óxido de polialquileno multi-electrofílico. El óxido de polialquileno multi-nucleofílico puede incluir dos o más grupos nucleofílicos, por ejemplo, NH2, -SH , -H, -PH2, y/o -CO-NH-N H2. En algunos casos, el óxido de polialquileno multi-nucleofílico incluye dos o más grupos amino primarios. En algunos casos, el óxido de polialquileno multi-nucleofílico incluye dos o más grupos tiol. El óxido de polialquileno multi-nucleofílico puede ser polietilenglicol o un derivado del mismo. En algunos casos, el polietilenglicol incluye dos o más grupos nucleofílicos, los cuales incluyen dos o más grupos electrofílicos, tales como C02N(COCH2)2, -C02H , -CHO, -CHOCH2, -N H=C=0, -S02CH=CH2, N(COCH)2, y/o -S-S-(C5H4N). El óxido de polialquileno multi-electrofílico puede incluir dos o más grupos succinimidilo. El óxido de polialquileno multi-electrofílico puede incluir dos o más grupos maleimidilo. En algunos casos, el óxido de polialquileno multi- electrofílico puede ser un polietilenglicol o un derivado del mismo.

En modalidades especiales, el primero y/o segundo componente reticulable es/son polímeros sintéticos, de preferencia comprendiendo PEG. El polímero puede ser un derivado de PEG comprendiendo grupos laterales activos adecuados para reticulación y adherencia a un tejido. De preferencia, el adhesivo comprende grupos succinimidilo, maleimidilo y/o tiol. En un arreglo de dos polímeros, un polímero puede tener grupos succinilo o maleimidilo y un segundo polímero puede tener grupos tiol o amino los cuales pueden unirse a los grupos del primer polímero. Estos grupos o unos adicionales del adhesivo pueden facilitar la adherencia a un tejido.

De preferencia, el material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado, tal como materiales de PEG modificado como se menciona antes, está presente en un rango de 5 a 50 mg/cm2 del biomaterial, de preferencia 10 a 20 mg/cm2 del biomaterial, por ejemplo, colágeno.

La esponja como un todo es biodegradable, siendo adecuada para descomposición biológica en vivo, o bio-resorbible, es decir, capaz de ser reabsorbida en vivo. Resorción completa significa que ningún fragmento extracelular significativo permanece. Un material biodegradable difiere de un material no biodegradable en que un material biodegradable puede ser descompuesto biológicamente en unidades, las cuales pueden ser ya sea removidas del sistema biológico y/o químicamente incorporada en el sistema biológica. En una modalidad prefería el material particular, el material de matriz o esponja como un todo puede ser degradado por un sujeto, en menos de 6 meses, menos de 3 meses, menos de 1 mes, menos de 2 semanas.

En una modalidad preferida, la esponja tiene el material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado en la forma de una capa continua o discontinua en al menos una superficie de dicha esponja.

La esponja de la presente invención de preferencia tiene un espesor global de menos de 2.5 mm , más preferido aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 2.5 mm .

La esponja de la presente invención es usada de preferencia en una cirug ía invasiva m ínima, por ejemplo, para aplicación laparoscópica.

La esponja puede ser secada y después del secado, la esponja puede tener un contenido de agua de al menos 0.5 (porcentajes dados en p/p en la presente) . En ciertas modalidades, la esponja puede ser secada por congelación o secada con aire.

La esponja puede comprender además un activador o proactivador de coagulación de sangre, incluyendo fibrinógeno, trombina o un precursor de trombina, como por ejemplo se describe en US 5,714,370 (incorporada en la presente por referencia). Se entiende que la trombina o el precursor de trombina es una prote ína que tiene actividad de trombina y que induce la actividad de trombina cuando está en contacto con sangre o después de la aplicación al paciente, respectivamente. Su actividad es expresada como actividad de trombina (unidad-NI H) o actividad equivalente de trombina que desarrolla la unidad-NI H. La actividad en la esponja puede ser 100 - 1 0,000, de preferencia 500 - 5,000. En lo siguiente, la actividad de trombina es entendida como que comprende ambas, la actividad de trombina o cualquier actividad equivalente. Una proteína con actividad de trombina pudiera ser seleccionada del grupo que consiste de alfa-trombina, meizotrombina, un derivado de trombina o una trombina recombinante. Un precursor adecuado es seleccionado posiblemente del grupo que consiste de: protrombina, factor Xa opcionalmente junto con fosfolípidos, factor IXa, complejo de protrombina activado, FEIBA, cualquier activador o un proactivador de la coagulación intrínseca o extrínseca, o mezclas de los mismos.

La esponja hemostática de acuerdo con la invención pudiera ser usada junto con substancias fisiológicas adicionales. Por ejemplo, la esponja de preferencia comprende además substancias farmacológicamente activas, entre ellas antifibrinol íticos, tal como un plasminogenoactivador-inhibidor o un inhibidor de plasmina o un inactivador de fibrinol íticos. Un antifibrinolítico preferido es seleccionado del grupo que consiste de aprotinina o un derivado de aprotinina, alfa2-macroglobulina, un inhibidor o inactivador de proteína C o proteína C activada, un imitador de substrato que se une a plasmina que actúa competitivamente con substratos naturales, y un anticuerpo que inhibe la actividad fibrinolítica.

Como una substancia farmacológicamente activa adicional, un antibiótico, tal como un antibacteriano o antimicótico pudiera ser usado junto con la esponja de acuerdo con la invención, de preferencia como un componente distribuido homogéneamente en la esponja. Substancias bioactivas adicionales, tales como factores de crecimiento y/o analgésicos también pueden estar presentes en la esponja inventiva. Tal esponja pudiera ser útil por ejemplo, en curación de heridas.

Combinaciones adicionales son preferidas con enzimas o inhibidores de enzimas específicos, los cuales pueden regular, es decir acelerar o inhibir, la resorción de la esponja. Entre ellos se encuentran colagenasa, sus intensificadores o inhibidores. Además, un conservador adecuado puede ser usado junto con la esponja o puede estar contenido en la esponja.

Aunque una modalidad preferida se refiere al uso de la esponja hemostática, la cual contiene el activador o proactivador de coagulación de sangre como el único componente activo, substancias adicionales que influencian la velocidad de coagulación de sangre, la hemostasia y calidad del sellado, tales como fuerza de tensión, fuerza interior (adhesiva) y durabilidad pudieran estar comprometidas.

Los procoagulantes que intensifican o mejoran la coagulación intrínseca o extrínseca, tales como factores o cofactores de coagulación de sangre, factor XI I I , factor de tejido, complejo de protrombina, complejo de protrombina activado, o partes de los complejos, un complejo de protrombinasa, fosfol ípidos e iones de calcio, pudieran ser usados. En el caso de un procedimiento quirúrgico donde un sellado preciso es necesario, pudiera ser preferible prolongar el periodo de trabajo después de que la esponja hemostática es aplicada al paciente y antes de que la coagulación sea afectada. La prolongación de la reacción de coagulación será asegurada, si la esponja de acuerdo con la invención comprende además inhibidores de coagulación de sangre en cantidades apropiadas. Inhibidores, tales como antitrombina I I I opcionalmente junto con heparina, o cualquier otro inhibidor de serina proteasa, son preferidos.

También se prefiere tener tales aditivos, en particular la trombina o un precursor de trombina distribuidos uniformemente en el material con el fin de prevenir la inestabilidad local o hipercoagulabilidad del material. I ncluso con un cierto contenido de agua, la actividad de trombina es sorprendentemente estable, probablemente debido a que el contacto íntimo de trombina y colágeno en la mezcla homogénea. No obstante, los estabilizantes de trombina se seleccionaron de preferencia del grupo que consiste de un poliol, un polisacárido, un polialqilenglicol, am inoácidos o mezclas de los mismos, pudieran ser usados de acuerdo con la invención. El uso ejemplar de sorbitol, glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol, mono- o disacáridos, tales como glucosa o sacarosa o cualquier azúcar o aminoácido sulfonado capaz de estabilizar la actividad de trombina es preferido.

En otra modalidad, un hidrogel resorbible, biocompatible, capaz de absorber líq uido, está contenido dentro de la esponja de la presente invención.

La presente invención también proporciona una cobertura de herida que comprende una esponja de acuerdo con la invención. La esponja y todas las capas adicionales pueden ser provistas en una cobertura de herida lista para usarse en dimensiones adecuadas. La esponja y/o la cobertura puede ser un cojín o una lámina, de preferencia teniendo un espesor de al menos 3 mm o al menos 5 mm y/o hasta 20 mm , dependiendo de la indicación. Cuando la esponja flexible relativamente gruesa es aplicada a una herida es importante que la sangre y fibrinógeno puedan ser absorbidas a lo largo de la esponja antes de que la fibrina se forme, que pudiera actuar como una barrera para la absorción de herida secreta adicional.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para fabricar una esponja porosa hemostática que comprende a) proporcionar una esponja que comprende una matriz de un biomaterial; b) proporciona r u n m ate ria l q ue i ntensifi ca l a a d herenci a de d icha esponja al tejido aplicado en la forma de una suspensión, una solución o polvo, c) contactar a) y b) de manera que el material de b) está presente en al menos una superficie de dicha esponja , y opcionalmente d) secar la esponja obtenida en el paso c).

El secado puede incluir secado por congelación o secado con aire y comprende remover componentes volátiles del fluido.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una esponja porosa hemostática obtenible mediante el método de acuerdo con la invención descrita antes. Todas las modalidades preferidas mencionadas antes para una esponja hemostática también pueden ser leídas para esta esponja obtenible.

La presente invención también proporciona un método para tratar una lesión comprendiendo adm inistrar una esponja compuesta porosa hemostática que comprende una matriz de un biomaterial y un material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tej ido aplicado. La lesión puede comprender una herida, una hemorragia, tejido dañado y/o tejido sangrante.

Descripción de las figuras: Las Figuras 1 a 4 muestran desempeños hemostáticos de las esponjas preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 (= Figura 1 ), 4 (= Figura 2), 5 (= Figura 3) y 6 (= Figura 4) en un modelo animal como se describe en el Ejemplo 1 0.

La presente invención es ejemplificada adicionalmente por los siguientes ejemplos sin estar limitada a ellos.

Se usan las siguientes abreviaturas: COH 102 tetrasuccinimidil glutarato de pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter COH206 pentaeritritolpoli(etilenglicol)éter tetra-tiol EtOH etanol PEG polietilenglicol PET polietilen tereftalato Ejemplos Ejemplo 1 : Esponjas de colágeno tratadas con solución ácida de dos PEGs reactivos Soluciones ácidas acuosas (pH 3.0, HC) de COH 102 y COH206 con concentraciones de PEG (COH 102 y COH206 1 : 1 ) de 10 mg/cm3, 35 mg/cm3, 70 mg/cm3 y 1 00 mg/cm3 son preparadas y llenadas en charolas de PET de 9x7 cm . Las esponjas de colágeno bovino comercialmente disponibles (Matristypt®) , 9x7 cm , con el mismo volumen que la solución de PEG previamente llenada son colocadas en las parte superior de las soluciones. Después de la absorción de la solución de PEG, los materiales de colágeno son liofilizados. Después de la liofilización, las esponjas secas pueden ser empacadas junto con desecantes en bolsas impermeables a vapor de agua y pueden ser gamma-esterilizadas adicionalmente, por ejemplo, con 25kGray.

Ejemplo 2: Esponjas de colágeno tratadas con solución de EtOH de dos PEGs reactivos COH 1 02 y COH206 son disueltos en EtOH completamente seco. Las concentraciones de PEG (COH 1 02 y COH206 1 : 1 ) de 10 mg/cm3, 35 mg/cm3, 70 mg/cm3 y 1 00 mg/cm3 son preparadas y las soluciones son llenadas en charolas de PET de 9x7 cm . Esponjas de colágeno bovino comercialmente disponibles (Matristyp®, 9x7 cm , con el mismo volumen como la solución de PEG previamente llenada son colocadas en la parte superior de las soluciones. Después de la absorción de la solución de PEG, los materiales de colágeno son secados en una cámara de vacío.

Las esponjas secas pueden ser empacadas junto con los desecantes en bolsas impermeables a vapor de agua y pueden ser gamma-esterilizadas, por ejemplo, con 25kGray.

Ejemplo 3: Preparación de construcciones de colágeno-/PEG reactivo 22 mi de soluciones ácidas, acuosas (pH 3.0, HCI) conteniendo varias concentraciones (2.15 mg/cm3, 4.3 mg/cm3 y 7.2 mg/cm3) de colágeno de corion bovino y PEG (COH 1 02 y COH206 1 : 1 )-concentraciones de 7.2 mg/cm3, 14.3 mg/cm3, 28.6 mg/cm3 y 57.3 mg/cm3 son preparadas, llenadas en charolas de PET y liofilizadas.

Las esponjas secas pueden ser empacadas juntas con desecantes en bolsas impermeables con vapor de agua y pueden ser gamma-esterilizadas, por ejemplo, con 25kGray.

Ejemplo 4: Preparación de dos construcciones de colágeno-/PEG reactivo 1 1 mi y 22 mi de soluciones de colágeno-/PEG (pH 3.0, HCI) como se describe en el ejemplo 3 son llenadas en charolas de PET y congeladas inmediatamente a -20°C. En la parte superior de la fase de hielo, 1 1 mi o 22 mi de una solución de colágeno de corion bovino al 1 %, pH 3.0 (HCI) son aplicados y las construcciones obtenidas son secadas por congelación.

Las esponjas secas pueden ser empacadas junto con desecantes en bolsas impermeables a vapor de agua y pueden ser gamma-esterilizadas, por ejemplo, con 25kGray.

Ejemplo 5: Recubrimiento homogéneo de esponjas de colágeno con PEGs reactivos Una mezcla de polvo 1 : 1 de COH 1 02 y COH206 es distribuida homogéneamente sobre una superficie de una esponja de colágeno comercialmente disponible o sobre una esponja preparada después de uno de los métodos como se describe en el ejemplo 1 , 2 , 3 y 4. Las cantidades de PEG de 2 mg/cm2, 7 mg/cm2, 1 0 mg/cm2, 14 mg/cm2 y 20 mg/cm2 son usados para el recubrimiento. La mezcla de PEG-en polvo es fijada sobre la superficie de la esponja, por ejemplo, mediante fusión, tal como al colocar las esponjas con la mezcla de PEG-en polvo en un horno precalentado a 60 hasta 65°C durante 4 minutos.

Ejemplo 6: Recubrimiento discontinuo de esponjas de colágeno con PEGs reactivos Los cojines son preparados como se describe en el ejemplo 5 con la excepción de que antes del recubrimiento, una rejilla es colocada sobre la superficie de la esponja de colágeno, de manera que la superficie del cojín es parcialmente protegida y parcialmente no cubierta por el polvo de PEG . Las matrices de rejilla con un tamaño de malla de 5 mm y 10 mm son usadas y removidas después de la distribución de polvo. La fijación del polvo, empaque y esterilización son aquéllas como se describe en el ejemplo 5.

Estos prototipos permiten una mejor penetración de la sangre en el cojín de colágeno, donde la coagulación ocurre debido a la actividad de procoagulante de colágeno. Los PEGs reactivos aseguran la adhesión del coj ín a la superficie de herida .

Ejemplo 7: Preparación de construcciones de colágeno con PEG reticulado a) Sobre una esponja de colágeno bovino, los PEGs reactivos COH 102 y COH206 ( 1 : 1 ) son atomizados con un aplicador de atomizador comercialmente disponible compuesto por una doble jeringa y un cabezal de atomización impulsado por gas (Duplospray, Baxter). Una jeringa contiene COH 102 y COH206 a pH 3.0 y la segunda jeringa amortiguador, pH 9.4. La polimerización de los dos componentes de PEG ocurre sobre la superficie de colágeno inmediatamente des p ués de la deposición. La esponja puede ser secada en una cámara de vacío. b) Una esponja de colágeno es tratada con una solución de PEG ácida como se describe en el ejemplo 1 . Con el fin de iniciar la reticulación entre los dos componentes de PEG y la matriz de colágeno, la esponja húmeda es tratada con un sistema amortiguador básico y puede ser liofilizado posteriormente.

Ejemplo 8: Recubrimiento continuo de una esponja de quitosán-(gelatina con PEGs reactivos) Una mezcla en polvo 1 : 1 de COH 1 02 y COH206 es distribuida homogéneamente sobre una superficie de una esponja de quitosán-/gelatina comercialmente disponible (Chitoskin®, Beese Medical). Una cantidad de PEG de 14 mg/cm2, es usada para el recubrimiento. La mezcla de PEG en polvo es fijada sobre la superficie de la esponja, por ejemplo, mediante fusión , tal como al colocar las esponjas con la mezcla de PEG-en polvo en un horno precalentado a 60 hasta 65°C durante 4 minutos.

Ejemplo 9: Recubrimiento de un género de celulosa oxidado con PEGs reactivos Una mezcla en polvo 1 : 1 de COH 1 02 y COH206 es distribuida homogéneamente so bre una superficie d e u n g éne ro de ce l ul osa oxidado comercialmente disponible (Traumstem®, Bioster) . Una cantidad de PEg de 14 mg/cm2 es usado para el recubrimiento. La mezcla de PEG en polvo es fijada sobre la superficie de la esponja, por ejemplo, mediante fusión, tal como al colocar las esponjas con la mezcla de PEG-en polvo en un horno precalentado a 60 hasta 65°C durante 4 minutos.

Ejemplo 10: Aplicaciones preclínicas Una esponja como se prepara de acuerdo con los ejemplos es probado en cerdos heparinizados ( 1 .5 veces ACT) en un modelo de abrasión de h ígado. Con una máquina de molienda rotatoria, se crea una herida sangrante circular con un diámetro de 1 .8 cm sobre la superficie de un lóbulo de h ígado. Una esponja de 3x3 cm es aplicada y presionada moderadamente contra la herida durante 2 minutos con una pieza de gasa empapada con amortiguador de solución salina. Después de la remoción de la gasa, un buen desempeño hemostático es logrado como se muestra en las Figuras 1 a 4.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una esponja de compuesto hemostático comprendiendo una esponja porosa de una matriz de un biomaterial y un material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado asociado establemente con al menos una superficie de dicha esponja, en donde dicho material está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel.

2. La esponja de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho biomaterial es seleccionado del grupo que consiste de colágeno, gelatina, fibrina, un polisacárido, por ejemplo, quitosán y un derivado del mismo.

3. La esponja de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho material que mejora la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado es una mezcla de dos pre-polímeros comprendiendo un primer componente reticulable y un segundo componente reticulable que retícula con el primer componente reticulable bajo condiciones que permiten la reacción o un polímero pre-formado.

4. La esponja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho primer y/o segundo componente reticulable comprende un derivado de políetilenglicol.

5. La esponja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado forma una capa continua o discontinua en al menos una superficie de dicha esponja.

6. La esponja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, teniendo un espesor global de aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 2.5 mm .

7. La esponja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en cirug ía invasiva m ínima , por ejemplo, para aplicación laparoscópica .

8. La esponja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado está presente en una concentración de 5 a 500 mg por cm2 de biomaterial, de preferencia entre 5 hasta 1 00 mg por cm2.

9. Un método para fabricar una esponja compuesta hemostática comprendiendo a) proporcionar una esponja porosa de una matriz de un biomaterial; b) proporcionar un material que intensifica la adherencia de dicha esponja al tejido aplicado en la forma de una suspensión, una solución o polvo, en donde dicho material está esencialmente libre de un componente formador de hidrogel, c) contactar a) y b) de manera que el material de b) esté asociado establemente con al menos una superficie de dicha esponja, de manera que una esponja compuesta hemostática es obtenida , opcionalmente d) secar la esponja compuesta obtenida en el paso c), opcionalmente e) esterilizar dicha esponja compuesta obtenida en el paso c) o d).

10. El método para tratar una herida, una hemorragia, tejido dañado y/o tejido sangrante que comprende administrar una esponja compuesta hemostática de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.