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MX2012004963A - Moduladores alostericos positivos (map). - Google Patents

Moduladores alostericos positivos (map).

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Publication number
MX2012004963A
MX2012004963A MX2012004963A MX2012004963A MX2012004963A MX 2012004963 A MX2012004963 A MX 2012004963A MX 2012004963 A MX2012004963 A MX 2012004963A MX 2012004963 A MX2012004963 A MX 2012004963A MX 2012004963 A MX2012004963 A MX 2012004963A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenylethynyl
formula
hydrogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
MX2012004963A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Eric Vieira
Wolfgang Guba
Luke Green
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención está relacionada con derivados de feniletinilo de fórmula (ver fórmula (I)) en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =O, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4´-; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4/R4´ son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo {2,2,1)hept-1-ilo o biciclo [2,2,1]hept-1-ilo; n es 1, 2 o 3; o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos con la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (MAP) del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5). Son útiles para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedades cognitivas.

Description

MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS (MAP) Descripción de la invención La presente invención está relacionada con derivados feniletinilo de fórmula en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
Se ha encontrado recientemente de forma sorprendente que Ref.: 229463 los compuestos con la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (MAP) del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5) .
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, que se envía a través de una neurona, con un neuroreceptor .
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y juega un papel único en una serie de funciones del sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo, denominado receptores ionotrópicos , forman canales de iones controlados por ligandos . Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G.
En la actualidad se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de estos, algunos incluso tienen subtipos. De acuerdo con su homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales y la selectividad agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos : mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y pérdidas de memoria, así como dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones tratables en este sentido son las funciones cerebrales restringidas provocadas por operaciones de bypass o trasplante, pobre aporte de sangre hacia el cerebro, daños medulares, lesiones en la cabeza, hipoxia provocada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia provocada por SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados que dan lugar a disfunciones por deficiencia de glutamato, como por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.
Los trastornos mediados por completo o en parte por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y dependencia de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Una nueva vía para el desarrollo de moduladores selectivos es identificar compuestos que actúan a través de un mecanismo alostérico, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado. Los moduladores alostéricos positivos de mGluRS han irrumpido recientemente como nuevas entidades farmacéuticas que ofrecen esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos positivos se han descrito, por ejemplo en WO2008/151184, WO2006/'048771, WO2006/129199 y WO2005/044797 y en Molecular Pharmacology, -40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005; Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que no activan directamente por sí mismos los receptores, pero que potencian de forma marcada las respuestas estimuladas por agonista, aumento de potencia y máxima eficacia. La unión de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista del sitio de glutamato en su sitio de unión extracelular N-terminal. La modulación alostérica positiva es de este modo un mecanismo atractivo para aumentar de forma apropiada la activación fisiológica del receptor. Existe una escasez de moduladores alostéricos positivos selectivos para el receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 normalmente carecen de una solubilidad en agua satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral baja. Por lo tanto, existe una necesidad en compuestos que superan estas deficiencias y que proporcionan de forma efectiva moduladores alostéricos positivos selectivos para el receptor mGluR5.
Los compuestos de fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Estos pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos, relacionados con moduladores alostéricos positivos para el receptor mGluR5.
Las indicaciones más preferibles para los compuestos que son moduladores alostéricos positivos son la esquizofrenia y enfermedades cognitivas.
La presente invención está relacionada con compuestos de fórmula I y con sus sales farmacéuticamente aceptables, con estos compuestos como sustancias farmacéuticamente valiosas, a los procesos para su producción así como a su utilización en el tratamiento o prevención de trastornos, relacionados con moduladores alostéricos positivos para el receptor mGluR5, como esquizofrenia, esclerosis tuberosa, y enfermedades cognitivas y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I .
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se utiliza en este documento, el término "alquilo inferior" denota un grupo hidrocarbono saturado, es decir, alif tico que incluye una cadena de carbonos lineal o ramificada con 1 - 4 átomos de carbono. Ejemplos para "alquilo" son metilo, etilo, n-propilo, y isopropilo.
El término "alcoxi" denota un grupo -0-R' en el que R' es alquilo inferior como se ha definido antes.
El término "etinilo" denota el grupo -C=C- .
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo inferior como el que se ha definido anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por halógeno.
El término "alquilo inferior sustituido por hidroxi" denota un grupo alquilo inferior como el que se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por OH. Son ejemplos hidroximetilo o hidroxietilo, en particular hidroximetilo .
El término cicloalquilo denota un anillo de carbono saturado, que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .
El término heterocicloalquilo denota un anillo de carbono saturado de 4 , 5 o 6 miembros como se ha descrito anteriormente para cicloalquilo, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo, seleccionado de entre N, 0 o S, los heteroátomos preferibles son N o O. Ejemplos de los anillos son tetrahidropirano-2 , 3 o 4-ilo, oxetan-3-ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1 , 3-oxazinanilo, tetrahidropirimidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Si al menos un átomo del anillo es N, entonces los siguientes grupos heterociclilo son preferibles: seleccionado de entre el grupo que consiste en mortoiin-3-ona, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, [1 , 3] oxazinan-2-ona, imidazolin-2-ona o pirimidin-2-ona; El término "sal farmacéuticamente aceptable " o "sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IA, IA en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,l]hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IA-1, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; R es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son otros compuestos de en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son otros compuestos fórmula IA-3, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferíosfenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IB, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IC, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior,- cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; _ n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula ID, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IE, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3 ; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o. CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, seleccionado de entre el grupo que consiste en morfolin-3-ona, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, [1, 3] oxazinan-2-ona, imidazolin-2-ona o pirimidin-2-ona; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I para los que L es -NR3- y X es N, por ejemplo los siguientes compuestos, abarcados por la fórmula IA-1: ciclopentil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina rae- (2 , 2-dimetil-tetrahidro-pirano-4-il) - (5-fenileti-nil-pirimidin-2-il) -amina rac-7-oxa-biciclo [2.2,1] hept-2-il- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina mezcla isomérica de (2 , 6-dimetoxi-ciclohexil) - (5-feniletinil-pirimidin-2- il) -amina trans- [4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclo-hexil] -^metanol trans-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclo-hexanol mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol mezcla cis y trans de 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclopentanol mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclopentanol ciclohexil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina, 2 , 2-dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol o (1S,4S o IR, 4R) -2 , 2-dimetil-4- (5-feniletinil-pirimi-din-2 -ilamino) -ciclohexanol.
Otros compuestos preferibles de este grupo son los compuestos de fórmula I para los que L es -NR3- y X es CH, abarcados por la fórmula IA-2, por ejemplo los siguientes compuestos : ciclopentil- (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina o (5-feniletinil-piridin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en el que L es -0- y X es N, abarcados por la fórmula IB, por ejemplo los siguientes compuestos rac-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol trans-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol o trans- [3- (5-feniletinil-pirimidin-2 -iloxi) -ciclobu-til] -metanol .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en el que L es -CR4R4'- y X es CH, abarcados por la fórmula IC, por ejemplo los siguientes compuestos 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona 5 , 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirro-lidin-2-ona l-fenil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona o rac-3- [1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -etil] -oxazoli-din-2 -ona .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en el que L es -CR4R4'- y X es N, abarcados por la fórmula IC, por ejemplo el siguiente compuesto 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en los que L es -OC(R3)2- y X es N, abarcados por la fórmula ID, por ejemplo el siguiente compuesto 2- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -5-feniletinil-pirimidina. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en el que L es -NHC(R3)2- y X es N, abarcados por la fórmula IE, por ejemplo los siguientes compuestos (3-metil-oxetan-3-ilmetil) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina o metil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I, en el que L es -NHC(R3)2- y X es CH, abarcados por la fórmula IE, por ejemplo el siguiente compuesto 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2 -ona . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IF, en el que el heterocicloalquilo es por ejemplo los siguientes compuestos 4- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3 -ona 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona 1- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-ona 4 , 4-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2-ona 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) - [1, 3] oxazinan-2-ona l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona 5, 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirro-lidin-2-ona l-fenil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilraetil) -imidazo-lidin-2-ona 5 , 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pipe-ridin-2-ona rac-3-metil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilraetil) -pirrólidin-2-ona l-metil-3- (5- feniletinil-piridin-2-ilmetil) -tetra-hidropirimidin-2 -ona rac-3- [1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -etil] -oxazo-lidin-2-ona o 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona.
Una modalidad de la invención son los compuestos de fórmula en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, =0, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N o CH; L es -NH-, -NHC(R3)2-, -0-, -CHR4- o -S(02)-; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2, 1] hept-l-ilo o biciclo [2.2, 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción 1 a 8. Las competencias necesarias para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos poseen el significado dado en este documento.
Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse mediante los método dados anteriormente, mediante los método dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por un experto en la materia. La secuencia de reacción no está limitada a lo descrito en los esquemas, no obstante, dependiendo de los materiales de partida y sus correspondientes reactividades los pasos de la secuencia de reacción puede alterarse libremente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante los métodos análogos al método dados anteriormente, mediante métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la materia.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos, conocidos en la materia, por ejemplo mediante las variantes del proceso descrito a continuación, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina adecuada de fórmula en presencia ae una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o b) aminar reductivamente un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto fenilacetileno adecuado de fórmula en presencia de bis- (tpp) -Pd(II) Cl2, Cul y una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina adecuada de fórmula en presencia de una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto adecuado de fórmula han descrito anteriormente, o f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en presencia de una base, seleccionada de trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula ID en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto adecuado de fórmula en presencia de MeS02Cl para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptables.
La preparación de compuestos de fórmula I se describe en más detalle en los esquemas de reacción 1 a 8 y en los ejemplos 1 - 44.
Esquema de reacción 1 Una (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina de fórmula IA puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfañilo (4) . La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5) . La reacción de los derivados de sulfona con una amina apropiadamente sustituida (6) en presencia de una base como trietilamina en un solvente como THF proporciona la (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina deseada de fórmula IA.
Esquema de reacción 2 Una (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina de fórmula IA puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con una amina (7) para proporcionar los correspondientes derivados de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (8) . La aminación reductiva de los derivados de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina con una cetona apropiadamente sustituida (9) con un agente reductor como 2-picolin borano en una mezcla de solventes como metanol :ácido acético (10:1 v/v) proporcionó las (5-feniletinil-piridin-2-il) -aminas deseadas de fórmula IA.
Esquema de reacción 3 Una (5-feniletinil-3-fluoropiridin-2-il) -amina de fórmula IA-3 puede obtenerse mediante la reacción de 2,3-difluoro-5-yodopiridina con una amina apropiadamente sustituida (6) en presencia de una base como Cs2C03 en un solvente como dioxano para proporcionar la (5-yodo-3-fluoropiridin-2-il) -amina deseada (11) . El acoplamiento de Sonogashira con un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) proporcionó la (5-feniletinil-3-fluoropiridin-2-il) -amina deseada de fórmula IA-3.
Esquema de reacción 4 Una (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina de fórmula IE (X = N) puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfañil-pirimidina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfañilo (4) . La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5) . La reacción de los derivados de sulfona con una amina apropiadamente sustituida (12) en presencia de una base como trietilamina en un solvente como THF proporciona la (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina deseada de fórmula IE .
Esquema de reacción 5 Unos derivados de (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) - o derivados de (5-feniletinil-piridin-2-iloxi) - de fórmula IB (X = -N= o -CH=) pueden obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina o piridina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfañilo (4) . La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5) . La reacción con los derivados de sulfona con un alcohol apropiadamente sustituido (13) en presencia de una base como Cs2C03 en un solvente como dioxano proporciona los derivados de (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) - deseados o derivados de (5-feniletinil-piridin-2-iloxi) - de fórmula IB.
Esquema de reacción 6 Unos derivados de (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) - o derivados de (5-feniletinil-piridin-2-iloxi) - de fórmula ID puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina o piridina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfañilo (4) . La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5) . La reacción con los derivados de sulfona con un alcohol apro iadamente sustituido (14) en presencia de una base como Cs2C03 en un solvente como dioxano proporciona los derivados de (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) - deseados o derivados de (5-feniletinil-piridin-2-iloxi) - de fórmula ID.
Esquema de reacción 7 X=KCHoCF Unos derivados de (5-feniletinil-piridin-2-il) -alcohol o derivados de (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -alcohol de fórmula IC puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con un 5-bromo-2-piridin-2-il) -alcohol o 5-bromo-2-pirimidin-2-il) -alcohol correspondiente ' (15) para proporcionar los correspondientes derivados de alcohol (16) . La reacción del alcohol (16) con los correspondientes éster de metanosulfonilo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base como trietilamina en un solvente como diclorometano; seguido del acoplamiento con una lactama apropiadamente sustituida, urea heterocíclica o carbamato heterocíclico (17) que se desprotona con hidruro sódico en un solvente como DMF proporciona los derivados de (5-feniletinil-piridin-2-il) -alcohol deseados o derivados de (5-feniletinil-pirimidina-2-il) -alcohol de fórmula IC.
Esquema de reacción 8 X = H,CHo CF Una (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina terciaria o (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina de fórmula IA en las que R3 es alquilo inferior puede obtenerse mediante desprotonación de y una amina secundaria apropiadamente sustituida (IA) con una base fuerte como hidruro sódico en un solvente como DMF seguido de la alquilación con el correspondiente halogenuro de alquilo para proporcionar la (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina terciaria deseada o (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina de fórmula IA.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula I como se ha descrito aquí así como sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan en el tratamiento o prevención de psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y pérdidas de memoria, dolor agudo y crónico, las funciones cerebrales restringidas provocadas por operaciones de bypass o trasplante, pobre aporte de sangre hacia el cerebro, daños medulares, lesiones en la cabeza, hipoxia provocada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia, isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia provocada por SIDA, daños oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, trastorno de reflujo gastrointestinal, daño o fallo hepático inducido por enfermedad o fármaco, síndrome de frágil-X, síndrome de Down, autismo, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia, trastornos alimenticios, en particular bulimia o anorexia nerviosa, y depresiones, particularmente para el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, ansiedad, tratamiento de dolor crónico y agudo, incontinencia urinaria y obesidad.
Las indicaciones preferibles son esquizofrenia y trastornos cognitivos.
La presente invención está relacionada además con el uso de un compuesto de fórmula I como se ha descrito aquí, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento, pre eriblemente para el tratamiento y prevención de los trastornos mencionados anteriormente.
Ensayo biológico y datos: Ensayo de movilización de Ca2+ intracelular Se generó una línea celular monoclonal de HEK-293 transíectada de forma estable con un cDNA que codifica el receptor humano mGlu5a; para trabajar con mGlu5 , se seleccionaron moduladores alostéricos positivos (MAP) , una línea celular con niveles bajos de expresión del receptor y baja actividad constitutiva del receptor para permitir la diferenciación de actividad agonista versus actividad MA.P . Las células se cultivaron de acuerdo con los protocolos estándar (Freshney, 2000) en medio Eagle modificado de Dulbecco con alta glucosa suplementada con glutamina 1 mM, suero fetal bovino inactivado por calor al 10% (vol/vol) , penicilina/estreptomicina, higromicina 50 µg/ml y blasticidina 15 µg/ml (todos los reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza) .
Alrededor de 24 horas antes del experimento, se sembraron 5xl04 células/pocilio en placas de 96 pocilios de fondo claro/oscuro recubiertas de poli-D-lisina. Las células se cargaron con Fluo-4AM 2.5 µ? en tampón de carga (lxHBSS, HEPES 20 mM) durante 1 hora a 37°C y se lavó cinco veces con tampón de carga. Las células se transfirieron en un Funcional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, Francia) , y se añadieron 11 diluciones seriadas medio logarítmicas del compuesto prueba a 37°C y las células se incubaron durante 10-30 min. con un registro en línea de la fluorescencia. Tras este paso de preincubación, se añadió el agonista L-glutamato a las células a una concentración que corresponde con el CE2o (normalmente alrededor de 80 µ?) con un registro en línea de la fluorescencia; para poder contar las variaciones entre días de la respuesta de las células, la CE2o del glutamato se determinó inmediatamente después de cada experimento registrando toda la curva de dosis-respuesta del glutamato.
Las respuestas se midieron como el incremento del pico en la fluorescencia menos la basal (es decir, fluorescencia sin la adición de L-glutamato) , normalizado al máximo efecto estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato. Las gráficas se representaron con el % máximo estimulador utilizando XLfit, un programa de ajuste de curvas que representa de forma iterativa los datos utilizando el algoritmo Levenburg Marquardt . La ecuación del análisis de competición de sitio único utilizado fue y = A + ( (B-A) / (1+ ( (x/C) D) ) ) , en la que y es el % de efecto máximo estimulador, A es el mínimo y, B es el máximo y, C es la CE50, X es el loglO de la concentración del compuesto de competición y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . Se calculó a partir de estas curvas la CE50 (concentración en la que se alcanza la mitad de la estimulación máxima) , el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto máximo estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato.
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos prueba de MAP (es decir, antes de la aplicación de una concentración CE2o de L-glutamato) fueron indicativas de una actividad agonista, la ausencia de las señales demostraron la falta de actividad agonista. Una depresión de la señal observada tras la adición de la concentración CEC20 de L-glutamato fue indicativo de una actividad inhibidora del compuesto prueba.
En la siguiente tabla se muestran los correspondientes resultados de los compuestos preferibles con CE50<1000 n .
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas blandas y duras de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración puede también efectuarse por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden procesarse con transportadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Los transportadores adecuados para las cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, no son normalmente necesarios los transportadores en el caso de las cápsulas blandas de gelatina. Los transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos de fórmula (I) , pero como norma no son necesarios . Los transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos que comprenden proporcionar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias diferentes terapéuticamente valiosas en una forma de dosis galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la utilización de compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas es también un objeto de la presente invención.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y deberá, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con una dosificación preferible para todas las indicaciones descritas de 0.1-10 mg/kg/día. La dosificación diaria para una persona adulta que pesa 70 kg, de acuerdo con lo anterior está entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención: Ejemplo I Los comprimidos de la siguiente composición se producen de forma convencional: mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 carboximetilalmidón sódico 10 Estearato magnésico Peso de comprimido Sección experimental: Ejemplo 1 Ciclopentil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina Paso 1: 2-Metilsulfanil-S-feniletinil-pirimidina Se disolvió dicloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio(II) (120 mg, 0.16 mmol) en 50 mi de THF y se añadieron 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina (840 mg, 4.1 mmol) y fenilacetileno (410 µ?, 4.1 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina (1.36 mi, 12.3 mmol), trifenilfosfina (28 mg, 0.12 mmol) y yoduro de cobre (I) (19 mg, 0.08 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo una vez con solución saturada de NaHC03 y tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo 100:0 -> 50:50) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (400 mg, 44%), EM: m/e = 227.3 (M+H+) .
Paso 2: 2-Metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina Se disolvió 2-metilsulfanil-5-feniletinil-pirimidina (360 mg, 1.60 mmol) en 20 mi de diclorometano y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (870 mg, 3.50 mmol) en varias porciones a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (400 mg, 97%), EM: m/e = 259.2 (M+H+) .
Paso 3: Ciclopentil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina 2-Metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (100 mg, 3.11 mmol), ciclopentilamina (80 µ?, 6.22 mmol) y Et3N (110 µ? , 6.22 mmol) se suspendieron en 1 mi de THF y se agitaron durante 1 hora a 65°C. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida mediante la carga directa del material bruto en una columna de gel de sílice y eluyendo con (heptano : acetato de etilo 100:0 -> 0:100). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (85 mg, 83%), EM: m/e = 264.2 (M+H+) .
Ejemplo 2 (5.-Feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina El compuesto del título, EM: m/e = 280.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y tetrahidro-pirano-4 -ilamina.
Ejemplo 3 rae- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-pirano-4-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, EM: m/e = 308.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rac-2 , 2-dimetil-tetrahidro-pirano-4 -ilamina .
Ejemplo 4 rac-7-0xa-biciclo [2,2,1] hept-2-il- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, EM: m/e = 292.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a pártir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rae- (7-oxa-biciclo [2, 2, 1] hept-2-il) amina (puede prepararse de acuerdo con la bibliografía descrita en la patente PE 1958666) .
Ejemplo 5 Mezcla isomérica de (2 , 6-dimetoxi-ciclohexil) - ( 5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, EM: m/e = 338,4 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y üna mezcla isomérica de 2 , 6-dimetoxi-ciclohexilamina .
Ejemplo 6 trans- [4- (5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino) ciclohexil] -metanol Paso 1: trans-4- (5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanocarboxilato de metilo El compuesto del título, EM: m/e = 336.4 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de trans-4 -amino-ciclohexilcarboxilato de metilo.
Paso 2: trans- [4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanol A una suspensión de LiAlH4 (17 mg, 0.44 mmol) en 10 mi -de THF se le añadió a 0-5°C durante 15 min una solución de trans-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanocarboxilato de metilo (40 mg, 0.12 mmol) en 5 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0-5°C. Se añadió una solución saturada de NaHC03 y salmuera a la mezcla de reacción que se extrajo tres veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano : acetato de etilo 2:1) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (29 mg, 81%) , EM: m/e = 308.5 (M+H+) .
Ejemplo 7 trans-4- (5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol El compuesto del título, EM: m/e = 294.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de trans-4-aminociclohexanol .
Ejemplo 8 cis-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol El compuesto del título, EM: m/e = 294.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de cis-4 -aminociclohexanol .
Ejemplo 9 trans- (4-Metoxi-ciclohexil) - (5-feniletinil-pirimidin-2 -amina El compuesto del título, EM: m/e = 308.5 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexanamina .
Ejemplo 10 Mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol El compuesto del título, EM: m/e = 294.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla cis y trans de 2-aminociclohexanol .
Ejemplo 11 Mezcla cis y trans de 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclopentanol El compuesto del título, EM : m/e = 280.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2 -metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla cis y trans de 3-aminociclopentanol .
Ejemplo 12 Mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2 -ilamino) -ciclopentanol El compuesto del. título, EM: m/e = 280.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y a. mezcla cis y trans de 2-aminociclopentanol .
Ejemplo 13 Ciclopentil- (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina Paso 1: 5-Feniletinil-piridin-2-ilamina .
Se disolvió dicloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) (320 mg, 0.45 mmol) en 50 mi de THF. y se añadieron 2-amino-5-yodopiridina (2.0 g, 9.1 mmol) y fenilacetileno (2.0 mi, 18.2 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron Et3N (3.8 mi, 27.3 mmol), trifenilfosfina (72 mg, 0.27 mmol) y yoduro de cobre (I) (52 mg, 0.27 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo una vez con una solución saturada de NaHC03 y tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto bruto se suspendió en 5 mi de diclorometano, se agitó durante 15 minutos y se filtró. Los cristales se lavaron con un volumen pequeño de diclorometano y se secaron durante 1 hora a 50°C y < 20mbar. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (1.1 g, 63%), EM : m/e = 195.3 (M+H+) .
Paso 2: Ciclopentil- (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina 5-Feniletinil-piridin-2-ilamina (100 mg, 0.515 mmol) , ciclopentanona (77 mg, 0.927 mmol) y 2-picolin borano (85 mg, 0.927 mmol) se disolvieron en 5.5 mi de MeOH :AcOH (10:1 v/v) y se agitó durante 48 horas a 40°C. Se evaporó MeOH entonces y el residuo se acidificó hasta pH 1 con 6 mi de HCl al 10%. La suspensión blanca resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano y salmuera. El pH de la fase acuosa se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH conc . y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano / acetato de etilo gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (70 mg, 53%) , EM: m/e = 263.3 (M+H+) .
Ejemplo 14 (5-Feniletinil-piridin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina El compuesto del título, EM: m/e = 279.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 13, paso 2 a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (ejemplo 13, paso 1) y tetrahidro-4H-pirano-4-ona .
Ejemplo 15 Ciclohexil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 278.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y ciclohexanamina.
Ejemplo 16 2 , 2-Dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -cic1ohexano1 Paso 1: 4-Hidroxi-3 , 3 -dimetil-ciclohexanona El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 7 en la bibliografía Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 11.
Paso 2: 4-Bencilamino-2 , 2-dimetil-ciclohexanol Se disolvió (0.43 g, 3.0 mmol) de 4-hidroxi-3 , 3-dimetilciclohexanona (ejemplo 16, paso 1) en diclorometano (15 mi) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (640 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.), bencilamina (400 µ?, 3.63 mmol, 1.2 equiv.) y ácido acético (173 µ?, 3.0 mmol, 1.0 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0-5°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHC03 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2C12. Las capas orgánicas se cargaron directamente en la columna de gel de sílice y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, gradiente de metanol/diclorometano, 0:100 a 10:90). El diast. deseado rae 4-bencilamino-2, 2-dimetil-ciclohexanol (420 mg, 60% rendimiento) se obtuvo como un semisólido incoloro, EM: m/e = 234.2 (M+H+) .
Paso 3: 4 -Amino-2, 2-dimetil-ciclohexanol El compuesto del título, un aceite incoloro, EM: m/e = 144.1 (M+H+) , puede prepararse a partir de 4 -bencilamino-2 , 2- dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 2) mediante la hidrogenación durante 16 horas a temperatura ambiente utilizando Pd/C (10%) en acetato de etilo.
Paso 4j 2 , 2-Dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin-2- ilamino) -ciclphexanol El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 322.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5- feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y diast. rae 4- amino-2 , 2 -dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 3) .
Ejemplo 17 (1S,4S o IR, 4R) -2 , 2-Dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin- 2-ilamino) -ciclohexanol El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 322.2 (M+H+) , puede prepararse mediante la separación de 2,2-diast. rae dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) - ciclohexanol (ejemplo 16) utilizando una columna quiral (chiralpak AD con heptano : isopropanol 80:20 como solvente). Ejemplo 18 trans-4- (3-Fluoro-5-feniletinil-piridin-2-ilamino) -cic1ohexano1 Paso 1: trans-4- (3-Fluoro-5-yodo-piridin-2-ilamino) -ciclohexanol 2 , 3-Difluoro-5-yodopiridina (300 mg, 1.24 mmol) se disolvió en dioxano (3 mi) y se añadieron clorhidrato de trans-4 -aminociclohexanol (227 mg, 1.49 mmol, 1.2 equiv.) y Cs2C03 (1.01 g, 3.11 mmol, 2.5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a 100°C. La mezcla de reacción se evaporó y se trató con solución sat . NaHC03 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2C12. Las capas orgánicas se cargaron directamente en una columna de gel de sílice y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, acetato de etilo/ de heptano, gradiente 0:100 a 0:100). El trans-4- (3-fluoro-5-yodopiridin-2-ilamino) ciclohexanol deseado (55 mg, 16% rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco, EM: m/e = 337.1 (M+H+) .
Paso 2: trans-4- (3-Fluoro-5-feniletinil-piridin-2-ilamino) -ciclohexano1 El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 311.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 1 a partir de trans-4- (3-fluoro-5-yodopiridin-2-ilamino) ciclohexanol (ejemplo 18, paso 1) y fenilacetileno .
Ejemplo 19 trans- (4-Metil-ciclohexil) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 292.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y 4-metil-ciclohexilamina.
Ejemplo 20 (5-Feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-ilmetil) -amina El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 294.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y (tetrahidro-2H-pirano-4 -il) metanamina .
Ejemplo 21 (3-Metil-oxetan-3-ilmetil) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 280.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y (3 -metiloxetan-3 -il) metanamina .
Ejemplo 22 rac-4- (5-Feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 295.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y ciclohexano-l, 4 diol utilizando Cs2C03 como base y dioxano como solvent durante 16 horas a 100 °C.
Ejemplo 23 trans-4- (5-Feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 295.1 (M+H+) , puede prepararse mediante la separación de rac-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol (ejemplo 22) utilizando una columna quiral (chiralpak AD con heptano : isopropanol 82:18 como solvente).
Ejemplo 24 2- (3-Metil-oxetan-3-ilmetoxi) -5-feniletinil-pirimidina El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 281.1 (M+H+) , puede, prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y (3-metil-oxetan-3 -il) -metanol mediante el uso de Cs2C03 como base y dioxano como solvente durante 16 horas a 100°C.
Ejemplo 25 trans-3 - ( 5 -Feniletinil-pirimidin-2 - iloximetil) ciclobutanol El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 281.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil- 5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y 3-(hidroximetil) ciclobutanol mediante el uso de Cs2C03 como base y dioxano como solvente durante 16 horas a 100 °C y mediante la separación de la mezcla de isómeros recibidos utilizando una columna quiral (Lux2 Celulosa con heptano : isopropanol 85:15 como solvente).
Ejemplo 26 trans- [3- (5-Feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclobutil] -metaño1 El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 281.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y 3- (hidroximetil) ciclobutanol mediante el uso de Cs2C03 como base y dioxano como solvente durante 16 horas a 100°C y mediante la separación de la mezcla de isómeros recibidos utilizando una columna quiral' (Lux2 Celulosa con heptano : isopropanol 85:15 como solvente).
Ejemplo 27 rac-4- (3-Fluoro-5-feniletinil-piridin-2-iloxi) -ciclohexanol El compuesto del título, aceite amarillo, EM: m/e = 312.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 18 a partir de 2 , 3-difluoro-5-yodopiridina, ciclohexano-1, -diol y fenilacetileno .
Ejemplo 28 2 -Ciclohexiloxi-5 - feniletinil-piridina El compuesto del título, aceite marrón, EM: m/e = 278.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 18, paso 2 a partir de 2- (ciclohexiloxi) -5-yodopiridina y fenilacetileno .
Ejemplo 29 3-Fluoro-2- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -5-feniletinil-piridina El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 298.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo' 18 a partir de 2 , 3-difluoro-5-yodopiridina, (3 -metiloxetan-3 -il) metanol y fenilacetileno .
Ejemplo 30 4- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3-ona Paso 1: (5-Feniletinil-piridin-2-il) -metanol El compuesto del titulo, sólido marrón claro, EM: m/e = 210.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 1 a partir de (5-bromopiridin-2-il) metanol y fenilacetileno .
Paso 2: 4- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3-ona (0.20 g, 0.96 mmol) (5-Feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (75 µ?, 0.96 mmol, 1.0 equiv.) y trietilamina (270 µ?, 1.91 mmol, 2 equiv.) a 0-5°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en 2 mi de DMF y se añadió a una suspensión de morfolin-3 -ona (97 mg, 0.96 mmol, 1.0 equiv.) tratada previamente con hidruro sódico (60%) (69 mg, 1.43 mmol, 1.5 equiv.) en 2 mi de DMF. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHC03 y se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas se extrajeron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta la sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, acetato de etilo/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 0:100). La 4- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3 -ona deseada (150 mg, 54% rendimiento) se obtuvo como un sólido marrón claro, EM: m/e = 293.1 (M+H+) .
Ejemplo 31 3- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 279.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y oxazolidin-2-ona .
Ejemplo 32 1- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-ona El compuesto del título, aceite marrón, EM: m/e = 291.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y piperidin-2-ona .
Ejemplo 33 4 , 4-Dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2-ona El compuesto del título, aceite marrón claro, EM: m/e = 305.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 4,4-dimetil-pirrolidin-2 -ona .
Ejemplo 34 3- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -[1,3] oxazinan-2-ona El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1, 3-oxazinan-2-ona .
Ejemplo 35 l- etil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazolidin-2 -ona El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1-metil-imidazolidin-2 -ona .
Ejemplo 36 5 , 5-Dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) pirrolidin-2-ona El compuesto del título, aceite amarillo claro, EM: m/e = 305.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 5,5-dimetil-pirrolidin-2 -ona .
Ejemplo 37 l-Fenil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazolidin-2-ona El compuesto del título, sólido amarillo claro, EM: m/e = 354.3 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1-fenil-imidazolidin-2 -ona .
Ejemplo 38 5, 5-Dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-ona El compuesto del título, aceite amarillo, EM: m/e = 319.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 5,5-dimetil-piperidin-2-on .
Ejemplo 39 rac-3 -Metil-1- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2-ona El compuesto del título, aceite amarillo claro, EM: m/e = 291.1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y rac-3-metil-pirrolidin-2-on .
Ejemplo 40 l-Metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -tetrahidro-pirimidin-2-ona El compuesto del título, aceite amarillo claro, EM: m/e = 306.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il) -metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1-metil-tetrahidro-pirimidin-2 -ona .
Ejemplo 41 rac-3- [1- (5-Feniletinil-piridin-2-il) -etil] -oxazolidin- Paso 1: rac-1- (5-Feniletinil-piridin-2-il) -etanol El compuesto del título, sólido marrón, EM: m/e = 224.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 1 a partir de rac-1- (5-bromopiridin-2-il) etanol y fenilacetileno .
Paso 2: rac-3- [1- (5-Feniletinil-piridin-2-il) -etil] oxazolidin-2-ona El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 293,1 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de rac-1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -etanol (ejemplo 42, paso 1) y oxazolidin- 2 -ona .
Ejemplo 42 3- (5-Feniletinil-pirimidin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 280.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 1 y paso 2 a partir de (5-bromo-pirimidin-2-il) -metanol (Synlett (2008), (4), 543-546), fenilacetileno y oxazolidin-2 -ona .
Ejemplo 43 Metil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano -amina (12 mg, 43 µt???) (5-Fenilétinil-pirimidin-2-il) -(tetrahidro-pirano-4-il) -amina (ejemplo 2) se disolvió en DMF (0.2 mi) e hidruro sódico (60%) (2 mg, 52 µ????, 1.2 equiv.) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y se añadió yodometano (3 µ?, 52 µp???, 1.2 equiv.) . La mezcla se agitó durante 1 hora a 40°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHC03 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2C12. Las capas orgánicas se cargaron directamente a una columna de gel de sílice y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, EtOAc/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 60:40). La metil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina deseada (7.4 mg, 59% rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro, EM: m/e = 294.2 (M+H+) .
Ejemplo 44 3- (5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin- 2 -ona El compuesto del título, aceite incoloro, EM: m/e = 293.2 (M+H+) , puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 44 a partir de (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina (ejemplo 14).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Derivados de feniletinilo de fórmula I caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci_4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4- alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, "O-, -OC(R3)2-, -CRR4'-; R3 es hidrógeno o C1-4-alquilo; R /R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3.7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil, piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2, 2, 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
2. Compuestos de fórmula IA de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci-4 -alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci_4, fenilo, hidroxi o C1-4-alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3- oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil, piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2, 2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
3. Compuestos de fórmula IA-1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o C1-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o C1-4-alquilo sustituido por hidroxi; R3 es hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil, piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-1- ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
4. Compuestos de fórmula IA-2 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o C1-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4-alquilo sustituido por hidroxi; R3 es hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil, pirazolidinil , piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-1- ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
5. Compuestos de fórmula IA-3 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4-alquilo sustituido por hidroxi; R3 es hidrógeno o Cx-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil, pirazolidinil , piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2, 2, 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-1- ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
6. Compuestos de fórmula IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4-alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; R3 es hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil, piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
7. Compuestos de fórmula IC de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4 -alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-4-alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil , piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3 ; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
8. Compuestos de fórmula ID de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, Ci-4-alquilo o Ci-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci-4-alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o Ci-4-alquilo cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil ( pirazolidinil , piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
9. Compuestos de fórmula IE de conformidad con la reivindicación 1, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, C1-4-alquilo o Ci-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci- -alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o Ci-4 -alquilo; cic es C3-7-cicloalquilo o heterocicloalquilo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2 , 3 ó 4-il oxetan-3-il, oxazolidinil, pirrolidinil , 1,3-oxazinaniltetrahidropirimidinil , imidazolidinil , pirazolidinil , piperidinil, piperazinil ó morfolinil ó es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
10. Compuestos de fórmula IF de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es hidrógeno, halógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alquilo sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, Ci-4-alquilo, =0, alcoxi Ci-4, fenilo, hidroxi o Ci- -alquilo sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; L es -NR3- , -NHC(R3)2-, -0-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; es un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, seleccionado de entre el grupo que consiste en morfolin-3-ona, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, [1, 3] oxazinan-2-ona, imidazolin-2-ona o pirimidin-2-ona; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
11. Compuestos de fórmula IA-1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizados porque los compuestos son ciclopentil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina rae- (2 , 2-dimetil-tetrahidro-pirano-4-il) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina rac-7-oxa-biciclo [2,2,1] hept-2-il- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina mezcla isomérica de (2 , 6-dimetoxi-ciclohexil) feniletinil-pirimidin-2 - il) -amina trans- [4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) hexil] -me anol trans-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclo-hexanol mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanpl mezcla cis y trans de 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclopentanol mezcla cis y trans de 2- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclopentanol ciclohexil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina, 2, 2-dimetil-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino) -ciclohexanol o (1S,4S o IR, 4R) -2 , 2-dimetil-4- (5-feniletinil-pirimi-din-2-ilamino) -ciclohexanol.
12. Compuestos de fórmula IA-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, caracterizados porque los compuestos son ciclopentil- (5-feniletinil-piridin-2-il) -amina o (5-feniletinil-piridin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina.
13. Compuestos de fórmula IB de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, caracterizados porque los compuestos son rac-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol trans-4- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclohexanol o trans- [3- (5-feniletinil-pirimidin-2-iloxi) -ciclobutil] -metaño1.
14. Compuestos de fórmula IC de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, caracterizados porque los compuestos son 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona 5 , 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirro-lidin-2-ona 1- fenil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona o rac-3- [1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -etil] -oxazo-lidin-2-ona.
15. Compuestos de fórmula IC de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, caracterizados porque el compuesto es seleccionado de: 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona.
16. Compuestos de fórmula ID de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8, caracterizados porque el compuesto es 2- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -5-feniletinil-pirimidina.
17. Compuestos de fórmula IE de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9, caracterizados porque los compuestos son (3-metil-oxetan-3-ilmetil) - (5-feniletinil-pirimidin-2-il) -amina o metil- (5-feniletinil-pirimidin-2-il) - (tetrahidro-pirano-4-il) -amina.
18. Compuestos de fórmula IE de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9, caracterizados porque el compuesto es 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona .
19. Compuestos de fórmula IF de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 10, caracterizados porque los compuestos son 4- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3-ona 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona 1- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2 -ona 4 , 4-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirrolidin-2-ona 3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -[1,3] oxazinan-2-ona l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona 5, 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirro-lidin-2-ona l-fenil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -imidazo-lidin-2-ona 5, 5-dimetil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pipe-ridin-2-ona rac-3-metil-l- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -pirro-lidin-2-ona l-metil-3- (5-feniletinil-piridin-2-ilmetil) -tetra-hidro-pirimidin-2-ona rac-3- [1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -etil] -oxazo-lidin-2-ona o 3- (5-feniletinil-pirimidin-2-ilmetil) -oxazolidin-2-ona.
20. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las variantes de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con una amina adecuada de fórmula en presencia de una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula IA en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o b) aminar reductivamente un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para formar un compuesto de ' fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto fenilacetileno adecuado de fórmula en presencia de bis- (tpp) -Pd(II) Cl2, Cul y una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, leccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula IA-3 en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula una amina adecuada de fórmula en presencia de una base, seleccionada de trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente , o e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto adecuado de fórmula en presencia de CsC03 y dioxano para formar un compuesto de fórmula en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto adecuado de fórmula en presencia de una base, seleccionada de entre trietilamina, y un solvente, seleccionado de entre THF, para formar un compuesto de fórmula ID en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto adecuado de fórmula en presencia de MeS02Cl para formar un compuesto de fórmula IC en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, caracterizado porque es para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
22. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un transportador terapéuticamente activo .
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedades cognitivas.
24. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de esquizof enia o enfermedades cognitivas.
25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, caracterizado porque es para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedades cognitivas . RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con derivados feniletinilo de fórmula I en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF O CH; L es -NR3- , -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2 , 2 , 1] ept-l-ilo o biciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo; . n es 1, 2 o 3 ; o a una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos con la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (MAP) del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5) . Son útiles para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedades cognitivas.
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