MX2012003212A

MX2012003212A - Papel del acido n-2-hidroxi-etil-piperazina-n´-2-etano sulfonico (hepes) en el control del dolor y reversion de lesiones por desmielinizacion.

Info

Publication number: MX2012003212A
Application number: MX2012003212A
Authority: MX
Inventors: Ivan E Danhof
Original assignee: North Texas Medical Ass
Priority date: 2009-09-17
Filing date: 2010-09-17
Publication date: 2012-09-07
Also published as: EP3520794A2; US8883855B2; US20140378467A1; IL264055A; KR20120081151A; AU2010295445A1; IL264055B2; IL218677A0; MY159626A; CN103977405A; JP2015129150A; TW201117813A; US10213425B2; CN102612366A; TWI494106B; JP2013505264A; WO2011035212A3; EP2477626A2; AU2010295445B2; CA2774375C

Abstract

Se describen en la presente composiciones y usos terapéuticos del HEPES y sus derivados en el tratamiento del dolor asociado con cánceres y efectos colaterales incluyendo deterioro cognitivo por post-quimioterapia. El HEPES también se usa para trata afecciones neurodegenerativas y neurológicas, lesiones por desmielinización, y efectos colaterales y síntomas por retraimiento asociados con las benzodiacepinas, anti-depresivos, y otros agentes neurológicos.

Description

PAPEL DEL ACIDO ?-2-HIDROXI-ETIL-PIPERAZINA-N' -2-ETANO SULFONICO (HEPES) EN EL CONTROL DEL DOLOR Y REVERSION DE LESIONES POR DESMIELINIZACION Campo técnico de la invención La presente invención se refiere en general al campo del control del dolor por post-quimioterapia, y más particularmente, a composiciones y uso del ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) como agentes para el control del dolor y parar revertir lesiones por. desmielinización.

Antecedentes de la invención Sin limitar el alcance de la invención, sus antecedentes se describen en relación con composiciones y usos terapéuticos de compuestos a base de piperazina y sus derivados.

La patente de E.U.A. No. 5,248,680 publicada por Bloomfield (1993) describe compuestos zwitteriónicos selecciones de, taurina (ácido 2-aminoetansulfónico) , ácido 2 (N-morfolino) etanosulfónico (MES), ácido N-(2-acetoamido) iminodiacético (ADA), ácido piperazina-N, ' bis-2-etanosulfónico (PIPES), ácido N- (2-acetamido) -2-aminoetanosulfónico (ACES) , ácido N, N-bis (2-hidroxietil) -2-aminoetanosulfónico (BES), 3- (N-morfolino) propanosulfónico (MOPS), ácido N- [tris (hidroximetil ) -metil] -2-aminoetanosulfónico (TES) , ácido ?-2-hidroxietilpiperazina-?' -2-etanosulfónico (HEPES) , ácido ?-2-hidroextilpiperazina-N' 3-propanosulfónico (HEPPS), ácido 2- (ciclohexilamino) etanosulfónico (CHES) ó ácido 3- (ciclohexlamino) propanosulfónico (CAPS), y sus N-halo derivados que pueden usarse en forma separada o en combinación en el tratamiento de condiciones clínicas relacionadas con la estimulación de la actividad de la mieloperoxidasa, que a la vez estimula la producción de ácido hipocloroso in vivo, que lleva, inter alia, a una inactivación mejorada del leucotrieno.

La patente de E.U.A. No. 5,716,959 publicada por Theodore y Van Zandt (1998) describe una composición de zwitterión de piperazina sustituida que contiene, por ejemplo, como ingrediente activo, HEPES (ácido N-2 hidroxietilpiperazina-N' -2 Etano Sulfónico) , y un método útil para el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes, artritis y otras enfermedades en mamíferos.

La solicitud de patente de E.U.A. No. 20090149464 (Sergeant et al., 2009) describe el uso de derivados de 1,4-bis (3-aminoalquil) piperazina para la elaboración de una composición farmacéutica pretendida para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neurodegenerativas relacionadas, enfermedades generalizadas o cáncer. La invención instantánea también se refiere a algunos derivados específicos de 1, 4-bis (3-aminoalquil) piperazina y composiciones farmacéuticas que incluye los mismos.

Sumario de la invención La presente invención describe el uso de HEPES y derivados del mismo como un agente analgésico, un agente anti-tumoral , para la estabilización de membranas neuronales especiales, membranas celulares, y para la reversión de lesiones por desmielinización . Las modalidades separadas de la presente invención detallan el uso de HEPES en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, de desmielinización, neurológicas, y también para tratar desordenes neuropsiquiátricos como el síndrome de Tourette. Las composiciones de HEPES como se describen en la presente también se usan para tratar síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos siguiendo el tratamiento con antidepresivos e inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), el HEPES también es usado como agente analgésico para tratar el dolor asociado con uno o más cánceres y para efectos colaterales por post-quimioterapia que incluyen deficiencia cognitiva por post-quimioterapia.

En una modalidad, la presente invención describe una composición farmacéutica para tratar síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con antidepresivos, inhibidores de serotonina selectiva (iSSRI) , u otros agentes neurológicos en un sujeto que comprende, ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar los síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con uno o más anti-depresivos , uno o más inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), u otros agentes neurológicos. La composición de la presente invención puede contener opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación controlada o extendida, agentes de coloración, conservadores o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto, el HEPES se disuelve en agua estéril para inyectar por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular y se administra una vez al día en una base de peso corporal de 10-100 mg/kg. En otro aspecto, los anti-depresivos se seleccionan del grupo que consiste de benzodiacepinas , SSRIs, inhibidores de la recaptura de la Serotonina-norepinefriña (SNRIs) , anti-depresivos serotonérgicos específicos y noradrenérgicos (NaSSAs) , inhibidores de la recaptura (noradrenalina) de la norepinefriña (NRIs) , inhibidores de la recaptura de la Norepinefrina-dopamina (NDRIs) , mej oradores de la recaptura de la serotonina selectiva (SSREs) , agonistas melatonérgicos, anti-depresivos tr-cíclicos (TCAs) , e inhibidor de oxidasa monoamina (MAOIs) y los SSRIs comprenden citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, zimelidina o cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad relacionada, la presente invención describe un método para tratar los síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con antidepresivos, inhibidores de serotonina selectiva (SSRI) , u otros agentes neurológicos en un sujeto humano que comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra de los síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con antidepresivos, inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), u otros agentes neurológicos y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg del peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente . En un aspecto, el anti-depresivo comprende benzodiacepinas o derivados de las mismas.

En otra modalidad, la presente invención describe una composición farmacéutica para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o más enfermedades por desmielinización o ambas en un sujeto que comprende ácido N-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en un cantidad suficiente para tratar la una o más enfermedades neurodegenerativas, la una o más enfermedades por desmielinización o ambas y uno o más excipientes opcionales, diluyentes, agentes de liberación extendida o controlada, agentes de coloración, conservadores o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto, la una o más enfermedades por desmielinización comprende esclerosis múltiple, mielitis transversa, enfermedad de Devic, leucoencefalopatía multifocal progresiva, neuritis óptica, Leucodistrofias , síndrome Guillain-Barré, enfermedad Charcot-Marie-Tooth o cualquier combinación de las mismas. En otro aspecto, la una o más enfermedades neurodegenerativas comprenden Parkinson, enfermedad de Alper, Alzheimer, degeneración corticobasal de Lou Gehrig, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington por degeneración lobar frontotemporal, enfermedad de Krabbe, atrofia de sistema múltiple, esclerosis múltiple, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski o cualquier combinación de las mismas. En aspectos específicos, la enfermedad por desmielinización es esclerosis múltiple y la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. En otro aspecto más, el HEPES se disuelve en agua estéril para inyectar por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular y la composición es administrada una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg y trata la una o más enfermedades por desmielinización al restaurar, reparar, y/o regenerar una capa de mielina.

En otra modalidad más, la presente invención describe un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o más enfermedades por desmielinización o ambas en un sujeto humano que comprende los pasos de: (i) identificar un sujeto en necesidad del tratamiento contra la una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o. más enfermedades por desmielinización o ambos y (ii) administrar una composición farmacéutica que comprende ácido N-2*-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente . En aspectos específicos del método de la presente invención la enfermedad por desmielinización es esclerosis múltiple y la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson y la composición trata la uno o más enfermedades por desmielinización al restaurar, reparar, y/o regenerar una capa de mielina.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar síntomas asociados con una o más enfermedades neurológicas , uno o más desordenes neuropsiquiátricos o ambos en un sujeto que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-píperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar la una o más enfermedades neurodegenerativas, la una o más enfermedades por desmielinización o ambas. La composición descrita en la presente invención opcionalmente puede contener uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación extendida o controlada, agentes de coloración, conservadores o cualquier combinación de ellos. En un aspecto, los uno o más desordenes neurológicos o neuropsiquiátricos comprende parálisis cerebral, síndrome de Tourette, corea, atetosis, desorden bipolar, esquizofrenia o cualquier combinación de los mismos. En otro aspecto, el HEPES se disuelve en agua estéril para inyectar por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular. En otro aspecto más, la composición es administrada una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg.

En una modalidad, la presente invención detalla un método para tratar síntomas asociados a una o más enfermedades neurológicas, uno o más desordenes neuropsiquiátricos o ambos en un sujeto humano que comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento contra los síntomas asociados con la una o más enfermedades neurológicas, el uno más desordenes neuropsiquiátricos o ambos y administrar una composición farmacéutica que comprende acido ?-2-hidroxi-etil-piperazma-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente . En un aspecto del método de la presente invención, la enfermedad neurológica es parálisis cerebral, corea, o atetosis y el desorden neuropsiquiátrico es síndrome de Tourette.

Una modalidad de la presente invención describe una composición farmacéutica para tratar dolor asociado con un cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer incluyendo deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos en un sujeto que comprende: ácido ?-2-hidroxi-^etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar el dolor asociado con el cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer que incluyen deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos y uno o más excipientes opcionales, diluyentes, agentes de liberación extendida o controlada, agentes de coloración, conservadores o cualquier combinación de ellos. En un aspecto, la composición se usa para tratar el dolor asociado con cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de hígado, melanomas, tumores cerebrales, mieloma múltiple, cáncer de próstata, y cáncer de vejiga. En otro aspecto, la composición se usa para tratar la deficiencia cognitiva por post-quimioterapia después de un tratamiento de cáncer de mama. En otro aspecto más, el HEPES se disuelve en agua estéril para inyectar por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular y se administra una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg.

En una modalidad relacionada, la presente invención describe un método para tratar el dolor asociado con cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer que incluyen deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos en un sujeto humano que comprende los pasos de: (i) identificar un sujeto en necesidad del tratamiento contra el dolor asociado con el cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer que incluyen deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos y (ii) administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' 2-etanosulfónico (HEPES)- y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, * salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg del peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente . En aspectos específicos, la composición se usa para dolor asociado con un cáncer pancreático y para tratar deficiencia cognitiva por post-quimioterapia después de un tratamiento de cáncer de mama.

En una modalidad, la presente invención describe una composición farmacéutica para tratar cáncer pancreático en un sujeto que comprende: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente para tratar el cáncer pancreático y uno o más excipientes opcionales, diluyentes, agentes de liberación extendida o controlada, agentes colorantes, conservadores o cualquier combinación de ellos.

En otra modalidad, la presente invención es un método para tratar un cáncer pancreático en un sujeto humano que comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra del cáncer pancreático y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón ü otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente .

Breve descripción de las figuras Ninguna .

Descripción detallada de la invención Aunque la elaboración y uso de varias modalidades de la presente invención se discuten con detalle a continuación, se debe apreciar que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden ser integrados en una amplia variedad de contextos específicos. Las modalidades específicas discutidas en la presente son simplemente ilustrativas de formas específicas para hacer y usar la invención y no delimitar el alcance de la invención.

A fin de facilitar el entendimiento de esta invención, un número de términos están definidos a continuación. Los términos definidos en la presente tienen significados como se entiende comúnmente por un experto en el arte en las áreas relevantes a la presente invención. Los términos tales como "un", "una", y "la" no se pretenden para referirse únicamente una entidad singular, pero incluyen la clase general en la cual se puede usar un ejemplo especifico como ilustración. La terminología presente se usa para describir modalidades específicas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se resume en las reivindicaciones.

El término "HEPES" usado en diversas modalidades de la presente invención se refiere al ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2-etanosulfónico (C8Hi8N204S) .

El término "síntomas de abstinencia" como se usa en la presente, se pretende para incluir los síntomas conocidos por los expertos en el arte concomitante a la discontinuación forzada de ingestión de una sustancia narcótica o una droga, e incluye vomitar, espasmos musculares severos, agitación, lagrimeo desde la nariz y los ojos, orina incontrolable, nauseas, y, en casos severos, convulsiones, falla respiratoria, y paro cardiaco.

El término "enfermedad neurodegenerativa" (o "enfermedad neurológica") usado en la presente se refiere a una enfermedad o desorden del sistema nervioso, que particularmente involucra al cerebro, que se manifiesta con síntomas característicos de la disfunción del cerebro o los nervios, por ejemplo, lapso o defectos de memoria de periodo corto o periodo largo, demencia, defectos de cognición, problemas de balanceo y coordinación, y deficiencias emocionales y de comportamiento.

El término "enfermedad por desmielinización" se refiere a cualquier proceso patológico que resulte en la degradación o pérdida de la capa de mielina que rodea un axón que incluye, pero no se limita a, esclerosis múltiple y síndrome Guillain-Barre . Como se usa en la presente, el término "Esclerosis Múltiple" se refiere a un desorden de desmielinización del sistema nervioso central caracterizado, en forma anatómica, por placas escleróticas en los síntomas de producción del cordón espinal y cerebral incluyendo (pero no limitado a) pérdida visual, diplopía, nistagmo, disartria, debilidad, parestesias, y anormalidades de la vejiga.

Como se usa en la presente, el término "desorden neuropsiquiátrico" se refiere a una enfermedad que tiene un componente patofisiológico de neurotransmisión de receptor mediado NMDA atenuado. Ejemplos de esos desordenes incluyen esquizofrenia, Alzheimer, autismo, depresión, olvido de la memoria benigna, desordenes de aprendizaje en la infancia, lesión de cabeza no expuesta, y desorden de déficit de atención.

El término "cáncer" usado en la presente se refiere a un desorden celular caracterizado por proliferación celular descontrolada o desregulada, diferenciación celular reducida, capacidad inapropiada para invadir el tejido circundante, y/o capacidad de establecer un nuevo crecimiento en los sitios ectópicos. El término también incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores hematógenos. El término "cáncer" comprende enfermedades de la piel, tejidos, órganos, hueso, cartílagos, sangre y vasos e incluye cánceres primarios y metastáticos . El término "quimioterapia" usado en la presente se define como el tratamiento de la enfermedad con sustancias químicas. La quimioterapia usada en la presente se refiere a la . aplicación de químicos anti-neoplásticos a un individuo con cáncer. El objetivo de la quimioterapia es la toxicidad selectiva de células cancerígenas.

Como se usa en la presente, los términos "administración de" o "administrar un" compuestos se refiere a proporcionar un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento en una forma que pueda ser introducida en el cuerpo del individuo en una forma terapéuticamente útil y en una cantidad terapéuticamente útil, incluyendo, pero no limitado a: formas de dosis oral, tal como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones, y similares; formas de dosificación inyectable, tal como IV, IM, o IP, y similares; formas de dosificación transdérmica, incluyendo cremas, jaleas, polvos o parches; formas de dosificación bucal; polvos para su inhalación, atomizadores, suspensiones, y similares; y supositorios rectales.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" indica que la cantidad del compuesto involucrado provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, el cual es esperado por el investigador, veterinario, médico u otro experto clínico. Como se usa en la presente, el término "tratamiento" se refiere al tratamiento de las condiciones mencionadas, particularmente en un paciente quien demuestra síntomas de la enfermedad o desorden.

El término "excipientes", usado en la presente, se pretende para incluir uno o más diluyentes de filtro sólido o líquido compatible o sustancias de encapsulación que son adecuadas para la administración a un sujeto humano. Algunos ejemplos de sustancias que pueden funcionar como excipientes, incluyen azúcares tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tal como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tal como aceite de cacahuate; aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de Teobroma; polioles como propilenglicol , glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; agar; y ácido alginico; asi como- otras sustancias no tóxicas compatibles usadas en las formulaciones farmacéuticas. Agentes humectantes y lubricantes tales como sulfato de laurilo sódico, así como agentes de coloración, agentes saborizantes, agentes endulzantes (incluyendo endulzantes no nutritivos tal como aspartame y sacarina) , agentes comprimidos, estabilizadores, antioxidantes, agentes de enfriamiento, y conservadores, también pueden estar presentes .

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivo para el recipiente del mismo.

La presente invención usa un ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico comercialmente conocido como "HEPES" es una molécula zwiterriónica común y ampliamente usada corno un tampón en cultivos celulares de origen animal y humano. Los estudios han demostrado que el HEPES tiene la menor citotoxicidad de todos los tampones conocidos. HEPES es una molécula zwitteriónica a base de piperazina. Los compuestos de piperazina se derivan de las fenotiacinas. Las fenotiacinas han sido aprobadas por la FDA como agentes antiansiedad y anti-psicóticos . Los compuestos no zwitteriónicos han sido aprobados por la FDA como agentes anti-helminticos . Otras moléculas a base de piperazina se aprueban como aditivos alimenticios. Los mecanismos de acción del HEPES incluyen los siguientes: (i) Actividad analgésica, posiblemente relacionada a la acción anti-anandamina . prolongada, sin los efectos colaterales significativos en contraste a los opiatos; (ii) Actividad anti-tumoral posiblemente relacionada con los mecanismos previamente encontrados con la prometaziria; (iii) Estabilización de membranas celulares especialmente las neuronas, posiblemente mediante la regulación de diversos canales de iones; y (iv) Revers8ión de la lesión por desmielinización.

El producto, HEPES, se produce en forma ultra pura y está disponible con GIBCOL Technologies, Inc. El producto se administra en una base de peso corporal con la dosis diaria efectiva mínima determinada de 70-75 mg/kg. El material puede ser suministrado en forma segura ya sea por ruta oral o parenteral. Los presentes inventores han, en un número de oportunidades, observadas que la medicación pueda ser tomada por ambas rutas sin ningún efecto colateral significativo. El producto administrado es preparado por un farmacéutico de compuestos, con la dosis de cada receta para el paciente que está personalizada.

Casos clínicos de diversos desordenes neurológicos Enfermedades por desmielinización: Las capas de mielina, que cubren muchas fibras de nervios, están compuestas de capas de lipoproteínas formadas en edad temprana. La mielina formada por la oligodendroglia en el CNS difiere química e inmunológicamente de las formadas por las células Schwann periféricas, pero ambos tipos funcionan con la misma función de promover la transmisión de un impulso neural a lo largo del axón. 1. Esclerosis múltiple: Muchos desordenes metabólicos congénitos pueden resultar en la formación de capas defectuosas de mielina. La desmielinización en la vida avanzada es una característica de muchos desordenes neurológicos, que pueden surgir de una plétora de causas, por ejemplo, daño por lesión local, isquemia, agentes tóxicos o desordenes metabólicos. La pérdida extensiva de mielina a menudo es seguida por una degeneración axonal y a menudo por la degeneración corporal de células, ambos siendo irreversibles.

Afortunadamente, la re-mielinización espontánea puede ocurrir en algunas ocasiones, asi como una reparación, regeneración, y completa recuperación con una rápida restauración de las funciones neurales en algunos casos, mientras que en otros, existe una progresión implacable y un empeoramiento por lesión neural, con pérdida completa del funcionamiento fisiológico. La desmielinización (es decir, del cordón espinal, cerebro, o nervios ópticos) es el hallazgo predominante en las enfermedades de desmielinización primarias, para las cuales no hay una etiología conocida. La condición mejor conocida es Esclerosis Múltiple (MS) . Las exacerbaciones y remisiones de síntomas de MS funcionan como el ejemplo principal de lesión y recuperación. Los síntomas de la MS son extremadamente variados y diversos y pueden considerarse en varias categorías: (i) apatía mental, juicio pobre, depresión, labilidad emocional, (ii) Disfunción del Nervio Craneal - problemas del 3o, 4o, y 6o nervio craneal a menudo asociados con el nistagmo leve con fatiga, (iii) Función Neural Sensorial - sentido disminuido de la posición, parestesias múltiples que involucran especialmente a las extremidades, tronco lateral, y lados de la cara, (iv) Función Neural Motora - reflejos superficiales disminuidos, que aumentan, a menudo de forma significativa, reflejos en el tendón profundo y Babinskis, temblor intencional, y debilidad muscular generalizada, (iv) Función Neural Autonómica urgencia urinaria e indecisión, a menudo incontinencia ligera, constipación.

EJEMPLO 1 B.F. es una maestra de escuela primaria de 42 años, a quien se le diagnosticó con MS cuando tenia 35. Ella ha tenido sintomatologia recurrente cada 4-6 meses con diferentes perfiles sintomáticos, sugestivos de sitios variables implicados.

Mentalmente, a menudo experimenta periodos de carencia de concentración y compleción de proyectos inmediatos, rigidez muscular generalizada y carencia de la coordinación motora fina con episodios de caminar con sacudidas y desequilibrio. Su descoordinación manual fue muy molesta, la cual influyó negativamente en su escritura en el pizarrón. De hecho, los síntomas fueron muy frecuentes que su contrato como maestra no fue renovado. Subsecuentemente obtuvo un empleo en una escuela Episcopal pequeña, académicamente excelente, donde las clases eran cortas y el nivel de tensión fue considerablemente menor en comparación con el sistema público escolar.

A pesar de estos cambios de escenario, ella ha tenido exacerbaciones y remisiones más frecuentes y ha experimentado múltiples programas de medicación con su neurólogo preferido. Ella continúa usando letra de molde en el pizarrón en lugar de una escritura manuscrita en el pizarrón como forma de comunicación con sus estudiantes.

Después de un episodio particularmente severo de problemas, finalmente perdió por completo la capacidad de escribir (por ejemplo, escribir un cheque de pago) debido a la pérdida de la función sensorial manual y de los movimientos motrices erráticos. Los presentes inventores fueron requeridos por su administrador local con el objeto de ver su caso, el administrador local quien atiende como su amigo y confidente. Ella empezó con HEPES a una dosis de 5,000 mg (5 tsp) al día - 2 tsp con el desayuno, 1 tsp a media tarde, y 2 tsp a la hora de acostarse. Después de solamente tres días de tratamiento re-obtuvo la capacidad de escribir a manuscrita y firmar con su nombre en forma legible. Ella ha continuado con la medicación oral y ha mantenido su función motriz, asi como también está libre de nuevas exacerbaciones. 2. Parálisis cerebral: El término parálisis cerebral (CP) identifica a los niños con espaticidiad no progresiva, ataxia, o movimientos involuntarios. Entre 0.1-0.2% de los niños tienen síntomas CP, mientras que más del 1% de los recién nacidos prematuros o aquellos pequeños por la edad durante el embarazo se ven afectados. Las casusas han sido difíciles de descubrir pero los niños precoces, con desordenes dentro del útero, con ictericia neonatal y asfixia perinatal, se cree, tienen un papel con el trauma al nacer y con la asfixia perinatal o quernictero de especial interés. Los síndromes CP están agrupados en cuatro categorías principales, espástico, atetóideo, ataxia, y formas mixtas. La paraplejia espástica es especialmente común después del nacimiento precoz, cuadriplejia espástica después de la asepsia perinatal, y formas atetóides y distónicas después de la asfixia o quernictero perinatal. Los casos espásticos ocurren en aproximadamente 70% de los casos. La espasticidad se debe a la participación de las neuronas motrices superiores con afecciones de leves a severas del funcionamiento motriz, por ejemplo, hemiplejía, paraplejia, cuadriplejia o diplejía. Puede tomar dos años en hacerse un diagnóstico definitivo del tipo CP. Los tratamientos incluyen terapia física, terapia profesional, ejercicios tonificantes, cirugía ortopédica, y entrenamiento del habla. Como sucede con los niños crónicamente discapacitados, los padres requieren de la asistencia y orientación en el entendimiento del estado y potencial del niño y en aliviar sus propias sensaciones .

EJEMPLO 2 .S. es un chico de 17 años de edad de descendencia china, cuyo nacimiento fue extremadamente complicado, y muy probablemente asociado con algún grado de asfixia neonatal, aunque esto se vio seriamente reflejado en el resultado Apgar. M.S. ha tenido un cuidado médico magnífico durante toda su vida con amor y padres solidarios capaces de proveer terapias recomendadas.

A pesar de la abundancia de programas de tratamiento, requirió aproximadamente cinco años para que M.S. caminará lentamente en una forma no asistida. Sorprendentemente, su patrón del habla y capacidades intelectuales fueron funcionalmente notables. Un problema mayor fue su significativa disfunción con las habilidades motrices en sus manos. M.S. fue otorgado con una dosis oral de HEPES de 5,000 mg diarios (2 tsps con el desayuno, 1 tsp a media tarde y 2 tsps a la hora de dormir) . Después de 3 semanas su patrón de caminata mostró una mejora considerable con una reducción significativa en las características atáxicas, el movimiento y control de sus manos y especialmente sus dedos mejoró al punto en donde podía presionar selectivamente (mediante comandos orales) la tecla correcta de la computadora. Después de 8 meses de terapia, sus habilidad de caminar y manuales hubieron mejorado a 85% de lo normal. Se volvió devoto en usar varias horas al día, la computadora y la cantidad de conocimiento que adquirió y retuvo, de hecho, es fenomenal. El cambio en este hombre joven ha sido sobresaliente y realmente gratificante para sus padres, hermanos, y especialmente sus doctores. 3. Deficiencia Cognitiva por Post-Quimioterapia (PCCI) : la deficiencia cognitiva por post-quimioterapia (también conocida como disfunción cognitiva inducida por quimioterapia, quimio cerebral o disfunción quimio cerebral describe la deficiencia cognitiva, que puede resultar del tratamiento por quimioterapia. Aproximadamente 30-40% de personas quienes experimentan quimioterapia sufren de algún nivel de PCCI. El fenómeno inicialmente salió a la luz debido a que un gran número de supervivientes del cáncer de mama se quejaron de impedimentos de la memoria, fluidez y otros impedimentos cognitivos que impidieron su capacidad de funcionar como lo hacían antes de la quimioterapia. En muchos casos no hay una forma conocida para reducir los efectos de los agentes quimioterapéuticos relacionados con los taxanos, talidomida y compuestos a base de platino, pero el conocimiento requiere ser tomado de la capacidad innata de los nervios para repararse a sí mismos, al menos en alguna extensión, a fin de metabolizar y excretar estos compuestos, ¦para cambiar la permeabilidad de la barrera de sangre en el cerebro, invertir el daño al ADN que incluye el acortamiento de los telómeros y tensión oxidativa celular. Otras teorías sugieren daño vascular, inflamación, autoinmunidad, anemia y la presencia de épsilon versión 4 del gen de apolipoproteína E. Los sistemas comparados más afectados por drogas para quimioterapia incluyen memoria visual y semántica, atención y coordinación motriz. Estos efectos pueden afectar la capacidad del paciente en entender de forma inteligente y hacer decisiones en relación al tratamiento, desempeño en la escuela o el empleo, y reducir significativamente la calidad de vida.

La disfunción cognitiva (o dificultad para pensar) normalmente está asociada con la pobre función mental, especialmente en relación a los conceptos, palabras, memorias, y se caracteriza por la confusión, olvido, dificultad de concentración, y mantenimiento de la concentración. Los patrones de sueño a menudo son perturbados y el sueño REM defectuoso (sueño) puede resultar e serios desordenes depresivos. En la experiencia de una enfermera: "Una de las primeras cosas que nos hace darnos cuentos de que hay algo mal con nosotros es la incapacidad de realizarnos intelectualmente como una vez lo hicimos. Aparentemente aceptamos el incremento del dolor, espasmos musculares, el insomnio, pero cuando se nos olvida nuestro número telefónico, nos alarmamos. Perdemos cosas - perdemos otras -en una ruta gue conocemos, nos perdemos - nos olvidamos a donde vamos a ir - las listas de compras pierden su importancia debido a que olvidamos llevarlas con nosotros -perdemos nuestro auto en el estacionamiento montones de veces y constantemente - llegamos a casa del supermercado y nos damos cuenta de que compramos exactamente las mismas cosas del día anterior. Olvidamos los nombres de los amigos. Nos detenemos a media conversación debido a que hemos olvidado de lo que estábamos hablando. Empezamos a usar gadgets y agendas de citas con el objeto de tener en cuenta nuestra lista normal a hacer. Si manejamos nuestra propia chequera, gradualmente tenemos más y más problemas con ella. Inclusive tomar una ducha es un esfuerzo mayor debido a que no recordamos si nos hemos enjuagado el champú del cabello -perdemos la toalla para asearse - tiramos todo - nos olvidamos si nos enjuagamos todas las áreas difíciles de alcanzar. Las que alguna vez fueron funciones que manejábamos sin pensar, ahora es necesario que las revisemos conscientemente en cada aspecto del proceso antes de que ocurra. Nos reimos de ello. Aprendemos a "cubrir" los errores con risas. Pero estamos avergonzados y nos preguntamos en silencio sobre nuestra salud. Nos preocupan los tumores en el cerebro y el Alzheimer debido a que sabemos que el problema es mucho más extenso de lo que otra gente percibe. Como uno colega dijo, "¡Ya no puedo confiar en mi!" Asi que hacemos bromas al respecto entre nosotros. Esto no es un olvido de todos los días que todos experimentan de vez en cuando. Esto es una lucha continúa las 24 horas del día, siete días a la semana aparentando ser y actuar normalmente. Se ha probado por barridos SPECT y PET del cerebro. Realmente ESTA todo en nuestras cabezas y es real." La multiplicidad .de "tratamientos" para la dificultad para pensar indica el déficit de información que reside en los profesionales médicos. Las terapias sugeridas incluyen: antioxidantes, modificación del comportamiento cognitivo, inyecciones de eritopoyetina, fármacos estimulantes, hipnosis, terapia de reemplazo tiroideal, tratamiento de neuro-retroalimentación .

EJEMPLO 3 KL es una mujer de 45 años quien, antes de su diagnóstico de cáncer de mama, había estado a cargo del negocio familiar que involucra una multitud de transacciones necesarias, incluyendo mantenimiento de los registros financieros y pasivos de impuestos.

En la post-quimioterapia tuvo dificultad profunda para recordar que día era, que hora era, si había tomado su baño matutino, que cocinar para cualquier comida, olvido en cuanto a las tareas diarias, llevar a sus hijos a los eventos escolares patrocinados, conversaciones telefónicas con interrupciones repentinas con su madre preocupada sin ninguna contestación a la acción.

El mayor déficit orientado a negocios fue la incapacidad de realizar cálculos matemáticos simples. Estos inconvenientes resultaron en consecuencias relacionadas con impuestos, de las cuales ella está totalmente inadvertida. La fatiga física crónica, implacable fue creando un impedimento serio en la constelación de la familia, especialmente con su esposo, quien no se dio cuenta de lo que sucedía. El pensó que ella "¡estaba perdiendo la cabeza!" Su madre preguntó qué podría hacerse para aliviar los problemas familiares que la estaban deteriorando rápidamente. Un ensayo sobre HEPES fue recomendado ya que los síntomas estaban, al menos en parte, relacionados con la desmielinización. Ella inició con HEPES oral, 5,000 mg al día en dosis divididas. Dentro de tres días, ella indico que la "nube" se había "disipado". Aún estaba ahí, pero sus capacidades cognitivas, especialmente en relación a eventos actuales y sus obligaciones en lograr sus objetivos, se mejoraron. Dentro de unos cuantos días más, la nube fue ascendiendo más alto, y después de un mes la "nube" se disipó. Ella continúa mostrando mejoras en una forma gratificante .

Enfermedad de Parkinson: La enfermedad de Parkinson es el 4° desorden neurodegenerativo más común de la edad, afectando a aproximadamente 1% de las personas con 65 años de edad y más grandes y 0.4% en personas de cuarenta años y más grandes. La media inicial es 57 años, pero puede empezar en la infancia y la adolescencia (Parkinson juvenil) . Existen aproximadamente 50,000 nuevos casos diagnosticados al año. Las neuronas pigmentadas de la substantia nigra, locus caeruleus, y otros grupos celulares dopaminérgicos del tallo cerebral se pierden, debido a una causa indefinida.

Sintomáticamente, en 50-80% de los pacientes, la enfermedad inicia insidiosamente con un temblor de movimiento suave en una mano que descansa a 4-8 Hz. El temblor se maximiza durante el descanso, disminuye con el movimiento, y está ausente durante el sueño; puede ser significativamente incrementado con tensión emocional y fatiga. Normalmente, las manos, brazos, y piernas son las más afectadas, en ese orden, pero la quijada, lengua, y la frente y los párpados también pueden ser afectados, mientras que la voz permanece sin afectaciones .

En muchos pacientes, la rigidez únicamente ocurre sin temblores expansivos. Mientras la rigidez progresa y los movimientos se alentan, reducen y se dificultan en iniciar, los dolores musculares y sensaciones de fatiga se incrementan significativamente. La cara se vuelve una máscara con la boca abierta y tintineo disminuido. La postura se vuelve encorvada. Los pacientes tienen dificultades para iniciar a caminar y la caminata se realiza arrastrando los pies en pasos pequeños, brazos torcidos a la cintura sin ninguna oscilación con zancada. Los pasos inadvertidamente se precipitan y el paciente puede acelerar a fin de evitar la caída (festinación) . Las caídas en varias direcciones resultan de los reflejos de postura deteriorados. El habla se vuelve hipofónica con una disartria de tartamudeo, monótona.

La depresión es común.

Levo-dopa, el precursor metabólico de la dopamina cruza la barrera de la sangre del cerebro hacia el ganglio basal en donde se descarboxila para formar dopamina, que reemplaza el neutro-transmisor deficiente. Después de 2-5 años de tratamiento con este medicamento, más del 50% de los pacientes empieza a experimentar fluctuaciones n su respuesta al levodopa. La amantadina puede aumentar los efectos de la levodopa y de los agonistas de dopamina (bromocriptina y pergolida) estimulan directamente los receptores de dopamina en el ganglio basal. La triada ominosa de los efectos colaterales de la enfermedad de los fármacos anti-Parkinson y la inactividad resultan en un grado significativo de constipación, que es implacable a pesar del alto consumo de fibra, psilio y ablandadores de materia fecal .

EJEMPLO 4 F.S. es un técnico de paisaje de 45 años de edad, quien ha tenido los síntomas del Parkinson desde sus 30 años. El historial de la familia es positivo. El ha intentado con una variedad de medicamentos contra el Parkinson, las acciones benéficas parecen desaparecer dentro de uno cuantos meses.

Su mayor queja fue la debilidad y rigidez muscular significativa que estuvo presente al grado que interfirió significativamente con sus actividades de vivero/j ardineria . El temblor en la mano únicamente estaba presente en un grado menor, pero los temblores de cabeza y los tics fueron muy prominentes al grado que se sentía con náuseas si mantenía su visión fija.

Fue medicado con 5, 000 mg de HEPES al día, en dosis divididas, y su fatiga muscular, rigidez y tics,, todos desaparecieron dentro de un periodo de tres semanas. Después de otro par de semanas, dijo que se sentía como antes de que se le diagnos icará la enfermedad y fue capaz de completar todo su servicio de césped/j ardín a los clientes, a tiempo.

EJEMPLO 5 B.S. es un hombre de 83 años de edad quien ha tenido los síntomas del Parkinson desde que tenía 75 años de edad. Fue medicado con levo-dopa con incrementos graduales a seis por día junto con dosis grandes de Mirapex y polietilenglicol para su problema de constipación. Su constipación fue realmente muy intratable con distención y protuberancia abdominal, náuseas y vómito. También muy preocupante fue su disminución al momento de comer y las mordidas de la lengua con sangrado oral. Era incapaz de permanecer sin ayuda y su caminata tambaleante favoreció los aspectos precipitados.

Debido a la relevancia de su enfermedad, fue medicado con 6, 000 mg de HEPES al día en dosis divididas, con las cuales dentro de tres días fueron obvias sus dificultadas para tragar y abrogaron su mordida de lengua. Con el tiempo, la dosis diaria de levodopa fue reducida de la dosis prescrita de 6 por día a 2 por día a una pequeña dosis del agonista de dopamina, bromocriptina, fue agregada con resultados beneficios singularmente benéficos. Su condición mejoró a tal grado que fue nuevamente capaz de conducir por sí mismo a la tienda, comprar gasolina, y comer fuera. ¡De hecho ms, y más gratificante! Fue colocado en un programa de tratamiento del intestino grueso con buenos resultados que, cuando fue requerido, fue complementado con un enema q.o.d. .Continua en monitoreo atento. Su nivel de energía ha mejorado significativamente, su máscara facial ha desaparecido por completo, y su calidad de vida fue mejorada enormemente.

Casos clínicos con base el mecanismo de acción de HEPES. Actividades analgésicas y anti-tumorales del HEPES en cáncer de Páncreas .

EJEMPLO 6 JWH, un hombre blanco de 68 años de edad, quien tuvo y operó un negocio de acondicionamiento de aire y calefacción comercial, había gozado de buena salud hasta Septiembre de 2005, cuando desarrolló los síntomas de fatiga y episodios intermitentes de dolor en el abdomen superior con referencia a través de la espalda, sugerente de un problema pancreático. El dolor no se aliviaba al pasar movimientos del intestino o cualquier otra maniobra. Fue visto por su doctor personal, quien diagnosticó diabetes mellitus tipo II. Fue puesto con medicación anti-diabética y dieta. No se efectuaron estudios adicionales relacionados al dolor abdominal, aunque eran peculiares en un paciente con diabetes. Su estado diabético estuvo bajo control satisfactorio unas cuantas semanas, pero el problema del dolor abdominal persistía.

Los dolores abdominales se incrementaron con intensidad con nuevos dolores severos en la espina torácica del medio dorso o media dorsal. A finales de Diciembre de 2005, sufrió un episodio repentino, de dolor muy intenso en el área espinal, que lo llevó a emergencias, en donde el origen de su dolor espinal fue diagnosticado como consecuencia secundaria de metastásis en huesos. Fue hospitalizado para realizarle estudios diagnósticos y se encontró que tenía un cáncer pancreático primario con metastásis al hígado, pulmones, hombros y columna espinal torácica. Fue sometido a tratamientos de radiación para las lesiones torácicas que aliviaron, a una extensión limitada, el dolor en esta área.

En una consulta con el grupo de defensores de pacientes en el Hospital de Diagnóstico Anderson en Houston, Texas, la familia fue avisada que ninguno de los protocolos de estudio actuales eran adecuados para su condición actual de cáncer del páncreas con metastásis de amplia propagación y para tal enfermedad avanzada. Se le dieron de 2-4 meses de vida. Se recomendó que fuera tratado con protocolos contra el dolor por instituciones locales en el área de Dallas-Fort Worth. Fue tratado por su médico personal, quien le medicó analgésicos opiáceos para el control del dolor.

En Febrero de 2006, su médico personal contactó a los presentes inventores en relación a la posible adición de HEPES, ya que estaba recibiendo el máximo nivel de medicación opiácea, que no estaba controlando el dolor que experimentaba el paciente. En Marzo de 2006, fue medicado con una dosis diaria del producto administrado por infusión intravenosa, mientras continuaba con su máxima medicación de analgésicos opiáceos. Después de 5 días de agregar HEPES, su dolor fue completamente controlado. Durante Abril, Mayo, y Junio de 2006, su medicación narcótica fue lentamente reducida debido a los efectos colaterales relacionados con los narcóticos (Tabla 1), con un buen control del dolor usando aproximadamente 25% de la dosis máxima de los analgésicos opiáceos .

Su calidad de vida mejoró significativamente en ese momento. En Julio de 2006, desarrolló anorexia significativa, probablemente secundaria a los altos niveles de TNF-alfa endógena (factor caquéctico) . Se recomendó dronabinol, pero fue rechazado por el paciente debido a que la medicación se deriva de la marihuana. Después, los inhibidores de fuente natural del factor caquéctico (Tabla 2) fueron recomendados, pero el paciente rechazó tomar cualquiera de estos ya que sentia que estos podían interferir con el control del dolor, el cual era aceptable. Después se le ofreció soporte nutricional parenteral, el cual fue rechazado.

Su calidad de vida fue razonablemente buena, y su condición fue tal que le permitió tomar caminatas diarias de 30 minutos en el centro comercial, fue capaz de asistir a su reunión de la preparatoria número 50 en Septiembre de 2006, asistió en Octubre de 2006, a un lote de estacionamiento VIP de la preparatoria dedicado a él, fue a bailar con su esposa a principios del 2006, así como a un juego de fútbol de la preparatoria, y celebró su cumpleaños número 69 con su familia completa.

A partir de mediados del 2006, desarrolló debilidad asociada con la pérdida continua de peso, y a finales de Noviembre tuvo que estar en cama. Continúo sufriendo de anorexia inducida por citocina (factor caquéctico/TNF^alfa) , que resultó en casi una completa inanición, con una subsiguiente muerte el 19 de Diciembre de 2006. A la vez que el certificado de muerte mencionaba que la causa de muerte era cáncer de páncreas, en realidad la causa de muerte fue la anorexia terminal, inanición, y malnutrición, con más de 29.4835 kilos (65 libras) perdidos..

La administración de HEPES, sin embargo, fue asociada con control de dolor mejorado, reducción eri la cantidad de analgésicos narcóticos opiáceos requeridos, en la eliminación de los efectos colaterales opiáceos, un efecto anti-tumoral significativo con varios meses adicionales de calidad de vida, que fueron mucho más apreciados por la constelación familiar.

Tabla 1: Efectos colaterales de los analgésicos opiáceos Sistema Sistmea Alteraciones cardiovascular Integumentario visuales Hipotensión Rubor facial Visión borrosa Hipertensión Urticaria primaria Diplopía Bradicardia Sarpullido Nistagamus Taquicardia Miosis Palpitaciones Edema pedal Sincope Sistema nervioso Sistema central musculoesquelético Agitación Rigidez muscular Sedación Movimientos Mareos musculares vértigos descoordinados Debilidad muscular Sistema Psiquis gastrointestinal Xerostomia Alteración del humor Anorexia Euforia Náusea Sueños Vómito Espasmo del tracto Sistema respiratorio biliar Respiración inducida por la droga Constipación depresión por C02 Diarrea retención que resulta en presión íleos CSF incrementada & ICP Obstrucción intestinal incrementado Niveles elevados de Disfonia enzimas en el higadc * Espasmos laríngeos Sistema genitourinario Patrones de sueño Indecisión en iniciar Insomnio 2o † ICP con el flujo urinario Efectos sistemáticos Retención urinaria Dependencia de la Efecto anti-diurético droga Libido reducido Anafilaxis Regulación de temperatura Diaforesis Enfriamientos Tabla 2: Inhibidores de fuente natural de factor caquéctico (TNF-alfa) (lista parcial ) 1. Aspirina 13. Colchicina 2. Ácido salicilico 14. Anandamida 3. Ácido docosahexaenóico 15. Morfina (DHA) 16. Resveratrol 4. Ácido eicosahenaenóico 17. iricetina (EPA) 18. Butilhidroxiacetato 5. Cuarcetin (BHA) 6. Curcumina 19. PGE2 7. Galato de 20. Hidroquinona Epigallocatequina 21. Forskolina 8. Capsaicina 22. Santamarina 9. Flavonoides cítricos 23. Tetrahidropapaveraliona 10. Narigina 24. 4-hidroxi-2-noneal 11. Epicatequina 12. Quinina Estabilización de membranas neurales . Enfermedades Neurológicas Auto-inmunes pediátricas asociadas con estreptococos (PANDAS) EJEMPLO 7 HSW es un chico de 8 años de edad referido a los presentes inventores por nuestros neurólogos pediátricos. Históricamente, a la edad de tres años, este chico joven contrajo una infección provocada por un microorganismo de estreptococo muy virulento. Requirió tres cursos de terapia antibiótica antes de que los síntomas se mitigaran, y se efectuará una recuperación aparente. Aproximadamente 6 semanas después, empezó a tener tics involuntarios que involucraban su cabeza, cuello y hombros a menudo con sacudidas de los brazos. Inicialmente, estos movimientos eran de 10-15 por día. En los siguientes tres meses, los movimientos atetóticos se incrementaron a 1,300-1,500 por día .

Los neurólogos pediatras en numerosos centros médicos fueron consultados, con diverso medicamentos prescritos, que, a lo mucho, reducían a un grado mínimo la frecuencia de los movimientos, pero que estaba acompañado por un número de efectos colaterales indeseables. Por más de los siguientes 5 años, los padres consultaron con médicos en diversos centros médicos con fama en Escandinavia, Alemania, Suiza, Israel e Inglaterra, todos sin mejora significativa. Justo antes de contactarnos, fue visto en el NIH, en donde se terminó un proceso diagnóstico muy completo, pero donde la recomendación dada a los padres fue de que se podría hacer poco o se podría esperar poco de muchos de los medicamentos disponibles en el mundo que habían intentado sin éxito.

HEPES fue otorgado cuidadosamente diariamente al joven en dosis de grado intravenosas debido a que los movimientos ateóticos presentes complicados eran 1,300-1,500. Al final de la primera semana, habiendo logrado el nivel de 70-75 mg/kg de administración HEPES, la frecuencia de movimientos ateóticos se había reducido a 10-15 por día. Al final · de la segunda semana del producto IV, hubo una reducción adicional en la atetosis con 2-3 movimientos por día.

El muchacho enseguida puede medicado con medicación oral con la misma dosis al día. Durante las siguientes tres semanas, hubo movimientos atetoides involuntarios infrecuentes activados por las circunstancias emocionales o de estrés. El producto después fue reducido gradualmente, con el chico ahora libre de tics sin ningún producto que sea consumido. Permanece discutible si habrá o no una repetición del problema, pero esperamos que la estabilización de la membrana inducida por la . porción HEPES tendrá un efecto curativo permanente. Esta respuesta al HEPES ha sido considerada por ser más milagrosa por parte de sus padres y otros miembros de la familia, su neurólogo, asi como los presentes inventores.

Síndrome de abstinencia por benzodiacepina EJEMPLO 8 MS es un hombre de 48 años de edad, quien fue inicialmente medicado con medicación de benzodiacepina para ataques de pánico que presentó a los 11. Ha estado en varias formas de medicaciones que constituyen este grupo por más de tres décadas. El dilema que existe es que a menudo la condición original para la cual se prescriben las diacepinas son consideradas como de carácter psiquiátrico. Cuando los síntomas neurológicos y de dolor parecen asociados con la abstinencia, a menudo se diagnostica mal con medicamentos adicionales que se dan para el problema. Estos medicamentos son recomendados únicamente para un tratamiento de periodo corto (4-6 semanas), pero como sucede con este paciente, el uso se extendió con los años. Las manifestaciones de dolor asociadas con la abstinencia de estas drogas se muestran en la tabla 3. Uno de los mayores síntomas de abstinencia incluyen "tics"' repetitivos de forma violenta que empeoran considerablemente con situaciones emocionales y otros factores estresantes. La ideación anormal a menudo toma la forma de pensamientos bizarros mientras el funcionamiento del superego se marca como dañina. Por ello, estos pacientes hacen cosas que bajo condiciones normales jamás contemplarían, muchísimo menos realizarían. Como resultado de estos factores, nuestro paciente perdió su negocio exitoso, sus casas, y su familia comprendida por su esposa y sus tres maravillosas hijas de 14, 11 y 7 años. Camina con un movimiento de salto asociado con los movimientos de sacudida bizarros de los brazos y el hombro. En Internet hay listas de más de 300 síntomas por abstinencia. Los presentes inventores fueron consultados por este paciente para ver si podríamos aliviar sus problemas de dolor extremo. Su examihación neurológica fue realmente extraña. Una característica prominente fue una capacidad completamente normal para dorsiflexar su pie derecho con una elevación de 10.16 cm (4+ pulgadas), pero únicamente una fracción de 2.54 cm (una pulgada) con su pie izquierdo, que también mostró flexión plantar tensa.

Inició con el HEPES mediante la ruta oral. Después de cuatro días del producto, una examinación repetida neurológica normalizó la dorsiflexión en su pie izquierdo, igual a la del pie derecho, una observación verdaderamente sorprendente. Con un producto diario en forma continua de una dosis de 75 mg/kg, ha demostrado una lenta manifestación de mejora mediante una reducción significativa en sus movimientos atetóides, modo de andar mejorado, mayor ideación contundente, y un alivio significativo de su dolor, que consistía de dolor intenso en sus quijadas y dientes, articulaciones y músculos del hombro, dolor de pecho precordial, y dolores agudos en la sien de forma bilateral. Será cercanamente monitoreado sobre su condición con un tratamiento adicional.

En los Estados Unidos se estima que hay entre 5 - 6 millones de personas con historias similares, y otros 2 millones en el Reino Unido. Si el uso de HEPES puede aliviar estos síntomas de abstinencia espantosos, probará ser una contribución significativa para calmar la angustia que estos pacientes experimentan continuamente, ya que el producto HEPES goza de una posición envidiable que no muestra efectos colaterales .

Tabla 3: Sitios del síndrome de dolor asociados con la abstinencia de benzodiacepina 1. Dolor de mandíbula 2. Dolor de articulaciones 3. Dolor de músculos 4. Dolor de espalda 5. Hinchazón de los pechos 6. Dolor quemante del cuero cabelludo, cuello y hombros 7. Dolor de orejas, frecuentemente recurrente 8. Dolores, a menudo severos 9. Dolor intenso de mandíbula 10 . Calambres y espasmos musculares 11 . Neuralgias 12 . Parestesias del cuero cabelludo 13 . Dientes muy dolorosos 14 . Dolor de pecho 15 . Dolor al respirar 16 . Dolores punzantes agudos en la sien 17 . Dolores punzantes en las muñecas 18 . Dolor tipo calambre abdominal severo .Reversión del proceso de Desmielinización Poliradiculoneuropatia por Desmielinización Inflamatoria Crónica (CIDP) La CIDP es una neuropatía auto-inmune que afecta el motor periférico y los nervios sensoriales. Los síntomas son de un adormecimiento lentamente progresivo y hormigueo que normalmente inicia en los pies, pero después se propaga a las piernas y manos. Los pacientes también se quejan de alguna debilidad, que nuevamente inicia generalmente en las extremidades bajas, pero dentro de poco se involucran las extremidades superiores también. Con una. participación adicional del sistema sensorial, otras modalidades de sensación, tal como el equilibrio, son afectadas y los pacientes se quejan de incapacidad de caminar o mantener el equilibrio en la obscuridad. Normalmente no se involucra al intestino o la vejiga. En ocasiones, los nervios craneales son involucrados y después el rango de síntomas de dificultad para deglutir a visión doble con adormecimiento que involucra la cara. Las habilidades cognitivas no son afectadas por la CIDP.

El diagnóstico de la CIDP se sospecha con un historial de neuropatía sensomotriz progresiva. La examinación física consistente con la pérdida sensorial distal en las extremidades superior e inferior, en conjunto con debilidad motriz que pueden ser más proximales que distales soportan el diagnóstico médico.

Los pacientes pueden presentar dolor, adormecimiento o debilidad. Uno de los primeros síntomas es un paciente quien tiene que usar sus manos para subir las escaleras o levantarse desde la posición de cuclillas. Algunos tienen síntomas vasomotrices como la dificultad en mantener su presión sanguínea, sensaciones de quemazón que son mal diagnosticadas como Distrofia Simpática Releja. Inclusive Síndrome del Dolor Regional Complejo es más probable que sea CIDP.

Una vez que el diagnóstico se confirma, el tratamiento con medicamentos inmunopresores puede ser iniciado. La primera línea de tratamiento permanece como inmunoglobulina de alta dosis que se infunde intravenosamente y que disminuye gradualmente con el tiempo dependiendo de la sintomatología mejorada del paciente. El uso de Ig IV se ha demostrado en numerosos estudios que mejora los síntomas de la CIDP. t EJEMPLO 9 MV es un hombre de 43 años quien se presenta con un historial de múltiples alergias, infecciones (incluyendo meningitis viral/encefalitis aséptica) , múltiples episodios de tratamientos antibióticos, etc. El describe su estado físico como sigue: "He estado seriamente enfermo desde 1991 con déficits neurológicos progresivos, que culminaron con pérdida significativa del control motriz en 1993. La condición fue mal diagnosticada como Esclerosis Múltiple con hallazgos negativos en MRI . " Inicialmente deambulaba lentamente con el uso de un bastón. En 1994 fue paralizado del cuello hacia aballo. Fue tratado con Ig en forma intravenosa y se recuperó en un periodo de semanas. Cinco meses después, experimentó un episodio similar. Esta vez la terapia Ig fue únicamente útil una semana, y fue tratado con cambios de plasma terapéutico cada dos semanas.

Recientemente ha experimentado dolores significativos en sus extremidades y el HEPES fue iniciado oralmente tanto para controlar el dolor como un posible refuerzo de cualquier defecto de mielinización, como nuestros colegas médicos en Holanda han tenido éxito significativo en invertir el proceso de desmielinización. Después de tres semanas del producto en forma diaria, su dolor ha sido completamente controlado, la debilidad en sus extremidades inferiores ya casi se ha resuelto por completo, y ha expresado que se siente mejor de lo que se sintió por varios años.

Se contempla que cualquier modalidad descrita en esta especificación puede ser implementada con respecto a cualquier método, kit, reactivo, o composición de la invención y viceversa. Además, las composiciones de la invención pueden usarse para lograr los métodos de la invención .

Será entendido que las modalidades particulares descritas en la presente se muestran como ilustración y no como limitaciones de la invención. Las características principales de esta invención pueden ser empleadas en varias modalidades sin separarse del alcance de la invención. Los expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de establecer usando no más que la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Esos equivalentes son considerados por estar dentro del alcance de esta invención y están protegidos por las reivindicaciones.

Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicadores del nivel de habilidad de los expertos en el arte que pertenece a esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan a la presente como referencia a la misma extensión como si cada publicación individual o solicitud de patente fuera especifica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia.

El uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa en conjunto con el término "que comprende" en la reivindicaciones y/o en la especificación puede significar "uno" pero también es consistente con el significado de "uno o más", "al menos uno", y "uno o más que uno". El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para referirse a "y/o" a menos que explícitamente se indique que se refiere a alternativas únicamente o las alternativas son mutuamente exclusivas, aunque la descripción soporta una definición que se refiere únicamente a alternativas "y/o". Durante esta solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la variación inherente del error para el dispositivo, el método es usado para determinar el valor, o la variación que existe entre los sujetos de estudio.

Como se usa en esta especificación y reivindicaciones, las palabras "que comprende" (y cualquier forma de comprender, tal como "comprende" y "comprenden"), "que tiene" (y cualquier forma de tener, tal como "tiene" y "tienen"), "que incluye" (y cualquier forma de incluir, tal como "incluye" e "incluyen") o "que contiene" (y cualquier forma de contener, tal como "contiene" y "contienen") son inclusivas o abiertos y no excluyen pasos de método o elementos sin recitar, adicionales.

El término "o combinaciones de los mismos" usado en la presente se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los elementos enlistados que preceden el término. Por ejemplo, "A, B, C, o combinaciones de ellos" se pretende para incluir al menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, también BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con este ejemplo, expresamente se incluyen combinaciones que contienen repeticiones de uno o más elementos o términos, tal como BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, y asi sucesivamente. El experto entenderá que normalmente no hay un limite en el número de elementos o términos en cualquier combinación, a menos de que lo contrario sea aparente del contexto.

Todas las composiciones y/o métodos descritos y reclamados en la presente pueden hacerse y ejecutarse sin una experimentación indebida en vista de la presente descripción. Mientras que las composiciones y métodos de esta invención han sido descritos en términos de modalidades preferidas, será aparente para los expertos en el arte que las variaciones pueden aplicarse a las composiciones y/o métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito en la presente sin separarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Todos esos sustitutos y modificaciones similares, aparentes para los expertos en el arte son considerados por estar dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

REFERENCIAS U.S. Patent No. 5,248,680: Zwitterionic Compounds and Their N-Halo Derivatives for Use in the Treatment of Clínica1 Conditions .

U.S. Patent No. 5,716,959: Method of Treating Diséase with Piperazine Zwitterion Compounds.

U.S. Patent Application No. 20090149464: Use of 1,4-bis (3-Aminoalkyl) Piperazine Derivatives in the Treatment of Neurodegenerative Diseases .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica para tratar síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con anti-depresivos , inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), u otros agentes neurológicos en un sujeto, caracterizada porque comprende: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos siguiendo el tratamiento con uno o más anti-depresivos, uno o más inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), u otros agentes neurológicos; y uno o más excipientes opcionales, diluyentes, agentes de liberación ¦ controlada o extendida, agentes de coloración, conservadores o cualquier combinación de los mismos.

• 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el HEPES se disuelve en agua estéril para inyección por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular.

3. La composición de confo-rmidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es administrada una vez al día en una base de peso corporal de 10-100 mg/kg.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los anti-depresivos se seleccionan del grupo que consiste de benzodiacepinas, SSRIs, inhibidores de la recaptura de la Serotonina-norepinefriña (SNRIs), antidepresivos serotonérgicos específicos y noradrenérgicos (NaSSAs) , inhibidores de la recaptura (noradrenalina) de la norepinefriña (NRIs), inhibidores de la recaptura de la Norepinefrina-dopamina (NDRIs), mejoradores de la recaptura de la serotonina selectiva (SSREs), agonistas melatonérgicos, anti-depresivos triciclicos (TCAs) , e inhibidor de oxidasa monoamina (MAOIs) .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los SSRIs comprenden citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, zimelidina o cualquier combinación de ellos.

6. Un método para tratar síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después de un tratamiento con anti-depresivos, inhibidores de serotonina selectiva (SSRI) , u otros agentes neurológicos en un sujeto humano caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra de los síntomas de abstinencia, efectos colaterales o ambos después del tratamiento con anti-depresivos , inhibidores de serotonina selectiva (SSRI), u otros agentes neurológicos; y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día en una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente .

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el anti-depresivo comprende benzodiacepinas o derivados de las mismas.

8. ' Una composición farmacéutica para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o más enfermedades por desmielinización o ambas en un sujeto, caracterizada porque comprende: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, la una o más enfermedades por desmielinización o ambas; y uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación controlada o extendida, agentes de coloración, conservantes o cualquier combinación de los mismos.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la una o más enfermedades por desmielinización comprende esclerosis múltiple, mielitis transversa, enfermedad de Devic, leucoencefalopatía multifocal progresiva, neuritis óptica, Leucodistrbfias , síndrome Guillain-Barré, enfermedad Charcot- arie-Tooth o cualquier combinación de las mismas.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la una o más enfermedades neurodegenerativas comprende Parkinson, enfermedad de Alper, Alzheimer, degeneración corticobasal de Lou Gehrig, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington por degeneración lobar frontotemporal , enfermedad de Krabbe, atrofia de sistema múltiple, esclerosis múltiple, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, atrofia muscular espinal, enfermedad Steele-Richardson-Olszewski o cualquier combinación de las mismas.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la enfermedad por desmielinización es Esclerosis Múltiple.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la enfermedad neurodegenerativa es Parkinson .

13. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el HEPES se disuelve en agua estéril para inyección por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición se administra una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición trata la una o más enfermedades por desmielinización al restaurar, reparar y/o regenerar una capa de mielina.

16. Un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o más enfermedades por desmielinización o ambas en un sujeto humano, caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra de la una o más enfermedades neurodegenerativas, tratar una o más enfermedades por desmielinización o ambos; y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente , o intramuscularmente .

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad por desmielinización es Esclerosis Múltiple.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es Parkinson .

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición trata la una o más enfermedades por desmielinización al restaurar, reparar, y/o regenerar una capa de mielina.

20. Una composición farmacéutica para tratar síntomas asociados con una o más enfermedades neurologicas, uno o más desordenes neuropsiquiátricos o ambos en un sujeto, caracterizada porque comprende: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, la una o más enfermedades por desmielinización o ambas; y uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación controlada o extendida, agentes de coloración, conservantes opcionales o cualquier combinación de los mismos.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque los uno o más desordenes neurológicos o neuropsiquiátricos comprenden parálisis cerebral, síndrome de Tourette, corea, atetosis, desorden bipolar, esquizofrenia o cualquier combinación de los mismos.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el HEPES se disuelve en agua estéril para inyección por administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la composición se administra una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg. 62

24. Un método para tratar los síntomas asociados con una o más enfermedades neurológicas, uno o más desordenes neuropsiquiátricos o ambos en un sujeto humano, caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra de los síntomas asociados con la una o más enfermedades neurológicas, los uno o más desordenes neuropsiquiátricos o ambos; y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente .

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad neurológica es parálisis cerebral, corea o atetosis.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el desorden neuropsiquiátrico es síndrome de Tourette.

27. Una composición farmacéutica para tratar el dolor asociado con un cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer incluyendo deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos en un sujeto, caracterizada porque comprende: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar el dolor asociado con el cáncer, los efectos colaterales después del tratamiento de cáncer incluyendo deficiencia cognitiva por postquimioterapia o ambos; y uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación controlada o extendida, agentes de coloración, conservantes opcionales o cualquier combinación de los mismos.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la composición se usa para tratar el dolor asociado con cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer cervical, cáncer gástrico, cáncer de hígado, melanomas, tumores cerebrales, mieloma múltiple, cáncer de próstata, y cáncer de vejiga.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la composición se usa para tratar deficiencia cognitiva por post-quimioterapia después de un tratamiento de cáncer de mama.

30. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el HEPES se disuelve en agua estéril para inyección para administración oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, peritoneal, o intramuscular.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la composición es administrada una vez al día en una base de peso corporal a 10-100 mg/kg.

32. Un método para tratar dolor asociado con un cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer incluyendo deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos en un sujeto humano, caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento en contra del dolor asociado con el cáncer, efectos colaterales después del tratamiento de cáncer incluyendo deficiencia cognitiva por post-quimioterapia o ambos; y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente .

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición se usa para el dolor asociado con un cáncer pancreático.

34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición se usa para tratar deficiencia cognitiva por post-quimioterapia después de un tratamiento de cáncer de mama.

35. Una composición farmacéutica para tratar cáncer pancreático en un sujeto, caracterizada porque comprendé: ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otro vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para tratar el cáncer pancreático; y uno o más excipientes, diluyentes, agentes de liberación controlada o extendida, agentes de coloración, conservantes opcionales o cualquier combinación de los mismos.

36. Un método para tratar cáncer pancreático en un sujeto humano, caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un sujeto en necesidad del tratamiento contra el cáncer pancreático; y administrar una composición farmacéutica que comprende ácido ?-2-hidroxi-etil-piperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) y derivados del mismo disueltos en agua estéril, tampón, salina u otros vehículos farmacéuticamente aceptables una vez al día a una dosis de 10-100 mg/kg de peso corporal, en donde la composición farmacéutica es administrada oralmente, subcutáneamente, parenteralmente, intravenosamente, peritonealmente, o intramuscularmente .