MX2012000611A - Furazanobencimidazoles como profarmacos para tratar las enfermedades neoplasicas o autoinmunologicas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (II) en donde (a) representa un residuo de benceno divalente que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono(alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior) amino, mono(alquenilo inferior) amino, di (alquenilo inferior) amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino substituido en donde los dos substituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno, el heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno, y nitro; o en donde dos substituyentes adyacentes pueden ser metilendioxi; o un residuo de piridina divalente (Z = N) que está substituido o no substituido adicionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno; R1 representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; y R2 representa un grupo seleccionado de: (b), (c) y (d); o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Description

FURAZANOBENCIMIDAZOLES COMO PROFARMACOS PARA TRATAR LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS O AUTOINMUNOLOGICAS Descripción de la Invención La invención se refiere a los profármacos de los furazanobencimidazoles substituidos, a procesos para la preparación de los mismos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los mismos opcionalmente en combinación con uno o más de los otros compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de las enfermedades neoplásicas y las enfermedades autoinmunológicas.

El cáncer es una de las causas principales de muerte en los seres humanos. Aunque una variedad de los fármacos contra las enfermedades neoplásicas han sido desarrollados y están disponibles técnicas tales como la cirugía y la terapia de radiación, existe todavía una necesidad de métodos alternativos y mejorados de tratamiento de las enfermedades neoplásicas .

Las enfermedades autoinmunológicas están asociadas con la linfoproliferación anormal como un resultado de los defectos en la terminación de la activación y el crecimiento de los linfocitos. Frecuentemente, tales enfermedades están asociadas con la inflamación, semejantes a la artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de la insulina, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y REF.226498 semejantes. El tratamiento de tales enfermedades está enfocado en los fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores los cuales en numerosos casos muestran efectos secundarios severos. Por consiguiente, existe una necesidad de fármacos alternativos con un nuevo modo de acción que muestren menos efectos secundarios.

Apoptosis es un término utilizado para describir una serie de eventos celulares que ocurren para ocasionar la muerte de la célula programada. Existen varias rutas apoptóticas, algunas de las cuales ya han sido caracterizadas, mientras que otras esperan ser discernidas. Si el balance entre la división celular y la apoptosis es alterado, pueden presentarse enfermedades amenazantes de la vida incluyendo el cáncer, enfermedades autoinmunológicas , enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.

En los años recientes, ha llegado a ser evidente que la muerte celular programada (apoptosis) es tan importante para la salud de un organismo multicelular como la división celular. Por la diferenciación y la división repetida de las células de principio a fin del desarrollo o la reparación del tejido, se generan células excedentes o aún perjudiciales. Para mantener la homeostasis del tejido estas células tienen que ser removidas o exterminadas. La interacción delicada entre el crecimiento celular y la apoptosis en un organismo es reflejado en el balance molecular complejo que determina si una célula individual padece la división, detiene el ciclo celular o lleva a cabo la muerte celular programada.

La desregulación de la proliferación celular, o la falta de una muerte celular apropiada, tienen implicaciones clínicas que varían ampliamente. Un número de enfermedades asociadas con tal desregulación involucran la hiperproliferación, la inflamación, la remodelación y la reparación del tejido. Las indicaciones familiares en esta categoría incluyen los cánceres, restenosis, hiperplasia neointimal, angiogénesis , endometriosis , trastornos linfoproliferativos , patologías relacionadas con el transplante (rechazo de injerto) , poliposis, pérdida de la función neuronal en el caso de la remodelación del tejido y semejantes. Tales células pueden perder el control regulador normal de la división celular, y también pueden fallar hasta padecer la propia muerte celular.

Como la apoptosis es inhibida o retardada en la mayoría de los tipos de enfermedades neoplásicas, proliferativas , la inducción de la apoptosis es una opción para el tratamiento del cáncer, especialmente en los tipos del cáncer que muestran una resistencia a la quimioterapia clásica, radiación e inmunoterapia (Apoptosis and Cáncer Chemotherapy, Hickman y Dive, eds . , Black ell Publishing, 1999) . También en las enfermedades y patologías relacionadas con el transplante y las de origen autoinmunológico, se pueden utilizar compuestos que inducen la apoptosis para reestablecer los procesos normales de la muerte celular y por lo tanto pueden erradicar los síntomas y podrían curar las enfermedades. Las aplicaciones adicionales de los compuestos que inducen la apoptosis pueden ser en la restenosis, es decir la acumulación de células de los músculos lisos vasculares en las paredes de las arterias, y en las infecciones persistentes provocadas por una falla para erradicar las células infectadas con virus y bacterias. Además, la apoptosis puede ser inducida o restablecida en las células epiteliales, en las células endoteliales , en las células de los músculos, y en otras que han perdido el contacto con la matriz extracelular . Estas células son potencialmente capaces de colonizar otras órganos y por lo tanto pueden desarrollarse en patologías semejantes a las neoplasias, endometriosis y semejantes.

WO2004/103994 describe compuestos de furazanobencimidazol de la fórmula (I) en donde R, R1 a R6 y X tienen ciertos significados definidos ampliamente como inductores de la apoptosis en las células del cáncer.

La referencia describe además que estos compuestos pueden ser administrados en la forma de profármacos que son desdoblados en el cuerpo humano o del animal para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) y se menciona que entre los otros tipos de amidas de profármacos, los aminoácidos que están presentes de manera natural, por ejemplo las amidas formadas a partir de la función de ácido del aminoácido y los grupos amino adecuados del compuesto de la fórmula (I), son adecuados como profármacos.

La solubilidad acuosa de los furazanobencimidazoles semejantes a aquellos ejemplificados en WO2004/103994 generalmente es baja. Este es un problema para la preparación de las composiciones farmacéuticas, especialmente las composiciones para administración parenteral. La referencia sugiere solamente de manera muy general su uso en una solución acuosa de una sal soluble en agua de los compuestos de la fórmula (I) para la administración parenteral.

Ahora se ha encontrado que las amidas seleccionadas derivadas de los furazanobencimidazoles de la fórmula (I) mencionada anteriormente, en donde R representa un grupo arilo o heteroarilo substituido por al menos un grupo amino, y un aminoácido de origen natural seleccionado de la glicina (Gly) , alanina (Ala) y lisina (Lys) exhiben una solubilidad acuosa mejorada significativamente y son segmentados in vivo hasta la amina aromática o heteroaromática, original, por lo cual actúan como profármacos. La solubilidad acuosa incrementada simplifica la preparación de las composiciones farmacéuticas y reduce la necesidad de mejorar la solubilidad de los excipientes comparado con el fármaco original. Esto es de ventaja especial puesto que estos excipientes pueden provocar efectos tóxicos indeseables (Excipient Toxicity and Safety; Weiner, Myra L.; Kotkoskie, Lois A.; Editores. (2000) , Editor: Dekker, New York, USA. Pharmacological effects of formulation vehicles: implications for cáncer chemotherapy; ten Tije, Albert J. Verweij , Jaap; Loos, Walter J. ; Sparreboom, Alex; Clinical Pharmacokinetics (2003) , 42 (7) , 665-685) .

Específicamente para el profármaco derivado de la lisina (Lys) , se observa una solubilidad incrementada muy fuertemente sobre un intervalo de pH especialmente amplio y aún a condiciones solo ligeramente ácidas. Estas propiedades de solubilidad específicas del derivado de la lisina también a valores de pH más elevados proporcionan una flexibilidad particularmente excelente en la preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables. Se ha encontrado además en estudios farmacocinéticos en ratones, que los profármacos de amida derivados de la glicina (Gly) , alanina (Ala) y lisina (Lys) proporcionan una exposición significativamente más elevada de los animales al fármaco original (expresado como el valor AUC (área bajo la curva) ) que aquellos derivados de otros aminoácidos naturales. Por ejemplo, los valores de AUC son mayores que 50 por ciento más elevados que los valores de AUC encontrados después de la administración de los profármacos de las amidas derivados de otros aminoácidos naturales muy similares, semejantes a la asparagina (Asn) , la serina (Ser) , la glutamina (Gln) o la arginina (Arg) .

Adicionalmente , se encontró que el profármaco derivado de Lys específico del Ejemplo 1 de esta solicitud es mejor tolerado, proporciona una exposición más prolongada de los tumores al fármaco y tiene una eficacia más elevada en los modelos de tumor del animal a la dosis tolerada máxima que el fármaco original correspondiente. Estos efectos sorprendentes sugieren también una eficacia más elevada de este profármaco en la terapia de las enfermedades neoplásicas y las enfermedades autoinmunológicas .

En el ensayo in vitro de la sangre entera, una amida del aminoácido derivada del grupo de amino en el anillo de furazano es convertida menos eficientemente en el fármaco original que el derivado correspondiente con la amida del aminoácido que es un substituyente del residuo R en la fórmula (I) mencionada anteriormente. Esto muestra que no todas las amidas derivadas de un grupo amino del compuesto de la fórmula (I) y un aminoácido natural son igualmente muy adecuados como profármacos .

Varios otros tipos de profármacos de amina son descritos en la literatura (por ejemplo A. L. Simplicio, J. M. Clancy, J. F . Gilmer, Molecules 2008, 13, 519-546; Prodrugs : Challenges and Rewards, [en: Biotechnol . : Pharm. Aspects, 2007; 5(Pt.2)] V. J. Stella, R. T. Borchardt, M. J. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. W. Tilley, Editores, USA. 2007, páginas 102-131, Editor: (Springer, New York, N. Y.); J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Járvinen, J. Savolainen, Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255-270) . Sin embargo, no todo profármaco potencial es convertido suficientemente en el fármaco original en cada caso, lo cual es ejemplificado con una amidina y un derivado de sulfamato de los furazanobencimidazoles , que no proporcionan niveles cuantificables en el plasma del fármaco original después de la administración en los estudios en animales. Esto subraya además el desafío para identificar los profármacos adecuados de un fármaco dado que combinan todas las propiedades requeridas .

La presente invención se refiere en consecuencia a los compuestos de la fórmula (II) HN O en donde representa un residuo de benceno divalente que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, monoalquilamino , dialquilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino substituido en donde los dos substituyentes sobre el nitrógeno forman conjuntamente el nitrógeno heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno, y nitro; o en donde dos substituyentes adyacentes pueden ser metilendioxi ; o un residuo de piridina divalente (Z = N) que está substituido o no substituido adicionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno; R1 representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; y R2 representa un grupo seleccionado de y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables .

Los furazanobencimidazoles de la fórmula (II) son profármacos con una solubilidad acuosa mejorada y son segmentados in vivo para proporcionar el fármaco original correspondiente de la fórmula (I-II) : en donde R1 y Z tienen los mismos significados que en la fórmula (II) . Los compuestos también son segmentados en los ensayos celulares y en la sangre entera.

Los furazanobencimidazoles de la fórmula (II) tienen de acuerdo con esto los mismos usos medicinales de los fármacos originales correspondientes que son descritos con detalle en WO2004/103994. En particular, los compuestos de la fórmula (II) inducen selectivamente la apoptosis en las células del cáncer y pueden ser utilizadas para el tratamiento de las enfermedades neoplásicas y autoinmunológicas . En consecuencia, la invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (II) para su uso como medicamentos. La invención se refiere además a métodos para las síntesis de tales compuestos, a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (II) , al uso de los compuestos de la fórmula (II) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades neoplásicas y autoinmunológicas, y a los métodos de tratamiento de las enfermedades neoplásicas y autoinmunológicas que utilizan tales compuestos de la fórmula (II) o de las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.

Para los propósitos de la presente solicitud, el prefijo "inferior" denota un radical que tiene desde 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente desde 1 hasta incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión son ya sea lineales o ramificados con una ramificación única o con ramificaciones múltiples.

En donde la forma plural es utilizada para los compuestos, las sales, y semejantes, esto se entiende que también significa un solo compuesto, sal, o semejante.

Los dobles enlaces en principio pueden tener la configuración E o Z. Los compuestos de esta invención pueden existir por lo tanto como mezclas isoméricas o isómeros únicos. Si no está especificado, ambas formas isoméricas están propuestas.

Cualquier átomo de carbono asimétrico no indicado en la fórmula (II) que tiene una configuración específica, puede estar presente en la configuración (R) , (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S) . Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como estereoisómeros puros-enantiómeros .

La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula (II) .

El alquilo inferior tiene preferentemente 1 a 4 átomos de carbono y es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. Preferentemente el alquilo inferior es metilo o etilo.

El cicloalquilo tiene preferentemente 3 a 7 átomos del anillo, y puede estar substituido o no substituido, por ejemplo por alquilo inferior o alcoxi inferior. El cicloalquilo es, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, o metilciclopentilo.

Arilo significa un grupo aromático de anillo fusionado mono o bicíclico con 5 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, o también un anillo fusionado bicíclico parcialmente saturado que comprende un grupo fenilo, tal como indanilo, dihidro o tetrahidronaftilo. representa un residuo de benceno divalente y comprende substituyentes adicionales, estos son preferentemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, metilendioxi , halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o halógeno, más preferentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, metilendioxi, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o halógeno.

El residuo de benceno divalente es preferentemente el 1, 4-fenileno.

El heteroarilo representa un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y es mono o bicíclico. El heteroarilo monocíclico incluye grupos de heteroarilo de 5 o 6 elementos que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, azufre y oxígeno. El heteroarilo bicíclico incluye grupos de heteroarilo de anillo fusionado de 9 o 10 elementos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, derivados benzo fusionados de tales grupos de heteroarilos monocíclicos, tales como indolilo, bencimidazolilo o benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o purinilo.

Si representa un grupo de piridina divalente y comprende substituyentes adicionales, estos son preferentemente de alquilo inferior, de alcoxi inferior, de alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno, más preferentemente alcoxi inferior, amino o halógeno.

Preferentemente, el grupo de piridina divalente es un grupo de la fórmula Heterociclilo designa preferentemente un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-10 átomos que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, los cuales, a menos que se especifique de otra manera, pueden ser carbono o nitrógeno enlazados, en donde un átomo de nitrógeno del anillo puede estar substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior y acilo, y un átomo de carbono del anillo puede estar substituido por alquilo inferior, amino-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, alcoxi inferior, hidroxi u oxo. Los ejemplos del heterociclilo son pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo y tetrahidropiranilo .

Acilo designa, por ejemplo, alquilcarbonilo inferior, ciclohexilcarbonilo, arilcarbonilo, aril-aquilcarbonilo inferior, o heteroarilcarbonilo. El acilo es preferentemente alquilcarbonilo inferior, en particular propionilo o acetilo.

Hidroxi-alquilo inferior es preferentemente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo .

Ciano-alquilo inferior designa preferentemente cianometilo y cianoetilo.

Halo-alquilo inferior es preferentemente fluoro-alquilo inferior, especialmente tri luorometilo, 3,3,3-trifluoroetilo o pentafluoroetilo.

El halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo.

Alcoxi inferior es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi, o terc-butiloxi .

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales están formadas, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferentemente con los ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de la fórmula (II) con un átomo de nitrógeno básico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como el ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético,, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2, 3, o 4 -metil-bencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como el ácido ascórbico.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar las sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres son empleados (en donde sean aplicables en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y estas por' lo tanto son preferidas .

En vista de la relación estrecha entre los compuestos novedosos en la forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas como compuestos intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres aquí anteriormente y aquí posteriormente se va a entender como la referencia también a las sales correspondientes, tales como apropiadas y oportunas.

Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser utilizados de la misma manera que los fármacos originales correspondientes. Por lo tanto, la invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (II) , como se definieron aquí anteriormente para su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, una patología relacionada con el transplante y/o una enfermedad degenerativa, en particular para el tratamiento de una enfermedad neoplásica sólida.

Los compuestos de la fórmula (II) de acuerdo con la invención, muestran una eficacia terapéutica especialmente contra las enfermedades neoplásicas y las enfermedades autoinmunológicas . En particular, los compuestos de la invención son activos contra las malignidades, por ejemplo, los neoplasmas epiteliales, neoplasmas de células escamosas, neoplasmas de las células básales, papilomas de las células de transición y carcinomas, adenomas y adenocarcinomas , neoplasmas de los anejos y los apéndices de la piel, neoplasmas mucoepidermoides, neoplasmas quisticos, neoplasmas mucinosos y serosos, neoplasmas ductales, lobulares y modulares, neoplasmas de las células acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas gonadales especializados, paragangliomas y tumores del glomus, nevus y melanomas, tumores de los tejidos blandos y sarcomas, neoplasmas fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos, neoplasmas miomatosos, neoplasmas estromales y mezclados complejos, neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas semejantes a los sinoviales, neoplasmas mesoteliales , neoplasmas de las células germinales, neoplasmas trofoblásticos , mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos, tumores de las células gigantes, tumores misceláneos de los huesos, tumores odontogénicos , gliomas, neoplasmas neuroepiteliomatosos , meningiomas, tumores del recubrimiento de los nervios, tumores de las células granulares y sarcomas de la parte blanda alveolar, linfornas de Hodgkin y no de Hodgkin, otros neoplasmas linforreticulares , tumores de las células del plasma, tumores de los mastocitos, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias, trastornos mieloproliferativos misceláneos, trastornos linfoproliferativos, y síndromes mielodisplásicos .

En particular, un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la invención muestra una eficacia terapéutica especialmente contra las enfermedades neoplásicas sólidas, por ejemplo neoplasmas epiteliales, neoplasmas de las células escamosas, neoplasmas de las células básales, papilomas de las células de transición y carcinomas, adenomas y adenocarcinomas, neoplasmas de los apéndices de los anejos y de la piel, neoplasmas mucoepidermoides , neoplasmas quísticos, neoplasmas mucinosos y serosos, neoplasmas ductales, lobulares y medulares, neoplasmas de las células acinares, neoplasmas epiteliales complejos, neoplasmas gonadales especializados, paragangliomas y tumores del glomus, nevus y melanomas, tumores del tejido blando y sarcomas, neoplasmas fibromatosos, neoplasmas mixomatosos, neoplasmas lipomatosos, neoplasmas miomatosos, neoplasmas estromales y mezclados complejos, neoplasmas fibroepiteliales, neoplasmas semejantes a los sinoviales, neoplasmas mesoteliales , neoplasmas de las células germinales, neoplasmas trofoblásticos, mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasmas óseos y condromatosos , tumores de las células gigantes, tumores misceláneos de los huesos, tumores odontogénicos, gliomas, neoplasmas neuroepiteliomatosos, meningiomas, tumores del recubrimiento de los nervios, tumores de las células granulares y sarcomas de la parte blanda alveolar.

Los compuestos de la invención de manera semejante son activos contra las enfermedades autoinmunológicas , por ejemplo contra el lupus eritematoso cutáneo sistémico, discoide o subagudo, artritis reumatoide, síndrome antifosfolípidos , CREST, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad del tejido conectivo mezclado (Síndrome de Sharp) , síndrome de Reiter, artritis juvenil, enfermedad por aglutininas frías, crioglobulinemia mezclada esencial, fiebre reumática, espondilitis anquilosante, poliartritis crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, síndrome de Guillan-Barré, dermatomiositis/polimiositis, anemia hemolítica autoinmunológica, púrpura trombocitopénica, neutropenia, diabetes mellitus del tipo I, tiroiditis (incluyendo la enfermedad de Hashimoto y de Grave) , la enfermedad de Addison, el síndrome poliglandular, pénfigo (vulgar, foliar, sebáceo y vegetante) , penfigoide huloso y cicatricial, penfigoide gestacional, epidermólisis hulosa adquirida, enfermedad de IgA lineal, liquen escleroso y atrófico, morbus Duhring, psoriasis vulgar, gutatta, psoriasis pustular generalizada y pustular localizada, vitíligo, alopecia areata, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunológica, todas las formas de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar (síndrome de Goodpasture) , nefropatía de IgA, anemia perniciosa y gastritis autoinmunológica, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo colitis ulcerosa y morbus de Chron) , enfermedad de Behcet, enfermedad Celiaca-Esprúe, uveitis autoinmunológica, miocarditis autoinmunológica, orquitis granulomatosa, aspermatogénesis sin orquitis, fibrosis pulmonar idiopática y secundaria, enfermedades inflamatorias con una posibilidad de patogénesis autoinmunológica, tales como pioderma gangrensosum, liquen ruber, sarcoidosis (incluyendo del tipo de Lófgren y cutáneo/subcutáneo) , granuloma anular, reacción inmunológica del tipo I y del tipo IV alérgica, asma bronquial, polinosis, dermatitis atópica, por contacto y ambiental, vasculitis de los vasos grandes (de células gigantes y arteritis de Takayasu) , vasculitis de los vasos de tamaño intermedio (poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki) , vasculitis de los vasos pequeños (granulomatosis de egener, síndrome de Churg Strauss, polangiitis microscópica, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis crioglobulinémica esencial, angiitis leucoclástica cutánea) , síndromes de hipersensibilidad, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) , enfermedades debidas a los efectos secundarios de los fármacos, todas las formas de los efectos cutáneos, específicos para los órganos y sistémicos debidos a las formas de reacción autoinmunológica del tipo I-IV (clasificación de Coombs) , patologías relacionadas con el transplante, tales como enfermedad de injerto contra huésped y de huésped contra injerto, aguda y crónica, que involucra todos los órganos (piel, corazón, riñon, médula ósea, ojos, hígado, bazo, pulmón, músculos, sistema nervioso central y periférico, tejido conectivo, huesos, sangre y vasos linfáticos, sistema genitourinario, oídos, cartílagos, sistema linfático primario y secundario incluyendo de la médula ósea, nodos linfáticos, timo, tracto gastro-intestinal, incluyendo de la oro-faringe, esófago, estómago, intestino delgado, el colon, y el recto, incluyendo las partes de los órganos mencionados anteriormente descendiendo hasta el nivel de una sola célula y subestructuras, por ejemplo, las células básales) .

Un compuesto de la fórmula (II) puede ser administrado solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, la terapia combinada posible que toma la forma de combinaciones fijas, o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos que son utilizados por etapas o provistos independientemente entre sí, o la administración combinada de las combinaciones fijas y uno o más de los otros agentes terapéuticos. Un compuesto de la fórmula (II) puede ser administrado, de manera extra o adicional, especialmente para la terapia contra los tumores en combinación con la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o aún la terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo. Se prefiere particularmente el uso de los compuestos de la fórmula (II) en combinación con radioterapia.

Los agentes terapéuticos para las posibles combinaciones son especialmente uno o más compuestos citoestáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccionados del grupo que comprende la indarrubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfano, o un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de la proteína cinasa, especialmente de la proteína cinasa de serina/treonina, tal como la cinasa C de la proteína, o la proteína cinasa de la tirosina, tal como tirosina cinasa del receptor del factor del crecimiento epidérmico, una citocina, un regulador del crecimiento negativo, tal como TGF-ß o IF -ß, un inhibidor de la aromatasa, un agente citoestático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio de SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de Bcl-2 y moduladores de los miembros de la familia Bcl-2 tales como las proteínas solamente de Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 y BH3.

Un compuesto de acuerdo con la invención no solamente es para el manejo (profiláctico y preferentemente terapéutico) de los seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de los animales útiles comercialmente, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o los conejillos de indias. Tal compuesto también puede ser utilizado como una referencia estándar para permitir una comparación con otros compuestos.

La Figura 1 muestra una comparación de la actividad antitumoral del profármaco de lisina de acuerdo con el Ejemplo 1 y el fármaco original correspondiente en los xenoinjertos del cáncer colorrectal SW480 después de la aplicación intravenosa una vez por semana.

La Figura 2 muestra una comparación de la actividad antitumoral de los compuestos en los xenoinjertos del cáncer colorrectal SW480 después de una aplicación intravenosa 3 veces por semana .

Con los grupos de los compuestos preferidos de la fórmula (II) mencionados aquí posteriormente, las definiciones de los substituyentes de las definiciones generales mencionadas aquí anteriormente pueden ser utilizadas razonablemente, por ejemplo, para reemplazar las definiciones más generales con las definiciones más específicas o especialmente con las definiciones caracterizadas como las que son preferidas.

Una modalidad específica de la invención son los compuestos de la fórmula (II) como tales, es decir, que no están en la forma de una sal. Se ha encontrado especialmente que la forma de la sal no es requerida para proporcionar una solubilidad suficiente de los compuestos en el medio acuoso.

Este es particularmente el caso con el compuesto de la fórmula (II) en donde R2 representa el grupo de la fórmula I H2N ^ NH2 Estos compuestos ya son muy solubles en el medio acuoso que tiene un pH entre 6.5 y 5.

Se prefieren los compuestos de la fórmula (II) en donde el grupo representa el 1,4-fenileno o un grupo de la fórmula Otro grupo preferido de los compuestos de la fórmula (II) son aquellos en donde R1 representa hidrógeno o ciano-alquilo inferior, en particular cianoetilo.

Una selección preferida especialmente, adicional, de los compuestos de la fórmula (II) son los compuestos de las fórmulas especialmente los compuestos de las fórmulas Es aún más preferido el compuesto que tiene fórmula <¾.N y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, una sal de clorhidrato.

Los compuestos de la invención pueden ser preparados por los procesos que son conocidos per se, en particular, un proceso, en donde un compuesto de la fórmula (I-II) HN en donde R1 y Z son como se definieron para la fórmula (II) y en donde el grupo puede ser substituido opcionalmente de manera adicional por uno o dos substituyentes adicionales como se definieron anteriormente o un derivado de tal compuesto que comprende grupos funcionales en la forma protegida, o una sal del mismo es (1) acilado con una aminoácido de la fórmula (III) O R 11 (III) en donde R se selecciona de hidrógeno (Gly) ; metilo (Ala) y aminobutilo protegido (Lys) y R11 es un grupo protector de amino adecuado, y (2) cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido del compuesto resultante son removidos para dar un compuesto de la fórmula (II) y, si así se desea, (3) el compuesto de la fórmula (II) es convertido en una sal como se describió anteriormente, o una sal de un compuesto de la fórmula (II) se convierte en el compuesto libre correspondiente de la fórmula (II) o en otra sal, y/o una mezcla de los compuestos del producto isomérico es separada en isómeros individuales.

La acilación de un compuesto de la fórmula (I-II) con un aminoácido de la fórmula (III) es efectuada de una manera conocida per se, usualmente en la presencia de un solvente aprótico, polar o dipolar, adecuado, con enfriamiento o calentamiento cuando sea requerido, por ejemplo en un intervalo de temperatura desde aproximadamente menos 80 °C hasta aproximadamente mas 150 °C, más preferentemente desde menos 30 °C hasta mas 120 °C, especialmente en un intervalo desde alrededor de aproximadamente 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Opcionalmente , se agrega una base adecuada, particularmente una base aromática semejante a la piridina o colidina o una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una sal básica inorgánica, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio .

La acilación puede ser efectuada bajo las condiciones utilizadas para la formación de la amida conocidas per se en las química de los péptidos, por ejemplo con agentes de activación para el grupo carboxi, tales como las carbodiimidas semejantes a N, 1 -dietil- , N, ' -dipropil- , N, ' -diisopropil- , N, ' -diciclohexilcarbodiimida y el clorhidrato de N- (3-dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , o con agentes tales como , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de 0- (7-aza-benzotriazol-l-il) -?,?,?' -?' -tetrametil-uronio (HATU) , tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l-(2H) -piridil) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (TPTU) , opcionalmente en la presencia de bases, catalizadores o co-reactivos adecuados. El grupo carboxi también puede ser activado como el halogenuro de acilo, preferentemente como el cloruro de acilo, por ejemplo por la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o como una anhídrido simétrico o asimétrico, por ejemplo por la reacción con los formiatos de halógeno semejantes al cloroformiato de etilo, opcionalmente en la presencia de las bases, catalizadores o co-reactivos adecuados .

Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi o amino, están o necesitan ser protegidos en un compuesto de la fórmula (I-II) o (III) , a causa de que los mismos no deben tomar parte en al reacción, estos son grupos protectores tales como los que son aplicados usualmente en la síntesis de las amidas semejantes, en particular compuestos de péptidos, cefalosporinas , penicilinas, derivados de ácidos nucleicos y azúcares, que' ya son conocidos por aquellos personas expertas. Los grupos protectores adecuados para los grupos de amino son por ejemplo el carbamato de t-butilo, el carbamato de bencilo o el carbamato de 9-fluoroenilraetilo .

Los grupos protectores ya pueden estar presentes en los precursores y deben proteger los grupos funcionales relacionados contra las reacciones secundarias indeseables, tales como las alquilaciones, acetilaciones , eterificaciones, esterificaciones , oxidaciones, solvólisis, y reacciones semejantes. Es una característica de los grupos protectores que puedan conducir fácilmente por sí mismos, es decir, sin reacciones secundarias indeseables, a la remoción, típicamente por solvólisis, la reducción, la fotolisis o también por la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que las mismas no estén presentes en los productos finales. Los especialistas ya saben, o pueden establecer fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y aquí posteriormente.

La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de remoción son descritas por ejemplo en los libros de referencia estándar para la síntesis de los péptidos y los libros especiales sobre grupos protectores tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry) , Houben-Weyl, 4ta. edición, Volumen 1511, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en T. W. Greene, G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2006.

En las etapas del proceso, adicionales, llevadas a cabo cuando se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar presentes en una forma no protegida o pueden ser protegidos por ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados aquí anteriormente bajo "grupos protectores". Los grupos protectores son removidos entonces total o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos allí.

Las sales de un compuesto de la fórmula (II) con un grupo formador de una sal pueden ser preparados de una manera conocida per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula (II) pueden ser obtenidos por consiguiente por el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.

Las sales pueden ser convertidas usualmente a los compuestos libres, por ejemplo para las sales de adición ácida por el tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, carbonatos ácidos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.

Se debe enfatizar que las reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo también pueden ser llevadas a cabo al nivel de los compuestos intermedios apropiados .

Todas las etapas del proceso descritas aquí pueden ser llevadas a cabo bajo las condiciones de la reacción conocidas, preferentemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, preferentemente de tal modo que sean inertes con respecto a los reactivos utilizados y capaces de disolver éstos, en la presencia o ausencia de los catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en forma H+, dependiendo del tipo de la reacción y/o de los reactivos a una temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo desde (menos 100 °C) hasta aproximadamente 190 °C, preferentemente desde aproximadamente (menos 80 °C) hasta aproximadamente 150 °C, por ejemplo a (menos 80 °C) hasta 60 °C, a (menos 20) hasta 40 °C, a temperatura ambiente, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde bajo la presión apropiada, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.

Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos formadores de una sal. Las sales pueden estar presentes también durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no sea alterada por estas.

En todas las etapas de la reacción, las mezclas isoméricas que están presentes pueden ser separadas en sus isómeros individuales, por ejemplo diasteréomeros o enantiómeros , o en cualesquiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diastereméricas .

En la modalidad preferida, los compuestos¦ de la fórmula (II) son preparados de acuerdo con o en analogía con los procesos y las etapas del proceso descritas en los Ej emplos .

Los compuestos de la fórmula (II) , incluyendo sus sales, también pueden estar en la forma de hidratos o solvatos .

Las materias primas de las fórmulas (I-II) y (III) ya son conocidas y están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser sintetizadas en analogía con o de acuerdo con los métodos que ya son conocidos en el arte. La manufactura de los compuestos de la fórmula (I-II) se describe por ejemplo en O2004/103994 y puede ser efectuada por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción general: Los compuestos de la fórmula (II) también pueden ser fabricados como es mostrado para los profármacos de lisina-amida correspondientes en el siguiente esquema de reacción, en donde "Cbz" significa benciloxicarbonilo: R1 / Este proceso puede ser utilizado no solamente para la fabricación de los compuestos de la presente fórmula (II) sino que puede ser utilizado ventajosamente también para la fabricación de amidas del profármaco de los compuestos de la fórmula (I) como se definió en 02004/103994 con un aminoácido que está presente de manera natural en general, por ejemplo las amidas de los profármacos de los compuestos de la fórmula (I-II) como se definieron anteriormente con los aminoácidos, es decir, con la glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutamínico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metonina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptóf no, tirosina o valina por ejemplo.

Por lo tanto, la invención también se refiere a un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula (II-G) : o una sal del mismo, que comprende las etapas : (a) hacer reaccionar una compuesto de la fórmula con un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula: 0 1-10 U— Aminoácido protegido en la presencia de un agente de activación y opcionalmente en la presencia de bases, catalizadores o co-reactivos adecuados, preferentemente en la presencia del hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) y la 2 , 4 , 6-colidina para dar el compuesto de la fórmula: Aminoácido protegido (b) hacer reaccionar el producto de la Etapa (a) con un agente de bromación semejante al bromo o el bromuro cúprico, preferentemente el bromuro cúprico para dar el compuesto de bromo de la fórmula: N— u— Aminoácido protegido (c) hacer reaccionar el compuesto de bromo obtenido en la Etapa (b) con un compuesto de la fórmula: R1 / HN N N'U H En la presencia de una base, por ejemplo carbonato potasio, para dar el compuesto de la fórmula: (d) remover cualesquiera grupos protectores que están presentes en la forma del grupo de "Aminoácido protegido" para dar el compuesto de la fórmula (II-G) y, opcionalmente, (e) convertir el compuesto de la fórmula (II-G) a una sal del mismo, en tales fórmulas R1 y tienen uno de los significados descritos aquí anteriormente, R2"G es un grupo de la fórmula — Aminoácido "Aminoácido" representa un residuo derivado de un alfa-aminoácido natural por la remoción del grupo carboxilo desde el átomo de alfa-carbono del aminoácido, y "Aminoácido protegido" significa el mismo aminoácido que "aminoácido", los grupos de amino primarios y si se requiere también otros grupos funcionales del aminoácido que sin embargo están protegidos por un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados ya son conocidos por aquellos expertos en el arte y son descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis." Tercera Edición por Theodora W. Greene y Peter G. M. uts . John iley & Sons, New York. 1999. xxi + 779 pp. 16 x 24 cm. ISBN 0-471-16019-9.

La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (II) como el componente activo o ingrediente activo y que puede ser utilizado especialmente como un medicamento, en particular en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente .

Las composiciones para administración enteral, tales como la administración nasal, bucal, rectal o, especialmente oral, o para administración parenteral, tal como la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a los animales de sangre caliente, especialmente los seres humanos, son preferidas especialmente. Las composiciones comprenden el ingrediente activo, preferentemente junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que va a ser tratada y de las especies, su edad, peso, y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de administración.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en un método para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo de un ser humano o animal, en particular en un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, la patología relacionada con los transplantes y/o una enfermedad degenerativa, especialmente aquellas mencionadas aquí anteriormente .

La invención también se refiere al proceso y al uso de los compuestos de la fórmula (II) para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (II) o las sales del mismo como un componente activo farmacéuticamente.

La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (II) en los sistemas de depósito para el suministro de los fármacos locales tales como los polímeros biodegradables .

Una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o especialmente terapéutico de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, una patología relacionada con el transplante y/o una enfermedad degenerativa, de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un mamífero que requiere tal tratamiento, que comprende un compuesto de la fórmula (II) como el ingrediente activo en una cantidad que es activa profilácticamente o especialmente de manera terapéutica contra las enfermedades, es preferido de manera semejante.

Las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 95% del ingrediente activo. Las formas de la administración de una sola dosis preferentemente comprenden desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo y las formas que no son del tipo de una sola dosis preferentemente comprenden desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampollas, viales, supositorios, o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tintes, lápices para labios, gotas, soluciones de rociado, dispersiones, etc. Los ejemplos son las cápsulas que contienen desde aproximadamente 0.01 g hasta aproximadamente 1.0 g del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son preparadas de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización convencionales.

Se proporciona una preferencia específica al uso de las soluciones del ingrediente activo, especialmente las soluciones acuosas, en particular las soluciones acuosas isotónicas las cuales, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo el manitol, se pueden componer antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionadores, solubilizantes , sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores y son preparados por una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de disolución y liofilización convencionales. Las soluciones o suspensiones pueden comprender agentes que incrementan la viscosidad, típicamente carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatinas, o también solubilizadores , por ejemplo Tween 80F mono-oleato de (polioxietileno (20) sorbitan) .

La manufactura de las preparaciones inyectables es llevada a cabo usualmente bajo condiciones estériles, como el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.

Los portadores adecuados son especialmente rellenadores , tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilen glicol, o derivados de los mismos.

Los núcleos de la tableta pueden ser provistos con recubrimientos, opcionalmente entéricos, adecuados, por medio del uso de, ínter alia, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuadas, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de las preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa . Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de las tabletas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras que consisten de gelatina, y también cápsulas selladas, blandas, que consisten de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo mezclados con rellenadores , tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o agentes antifricción, tales como el talco o el estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizadores. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo está disuelto o suspendido preferentemente en excipientes líquidos adecuados, tales como los aceites grasos, aceite de parafina o polietilen glicoles líquidos o ásteres de ácidos grasos de etileno o de propilen glicol, a los cuales también se pueden agregar estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo del éster de ácido graso de polioxietileno sorbitan.

Las composiciones f rmacéuticas adecuadas para administración oral son, por ejemplo supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y una base del supositorio. Las bases de los supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilen glicoles o alcanoles más elevados.

Para administración parenteral, las soluciones acuosas de un ingrediente activo en una forma soluble en agua, por ejemplo una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección acuosas que contienen las substancias para el incremento de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores, son especialmente adecuados. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también pueden estar en la forma de un liofilizado y se pueden convertir en una solución antes de la administración parenteral por la adición de solventes adecuados .

Las soluciones tales como las que son utilizadas, por ejemplo, para la administración parenteral, también pueden ser empleadas como soluciones de infusión.

Los conservadores preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como el ácido ascórbico, o los microbicidas, tales como el ácido sórbico o el ácido benzoico .

La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, una patología relacionada con el transplante y/o una enfermedad degenerativa, que comprende administrar un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y los símbolos tienen los significados como se definieron anteriormente para la fórmula (II) , en una cantidad efectiva contra la enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento. Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser administrados como tales o especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente o terapéuticamente, preferentemente en una cantidad efectiva contra las enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada es desde aproximadamente 0.01 g hasta aproximadamente 5 g, preferentemente desde aproximadamente 0.05 g hasta aproximadamente 1.5 g, de un compuesto de la presente invención.

La presente invención se refiere especialmente también al uso de un compuesto de la fórmula (II) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, especialmente un compuesto de la fórmula (II) que se dice que va a ser preferida, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como o en la forma de una formulación farmacéutica con al menos un portador farmacéuticamente aceptable para un manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente, en particular una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, la patología relacionada con los transplantes y/o una enfermedad degenerativa.

La cantidad, composición, y preparación preferidas de las dosis de las formulaciones farmacéuticas (medicinas) que van a ser utilizadas en cada uno de tales casos son como se describen anteriormente.

Los siguiente Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance.

Ejemplos Abreviaturas: Cbz = benciloxicarbonilo, DIPEA = N,N-diisopropil-N-etilamina, DMAP = N, -dimetilaminopiridina, DMF = ?,?-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, eq = equivalente, ESI = ionización por electrorrociado, HATU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, THF = tetrahidrofurano .

Todos los reactivos y solventes son de calidad comercial y son utilizados sin una purificación adicional a menos que se señale de otra manera.

Las temperaturas reportadas son temperaturas del baño externo a menos que se señale de otra manera. Los espectros de masa (ESI-MS) son registrados sobre un espectrómetro de Waters Micromass ZQ, un espectrómetro Quadrupole MS de Varian 1200L o un espectrómetro de LC/MSD Agileant 1100. Los espectros de RMN son obtenidos con un espectrómetro de 400 MHz de Bruker Avance o un espectrómetro de 400 MHz de Varian Mercury Plus utilizando DMSO-D6, CDC13/ acetona-d6, CD3OD, D20 como el solvente. Los desplazamientos químicos (d) son expresados en ppm.

Ejemplo 1 (A) Síntesis del 3- (4-{l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -1H-benzoimidazol -2 - il} - furazan-3 - ilamino) -propionitrilo Ester bencílico del ácido (4 -acetil- fenil) -carbámico A una solución agitada de 10 g de 4-aminoacetofenona (74 mmol, 1 eq.) en una mezcla de 60 mi de agua y 100 mi de dioxano a 0 °C, se agregan 12.43 g de NaHC03 (148 mmol, 2 eq.) y 15.3 g del cloroformiato de bencilo (85 mmol, 1.15 eq, pureza de 95 %) . La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentra bajo presión reducida para remover el dioxano. La suspensión es diluida con 70 mi de agua y 150 mi de acetato de etilo. Las fases se separan y la capa orgánica se lava con 2 x 50 mi de salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar 19.5 g del producto como un sólido .

MS (ESI+) : 270 [M+H] .

XK RMN (400 MHz DMSO-dJ ppm: 10.18 (s, 1H) , 7.92-7.89 (m, 2H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.46-7.33 (m, 5H) , 5.18 (s, 2H) , 2.51 (s, 3H) .

Ester bencílico del ácido [4- (2-bromo-acetil) -fenil] -carbámico Una mezcla de 18.5 g del éster bencílico del ácido (4-acetil-fenil) -carbámico (95 %, 65.3 mmol, 1 eq.) y 30.7 g de CuBr2 (138 mmol, 2.1 eq.) en 740 mi de etanol se calienta a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el residuo se lava con 2000 mi de acetato de etilo. Los filtrados combinados ácidos (pH < 1) de etanol y acetato de etilo son combinados hasta pH 5 por la adición de una solución de NaOH 1 N acuosa. Luego se agregan 200 mi de agua. La fase orgánica se separa, se lava con 3 x 200 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar 23.78 g del producto sin refinar como un sólido, que es utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

MS (ESI+) : 348 + 350 [M+H] .

XH RM (400 MHz DMSO-d6J ppm: 10.26 (s, 1H) , 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.65-7.59 (m, 2H) , 7.46-7.34 (m, 5H) , 5.19 (s, 2H) , 4.84 (s, 2H) . (lH-Benzoimidazol-2-il) - idroxiimino-acetonitrilo A una solución agitada enfriada con hielo de 10 g del 2-benciimidazolilacetonitrilo (63.6 mmol, 1 eq.) én 50 mi de ácido acético glacial se agrega por goteo una solución de 4.83 g de nitrito de sodio (70 mmol, 1,1 eq.) disuelto en una cantidad mínima de agua (10 mi) . Cuando la adición es completa, la mezcla de la reacción se deja que se agite a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado formado en el curso de la reacción es filtrado y lavado con 2 x 20 mi de agua fría y 2 x 30 mi de éter dietílico para proporcionar 11.8 g del producto como un sólido amarillo claro.

MS (ESI+) : 187 [M+H] .

?H RMN (400 MHz DMSO-dJ ppm: 14.44 (amplio, 1H) , 13.15 (s, 1H) , 7.80 - 7.20 (m, 4H) . 4- (lH-Benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina /N H2N OV N-OH - íU^r yo H H A una solución agitada enfriada con hielo de 13.2 g del clorhidrato de hidroxilamina (190 mmol, 3 eq.) en 20 mi de agua, se agregan lentamente 15.3 g de hidróxido de potasio (27.2 mmol, 4.3 eq.). Luego se agregan 60 mi de diglima (éter dimetílico de dietlien glicol) y 11.8 g del (1H-benzoimidazol-2-il) -hidroxiimino-acetonitrilo (63.4 mmol, 1 eq.) . El baño de hielo se retira, y la mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 8 h (temperatura del baño 170 °C) . Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción es filtrada y el residuo se lava con agua para dar la primera cosecha del producto deseado (6.2 g) . El filtrado se trata con 150 mi de agua. La suspensión resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar una segunda cosecha del producto (2.17 g) . Ambas cosechas son combinadas y utilizadas en la siguiente etapa.

MS (ESI+) : 202 [M+H] .

¾ RMN (400 MHz D SO-d6J ppm: 13.7 (amplio, 1H) , 7.78 (amplio, 2H) , 7.35-7.32 (m, 2H) , 6.84 (s, 2H) . 3- [4- (lH-Benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamino] -propionitrilo CN A una solución agitada, enfriada con hielo de 18.2 g de la 4- (lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (90.5 mmol, 1 eq.) en 240 mi de piridina se agregan 30 mi de la solución de metóxido de sodio (al 30 % en MeOH) (163 mmol, 1.8 eq.) y subsiguientemente 6 mi de acrilonitrilo (90.5 mmol, 1 eq.). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, antes de que sea concentrada bajo presión reducida. El residuo se suspende en 250 mi de agua y se extrae con 4 x 400 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con 2 x 500 mi de salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto sin refinar se disuelve en aproximadamente 1000 mi de acetato de etilo a reflujo. Luego se agregan 1700 mi de n-hexano a la solución. La mezcla turbia resultante se deja que repose a temperatura ambiente toda la noche y el precipitado formado se filtra para proporcionar 11.1 g del producto como un sólido amarillo claro. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida y el residuo se suspende en 100 mi de una mezcla 1/1 de n-hexano/acetato de etilo. La suspensión se filtra para proporcionar 4.7 g adicionales del producto.

MS (ESI+) : 255 [M+H] . lH RMN (400 MHz DMS0-d6j ppm: 13.75 (amplio, 1H) , 7.81 (amplio, 1H) , 7.61 (amplio, 1H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H, J=6 Hz) , 3.68 (c, 2H, J=6 Hz) , 2.94 (t, 2H, J=6 Hz) .

Ester bencílico del ácido [4- (2-{2- [4- (2 -ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il}-acetil) -fenil] -carbámico CN \ A una solución agitada del 11.1 g del 3-[4-(lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamino] -propionitrilo (95 %, 41.5 mmol, 1 eq.) en 90 mi de N, N-dimetilformamida se agregan 7.84 g de carbonato de potasio (56.8 mmol, 1.3 eq.), seguido por 23.25 g del éster bencílico del ácido [4-(2-bromo-acetil) -fenil] -carbámico (75 %, 50.1 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de la reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Luego se agregan 700 mi de agua y la suspensión resultante se extrae con 3 x 800 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para dar el producto sin refinar como un sólido café oscuro. Este producto sin refinar se suspende en 150 mi de una mezcla de acetato de etilo/metanol 2/1. La filtración proporciona 12.63 g del producto deseado como un polvo café claro.

MS (ESI+) : 522 [M+H] .

XH RM (400 MHz DMSO-dJ ppm: 10.33 (s, 1H) , 8.09 (d, 2H, J=9 Hz) , 7.91-7.82 (m, 2H) , 7.71 (d, 2H, J=9 Hz) , 7.50-7.36 (m, 8H) , 6.33 (S, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.70-3.65 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H, ^=6.5 Hz) . 3- (4-{l- [2- (4-Amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2 -il} - furazan-3 - ilamino) -propionitrilo CN A una suspensión de 6.4 g del éster bencílico del ácido [4- (2- {2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenil] -carbámico (12.3 mmol, 1 eq. ) en una mezcla de 700 mi de acetato de etilo y 500 mi de metanol se agregan 1.3 g de paladio al 10 % sobre carbón. La mezcla de la reacción se agita durante 3 h bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente. Luego se filtra la misma a través de celite y se concentra bajo presión reducida para dar el producto sin refinar como un sólido amarillo claro, que es suspendido en 60 mi de una mezcla de acetato de etilo/etanol 7/5. La filtración proporciona 3.5 g del producto deseado como un sólido color blanco mate. El filtrado se concentra y el residuo se trata como anteriormente con 5 mi de la mezcla de acetato de etilo/metanol 7/5. La filtración proporciona 0.45 g de una segunda cosecha del producto.

MS (ESI+) : 388 [M+H] .

XH RMN (400 Hz DMSO-d6j ppm: 7.89-7.87 (m, 1H) , 7.83-7.77 (m, 3H) , 7.47 (t, 1H, J=6 Hz), 7.42-7.38 (m, 2H) , 6.67-6.65 (m, 2H) , 6.28 (s, 2H) , 6.19 (s, 2H) , 3.70-3.66 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) .

(B) Preparación de la [4- (2-{2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3 -il] -benzoimidazol- 1-il} -acetil) -fenil] -amida del ácido S-2 , 6-diamino-hexanoico Procedimiento 1 Ester bencílico del ácido S-{5-benciloxicarbonilamino-5- [4-(2-{2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-1-il}-acetil) -fenilcarbamoil] -pentil} -carbámico CN Método A A una solución de 1.926 g de N, N-di-Z-L-lisina (4.65 mmol; 1.2 eq.) en 10 mi de N, -dimetilformamida seca a 0 "C se agregan 0.862 g de la 4 -metilmorfolina (8.52 mmol; 0.937 mi; 2.2 eq.) y 0.572 g de cloroformiato de etilo (5.27 mmol; 0.503 mi; 1.36 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante 10 minutos. Luego se agrega una solución de 1.5 g de 3-(4-{l- [2- (4 -amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo (3.87 mmol; 1 eq.) en 10 de N, -dimetilformamida seca y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La conversión no es completa, por lo tanto se agregan otros 0.385 g de N, -di-Z-L-lisina (0.93 mmol; 0.24 eq.) en una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida y 0.172 g de 4 -metilmorfolina (1.7 mmol; 0.187 mi; 0.44 eq. ) y 0.114 g de cloroformiato de etilo (1.05 mmol; 0.1 mi; 0.27 eq.) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Luego la mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se lava con una mezcla de diclorometano y éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida para proporcionar 2.38 g del producto como un sólido de color blanco mate.

MS (ESI+) : 784.5 [M+H] .

^-RMN (DMSO-dJ ppm: 10.5 (s, 1H) , 8.12 (d, J"=8.8 Hz, 2H) , 7.91-7.84 (m, 4H) , 7.66 (d, J=7.5 Hz , 1H) , 7.48-7.26 (m, 14H) , 6.35 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 3.69 (c, J=6.5 Hz , 2H) , 3.01-2.94 (m, 4H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.50-1.25 (m, 4H) .

Método B Se disuelven 3.73 g de la N, N-di-Z-L-lisina (9.9 mmol; 1.2 eq.), 1.82 g de la 2 , 3 , 5-colidina (15 mmol; 1.95 mi; 2 eq.) y 5.7 g de HATU (15 mmol; 2 eq. ) en 50 mi de N,N-dimetilformamida seca y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego se agrega una solución de 2.9 g del 3- (4- {l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -1H-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo (7.5 mmol; 1 eq. ) en 30 mi de N, -dimetilformamida y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días . Se agregan otros 0.37 g de la N, N-di-Z-L-lisina (0.9 mmol; 0.12 eq.) y la mezcla se agita durante un día a temperatura ambiente. Se agregan otros 0.74 g de N, -di-Z-L-lisina (1.8 mmol; 0.24 eq.) , 0.36 g de 2 , 3, 5-colidina (3 mmol; 0.39 mi; 0.4 eq.) y 1.14 g de HATU (3 mmol; 0.4 eq.) y la mezcla de la reacción se agita durante un día a temperatura ambiente.

Luego la mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, una solución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se lava con una mezcla de ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 1/2/2 y subsiguientemente con una mezcla de diclorometano/éter diisopropílico 1/1. Luego se seca bajo presión reducida para proporcionar 4.26 g del producto como un sólido de color blanco mate . [4- (2-{2- [4- (2 -ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il}-acetil) -fenil-amida del ácido 3-2 , 6-diamino-hexanoico y su sal de clorhidrato (Ejemplo 1) Una solución de 4,77 g del éster bencílico del ácido S- { 5-benciloxicarbonilamino-5 - [4- (2-{2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenilcarbamoil] -pentil } -carbámico (6.09 mmol; 1 eq.) en una mezcla de 200 mi de THF, 50 mi de metanol y 3.5 mi de ácido clorhídrico 2 N se trata con 0.129 g de Pd/C (10 %) y la mezcla resultante se agita durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) . Luego el catalizador es removido por filtración y los solventes son removidos bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía con un gel de MCI con agua/acetonitrilo 3/1 como el eluyente para proporcionar el producto deseado.

Conversión en la sal de clorhidrato: El producto se disuelve en una mezcla de 50 mi de dioxano y 20 mi de metanol y se trata con 4 mi de una solución 4 M de HC1 en dioxano. Luego los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se lava con una mezcla de diclorometano y éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida para proporcionar 1.59 g del producto como un sólido de color blanco mate.

MS (ES+) : 516.4 [M+H] . 1H-RMN (DMSO-d6 ppm: 11.6 (s, 1H) , 8.51 (s, 3H) , 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.97-7.85 (ra, 7H) , 7.45-7.39 (m, 3H) , 6.36 (s, 2H) , 4.19-4.17 (m, 1H) , 3.69 (c, J=6.3 Hz, 2H) , 2.95 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 2.81-2.79 (m, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.65-1.61 (m, 2H) , 1.50-1.46 (m, 2H) .

Procedimiento II HN CN CbzN Ester bencílico del ácido S- [5-4-acetil-fenilcarbamoil) -5· benciloxicarbonilamino-pentil] -carbámico En un recipiente de 250 mi equipado con un agitador magnético, se disuelven 5.0 g de la N-N' -dibenciloxicarbonil-L-lisina (12.06 mmol, 1.0 eq.), 9.17 g de HATU (24.13 mmol, 2.0 eq.) y 2.19 g de 2 , 4 , 6-colidina (18.10 mmol, 1.5 eq.) en 70 mi de N, -dimetilformamida, luego se agregan 1.96 g de la 4-aminoacetofenona (14.48 mmol, 1.2 eq.). La mezcla amarilla clara se agita a 10 °C durante 18 h. La mezcla de la reacción se diluye con 40 mi de una solución de NH4C1 acuosa saturada. El precipitado blanco es filtrado y la torta del filtro se lava completamente con agua y éter isopropílico para dar 5.3 g del producto deseado como un sólido.

MS (ESI+) : 532.3 [M+H] .

^-R N (400 MHz DMS0-d6j ppm: 10.34 (s, 1H) , 7.90 (d, .7=8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.33-7.30 (m, 10H) , 7.20 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 1.71-1.27 (m, 6H) .

Ester bencílico del ácido 5-{5-Benciloxicarbonilamino-5- [4- (2-bromo-acetil) -fenilcarbamoil] -pentil}-carbámico En un recipiente de 100 mi equipado con un agitador magnético, 0.5 g del éster bencílico del ácido S- [5-4-acetil-fenilcarbamoil) -5-benciloxicarbonilamino-pentil] -carbámico (0.94 mmol, 1.0 eq.) se disuelven en 15 mi de cloroformo y 15 mi de acetato de etilo, luego se agregan 0.53 g de [ bromuro cúprico (2.35 mmol, 2.5 eq. ) al recipiente. La mezcla verde oscuro se agita a 78 °C durante 6 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 40 mi de diclorometano y se filtra. El filtrado se lava con 20 mi de agua y las fases se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar el producto sin refinar, que se purifica por recristalización a partir de 3 mi de tolueno para proporcionar 350 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro.

^-RMN (400 MHz DMS0-d6J ppm: 10.39 (s, 1H) , 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.73 (d, J=8.0 Hz , 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.39-7.20 (m, 10H) , 7.13 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 1.62-1.28 (m, 6H) .

Ester bencílico del ácido S-{5-Benciloxicarbonilartiino-5- [4- (2-{2- [4- (2 -ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-1-il}-acetil) -fenilcarbamoil] -pentil}-carbámico CN HN \ En un recipiente de 50 mi equipado con un agitador magnético, se agregan 1.3 g del éster bencílico del ácido S-{5-benciloxicarbonilamino-5- [4- (2-bromo-acetil) -fenilcarbamoil] -pentil Jcarbámico (2.13 mmol, 1.0 eq.) y 569 mg del 3- [4- (lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamino] ropionitrilo (2.24 mmol, 1.05 eq.) se disuelve en 20 mi de ?,?-dimetilformamida, luego se agregan 441 mg de carbonato de potasio (3.19 mmol, 1.5 eq.) al recipiente a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Luego se diluye con 20 mi de una solución de NH4C1 acuosa saturada. El precipitado resultante se filtra y se lava completamente con agua y metanol para dar 1.3 g del producto deseado como un sólido amarillo claro.

Los siguientes compuestos son preparados en analogía con los métodos descritos anteriormente ya sea como una base libre o la sal del clorhidrato: Estructura RMN MS (ESI+) Ejemplo 2 XH-RMN (DMSO-dJ ppm: 8.11 459.2 { Alaniña (d, 2H, J=9 Hz) , 7.92-7.84 [ +H] HN (m, 4H) , 7.48-7.38 (m, 3H) , Invención 6.35 (s, 2H) , 3.69 (c, 2H, \í=^N N'u J=6.5 Hz) , 3.49 (c, 1H, J=7 Hz) , 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 1.25 (d, 3H, J=7 Hz) . \ 0 Estructura RMN MS (ESI+) Ejemplo 3 1H-RMN (DMSO-d6 ppm : 11.14 445.3 { Sal de HC1 de (s, 1H) , 8.25 (s, 3H) , 8.15 [M+H] ) (d, 2H, J=8.5 Hz) 7.92-7.84 HN Glicina (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 3H) , Invención 6.37 (s, 2H) , 3.92-3.87 (m, \^^N ?'? 2H) , 3.68 (C, 2H J= 6.5 Hz) , 0== 2.95 (t, 2H, J= 6.5 Hz) . \ 0 H NH2 Ejemplo 4 1H-RMN (DMS0-d6> ppm: 11.26 574.4 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.39 Sal de HC1 de [M+H] HN (s, 2H) , 8.15 (d, 2H, J=8.5 triptófano Hz) 7.92-7.84 (m, 4H) , 7.72 \^· N-° Comparación (d, 1H, J=7.8 Hz) 7.48-7.34 o¾ (m, 4H) , 7.28 (s, 1H) , 7.10 (t, 1 H, J=7.6) , 6.99 (t. 1H, J=7.5) , 6.36 (s, 2H) , H \ T^- Hj 4.35-4.27 (m, 1H) , 3.72-3.67 (m, 2H) , 3.50-3.30 (m, 2H) , 2.96 (t, 2H, J=6.5 Hz) .

Ejemplo 5 XH-RMN (DMSO-dJ ppm: 11.28 535.4 { Sal de HC1 de (s 1H) , 8.48 (s amplio, 3H) , [M+H] > HN 8.14 (d, 2H J=8.8 Hz) 7.92- fenilalanina 7.82 (m, 4H) , 7.48-7.38 (m, Comparación 3H) , 7.34 (s, 3H) , 7.34-7.26 (m, 2H) , 6.35 (s, 2H) , 4.36 (s amplio, 1 H) , 3.67 (c, 2H, J=6.5 Hz) 3.28-3.13 (m, H \ 2H) , 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) . o Estructura RMN MS (ESI+) Ejemplo 6 1H-RMN (DMSO-dJ ppm: 11.66 525.4 Sal de HC1 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.70 [M+H] (s amplio, 3H) , 8.16 (d, 2H, histidina J=8.5 Hz) 7.96-7.85 (m, 4H) , Comparación 7.59 (s, 1H) , 7.48-7.40 (m, 3H) , 6.36 (s, 2H) , 4.60-4.57 (m 1 H) , 3.69 (c, 2H, J=6.5 Hz) , 3.48-3.32 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) .

Ejemplo 7 1H-RMN (DMSO-dJ ppm: 11.07 502.4 Sal de HC1 (s, 1H) , 8.34 (s amplio, [M+H] 3H) , 8.16 (d, 2H, J=8.5 Hz) , asparagina 7.92-7.85 (m, 4H) , 7.75 (s, Comparación 1H) , 7.48-7.40 (m, 3H) , 7.31 (S, 1H) , 6.36 (S, 2H) , 4.35- 4.29 (m, 1 H) , 3.69 (c, 2H, J= 6.5 Hz) , 2.95 (t, 2H, J= 6.5 Hz) , 2.92-2.73 (m, 2H) .

Ejemplo 8 1H-RMN (DMSO-dJ ppm: 11.28 516.4 Sal de HC1 (s, 1H) , 8.45 (s amplio, [M+H] 3H) , 8.18 (d, 2H, J=8.8 Hz) , glutamina 7.92-7.85 (m, 4H) , 7.51-7.40 Comparación (m, 4H) , 6.37 (s, 2H) , 4.16- 4.09 (m, 1 H) , 3.69 (c, 2H, J=6.5 Hz), 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 2.34-2.28 (m, 2H) , 2.13-2.07 (m, 2H) .

Estructura RMN MS (ESI+) Ejemplo 9 1H-RMN (DMSQ-d6) ppm: 11.56 544.3 Sal de HC1 (s, 1H) , 8.49 (s amplio, [M+H] 3H) , 8.16 (d, 2H, .7=8.5 Hz) , HN arginina 7.97-7.81 (m, 5H) , 7.47-7.38 Comparación (m, 4H) , 6.36 (s, 2H) , 4.25- .19 (m, 1H) , 3.68 (c, 2H, J=6.5 Hz) , 3.25-3.15 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H, J"=6.5 Hz) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 2H) .

?,? Ejemplo 10 1H-RMN (DMSO-d6 ppm: 11.18 475.4 Sal de HC1 (s, 1H) , 8.35 (s amplio, 2- [M+H] 3H) , 8.14 (d, 2H, J= 8.5 Hz) serina 7.91-7.84 (m, 4H) , 7.47-7.39 Comparación (m, 3H) , 6.36 (s, 2H) , 4.15- 4.11 (m, 1H) , 3.97-3.87 (m, 2H) , 3.68 (c, 2H, J= 6.5 Hz), 2.95 (t, 2H, J= 6.3 Hz) .

Ejemplo 11 lH-RMN (DMSO-dJ ppm: 8.11 501.2 Leucina (d, 2H, J=8.9 Hz) , 7.92-7.84 [M+H] (m, 4H) , 7.46-7.39 (m, 3H) , Comparación 6.35 (S, 2H) , 3.69 (c, 2H, J=6.4 Hz) , 3.40 (m, 1H) 2.95 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 1.79 (m, 1H) , 1.51 (m, 1H) , 1.37 (m, 1H) 0.92 (m, 6H) .

Ejemplo 12 Ester terc-butílico del ácido [ (4-{2- [2- (4-amino-£urazan-3-il) benzoimidazol-l-il] -acetil}-fenilcarbamoil) -metil] -carbámico A una solución agitada de 0.06 g de N-BOC-glicina (CAS 4530-20-5) (0.34 mmol; 1.2 eq.) en 1 mi de ?,?' -dimetilformamida se agregan 0.16 g del hexafluorofosfato del 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.43 mmol, 1.5 eq.) y 0.1 mi de trietilamina (0.71 mmol; 2.5 eq.) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 0.5 h a temperatura ambiente, es agregada una solución de 0.1 g de 2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -1- (4-amino-fenil) -etanona (CAS 798577-83-0) (0.28 mmol; 1 eq. ) en 1 mi de ?,?' -dimetilformamida. La solución de la reacción es agitada toda la noche a temperatura ambiente. Luego, se agrega una solución de 0.03 g de N-BOC-glicina (0.17 mmol; 0.6 eq.) que contiene 0.08 g del hexafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU) (0.22 mmol; 0.75 eq.) y se agregan 0.05 mi de trietilamina (0.35 mmol; 1.25 eq.) en 0.5 mi de ?,?'-dimetilformamida a la solución de la reacción a temperatura ambiente. La misma mezcla es agregada nuevamente después de 24 h adicionales y 8 h adicionales. La mezcla de la reacción se agita entonces adicionalmente durante 64 h (tiempo de reacción total 120 h) . La mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo (10 mi) y luego se lava con agua (10 mi) , una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (10 mi) , salmuera (2 x 5 mi) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad para dar el producto sin refinar.

El producto sin refinar se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano = 1/1 hasta 4/1) . El material obtenido es recristalizado a partir de diclorometano para dar 0.085 g del producto deseado como un polvo blanco.

MS (ESI+) : 492.4 [ +H] .

XH- MN (DMSO-deJ ppm: 10.40 (s, 1H) , 8.12 (d,J=8.8 Hz, 2H) , 7.88 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7;82 (d, J=8.8 Hz; 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.11 (t, J=6.0 Hz) , 7.00 (s, 2H) , 6.33 (s, 2H) , 3.79 (d, J=6 Hz, 2H) , 1.41 (S, 9H) .

Sal de clorhidrato de la 2-amino-N- (4-{2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il}-acetil}-fenil) -acetamida A una solución agitada de 0.45 g del éster terc-butílico del ácido [ (4-{2- [2- (4-amino-furazan-3-il) -benzoimidazol-l-il] -acetil} -fenilcarbamoil) -metil] -carbámico (0.09 mmol; 1 eq.) en 0.5 mi de 1,4-dioxano se agregan por goteo 0.11 mi de una solución de HC1 4 M en 1,4-dioxano (0.44 mmol; 5 eq. ) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se agregan 5 mi de éter diisopropílico y la suspensión resultante se filtra, se lava con éter diisopropílico (2 x 2 mi) y se seca bajo presión reducida para dar 0.04 g del material sin refinar. El sólido sin refinar se somete a cromatografía en una columna con gel de MCI eluyendo con una mezcla de agua/acetonitrilo (85/15 hasta 70/30) que contiene 0.05 % de HC1, para dar 0.014 g del producto deseado como un polvo anaranjado.

MS (ESI+) : 392.4 [M+H] .

'?-?? (DMSO-d6; ppm: 11.21 (s, 1H) , 8.29 (s amp., 3H) , 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.88 (d, J=8.8 Hz , 2H) , 7.84 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.1-6.9 (m, 2H) , 6.36 (s, 2H) , 3.95 (m, 2H) .

Ejemplo 13 (Comparación) 4- [1- (2-Trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan- 3 - ilamina A una suspensión agitada de 0.5 g de la 4-(lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilamina (CAS 332026-86-5) (2.49 mmol; 1.0 eq.) en 15 mi de tetrahidrofurano seco enfriado a 0 °C se agregan en porciones 0.075 g de hidruro de sodio (2.98 mmol; 1.2 eq.). Después de agitación durante 10 minutos a 0-5 °C, la solución clara resultante es tratada con 0.54 mi del cloruro de 2-(trimetilsilil) etoximetilo (2.91 mmol; 1.17 eq.). La solución de la reacción se agita durante 0.5 h a 0-5 °C y luego se diluye con 30 mi de acetato de etilo. La solución se lava con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo aceitoso se tritura en éter diisopropílico (10 mi) y el solvente se remueve bajo presión reducida para dar 0.78 g del producto deseado como un sólido de color blanco mate .

MS (ESI+) : 332.4 [M+H] .

^-RM (DMSO-dJ ppm: 8.01 (m, 2H) , 7.65-7.53 (m, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 6.22 (s, 2H) , 3.72 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 0.96 (t, J = 8.0 H, 2H) , 0.01 (s, 9H) .

Ester bencílico del ácido ({4- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilcarbamoil}-metil) -carbámico A una suspensión agitada de 1.42 g de N-Z-glicina (CAS 1138-80-3) (6.65 mmol; 2.9 eq.) en 4 mi de diclorometano se agregan por goteo 1.23 mi de la l-cloro-N,N-2-trimetil-l-propenilamina (9.17 mmol; 4 eq.) a temperatura ambiente. La solución clara resultante es agitada durante 1 h y luego se concentra a sequedad para dar el cloruro ácido correspondiente como un aceite incoloro. En un tubo sellado, una solución agitada de 0.8 g de la 4 - [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilamina (2.29 mmol; 1.0 eq.) en 10 mi de tetrahidrofurano enfriado a 0-5 °C se trata en porciones con 0.29 g de hidruro de sodio (11.5 mmol; 5 eq.) y luego con una solución del cloruro ácido preparado recientemente en 5 mi de tetrahidrofurano. Al final de la adición, el baño de hielo se remueve y la tapa es fijada. La solución se calienta a 70 °C y se agita durante 21 h a esta temperatura. La mezcla de la reacción se deja enfriar descendentemente hasta temperatura ambiente y luego se diluye con 40 mi de acetato de etilo. Se agrega agua cuidadosamente (30 mi) y las dos capas son separadas. La fase orgánica se lava con salmuera (2 x 20 mi) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar el producto sin refinar. El producto sin refinar es purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano = 5/95 hasta 55/45) para dar 0.57 g del producto deseado como un sólido blanco.

MS (ESI+ ) : 523.4 [M+H] .

^-RMN (D SO-d6J ppm: 11.76 (s, 1H) , 8.29 (t,J=5.6 Hz, 1H) , 7.89 (d,J"=8.2Hz, 2H) , 7.78 (d, J"=8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.29 (m, 5H) , 6.08 (S, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 4.02 (J=5.6 Hz, 2H) , 3.59 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 0.84 (t, J"=8.0 Hz, 2H) , 0.01 (s, 9H) .

Ester bencílico del ácido { [4- (lH-Benzoimidazol-2 -il) -furazan-3-ilcarbamoil] -metil}-carbámico Se agregan en porciones 0.55 g de éster bencílico del ácido ( {4- [1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-2-il] -furazan-3-ilcarbamoil} -metil) -carbámico (1.00 mmol; 1 eq.) a 2.75 mi del ácido trifluoroacético (35.3 mmol; 35 eq. ) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1 h y luego se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 3 mi de THF. Luego, se agregan 2 mi de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 8 %. La mezcla bifásica resultante se calienta a 50 °C y se agita vigorosamente durante 1.5 h. Luego, la mezcla se diluye con 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de agua y se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (5 mi) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 0.4 g del producto deseado como un sólido blanco.

MS (ESI+) : 393.3 [M+H] .

XH-RM (DMSO-dJ ppm: 11.65 (s, 1H) , 8.26 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38-7.30 (m, 7H) , 5.10 (s, 2H) , 4.04 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

Ester bencílico del ácido [4 - (2 - {2 - [4 - (2 -benciloxicarbonil-acetilamino) -furazan-3 -il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenil] -carbámico A una solución agitada de 0.4 g del éster bencílico del ácido { [4- (lH-benzoimidazol-2-il) -furazan-3-ilcarbamoil] -metil } -carbámico (0.97 mmol, 1 eq.) en 6 mi de ?,?'-dimetilformamida se agregan 0.2 g de carbonato de potasio (1.4 mmol; 1.45 eq.) a temperatura ambiente seguido por la adición de 0.41 g del éster bencílico del ácido [4-(2-bromo-acetil) -fenil] -carbámico (CAS 157014-41-0) (1.16 mmol; 1.2 eq. ) . La mezcla de la reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluye con 20 mi de acetato de etilo. La solución se lava con agua (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Luego se disuelve el residuo en acetato de etilo caliente (2 mi) y la solución se coloca en un baño de hielo. Después de 0.5 h, la suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo frío (1 mi) para dar 0.2 g del producto deseado como un polvo blanco.

MS (ESI+) : 660.5 [M+H] .

^?-??? (DMSO-dJ ppm: 11.80 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 8.34 (t, J=4.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.80 (m, 2H) , 7.73 (d, .7=8.0 Hz, 2H) , 7.50-7.32 (m, 12H) , 6.38 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 4.06 (d, J=4.6 Hz, 2H) .

Sal de clorhidrato de 2-amino-N- (4-{l- [2- ( -amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il}-furazan-3-il) -acetamida Una mezcla de 0.2 g del éster bencílico del ácido [4- (2- {2- [4- (2-benciloxicarbonil-acetilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenil] -carbámico (0.29 mmol; 1 eq.) en 2 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de metanol que contiene 0.19 mi de una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0.86 mmol; 3 eq.) y 0.046 g de Pd/C al 10 % (0.04 mmol; 0.14 eq.) se agita durante 7 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Luego se filtra la mezcla y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se suspende en 2 mi de una mezcla de diclorometano/éter diisopropílico (1/1, v/v) y la suspensión se filtra. El sólido se lava con 2 mi de éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida para dar el producto sin refinar. El sólido se purifica por cromatografía en columna con gel de MCI (eluyente agua/acetonitrilo = 75/25 hasta 65/35, que contiene 0.1 % de HCl) para dar 0.02 g del producto deseado como un polvo café claro. MS (ESI+) : 392.3 [M+H] .

^-RM (DMSO-dJ ppm: 11.29 (s, 1H) , 8.46 (s amp. , 3H) , 7.95-7.83 (m, 4H) , 7.41 (m, 2H) , 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.22 (s, 2H) , 4.23 (m, 2H) .

Ejemplo 14 (Comparación) N' - [4- (2-{2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-1-il}-acetil) -fenil] -N,N-dimetil-formamidina CN CN HN HN NH2 Una solución de 0.05 mi de N, -diisopropiletilamina en 1 mi de N, -dimetilformamida se agrega lentamente a una solución de 116 mg (0.3 mmol) del 3- (4- {l- [2- (4 -amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo y 459 mg (0.3 mmol) de oxicloruro fosforoso en 3 mi de N, N-dimetilformamida a -10 °C. Después de la adición, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante tres días. Luego, se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla de la reacción se extrae con diclorometano . Se forma un precipitado en la fase de diclorometano. Este precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y diclorometano, y se seca bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetonitrilo y la solución se agrega a una solución 2 N de hidróxido de sodio en agua a 0 °C. El valor del pH resultante está arriba de 11. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado formado es recolectado por filtración, se lava con agua y acetonitrilo, y se seca bajo presión reducida para proporcionar 89 mg del producto deseado.

MS (ESI+) : 443.2 [M+H] .

^-RMN (DMSO-dJ ppm: 8.00-7.97 (m, 3H) , 7.91-7.83 (m, 2H) , 7.49-7.38 (m, 3H) , 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.32 (s, 2H) , 3.69 (c, J=6.5 Hz, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95 (t, J= 6.5 Hz, 2H) .

Ejemplo 15 (Comparación) Sal sódica del ácido [4- (2-{2- [4- (2 -ciano-etilamino) 3-il] -benzoimidazol-l-il}-acetil) -fenil] -sulfámico Se agregan por goteo 50 µ? (0.75 mmol) del ácido clorosulfónico a 603 µ? (7.5 mmol) de piridina bajo enfriamiento en un baño de hielo/etanol . Después de la agitación de la mezcla durante 1 h, se agregan 116 mg (0.3 mmol) del 3- (4- {l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -1H-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo disuelto en una pequeña cantidad de piridina y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega una solución de hidróxido de sodio 1 N hasta que se alcanza el pH 10. Luego, la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con agua y el producto sólido (143 mg) es obtenido por centrifugación, seguido por lavado con agua y se seca bajo presión reducida.

MS (ESI+) : 468.1 [M+H] . 1H-RMN (DMSO-d6j ppm: 8.89 (s, 1H) , 7.90-7.81 (m, 4H) , 7.49-7.37 (m, 3H) , 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 3.69 (c, J= 6.5 Hz, 2H) , 2.95 (t, J=6.5 Hz, 2H) .

Métodos para probar los compuestos de la invención Determinación de la estabilidad cinética Los compuestos, provistos como soluciones madre 20 mM o 10 mM en 100 % de DMSO, se diluyen 1:40 en un amortiguador acuoso a una concentración de 0.5 mM o 0.25 mM, respectivamente, con DMSO residual al 2.5 %. El amortiguador de pH 6.5 consiste del ácido 3 - (N-morfolino) -2-hidroxipropanosulfónico 0.05 M (MOPSO) ajustado al pH objetivo con NaOH. Los amortiguadores a pH 5 y pH 3 son preparados a partir de los concentrados disponibles comercialmente (Titrisol®, Merck) . Las muestras son incubadas entonces a temperatura ambiente durante 6 horas con agitación suave seguido por filtración al vacio a través de una placa de DV MultiScreen (membrana de PVDF hidrofílica de Dürapore, tamaño del poro de 0.65 pm, Millipore) . Los filtrados son ajustados al 20 % de acetonitrilo y se analizan por espectroscopia UV para obtener la absorción máxima y la longitud de onda correspondiente. La concentración del compuesto en el filtrado se calcula con base en la parte lineal de una curva estándar construida utilizando 3 a 5 concentraciones conocidas de cada muestra en un amortiguador acuoso complementado con acetonitrilo al 20 %.

Todos los profármacos derivados de aminoácidos mostraron una solubilidad acuosa mejorada comparada con el fármaco original. La solubilidad más elevada es obtenida a pH 3 para todos los fármacos. A pH 5 y pH 6.5, el profármaco de lisina muestra la solubilidad más elevada.

Ej emplo pH C eff (µ?) Fármaco original de 3- (4-{l- [2- (4- 6.5 < 10 amino-fenil) -2-oxo-etil] -1H- 5.0 < 10 benzoimidazol-2-il} -furazan-3- 3.0 < 10 ilamino) -propionitrilo Leu 6.5 20 Ejemplo 11 5.0 37 Comparación 3.0 189 Ala 6.5 91 Ejemplo 2 5.0 55 3.0 > 200 Gly 6.5 106 Ejemplo 3 5.0 71 3.0 > 200 Lys 6.5 190 Ejemplo 1 5.0 > 200 3.0 > 200 Estudios farmacocinéticos in vivo: Los compuestos son evaluados in vivo después de la administración intravenosa a los ratones de NMRI machos utilizando el método de selección de Vena saphena.

Una dosis de 1 mg/kg del compuesto es administrada i. v. como un bolo (5 mg/kg). Las muestras de la sangre en serie (40 µ?) son extraídas después de la perforación de la vena saphena y se colectan en un tubo capilar recubierto con heparina sódica de dos ratones por instante del tiempo a la pre-dosis, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la administración intravenosa.

Las muestras de sangre son pesadas y la sangre es apagada en 300 µ? de una solución de detención que consiste de acetonitrilo/agua (80:20) y un estándar interno.

Las concentraciones de la sangre del compuesto (profármaco) y su fármaco original son determinadas utilizando el análisis de LC-MS/MS con un límite de cuantificación de 4 a 40 ng/ml .

Cálculo del área bajo la curva Las concentraciones en el plasma/sangre aritméticas promedio son calculadas utilizando BLQ (abajo del límite de cuantificación) - valor de cero si es necesario.

El área bajo la curva de la concentración UCinfiv promedio ¿e ia glucosa-tiempo para una aplicación [ng * h/ml] ¿e iv normalizada promedio (1 mg/kg) desde el tiempo cero hasta el tiempo de muestreo final con una concentración arriba del límite de cuantificación .

La AUCinfiv promedio es calculada de acuerdo con la regla trapezoidal lineal.

En un estudio los ratones son tratados intravenosamente con los profármacos de acuerdo con · la invención, seguido por la determinación de la concentración en la sangre del fármaco. Para comparación, los profármacos de amida semejantes basados en otros aminoácidos naturales también son probados .

El valor de AUC es una medida para la exposición total de los animales al fármaco.

Se encontró que los profármacos derivados de lisina, glicina y alanina proporcionan valores de AUC al menos 50 % más elevados del fármaco original que los profármacos comparativos basado en los aminoácidos naturales relacionados más estrechamente químicamente. Este incremento remarcable en la exposición al fármaco original después de la administración de los profármacos de acuerdo con la invención es muy sorprendente e inesperado.

Aminoácido del profármaco AUC del fármaco original, el 3- (4- {l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] - lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3- ilamino) -propionitrilo [ng h/ml] Lys (invención) Ejemplo 1 1090 Ala (invención) Ejemplo 2 1044 Gly (invención) Ejemplo 3 1000 Trp (comparación) Ejemplo 4 276 Phe (comparación) Ejemplo 5 445 His (comparación) Ejemplo 6 598 Asn (comparación) Ejemplo 7 455 Aminoácido del profármaco AUC del fármaco original, el 3- (4- {l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] - lH-benzoimidazol-2-il}-furazan-3- ilamino) -propionitrilo [ng h/ml] Gln (comparación) Ejemplo 8 552 Arg (comparación) Ejemplo 9 660 Ser (comparación) Ejemplo 10 425 Leu (comparación) Ejemplo 11 680 Después de la administración intravenosa del Ejemplo 14 y del Ejemplo 15 a los ratones, no se detectaron niveles significativos del fármaco original, el 3-(4-{l-[2-(4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo Estudios farmacocinéticos en ratones xenoinj ertados Los ratones hembras Nu/Nu CD-1 implantados con la línea celular SW480 del carcinoma del colon humano son tratados con ya sea el "Fármaco Original", es decir el 3- (4-{l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3 -ilamino) -propionitrilo, o el "Ejemplo 1" es decir la sal de clorhidrato de la [4- (2- {2- [4- (2-ciano-etilamino) -furazan-3 -il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenil] -amida del ácido S-2 , 6-diamino-hexanoico, cuando el tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 150 mm3 +/- 10 %. Los ratones (33 por compuesto) son tratados i.v. (5 ml/kg) una vez a la semana con 10 mg/kg del "Fármaco Original" (vehículo: MP al 6.7 %, Solutol HS15 al 10%, Kolidonl2 al 8.3% en agua desmineralizada) o 24.5 mg/kg del "Ejemplo 1" (vehículo: acetato de sodio en una cantidad suficiente de salmuera de pH 5) durante 2 semanas. Debido a las pérdidas de peso corporal > 10% en un número pequeño de animales, los volúmenes de aplicación son reducidos subsiguientemente a 4 ml/kg conduciendo a la dosis de 8 mg/kg "Fármaco Original" y 19.6 mg/kg del "Ejemplo 1" durante una semana adicional.

Después de la 4a. aplicación (4a. semana) , tres ratones/puntos de muestreo de los grupos del "Fármaco Original" y del "Ejemplo 1" son sacrificados antes y 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h post-administración . La sangre es colectada por punción cardiaca en tubos de K3EDTA mantenidos sobre hielo hasta la centrifugación a 4°C. El plasma es almacenado a -20 °C. En la necropsia, los tumores son removidos y pesados. Los tumores son almacenados a -20°C. Las muestras del plasma y del tumor son analizadas por LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos son calculados utilizando WinNonLin 5.2. Todos los resultados para el "Ejemplo 1" representan la base libre.

Resultados La distribución del tumor del "Fármaco Original" , administrado ya sea como tal o en la forma del "Ejemplo 1" , es demostrada. Las concentraciones del tumor ya son detectadas en el primer instante del muestreo a los 5 minutos post-administración. La relación del tumor/plasma es de aproximadamente 1 . No existe acumulación en los tumores, debido a que la concentración en el tumor se distribuye en paralelo con la concentración en el plasma. Sin embargo, después de la administración del "Ejemplo 1 " , la exposición de los tumores al "Fármaco Original" y el "Ejemplo 1" es casi dos veces más prolongada (vida media Tx/2 de 8 . 3 y 9 . 6 h) comparado con la exposición después de la administración del fármaco (Tx/2 de 5 . 4 h) .

Los parámetros farmacocinéticos del "Fármaco Original" en el plasma y el tejido del tumor después de la administración i.v. de 8 mg/kg del "Fármaco Original" a los ratones xenoinj ertados Plasma Tumores Cmax (ng/ml) 11000 3210 AUCfinai (ng.h/ml) 44800 45500 Ti/2 (h) 3 . 2 5 . 4 Los parámetros farmacocinéticos del "Fármaco Original" en el plasma y el tejido del tumor después de la administración i.v. de 19 . 6 mg/kg del "Ejemplo 1" a los ratones xenoinj ertados Plasma Tumores Cmax (ng/ml) 9290 5680 AUCfinai (ng.h/ml) 47400 56300 1/2 ( ) 6.8 8.3 Los parámetros farmacocinéticos del "Ejemplo 1" en el plasma y el tejido del tumor después de la administración i.v. de 19.6 mg/kg del "Ejemplo 1" a los ratones xenoinj ertados Plasma Tumores Cmax (ng/ml) 81900 6010 UCfinai (ng.h/ml) 21100 29300 Tl/2 (h) 5.5 9.6 Estudios de eficacia in vivo Los ratones que llevan xenoinj ertos del cáncer colorrectal SW480 son utilizados para probar y comparar la eficacia anticáncer y la tolerabilidad de la aplicación intravenosa (i.v.) del profármaco de acuerdo con el Ejemplo 1 (sal de clorhidrato de la [4- (2-{2- [4-, (2-ciano-etilaniino) -furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il} -acetil) -fenil] -amida del ácido S-2 , 6-diamino-hexanoico) y el "fármaco original" correspondiente (3- (4- {l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -1H-benzoimidazol-2-il} -furazan-3-ilamino) -propionitrilo) al nivel de la dosis tolerada máxima (MTD) . Previo al experimento de eficacia, una determinación de MTD de cada compuesto administrado una vez a la semana es efectuada en los ratones desnudos que no llevan un tumor de la misma cepa. La administración de 24.5 mg/kg del profármaco y 10 mg/kg del fármaco original, provistos como un bolo i.v. una vez a la semana, conduce a pérdidas de peso corporal > 10% en pocos animales en ambos grupos. Los MTDs en los ratones que llevan el tumor son determinados, por lo tanto, que van a ser de 15 - 20%, conduciendo a dosis de 21 mg/kg del profármaco y 8 mg/kg del fármaco original. Las células del carcinoma colorrectal humano (SW480) son inyectadas subcutáneamente (4 x 106 células) en la espalda de ratones desnudos atímicos de 4 - 8 semanas de edad. Los volúmenes del tumor son determinados de las mediciones del calibre de la longitud del tumor (L) y de la anchura (1) de acuerdo con la fórmula (L x l2)/2. Los tumores se deja que se expandan hasta un volumen de 200 mm3 (+ 10%) antes del inicio del tratamiento. El profármaco y el fármaco original son administrados i.v. durante 24 días, ya sea una vez por semana a 21 mg/kg y 8 mg/kg, respectivamente, o tres veces a la semana (dl/4/7) a 7.1 mg/kg y 2.7 mg/kg, respectivamente (ambos programas representan la misma dosis total por semana) . El volumen del tumor y el peso corporal son verificados diariamente.

Utilizando el programa una vez a la semana (cotéjese la figura 1) , el profármaco produce una T/C final (relación del volumen del tumor en el grupo de tratamiento contra el grupo de control) en el día 24 de 34 % (p<0.001 contra los controles) en comparación con 45 % para el fármaco original (p<0.001 contra los controles). Utilizando el programa tres veces por semana (cotéjese la figura 2) , el profármaco produce una T/C final (día 24) del 26 %(p<0.0Ql contra el control) en comparación con el 54 % para el fármaco original (p = 0.002 contra el control). Los cambios observados del peso corporal fueron menores en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, un animal en el grupo del fármaco original (tratamiento tres veces por semana) murió el día 10.

La administración tres veces por semana del profármaco proporciona una eficacia significativamente mejor en el modelo del cáncer del xenoinjerto del ratón que una administración correspondiente del fármaco original (p < 0.05) .

La figura 1 proporciona una representación gráfica de los cambios en el volumen del tumor promedio durante el tiempo de tratamiento cuando se utiliza el programa de administración, en donde el profármaco y el fármaco original son provistos una vez por semana durante 24 días a las dosis de 21 mg/kg y 8 mg/kg, respectivamente, con los controles del vehículo apropiados (5 ml/kg) administrados con el mismo programa. Los puntos de los datos representan los valores promedio +/- SEM (n = 7-8 animales, cada animal fue injertado con un tumor) .

La figura 2 proporciona una representación gráfica de los cambios en el volumen del tumor promedio durante el tiempo de tratamiento cuando se utiliza el programa de administración, en donde el profármaco y el fármaco original son provistos tres veces por semana (dl/4/7) durante 24 días a las dosis de 7.1 mg/kg y 2.7 mg/kg en 5 ml/kg, respectivamente, con los controles del vehículo apropiados (5 ml/kg) administrados con el mismo programa. Los puntos de los datos representan los valores promedio +/- SEM (n = 7-8 animales, cada animal fue injertado con un tumor) .

Comparación de la conversión del profármaco-fármaco del profármaco de acuerdo con el Ejemplo 12 (presente invención) y el profármaco de acuerdo con el Ejemplo 13 (comparación) en la sangre entera Procedimiento : 495 µ? de la sangre de rata heparinizada son inyectados con 5 µ? de 1 mg/ml de la solución de DMSO del analito (profármaco) a 37 °C. Después de t = 0, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos, una muestra de sangre es tomada y precipitada. Por lo tanto a 50 µ? de la muestra de la sangre o de la muestra de la sangre inyectada se agregan 150 µ? de acetonitrilo que contiene un estándar interno. Las muestras son centrifugadas y 20 µ? del sobrenadante son inyectados en el sistema de HPLC para la determinación de la concentración del compuesto (el profármaco y el fármaco original) por el análisis de LC-MS/MS.

Para la calibración, una curva estándar es preparada con un intervalo de concentración del compuesto desde 10 hasta 10000 ng/ml en sangre fresca heparinizada de la rata. Por lo tanto, la sangre es inyectada (2 µ? de la solución de DMSO en 198 µ? de la sangre fresca de la rata) y se precipita de manera semejante a las muestras desconocidas. Resultados : El profármaco de 2-amino-N- (4- {2- [2- (4-amino-furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il] acetil} -fenil-acetamida de acuerdo con la presente invención (Ejemplo 12) es convertido completamente en su fármaco original, la 2- [2- (4-amino-furazan-3-il] -benzoimidazol-l-il] -1- (4-amino-fenil-etanona en la sangre de la rata después de 120 minutos, mientras que la conversión del regioisómero del profármaco de 2-amino-N- (4-{l- [2- (4-amino-fenil) -2-oxo-etil] -lH-benzoimidazol-2-il} -furazan-3 -il) -acetamida (Ejemplo 13) es notablemente inferior (aproximadamente 74 % después de 120 minutos) .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (II) HN caracterizado porque: representa un residuo de benceno divalente que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono(alquilo inferior) amino, di (alquilo inferior) amino, mono (alquenilo inferior) amino, di (alquenilo inferior) amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino substituido en donde los dos substituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno, el heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno, y nitro; o en donde dos substituyentes adyacentes pueden ser metilendioxi ; o un residuo de piridina divalente (Z = N) que está substituido o no substituido adicionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno; R1 representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; y R2 representa un grupo seleccionado de y y las sales de los mismos f rmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque no es una sal.

3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque representa 1,4-fenileno o un grupo de la fórmula

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 representa hidrógeno o ciano-alquilo inferior.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de los compuestos de las fórmulas

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es cianoetilo.

7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque se selecciona de los compuestos de las fórmulas

8. El compuesto de conformidad con ivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula H2N

9. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque es una farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula HN H2N en particular una sal de clorhidrato.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende las etapas de que : (1) un compuesto de la fórmula (I-II) R HN donde R1 y el grupo son como en la fórmula (II) ; o un derivado de tal compuesto que comprende grupos funcionales en la forma protegida, o una sal del mismo es acilado con un aminoácido de la fórmula (III) HO i en donde R10 se selecciona de hidrógeno (Gly) ; metilo (Ala) y aminobutilo protegido (Lys) y R11 es un grupo protector de amino adecuado, y (2) cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido del compuesto resultante son removidos para dar un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo y, si así se desea, (3) el compuesto obtenido de la fórmula (II) es convertido en una sal o la sal obtenida de un compuesto de la fórmula (II) se convierte en el compuesto de la fórmula (II) .

11. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula (II-G) : R1 R2"G o una sal del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar una compuesto de la fórmula O NH2 con un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula: O H0- .Aminoácido protegido en la presencia de un agente de activación y opcionalmente en la presencia de bases, catalizadores o co-reactivos adecuados, para dar el compuesto de la fórmula: protegido (b) hacer reaccionar el producto de la Etapa (a) con un agente de bromación para dar el compuesto de bromo de la fórmula : Aminoácido protegido (c) hacer reaccionar el compuesto de bromo obtenido Etapa (b) con un compuesto de la fórmula: R1 / HN N N N" H para dar el compuesto de la fórmula: R1 HN Aminoácido protegido (d) remover cualesquiera grupos protectores que están presentes del grupo de "Aminoácido protegido" para dar el compuesto de la fórmula (II-G) y, opcionalmente , (e) convertir el compuesto de la fórmula (II-G) a una sal del mismo, en tales fórmulas R1 representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior, representa un residuo de benceno divalente que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono (alquilo inferior) amino, di (alquilo inferior) amino, mono (alquenilo inferior) amino, di (alque: inferior) amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino substituido en donde los dos substituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno, el heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno, y nitro; o en donde dos substituyentes adyacentes pueden ser metilendioxi ; o un residuo de piridina divalente (Z = N) que está substituido o no substituido adicionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno; R2"G es un grupo de la fórmula O Aminoácido protegido "Aminoácido" representa un residuo derivado de un alfa-aminoácido natural por la remoción del grupo carboxilo desde el átomo de alfa-carbono del aminoácido, y "Aminoácido protegido" significa el mismo aminoácido que el "aminoácido", los grupos de amino primarios y si se requiere también otros grupos funcionales del aminoácido que sin embargo están protegidos por un grupo protector adecuado.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque "aminoácido" representa un aminoácido seleccionado de glicina, alanina, arginina, asparagina, ácido asparagínico, cisteína, glutamina, ácido glutamínico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metonina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se utiliza para la manufactura de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se utiliza como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, una patología relacionada con un transplante y/o una enfermedad degenerativa.

16. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de una enfermedad neoplásica sólida.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable e inerte.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es una solución acuosa .

19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es soluble en un portador acuoso.

20. Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque está adaptada como una composición para administración parenteral .

21. El uso de un compuesto de la fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmunológica, una patología relacionada con el transplante y/o una enfermedad degenerativa, en particular para el tratamiento de una enfermedad neoplásica sólida. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (II) en donde (a) representa un residuo de benceno divalente que está substituido o no substituido por uno o dos substituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono (alquilo inferio ) amino , di (alquilo inferior) amino,' mono (alquenilo inferior) amino, di(alquenilo inferio ) amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino substituido en donde los dos substituyentes sobre el nitrógeno forman junto con el nitrógeno, el heterociclilo , alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno, y nitro,-o en donde dos substituyentes adyacentes pueden ser metilendioxi ,· o un residuo de piridina divalente (Z = N) que está substituido o no substituido adicionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o halógeno; R1 representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior o ciano-alquilo inferior; y R2 representa un grupo seleccionado de: (b) , (c) y (d) ; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.